KR0184037B1 - 세펨 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 이염화수은(HgCl2)과 일반식(III)의 디설파이드의 존재하에, 하기 일반식(II)의 유기산과 트리페닐포스핀을 유기용매내에서 반응시키고 이때 얻어진 일반식(IV)의 유기산의 반응성 유도체를 일반식(V)의 화합물과 아실화반응시킴으로서 일반식(I) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 식에서, R1은 메틸, 2-카르복시이소프로필 또는 2-(차단된 카르복시)이소프로필을 의미하며, R2는 아세톡시메틸, 2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일-티오메틸 또는 피리디늄메틸기를 의미하며, R3는 2-벤조티아졸일, 2-피리딜, 2-니트로페닐 또는 3-시아노-4,6-디메틸피리딘-2-일을 의미한다.

Description

세펨 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 다음 일반식(I)의 구조를 갖는 세펨 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 메틸, 2-카르복시이소프로필 또는 2-(차단된 카르복시)이소프로필을 의미하며, R2는 아세톡시메틸, 2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일-티오메틸 또는 피리디늄메틸기를 의미한다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 종래에는 주로 일반식(V)의 7-아미노세팔로스포린산(7-ACA) 유도체를 일반식(II)의 유기산의 반응성 유도체와 아실화 반응을 시켜 유용한 세펨 항생제를 제조하여 왔다.
상기식에서 R1, R2는 전술한 바와 같다.
상기 일반식(II)의 반응성 유기산 유도체로는 그들의 축합제, 산염화물 또는 반응성 에스테르등이 널리 사용되어 왔다.
축합제로 디씨클로헥실카르보디이미드를 사용하는 방법은 USP 4,278,793에 기술되어 있는데 일반식(II)의 유기산의 아미노기를 보호해야 하고 부반응과 정제 문제가 있으며, 그들의 산염화물에 대하여는 GB 2025933에 기술되어 있는데 일반식(II)의 유기산을 티오닐클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스포러스옥시클로라이드 등과 반응시켜 얻어진 산염화물을 이용하여 상기 아실화 반응을 시키는데 역시 아미노기 보호공정이 필요할 뿐만 아니라 반응조건이 까다롭다.
반응성 에스테르를 이용하는 방법은 EP 29202에 기술되어 있으나 일반식(II)의 유기산의 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸 티오에스테르, 1-히드록시 벤조트리아졸 에스테르를 제조하여 아실화 반응을 시키는데 반응성 에스테르 제조시 가격이 비싸고 부반응을 동반하며 수율이 낮은 결점이 있다.
또한, 아실옥시포스포늄 클로라이드 유도체를 이용하는 방법이 국내 출원중인 특허출원 94-11469호에 기술되어 있으나 이러한 방법은 위의 유도체와 반응하는 일반식(V)의 화합물이 용해되지 않음으로 해서 이를 실릴화시켜서 아실화반응을 진행시켜야 하는 단점이 있다.
따라서 본 발명의 목적은 일반식(II)의 유기산의 아민기를 보호하거나 하기 일반식(IV)의 반응성 유기산 유도체를 따로 유리할 필요가 없을 뿐만 아니라, 일반식(V)의 화합물을 실리화 과정없이 아실화시켜 목적하는 일반식(1)의 아실화물을 높은 수율로 간단하게 제조할 수 있는 세펨유도체의 신규한 제조방법을 제공하는데 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 일반식(I)의 세펨 유도체를 제조하는데 있어서, 이염화수은(HgCl2)과 일반식(III)의 디설파이드의 존재하에, 하기 일반식(II)의 유기산과 트리페닐포스핀을 유기용매내에서 반응시키고 이때 얻어진 일반식(IV)의 유기산의 반응성 유도체를 일반식(V)의 화합물과 아실화 반응시킴으로서 일반식(I) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기식에서 R1및 R2는 전술한 바와 같고, R3는 2-벤조티아졸일, 2-피리딜, 2-니트로페닐 또는 3-시아노-4,6-디메틸피리딘-2-일을 의미한다.
위 반응에서 디설파이드는 트리페닐포스핀을 활성화시키고, 이염화수은은 일반식(IV)의 반응성 유기산 유도체의 생성을 방해하는 디설파이드 부산물을 제거하는 역할을 한다. 이들 반응에서 일반식(IV)의 반응성 유기산 유도체를 제조하기 위한 유기용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤등을 사용하는 것이 바람직하며 이중 디클로로메탄이 가장 적합하다.
본 발명에서 사용되는 일반식(III)의 디설파이드, 트리페닐포스핀, 이염화수은등은 일반식(II)의 유기산과 동량의 몰수를 사용한다. 반응은 통상 실온에서 수행되며, 1.5∼2시간이면 정량적으로 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 아실화반응은 일반식(V)의 화합물과 함께 유기용매, 알콜 및 염기의 혼합용액하에서 수행하고, 이때 사용되는 염기로는 트리에틸아민이 적당하며 유기용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라히드로퓨란등을 사용하며 이중 디클로로메탄이 가장 적합하다. 사용되는 알콜로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등이 있는데 이중 메탄올이 가장 적합하며 그 양은 유기용매의 10부피% 정도가 적당하다.
일반식(I)의 세펨 유도체는 일반식(V)의 화합물을 상기 염기성 혼합용액에 용해시킨 다음, 전술한 반응에 의하여 제조한 일반식(IV)의 반응성 유기산유도체를 가한 후 반응시킴으로써 얻어진다. 반응 온도는 -10℃∼40℃가 적당하고(바람직하기로는 0℃∼5℃이 좋다), 반응시간은 1∼5시간(바람직하기로는 3-4시간이 좋다)이면, 거의 정량적으로 반응이 진행된다. 다음에 물을 넣어 목적화합물을 물층으로 추출한 다음 과량의 유기용매로 결정화하여 일반식(I)의 화합물을 침전으로 얻는다.
본 발명은 기존의 아실화 방법과 비교할 때 다음과 같은 장점이 있다.
1. 일반식(IV)의 반응성 유기산 유도체를 분리 또는 정제할 필요없이 실온에서 단시간에 간편하게 조제할 수 있고,
2. 일반식(II)의 아미노기를 보호할 필요가 없으며 부반응이 없이 반응이 거의 정량적으로 진행되고,
3. 일반식(V)의 화합물을 실릴화 과정없이 아실화과정을 진행시킬 수 있으므로 기존의 방법보다 간편하고 경제적인 새로운 아실화 방법을 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법을 좀 더 상세히 설명하는 것이나 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 6.56g을 디클로로메탄 60ml와 메탄올 6ml에 혼탁하고 트리에틸아민 5.54ml를 가하여 실온에서 10분간 교반하여 완전히 녹인 다음 2℃로 냉각한다. 다른 반응용기에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카보닐)이소프로폭시이미노 초산 7.25g과 비스-(2-벤조티아졸일)디설파이드 8.0g과 트리페닐포스핀 6.31g과 이염화수은 6.53g을 디클로로메탄 50ml에 현탁시켜 상온에서 2시간동안 교반한 다음 2℃로 냉각하여 앞에서 제조한 7-ACA 유도체용액에 가한다.
위의 용액을 2℃에서 3시간 교반하면 반응이 완결된다. 포름산 5ml C-HCl 6ml를 가하고 실온에서 1시간 교반하여 보호기인 t-부틸기를 제거하고 카르복실기를 생성시킨 후 물 100ml를 넣어 추출하여 분리한다. 얻어진 수용액층에 아세톤 500ml를 넣으면 침전이 생성된다. 이를 여과하여 건조하면 목적하는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시이소프로폭시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)]-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드 9.7g을 얻는다.

Claims (3)

  1. 유기용매내에서 이염화수은과 일반식(III)의 디설파이드의 존재하에, 하기 일반식(II)의 유기산과 트리페닐포스핀을 반응시켜 얻어진 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 아실화반응시켜 일반식(I)의 세펨유도체를 제조하고, 이를 물층으로 추출하여 분리하는 공정을 포함하는 세펨유도체의 제조 방법.
    상기 식에서, R1은 메틸, 2-카르복시이소프로필 또는 2-(차단된 카르복시)이소프로필을 의미하며, R2는 아세톡시메틸, 2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일-티오메틸 또는 피리디늄메틸기를 의미하며, R3는 2-벤조티아졸일, 2-피리딜, 2-니트로페닐 또는 3-시아노-4,6-디메틸피리딘-3-일을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아실화반응은 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜 및 트리에틸아민을 포함하는 혼합용매내에서 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아실화반응은 -10℃∼40℃온도에서 1-5시간 진행됨을 특징으로 하는 제조방법.
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