KR0125806B1 - (6R,7R)-7-[(Z)-2(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법 - Google Patents

(6R,7R)-7-[(Z)-2(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법

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Abstract

본 발명은 유기용매 중에서 트리페닐포스핀을 헥사클로로에탄과 반응시켜 디클로로트리페닐포스포란을 합성하고, 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 하기 구조식(Ⅸ)의 화합물을 수득한 후 분리시키지 않고, 계속하여 유기용매 중에서 염기 존재하에 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하여, 항생물질로 유용한 세프타지딤의 중간체인 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
본 발명은 항생물질로 유용한 세프타지딤의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
세프타지딤의 중간체인 상기 아실화물을 제조하기 위한 종래의 방법은 유기 용매중에서 구조식(Ⅱ)와 같이 이미노기를 트리틸기로 보호시킨 후 유기산을 그의 반응성 유도체로 전환시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물과 아실화 반응을 진행시킴으로써 보호기를 탈리시켜 목적물을 수득하는 것이다.
상기식에서, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
상기 구조식(Ⅱ)의 반응성 유도체는 산염화물, 산무수물 또는 반응성 에스테르등의 형태로 구분할 수 있다.
그중, 먼저 산염화물을 이용한 예를 보면, 구조식(Ⅱ)의 유기산을 티오닐클로라이드(SOCl2), 포스포러스 펜타클로라이드(PCl5) 또는 옥살릴 클로라이드((CO)2Cl2) 등과 반응시켜 유기산(Ⅱ)의 산염화물을 제조한후, 구조식(Ⅲ)의 화합물과 아실화 반응을 시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음 보호기를 제거함으로써 구조식(Ⅴ)의 화합물을 합성하는 방법이 공지되어 있다 (미합중국 특허 제4,258,041호, 미합중국 특허 제4,525,587호). 그러나 이들 방법은 유기산의 아미노기 보호공정 및 보호기 제거공정이 필요할 뿐 아니라, 산염화물의 제조후 분리공정이 필요하며 반응조건이 까다롭다는 결점을 지니고 있다.
또한, 산무수물을 이용한 예로는 구조식(Ⅱ)의 유기산을 메탄설포닐클로라이드(CH3SO2Cl), P-톨루엔설 포닐클로라이드(CH3C6H4SO2Cl) 또는 디페닐포스피닐클로라이드(C6H5)2POCl) 등과 반응시켜 산무수물을 합성한 후, 구조식(Ⅲ)의 화합물과 아실화 반응을 시킴으로써 구조식(Ⅳ)의 보호된 화합물을 합성한 예가 보고되어 있다(유럽 특허공개 제377,987호). 그러나, 상기 방법은 산무수물 제조시 장시간이 필요하며, 아실화 반응시 부반응을 수반하여 수율이 현저히 떨어지며, 결정화 과정에서는 접종을 하여야 결정이 이루어질 뿐만 아니라, 오랜시간 방치해 두어야 되는 결점이 있다.
또한, 반응성 에스테르를 이용한 예로는 구조식(Ⅱ)의 유기산으로부터 1-하이드록시벤조트리아졸에스테르를 제조한 다음 3급-부틸기로 보호된 7-ACA(7-Amino-cephalosporanic acid)와 아실화 반응을 시켜, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 3번 위치가 아세톡시 그룹인 물질을 합성한 후 피리딘 그룹으로 치환하는 예가 보고 되어 있다(미합중국 특허 제4,525,587호). 그러나, 상기 방법에서는 반응성 에스테르 제조시 부반응을 수반하므로 수율이 낮고, 아실화 반응시 장시간이 소요되며 부산물을 제거해야 하는 등의 결점이 있다.
그리고, 반응성 에스테르의 또 다른 형태로서 하기 구조식(Ⅵ)의 반응성 에스테르가 구조식(Ⅲ)의 화합물과 아실화 반응을 일으켜 목적 생성물을 수득할 수 있는데(유럽 특허공개 제282,531호), 이 공정은 반응성 에스테르를 분리시켜야 하는 번거로움이 있다.
그러므로, 본 발명자들은 이러한 결점을 보완하기 위하여 세팔로스포린계 항생물질을 합성하는데 있어서 보다 개선된 합성 공정을 연구하던중 리튬 카르복실레이트 유도체를 디클로로트리페닐포스포란과 반응시켜 아실옥시포스포늄염 유도체를 생성시킨 다음 그리나드 시약(Grinard reagent)과 반응을 진행시켜 케톤 화합물을 합성하는 문헌이 티. 후지사와(T. Fujisawa) 등에 의해 보고 되었음을 확인하였다[Chem. Letters, 1267(1983)].
따라서, 본 발명자들은 상기 합성방법을 본 발명의 목적화합물인 세프타지딤의 중간체 제조에 이용하면 종래 합성법의 문제점을 해결함으로써 좀더 간편하게 또한 고수율로 세프타지딤 중간체를 제조할 수 있으리라는데 착안하여 광범위한 연구를 수행한 결과 구조식(Ⅷ)의 Z-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산과 구조식(Ⅶ)의 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 이염산염 이수화물과의 아실화 반응을 진행시킴에 있어서, 먼저 유기산의 아실옥시포스포늄클로라이드 유도체를 생성시킨 후 이를 분리시킴이 없이 계속하여 아실화 반응을 진행시킴으로써 좋은 품질과 수율로 목적 생성물을 합성할 수 있었다.
즉, 본 발명은 트리페닐포스핀(Ph3P)과 헥사클로로에탄(C2Cl6)을 유기용매중에서 구조식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 생성되는 구조식(Ⅸ)의 아실옥시포스포늄 클로라이드 유도체를 분리시키지 않고, 3차 아민을 사용하여 구조식(Ⅶ)의 화합물을 유기용매 중에서 용해시킨 후 아실화 반응시켜, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 공정을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
아실옥시포스포늄클로라이드 유도체를 합성하기 위하여 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄올 유기용매중에서 반응시켜 디클로로트리페닐포스포란을 생성한 후 구조식(Ⅷ)의 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산과 반응시켜 구조식(Ⅸ)의 아실옥시포스포늄클로라이드 유도체를 합성한다.
이들 반응중에서 구조식(Ⅸ)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등이 바람직하며, 이중 디클로로메탄이 가장 바람직하다. 트리페닐포스핀 및 헥사클로로에탄의 사용량은 각각 구조식(Ⅷ)의 화합물에 대해 1.0 내지 1.3 당량이 바람직하며, 이 반응은 0내지 40℃에서 수행하는데 반응 개시후 1내지 4시간이 경과되면 구조식(Ⅸ)의 화합물이 생성된다.
상기와 같이하여 생성된 구조식(Ⅸ)의 화합물과 구조식(Ⅶ)의 화합물과의 반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등이 있으나, 이중 디클로로메탄과 메탄올이 가장 바람직하다.
염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등이 바람직하며 구조식(Ⅶ)의 화합물에 대하여 4.0 내지 10.0당량이 바람직하다. 또한 아실화 반응으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 -5 내지 30℃가 바람직하며, 반응시간은 1 내지 5시간이 바람직하다. 이 반응은 정량적으로 부반응이 없이 진행되며, 반응이 종료되면 반응 혼합물에 아세톤 에틸아세테이트를 가하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 침전상태로 수득할 수 있다.
상기에서와 같이 본 발명의 제조방법은 실온 근처의 반응온도에서 진행되고, 반응 완료 후 쉽게 목적물을 분리해 낼 수 있으며, 아실옥시포스포늄클로라이드 유도체(Ⅸ)를 거쳐 이를 분리함이 없이 반응을 진행시키므로 공정이 매우 간편할 뿐만 아니라 고수율 및 고품질의 생성물을 수득할 수 있는 등의 장점이 있다. 실제로 선행기술 문헌인 유럽 특허공개 제377,987호에 기재된 방법에 따라 본 발명의 목적 화합물을 합성하면 수율이 52.4%로 매우 저조하고, 그보다 좀 더 수율이 향상된 방법인 유럽 특허 공개 제282,531호에 따른 방법도 수율이 78%인 반면에, 본 발명의 방법에 따라 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 합성하면, 실시예에도 나타낸 바와 같이 대부분의 합성 수율이 90% 이상으로서 매우 높다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에 비해 제조공정이 간편하고 경제적이다.
다음의 실시예에서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
A단계 : 3구 플라스크에 트리페닐포스핀 3.46g, 헥사클로로에탄 3.12g 및 디클로로메탄 43.3㎖을 넣고, 25℃ 정도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 4.33g을 넣고, 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 이염산 이수화물 4.39g , 메탄올 35.1㎖ 및 디클로로메탄 22.0㎖를 넣고 5℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 7.6㎖를 가하고 20분 정도 교반시켜 용해시킨다. A단계에서 수득한 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 적가하고 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 에틸아세테이트 110.0㎖을 가하고, 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과한 뒤 감압건조시켜 순수한 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.26g(수율 : 94.8%)을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1780㎝-1
1HNMR(D2O, ppm) : 1.30(9H,s), 1.44(6H,s), 3.40(2H,ABq), 5.18(1H,d), 5.45(2H,ABq), 5.70(1H,d), 6.99(1H,s), 7.96(2H,t), 8.46(1H,t), 8.76(2H,d).
[실시예 2]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행시킨다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 이염산 이수화물 4.39g , 메탄올 35.1㎖ 및 디클로로메탄 22.0㎖를 넣고 5℃로 냉각시킨 후 피리딘 4.43㎖를 가하고 20분 정도 교반시켜 용해시킨다. A단계에서 수득한 반응 혼합물을 5℃ 에서 30분 동안 적가하고 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 에틸아세테이트 110.0㎖을 가하고 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과한 뒤 감압건조시켜 순수한 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 5.91g(수율 : 89.5%)을 수득한다.
[실시예 3]
A단계 : 실시예 1과 동일하게 진행시킨다.
B단계 : 3구 플라스크에 (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 이염산 이수화물 4.39g , 메탄올 35.1㎖ 및 디클로로메탄 22.0㎖를 넣고 5℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 7.6㎖를 가하고 20분 정도 교반시켜 용해시킨다. A단계에서 수득한 반응 혼합물을 5℃ 에서 30분 동안 적가하고 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 아세톤 110.0㎖을 가하고 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과한 뒤 감압건조시켜 순수한 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.11g(수율 : 92.5%)을 수득한다.
[실시예 4]
실시예 1의 방법과 동일하게 반응시키며 디클로로메탄 대신에 아세토니트릴을 같은 양으로 사용하여 순수한 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.17g(수율 : 93.5%)을 수득한다.

Claims (8)

  1. 유기용매 중에서 트리페닐포스핀을 헥사클로로에탄과 반응시켜 디클로로트리페닐포스포란을 합성하고, 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 하기 구조식(Ⅸ)의 화합물을 수득한 후 분리시키지 않고, 계속하여 유기용매 중에서 염기 존재하에 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하여 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅸ)의 화합물을 수득하기 위한 유기용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득하기 위한 유기용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 염기는 트리에틸아민 또는 피리딘임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 4항에 있어서, 염기는 구조식(Ⅶ)의 화합물에 대하여 4.0 내지 10.0당량 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 아실화 반응은 -5 내지 30℃의 반응온도에서 1 내지 5시간 동안 진행시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 결정화를 이용하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 정제함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 7항에 있어서, 결정화를 위한 유기용매는 에틸아세테이트 또는 아세톤임을 특징으로 하는 방법.
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