JPH09110870A - アミノ−ベータ−ラクタム酸塩およびその製法 - Google Patents

アミノ−ベータ−ラクタム酸塩およびその製法

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アミノ−β−ラクタム酸の塩(これは前記酸
のＮ−アシル誘導体の製造に利用される)および前記塩
の製造方法を提供すること。 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒ2は水素、メチル、エチル、ベンジルまたは
アリールであり、ｍとｎは同一か異なり１〜４の範囲内
で環を形成し、またはｍ＝ｎ＝０で開鎖を形成する。）
で表される化合物を、難溶性のアミノ−β−ラクタム酸
類に付加させてなる、前記アミノ−β−ラクタム酸類の
可溶性塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はアミノ−β−ラクタム
酸の塩(これは前記酸のＮ−アシル誘導体の製造に利用
される)および前記塩の製造方法に関し、これらは次の
酸、例えば、７−アミノセファロスポラン酸、７−アミ
ノ−１−(オキソ)−セファロスポラン酸、７−アミノ−
α−メトキシ−デスアセトキシセファロスポラン酸、３
−アミノ−ノカルジシン酸、６−アミノ−２−ペネム−
３−カルボン酸等から誘導されるモノラクタム性二環式
抗生物質の製造上興味がある。
【０００２】
【従来技術の説明】スペイン国特許第４９７０７６号お
よび第５０４０１１号明細書において、７−アミノセフ
ァロスポラン酸の溶液の製造を、二環式アミジン１,５
−ジアザビシクロ(４,３,０)−５−ノネン(ＤＢＮ)およ
び１,８−ジアザビシクロ(５,４,０)−７−ウンデセン
(ＤＢＵ)を用いて塩を生成させることにより行う方法が
開示されている。前記特許は、これらの塩をセフロスポ
リン抗生物質の製造に用いることにより得られる利点を
述べている。これら利点中、多数の７−セファロスポラ
ン酸の有機溶媒への不溶性、トリエチルアミンで溶液を
生成することの不可能なことおよびセファロスポリン群
の抗生物質の製造のためのアシル化反応において前記塩
の水溶液を用いることが困難であることの如き具体的問
題の克服が挙げられている。
【０００３】
【発明の要約】ここに、アミジン官能基を有する有機塩
基の中にグアニジン群が含まれ、これらは、一層広範囲
のアミノ−β−ラクタム酸の可溶な塩を製造することが
できる化合物であることが見出された。アミノアミジン
と考えうる一層多数のグアニジンを入手することができ
ることおよびグアニジンおよびアミノ−β−ラクタム酸
よりなる対が容易に形成されて選ばれた有機溶媒の溶液
を与えうることは、技術的に見て著しい利点である。
【０００４】この発明は下記の酸のＮ−アシル−誘導体
の製造に利用される、一般式：
【化３】 （式中：(Ｘ−Ｙ)は１〜３個の炭素原子を有し、二重結
合を有しまたは有しない系を形成することができ、 a) 閉じた場合Ｘは炭素、酸素、窒素および硫黄の中か
ら選ばれた原子であり、Ｙはメチレンであり、Ｚはカル
ボキシ、スルホ、ホスホン酸基であり、 b) 開いた場合、二重結合を含むことができ、Ｘは水素
原子、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオール基であ
り、Ｙはスルホン酸、ホスホン酸またはスルホアミド酸
よりなる群の中から選ばれた酸基であり、Ｚは存在しな
く、Ｒは水素原子、メトキシまたはエトキシ基であり、
Ｒ1は、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
セチルおよびベンゾイル誘導体のようなアシルチオメチ
ル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシメチル、アジ
ド、アジドメチル(α,β)−チオエチルアミンまたはチ
アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジンおよ
びイミダゾール核のチオメチル−複素環式誘導体であ
り、Ｒ2は水素原子またはメチル、エチル、ベンジルま
たはアリール基であり、ｍ，ｎは同一か異なり１〜４の
範囲内であり、環を形成し、またはｍ＝ｎ＝０で開鎖を
形成する）で表されるアミノ−β−ラクタム酸塩を指向
する。
【０００５】式ＩにおいてＲ2が水素原子で、且つｍ＝
ｎ＝３の場合、得られる化合物は式：
【化４】 を有する。
【０００６】式ＩにおいてＲ2が−ＣＨ3であり、ｍ＝ｎ
＝０であり、−(ＣＨ2)m＝２個のメチル基であり、且つ
−(ＣＨ2)n＝１個のメチル基および水素原子である場
合、得られる化合物は式：
【化５】 を有する。
【０００７】式Ｉにおいて、Ｘ＝−ＣＨ3，Ｙ＝−ＳＯ3
-，Ｒ＝−Ｈ，Ｒ2＝−ＣＨ3，ｍ＝ｎ＝３およびＺおよ
びＲ1がない場合得られる化合物は式：
【化６】 式Ｉにおいて、Ｘ＝−Ｓ−，(Ｘ−Ｙ)＝ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ
−，Ｚ＝−ＣＯＯ-，Ｒ＝−Ｈ，
【化７】 Ｒ2＝−ＣＨ3，ｍ＝ｎ＝０および−(ＣＨ2)m−および−
(ＣＨ2)n−が２個のメチル基の場合、得られる化合物は
式：
【化８】 を有する。
【０００８】式Ｉにおいて、Ｘ＝−Ｓ−，(Ｘ−Ｙ)＝−
ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ＝，Ｚ＝−ＣＯＯ-，Ｒ＝−Ｈ，
【化９】 Ｒ2＝−ＣＨ3，ｍ＝ｎ＝０および−(ＣＨ2)m＝２個のメ
チル基および−(ＣＨ2)n＝１個のメチル基および１個の
水素原子である場合、得られる化合物は式
【化１０】 を有する。
【０００９】式Ｉにおいて、Ｘ＝−Ｈ，Ｙ＝−ＰＯ
3Ｈ-，Ｚ＝０，Ｒ＝−Ｈ，Ｒ1＝０，Ｒ2＝−ＣＨ3およ
びｍ＝ｎ＝０，および−(ＣＨ2)m−および−(ＣＨ2)n−
＝２個のメチル基の場合、得られる化合物は式
【化１１】 を有する。
【００１０】この発明の目的はさらに前記塩の製造方法
を提供することであり、この製造方法において式：
【化１２】 （式中Ｘ，Ｙ，(Ｘ−Ｙ)，Ｚ，ＲおよびＲ1は前に定義
したとおりである）で表される化合物を溶媒中−５０〜
＋２５℃の温度で化学量論的量の式
【化１３】 （式中のＲ2，ｍおよびｎは前に定義したとおりであ
る）で表される化合分と反応させて式Ｉの化合物の塩の
溶液を製造する。
【００１１】この発明の目的に対して、スルホンアミド
は、その酸性のため、この発明で用いられる専門用語に
含まれる酸成分である。
【００１２】前記のように、式VIIIの化合物は二重結合
または共役系を含みうるし、(Ｘ−Ｙ)鎖は１〜３個の炭
素原子により形成しうる。二重結合の例は６−アミノ−
ペン−２−エム−３−カルボン酸（６−amino−pen−２
−em−３−carboxylic acid）およびその２−メチル誘
導体である。(Ｘ)および(Ｙ)の間に結合がない場合、式
VIIIの化合物は３−アミノ−ノカルジシン酸のようなモ
ノラクタムおよびモノラクタム酸を含み、後者は３−ア
ミノ−４−オキソ−アゼチジニン−１−スルホン酸の既
知誘導体を形成する。
【００１３】前記のように、式IXの二環式グアニジンの
場合、ｍはｎと同一かまたは異なり、２と４の間が好ま
しい。
【００１４】線状グアニジンの場合ｍ＝ｎ＝０であり、
窒素原子はメチル、エチル、ベンジルまたはアリールで
置換されてよく、メチルおよびエチルが好ましい。代表
的化合物はテトラメチルグアニジン、ペンタメチルグア
ニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメチルエチル
グアニジン、テトラメチルベンジルグアニジンおよびメ
チルアリールグアニジンであり、それらのすべては市販
品を使用するか科学技術文献記載の既知方法により容易
に調製される（ピー・モリナら（P. Molina etal.)：シ
ンセチツク・コミユニケイシヨンズ（Synthetic・Commu
nications）第１３巻、第６７頁、１９８３年）。好ま
しい二環式グアニジンは１,５,７−トリアザビシクロ−
(４,４,０)−５−デセン、その７−メチル、７−エチ
ル、７−ベンジルおよび７−アリール誘導体であり、す
べてこの発明の例において、それぞれ理解を助けるた
め、頭文字ＴＤＢ、Ｍ−ＴＤＢ、Ｅ−ＴＤＢ、Ｂ−ＴＤ
ＢおよびＡ−ＴＤＢにより記載する。
【００１５】技術的にグアニジンはアミノ基がアミジン
炭素原子に支持されるアミノ−アミジンであると考えう
る。最も簡単なものはグアニジンであり、この場合、一
般式IXにおいて、Ｒ2、(ＣＨ2)mおよび(ＣＨ2)nは水素
原子である。単環式グアニジンの最も簡単なものは式IX
の化合物において(ＣＨ2)m項または(ＣＨ2)n項がnが２
〜４で変りうる環であり、他の項が直鎖または開いてい
る化合物である。
【００１６】換言すれば、後者の場合、mは０であり、
例えば、Ｎ,Ｎ'−トリメチル−Ｎ,Ｎ''−プロピレング
アニジン(次式)
【化１４】 のようである。
【００１７】式I化合物の塩は前記意味に基づき(Ｙ)ま
たは(Ｚ)を酸基として含む。したがって、直鎖グアニジ
ンおよび二環式グアニジンの可溶性塩が引き続くＮ−ア
シル化反応から得られる抗生物質の製造上興味があるす
べてのβ−ラクタム核について形成される。
【００１８】実施に際しては、溶液の調製において、式
VIIIのβ−ラクタム核を有する対応する化合物を選択し
た溶媒中に懸濁させる。式IXのグアニジンを、徐々によ
くかきまぜながら、例えば５℃または室温で一般式Iの
塩の形でVIIIの溶液が丁度得られるまで添加する。用い
るIXの量は本質的に反応の化学量論により決まり、一般
に１：１であり、事前に分析により決定した生成物の純
度に依存する。
【００１９】式I化合物を含有するこのようにして調製
した溶液に、アシル化反応体を、酸クロリド、無水物、
混合無水物のような活性化カルボン酸、活性エステルま
たはカルボン酸およびカルボジイミドおよびホスホルア
ミド塩酸塩およびホウホラスヒドロクロリドのようなリ
ン化合物のような活性化反応体とにより形成されるシス
テムを用いる通常の方法にしたがって加える。これらす
べては知られており科学技術文献に記載されている。
【００２０】ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、メタノールおよびそれら
の二元または三元混合物のような溶媒が式Iの化合物の
生成に対して適当であり、これらにアセトン、メチルエ
チルケトン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン
およびメチルt−ブチルエーテルを加えることができ
る。
【００２１】VIIIから導かれる抗生物質の製造に対し式
Iの化合物を用いる方法により多数の利点が得られる。
次のような利点を例示することができる： １) 市場で低価格で入手しうるグアニジンおよび二環式
グアニジンから誘導される有機塩基を使用できる。 ２) この発明の目的に最も適するものを選択するために
一層広範囲の塩基が利用しうる。 ３) 塩基および有機溶媒の回収方法がきわめて簡単で且
つ安価である。 ４) 式Iの化合物の製造に対して湿気の排除または不活
性のふんい気の使用のような厳しい制御を行う必要がな
い。 ５) カルボン酸の活性形の使用に対して制限がない。 ６) 式Iの生成物のアシル化反応に対して広範囲の溶媒
および温度を選択しうる。 ７) 式Iの化合物の溶液を高純度の式VIIIの化合物から
製造しうる。これは生物学的および化学的に最高の分析
的要件に適合する抗生物質を得ることを可能にする。 ８) 式Iの化合物の生成に対して、有機塩基、アシル化
反応溶媒および沈でんおよび単離溶媒が広範囲に選択で
きるので、一般に優れた抗生物質収率が得られる。 ９) すべての前記特性は新しい、改良技術を用いるβ−
ラクタム抗生物質の製造の基礎となり得る。 10) 製造された抗生物質の生物学的活性を損なうであろ
う二次的またはラセミ化、エピ化または異性化反応が起
こらない。
【００２２】式Iの化合物はその溶液から溶媒を蒸発す
ることにより単離しうる。それらは室温近くの温度で軟
化するので正確にそれらの融点を測定することは容易で
ない。一般に、それらは赤外スペクトルにおいて１７４
０〜１７５５(β−ラクタム)および１６００〜１６０５
(ＣＯＯ-)における特性吸収およびプロトン磁気共鳴ス
ペクトルにおける特に３.０３ppm(ＣＨ3; ＴＭＧ)にお
ける信号を与えることにより確認される。ジメチルスル
ホキシドのような水溶液は光学活性を測定するのに有用
である。有機溶媒の蒸留および即時の再溶解により得ら
れる結果を若干の例で示す。
【００２３】塩の光学活性をこれらの条件下で測定する
ことが可能であった。次の酸のテトラメチルグアニジン
塩に対する〔α〕D 20値の例は次のとおりである：７−
アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸＋７６.７
（１％ジメチルスルホキシド）および＋８３.６（１％
水）；７−アミノセフアロスポラン酸＋６０.３（１％
ジメチルスルホキシド）および＋８８.７（１％水）；
７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸＋５０.９（１％ジメチルスルホキシド）およ
び＋４４.７（１％水）および７−アミノ−３−(５−メ
チル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル−チオメチ
ル)−３−セフエム−４−カルボン酸−７０.４（１％ジ
メチルスルホキシド）および−５７.２（１％水）。
【００２４】次の実施例はこの発明をさらに明らかにす
るために述べる。 例１ ７−アミノ−３−(１−メチル−１,２,３,４−テトラゾ
ール−５−イル−チオ−メチル)−３−セフエム−４−
カルボン酸塩 １.３ｇのテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）を３.２８
ｇの題名の酸のジクロロメタン５０mlけん濁液に加え、
−１０℃に冷却した。溶液が直ちに生成した。１当量の
トリエチルアミン２−エチルヘキサノアートを上記溶液
に加えたところ沈でんの生成はみられなかった。
【００２５】例２ ジクロロメタンの代りに３０mlのメタノールを用いた他
は前例に従って溶液を得た。トリエチルアミンピバラー
トの添加により沈でんは生成しなかった。
【００２６】例３ ジクロロメタンの代りに３０mlのアセトニトリルおよび
テトラメチルグアニジンの代りに１.４ｇのペンタメチ
ルグアニジンを用いた他は例１に従って溶液を得た。ト
リエチルアミンピバラートの添加により沈でんは生じな
かった。
【００２７】例４ ジクロロメタンの代りに４０mlの１,２−ジクロロエタ
ンおよびテトラメチルグアニジンの代りに１.９ｇのテ
トラメチル−２−エチルグアニジンを用いた他は例１に
従って溶液を得た。トリエチルアミン２−エチルヘキサ
ノアートまたはトリエチルアミンピバラートの添加によ
り沈でんは生じなかった。
【００２８】例５ ７−アミノ−３−〔(２−アミノ−１,３,４−チアジア
ゾール−５−イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸塩 ２.２ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンをか
きまぜながら３.４５ｇの題名の酸のメタノール２０ml
けん濁液に加え、−１０℃に冷却した。約１０分して溶
液を生じ、必要に応じて数滴のテトラメチル−２−ベン
ジルグアニジンで調節した。トリエチルアミンピバラー
トの添加により沈でんは生じなかった。
【００２９】例６ メタノールの代りに４０mlの１,２クロロエタンおよび
８mlのメタノールを用いた他は例５に従って溶液を得
た。
【００３０】例７ メタノールの代りに４０mlのジクロロメタンおよび８ml
のメタノールの混合物を用いた他は例５に従って溶液を
得た。トリエチルアミンピバラートの添加により沈でん
は生じなかった。
【００３１】例８ ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを２.５１ｇの題名の
酸のジクロロメタン２０mlけん濁液に加え、−１０℃に
冷却した。溶液に塩基の純度に応じてさらに調節のため
加えた。短時間に溶液が生じ、相応する塩が減圧下溶媒
を蒸発させることにより油状で得られた。油をエチルエ
ーテルけん濁しろ別することによりきわめて吸湿性の固
体を単離し、これを減圧下室温で乾燥した。 ＩＲ（ＫＢr）ν（極大）cm-1：１７５５（Ｃ＝０，β
−ラクタム），１６０２（ＣＯＯ-），２０９５および
２０２５（−Ｎ3）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：
３.０３（ＣＨ3，ＴＭＧ）．〔α〕D 20＝＋５０.９°
（Ｃ＝１％ジメチルスルホキシド−ＤＭＳＯ）〔α〕D
20＝＋４４.７°（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ）．
【００３２】例９ ジクロロメタンの代りに１,２−ジクロロエタンを用い
た他は例８に従って溶液を得た。
【００３３】例１０ ジクロロメタンの代りにアセトニトリルを用いた他は例
８に従って溶液を得た。
【００３４】例１１ ジクロロメタンの代りにジメチルアセトアミドを用いた
他は例８に従って溶液を得た。
【００３５】例１２ ジクロロメタンの代りにジメチルホルムアミドおよびテ
トラメチルグアニジンの代りに１.５ｇのテトラメチル
−２−エチルグアニジンを用いた他は例８に従って溶液
を得た。
【００３６】例１３ ジクロロメタンの代りにニトロメタンを用いた他は例８
に従って溶液を得た。
【００３７】例１４ ジクロロメタンの代りにクロロホルムを用いた他は例８
に従って溶液を得た。
【００３８】例１５ ７−アミノ−３−(１−フエニル−テトラゾール−２−
イル−チオメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.４ｇのペンタメチルグアニジンを３.９０ｇの題名の
酸のジクロロメタン２０mlけん濁液に加え、−１０℃に
冷却した。溶液を塩基の純度に合せて調節した。溶液は
直ちに生成した。トリエチルアミン２−エチルヘキサノ
アートの添加により沈でんは生成しなかった。
【００３９】例１６ ジクロロメタンの代りに４０mlのアセトニトリルおよび
ペンタメチルグアニジンの代りに１.２ｇのテトラメチ
ルグアニジンを用いた他は例１５に従って溶液を得た。
トリエチルアミンピバラートの添加により沈でんを生じ
なかった。
【００４０】例１７ ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩 １.４６ｇのテトラメチル−２−エチルグアニジンを２.
５４ｇの題名の酸のイソプロパノール２０mlけん濁液に
加え、塩基純度に合わせて調節した。溶液が短時間に生
成しトリエチルアミンピバラートの添加により沈でんは
生成しなかった。
【００４１】例１８ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸塩 ５.８ｇのテトラメチルグアニジンを１３.６ｇの題名の
酸のイソプロパノール１００mlけん濁液に加え、塩基の
純度に合わせて調節した。溶液は約１５分のかきまぜ後
生成した。
【００４２】例１９ ７−アミノ−３−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル−チオメチル)−３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩 １６.５ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを
１７.２ｇの題名の酸のメタノール１００mlけん濁液に
−２０℃で加えた。溶液が直ちに生成した。
【００４３】例２０ ７−アミノ−３−(１,２,３−チアゾール−５−イル−
チオメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを３.１３ｇの題名の
酸のジクロロメタン３０mlけん濁液に−１５℃で加え
た。溶液が生じた。１当量のトリエチルアミンピバラー
トを添加したが沈でんは生じなかった。
【００４４】例２１ ７−アミノ−３−(１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル−チオメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.４５ｇのテトラメチル−２−エチルグアニジンを３.
３０ｇの題名の酸の１,２−ジクロロエタン３０mlけん
濁液に加え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。短
時間−５℃でかきまぜた後溶液が生成した。１当量のイ
ソノナン酸のトリエチルアミン塩を添加したが、沈でん
は生じなかった。
【００４５】例２２ ７−アミノ−３−アセチル−チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸塩 ２.２ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを２.
８８ｇの題名の酸のジクロロメタン３０mlけん濁液に−
１０℃で加え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。
短時間かきまぜた後溶液が生成した。１当量のピバル酸
のトリエチルアミン塩を加えたが、沈でんは生じなかっ
た。
【００４６】例２３ 例２２における題名の酸の代りに相応する３−フエニル
チオメチル誘導体の均等物を用いた他は例２２に従って
溶液を得た。トリエチルアミンピバラートの添加により
沈でんは生じなかった。
【００４７】例２４ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを３.０２ｇの題名の
酸のクロロホルム３０mlけん濁液に−１０℃で加え、次
いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が生
成した。１当量のトリエチルアミンピバラートを加えた
が沈でんは生成しなかった。
【００４８】例２５ ７−アミノ−３−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル)−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを２.９８ｇの題名の
酸のジクロロメタン３５mlけん濁液に−１０℃で加え、
次いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が
生成した。１当量のＮ−エチルピペリジン２−エチルヘ
キサノアートを加えたが沈でんは生じなかった。
【００４９】例２６ ７−アミノ−３−(１−Ｈ−５−メチル−１,３,４−ト
リアゾール−２−イル)−３−セフエム−４−カルボン
酸塩 １.３ｇのペンタメチルグアニジンを２.８１ｇの題名の
酸のジクロロメタン３０mlけん濁液に−５℃で加え、次
いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が生
成した。Ｎ−メチルモルホリンイソノナノアートを加え
たが沈でんは生じなかった。
【００５０】例２７ ７−アミノ−３−(フエニル−チオメチル)−３−セフエ
ム−４−カルボン酸塩 １当量のアミジン、テトラメチルベンジルグアニジン、
テトラメチル−２−エチルグアニジンまたは他の同様な
化合物を３.２３ｇの題名の酸のジクロロメタン２５ml
けん濁液に−１０℃で加えた。塩基の量をその純度に合
わせて調節し、短時間かきまぜた後相応する塩の溶液が
得られた。
【００５１】例２８ ジクロロメタンをクロロホルムで代えた他例２７に従っ
た。相応する塩の溶液が得られた。
【００５２】例２９ ７−アミノ−３−γ−ピリジル−チオメチル)−３−セ
フエム−４−カルボン酸塩 １当量のアミジン、テトラメチルグアニジン、ペンタメ
チルグアニジン、テトラメチル−２−ベンジルグアニジ
ンまたは他の同様な化合物を３.２４ｇの題名の酸のア
セトニトリル３０mlけん濁液に−１０℃で加えた。塩基
の量を調節し相応する塩の溶液を得た。
【００５３】例３０ ７−アミノ−３−(１,３−チアゾリン−２−イル)チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを３.３１ｇの題名の
酸のメチレンクロリド５０mlけん濁液に加え相応する塩
の溶液を得た。
【００５４】例３１ ７−アミノ−３−(３−メチルイソキサゾール−５−イ
ル)カルボニルチオ−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸塩 １.５ｇのテトラメチル−２−エチルグアニジンを３.５
５ｇの題名の酸のジメチルアセトアミド１０mlけん濁液
に加え、相応する塩の溶液を得た。
【００５５】例３２ ７−アミノ−３−(メチルカルボニル−チオメチル)−３
−セフエム−４−カルボン酸塩 ２.１ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを２.
８８ｇの題名の酸のメチレンクロリド２５mlけん濁液に
加えて相応する塩の溶液を得た。
【００５６】例３３ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−(メチルカル
ボニル−チオメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸
塩 １.３ｇのペンタメチルグアニジンを３.１８ｇの題名の
酸のジメチルアセトアミド１０mlけん濁液に加えて相応
する塩の溶液を得た。
【００５７】例３４ ７−アミノ−３−(メトキシメチル−カルボニル−チオ
メチル)−３−セフエム−４−カルボン酸塩 ２.０５ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを
３.２ｇの題名の酸のメタノール１０mlけん濁液に加え
て相応する塩の溶液を得た。
【００５８】例３５ ７−アミノ−３−(３−メトキシ−ピリダジン−６−イ
ル)チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを３.５４ｇの題名の
酸のイソプロパノール２５mlおよびメタノール２５mlの
けん濁液に加えて相応する塩の溶液を得た。
【００５９】例３６ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−(１−メチル
−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを３.５８ｇの題名の
酸のメチレンクロリド２５mlけん濁液に加えて相応する
塩の溶液を得た。
【００６０】例３７ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−デスアセトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを２.４４ｇの題名の
酸のメチレンクロリド５０mlけん濁液に加えて相応する
塩の溶液を得た。
【００６１】例３８ ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸塩 １.３５ｇのペンタメチルグアニジンを２.３４ｇの題名
の酸のクロロホルム５０mlけん濁液に加えて相応する塩
の溶液を得た。
【００６２】例３９ ７−アミノ−３−(１−カルボニル−メチル−１,２,３,
４−テトラゾール−５−イル−チオメチル)−３−セフ
エム−４−カルボン酸塩 １.５ｇのテトラメチル−２−エチルグアニジンを３.７
ｇの題名の酸のジメチルアセトアミド１５mlけん濁液に
加えて相応する塩の溶液を得た。
【００６３】例４０ ２−オキソ−３−アミノ−３−メトキシ−アゼチジン−
１−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを１.６５ｇの題名の
モノラクタム酸のジメチルアセトアミド１０mlけん濁液
に加えて題名の塩の溶液を得た。
【００６４】例４１ 前例のテトラメチルグアニジンを１.５ｇのテトラメチ
ル−２−エチルグアニジンに代えた場合、相応する塩の
溶液が得られた。
【００６５】例４２ ２−オキソ−３−アミノ−３−メトキシ−アゼチジン−
１−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを１.９６ｇのモノラ
クタム酸のアセトニトリル１０mlけん濁液に加えて題名
の化合物の溶液を得た。
【００６６】例４３ 前例のテトラメチルグアニジンに代えて１.３５ｇのペ
ンタメチルグアニジンを用いて相応する塩の溶液を得
た。
【００６７】例４４ ２−オキソ−３−アミノ−３−メトキシ−４−メチル−
アゼチジン−１−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンを、２.１ｇのモノラ
クタム酸を５mlのジメチルアセトアミドおよび１０mlの
メチレンクロリドにけん濁した液に加えて題名の化合物
の溶液を得た。テトラメチルグアニジンの代りに当量の
ペンタメチルグアニジン、テトラメチル−２−エチルグ
アニジンおよびテトラメチル−２−ベンジルグアニジン
を用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。
【００６８】例４５ ２−オキソ−３−アミノ−３−メトキシ−４−メチル−
アゼチジン−１−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 １.２ｇのテトラメチルグアニジンをジメチルホルムア
ミド１０ml中の２.０９ｇのモノラクタム酸に加えた。
かきまぜにより溶液が得られた。
【００６９】例４６ 前例のジメチルホルムアミドおよび塩基をジメチルアセ
トアミドおよびペンタメチルグアニジンにそれぞれ代え
た場合溶液が得られた。
【００７０】例４７ 前例のジメチルアセトアミドと塩基の代りにそれぞれア
セトニトリルおよびテトラメチル−２−エチルグアニジ
ンを用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。
【００７１】例４８ ２−オキソ−３−アミノ−３−メトキシ−４−メチル−
アゼチジン−１−Ｎ−メチルスルホン酸ペンタメチルグ
アニジン塩 １.３ｇのペンタメチルグアニジンをメチレンクロリド
５mlおよびジメチルホルムアミド１０ml中のモノラクタ
ム酸２.２３ｇに加えて溶液を得た。
【００７２】例４９ 前例の溶媒および塩基をそれぞれ１０mlのメチレンクロ
リド、１０mlのジメチルアセトアミドおよび当量のテト
ラメチルグアニジン、テトラメチル−２−エチルグアニ
ジンまたはテトラメチル−２−ベンジルグアニジンに代
えた場合、相応する塩の溶液が得られた。
【００７３】例５０ α(３−アミノ−２−オキソ−１−(アゼチジン)−γ−
(チオアセチル)ブテン酸Ａ−ＴＤＢ塩 ２.３ｇのＡ−ＴＤＢをジクロロメタン２５ml中の２.４
４ｇのα−(３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニ
ン)−γ−(チオアセチル)ブテン酸の混合物に加え、か
きまぜて溶液を得た。
【００７４】例５１ α−(３−アミノ)−２−オキソ−１−アゼチジニン)−
γ−(チオアセチル)ブテン酸ＴＤＢ塩 前例のＡ−ＴＤＢを１.４５ｇのＴＤＢに代えた場合酸
の溶液が直ちに得られた。
【００７５】例５２ α−(３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニン)−γ
−(２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール)ブテン酸Ｍ−ＴＤＢ塩 １.５４ｇのＭ−ＴＤＢをジクロロメタン２５ml中のα
−(３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニン)−γ−
(２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−チアジアゾ
ール)ブテン酸３.００ｇの混合物に加えて溶液を得た。
【００７６】例５３ α−(３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニン)−γ
−(２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール)ブテン酸ＴＤＢ塩 前例のＭ−ＴＤＢおよびジクロロメタンの代りにそれぞ
れ１.４０ｇのＴＤＢおよび２０mlのメタノールを用い
た場合も、溶液が得られた。
【００７７】例５４ ３−アミノ−ノカルジシン酸Ｂ−ＴＤＢ塩 ２.３０ｇのＢ−ＴＤＢを１.８３ｇの３−アミノ−ノカ
ルジシン酸のジクロロメタン２０mlけん濁液に加えた。
室温でかきまぜて溶液を得た。
【００７８】例５５ ６−アミノ−３−メチル−カルバペネム−３−カルボン
酸Ｅ−ＴＤＢ塩 １.６７ｇのＥ−ＴＤＢをジクロロメタン２５ml中の６
−アミノ−３−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸
１.８３ｇの混合物に加えて、全溶液を数分で得た。
【００７９】例５６ ６−アミノ−３−メチル−カルバペネム−３−カルボン
酸Ｅ−ＴＤＢ塩 前例のジクロロメタンに代えて２５mlのジメチルアセト
アミドを用いた場合同じ結果が得られた。
【００８０】例５７ チエナミシンＴＤＢ塩 １.４０ｇのＴＤＢを２.７４ｇのチエナミシンのアセト
ニトリル２０mlけん濁液に加えて室温でかきまぜて溶液
を得た。
【００８１】例５８ ７−α−アミノ−３−〔(１,２,３−チアジアゾール−
５−イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸テトラメチルグアニジン塩 １.１５ｇのテトラメチルグアニジンを３.３２ｇの７−
α−アミノ−３−〔(1,２,３)−チアジアゾール−５−
イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
ジクロロメタン２５mlけん濁液に加えた。溶液が室温で
かきまぜることにより得られた。
【００８２】例５９ ７−アミノ−３−〔(１,２,３−チアジアゾール−５−
イル)チオメチル〕−３−オキサセフエム−４−カルボ
ン酸テトラメチルグアニジン塩 前例に従うが、３.１６ｇの７−アミノ−３−〔(１,２,
３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル〕−３−オ
キサセフエム−４−カルボン酸を用いても、溶液が得ら
れた。
【００８３】例６０ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−〔(１,２,３
−チアジアゾール−５−イル)チオメチル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸テトラメチルグアニジン塩 例５８に従うが、３.６２ｇの７−β−アミノ−７−α
−メトキシ−３−〔(１,２,３−チアジアゾール−５−
イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸を
用いて同一条件で溶液を得た。
【００８４】例６１ ７−(Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド)デスアセト
キシセフアロスポラン酸(セフアレキシン） ０.２６６ｇのγ−ピコリン塩酸塩（または相応する量
のピリジンまたはβ−ピコリン）をメチレンクロリド４
０ml中の１０.９６ｇのカリウムＮ−(１−エトキシカル
ボニル−プロペン−２−イル)−α−アミノフエニルア
セタートに加え、次いで０.８ｇのＮ−メチルアセトア
ミドを加えた。全体を−３５〜−４０℃に冷却し４.２
２ｇの１００％ピバロイルクロリドを加え全体を−３５
〜−３８℃に１５分間保ち、その後予め−１５〜−２０
℃に冷した６.４５ｇの７−アミノ−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸（７−ＡＤＣＡ）のメチレンクロリド
５０ml溶液および３.４９ｇのテトラメチルグアニジン
を２０分にわたり加えた。反応物の温度を添加中−５５
〜−５０℃に保ち−３８〜−４０℃で５時間反応させ
た。その後０.４２mlのジエチルアミンを加えて過剰の
無水物を分解させ、混合物を−３５〜−４０℃で１５分
間かきまぜ、その後２７mlの水および６mlの３７.５％
塩酸の混合物を加えた。全体の温度は−１２℃であり約
１０分して０℃に上昇した。pＨは０.９２〜１であり、
１０分間に０.２０３４に調節しこの値に２０分間保っ
た。温度を０℃に保ちながら塩酸の全消費は７.７mlで
あった。
【００８５】混合物をデカントし、水層に５mlの水と４
０mlのアセトニトリルを加えた。トリエチルアミンを加
えて２５℃でpＨを３〜３.１に上げ、６分間４０℃に加
熱することにより沈でんを生成させた。迅速な沈でんと
pＨの２.５〜２.６への変化が認められた。塩基の添加
を４０〜４１℃で４５分間にわたり徐々に続けてpＨ５.
４５〜５.５に至らせる。塩基の消費量は８.２５mlであ
った。混合物を３０分間４０℃でかきまぜ、ろ別し、ア
セトニトリル−水混合物（４８〜１２ml）およびアセト
ニトリル（６０ml）で洗浄し乾燥して水分５％を含むセ
フアレキシン９.７０ｇを得た（単離収率８８.２％）、
セフアレキシン／ＡＤＣＡ比１：１.５１、微生物学的
純度９９〜１００％。
【００８６】トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに
代えて沈でんさせる場合等電的pＨ５〜５.１で同一収率
が得られた。メチレンクロリドを３０mlのアセトニトリ
ルに代え、７−ＡＤＣＡ溶液における５０mlのメチレン
クロリドの代りに３０mlのアセトニトリルを用い同量の
水でpＨ０.４〜０.５において加水分解し例６２で述べ
るように沈でんさせた場合混合無水物生成において同様
な収率が得られた。
【００８７】例６２ ７−Ｄ−２−アミノ−２−(１,４−シクロヘキサジエニ
ル)アセトアミド−セフアロスポラン酸（セフラジン） ２７mlのメチレンクロリド中の９.８９ｇのナトリウム
Ｎ−(１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル)−α
−アミノ−１,４−シクロヘキサジエニル−フエニルア
セタートを−２５〜−３０℃に冷却し０.８ｇのＮ−メ
チルアセトアミドおよび０.０７２２ｇのピリジン塩酸
塩またはβまたはγ−ピコリンの相応する塩を加え、混
合物を２分間かきまぜ４.２２ｇの１００％ピバロイル
クロリドを加えた。温度を−１６℃に上げ３０分−１３
〜−１５℃に保った。次いでこれを−５０℃に冷却し
た。６.４５ｇの７−ＡＤＣＡ、５０mlのメチレンクロ
リドおよび３.４９ｇのテトラメチルグアニジンの溶液
を−１０〜−１５℃に冷却し次いで５分間にわたり上記
混合物に−５０〜−５５℃の温度で加えた。７−ＡＤＣ
Ａ溶液の漏斗を４mlのメチレンクロリドで洗い洗液を反
応物に加えた。混合物を８時間−３８〜−３９℃で反応
させ次いで０.４７mlのジエチルアミンを加えた。混合
物を１５分間−３５〜−４０℃でかきまぜ、２５mlの水
および６mlの３７.５％塩酸の０〜＋５℃にあらかじめ
冷却した溶液を加えた。温度を５分間に０℃まで上昇さ
せpＨは０.６８であった。混合物を５分間かきまぜpＨ
をさらに５分間にわたり０.２４に調節し次いで２０分
間０℃およびpＨ０.２に保った。全塩酸消費量は７.３m
lであった。
【００８８】系は３相からなり、メチレンクロリドをデ
カントして分け中間層と水層を合わせ、漏斗を４mlの水
で洗う。４０mlのアセトニトリルを加え、pＨは０.３３
であった。沈でんが−２０〜−２０℃で３.５５mlのト
リエチルアミン（ＴＥＡ）を添加し沈でんを開始するp
Ｈ３にすることにより起こった。pＨを２０分間にわた
り２.２９まで変えた。トリエチルアミンの添加を３５
分間にわたりpＨ５.４４まで続け、全ＴＥＡ消費は７.
０２５mlとなった。
【００８９】混合物を１０分間２０℃でかきまぜ０〜＋
５℃までさらに１０分にわたって冷却し、３０分間かき
まぜ０℃でのpＨは５.５８〜５.６であった。混合物を
ろ別し、８０％アセトニトリルで、最後に１００％アセ
トニトリル（３３.５ml）で洗浄し１０.４２ｇの結晶水
６％を含む抗生物質を得た。セフラジン／７−ＡＤＣＡ
比は１：１.６２で微生物学的純度は９９〜１００％で
あった。トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに代え
て沈でんさせても、等電pＨの５〜５.１で同一収率が得
られた。沈でん段階で４０mlのアセトニトリルに代えて
７５mlのイソプロパノールを最終pＨ５.４〜５.５で用
いた場合同一結果が得られた。
【００９０】例６３ ７−(１(１Ｈ)−テトラゾリルアセトアミド)−３−２−
(５−メチル−１,３,４−チアジアゾリル)チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（セフアゾリン） ４.９ｇのテトラメチルグアニジンを１０.７５ｇの工業
用純度の７−アミノ−３−(５−メチル−１,３,４−チ
アジアゾール−２−イル−チオメチル)−３−セフエム
−４−カルボン酸のジクロロメタン１５０mlけん濁液に
温度−１０℃で加えた。直ちに溶液が生じた。この溶液
に１.５ｇのピバル酸および４.０mlのトリエチルアミン
からつくったトリエチルアミンピバラートを加えた。そ
の後９.５ｇのテトラゾリルアセチツクアンヒドリドを
一度に加えた。溶液を９０分間１５℃の温度でかきまぜ
３２５mlの水と数滴のナトリウムジオクチルスルホサク
シナート溶液を加えた。混合物はpＨ３.５を２０℃で有
し、１分してpＨ３.８に変り、約１５分後pＨ３.６２に
落ちた（２２℃）。少量の灰色沈でんを単離した（０.
０５ｇ）。水層をデカントして分け、２.５ｇの活性炭
で１５分間脱色し、pＨは４.４８であった。これをろ別
した（生成物の０.０２５ｇの部分がトリエチルアミン
水溶液により活性炭から単離された）。２５０mlのメチ
ルイソブチルケトンを水性液に加えpＨは徐々に３.０
（２３℃）に上がり、１ｇの黄色を帯びた生成物が析出
した。デカントした無色液のpＨを１Ｎ塩酸の添加によ
り徐々に（１１５分）１.０４に調節した。沈でんの開
始はこの前pＨ２.９８で起こった。０〜＋５℃に冷却
後、混合物をろ別し、水洗し減圧で乾燥した。１２.０
０ｇの題名の化合物が９８〜９９％の分析純度および標
準との比較で９８〜１００％の微生物学的活性で得られ
た。題名の化合物が１.５ｇの粗生成物から精製するこ
とによりさらに単離され、全収率は理論の９２％であっ
た。
【００９１】例６４ ７〔(６,７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボキシアミド)−２−(４−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド)〕−３〔(１−カルボキシメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン〕酸 ０.５ｇのピリジン塩酸塩または相応するヒドロブロミ
ドをメチレンクロリド７５ml中の７.９ｇのカリウム６,
７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボキシアミド−Ｄ(−)α−４−ヒドロキシ
フエニルアセタートに加えた。混合物を−２０〜−２５
℃に冷却し２.２９ｇの１００％ピバロイルクロリドを
加え、次いで４５〜６０分間−１０〜−１５℃でかきま
ぜ、酸塩化物のカルボニルバンドの消失を赤外線スペク
トル法でチエツクした。混合物を−３５〜−４０℃に冷
却しこれに３０分にわたってメチレンクロリド５０ml中
に７.１ｇの７−アミノ−３−(１−カルボニルメチル−
１,２,３,４−テトラゾール−５−イル−チオメチル)−
３−セフエム−４−カルボン酸を溶かしたあらかじめ−
１５〜−２０℃に冷却した溶液および２.３ｇのテトラ
メチルグアニジンを加えた。混合物を３０分間かきま
ぜ、温度を０〜＋５℃に上昇させ１２０分間かきまぜ
た。２５mlの水を加えpＨを０.５〜１に調節し、混合物
を１５分間かきまぜろ別し、水洗し減圧で乾燥し題名の
化合物を９４％の収率で得た。題名の化合物のナトリウ
ム塩はｔ−ブチルナトリウムアセトアセタートによりス
ペイン国特許第４９７３０９号明細書記載に従って調製
された。
【００９２】例６５ ７−(Ｄ−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド)デスアセトキシ−セフアロスポラン酸（セフア
ドロキシル） ０.０７２２ｇのピリジン塩酸塩（またはβ−またはγ
−ピコリンの相応する塩またはそれらのヒドロブロミ
ド）をメチレンクロリド２７ml中の１１.５３ｇのカリ
ウムＮ−(１−エトキシカルボニルプロペン−２−イル)
−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルアセタートに加
えた。混合物を−２５〜−３０℃に冷却し４.２２ｇの
１００％ピバロイルクロリドを加えた。温度を−１２〜
−１５℃に上昇させ３０分間保ち、次いで混合物を−５
５〜−６０℃に冷却し２２.１５ｍｌのジメチルアセト
アミドと１１ｍｌのメチレンクロリドを加えた。最終温
度−３０℃から混合物を迅速に−５５℃に冷却した。
【００９３】その後、メチレンクロリド５２ml中の６.
４５ｇの７−ＡＤＣＡからなるあらかじめ−１０〜−１
５℃に冷却した塩の溶液と３.４９ｇのテトラメチルグ
アニジンを加えた。添加時間は２５分であり、漏斗は４
mlのメチレンクロリドで洗浄し、洗液を反応物に加え
た。全体を−３８〜−４０℃に８時間保ち０.４７mlの
ジエチルアミンを加えて過剰の無水物を分解した。混合
物を１５分間かきまぜ、ろ別し２２.５mlの水と６mlの
塩酸の混合物を−１５℃の温度、pＨ＝２で加えた。温
度を０℃まで５分に上げ、pＨ＝１、塩酸を１０分間に
わたりpＨ０.２７まで加え全体をpＨ０.２に２０分間保
った。
【００９４】デカンテーシヨン後混合物を２mlの水で洗
浄し沈でんをＮ−エチルピペリジンでpＨを３.４７に２
０〜２１℃で上げることにより引起こしたが、これに塩
基１０mlが消費された。多量の沈でんが認められた。４
０mlのアセトニトリルを加え、pＨは３.９１であったが
さらに塩基を４０分にわたって加えpＨを５.４〜５.５
としたが塩基の全消費は１２.７８mlであった。混合物
を２時間室温でかきまぜ、ろ別し２０％の水と４０％の
アセトニトリルを含有するアセトニトリル３０mlで洗浄
した。微生物学的純度９９〜１００％を有する生成物１
０.６ｇが得られ、セフアドロキシル／７−ＡＤＣＡ比
は１：１.６４であった。
【００９５】例６６ ７−β−２−(２−トリエチルアミノチアゾール−４−
イル)−(Ｚ)−２−メトキシイミノアセトアミド−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸 ２.０８ｇの五塩化リンを４.４ｇの２−(２−トリエチ
ルアミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−メトキシ
イミノ酢酸のジクロロメタン７０ml溶液および１.４１m
lのトリエチルアミンに加えた。混合物を１５分間０〜
＋５℃でかきまぜ蒸発乾固した。得られた残留物を５０
mlのジクロロメタンと５０mlのアセトンの混合物に溶解
し再蒸発した。この残留物に５０mlのアセトンを加えろ
別した。ろ液を冷却し２.５３ｇの７−アミノ−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のジクロロメタン５０ml溶
液に０.８８ｇのテトラメチルグアニジンおよび１.４１
mlのトリエチルアミンとともに加えた。
【００９６】混合物を０〜＋５℃で３０分間、２０〜２
２℃で１時間かきまぜた。７５mlの水を加え、４Ｎ Ｈ
ＣlをpＨ２まで加え、１００mlの水を加え、有機塩基を
デカントで分け水層を３回酢酸エチルで抽出した（各回
１５０ml）。有機塩基の混合物を２回水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して題名の生成物５.
７ｇを得た。
【００９７】例６７ ７−アミノ−３−(１−メチル−１,２,３,４−テトラゾ
ール−５−イル)チオメチル−セフアロスポラン酸Ｎ−
ジメチル−Ｎ''−メチル−Ｎ',Ｎ''−プロピレングアニ
ジン塩 １.４２ｇのＮ−ジメチル−Ｎ''−メチル−Ｎ',Ｎ''−
プロピレングアニジンを３.２８ｇの７−アミノ−３−
(１−メチル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
チオメチル−セフアロスポラン酸のジクロロメタン（１
５ml）およびメタノール（１０ml）の混合物中のけん濁
液に加え室温でかきまぜて溶液を得た。
【００９８】例６８ ２−オキソ−３−アミノ−４−メチル−アゼチジン−１
−スルホン酸塩 １.５３ｇのＭ−ＴＤＢを１.８０ｇの２−オキソ−３−
アミノ−４−メチル−アゼチジン−１−スルホン酸のジ
クロロメタン２０mlけん濁液に加え相応する塩の溶液を
得た。この塩を減圧下蒸発により単離した。分子式Ｃ12
Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ。分子量３３３.３８。微量分析：計算
値：Ｃ％４３.２；Ｈ％６.９；Ｎ％２１.０およびＳ％
９.６；実測値：Ｃ％４３.０；Ｈ％６.７；Ｎ％２１.３
およびＳ％９.８。出発生成物の純度がきわめて高いの
で分析は生成物の前精製なしで行った：ＩＲ（ＫＢr）
ν（極大）cm-1：１７４０（Ｃ＝０，β−ラクタム）；
１３６０および１１５０（−ＳＯ3 -）。
【００９９】例６９ ７−α−アミノ−３−〔(１,２,３−チアジアゾール−
５−イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸塩 １.２９２ｇのペンタメチルグアニジンを３.３０４ｇの
題名の酸のジクロロメタン１０mlけん濁液に加え室温で
かきまぜることにより相応する塩の溶液を得た。この塩
を減圧下溶媒を蒸発して単離した。分子式：Ｃ16Ｈ25Ｎ
7Ｏ3Ｓ3。分子量：４５９.５９。微量分析：計算値：Ｃ
％４１.８；Ｈ％５.５；Ｎ％２１.３；Ｓ％２０.９；実
測値：Ｃ％４１.６；Ｈ％５.５；Ｎ％２１.５；Ｓ％２
０.７。出発酸と塩基がきわめて純粋であったので前精
製なしで分析を行った。ＩＲ（ＫＢr）ν（極大）c
m-1：１７４５（Ｃ＝０，β−ラクタム）および１６０
０（−ＣＯＯ-）。
【０１００】例７０ ７−アミノ−３(パラテトラメチルグアニジン−スルフ
アート−２−メトキシシンナモイル−３−オキシメチ
ル)−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.１５２ｇのテトラメチルグアニジンおよび１.５３２
ｇのＭ−ＴＤＢを引き続いて４.８６５ｇの７−アミノ
−３(パラビスルフアート−２−メトキシシンナモイル
−３−オキシメチル)−３−セフエム−４−カルボン酸
のジクロロメタン２０ml及びメタノール１０mlのけん濁
液に加え相応する塩の溶液を得た。これを溶媒を減圧下
蒸発して単離した。分子式：Ｃ31Ｈ46Ｎ8Ｏ10Ｓ2。分子
量：７５４.８７。微量分析、計算値：Ｃ％４９.３；Ｈ
％６.１；Ｎ％１４.８；Ｓ％８.５；実測値：Ｃ％４９.
０；Ｈ％６.０；Ｎ％１４.５；Ｓ％８.７。出発酸およ
び塩基がきわめて純粋であったので分析は前精製なしで
行った。ＩＲ（ＫＢr）ν（極大）cm-1：１７５０（Ｃ
＝０，β−ラクタム）１６００（−ＣＯＯ-）１３７０
および１１８０（−Ｏ−ＳＯ3 -）。
【０１０１】例７１ ２−オキソ−３−アミノ−アゼチジン−１−ホスホン酸
塩 １.２９２ｇのペンタメチルグアニジンを１.６５１ｇの
題名の酸のジクロロメタン１０mlとメタノール５mlの混
合物中のけん濁液に加えかきまぜることにより相応する
塩を得た。塩は溶媒を蒸発することにより単離した。分
子式：Ｃ9Ｈ22Ｎ5Ｏ4Ｐ。分子量：２９５.２８。微量分
析：計算値：Ｃ％３６.６；Ｈ％７.５；Ｎ％２３.７；
Ｐ％１０.５。実測値：Ｃ％３６.６；Ｈ％７.５；Ｎ％
２３.７；Ｐ％１０.７。出発生成物の純度がきわめて高
かったので分析は前精製なしで行った。ＩＲ（ＫＢr）
ν（極大）cm-1：１７３５（Ｃ＝０，β＝ラクタム）。
【０１０２】例７２ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−アジドメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸塩 １.１６ｇのテトラメチルグアニジンを＋１０〜＋１５
℃で２.８５ｇの題名の酸のジクロロメタン２０mlけん
濁液に加えて相応する塩を得た。
【０１０３】例７３ ７−β−アミノ−７−α−メトキシ−３−アジドメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸塩 例７２に従うがテトラメチルグアニジンの代りに１.５
５ｇのＭ−ＴＤＢを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。
【０１０４】例７４ ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸塩 １.１６ｇのテトラメチルグアニジンを２.１４ｇの題名
の酸のジクロロメタン２５mlけん濁液を０〜−５℃に冷
却したものに加え、数分間１０〜１５℃でかきまぜた後
相応する塩の溶液を得た。題名の化合物の塩は溶媒を減
圧下蒸発し半固体残留物をエチルエーテルにけん濁し、
ろ別し真空乾燥して得た。得られたものはきわめて吸湿
性の固体であり次の特性を有する：ＩＲ（ＫＢr）ν
（極大）cm-1＝１７４０（Ｃ＝０，β−ラクタム）１６
００（−ＣＯＯ-，広バンド）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）δppm：
【化１５】 ３.０３（ＣＨ3−ＴＭＧ）〔α〕D 20＝＋７６.７（Ｃ＝
１％ＤＭＳＯ）；〔α〕D 20＝＋８３.６（Ｃ＝１％Ｈ2
Ｏ）。
【０１０５】例７５ ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸塩 １.４０ｇのＴＤＢを２.１４ｇの題名の酸のジクロロメ
タン２５mlけん濁液に加え室温でかきまぜることにより
相応する塩の溶液を得た。塩は溶媒を減圧で蒸発させ、
得られた残留物をエチルエーテルにけん濁しろ別および
減圧乾燥することにより定量的に単離されてm.p.１４５
〜１５５℃（分解）の吸湿性固体を得た。ＩＲ（ＫＢ
r）ν（極大）cm-1＝１７５０（Ｃ＝０，β−ラクタ
ム）１５６５（−ＣＯＯ-）。
【０１０６】例７６ ７−アミノ−３−〔(５−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール−２−イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸塩 １.１６ｇのテトラメチルグアニジンを３.４５ｇの題名
の酸のジクロロメタン２０mlけん濁液に加えた。相応す
る塩の溶液が速やかに得られ、溶媒を減圧下蒸発するこ
とにより単離された。得られた残留物をエチルエーテル
にけん濁しろ別した。生成物は減圧下乾燥したものが前
記塩に合致しきわめて吸湿性の固体であった。ＩＲ（Ｋ
Ｂr）ν（極大）cm-1：１７５０（β−ラクタム，Ｃ＝
０）１６００（−ＣＯＯ-）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）
δppm：２.９９（ＣＨ3−，テトラメチルグアニジ
ン）；
【化１６】 〔α〕D 20＝−７０.４°（Ｃ＝１％ＤＭＳＯ）；〔α〕
D 20＝−５７.２°（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ）。
【０１０７】例７７ ７−アミノ−３−〔(５−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール−２−イル)チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸塩 例７６に従うがテトラメチルグアニジンの代りに１.５
４ｇのＭ−ＴＤＢを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。塩を同じ条件で吸湿性固体として単離したm.p.３５
〜４０℃外観の変化；７０°（分解）ＩＲ（ＫＢr）ν
（極大）cm-1：１７５５（Ｃ＝０，β−ラクタム）、１
５９５（−ＣＯＯ-）；広バンド。
【０１０８】例７８ ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩 １.４０ｇのＴＤＢを２.５５ｇの題名の酸のジクロロメ
タン２０mlけん濁液に加え相応する塩の溶液を得、これ
を溶媒を減圧で蒸発させることにより単離しエチルエー
テルにけん濁し、ろ別し減圧下室温で乾燥して吸湿性固
体を得た。m.p.１０５〜１３０℃（分解）。ＩＲ（ＫＢ
r）ν（極大）cm-1＝１７６０（Ｃ＝０，β−ラクタ
ム）；２１００および２０１５（Ｎ3−）および１６４
０（広バンド）。
【０１０９】例７９ ７−β−(２−クロロアセトアミド)−７−α−メトキシ
−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 １.１６ｇテトラメチルグアニジンおよび１.０１ｇのト
リエチルアミンを引続いて５.７０ｇの７−β−アミノ
−７−α−メトキシ−３−アジドメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸のジクロロメタン３０mlけん濁液に加
えた。得られた溶液を−４５〜−４０℃に冷却しこれに
３０分間にわたって２.４８ｇのクロロアセチルクロリ
ドのジクロロメタン１０ml溶液を加えた。反応はさらに
６０分−３５〜−４０℃で完結した。１５mlの水を加え
pＨをアンモニアで０〜＋５℃で７.２に調節し、水層を
デカントして分け３７.５％塩酸でpＨ０.５に調節し
た。混合物をろ別し水およびｎ−ヘキサンで洗浄し題名
の生成物６.９５ｇを収率９６％で得た。ＩＲ（ＫＢr）
ν（極大）cm-1＝２１００（−Ｎ3），１７７０（Ｃ＝
０，β−ラクタム），１７００（−ＣＯＯＨ）および
【化１７】
【０１１０】例８０ ７−β−(２−ブロモアセトアミド)−７−α−メトキシ
−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 例７９に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに３.
４６ｇのクロロアセチルブロミドを用いて７.４７ｇ
（収率９２％）の題名の生成物を得た。ＩＲ（ＫＢr）
ν（極大）cm-1：２１００（−Ｎ3），１７６５（Ｃ＝
０，β−ラクタム），１７００（−ＣＯＯＨ）および１
６８５（−ＣＯＮＨ−）。溶液のpＨは６.８に調節し
た。
【０１１１】例８１ ７−β−(２−クロロプロピオンアミド)−７−α−メト
キシ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸 例７９に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに２.
７９ｇの２−クロロプロペニルクロリドを用いて６.９
９ｇ（収率９３％）の題名の化合物を得た。ＩＲ（ＫＢ
r）ν（極大）cm-1：２１００（−Ｎ3），１７６５（Ｃ
＝０，β−ラクタム），１７００（−ＣＯＯＨ）および
１６８５（−ＣＯＮＨ−）。
【０１１２】例８２ アセトニトリルおよびテトラメチルグアニジンのセフア
レキシン、セフラジンおよびセフアドロキシル沈でん液
からの回収 粉末ＮaＯＨを全量１４.００ｇ（純度９７％）まで沈で
ん液にＮＨ4ＯＨとともに加え、それから抗生物質を洗
浄し０〜＋５℃に冷却した。温度を１５〜２０℃に上昇
させ迅速に全溶解し相分離した。相をデカントし有機層
（上層）から分留によりアセトニトリルを９０〜９５％
収率で、テトラメチルグアニジンを８０〜９５％の収率
で回収した（ＩＲ＝標準酸滴定により９７〜１００％純
度）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 205/085 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｅ 417/06 ２０５ 9159−4Ｃ 205/08 Ｇ 9159−4Ｃ Ｈ (72)発明者 アントニオ・ルイス・パロモ・コル スペイン国バルセロナ50エスキュラス ピ アス18

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ2は水素、メチル、エチル、ベンジルまたは
    アリールであり、ｍとｎは同一か異なり１〜４の範囲内
    で環を形成し、またはｍ＝ｎ＝０で開鎖を形成する。）
    で表される化合物を難溶性のアミノ−β−ラクタム酸類
    に付加させて成る、前記アミノ−β−ラクタム酸類の可
    溶性塩。
  2. 【請求項２】 アミノ−β−ラクタム酸類が、式 【化２】 (式中：(Ｘ−Ｙ)は１〜３個の炭素原子を有し、二重結
    合を有しまたは有しない系を形成することができ、 a) 閉じた場合Ｘは炭素、酸素、窒素および硫黄の中か
    ら選ばれた原子であり、 Ｙはメチレンであり、 Ｚはカルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸から選ばれた
    酸基から水素原子１個を除いた基であり、 b) 開いた場合、 二重結合を含むことができ、 Ｘは水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオールで
    あり、 Ｙはスルホン酸、ホスホン酸およびスルホアミド酸から
    選ばれた酸基から水素原子１個を除いた残基であり、 Ｚは存在しなく、 Ｒは水素、メトキシまたはエトキシであり、 Ｒ1は、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
    シルチオメチル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシ
    メチル、アジド、アジドメチル(α,β)−チオエチルア
    ミンまたはチアゾール、チアジアゾール、トリアゾー
    ル、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、
    ピリミジンおよびイミダゾール核のチオメチル−複素環
    式誘導体である）で表されるものである、請求項１記載
    の可溶性塩。
  3. 【請求項３】 アミノ−β−ラクタム酸類を表す式(VII
    I)において、（Ｘ−Ｙ）が閉じている、請求項２記載の
    可溶性塩。
  4. 【請求項４】 アミノ−β−ラクタム酸類を表す式(VII
    I)において、（Ｘ−Ｙ）が開いている、請求項２記載の
    可溶性塩。
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