KR790001175B1

KR790001175B1 - 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR790001175B1
Application number: KR7600427A
Authority: KR
Inventors: 휴버어트 벤트리 피이터; 부룩크스 제랄드
Original assignee: 로늘드 스미자아; 비이참 그루우프 리미팃드
Priority date: 1976-02-21
Filing date: 1976-02-21
Publication date: 1979-09-10

Abstract

내용 없음.

Description

7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 제조방법

본 발명은 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 진보된 제조방법에 관한 것이다.

일반식(I)의 화합물류의 제조 방법은 공지되어 있다.

위식에서 X와 Y는 같거나 다르며 각각 산소나 유황을 나타낸다.

Z는 락톤, 치오락톤 또는 디치오락톤 환(環)계의 잔기를 나타낸다.

R는 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬기, 또는 기능적인 치환체를 나타낸다.

B는 수소, 아세톡시기 또는 피리디니움 기를 나타낸다.

그리고 R¹은 일반식(II)의 기인 유기의 아실아미노기이다.

또는 일반식(III)의 기이다.

위식에서 R²와 R³은 각각 저급 알킬기를 나타 내거나 또는 R²와 R³가 함께 질소에 결합해서 모노싸이클릭 환을 형성한다. 기지의 방법은 일반식(IV)의 화합물 또는 그것의 반응성의 에스테르화 된 유도체를 일반식(V)의 화합물 또는 그것의 반응성의 에스테르화 된 유도체와 반응시키는 것으로 이루어 진다.

비록 그러한 종래의 에스테르화 방법이 간단하고 유효 하기는 하나 반응 도중에 이중 결합의 이동이 일어나서 항균작용에 불활성인 2-세펨(2-Cephem)이 현저한 정도의 비율로 생성되는 불리한 난점이 있다. 이러한 이동을 최소 한도로 줄이기 위해 기지의 또다른 세팔로스포린 에스테르화 조작으로 생성된 화합물(V)의 반응성의 에스테르화 유도체는 가르보디-이미드와 원 위치에서 반응해서 생긴 디아조 유도체와 반응성의 중간체를 포함한다. 어쨌든, 이러한 조작의 어느 것도 상기한 특별한 에스테르류의 경우에 적용시키기에는 만족 스럽지 못하다.

우리는 이제 에스테르화 공정중 화합물(V)의 반응성의 에스테르화 유도체로서 상응하는 요드화물을 사용하여 이중 결합의 이동이 실질적으로 크게 감소될 수 있음을 발견했다.

따라서 본 발명은 일반식(IA)의 화합물의 제조 방법을 규정한다.

위식에서 X, Y, Z 및 R은 위에서 일반식(I)에 관해 규정한 바와 같으며, A는 수소, 아세톡시, 탄소, 질소 또는 유황 규핵체, 또는 카르보모일옥시이며, R¹은 아미노기 또는 일반식(I)에 대해 규정한 바와 같은 기이다. 본 방법은 일반식(IV)의 화합물 또는 그것의 반응성의 에스테르화 유도체를 일반식(VA)의 화합물과 반응 시키는 것으로 이루어 진다.

위식에서 R, X, Y 및 Z은 위DML 일반식(I)에 대해 규정한 바와 같다.

기 R, X, Y 및 Z의 적절한 예는 공지된 바 있다.

그 중에서도 기 A는 강한 탄소, 질소 또는 유황 구핵체이다. 그러한 구핵체는 7-아미노세팔로스포란산 핵의 아세톡시기 대신 치환 되며 그러한 치환체로는 여러 가지의 피리딘 : 다른 방향족 복소환식 화합물 ; 크산틴 산염과 디치오카바메이트 및 아닐린이 인정되어 왔다. 기 A는 다음과 같은 일반식의 기이다.

―SH―et;

위식에서 Het는 5원(員) 또는 6원의 복소환으로 비치환의 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 할고겐 중에서 선택한 하나 또는 두개의 기와 치환된 질소, 산소 및 유황 중에서 선택한 1-4의 원소를 함유한다.

기 'Het;의 예로는 비치환 및 치환된 1,2,3-트리아조릴, 1,2,4-트리아조릴, 1,2,3,4-테트라조릴, 옥사조릴, 치아조릴, 1,3,4-옥시디아조릴, 1,3,4-치아디아조릴 또는 1,2,4-치아디아조릴이 있다.

A는 2-메틸-1,3,4-치아디아조릴-5-치오, 1-메틸-(1H)-1,2,3,4-테트라조릴-5-치오, 2-메틸-1,3,4-0-옥사디아조릴-5-치오 또는 (1H)-1,3,4-트리아조릴-5-치오가 좋다.

일반식(IA)의 기 R¹은 유기 아실아미노기로 규정되어 왔다. 현재까지 문헌으로 보고된 항균적으로 활성이 있는 세프-3-엠(ceph-3-em)의 대다수가 7-아실아미노기로 기재되어 있다. 수년에 걸쳐 7-아실아미노기를 변화시킴으로서 주어진 세프-3-엠의 항균 활성의 범위 및 수준 또는 그중 하나가 변화될 수 있음이 발견되어 왔다. 유사하게 본 경우에서도 활성의 범위와 수준이 크게 다른 화합물들을 만드는 많은수의 7-아실아미노기가 소개 될수 있다. 그러나 일반적으로 아실아미노기 R¹이 무엇이건 일반식(IA)의 화합물은 활성을 가지며, 세팔로스포린류에 대해 잘아는 사람들은 소개될 수 있는 아실기 R¹의 범위에 대해 알 것이다.

그러므로 일반적으로 일반식(IA)에서의 R¹은 보고 된 천연 및 반합성 페니실린과 세팔로스포린에 존재하는 유기 아실아미노기 중의 어떤 것일 수 있다.

예로는 다음의 일반식(i)(ii) 및 (iii)의 아실기가 있다.

위식에서 R²는 수소 또는 알킬, 싸이클로알킬(특히 C₃-C₆싸이클로알킬), 싸이클로알케닐(특히 싸이클로 헥세닐 또는 싸이클로헥사디에닐), 아릴(특히 페닐 또는 치환된 페닐 즉 P-하이드록시-페닐), 헤테로싸이클릭(즉 치에닐, 피리딜, 3-0-클로로페닐-5-메틸 이속사졸-4-일 같은 치환된 아속사졸린, 시드노닐(syndonyl), 테트라졸릴); -CH(NH₂)CO₂H을 나타낸다;

X¹은 수소, 하이드록실기, 할로겐원자(특히 염소), 카르복실산기 또는 카르복실산 에스테르기(즉 페닐 또는 인다닐 에스테르), 아지도(azido)기; 아미노기 또는 치환된 아미노기(우레이도, 치환된 우레이도, 구아니디노 및 치환된 구아니디노기를 포함), 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 시아노기, 아실옥시기(즉 포르밀옥시 또는 저급 알카노일옥시기) 또는 에스테르화 된 하이드록시기를 나타낸다; 그리고 n 및 m은 각각 따로 0,1,2 또는 3을 나타낸다.

위식에서 n은 1-4의 정수이며, X¹은 위에서(i)에서 규정한 바와 같다.

위식에서 R⁴는 알킬, 아르알킬, 아릴(특히 페닐 또는 치환된 페닐기), 싸이클로알킬(특히 C₃-C₆싸이클로알킬 또는 치환된 싸이클로알킬), 싸이클로알케닐(특히 싸이클로헥세닐 또는 싸이클로헥사디에닐기) 또는 헤테로 싸이클릭기(특히 치에닐 또는 피리딜기)이다;

R⁵와 R⁶는 각각 수소, 저급알킬, 페닐, 벤질 또는 페닐에틸기이다. ; 그리고 Z은 산소 또는 유황이다. 세트아미도, 페닐아세트아미도, 2-하이드록시페닐아세트아미도, 2-아미노페닐아세트아미도, 4-피리딜아세트아미도, 2-아미노-P-하이드록시 페닐아세트아미도 및 1-테트라졸릴 아세트아미도 및 w-아미노디-P-아미도가 있다.

위 화합물(IV)에 관한 "반응성의 에스테르화 유도체"란 술어는 요드 화합물(VA)와 반응 할때 반응에 참가하여 결과로서 에스테르 결합을 형성하는(IV)의 유도체를 뜻한다.

몇 개의 다른 반응성의 에스테르화 유도체를 사용하는 에스테르화의 많은 방법에 문헌으로 알려져 있다.

예를 들면, 위에서 규정한 에스테르화 반응은 화합물(VA)를 일반식(IVA)의 화합물과 반응 시킴으로써 이루어진다.

위식에서 R¹및 A는 화합물 UI의 원소를 제거하여 결과로서 일반식(IA)의 에스테르가 생성되는 조건하에서 위에서 일반식(IA)에 관하여 규정한 바와 같다. 그리하여 예로서 U는 수소 또는 소듐이나 포타슘 같은 염-형성 이온, 또는 트리알킬 암모늄 이온, 특히 트리에틸 암모늄을 나타낸다.

화합물(IV)에서 기 R¹이 유리의 아미노기를 나타낼 때 또는 R¹이 아미노 자체 일때 아미노기는 에스테르화 반응을 하기 전에 보호 해야만 하는 것이 바람직하다.

보호된 아미노기의 예로는 아실화 반응 후에 간단히 중화 함으로써 유리의 아미노 기로 전환할 수 있는 프로톤화 된 아미노기(NH₃ ⁺); 접촉 수소첨가 반응에 의해 후에 NH₂로 전환되는 벤질옥시카르보닐 아미노기 또는 치환된 벤질옥시카르보닐아미노기; 아실화 반응후에 완화한 산 가수 분해에 의해 아미노기가 재생 될수 있는 여러기들이 있다.

(알칼리 가수 분해는 알칼리 조건에서는 에스테르기의 가수 분해가 일어나므로 일반적으로 유용하지 못하다)

완화한 산 가수 분해에 의해 후에 NH₂로 전환될 수 있는 보호된 아미노기의 예에는 일반식(VI)의 엔아민기 또는 그것의 호변이성체, 그리고 일반식(VII)의 α-하이드록시아릴리덴기 또는 그것의 호변 이성체가 있다.

구조(VI)와 (VII)에서 점선은 수소 결합을 나타낸다. 구조(VI)에서 R⁷은 저급 알킬기이고 R⁸은 수소원자이거나 또는 R⁷과 함께 카르보싸이클릭 환을 이루며, R⁹은 저급알킬, 아릴, 또는 저급 알콕시기이다. 구조(VII)에서 Z¹은 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 나프탈렌 환을 나타낸다. 에스테르화 반응후에 NH₂로 전환 될수 있는 "모호된 아미노"의 예는 아지도기이다. 이 경우 NH₂로의 최종의 전한은 접촉 수소 첨가 반응이나 또는 전해 환원에 의해 이루어 진다.

본 발명의 방법의 이점은 반응 도중의 이중 결합의 이동이 최소한 도로 되는 것이다.

출발물질의 카르복실산 염이 원인이 되는 이성화가 이렇게 감소하는 것은 반응의 속도가 중요한 요인인 것 같다.

공정의 속도는 또한 R¹이 아미노인 구조식(I)의 화합물의 합성에도 편리한데 이것은 이전에 알려진 방법에 의해 제조 하기에는 곤란하다.

다음의 실시예는 본 발명의 방법을 설명한다.

이 실시예에서 다음의 약자가 사용된다.

세팔로틴 : 2-치에닐아세트아미도 세팔로스포란산

BOC : t-부틸옥시카르보닐

DMSO : 디메틸설폭사이드

세팔로글리신 : D-α-아미노페닐아세트아미도 세팔로스포란산

ACA : 7-아미노 세팔로스포란산

[실시예 1]

프탈리딜-2-치에닐아세트아미도 세팔로스포라네이트

소듐 요드화물(1.5 밀리몰)의 아세토니트릴 용액과 브로모프탈라이드(1.5 밀리 몰)을 혼합하고 3분동안 교반하여 요도프탈라이드를 사용 직전에 제조했다. 이 용액을 세팔로틴의 빙냉한 DMSO 용액 속에 여과(침전으로 된 소듐 브롬화물을 제거하기 위해)해 넣고 10분 동안 교반하여 얼음 물에 쏟아 넣어 원하는 에스테르를 침전 시켰다. 반응이 끝난후 중성의 조(祖) 생성물의 수득율-90%.

TLC와 NMR은 90%의 상의 세프 -3-엠 에스테르를 나타냈다. δ(CDCl₃/미량의 DMSO)=2.08(d, 3H, -OCOCH₃), 3.61(broad s,2H, C₂-H), 3.88(s,2H,α-CH₂), 4.6-5.4(ABq+d, 3H, -CH₂O-+C6), 5.6-6.0(m,1H,C₇) 6.9-7.4(d,+t, 3H, 치에닐 방향족류), 7.5-8.2(m, 약 5H, 프탈리딜 방향족류 및 -OCHO-), 8.2-8.6(2d, 1H, 아마이드성 N-H).

ν_max(CHCl₃)3,370, 2,960, 1,793, 1,743, 1,682, 1,505, 1,230, 982cm^-1;

λmax(EtOH)275nm (ε, 7,000)

[실시예 2]

프탈리딜 N-t-부틸옥시카르보닐 세팔로글리시네이트

DMSO 용매의 N-t-BOC 세팔로글리신(1.1 밀리몰)을 실온에서 Et₃N(1밀리 몰)로 처리하고 요도프탈라이드(1.5 밀리 몰)의 아세토니트릴 용액을 여기에 여과해 넣었다. 이 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고 얼음룰에 쏟아 넣어 프탈리딜 에스테르를 침전 시켰다. 수득율 77% tlc와 NMR은 90% 이상의 순수한 세프-3-엠 에스테르를 나타냈다.

δ(CDCl₃) 1.40(s, 9H, Bu-H), 2.10(d,3H,-OCOCH₃), 3.48(broda s, 2H, C₂-H), 4.6-5.6(m, 4H, C₆+-CH₂O-+Cα), 5.7-6.1(m, 2H, C₇+NHBOC), 7.2-8.2(m, 11H, α페닐+프탈리딜 방향족류 및 -OCH- +아미도성 NH).

ν_max(CHCl₃), 3,400, 2,960, 1,792, 1,693, 1,495, 1,230, 982cm^-1;

λ_max(EtOH)275nm (ε, 7,400)

[실시예 3]

프탈리딜-7-아미노세팔로스포라네이트

(a) 소듐 7-N-(3-메톡시카르보닐-프로프-2-엔-2-일)-아미노 세팔로스포라네이트

ACA(3.68 밀리 몰)을 무수 메탄올에 현탁시키고 무수메탄올 용매의 소듐(3.68 밀리 몰) 용액을 한방울씩 적가했다. 적가하는 것이 끝나면 메탈 아세토아세테이트(4밀리 몰)를 가하고 용액을 5시간 동안 교반하여 분자체(4A)로 여과한 후 증발 시켰다. 잔류물을 에테르로 세척했다. 수득율 69%.

δ(DMSO) 2.03(s, 6H, CH₃-C=CH+-OSOCH₃), 3.56(bs, 5H, -COOCH₃+C₂-H), 4.67(s, 1H, α=CH-), 4.7-5.3(m, 3H, -OCH₂O-+C6), 5.5-5.9(m, 1H, C7), 9.00(d, 1H, NH), ν_max(누졸)1,762, 1,665, 1,620, 1,280cm^-1.

(b) 프탈리딜 7-N(3-메톡시카르보닐프로프-2엔-2-일) 아미노 세팔로스포라네이트

위의 소듐염을 실시예 1에서와 같은 방법으로 DMSO/아세토니트릴 용액을 사용하여 0-5℃에서 에스테르화 시켰다. 순수한 세프-3-엠 에스테르의 수득율은 83% δ(CDCl₃) 2.05(s, 3H, -OCOCH₃), 3.2-4.0(sat 3.68+m, 5H, OCH₃+C₂-H), 4.6-5.8(m, 5H〉C=CH+C6+C7+-CH₂O-), 7.4-8.2(m, 약 5H, 프탈리딜 방향족류 및 -OCHO-), 9.30(d, 1H, NH).

ν_max(CHCl₃), 3,450, 3,020, 1,800, 1,750, 1,667, 1,630, 1,230, 995cm^-1;

λ_max(EtOH)279nm (ε, 14,800)

위의 조생성물은 보호기를 제거하여(HCl/아세톤) 수득율 70%로 ACA 프탈리딜 에스테를 생성했다.

N-보호된 화합물 중의 불순물은 보호기를 떼어낸 후에 세척해서 제거했다.

[실시예 4]

(a) 소듐 7-N-(3-메톡시카르보닐프로프-2-엔-2-일) 아미노-3(1-메틸-테트라졸-5'-일-치오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트

테트라졸 ACA로 부터 실시예 3(a)와 유사한 방법으로 제조해서 수득율 74%를 얻었다.

δ(DMSO) 2.02(s, 3H, CH₃-C+CH), 3.60(s, 3H, -COOCH₃), 4.00(s, 3H, -NCH₃), 3.2-4.9(m, 4H, C2-H+CH₂S), 4.68(s, 1H, C=CH), 5.16(d, 1H, C6), 5.4-5.8(m, 1H, C7), 9.01(α, 1H, NH), ν_max(누졸)3,300, 1,757, 1,650(shoulder), 1,610, 1,275cm^-1.

(b) 프탈리딜 7-N-(3-메톡시카르보닐프로프-2-엔-2-일) 아미노-3(1'-메틸테트라졸-5'-일-치오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트.

실시예 3(b)에서와 같이 에스테르화를 실시하여 순수한 세프-3-엠 에스테르의 수득율 57%로 얻었다.

δ(CDCl₃) 1.98(s, 3H, CH₃-C+CH), 3.68(s, 3H, OCH₃), 4.02(d, 3H, N-CH₃), 3.3-5.0(m, 5H, C₂-H+3-CH₂S-+〉C=CH-), 5.10(d, 1H, C₆), 5.40(q, 1H, C₇), 7.3-8.2(m, 8H, 프탈리딜 방향족류 및 -OCHO-+불순물), 9.28(d, 1H, NH). ν_max(CHCl₃), 3,540, 3,000, 1,780, 1,740, 1,653, 1,610, 1,260, 1,210, 1,155, 970.

λ_max(EtOH)283nm (ε, 17,500), 이 조 생성물을 HCl/아세톤으로 보호기를 제거하여 ACA 프탈리딜 에스테르 염산 부가염을 생성했다(52%).

[실시예 5]

프틸리딜 7-(D-α-t-부틸옥시카르보닐 아미노페닐아세트아미도)-3-(1'-메틸-테트라졸-5'-일치오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트

세팔로스포린 트리에틸암모늄 염을 실시예 2와 유사하게 에스테르화를 실시하여 78% 수득율을 얻었다.

δ(CDCl₃/미량의 DMSO)=1.40(s, 9H, Bu-H), 3.59 및 3.70(2 broad s,2H, C₂-H), 3.90 및 3.96(2s, 3H, N--CH₃), 4.0-4.7(m, 2H, 3-SCH₂-), 4.87(d, 1H,C₆) 5.38(d, 1 H, Ca-H), 5.5-5.9(m, 1H, C₇), 6.04(α, 1H, NHBOC), 7.2-8.0(m, 10H,α-페닐+프탈리딜 방향족류 및 -OCHO-, 8.4-8.7(m, 1H, 아마이드성 NH).

ν_max(CHCl₃)=3,420, 3,010, 1,785, 1,690, 1,490, 1,230, 1,160, 977cm^-1;

λ_max(EtOH)268nm (ε, 8,300).

[실시예 6]

프탈리딜 7-(D-α-t-부틸옥시카르보닐 아미노페닐 아세트아미도)-3-(2'-메틸-1',3',4'-치아디아졸-5'-일치오메틸) 세프-3-엠-4-카르복실레이트.

실시예 2와 유사하게 에스테르화를 실시하여 67.1% 수득율을 얻었다. δ(CDCl₃/미량의 DMSO)=1.40(s, 9H, Bu-H), 2.70(s, 3H, 2'-CH₃), 3.60 및 3.67(2 broad s,2H, C₂-H), 3.9-4.8(m, 2H, 3-SCH₂-), 4.85(d, 1H,C₆) 5.40(d, 1H, Cα), 5.5-5.9(m, 1H, C₇), 6.04(α, 1H, NHBOC), 7.2-8.0(10H,α-페닐+프탈리딜 방향족류 및 -OCHO-, 8.5-8.8(m, 1H, 아마이드성 NH).

ν_max(CHCl₃)3,330, 2,930, 1,785, 1,733, 1,690, 1,492, 1,220, 1,160, 978cm^-1;

λ_max(EtOH)274nm (ε, 11,300).

[실시예 7]

프탈리딜 7-P-니트로벤질옥시카르보닐아미노 세팔로스포라네이트

소듐 7-P-니트로벤질옥시카르보닐아미노 세팔로스포라네이트를 실시예 1의 방법에 의하여 에스테르화 해서 48% 수득율을 얻었다.

δ(CDCl₃)=2.07 및 2.12(2s, 3H, COCH₃), 3.63(broad s,2H, C₂-H), 4.7-5.5(m, 3H, C₆ ⁺CH₂O-), 5.30(s,2H,

),

5.5-6.0(m, 2H, C₇+NH), 7.3-8.4(m, 9H,방향족류 + 프탈리딜 -OCHO-), ν_max(CHCl₃)=3,400, 1,785, 1,740, 1,520, 1,350, 1,230, 1,050, 980cm^-1;

[실시예 8]

프탈리딜 N-(3-메톡시카르보닐프로프-2-엔-2-일) 세팔로글리시네이트

(a) 소듐 N-(3-메톡시카르보닐프로프-2-엔-2-일) 세팔로글리시네이트

이것은 두가지 방법에 의해 제조 되었다:

(i) 실시예 3(a)와 유사하게 ACA 대신 세팔로글리신을 사용하여 제조함. 수득율 89%

(ii) ACA 소듐염을 D-α-N-(3-메톡시카르보닐프로프-2-엔-2-일) 아미노페닐초산의 활성화 한 유도체로 아실화 시킴. 수용액을 냉동 건조했다. 수득율 50%

(b) 프탈리딜 N-(3-메톡시카르보닐프로프-2-엔-2-일) 세팔로글리시네이트

위의 소듐염을 실시예 1에 따라서 에스테르화 시켜서 53% 수득율을 얻었다.

[실시예 9]

프탈리딜 7-[D-α-N-(3'-메톡시카르보닐프로프-2'-엔-2'-일) 아미노페닐아세트아미노]-3-[1"-메탈테트라졸-5"-일치오메틸] 세프-3-엠-4-카르복실레이트

소듐 7-[D-α-N-(3'-메톡시카르보닐프로프-2'-엔-2'-일) 아미노페닐아세트아미도]-3-[1"-메틸테트라졸-5"-일치오메틸] 세프-3-엠-4-카르복실레이트로 제조하고 실시예 8에서와 같은 방법으로 에스테르화 했다.

[실시예 10]

프탈리딜 7-[D-α-N-(3'-메톡시카르보닐프로프-2'-엔-2'-일) 아미노페닐아세트아미도]-3-[2"-메틸-1", 3", 4"-치아디아졸-5"-일치오메틸] 세프-3-엠-4-카르복실레이트

소듐 7-[D-α-N-(3'-메톡시카르보닐프로프-2'-엔-2'-일) 아미노페닐아세트아미도]-2-[2"-메틸-1", 3", 4"-치아디아졸-5"-일치오메틸] 세프-3-엠-4-카르복실레이트를 제조하고 실시예 8에서와 같은 방법으로 에스테르화 했다.

[실시예 11]

프탈리딜 7-[N-(3'-메톡시카르보닐프로프-2'-엔-2'-일) 아미노]-3-[2"-메틸-1", 3", 4"-치아디아졸-5"-일치오메틸] 세프-3-엠-4-카르복실레이트

소듐 7-[N-(3'-메톡시카르보닐프로프-2'-일) 아미노]-3-카바모일옥시-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트를 제조하고 실시예 3과 유사하게 에스테르화 했다.

[실시예 12]

프탈리딜 7-(P-니트로벤질 옥시카르보닐아미노)-3-카바모일옥시-메틸세프-3-엠-4-카르복실레이트

7-(P-니트로벤질 옥시카르보닐아미노)-3-카바모일옥시-메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 실시예 2에 따라서 에스테르화 했다.

[실시예 13]

N-프탈로일 세팔로스포린 C 비스-프탈리딜에스테르

N-프탈로일 세팔로스포린 C의 디소듐염(5밀리 몰)을 요도프탈라이드(15밀리 몰의 브로모 프탈라이드로 부터 생성)를 사용하여 실시예 1에서와 같이 에스테르화 했다. 10분 후에 얼음물을 가하자 비스 프탈리딜 에스테르(2,3 그람)가 침전했다.

[실시예 14]

(a)프팔리딜 7-D-α-t-부틸옥시카르보닐 아미노 페닐아세트아미도-3-카바모일옥시-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트.

디메틸 설폭사이드(16밀리 리터) 용매의 7-D-α-t-부틸옥시카르보닐 아미노 페닐-아세트아미도-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.02그람, 2밀리몰) 용액을 트리에틸아민(0.28밀리 리터, 2밀리몰)로 처리하고 금방 제조한 아세토니트릴(8밀리 리터) 용매의 요도 프탈라이드(3밀리 몰) 용액을 가했다. 15분 후에 20。에서 얼음물을 가한후 고체를 모았다. 후자의 용액은 에틸 아세테이트이며 희박한 중탄산 소다, 물로 세척한 후 건조하고 증발 시킨다. 에틸아세테이트-석유 에테르로 부터의 잔류물의 침전은 원하는 에스테르(1.5그람)이다.

(b) 프팔리딜 7-D-α-t-아미노 페닐아세트아미도-3-카바모일옥시-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

전술한 조(祖) 에스테르(1.6 그람)을 냉각한 트리플루오르초산(15밀리 리터)으로 40분 이상 처리했다. 증발 시키고 에테르와 함께 분쇄하면 표제의 화합물이 그것의 트리플루오르 초산염(1.5그람)으로 얻어진다. 이것은 n-부탄올-에탄물-물용매로 바이오크로마토그라피를 행하여 R_f=0.75에서 그 존재가 확인되었다.

Claims

일반식(IV)의 화합물 또는 그것의 반응성의 에스테르화 유도체를 일반식(VA)의 화합물과 반응 시키는 것으로 이루어 지는 일반식(IA)의 화합물의 제조방법.

위식에서 X 및 Y는 같거나 다르며 각각 산소 또는 유황을 나타낸다;

Z는 락톤, 치오락톤, 또는 디치오락톤 환게의 잔기를 나타낸다;

R은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬 또는 기능적인 치환체를 나타낸다;

A는 수소, 아세톡시, 탄소, 질소 또는 유황 구핵체, 또는 카바모일옥시 이다.

R¹은 아미노기, 유기의 아실아미노기 또는 일반식(II)의 기 또는 일반식(III)의 기이다:

위식에서 R²및 R³는 각각 저급 알킬기를 나타 내거나 또는 R²와 R³가 함께 질소에 결합해서 모노싸이클릭 환을 형성한다.