CH642662A5

CH642662A5 - Cephalosporine und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH642662A5
Application number: CH15179A
Authority: CH
Inventors: Michihiko Ochiai; Akira Morimoto; Taiiti Okada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1978-01-13
Filing date: 1979-01-09
Publication date: 1984-04-30
Also published as: FR2414508A1; FR2414508B1; GB2012276A; GB2012276B; IT1111686B; DE2900961A1; JPS5498795A; JPH0142955B2; IT7919262A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Cephalosporin-Derivat der Formel (I'):

3

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xciu-c-c-conh.

0

II m

S

or/

N^3

coor^

(r)

h2n-

O'

-n-

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coor,

(v)

r.

in der X' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, Rs ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe, eine Thiol-gruppe, Methylthio, eine Aminogruppe oder den Rest n-n

-v-z in der die Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz davon umsetzt, oder indem io man eine neue Verbindung der Formel (VII):

bedeutet, wobei Z Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Kohlenwasserstoffgruppe ist oder -CH2R5 bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder ein von einer nukleophilen Gruppe abgeleiteten Rest darstellt, -COOR4 eine ggf. veresterte Carboxylgruppe bedeutet und Ro eine Alkylgruppe ist, und Salze davon. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-alkoxyiminoacetamido]-cephalo-sporin-Derivaten der Formel (II):

cjj-c-c-conh

3 11 11

0 n ór/-

0

S

-n y ~e3

COORjj

(vii)

20 in der die Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon halogeniert, wobei die Verbindung (VII) oder ein Salz davon erhalten wird, indem man die neue 3-Oxo-2-alkoxyiminobuttersäure der Formel (VI):

iun /s

2 Y

n c-conh -

II n

~0r

0

(ii)

n-

*R.

25 ch,-c-c-c00h

3 II II 0 N

s

OR.

(vi)

coor,

in der die Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, bei dem die vorstehende Verbindung (I) mit Thio-harnstoff umgesetzt wird.

Es wurde erfindungsgemäss gefunden, dass die neuen 7-(4-Halogen-3-oxo-2-alkoxyiminobutyrylamino)-cephaIosporin-Derivate oder dessen Salze, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt werden, hergestellt werden können, indem man ein 7-(4-Halogen-3-oxo-2-hydroxyiminobutyryl-amino)-cephalosporin-Derivat der Formel (III):

in der Re die vorstehend definierte Bedeutung besitzt, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung (V) oder mit einem Salz davon umsetzt. Es wurde ferner gefunden, 35 dass das Derivat (II) eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit besitzt und in guter Ausbeute hergestellt werden kann, indem die so hergestellte Verbindung (I) oder ein Salz davon mit Thioharnstoff umgesetzt wird.

Die Erfindung liefert ein Cephalosporin-Derivat der 40 Formel (I'):

XCH-c-c-conh ■ 2,i 11

45

0 n oh

0

(iii)

coor x'cho-c-c-c0nh-

2 II II

0 n

<i or.

D

0"

(I» )

"r.

coor,

in der die Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon alkyliert, oder indem man eine neue 4-Halgen-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersäure der Formel (IV):

xch-c-c-c00h sn 11

0 n s

OR.

(iv)

in der X' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom so bedeutet, und die anderen Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon und ein Verfahren zur Herstellung eines 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-alkoxyiminoacetamido]-cephalosporin-Derivates oder eines Salzes davon, bei dem die Verbindung (I) oder ein 55 Salz davon mit Thioharnstoff umgesetzt wird.

In den Formeln (I), (III) und (IV) bedeutet X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod. Üblicherweise wird von ihnen Chlor oder Brom häufig verwendet. Das Symbol R3 am Cephemring in den Formeln (I), (II), 60 (III), (IV), (V) und (VII) bedeutet ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Aminogruppe oder den Rest

-n j'-z

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in der die Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, oder ein reaktives Derivat davon mit einem 7-Ami-nocephalosporin-Derivat der Formel (V):

(worin Z Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Kohlenwasserstoffgruppe ist) oder -CH2R5 bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder ein von

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einer nukleophilen Gruppe abgeleiteten Rest darstellt. Das hier verwendete Symbol Rs bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen von einer nukleophilen Gruppe abgeleiteten Rest. Der durch Rs dargestellte Rest einer nukleophilen Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine niedere aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, beispielsweise Acetyl-oxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyl-oxy, 3-Ethoxycarbamoylpropionyloxy, 4-Carboxybutyryl-oxy usw.; eine ggf. substituierte aromatische Acyloxygruppe, beispielsweise Mandelyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 2-(Car-bethoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(Carbethoxysulfamoyl)-benzoyloxy usw.; eine Carbamoyloxygruppe, Cyano, Azid, Amino, Carbamoylthio,Thiocarbamoyloxy, eine Carbamoyloxygruppe, dessen Aminogruppe geschützt ist (etwa eine N-Mono-, Di- und Trihalogenacetylcarbamoylgruppe, beispielsweise N-Chloracetylcarbamoyloxy, N-Dichloracetyl-carbamoyloxy usw.; eine N-Chlorsulfonylcarbamoyloxy-gruppe, eine N-Trimethylsilylcarbamoyloxygruppe) und eine Phenylglycyloxygruppe. Diese Reste der nukleophilen Verbindungen können ferner durch im allgemeinen 1 oder 2 Sub-stituenten substituiert sein, beispielsweise Alkylgruppen (etwa niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl) oder Acylgruppen (beispielsweise niedere aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl; aromatische Acylgruppen, beispielsweise Benzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Methylbenzoyl, Mandeloyl usw.). Andererseits kann der aus einer nukleophilen Gruppe abgeleitete Rest Rs eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein heterocyclischer Ring sein, der über Schwefel ausserhalb des Ringes an die Methylgruppe in 3-Stellung gebunden ist. Der hier erwähnte heterocyclische Ring ist ein 5- oder 6-gIiedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei der Stickstoff in Form eines Oxids vorliegen kann. Häufig verwendete heterocyclische Ringe sind folgende; Pyridyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thia-zolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadia-zolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl oder2H-Tetrazolyl. Diese heterocyclischen Ringe können Substituenten am Ring tragen. Zu solchen Substituenten gehören niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, oder Propyl, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, Halogenatome, beispielsweise Chlor oder Brom, Trihalogen-substituierte niedere Alkylgruppen, beispielsweise Trifluormethyl oder Trichlorethyl, Hydroxyl, Mer-capto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, eine disubstituierte niedere Alkylamino- niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Dimethylaminoethyl oder Dimethylaminomethyl und Carboxymethyl. Wenn diese Substituenten am heterocyclischen Ring vorhanden sind, ist die Zahl dieser Substituenten im allgemeinen 1 oder 2. Beispiele für die durch Rs dargestellte quaternäre Ammoniumgruppe sind Pyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyri-dinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium, 3-Jodpyri-dinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(N-Hydroxymethylcar-bamoyl)-pyridinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyri-dinium, 4-(N-Cyancarbamoyl)-pyridinium, 4-(Carboxy-methyl)-pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium, 4-(Tri-fluormethyl)-pyridinium, Chinolinium, Picolinium oder Lutidinium. Wenn R3 Halogen, Alkoxyl, Thiol oder Amino bedeutet, kann das vorstehend erwähnte Chlor oder Brom als Halogenatom verwendet werden. Typische Alkoxylgruppen sind Methoxy und Ethoxy. Wenn R3 den Rest n-n

-y~z bedeutet, können die Substituenten an der Hydroxylgruppe, der Aminogruppe, der Thiogruppe oder der Kohlenwasserstoffgruppe (etwa eine Alkylgruppe; vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, eine Aralkylgruppe, beispielsweise Benzyl, eine Arylgruppe, beispielsweise Phenyl oder Naph-thyl), die jeweils durch Z dargestellt ist, niedere Alkylgruppen, Acylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen, wie vorstehend erwähnt, sein. Diese Substituenten können ferner durch eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine andere Gruppe substituiert sein. Falls Z eine Aminogruppe ist, können ferner solche Gruppen umfasst sein, bei denen eine Pyrolidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom gebildet wird. Typische Beispiele für den Rest n-n

-y-z sind folgende: 5-Acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-5-Dimethy lamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und 1,3,4-thiadiazol-2-yl.

Die durch -COOR4 dargestellte Carboxylgruppe, die ver-estert sein kann, bedeutet eine Carboxylgruppe, ein anorganisches Salz davon, etwa ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein organisches Salz, beispielsweise das Triethylaminsalz und ferner eine veresterte Carboxylgruppe. Beispiele für solche Ester sind Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Alkanoyloxymethyl- (etwa Acetoxymethyl-, usw.), Di- oder Trialkylsilyl- (etwa Trimethylsilyl-, usw.), Alkoxysilyl, Benzhydryl-, 1-Indanyl-, Phthalidyl-, 5-Indanyl-, Phenacyl-, Phenyl-, p-Nitrophenyl-, Alkoxy-alkyl-, (etwa Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-), Alkenyl-, Trichlorethyl-, Methylsulfonylethyl-, Benzoylmethyl, Benzyl-oxymethyl, t-Butyl-, Methoxybenzyl, Trityl-, Methylthio-methyl-, Pivaloyloxymethyl-, cc-Acetoxybutyl- oder a-Acy-loxy-a-substituierte Methyl-Ester, beispielsweise ein a-Eth-oxycarbonyloxy-a-methyl-methylester. Diese Ester können vorzugsweise solche sein, die unter milden Bedingungen zu der freien Säure reagieren können, ohne dass der ß-Laktam-ring geöffnet wird. Als Gruppen R4, die unter milden sauren oder alkalischen Bedingungen zu Wasserstoff um wandelbar sind, gehören beispielsweise folgende Diphenylmethyl, substituiertes Phenyl, niederes Alkylsulfonylethyl oder Pivaloyloxymethyl oder Gruppen, die durch eine Oxidations- oder Reduktionsreaktion eliminiert werden können, beispielsweise Trichlorethyl oder Benzyl. Die Verbindung (II) kann in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure, beispielsweise in Form eines Salzsäure-Salzes oder Bromwasserstoffsäure-Salzes vorliegen.

Als Alkylgruppe, die durch Rs in den Formeln (I), (II), (IV), (VI) und (VII) dargestellt wird, können niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl usw. verwendet werden.

Die Wellenlinie in den Formeln (I), (III), (IV), (VI) und (VII) zeigt an, dass die Gruppen OH oder OR<s in entweder einer oder der anderen der beiden möglichen Konfigurationen, nämlich syn und anti vorliegen können, oder dass die jeweilige Gruppe in beiden Konfigurationen vorliegen kann.

Im folgenden seien die Reaktionen gemäss dem erfin-dungsgemässen Verfahren und zwar zunächst die Herstellung der Verbindung (I) durch Alkylierung der Verbindung (III) erläutert. Die Alkylierungsreaktion erfolgt im allgemeinen in

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s

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einem Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei etwa Raumtemperatur, und sie ist in den meisten Fällen innerhalb einiger Minuten bis einigen Stunden vollendet. Es kann irgendein Lösungsmittel angewandt werden, das sich bei der Reaktion inert verhält, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylendi-chlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser oder eine Mischung davon. Als Alkylierungsmittel kann ein Alkylhalogenid, beispielsweise Methyljodid, Methylbromid, Ethyljodid, Ethylbromid usw., Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazo-ethan oder Methyl-p-toluolsulfonat verwendet werden. Ausser wenn Diazomethan oder Diazoethan verwendet wird, wird die Verbindung (III) mit dem vorher genannten Alkylierungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw. eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. oder einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin usw. umgesetzt. Die so hergestellte Verbindung (I) kann durch Isolierung gemäss üblichen Verfahrensweisen gereinigt werden, und sie kann ferner ohne Isolierung als Ausgangsmaterial in der anschliessenden Reaktion eingesetzt werden.

Die Reaktion zur Herstellung der Verbindung (II) durch Umsetzung der Verbindung (I) mit Thioharnstoff erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Es kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das sich bei der vorliegenden Reaktion inert verhält. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylace-tamid, N-Methylpiperidon und Mischungen davon. Die Umsetzung erfolgt unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen. Üblicherweise wird der Thioharnstoff in einer Menge von 1 bis mehreren Äquivalenten der Verbindung (I) verwendet. Die Reaktionszeit beträgt I bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h. Die so hergestellte Verbindung (II) kann durch Isolierung gemäss den üblichen Verfahrensweisen, beispielsweise durch Konzentrierung, Konzentrierung unter reduziertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion, Aussalzen, fraktionierte Destillation, Destillation oder Chromatografie gereinigt werden.

Die Verbindung (IV) oder die Verbindung (VI) wird mit dem 7-Aminocephalosporin-Derivat (V) zu der Verbindung (I) oder der Verbindung (VII) reagieren gelassen. Die Verbindung (IV) oder die Verbindung (VI) wird als Acrylierungs-mittel der Aminogruppe in 7-Stellung der Verbindung (V) in freier Form oder in Form eines reaktiven Derivates davon verwendet. D.h. die Verbindung (IV) oder (VI) ist für die Acrylierungsreaktion entweder in freier Form oder in Form eines reaktiven Derivates davon vorgesehen, beispielsweise als Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der Carboxylgruppe (beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz), als Salz mit einem organischen Amin, beispielsweise Trimethyl-amin, Pyridin usw., als Säurehalogenid davon (beispielsweise Säurechlorid, Säurebromid usw.) als Säureanhydrid, als gemischtes Säureanhydrid, als aktives Amid oder als aktivierter Ester. Als aktivierter Ester kann ein p-Nitrophenyl-ester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder N-Hydroxyphthalimidester verwendet werden. Als gemischtes Säureanhydrid kann ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Carbonsäuremono-ester, beispielsweise Mono-Methylcarbonat, Mono-Isobutyl-carbonat usw. oder ein gemischtes Säureanhydrid mit einer niederen Alkancarbonsäure, die durch ein Halogenatom oder durch Halogenatome substituiert sein kann, beispielsweise Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, verwendet werden. Wenn die Verbindung (IV) oder (VI) in Form der freien Säure oder in Form des Salzes verwendet wird, soll ein

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geeignetes Kondensationsmittel verwendet werden. Als Kondensationsmittel können verwendet werden N,N'-disubstitu-ierte Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid, Azolid-Verbindungen, beispielsweise N,N'-Carbo-nyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol, beispielsweise N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l ,2-dihydrochinolin, Phosphor-oxychlorid oder Alkoxyacetylen, 2-Halogenpyridiniumsalze (etwa 2-Chlorpyridiniumethyljodid, 2-Fluorpyridinium-methyljodid) usw. Wenn ein Kondensationsmittel verwendet wird, wird angenommen, dass die Reaktion über ein reaktives Derivat der Verbindung (IV) oder (VI) abläuft. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel werden häufig verwendet halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Methylendichlorid usw., ein Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, Aceton, Wasser oder eine Mischung davon. Die Verbindung (IV) oder (VI) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis einigen Molen je Mol der Verbindung (V) verwendet. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen im Bereich von —50 bis 40°C. Die Reaktionszeit liegt üblicherweise bei 10 min bis 48 h, vorzugsweise bei 30 min bis 10 h. Die so hergestellte Verbindung (I) wird durch die vorstehend beschriebenen herkömmlichen Verfahrensweisen isoliert. Die Verbindung (VII) kann in gleicher Weise durch übliche Verfahrensweisen isoliert werden, sie kann jedoch ferner als Ausgangsmaterial in der nachfolgenden Stufe eingesetzt werden.

Die üblicherweise für die Halogenierung von aktivem Wasserstoff in der organischen Chemie verwendete Umsetzung kann auch bei der Reaktion angewandt werden, bei der die Verbindung (VI) oder (VII) zur Verbindung (IV) oder (I) halogeniert wird. Als Halogenierungsmittel können beispielsweise Chlor, Brom, Sulfurylchlorid usw. verwendet werden. Manchmal kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel glatt ablaufen. Verwendbare Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan, Dichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Benzol, Toluol usw. Die Umsetzung kann unter Eiskühlung oder unter Erhitzung, jedoch üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C erfolgen. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen bei 5 min bis 48 h, vorzugsweise bei 10 min bis 10 h. Die resultierende Verbindung (IV) oder (I) kann durch Isolierung unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen gereinigt werden. Die Verbindung (IV) kann als Ausgangsmaterial für die Umsetzung mit der Verbindung (V) in Form der Reaktionsmischung ohne Isolierung als solche eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen, etwa die Ester von 3-Oxo-2-alkoxyiminobuttersäure, die durch die Formel (VI) dargestellt sind, sind beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben: J. Indian Chem. Soc., 42,677 (1965); J. Am. Chem. Soc., 60,1328 (1938). Die Verbindung (VI) kann durch Eliminierung der Estergruppen aus den entsprechenden Estern unter üblichen Bedingungen für die Esterhydrolyse hergestellt werden. Gewöhnlich wird die Verbindung (VI) als Ausgangsmaterial ohne Reinigung für die Herstellung der Verbindung (IV) oder (VII) verwendet. Die andere Verbindung (III) kann gemäss der Verfahrensweise in Chem. Pharm. Bull., 25,3117 (1977) oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Das 7-Aminocephalosporin-Derivat der Formel (V) kann gemäss den folgenden Literaturstellen hergestellt werden: DE-OS 4 614 78, DE-OS 2 607 064, DE-OS 2 619 242, Japanische Patentanmeldung Nr. 520 83/1975, (korrespondierend zu GB-PS 14 530 49 und DE-OS 2 439 880), DE-OS 2 460 331 u. DE-OS 2 460 332, Japanische Patentanmeldung Nr. 138 696/ 1976 (korrespondierend zu DE-OS 2 620 094), Japanische Patentanmeldung Nr. 129 590/1975 (korrespondierend zu GB-PS 15 035 81 und DE-OS 2 506 330), Japanische Patent5

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anmeldung Nr. 954 85/1975 (korrespondierend zu US-PS 40 136 51 und DE-OS 2 620 308) und Japanische Patentanmeldung Nr. 108 087/1976 (korrespondierend zu DE-OS 2 606 192), J. Am. Chem. Soc., 96,4986 (1974), Helv. Chim. Acta, 57,1919 (1974), ibid. 57,2044 (1974), ibid. 55,423 (1972), ibid. 58,2437 (1975), J. Am. Chem. Soc., 98,2342 (1976), Helv. Chim. Acta, 55,408 (1972), GB-PS 13 77 61 und DE-OS 2151 567. Hierzu analoge Verfahren können ebenfalls verwendet werden.

Die so hergestellten Verbindungen (IV) und (VI) sind Zwih2nlf n-

c-conh -

-s-.

n

0^'

OFL

1 ,-j

" r "•

coor,,

schenverbindungen für die Synthese der neuen Verbindungen der Formel I'. Die Verbindungen der Formel V sind als solche neue Cephalosporin-Derivate mit antibakterieller Wirksamkeit, von denen die Halogenderivate Zwischenver-5 bindungen für die Synthese der Verbindung (II) darstellen.

Es wird angenommen, dass das durch die Formel (II) dargestellte Cephalosporin-Derivat durch die Struktur der tauto-meren Isomeren, nämlich des 2-AminothiazoIisomeren und des 2-Iminothiazolin-Isomeren beschrieben werden kann:

h n -

1

N

h

\

c-conh , —

II

Nx o or6

"H J

, R, COOR^

Aus Gründen der Bequemlichkeit ist die Verbindung (II) in Form des Thiazol-Typs dargestellt.

Typische Beispiele der erfindungsgemässen Verbindung (I) sind nachstehend aufgeführt:

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-

methyl-lH-tetrazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäu-rebenzhydrylester;

7-(4-Brom-3-oxo-2-ethoxyiminobutyrylamino)-cephalospo-ransäure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-cephalo-sporansäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-cephalo-sporansäure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-desacetoxy-

cephalosphoransäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-aceta-

mido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-

methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l,3,4-

thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-dime-

thylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-N-

methylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbon-

säure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-chlor-3-

cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-methoxy-2s 3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-methoxy-

3-cephem-4-carbonsäure;

7-(4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-methyl-thio-3-cephem-4-carbonsäure.

30

Typische Beispiele der erfindungsgemässen Verbindung (VII) sind nachstehend aufgeführt: 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;

35 Natrium 7-(3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat; 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester;

40 7-(3-Oxo-2-ethoxyiminobutyrylamino)cephalosporansäure; 7-(3-Oxo-2-ethoxyiminobutyrylamino)cephalosporansäure-t-butylester;

7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)cephalosporansäure; Natrium 7-(3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-cephalo-45 sporanat;

7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-[l-(2-N,N-dime-thylaminoethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-50 carbonsäure; 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure:

Natrium 7-(3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-carba-moyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat; ss 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-desacetoxycepha-losporansäure;

7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure; 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-methyl-1,3,4-60 thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure; 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-dimethyl-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure; 65 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(5-N-methylace-tamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure; 7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-chlor-3-cephem-

4-carbonsäure;

7

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7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure;

7-(3-Oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure.

Typische Beispiele der Verbindung (IV) sind folgende:

4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobuttersäure; 4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobuttersäure; 4-Brom-3-oxo-2-ethoxyiminobuttersäure; 4-Chlor-3-oxo-2-ethoxyiminobuttersäure.

Die Erfindung wird nachstehend durch die Beispiele näher erläutert:

Präparat 1

20,3 g Methyl 3-oxo-2-methoxyiminobutyrat werden in 100 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung werden 200 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxidlösung im Verlauf von etwa 30 min unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Im Verlauf der Zugabe wird eine leichte Wärmetönung beobachtet. Nach der tropfen weisen Zugabe wird die Mischung bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Danach wurde das Methanol unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Hilfe von 3n-Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt, mit Natriumchlorid vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur 3-Oxo-2-meth-oxyiminobuttersäure in Form eines viskosen, öligen Produktes konzentriert, das ferner aus Chloroform-n-Hexan zu farblosen Kristallen umkristallisiert wird. Ausbeute: 16,0 g, Schmelzpunkt: 81 bis 82°C

NMR(CDCb): 2,40 ppm(3H, s, CHsCO), 4,10 ppm(3H, s, OCH.?), 10,87 ppm(lH, s, COOH)

Elementaranalyse für C5H7NO4:

Ber.: C 41,38; H 4,86; N 9,65 Gef.: C 41,71; H 4,87; N 9,49

Präparat 2

Zu einer Lösung von 1,87 g Ethyl 3-oxo-2-ethoxyiminobu-tyrat in 80 ml Methanol werden 40 ml einer wässrigen 1 n-Natriumhydroxidlösung tropfenweise hinzugesetzt. Nach Beendigung der tropfen weisen Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und die Mischung in gleicher Weise wie in Präparat 1 aufgearbeitet, wobei ein Rohprodukt von 3-Oxo-2-ethoxyiminobuttersäure in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Ausbeute: 1,3 g.

NMR(CDCh): 1,35 ppm(3H, t, CH2CH3), 2,42 ppm(3H, s, CHsCO), 4,40 ppm(2H, q, CH2CH3), 7,82 ppm(l H, s,

COOH).

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 590 mg 3-Oxo-2-ethoxyiminobutter-säure in 10 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 640 mg Brom in 5 ml Methylenchlorid tropfenweise hinzugesetzt. Die resultierende Mischung wird bei 40°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser gewaschen und anschliessend unter reduziertem Druck zu einem Rohprodukt von 4-Brom-3-oxo-2-ethoxyiminobuttersäure konzentriert. Ausbeute: 750 mg.

NMR(CDCb): 1,40 ppm(3H, t, CH2CH3), 4,37 ppm(2H, s, BrCH:), 4,45 ppm(2H, q, CH2CH3).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 7,0 g 3-Oxo-2-methoxyiminobutter-säure in 50 ml Methylenchlorid wird eine kleine Menge einer Lösung von 7,71 g Brom in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird in einem Wasserbad mit 50°C erhitzt. Wenn die Farbe des Broms zu verschwinden beginnt, wird das Wasserbad entfernt und die restliche Bromlösung wird zu der Mischung bei Raumtemperatur in einer solchen Rate tropfenweise zugesetzt, dass die Farbe des Broms verschwindet. Wenn die Farbe des Broms nach der tropfenweise Zugabe verschwunden ist, wird das Rühren gestoppt und die resultierende Mischung wird unter reduziertem Druck zu einem öligen Rohprodukt aus 4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobuttersäure konzentriert. Ausbeute: 11,1g-

NMR(CDCls): 4,17 ppm(3H, s, OCH3), 4,37 ppm(2H, s, BrCHi).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 320 mg 3-Oxo-2-ethoxyiminobutter-säure in 10 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 400 mg Brom in 3 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Danach werden 500 mg Phosphorpentachlorid zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und das Rühren wird 1 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, wobei eine Lösung von 4-Brom-3-oxo-2-ethoxyiminobuttersäurechlorid in Methylenchlorid erhalten wird. Andererseits wird eine Lösung von 660 mg t-Butyl 7-aminocephalosporanat und 500 mg Pyridin in 10 ml Methylenchlorid auf —30°C gekühlt und unter Rühren wird zu der Lösung bei der angegebenen Temperatur die vorstehend erhaltene Säurechloridlösung im Verlauf von etwa 15 min tropfenweise zugesetzt. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet ist, wird die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und das Rühren der Mischung 2 h lang fortgesetzt. Danach wird die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, und die Ethylacetatschicht wird mit 3 n-Salz-säure, anschliessend mit Wasser, danach mit einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Der nach der Verdampfung des Ethylacetats erhaltene halbfeste Rückstand wird mittels Silikagel chromatografisch gereinigt,

wobei t-Butyl 7-(4-brom-3-oxo-2-ethoxyiminobutyrylamino)--cephalosporanat als flockiger Feststoff erhalten wird. Ausbeute: 620 mg.

NMR(CDCb): l,36ppm(3H, t, CH2 CHs), l,50ppm(9H, s, -C(CH3)3), 2,05 ppm(3H, s, CH3CO), 3,44 ppm(2H, q, 2-CH2), 4,37 ppm(2H, q, CH2CH3), 4,55 ppm(2H, s, BrCH2), 4,90 ppm(2H, q, 3-CH2), 4,99 ppm(lH, d, 6-H), 5,83 ppm(lH, dd, 7-H), 7,12 ppm(lH, d, CONH).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 200 mg t-Butyl 7-(4-brom-3-oxo-2-ethoxyiminobutyrylamino)-cephalosporanat in 5 ml Ethanol werden 100 mg Thioharnstoff hinzugesetzt und die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Ethanol unter reduziertem Druck verdampft ist, werden Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand hinzugesetzt und die Mischung wird geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach der Verdampfung des Ethylacetats erhaltene ölige Produkt wird mit Hilfe von Silikagel chromatografisch gereinigt, wobei t-Butyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-ethoxyiminoacetatamido]-cephalosporanat als flockiger Feststoff erhalten wird. Ausbeute: 152 mg.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642662

NMR(CDCb): 1,22 ppm(3H, t, CH2CH3), 1,43 ppm (9H, s, C(CHj)3), 1,97 ppm(3H, s, CHsCOO), 3,36 ppm(2H, q, 2-CH2), 4,19 ppm(2H, q, CH2CH3), 4,82 ppm(2H, q, 3-CH2), 4,93 ppm(lH, d, 6-H), 5,55 ppm(2H, bs, NHz), 5,86 ppm(lH, dd, 7-H), 6,74 ppm(lH, s, Thiazol 5-H), 7,32 ppm(lH, d, CONH).

Beispiel 5

290 mg 3-Oxo-2-methoxyiminobuttersäure werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wird eine Lösung von 220 mg Brom in 1 ml Methylenchlorid hinzugesetzt, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h lang gerührt. Dann werden 500 mg Dicyclohexylcarbo-diimid und 495 mg Benzhydril 7-amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die Mischung wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Verdampfung des Methylenchlorids unter reduziertem Druck wird Ethylacetat zu dem Rückstand hinzugesetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Das nach der Verdampfung des Ethylacetats erhaltene Ölprodukt wird mit Hilfe von Silikagel chromatografisch gereinigt, wobei 480mg Benzhydryl 7-(4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

NMR(CDCb): 3,70 ppm(2H, s, 2-CH2), 3,80 ppm(3H, s, N-CH3), 4,11 ppm(3H, s, OCH3), 429 ppm(2H, q, 3-CH2), 4,53 ppm(2H, s, BrCH2), 4,99 ppm(lH, d, 6-H), 5,85

ppm(lH, dd, 7-H), 6,88 ppm(lH, s, CH-^^ 2 ) 7,31 ppm(10H, s, 2 ^ "

Beispiel 6

Nach Auflösung von 610 mg Benzhydryl 7-(4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Mischung von 20 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran werden 304 mg Thioharnstoff zu der Lösung hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Der nach der Verdampfung des Ethylacetats erhaltene Rückstand wird mit Hilfe von Silikagel chromatografisch gereinigt, wobei 540 mg Benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy iminoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

NMR(CDCb): 3,70 ppm(2H, s, 2-CH2), 3,78 ppm(3H, s, N-CH3), 3,97 ppm(3H, s, OCH3), 4,28 ppm(2H, q, 3-CH2), 5,02 ppm( 1H, d, 6-H), 5,97 ppm( 1H, dd, 7-H), 6,77 ppm( 1H,

s, Thiazol 5-H), 6,90 ppm(lH,s, O »

7,31 ppm(10H, s -o*> , 7,77 ppm(lH, d, CONH).

50 mg dieses Produkts werden zu einer Mischung von 0,5 ml Anisol und 2,5 ml Trifluoressigsäure hinzugesetzt. Die Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wasserfreiem Äther versetzt. Die resultierenden Niederschläge werden durch Filtration gesammelt. Die

Niederschläge werden in einer kleinen Menge einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wird durch eine mit Sephadex LH--20 gefüllten Säule geleitet (Sephadex LH-20 ist ein Warenzeichen der Pharmacia Fine Chemicals Co., Schweden), wobei 35 mg gereinigtes Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

NMR(D20): 3,59 ppm(2H, q, 2-CH2), 3,93 ppm(3H, s, OCHs), 3,98 ppm(3H, s, N-CH3), 4,08 ppm(2H, q, 3-CH2), 5,12ppm(lH, d, 6-H), 5,72ppm(lH, d, 7-H), 6,93 ppm(lH, s, Thiazol 5-H).

Beispiel 7

Eine Mischung von 250 mg Phosphorpentachlorid mit einer Lösung von 145 mg 3-Oxo-3-methoxyiminobuttersäure wird in Methylenchlorid bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, wobei eine Lösung von 3-Oxo-2-methoxyimino-buttersäurechlorid erhalten wird. Andererseits wird eine Lösung von 495 mg Benzhydryl 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 240 mg Pyridin in 10 ml Methylenchlorid auf —30°C gekühlt, zu der die vorstehend hergestellte Säurechloridlösung im Verlaufe von etwa 20 min tropfenweise zugesetzt wird. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann mit 100 ml Ethylacetat vermischt. Die Mischung wird mit Wasser, 1 n-Salz-säure, Wasser, einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, und anschliessend getrocknet. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Hilfe von Silikagel chromatografisch gereinigt, wobei 440 mg Benzhydryl 7-(3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.

NMR(CDCb): 2,38 ppm(3H, s, CHsCO), 3,72 ppm(2H, s, 2-CH2), 3,80 ppm(3H, s, N-CHa), 4,10 ppm(3H, s, OCHs), 4,28 ppm(2H, q, 3-CH2), 5,00 ppm(lH, d, 6-H), 5,88

ppm(lH, dd, 7-H), 6,88 ppm(lH, s, CH-^^ 2 ) , 6,92 ppm(lH, d, CONH), 7,31 ppm(IOH, s, 2 * *

Beispiel 8

Eine Lösung von 160 mg 3-Oxo-2-ethoxyiminobuttersäure in 5 ml Methylenchlorid wird mit 250 mg Phosphorpentachlorid vermischt und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, wobei eine Lösung des Säurechlorides erhalten wird. Andererseits wird eine Lösung von 330 mg t-Butyl 7-amino-cephalosporanatund 240 mg Pyridin in 5 ml Methylenchlorid auf—50°C gekühlt, zu der die vorstehend hergestellte Säurechloridlösung tropfenweise zugesetzt wird. Die Mischung wird nach Vollendung der tropfenweise Zugabe 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend mit 100 ml Ethylacetat vermischt und mit Wasser, 3 n-Salzsäure, Wasser, einer wässrigen 5%-igen Hydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, und anschliessend getrocknet. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Hilfe von Silikagel chromatografisch gereinigt, wobei 340 mg t-Butyl 7-(3-oxo-2-ethoxyiminobutyrylamino)-cephalosporanat erhalten werden.

NMR(CDCb): l,34ppm(3H, t, CH2CH3), l,50ppm(9H, s, C(CH3», 2,04 ppm(3H, s, CHsCOO), 2,37 ppm(3H, s,

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 662

CHìCO), 3,42 ppm(2H, q, 2-CH2), 4,33 ppm(2H, q, CH2CH3), 4,89 ppm(2H, q, 3-CH2), 4,97 ppm(lH, d, 6-H), 5,83 ppm(lH, dd, 7-H), 6,84ppm(lH, d, CONH).

Beispiel 9

Eine Lösung von 235 mg t-Butyl 7-(3-oxo-2-ethoxyimino-butyrylamino)-cephalosporanat in 10 ml Methylenchlorid wird auf 35°C erwärmt, und hierzu wird eine Lösung von 88 mg Brom in 3 ml Methylenchlorid hinzugesetzt. Wenn die Farbe des Broms zu verschwinden beginnt, wird das Erhitzen gestoppt, und das Rühren wird bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis die Mischung im wesentlichen entfärbt ist.

Nachdem man die Reaktionsmischung mit Eiswasser geschüttelt hat, wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach der Verdampfung des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird mit Hilfe von Silikagel chromatografisch gereinigt, wobei 190 mg t-Butyl-7-(4-brom-3-oxo-2-ethoxybutyrylamino)-cephalosporanat erhalten werden. Es wurde gefunden, dass dieses Produkt mit dem Produkt des Beispiels 5 im Hinblick auf das NMR identisch ist.

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 7 ml Wasser und 7 ml Aceton werden 419 mg 7-(4-Chlor-3-oxo-2-hydroxyiminobutyryl-amino)-cephalosporansäure hinzugesetzt.

In der gesamten Mischung werden 300 mg Natriumcar-bonat unter Rühren und unter Eiskühlung aufgelöst, und anschliessend werden 600 mg Dimethylsulfat zu der resultierenden Lösung tropfenweise zugesetzt. Nach 30 min werden zu der Mischung weitere 300 mg Natriumcarbonat und weitere 300 mg Dimethylsulfat hinzugesetzt, und das Rühren wird weitere 30 min fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung werden dann 20 ml Eiswasser hinzugefügt, und der pH wird mit 10%-iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Anschliessend wird die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die extrahierte Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein pulverförmiges Rohprodukt aus 280 mg 7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyiminobutyrylamino)-cephalosporan-säure erhalten wird.

NMR(Ô6-DMSO): 2,00 ppm(3H, s, CHsCOO), 3,50 ppm(2H, bs, 2-CH2), 4,01 ppm(3H, s, OCHa), 4,76 ppm(2H, s, CICH2CO), 4,81 ppm(2H, q, 3-CH2), 5,11 ppm(lH, d, 6-H), 5,73 ppm(lH, dd, 7-H), 9,53 ppm(lH, d, CONH).

s

Beispiel 11

Eine Lösung von 210 mg 7-(4-Chlor-3-oxo-2-methoxyimi-nobutyrylamino)-cephalosporansäure in 4ml N,N-Dimethyl-acetamid wird mit 100 mg Thioharnstoff vermischt, und die 10 resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 30 ml Äther hinzugesetzt, und das abgeschiedene ölige Produkt wird durch Dekantierung abgetrennt. Das ölige Produkt wird in einer wässrigen 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung aufge-is löst und unter Verwendung von Amberlite XAD-2 säulen-chromatografisch gereinigt (Amberlite XAD-2 ist ein Warenzeichen von Rohm & Hass Co., USA). Es werden 141 mg Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido]-cephalosporanat als weisses Pulver erhalten.

20

NMR(D20): 2,07 ppm(3H, s, COCH3), 3,53 ppm(2H, q, 2-CH2), 3,98 ppm(3H, s, OCHs), 4,75 ppm(2H, q, 3-CH2), 5,21 ppm(lH, d, 6-H), 5,81 ppm(lH, d, 7-H), 7,01 ppm(lH, s, Thiazol 5-H).

25

Beispiel 12

In der folgenden Tabelle sind Beispiele der Verbindungen gezeigt, die gemäss den Verfahrensweisen unter Kombination der Beispiele 10 und 11, unter Kombination der Bei-30 spiele 5 und 6 und unter Kombination der Beispiele 8,9 und 4 hergestellt wurden.

H0N A

2 Y

; N~

' C-CONH -

40

N \

0"

^L

N-

OCH.

-p-

COORjj -

Nr. Rj

R4

NMR (Lösungsmittel, ppm)

-CH2OCONH2 -CH3

N N

,-UU

-C!I2S-^s-^0H3

~ch2s n

N N

ü 11

I xCH3

ch5ch0n j d ch3

Na Na

Na

D2O; 3,47(2H,q,2-Cm), 3,92(3H,s,OCH3), 4,68(2H,q,3-CH2), 5,27(1 H,d,6-H), 5,72(1 H,d,7-H), 6,95(1 H,s,Thiazol 5-H) D2O; l,94(3H,s,3-CH3), 3,46(2H,q,2-CH2), 4,00(3H,s,OCH3), 5,17(lH,d,6-H), 5,76(1 H,d,7-H), 6,99(1 H,s,Thiazol 5-H)

D2O; 2,57(3 H,s,Thiadiazol 2-CH3), 3,52(2H,q,2-CH2), 3,95(3H,s,OCH3), 5,18(lH,d,6-H), 5,73(lH,d,7-H), 6,95(lH,s,Thiazol 5-H)

.CHa

D2O; 2,20(6H,s,NC

),

-CH3

3,88(3H,s,0CH3), 5,10(lH,d,6-H), 5,66(lH,d,7-H),6,90(lH,s,Thiazol 5-H)

-CH0S

2 S'

CHoCOONa

D2O; 3,56(2H,q,2-CH2), 3,96(3H,s,OCH3), Na 4,18(2H,s,-CH2COONa), 5,20(lH,d,6-H), 5,74(1 H,d,7-H),

6,97(1 H,s,Thiazol 5-H)

642 662

10

Nr. Rj

R4

NMR (Lösungsmittel, ppm)

-CH0S-6 2

N"

N

ii

'N

CH2COONa

DzO; 3,55(2H,q,2-CH2), 3,96(3H,s,OCH3), Na 4,72(2H,s,-CH2COONa), 5,18(lH,d,6-H), 5,72(1 H,d,7-H),

6,95(1 H,s,Thiazol 5-H)

-CH„S

-O-

•CH.

2" ^ ""3

N—N +

0

D2O; 2,60(3H,s,Pyridazin 6-CH3), 3,52(2H,q,2-CH2), Na 3,98(3H,s,OCH3), 5,21(1 H,d,6-H), 5,76(1 H,d,7-H),

6,95(1 H,s,Thiazol 5-H)

N N

;i „iL,

-CH2S-^ 0^-CH3

D2O; 2,48(3H,s,Oxadiazol 2-CHs), 3,55(2H,q,2-CH2), Na 4,02(3H,s,OCH3), 5,13(lH,d,6-H), 5,73(1 H,d,7-H),

6,97(1 H,s,Thiazol 5-H)

—N

ii

-ch2s-vn

H

D2O; 3,57(2H,q,2-CH2), 3,94(3H,s,OCH3), 5,21(lH,d,6-H), 5,72(1 H,d,7-H), 6,94(1 H,s,Thiazol 5-H), 7,95(lH,s,Thiazol 4-H)

10

N-

-4

NHCCH,

Na

D2O; 2,26(3H,s,COCH3), 4,02(5H,bs,2-CH2 und OCH3), 5,37(lH,d,6-H), 5,92(lH,d,7-H), 7,01(1 H,s,Thiazol 5-H)

0

11 Cl

12 OCH3

13 SCH3

Na Na Na

D2O; 3,60(2H,q,2-CH2), 3,90(3H,s,OCH3), 5,20(1 H,d,6-H), 5,71(lH,d,7-H), 7,04(1 H,s,Thiazol 5-H)

D2O; 3,60(2H,q,2-C H2), 3,76(3H,s,3-OCH3),

4,01(3H,s, ^r=N-OCH3), 5,24(1 H,d, 6-H), 5,66(1 H,d,7-H), 7,06(1 H,s,Thiazol 5-H)

D2O; 2,10(3H,s,SCH3), 3,62(2H,q,2-CH2), 3,95(3H,s,OCH3), 5,10(lH,d,6-H), 5,71(lH,d,7-H), 7,10(1 H,s,Thiazol 5-H)

s: Singulett, D: Dublett, t: Triplett bs: breites Singulett, q: Quartett, m: Multiplett,

dd: Doppel-Dublett

B

Claims

642 662

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporin-Derivat der Formel:

X1CHn-C-C-CONH-

2 il ii

0 n <;

0Rr

0

N
r.

(!')

XCH--C-C-CONH

2 li Ii-

0 n

S

OH

(X

a cooR.r

(III)

COOR,

in der X' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, R3 ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe, eine Thiolgruppe, Methylthio, eine Aminogruppe oder den Rest n-n

-V-z in der X ein Halogenatom bedeutet und R3 und -CQOR4 die 10 im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon alkyliert.
5. Verfahren zur Herstellung eines 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-alkoxyiminoacetamido]-cephalosporin-Deri-vates der Formel:

15

wobei Z Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Kohlenwasserstoffgruppe ist, oder -CH2R5 bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder ein von einer nukleophilen Gruppe abgeleiteten Rest darstellt, -COOR4 eine ggf. veresterte Carboxylgruppe ist und Râ eine Alkylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon.
2. Verfahren zur Herstellung des 7-(4-Halogen-3-oxo-2-alkoxyiminobutyrylamino)-cephalosporin-Derivats oder eines Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine4-Halogen-3-oxo-2-alkoxyimino-buttersäure der Formel:

H2N-|f

20

C-CONH «

\

or,

(II)

COOR.

XCHo-C-C-C00H

2 I! II

0 N /
OR.

2s in der R3 ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe, eine Thiolgruppe, Methylthio, eine Aminogruppe oder den Rest n-n

-v-z

30

(iv)

in der X ein Halogenatom bedeutet und Rs die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon mit einem 7-Aminocephalosporin-Derivat der Formel:

wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine ggf. substituierte Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Kohlenwasserstoffgruppe ist, oder -CH2R5 bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder ein von einer nukleophilen Gruppe abgeleiteten Rest 35 darstellt, -COOR4 eine ggf. veresterte Carboxylgruppe bedeutet, und Rs eine Alkylgruppe ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-(4-Halogen-3-oxo-2-alkoxyiminobutyrylamino)-cephalosporin-Derivat der Formel:

H2N —

/SN

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A

os
R.

(v)

COOR.

XCH-C-C-CONH

2li II

0 N

s
OR.

(I)

oder einem Salz davon umsetzt, worin R3 und -COOR4 die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
3. Verfahren zur Herstellung des 7-(4-Halogen-3-oxo-2-alkoxyiminobutyrylamino)-cephalosporin-Derivats oder eines Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-(3-Oxo-2-aIkoxyiminobutyryl-amino)-cephalosporin-Derivat der Formel:

CHT-C-C-CONH-

3 il il

0 N (

ORc

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"R.

(vii)

COOR,

in der R3, -COOR4 und R« die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon halogeniert.
4. Verfahren zur Herstellung des 7-(4-Halogen-3-oxo-2-alkoxyiminobutyrylamino)-cephalosporin-Derivatsoder eines Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-(4-Halogen-3-oxo-2-hydroxyimino-butyrylamino)-cephalosporin-Derivat der Formel:

in der X ein Halogenatom bedeutet, und R3, -COOR4 und Rs die vorstehend angegebene Definition besitzen, oder ein Salz 50 davon nach dem Verfahren des Patentanspruchs 2 hergestellt und es anschliessend mit Thioharnstoff umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon-

55 säure.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7-[2-(2-69 Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-cepha-

losporansäure.

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