KR950013569B1 - 7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 - Google Patents

7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 Download PDF

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7-[α-(Z)-메톡시아미노-α-(2-아미노티아졸)-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
본 발명은 항생물질로 유용한 구조식(Ⅰ)의 7-[α-(Z)-메톡시아미노-α-(2-아미노티아졸)-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
종래의 상기 구조식(Ⅰ)의 아실화물을 제조하는 위한 방법은 유기 용매 중에서 구조식(Ⅱ)을 축합제 존재하 1-히드록시 벤조트리아졸과 반응시켜 반응성 에스테르 또는 반응성 아미드를 얻어 구조식(Ⅲ)과의 아실화 반응으로 생성물을 얻었다.
그러나, 종래의 방법은 반응성 에스테르의 생성 반응 중에 생성된 부산물을 제거해야 하고, 아실화 반응후 1-하이드록시 벤조트리아졸의 제거 등의 공정이 필요하며, 긴 반응시간이 소요되고, 생성물을 결정화 하기가 어려웠다. 또한, 수율이 낮아 이를 효과적으로 해결하기 위한 필요성이 대두되었다.
본 발명자들은 이러한 결점을 보완하기 위하여 세팔로스포린계 항생물질을 합성하는데 있어서 보다 개선된 합성공정을 연구하는 과정 중 T.Fujisawa 등에 의해 리튬 카르복실레이트 유도체를 디클로로트리페닐 포스포란과 반응시켜 아실옥시포스포니움염 유도체를 생성시킨 다음 그리냐드 시약과 반응을 진행시켜 케톤화합물을 합성하는 문헌이 보고됨을 확인하였다. (chem. Lstters 1267(1983)).
그래서, 본 발명자들은 2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산과 7-아미노-3-[1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산과의 아실화 반응을 진행시킴에 있어서 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체로 생성시킨 후 유리시키지 않고 아실화 반응을 진행시킴으로써 좋은 품질과 수율로 목적 생성물을 합성할 수 있었다.
즉, 본 발명은 트리페닐포스핀(Ph3P)과 헥사클로로에탄(C2Cl6)을 유기용매 중에서 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 생성되는 구조식(Ⅳ)의 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 유리시킴이 없이 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재하 또는 염기 존재 없이 실릴화 반응시켜 생성되는 화합물과의 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 공정을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
아실옥시포스포니움클로라이드 유도체를 합성하기 위하여 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄올 유기용매 중에서 반응시켜 디클로로트리페닐포스포란을 생성한 후 2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산과 반응시키면 아실옥시포스포니움클로라이드 유도체를 합성할 수 있다. 이들 반응 중에서 구조식(Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 바람직하며 이 중 디클로로메탄이 가장 바람직하다. 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대한 트리페닐포스핀 및 헥사클로로에탄의 사용량은 1.0-1.3 당량이 바람직하며, 이 반응은 0-60℃에 수행하는데 반응개시 후 1-4 시간이 경과되면 구조식(Ⅳ)의 화합물이 생성된다.
구조식(Ⅲ)의 화합물의 실릴화 반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 바람직하며 이중 디클로로메탄이 가장 바람직하다. 실릴화제 시약으로는 디클로로디메틸실란, 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, N,O-비스-트리메틸실릴아세트아미드, N,N-비스-트리메틸실릴우레아 등이 바람직하며, 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 2.0-4.0 당량이 바람직하다. 적당한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등이 있다. 실릴화 반응은 10-45℃에서 0.5-2.0시간동안 진행시키는 것이 바람직하다.
아실화 반응으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 -5-40℃가 바람직하며 반응시간은 1-3시간이 바람직하다.
이 반응은 정량적으로 부반응이 없이 진행되며, 반응이 종료되면 이어서 반응 혼합물에 트리에틸아민, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기 및 물을 넣고 교반시킨 다음 층을 분리시키고 물층에 유기용매를 넣어 pH를 등전점으로 조정시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 침전상태로 얻을 수 있다.
상기에서와 같이 본 발명의 제조방법은 반응온도가 실온근처에서 진행되고 반응이 완료 후, 쉽게 목적물을 분리해 낼수 있으며, 아실옥시포스포니움클로라이드 유도체(Ⅳ)를 거쳐, 이를 유리함이 없이 반응을 진행함으로 높은 수율의 생성물을 얻을 수 있는 점 등의 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여 제조공정이 간편하고 경제적인 제조공정이라 할 수 있다.
다음의 실시예에서 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
A단계 : 3구 플라스크에 트리페닐포스핀 12.14g, 헥사클로로에탄 10.96g 및 디클로로메탄 170.0ml를 넣고 25℃정도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-씬-메톡시이미노 초산 8.88g을 넣고 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다.
B단계 : 3구 플라스크에 7-아미노-3-[5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 9.8g 디를로로메탄 150.0ml 및 트리에틸아민 8.7g을 넣은 다음 15℃ 정도에서 클로로메틸실란 9.87g을 적가한 후 1.0시간 동안 환류시킨 다음 A단계에서 얻어진 반응혼합물을 가한다. 20℃에서 2.0시간 동안 교반시킨 다음 반응혼합물에 탄산수소나트륨과 물 150ml를 넣고 교반시켜 물층을 분리시킨 다음 에틸아세테이트 : n-부탄올=8 : 2인 혼합유기용매 135.0ml을 넣고 pH=2.0 정도로 조정하여 백색결정을 석출시킨다.
이를 여과, 건조하여 7-[α-(Z)-메톡시마미노-α-(2-아미노티아졸)-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 순수한 12.63g(88.0%)을 얻는다.
1HNMR(DMSO-d6, δppm) : 2.25(3H,s), 3.63(2H,AB), 3.75(2H,s), 3.88(3H,s), 4.3(2H,AB), 5.15(1H,d), 5.75(1H,dd), 6.73(1H,s), 7.15(1H,bs), 9.5(1H,d).
[실시예 2]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 클로로트리메틸실란 대신에 N,O-비스-트리메틸실릴아세트아미드 15.0g을 사용하여 염기는 사용하자 않고 실시예 1의 방법으로 반응시킨 다음 처리하여 순수한 12.10g(84.3%)을 얻는다.
[실시예 3]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행한다.
B단계 : 디클로로메탄 대신에 테트라하이드로푸란을 동량을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시킨 후 탄산수소나트륨 및 물 150.0ml넣고 교반하면서 소금으로 포화시켜 물 층을 분리한 후 에릴아세테이트 : n-부탄올=8 : 2의 혼합용매 120ml를 넣고 pH 2.0 정도로 백색결정을 얻는다.
이를 여과, 건조하여 순수한 7-[α-(Z)-메톡시마미노-α-(2-아미노티아졸)-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 11.85g(82.6%)을 얻는다.

Claims (5)

  1. 트리페닐포스핀(Ph3P)과 그리고 헥사클로로에탄(C2Cl6)을 유기용매 중에서 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 얻은 구조식(Ⅳ)의 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 유리시킴이 없이 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하 또는 염기 존재없이 실릴화 반응시켜 얻은 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 7-[α-(Z)-메톡시아미노-α-(2-아미노티아졸)-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아실옥시포스포니움 클로라이드의 생성 및 실릴화 반응의 유기용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히이드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 실릴화 시약은 디클로로디메틸실란, 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, N,O-비스-트리메틸실릴아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 아실화 반응은 -5~40℃온도에서 1-3시간 진행됨을 특징으로 하는 제조방법.
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