KR890001282B1 - 3-비닐 세팔로스포린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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곽효성
이소영
안순길
안원준
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주식회사 종근당
김동희
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

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Abstract

내용 없음.

Description

3-비닐 세팔로스포린 유도체의 제조 방법
본 발명은 세팔로스포린의 유도체인 하기 구조식 ( I )의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명의 목적 화합물인 상기 구조식( I )의 화합물은 공지의 화합물로서 광범위한 항군 스펙트럼을 가지는 경구용 세팔로스포린 유도체로 특히 장내군속, 구연산, 생성군속, 세라티아속 그리고 인돌 양성 변형군에 우수한 항군력을 나타내며 세팔렉신이나 아목시실린에 내성을 나타내는 대장군, 폐렴군 등에도 항군력을 나타낸다.
상기 구조식( I )의 화합물을 제조하는 방법은 일본 공개 특허 제 81-86,187호에 기재되어 있는데, 그 제조 방법은 구조식(ll)의 7-아실아미도-3-하이드록시 메틸-3-세펨-4-카르복실산의 에스테르를 오염화인과 반응시켜 구조식(III)의 7-아실아미도-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만들고 이를 트리페닐포스핀과 반응시켜 구조식 (IV)의 포스포니움 염을 만든후, 포름알데히드와 위티그 반응을 시켜 구조식 (V)의 7-아실아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 얻었다. 이 에스테르 화합물을 오염화인을 사용하여 탈아실화시켜 구조식(IV)의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만든후,
Figure kpo00002
구조식(Vll)의 활성화된 카르복실산 유도체와 반응시켜 구조식 (UIII)의 화합물을 얻은 후. 카르복실기 보호기와 아미노기 보호기를 제거하여 목적 화합물인 구조식( I )의 화합물을 만들었다.
Figure kpo00003
그러나 상기 제조 방법을 검토해 보면 출발 물질인 3-하이드록시 메틸 세펨이 고가이고 그리고 위티그 반응시 염기성 수용액에서 반응을 시킴으로써 이 반응 조건에서 약한 베타 락탐환이 파괴되는 부반응이 일어나 반응 수득율이 낮아지는 결점이 있다. 본 발명은 이상의 단점을 보완하여 보다.간편하고도 높은 수득율로 목적화합물을 제조함에 그 특징이 있다. 즉, 공기의 화합물인 구조식(IV)의 7-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르를 유기 용매중에서 구조식(X)의 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체와 반응시켜 구조식(X I )의 화합물을 만든 후 이를 구조식(Xll)의 이미니움 염과 반응시켜 구조식 (Xlll)의 비닐로 거스 만니히 염기 (Vinylogous Mannich base)를 만들고 이를 분리하지 않고 바로 탈리 반응시켜 구조식(XIV)의 화합물을 만든 후 아연으로 아미노기 보호기와 2개의 카르복실기 보호기를 동시에 제거함으로써 목적 화합물인 구조식( I )의 화합물을 고수율로 얻을 수 있었다.
Figure kpo00004
이상에서 살펴본 본 발명의 특징은 3위의 비닐기를 도입할 때 종래의 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반웅 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다는데 있다. 이하 실시예에서 본 발명을 보다.상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
7-[2-(2-트리클로로 에톡시 카르보닐 아미노티아졸-4-일)-2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 메톡시이미노]아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르의 제조.
메틸렌 클로라이드 50m1에 2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 메톡시 이미노)-2-(2-크리클로로 에톡시 카르보닐 아미노티아졸-4-일)초산 5.729을 가하고 -37℃ 냉각 후 트리에틸아민 1.5ml를 가하고 10분간 교반한 다음 피발로일 클로라이드 1.4ml 10분간에 걸쳐 가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 또 한편 메틸렌 클로라이드 50m1에 7-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르 염산염3.8g을 가하고 -30℃로 냉각한 다음 트리에틸아민 1.5ml를 가한 후, 먼저 만든 혼합산 무수물 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 같은 온도에서 1시간 더 교반한 다음 물 100ml를 가하고 교반후 유기층을 분리해 낸다. 유기충을 묽은 염산 100ml로 2회, 5% NaHCO3용액100ml로 2회 그리고 물로 2회 세척하고 망초로 건조한 후 틸렌 클로라이드 용액을 날리고 디이소프로필 에테르를 가하고 -5℃에서 1시간 교반하여 생성되는 엷은 노란색의 7-[2-(2-트리클로로 에톡시 카르보닐 아미노 티아졸-4-일)-2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 메톡시 이미노)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르 7.56g을 얻는다
원소 분석치(C22H1809N5S2C19) NMR ; (DMSO-d6) δ 3.4 (ABq,2H)
이론치 (%) : C ; 30.0, H ; 2.04, N ; 7.96 4.3-4.5 (s, 4H)
실측치 (%) C ; 30.2, H ; 2.03. N ; 7.95 4.7 (s, 4H)
IR : ν
Figure kpo00005
Cm-1; 1,775 4.8 (d, 1H)
1,730 5.3 (s, 1H)
1,670 5.6-5.8 (s, 2H)
1,640 6.0 (dd, 1H)
6.9 (s,1H)
[실시예 2]
7-[2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 아미노 티아졸-4-일)-2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 메톡시 이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르의 제조.
디메톡시 에탄 100ml에 7-[2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 아미노 티아졸-4-일)-2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 메톡시 이미노)아세트아미도]-3-엑소메틸렌-3-세팜4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르8.89을 가한 후 -10℃로 냉각시키고 건조 질소 기류를 통하면서 1,8디아자 비시클로[5,4,0] 운덱-7-엔 1.65m1를 가한 후 디메틸(에틸렌)암모니옴 아이오타이드 2.04g을 가한다. 5℃에서 2시간 교반한 다음, 건조 염산 가스로 포화시키고, 4시간 동안 환류 교반한 후 용매를 감압으로 날려 보낸다. 잔사를 메틸렌 클로라이드100m1에 녹인 후, 물 100ml를 부어 교반하여 유기층을 분리해 낸다. 유기층을 10% 염산 수용액 100m1로 2회 세척하고 물 100ml로 2회 세척 후 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 날려 생긴 오일상의 잔사에 디이소프로필 에테르 2ml를 가하고 0℃에서 2시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척하면 엷은 갈색의 7-[2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 아미노 티아졸-4-일)-2-(트리클로로 에톡시 카르보닐 메톡시 이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르 7.2g을 얻는다.
원소 분석치 (C23H1809N5S2Cl9) NMR ; (DMSO-d6) δ 3.4 (ABq,2H)
이론치 (%) : C ; 31.0, H ; 2.02, N ; 7.85 4.3 (s, 4H)
실측치 (%) C ; 30.9, H ; 2.02, N ; 7.84 4.5 (s, 2H)
IR : ν
Figure kpo00006
Cm-1***; 1,770 4.77 (d, 1H)
1,735 4.8 (s, 1H)
1,730 5.5 (m, 2H)
1,670 6.2 (dd, 1H)
6.8 (m, 1H)
7,2 (s, 1H)
[실시예 3]
1- [ 2- (2- 아미노 티아졸-4- 일) -2-(카르복시 메톡시 이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산의 제조. 아세토니트릴 80ml와 물 20ml의 혼합 용매에 7-[2- (트리클로로 에톡시 카르보닐 아미노 티아졸-4-일) -2- (트리클로로 에톡시 카르보닐 에톡시 이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르 8.92g을 넣어 녹이고 -5℃로 냉각한 후, 아연 13g과 진한 염산 20m1를 넣고 90분간 교반한다. 반응액을 여파하고 여액을 암모니아수로 pH4.5로 맞추고 5℃에서 2시간 교반하고 침전을 여과하고 아세트니트릴로 세척후 건조하면 횐색의 7-[2- (2-아미노 티아졸-4-일) -2- (카르복시메톡시 이미노) 아세트아미도] -3-비닐 -3-세펨 -4-카르복실산3.49g을 얻는다.
원소 분석치 (C26H15O7N2) NMR ; (DMSO-d6) δ 3.3 (q, 2H)
이론치 (%) : C ; 42.4 H ; 3.31, N ; 15.5 4.3-4.7 (m, 3H)
실측치 (%) : C ; 42.3, H ; 3.30, N ; 15.3 5.2-5.3 (m, 3H)
IR : ν
Figure kpo00007
Cm-1; 3,300 6.8 (dd, 1H)
1,770 7.56 (s, 1H)
1,670
1,640

Claims (1)

  1. 구조식(IV)의 3-엑소 메틸렌 세팜 유도체와 구조식(X)의 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 구조식(X I )의 화합물을 만들고 이를 구조식(Xll)의 이미니움 염과 반응시켜 구조식(Xlll)의 화합울을 만든 후 탈리 반응시켜 구조식(XIV)의 3-비닐 세펨 유도체를 만든 후 공지의 방법으로 보호기를 제거함으로써 구조식( I )의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
KR1019860005366A 1986-07-03 1986-07-03 3-비닐 세팔로스포린 유도체의 제조 방법 KR890001282B1 (ko)

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