KR20040008158A - 세프포독심 산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 산업적 제조를 더 개량하고, 비용면에서 더 효율적으로 한 제조 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)
Description
화학적으로, 세프포독심 산은 상기 화학식 1을 갖는 [(6R-[6α,7β(Z)]]-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산이고, 이는 미국 특허 제4,409,215호에 공지되어 있다. 비록 세프포독심 산은 경구 투여용으로 적당하지 않지만, 그의 에스테르 유도체인, 1-(이소프록시카보닐옥시)에틸 에스테르, 예컨데 하기 화학식 2의 세프포독심 프록세틸은 경구 투여가능한 항생제이며, 그람 양성 및 그람 음성 미생물에 대항하는 넓은 스펙트럼 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
세폴로스포린 항생제의 제조 방법에 관련하여, 미국 특허 제4,409,215호, 제5,109,131호, GB 2012276 및 WO 00/63214에 개시되어 있다. 그러나 산업적 규모로 세프포독심 산의 제조 방법을 확장시키려는 시도는 수득율 및 품질에 관련하여 목적하는 결과를 제공하지 못했다. 특히, 하기 화학식 3의 화합물의 반응성 산 유도체을 하기 화학식 4의 오픈된 사슬 화합물의 반응성 유도체와 결합하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계와, 티오우레아와 연속적으로 고리화(cyclization)하여, 상기 화학식 1의 세프포독심 산을 수득하는 단계를, 포함하는 합성 방법은 상업적 규모에서는 만족스럽지 않다는 것을 알았다.
(상기 화학식 4에서, X는 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택된 할로겐이다)
미국 특허 제4,409,215호 및 GB 2012276에 기술된 방법은 세프포독심 산을 수득하기위해서, 결합 단계, 고리화 단계 및 가수분해 단계 후에 상기 화학식 3의 화합물의 카르복실 위치에서 보호(protection) 단계를 필요로 한다. 보호 및 탈보호(deprotection)의 추가적인 단계로 수득율이 낮아지고, 비용이 높아진다. PCT 출원 WO 00/63214 및 미국 특허 제5,109,131호에서 기술된 방법은 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 유기 용매 및 물의 혼합물에서 티오우레아와 연속적으로 고리화하여 세프포독심 산을 수득하는 단계를 필요로 한다. 이와 같이 수득된 세프포독심 산은 품질이 떨어지고, 주된 불순물로서 세프포독심 산의 안티(anti) 이성질체를 포함한다.
따라서, 지금까지 기술된 제조 방법은 다양한 이유로 완전히 만족스럽지 않았다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 HPLC에 의해서 양호한 수득율 및 고순도(99%)로 세프포독심 산 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 간단하며, 상업적 규모로 작업하기위한 경제성 및 편리성에 있어서 명백한 이점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법을 제공하며,
(화학식 1)
상기 제조 방법은,
(i) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 반응성 산 유도체와 반응시켜서 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(상기 화학식 6에서, R은 수소 또는 실일기이고, R'은 실일기이거나, 또는 COOR'은 카르복실산 염이다)
(화학식 4)
(상기 화학식 4에서, X는 할로겐이다)
(상기 화학식 7에서, X 및 R'은 상기에 정의된 바와 같다)
(ii)상기 화학식 7의 화합물을 탈실일화(desilylating) 및 산성화(acidifying)하여 하기 화학식 5의 화합물을 분리하는 단계;
(화학식 5)
(iii)약염기의 존재하 수성 매질에서 티오우레아와 상기 화학식 5의 화합물을 반응시켜서 상기 화학식 1의 세프포독심 산을 수득하는 단계;
를 포함한다.
상기와 같이 수득된 세프포독심 산은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지되어 있는 방법에 의해서 세프포독심 프록세틸과 같은 그의 에스테르로 전환될 수 있다.
상기 화학식 6의 카르복실산 염은 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속을 갖는 염, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디시클로헥실아민 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 유기 아민을 갖는 염을 포함한다.
상기 화학식 6의 화합물에서 R 및 R'은 실일기일 수 있고, 이는 다를 수도 있고 또는 같을 수도 있다. 적당한 실일기는 트리알킬 실일기이고, 여기서 알킬 치환기는 같거나 또는 다를 수 있다. 바람직한 알킬 치환기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다. 바람직한 실일기는 트리메틸실일 및 tert-부틸디메틸실일기이다.
상기 화학식 4, 5, 및 8의 화합물에서 X는 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택된 할로겐이다. 바람직하게 X는 브로모이다.
상기 화학식 4의 반응성 산 유도체는 산 할라이드, 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 반응성 에스테르, 반응성 아미드 및 산 아지드를 포함한다. 바람직한 혼합된 산 무수물은 저급 알카노산으로, 예컨데 피발산, 트리클로로아세트산을 갖는 무수물과, 카본산으로, 예컨데 모노메틸카보네이트를 갖는 무수물을 포함한다. 바람직한 반응성 에스테르는 p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신아미도 에스테르, N-히드록시프탈이미도 에스테르, 2-메르캅토벤조티아졸일 에스테르 및 2-메르캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸일 에스테르를 포함한다. 상기 화학식 4의 반응성 산 유도체 중에서, 산 할라이드가 바람직하다.
상기 화학식 4의 화합물이 유리 산의 형태로 사용되는 경우, 상기 반응 단계(i)는 축합제로, 예컨데 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 할로겐 화합물과 디메틸포름아미드와 같은 아미드 화합물의 반응에 의해서 형성되는 "빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)"의 존재하에서 실시된다.
상기 화학식 4의 산의 반응성 유도체가 사용되는 경우, 상기 축합제의 사용이 요구되는 것은 아니지만, 그러나 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 적당한 염기의 예로는 알카리 금속 화합물로, 예컨데 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨 또는 유기 아민으로, 예컨데 트리에틸아민, 루티딘 또는 피리딘을 포함한다.
상기 단계(i)의 반응은 통상 적당한 용매에서 실시된다. R, R' 또는 둘 다가 화학식 6의 화합물에서 실일기인 경우, 반응에 대한 적당한 용매는 할로겐화 탄화수소로, 예컨데 메틸렌 클로라이드, 탄화수소로, 예컨데 톨루엔, 에테르로, 예컨데 테트라히드로퓨란, 또는 극성 용매로, 예컨데 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 화학식 6의 화합물에서 R이 수소이고, 및 COOR'이 카르복실산 염인 경우, 반응에 있어서 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 물 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
R, R' 또는 둘 다가 실일기인, 화학식 6의 개시 화합물은 화학식 3의 상응하는 7-아미노-3-메톡시메틸 3-세펨-4-카르복실산이 적당한 실일화제(silylating agent)로 실일화함에 의해서 수득될 수 있다. 적당한 실일화제는 할로실란으로, 예컨데 트리메틸실일클로라이드(TMCS), 디메틸디클로로실란(DMDCS), 실일화 아미드로, 예컨데 N,O-비스트리메틸실일 아세트아미드(BSA), 실라잔으로, 예컨데1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS), 실릴화 우레아로, 예컨데 N,N'-비스(트리메틸실일)우레아(BSU), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 6의 화합물에서 COOR'이 카르복실산 염인 경우, 상기 화학식 3의 화합물을 중탄산 나트륨, 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하는 종래의 방법에 의해서 수득될 수 있다.
상기 화학식 3 및 4의 화합물은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지되어 있다.
상기 화학식 7(여기서 R'은 실일기이다)의 화합물의 실일화(단계(ii))가 메탄올/물로의 처리와 같은 종래의 방법에 따라 실시되어 화학식 5의 화합물을 분리할 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물의 분리 단계는 상기 화학식 1의 화합물을 고수득율과 양호한 품질로 수득하는데 있어서 결정적인 역할을 하는 것으로 사료된다. 상기 단계(i) 및 (ii)의 반응들로 인해서 화학식 5의 화합물을 분리하는 동안 자동적으로 제거될 목적하는 생성물과 함께 불순물이 형성된다.
티오우레아와 화학식 5의 화합물의 반응이 아세트산 나트륨 및 중탄산 나트륨과 같은 약염기의 존재하에서 물 및 물-혼화성 유기 용매로, 가령 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수성 매질에서 실시된다. 상기 화학식 5의 화합물이 약 0℃ 내지 5℃의 온도에서 약염기 용액으로 첨가된다. 그 후, 티오우레아의 수용액이 약 0℃ 내지 10℃의 온도에서 상기 혼합물에 첨가된다. 그리고 나서 상기 반응은 약 0℃ 내지 60℃, 바람직하게 0℃ 내지 25℃, 더 바람직하게 10℃ 내지 20℃의 온도에서 실시될 수 있다. 순도 99%의 세프포독심 산이 에틸 아세테이트로 상기 반응 혼합물을 세척하고, 상기 수성 층을 약 2.5 내지 3의 pH로 산성화함에 의해서 수득된다.
그러나, 티오우레아와 화학식 5의 화합물의 반응은, 용매 및 물의 혼합물이 수성 층에 불순물로서 넘기고, 목적하는 생성물과 함께 침전될 수 있기 때문에 물내에서 실시하는 것이 가장 바람직하다. 또한 세프포독심 산이 상기에 언급된 물-혼화성 용매에 용해되는 경우 수득율이 떨어진다.
상기와 같이 수득된 세프포독심 산은, 예컨데 N,N-디메틸포름아미드내 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데-7-센(DBU)의 존재하에서 1-요오도에틸이소프로필 카보네이트와의 반응과 같은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 방법에 의해서 세프포독심 프록세틸로 전환될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 세프포독심 산 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 산업적 제조에 있어서 더 개량되고, 비용면에서 더 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.
하기에서, 바람직한 구체예가 본 발명의 방법을 설명하기위한 예로서 기술되었다. 그러나 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의미하는 것은 아니다.
세프포독심 산의 제조
(i) 7-[4-브로모-3-옥소-(Z)-2-메톡시이미노부티릴아미노]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산
용액 A
헥사메틸디실라잔(73.9g) 및 아세트아미드(54.2g)이 촉매량의 이미다졸의 존재하에서 디클로로메탄(560㎖)에서 환류된다. 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(80.0g)이 생성된 용액으로 첨가되고, 1시간동안 환류되어 거의 투명한 용액을 수득한다.
용액 B
포스포러스 펜타클로라이드(66.2g)이 디클로로메탄내 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소부티르산(69.8g)의 용액에 약 -20℃ 내지 -10℃에서 첨가되고, 약 1시간동안 교반된다.
용액 A가 용액 B로 약 -70℃ 내지 -50℃에서 첨가되어, 2시간동안 약 -30℃ 내지 -10℃에서 추가적으로 교반된다. 그리고 상기 반응 혼합물을 물 및 메탄올의 혼합물에 붓는다. 상기 유기 층이 분리되고, 약 240㎖로 농축시키고, 톨루엔(800㎖)이 농축된 화합물에 첨가되어, 30℃에서 여과 및 건조후 표제의 화합물(110g)을 수득한다.
(ii) 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산
상기 단계(i)에서 수득된 7-[4-브로모-3-옥소-(Z)-2-메톡시이미노부티릴아미노]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(90g)이 물(720㎖)내 아세트산 나트륨(163.2g)의 차가운(2-5℃) 용액에 첨가된다. 그 후, 물내 티오우레아(18.3g)의 용액이 상기에 0-10℃의 온도에서 첨가된다. 상기 혼합물이 약 2시간동안 15-20℃에서 교반된다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 세척되고, 수성 층의 pH가 약 2.5-3으로 조정되어, 45-50℃에서 여과 및 건조 후에, 세프포독심 산(70g; HPLC에 의한 순도=99%)이 수득된다.
세프포독심 프록세틸의 제조
1-이소프로폭시카보닐옥시에틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(50g)이 N,N-디메틸아세트아미드(300㎖)내 용해되고, 상기 용액에 -10℃ 내지 0℃에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데-7-센(DBU)(17.11g)을 첨가한다. 그리고 나서 요오도에틸이소프로필 카보네이트(30.19g)이 생성된 혼합물에 같은 온도에서 첨가된다. 상기 반응은 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 -10℃ 내지 -5℃에서 2시간동안 교반한 후에 제조하였다. 상기 유기 층이 분리되고, 연속적으로 0.2%의 염산 수용액, 1% 중탄산 나트륨 수용액 및 최종적으로 1% 티오황산 나트륨 수용액으로 세척했다.
상기 유기 층이 약 200㎖로 농축되고, 상기 생성물은 시클로헥산(1500㎖)으로 침전된다. 상기에서 수득된 생성물이 메탄올/물로 재침전에 의해서 정제되어 순수한 세프포독심 프록세틸(48g; HPLC에 의한 순도=98%)을 수득하였다.
본 발명은 특정의 실시예를 참고로 기재되었으며, 이는 단지 설명하기위한 것이다. 많은 선택적 구체예가 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게는 명백한 것이며, 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1의 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법에 있어서,(화학식 1)상기 제조 방법은,(i) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 반응성 산 유도체와 반응시켜서 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;(화학식 6)(상기 화학식 6에서, R은 수소 또는 실일기이고, R'은 실일기이거나, 또는 COOR'은 카르복실산 염이다)(화학식 4)(상기 화학식 4에서, X는 할로겐이다)(화학식 7)(상기 화학식 7에서, X 및 R'은 상기에 정의된 바와 같다)(ii)상기 화학식 7의 화합물을 탈실일화(desilylating) 및 산성화(acidifying)하여 하기 화학식 5의 화합물을 분리하는 단계;(화학식 5)(iii)약염기의 존재하 수성 매질에서 티오우레아와 상기 화학식 5의 화합물을 반응시켜서 상기 화학식 1의 세프포독심 산을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 R 및 R'은 화학식 6의 화합물에서 트리메틸실일인 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 X는 화학식 4의 화합물에서 클로로 또는 브로모인 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 화학식 4의 반응성 유도체는 산 클로라이드인 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 수성 매질내 단계(iii)의 반응은 물 및 물-혼화성 유기 용매내 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 물-혼화성 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 단계(iii)의 반응은 물에서만 실시되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 단계(iii)의 약염기는 아세트산 나트륨 또는 중탄산 나트륨으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 단계(iii)에서, 상기 화학식 5의 화합물이 약 0℃ 내지 5℃의 온도에서 아세트산 나트륨 또는 중탄산 나트륨의 수용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 단계(iii)에서, 상기 티오우레아가 약 0℃ 내지 10℃의 온도에서 첨가되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 단계(iii)의 반응이 약 10℃ 내지 20℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 세프포독심 산이 약 2.5 내지 3의 pH에서 수득되는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 화학식 1의 세프포독심 산은 N,N-디메틸포름아미드내 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센(DBU)의 존재하에서 1-요오드에틸이소프로필 카보네이트와 반응하여 하기 화학식 2의 세프포독심 프록세틸을 생성시키는 것을 특징으로 하는 세프포독심 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법.(화학식 2)
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