CH651049A5

CH651049A5 - Verfahren zur herstellung von 3-alkoxymethylcephalosporansaeuren oder deren salzen.

Info

Publication number: CH651049A5
Application number: CH6961/82A
Authority: CH
Inventors: Koichi Fujimoto; Eiji Nakayama; Hideo Nakao
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1981-12-01
Filing date: 1982-11-30
Publication date: 1985-08-30
Also published as: FR2517308B1; FR2517308A1; GB2110688A; JPS5896091A; US4482710A; GB2110688B; IT8268400A0; IT1157104B; DE3244457A1; DE3244457C2; JPH027315B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver-ìofahren zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinde-rivaten aus den entsprechenden 3-Acetoxymethylcephalospo-rinderivaten.

Obgleich in den letzten Jahren viele Cephalosporinderi-vate entwickelt worden sind, wird die praktische, therapeuti-15 sehe Anwendung dieser Derivate häufig durch Probleme in Zusammenhang mit ihrer Herstellung verzögert oder verhindert, und dies kann sogar der Fall sein, wenn man erkannt hat, dass die Derivate eine wertvolle therapeutische Aktivität haben.

20 Der überwiegende Teil der durch Mikroorganismen erzeugten Cephalosporinderivate hat eine Acetoxymethyl-gruppe in der 3-Stellung. Im Verlaufe der Herstellung von therapeutisch brauchbaren Cephalosporinderivaten ist es oft erforderlich, diese Acetoxymethylgruppe in andere Gruppen 25 (im allgemeinen substituierte Methylgruppen), z.B. in Alk-oxymethylgruppen, überzuführen. Die folgenden Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinderivaten aus den entsprechenden 3-Acetoxymethylcephalosporinderi-vaten sind bekannt:

3o (A) Die Umsetzung eines 3-Acetoxymethylcephalosporin-derivates mit einem niederen Alkanol ist in der US-PS Nr. 3 665 003 beschrieben.Dieses Verfahren hat den Vorteil, dass es das gewünschte 3-Alkoxymethylcephalosporinderivat direkt in einer einzigen Stufe aus der entsprechenden Acetoxy-35 methylverbindung erzeugt, aber die erhaltenen Ausbeuten sind sehr gering, und die Isolierung und Reinigung des Endproduktes sind schwierig.

(B) In der genannten US-PS Nr. 3 665 003 wird auch die Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinderivaten

40 durch Alkylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylver-bindung unter Verwendung eines Diazoalkans beschrieben. Dieses Verfahren ist auch mit einigen Schwierigkeiten verbunden, da die 3-Alkoxymethylgruppe zuerst in eine 3-Hydr-oxymethylgruppe überführt werden muss, die Carboxyl-45 gruppe in der 4-Stellung geschützt werden muss und Diazoal-kane toxisch sind und ihre Verwendung gefährlich ist; demzufolge ist es unerwünscht, grosse Mengen von Diazoalkanen, z.B. Diazomethan, zu verwenden. Bei Verwendung von Di-azomethan in Gegenwart von Bortrifluorid ist die Ausbeute so der Alkylierungsstufe jedoch hoch. Herkömmlichere Alkylie-rungsmittel, wie Methyljodid, können nicht verwendet werden, da es in diesem Falle erforderlich ist, die 3-Hydroxy-methylgruppe in eine 3-Natriumoxymethylgruppe überzuführen, und diese Überführungsreaktion unvermeidlich eine ge-55 wisse Schädigung des ß-Lactamrings hervorruft.

(C) Die US-PS Nr. 3 658 799 offenbart die Umsetzung einer 3-Halogenmethylverbindung mit einem niederen Alkanol zu dem gewünschten 3-Alkoxymethylcephalosporinderivat. Diese Reaktion muss jedoch in drei Stufen, einschliesslich des so Schutzes der Carboxylgruppe in der 4-Stellung, ausgeführt werden, und die bei der Reaktion der 3-Halogenmethylverbindung mit dem Alkanol erhaltenen Ausbeuten sind nicht immer gut.

(D) Die US-PS Nr. 3 658 799 offenbart auch die Umset-65 zung eines 3-Halogenacetoxymethylcephalosporinderivates mit einem niederen Alkanol. Jedoch muss die Herstellung der in diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Ha-logenacetoxymethylverbindung aus der ursprünglichen

3-Acetoxymethylverbindung in drei oder vier Stufen ausgeführt werden, und wiederum sind die bei der Umsetzung mit dem Alkanol erhaltenen Ausbeuten nicht gut.

(E) 3-Alkoxymethylcephalosporinderivate können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer 3-Halogenmethyl -2- cephemverbindung mit einem niederen Alkanol zu einer 3-Alkoxymethyl -2- cephemverbindung, die dann zu der gewünschten 3-Alkoxymethyl -3- cephemverbindung isomeri-siert wird, wie in J. Med. Chem. 14,113 (1971) beschrieben. Dieses Verfahren muss jedoch in vielen Stufen ausgeführt werden, da eine 3-Cephemverbindung, die die ursprünglich durch Fermentierung erhaltene Verbindung darstellt, zuerst zu der 2-Cephemverbindung isomerisiert werden muss, die 3-Methylgruppe dieser Verbindung selektiv halogeniert werden muss, die Verbindung dann mit dem niederen Alkanol umgesetzt wird und die 2-Cephemverbindung schliesslich wieder isomerisiert werden muss, um die 3-Cephemverbindung wiederherzustellen; ausserdem müssen unter Umständen verschiedene der Substituenten der Cephalosporinderivate während einer oder mehrerer dieser Reaktionen geschützt werden.

Im allgemeinen ist es erwünscht, mehrstufige Reaktionen zu vermeiden, da die Verwendung vieler Reagentien dazu neigt, die Reaktionen zu verteuern, und da die Gesamtausbeuten im allgemeinen ziemlich gering sind, weil jede zusätzliche Reaktionsstufe, wenn die Reaktion nicht quantitativ verläuft (was selten ist), zu einer Verringerung der Gesamtausbeuten führt.

Obgleich viele Cephalosporinderivate mit einer Alkoxy-methylgruppe in der 3-Stellung sich als wertvoll Antibiotika erwiesen haben, wie beispielsweise in der Europäischen Paten tveröffentlichung Nr. 0049118 beschrieben, ist es aus den oben angegebenen Gründen schwierig, sie praktisch anzuwenden.

Es wurde nun ein Verfahren zur Überführung der 3-Acet-oxymethylgruppe von 3-Acetoxymethylcephalosporinderiva-ten in eine 3-Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe in einer einzigen Stufe und mit verhältnismässig guten Ausbeuten gefunden.

Die Cephalosporinderivate, auf die das erfindungsge-mässe Verfahren angewendet wird, sind Verbindungen mit einem Grundgerüst, das durch die folgende Formel wiedergegeben werden kann:

<

S

0

N

4

Derartige Verbindungen haben eine Carboxylgruppe (oder verschiedene Derivate der Carboxylgruppe) in der 4-Stellung. Verbindungen mit einer Carboxylgruppe in der 4-Stellung sind als Cephalosporansäuren oder 3-Cephem -4-carbonsäuren bekannt und werden in dieser Patentschrift als solche bezeichnet. Die Verbindungen haben normalerweise auch eine Aminogruppe (oder substituierte Aminogruppe) und ein Wasserstoffatom in der 7-Stellung, obgleich auch Verbindungen mit einer Alkoxygruppe (im allgemeinen Methoxy) in der 7-Stellung und einer Aminogruppe oder substituierten Aminogruppe in der 7-ß-Stellung bekannt sind.

Die vorliegende Erfindung befasst sich lediglich mit der Gruppe in der 3-Stellung des Cephalosporinderivates und stellt ein Verfahren zur Uberführung einer Acetoxymethyl-gruppe in dieser Stellung in eine Niederalkoxymethylgruppe in einer einzigen Stufe zur Verfügung, wobei (sofern das Ver3 651049

fahren unter den im folgenden beschriebenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt wird) verhältnismässig hohe Ausbeuten an dem Endprodukt, die oft 50% übersteigen, was auf diesem Gebiet als gut angesehen wird, erzielt werden können, j Das erfindungsgemässe Verfahren stellt normalerweise eine Stufe in der Gesamtüberführung eines durch Fermentierung erzeugten ursprünglichen Cephalosporins in das gewünschte therapeutisch brauchbare Cephalosporin dar, und das erfindungsgemässe Verfahren kann in jedem beliebigen zweckmässigen Stadium dieses Gesamtverfahrens ausgeführt werden. Somit kann das durch das erfindungsgemässe Verfahren erzeugte 3-Alkoxymethylcephalosporinderivat selbst eine starke antibakterielle Aktivität haben und für die therapeutische Anwendung als Antibiotikum wertvoll sein, oder es 15 kann ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines solchen Cephalosporinantibiotikums sein.

Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporansäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder deren Sal-20 zen zur Verfügung, bei dem man eine 3-AcetoxymethyIcepha-losporansäure oder ein Salz davon in Gegenwart von Halogenidionen mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.

Überraschenderweise ermöglicht das Vorhandensein von 2s Halogenidionen in dem Reaktionsgemisch es, die Nachteile des weiter oben diskutierten bekannten Verfahrens (A) zu beseitigen.

Die Art des Substituenten in der 7-Stellung des als Ausgangsmaterials dienenden 3-Acetoxymethylcephalosporins 30 und daher des erzeugten 3-Alkoxymethylcephalosporins ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch, sofern er nicht an der Reaktion teilnimmt. Normalerweise ist eine solche Gruppe eine Gruppe der Formel R'NH-, worin R1 Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet oder eine Schiff-35 sehe Base. Die 3-Acetoxymethylcephalosporansäure, worin R1 Wasserstoff darstellt, ist allgemein bekannt und wird im allgemeinen als «7-Aminocephalosporansäure» (7-ACA) bezeichnet; sie ist allgemein bekannt als Ausgangsmaterial für ein breites Spektrum von Cephalosporinantibiotika. Die 40 durch R'NH- dargestellte Gruppe kann vorzugsweise eine Acylaminogruppe sein.

Beispiele von Acylgruppen, die durch R1 dargestellt werden können, sind: aliphatische Acylgruppen, wie Acetyl, 45 Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Glutaryl, Adipoyl und Ami-noadipoyl; aromatische Acylgruppen, wie Benzoyl, Toluoyl oder Phthaloyl; aliphatische Acylgruppen mit einem Substituenten, der einen aromatischen Ring aufweist, wie Phenyl-acetyl oder Phenoxyacetyl; heterocyclische Acylgruppen, wie so Oxazolylacetyl, Thiazolylacetyl oder Thienylacetyl; und Alk-oxycarbonylgruppen, wie Äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycar-bonyl, Benzyloxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl. Der Acylrest dieser Gruppen kann unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten haben, z.B. Aminogruppen, Hy-55 droxylgruppen, Halogenatome, Hydroxyiminogruppen, Alk-oxyiminogruppen, Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Alk-ylthiogruppen, Oxogruppen, Sulfonyloxygruppen oder Cy-anogruppen; gewünschtenfalls können diese Substituenten weiter durch geeignete Gruppen geschützt sein.

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Beispiele von Schiffschen Basen sind Benzylidenamino-gruppen, die durch Kondensation eines Aldehydes, wie Benzaldehyd oder Salicylaldehyd, mit einer Aminogruppe unter Wasserabspaltung gebildet werden.

65 Besonders bevorzugte Acylgruppen, die durch R1 dargestellt werden können, sind: Phenoxyacetylgruppen, deren Benzolring substituiert oder unsubstituiert sein kann; Halogenacetylgruppen; Gruppen der Formel:

651049

0 NOCH,

H il 3 X-CH2-C-C-jj-

0

worin X ein Halogenatom, eine Niederalkansulfonyloxy-gruppe oder eine Benzolsulfonyloxygruppe, deren Benzolring substituiert oder unsubstituiert sein kann, bedeutet; und 2-(2-Aminothiazol -4- yl)-2-methoxyiminoacetylgruppen, deren Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrestes geschützt ist.

Die meisten der als Ausgangsmaterialien verwendeten

3-Acetoxymethylcephalosporinverbindungen sind bekannt, aber sie können mittels bekannter Verfahren leicht aus Cephalosporin C oder 7-ACA hergestellt werden, wenn es sich um neue Verbindungen handelt.

Die Alkoxygruppe, die durch das erfindungsgemässe Verfahren anstelle der Acetoxygruppe in die Cephalosporinver-bindung eingeführt wird, hat 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann eine unverzweigte oder verzweigte Gruppe, z.B. Meth-oxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy, sein.

Da die Gruppe in der 4-Stellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Acetoxymethylcephalosporinderivates an dem erfindungsgemässen Verfahren nicht teilnimmt, ist ihre Arbeit nicht kritisch. Jedoch kann die Wahl der richtigen Säure oder des richtigen Salzes die Reaktion erleichtern, beispielsweise dadurch, dass sich das Ausgangsmaterial leichter in dem gewählten Reaktionslösungsmittel löst, oder sie kann die Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch erleichtern. Das Salz kann ein Salz mit Ammoniak, einem Metall oder einer organischen Base sein. Beispiele von geeigneten Metallen sind Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, und Beispiele von organischen Basen sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder tert.-Octylamin. Gewöhnlich wird das Natrium- oder Kaliumsalz bevorzugt, um die Reaktion zu erleichtern, aber das Dicyclohexylamin-salz eignet sich am besten für die Gewinnung des Reaktionsproduktes. Demgemäss kann das während der Reaktion verwendete Salz gewünschtenfalls so gewählt werden, dass es die Reaktion erleichtert, wie z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, und dieses kann dann ohne irgendeine Isolierung oder Reinigung des Reaktionsproduktes in ein Salz, z.B. das Dicyclo-hexylaminsalz, übergeführt werden, das zur Erleichterung der Gewinnung des Reaktionsproduktes gewählt wird.

Überraschenderweise ist das erfindungsgemässe Verfahren nicht anwendbar auf Ester von 3-Acetoxymethylcepha-losporansäuren, da eine veresterte Carboxylgruppe in der

4-Stellung die Reaktionsfähigkeit in der 3-Stellung wesentlich verringert und verhindert, dass eine Reaktion stattfindet. Wenn das gewünschte Endprodukt ein Ester ist, kann dieser aber aus dem durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltenen Salz durch einen herkömmlichen Veresterungsprozess leicht in guter Ausbeute erhalten werden.

Das charakteristische Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Alkoxylierungsreaktion in Gegenwart eines Halogenides ausgeführt wird. In Abwesenheit eines Halogenides sind die Ausbeuten sehr gering, wie aus der US-PS Nr. 3 665 003 ersichtlich ist. Wenn die Reaktion andererseits erfindungsgemäss in Gegenwart eines Halogenides ausgeführt wird, verläuft die Reaktion glatt und nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit um einen Faktor von 5 bis 10 oder sogar mehr zu.

Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Art der Halogenverbindung, die verwendet wird, um die Halogenidionen zu erzeugen, sofern sie in dem gewählten Reaktionssystem Halogenidionen zu erzeugen vermag. Beispiele derartiger Halogenverbindungen sind: Alkalimetallhalogenide, wie Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid,

Lithiumbromid, Natriumbromid oder Kaliumbromid; Erdalkalimetallhalogenide, wie Calciumchlorid oder Calciumbro-mid; Halogenide anderer Metalle, wie Magnesiumchlorid oder Magnesiumbromid; Halogenide von organischen Basen, 5 wie N-Methylpyridiniumchlorid,Tetramethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, N-Methylpyridinium-bromid, Tetramethylammoniumbromid oder Tetraäthylam-moniumbromid; und in der Chlorid- oder Bromidform vorliegende stark basische quaternäre Ammoniumionenaustau-10 scherharze, wie das Markenprodukt Dowex-I. Metallhalogenide, insbesondere Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid, Magnesiumbromid und Calciumbromid, werden bevorzugt, und Calciumchlorid wird im Hinblick auf seine Löslichkeit in den bevorzugten Reaktionsmedien und 15 seiner leichten Zugänglichkeit am meisten bevorzugt.

Die verwendete Menge der Halogenverbindung kann in Abhängigkeit von der speziellen gewählten Verbindung, den Reaktionsbedingungen und den Reagentien innerhalb eines sehr breiten Bereiches schwanken, doch wird es normaler-20 weise bevorzugt, sie in einer Menge vom einfachen bis zwanzigfachen Gewicht der 3-Acetoxymethylcephalosporansäure oder des Salzes davon, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, zu verwenden.

Das in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete 25 spezielle Alkanol hängt von der Art der Alkoxygruppe ab, von der man wünscht, dass sie die Acetoxygruppe in dem 3-Acetoxymethylsubstituenten ersetzen soll; Beispiele geeigneter Alkanole sind Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Von diesen Alkanolen wird Methanol im Hin-3o blick auf seine gute Reaktionsfähigkeit und die hervorragenden biologischen Aktivitäten der meisten auf diese Weise erhaltenen Endverbindungen bevorzugt.

Die Reaktion wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, obgleich das als Reagens verwendete 35 Alkanol auch als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Beispiele von anderen Lösungsmitteln sind derartige polare Flüssigkeiten, wie Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimeth-ylformamid, Dimethylacetamid und Wasser; es können auch Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden. Es wurde 40 gefunden, dass die besten Ergebnisse erzielt werden, wenn die Reaktion in einem Medium ausgeführt wird, das aus einem Gemisch des Alkanolreagens mit Wasser besteht. Wasser setzt die nucleophile Aktivität des Alkanols herab und schützt dadurch die ß-Lactamgruppe der Cephalosporansäure. Die 45 Konzentration des Alkanols in dem Gemisch von Wasser und Alkanol beträgt vorzugsweise 30 bis 70 Vol.%; wässriges Methanol mit einer Konzentration von 30 bis 70 Vol.% wird besonders bevorzugt.

Die Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, ist 50 für die vorliegende Erfindung nicht kritisch; demzufolge wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur ausgeführt, die genügend erhöht ist, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, aber nicht so hoch ist, dass sie einen Abbau der Reagentien oder Reaktionsprodukte verursacht. Eine geeignete 55 Temperatur liegt im Bereich von 40 bis 80 °C. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von vielen Faktoren, einschliesslich der Reaktionstemperatur, der Lösungsmittel und der speziellen gewählten Halogenverbindung ab, aber die Reaktion ist normalerweise innerhalb eines Zeitraums von 30 60 Minuten bis 10 Stunden beendet.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Zum Beispiel besteht eine der geeigneten Folgen von Gewinnungsoperationen darin, dass man das or-65 ganische Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, Wasser zu dem Rückstand zugibt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches entweder auf einen Wert von 2 bis 3 (wenn sich eine substituierte Aminogruppe in der 7-Stellung befin-

det, d.h. wenn R1 eine organische Gruppe darstellt) oder auf einen Wert von 6 bis 7 (wenn sich eine freie Aminogruppe in der 7-Stellung befindet) einstellt und schliesslich das gewünschte Produkt durch Abfiltrieren des so gebildeten Niederschlags oder durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel gewinnt. Erforderlichenfalls kann das gewünschte Produkt in Form eines Esters oder, sofern sich eine freie Aminogruppe in der 7-Stellung befindet (d.h. R1 ein Wasserstoffatom darstellt) in Form einer acylierten Verbindung isoliert werden.

Die Beispiele 1 bis 15 erläutern das erfindungsgemässe Verfahren, die Beispiele 16 und 17 erläutern die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, und das Beispiel 18 erläutert die Verwendung einer der durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltenen Verbindung für die Herstellung eines therapeutisch brauchbaren Cephalosporinantibiotikums.

Beispiel 1

Dicyclohexylammonium -3- methoxymethyl-7- phenoxy-acetamido -3- cephem -4- carboxylat

10 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3- cephem -4- carboxylat wurden in 100 ml einer 67 vol. %i-gen wässrigen Methanollösung gelöst. 100 g wasserfreies Calciumchlorid wurden zu der Lösung zugesetzt, worauf das Gemisch 45 Minuten lang bei 70 °C gerührt wurde. Am Ende dieser Zeit wurden 100 ml Eiswasser und danach 10 ml 1-nor-male Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit je 100 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit zwei Portionen von 50 ml einer 10%igen (Gew./Vol.) wässrigen Dikaliumphosphatlösung extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer kleinen Menge Äthyiacetat gewaschen und dann durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert. Danach wurde das Gemisch zweimal mit je 100 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Ätyhlacetatextrakte wurden vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7,15 g 3-Methoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3- cephem -4- carbonsäure in Form einer gelben Festsubstanz erhalten wurden.

Diese gelbe Festsubstanz wurde in 50 ml Äthyiacetat gelöst, worauf 3,4 ml Dicyclohexylamin zu der Lösung zugesetzt wurden; man liess das resultierende Gemisch unter Eiskühlung 2 Stunden lang stehen. Die Kristalle, die ausfielen, wurden durch Filtration isoliert, mit Äthyiacetat gewaschen und getrocknet und ergaben 8,43 g (Ausbeute 64,5%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuterodimethyl-sulfoxyd), 5 (ppm):

0,8 - 2,3 (20H, Multiple«);

2,7-3,4 (2H, Multiple«);

3.18 (3H, Singulett, Methoxy);

3,38 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4.19 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

4,60 (2H, Singulett, CH2 von Acetamido);

4,99 (IH, Dublett, J = 5,5 Hz, H in 6-Stellung von

Cephem);

5,56 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5,5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

6,7 - 7,5 (5H, Multiplett, Phenyl);

8,98 (1H, Dublett, NH).

Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol®-Suspension),

VmaxCcm"1):

5 651049

2350-2700 NH2-Kation;

1770 =C=0, ß-Lactam;

1680 =C=0, Amido.

5 Beispiel 2

Dicylcohexylammonium -3- methoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3- cephem -4- carboxylat

2 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3-cephem -4- carboxylat wurden in 20 ml 35 vol.%igem wässri-lo gern Methanol gelöst, worauf 16 g Natriumbromid zu der resultierenden Lösung hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 70 °C gerührt, worauf es mit 20 ml Eiswasser verdünnt, durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann zweimal 15 mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert wurde. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und dann wieder zweimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert. AlleÄthylacetatextrakte wurden vereinigt, und die vereinigten Extrakte wurden mit einer 20 wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,4 g 3-Methoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3- cephem -4- carbonsäure in Form einer gelben Festsubstanz erhalten wurden. 25 Die gesamte gelbe Festsubstanz wurde in 50 ml Äthyiacetat gelöst und die Lösung mit 0,73 ml Dicyclohexylamin versetzt. Man liess das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf der erzeugte Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Äthyiacetat gewaschen und getrocknet wurde und 1,18 g (Ausbeute 45,3%) der im Titel genannten Verbindung ergab.

Beispiel 3

Dicyclohexylammonium -3- methoxymethyl -7- phenoxy-35 acetamido -3- cephem -4- carboxylat

2 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3-cephem -4- carboxylat wurden in 20 ml 35 vol.%igem wässri-gem Methanol gelöst, worauf 25 g Magnesiumbromid-hexa-hydrat zu der Lösung gegeben wurde. Das resultierende Ge-40 misch wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 70 °C erhitzt, worauf es wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt wurde und 3-Methoxy-methyl -7- phenoxyacetamido -3- cephem -4- carbonsäure in Form einer gelben Festsubstanz ergab.

Die gesamte gelbe Festsubstanz wurde in 20 ml Äthylace-45 tat gelöst, worauf 0,6 ml Dicyclohexylamin zugesetzt wurden; man liess das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 590 mg (Ausbeute 22,6%) der im Titel genannten Verbindung.

50

Beispiel 4

Dicyclohexylammonium -3- methoxymethyl -7- phenoxy-acetamino -3- cephem -4-carboxylat

2 g Natrium -3- acetoxymeüiyl -7- phenoxyacetamido- 3-55 cephem -4- carboxylat wurden in 20 ml 50 vol.%igem wässri-gem Methanol gelöst, worauf 20 g Magnesiumchlorid zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang bei 70 °C gerührt, worauf es wie in Beispiel 2 behandelt wurde und 1,4 g 3-Methoxymethyl -7- phen-60 oxyacetamido -3- cephem -4- carbonsäure in Form einer gelben Festsubstanz ergab.

Die gesamte gelbe Festsubstanz wurde in 50 ml Äthyiacetat gelöst, worauf 0,73 ml Dicyclohexylamin zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden. Man liess das Gemisch über 65 Nacht bei Raumtemperatur stehen, wonach die Kristalle, die ausfielen, durch Filtration isoliert und getrocknet wurden und 1,16 g (Ausbeute 44,4%) der im Titel genannten Verbindung ergaben.

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Beispiel 5

Dicyclohexylammonium -3- methoxymethyl-7-phenoxyacetamido -3- cephem -4- carboxylat

2 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- phenoxyacetamido -3-cephem -4- carboxylat wurden in 20 ml 50 vol.%igem wässri-gem Methanol gelöst, worauf 20 g Calciumbromid-dihydrat zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 50 Minuten lang bei 70 °C gerührt, worauf es wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt wurde und 1,55 g 3-Meth-oxymethyl -7- phenoxyacetamido -3- cephem -4- carbonsäure in Form einer gelben Festsubstanz ergab.

Die gesamte gelbe Festsubstanz wurde in 50 ml Äthyiacetat gelöst, worauf 0,81 ml Dicyclohexylamin zu der Lösung zugesetzt wurden. Man liess das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, worauf der resultierende Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Ätyhlacetat gewaschen und getrocknet wurde und 1 g (Ausbeute 38,4%) der im Titel genannten Verbindung ergab.

Beispiel 6

7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl) -2- (Z)-methoxy-iminoacetamido ] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure

5 g 3-Acetoxymethyl -7- [2-(2-chloracetamidothiazol -4-yl) -2-(Z)-methoxyiminoacetamido] -3- cephem -4- carbonsäure und 800 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 50 ml 70 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst. 75 g wasserfreies Calciumchlorid wurden zu der Lösung zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde lang bei 70 °C gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml Eiswasser verdünnt, durch Zugabe von 1 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und die vereinigten Extrakte dreimal mit je 50 ml einer 10%igen (Gew./Vol.) wässrigen Dikaliumphos-phatlösung extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und die vereinigten Extrakte mit einer kleinen Menge Äthyiacetat gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und zweimal mit je 100 ml Äthyiacetat und dann einmal mit 50 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und die vereinigten Extrakte mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Als das Volumen des Gemisches auf ca. 50 ml verringert worden war, wurde das Eindampfen abgebrochen, da Kristalle auszufallen begannen. Das Konzentrat wurde erst erhitzt, um die Kristalle wieder aufzulösen, und dann mit Eis gekühlt und 3 Stunden lang stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit Äthyiacetat gewaschen und getrocknet und ergaben 3,01 g (Ausbeute 63,5%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuterodimethyl-sulfoxyd): 8 (ppm):

3,27 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);

3,60 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

3,97 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);

4,26 (2H, Singulett, CH2);

4,43 (2H, Singulett, CH2);

5,25 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

5,89 (1H, verdoppeltes Dublett, J=5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

7,50 (1H, Singulett, H des Aminothiazolrings);

9,83 (1H, Dublett, J=9 Hz, NH).

Beispiel 7

Dicyclohexylammonium -7- benzyloxycarbonylamino -3-methoxymethyl -3- cephem -4- carboxylat

2,5 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- benzyloxycarbonyl-

20

25

amino -3- cephem -4- carboxylat wurden in 25 ml 66 vol.%i-gem wässrigem Methanol gelöst, worauf 25 g wasserfreies Calciumchlorid zu dem Gemisch zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 70 °C gerührt, wonach es mit 5 50 ml Eiswasser verdünnt wurde. Sein pH-Wert wurde durch Zugabe von Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt, und es wurde zweimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann 10 durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 20 ml Äthyiacetat gelöst, worauf 1,7 g Dicyclohexylamin zugegeben wurden. Man liess das Gemisch unter Eiskühlung 3 Stunden lang stehen. Die Kristalle, die sich bildeten, wurden durch Filtration isoliert und getrocknet 15 und ergaben 2,1 g (Ausbeute 64,2%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm):

0,8-2,4 (20H, Multiple«);

2,7-3,4 (2H, Multiple«);

3.27 (3H, Singulett, Methoxy);

3,42 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem); 4,32 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem); 4,9-5,2 (2H, Multiple«, H in 6- und 1-Stellung von

Cephem);

5,08 (2H, Singulett, CH2 von Benzyl);

5,3-5,6 (3H, Multiple«, H in 7-Stellung von Cephem und 2H von Dicyclohexylammonium);

7,29 (5H, Singulett, Phenyl).

3o Beispiel 8

Dicyclohexylammonium -7- chloracetamido -3- methoxymethyl-3- cephem -4-carboxylat

2 g 3-Acetoxymethyl -7- chloracetamido -3- cephem -4-carbonsäure und 483 mg Natriumhydrogencarbonat wurden 35 in 20 ml 60 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 30 g wasserfreies Calciumchlorid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann 50 Minuten lang bei 70 °C gerührt, worauf es mit 50 ml Eiswasser verdünnt wurde. Sein pH-Wert wurde durch Zugabe von Salzsäure auf einen Wert von 1 bis 2 einge-4o stellt, und es wurde dreimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,3 g 7-Chlor-45 acetamido -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure in unreinem Zustand als amorphe Festsubstanz erhalten wurden.

30 ml Äthyiacetat wurden zu der Festsubstanz gegeben, worauf Aktivkohle zur Entfärbung zugesetzt wurde. Die so Kohle wurde abfiltriert und das Filtrat mit 735 mg Dicyclohexylamin versetzt, um farblose Kristalle auszufällen. Das Filtrat wurde mit Eis gekühlt, 3 Stunden lang stehengelassen und dann filtriert. Die Kristalle wurden mit Äthyiacetat gewaschen und dann getrocknet und ergaben 1,56 g (Ausbeute 55 54%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm):

0,7-2,4 (20H, Multiple«);

2,7-3,4 (2H, Multiple«);

3.28 (3H, Singulett, Methoxy);

60 3,42 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4,06 (2H, Singulett, CH2 von Chloracetamido);

4.29 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

4,96 (1H, Dublett, J = 5,5 Hz, H in 6-Stellung von

Cephem);

65

5,62 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5,5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

7,15 (1H, Dublett, J = 9 Hz, NH).

Beispiel 9

7-Isobutyrylamino -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure

2 g 3-Acetoxymethyl -7- isobutyrylamino -3- cephem -4-carbonsäure und 490 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 21 mi 66 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 30 g Calciumchlorid-dihydrat zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 90 Minuten lang bei 70 °C gerührt, worauf es abgekühlt und mit 40 ml Wasser und 50 ml Äthyiacetat versetzt wurde. Die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und abgetrennt, worauf sie mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt und die vereinigten Extrakte mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Äthyiacetat gelöst, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Diisopropyläther versetzt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 800 mg (Ausbeute 43,5%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), 5 (ppm):

1,10 (3H, Dublett, J = 7 Hz, CH3 von Isobutyryl);

1,15 (3H,Dublett, J = 7 Hz, CH3 von Isobutyryl);

2,3-3,0 (IH, Multiplett, CH von Isobutyryl);

3,20 (3H, Singulett, Methoxy);

3,63 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4,22 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

5,01 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

5,60 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 8 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

8,04 (1H, Dublett, J = 8 Hz, NH).

Beispiel 10

7-[2-(2-Formylaminothiazol -4- ylj-2-methoxyiminoacet-amido ] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure

1 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- [2-(2-formylaminothi-azol -4- yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- cephem -4- carboxylat wurde in 12 ml 50 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 20 g Calciumchlorid-dihydrat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 35 Minuten lang bei 70 °C gerührt, worauf es mit 30 ml Eis wasser verdünnt wurde und das unlösliche Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthyiacetat gelöst und mit Diäthyläther versetzt. Die resultierende Festsubstanz wurde abgetrennt und ergab 0,6 g (Ausbeute 66,7%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), 8 (ppm):

3,27 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);

3,55 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

3,88 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);

4,27 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

5,10 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

5,75 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 8 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

7,31 (1H, Singulett, H von Thiazol);

8,42 (1H, Singulett, Formyl);

9,57 (1H, Dublett, J = 8 Hz).

7 651 049

Beispiel 11

3-Methoxymethyl-7- (4-methoxyphenoxyacetamido) -3-cephem -4- carbonsäure

2 g Natrium -3- acetoxymethyl -7- (4-methoxyphenoxy-5 acetamido) -3- cephem -4- carboxylat wurden in 20 ml 60 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 20 g Calciumchlorid-dihydrat zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 50 Minuten lang bei 70 °C gerührt, worauf es mit 40 ml Eiswasser verdünnt wurde; sein 10 pH-Wert wurde auf einen Wert von 6 bis 7 eingestellt, und es wurde zweimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt, worauf sie dreimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt 15 und die vereinigten Extrakte mit einer wässrigen Natrimchlo-ridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,7 g einer Festsubstanz erhalten wurden, die die im Titel genannte Verbindung in einer unrei-20 nen Form enthielt - Ausbeute 95% der Theorie vor der Reinigung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), 8 (ppm):

3.26 (3H, Singulett, Methoxy);

25 3,57 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

3,73 (3H, Singulett, Methoxy);

4,29 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

4,59 (2H, Singulett, CH2 von Acetamido);

5,07 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von 30 Cephem);

5,79 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem):

6,85 (4H, Singulett, Phenyl);

8.03 (1H, Dublett, J = 9 Hz, NH).

35

Beispiel 12

3-Methoxymethyl -7- (3-oxobutyrylamino) -3- cephem -4-carbonsäure

1,43 g 3-Acetoxymethyl -7- (3-oxobutyrylamino) -3- ce-4o phem -4- carbonsäure und 0,34 g Natriumhydrogencarbonat wurden in 15 ml 67 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 21,5g Calciumchlorid-dihydrat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang bei 70 °C gerührt, worauf es mit 30 ml Eiswasser verdünnt wurde; sein pH-Wert 45 wurde durch Zugabe von Salzsäure auf einen Wert von 1 bis 2 eingestellt, und es wurde dreimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und die vereinigten Extrakte zweimal mit je 20 ml einer 5%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Dikaliumphosphat extrahiert. Der so pH-Wert der vereinigten Extrakte wurde durch Zugabe von Salzsäure auf einen Wert von 1 bis 2 eingestellt, worauf das Gemisch wieder zweimal mit je 50 ml Äthyiacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magne-55 siumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,95 g (Ausbeute 72%) einer gelben Festsubstanz erhalten wurden, die die im Titel genannte Verbindung enthielt.

60 Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuterodimethyl-sulfoxyd), 8 (ppm):

2,14 (3H, Singulett, CH3);

3.27 (3H, Singulett, Methoxy);

3,49 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem); «s 3,55 (2H, Singulett, CH2);

4,29 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

5.04 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

651049

5,65 (IH, verdoppeltes Dublett, J — 5 und 8 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

8,72 (1H, Dublett, J = 8 Hz, NH).

Beispiel 13

5 g 7-Aminocephalosporansäure und 3,1 g Natriumhydrogencarbonat wurden in 50 ml 66 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 75 g wasserfreies Calciumchlorid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 90 Minuten lang bei 70 "C gerührt, worauf es abgekühlt, mit 100 ml Wasser und 50 ml Aceton versetzt und das Gemisch mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,75 g Phenoxyacetylchlorid in 20 ml Aceton versetzt, worauf man das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen liess. Das Gemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ungefähr zwei Drittel seines ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf 200 ml Äthyiacetat und Salzsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde zweimal mit je 100 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 30 ml Äthyiacetat gelöst, worauf unlösliches Material abfiltriert wurde. 3 g Dicyclohexylamin wurden zu dem Filtrat gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden lang unter Eiskühlung stehen gelassen wurde. Die Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration isoliert und getrocknet und ergaben 2,1 g (Ausbeute 20,4%) der im Titel genannten Verbindung.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuterodimethyl-sulfoxyd), 8 (ppm):

0,8-2,3 (20H, Multiplett);

2,7-3,4 (2H, Multiple«);

3.18 (3H, Singulett, Methoxy);

3,38 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4.19 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

4,60 (2H, Singulett, CH2 von Acetamido);

4,99 (1H, Dublett, J = 5,5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

5,56 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5,5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

6,7-7,5 (5H, Multiplett, Phenyl);

8,98 (1H, Dublett, NH).

Beispiel 14

7-[4-Chlor -3- oxo-(Z) -2-methoxyiminobutyrylamino] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure

500 mg 3-Acetoxymethyl -7- [4-chlor -3- oxo-(Z) -2- methoxyiminobutyrylamino] -3- cephem -4- carbonsäure und 150 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 5 ml 67 vol.-%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 5 g wasserfreies Calciumchlorid zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 65 °C gerührt, worauf 30 ml Eiswasser und 50 ml Äthyiacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurden. Das Gemisch wurde dann mit Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dann zweimal mit je 30 ml Äthyiacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, und die vereinigten Extrakte wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 320 mg der im Titel genannten Verbindung in Form einer blassen Festsubstanz erhalten wurden.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuterodimethyl-sulfoxyd), Ô (ppm):

3,20 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);

3,50 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4,02 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);

4,15 (2H, Singulett, CH2in 3-Stellung von Cephem); s 4,77 (2H, Singulett, CH2 von Chlorbutyryl);

5.08 (1H, Dublett, J = 5 Hz, Hin 6-Stellung von Cephem);

5,70 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

io 9,34 (1H, Dublett, J = 9 Hz, NH).

Beispiel 15

7-[4-Methansulfonyloxy -3- oxo-(Z)-2-methoxyiminobu-tyrylamino ] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure 15 510 mg 3-Acetoxymetyl -7- [4-methansulfonyloxy -3-oxo-(Z) -2- methoxyiminobutyrylamino] -3- cephem -4- carbonsäure und 130 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 5,1 ml 67 vol.%igem wässrigem Methanol gelöst, worauf 5,1 g wasserfreies Calciumchlorid zugesetzt wurden. Das Ge-20 misch wurde 1 Stunde lang bei einer Badtemperatur von 70 °C gerührt, worauf 50 ml Eiswasser zugesetzt wurden und das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,0 angesäuert wurde. Das Gemisch wurde dann mit Äthyiacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäss-25 rigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde und 352 mg der im Titel genannten Verbindung in Form einer blassbraunen, schaumigen Substanz ergab.

30 Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), 8 (ppm):

3,18 (3H, Singulett, CH3 von Methansulfonyl);

3,28 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);

3,53 (breites Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem); 35 4,08 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);

4,23 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

5.09 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

5,27 (2H, Singulett, CH2 von Sulfonyloxybutyryl); 40 5,78 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

8,30 (1H, Dublett, J = 9 Hz, NH in 7-Stellung von Cephem).

45 Beispiel 16

3-Acetoxymethyl-7- (3-oxobutyrylamino) -3- cephem -4-carbonsäure

5,44 g 7-Aminocephalosporansäure wurden in 20 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst, wor-50 auf 1,68 g Diketen unter Eiskühlung zu der resultierenden Lösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf es mit 20 ml Äthyiacetat verdünnt und dann angesäuert wurde. Das Gemisch wurde zweimal mit Äthyiacetat extrahiert, und die ver-55 einigten Extrakte wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,4 g der im Titel genannten Verbindung als Kristalle vom Schmelzpunkt 150 °C (unter Zerset-60 zung) erhalten wurden.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuterodimethyl-sulfoxyd), 8 (ppm):

2.02 (3H, Singulett);

2,15 (3H, Singulett);

3,41 (2H, Singulett);

3,53 (2H, Singulett);

4,78 (2H, AB-Quartett, J = 12 Hz);

5.03 (1H, Dublett, J = 5 Hz);

65

5,60 (IH, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 8 Hz);

8,92 (IH, Dublett, J = 8 Hz).

Beispiel 17

3-Acetoxymethyl-7-[4-methansulfonyloxy -3- oxo -2-(Z)-methoxyiminobutyry lamino]-3- cephem -4- carbonsäure

0,54 ml Dimethylformamid und 0,65 ml Phosphoroxy-chlorid wurden zusammen 1 Stunde lang auf 40 °C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann mit 30 ml Methylenchlorid versetzt, worauf die Lösungsmittel abdestilliert wurden. 30 ml trockenes Äthyiacetat und dann 2,75 g Dicyclohexylammonium -4-methansulfonyloxy -3- oxo-2-methoxyimonobutyrat (syn-Form) wurden zu dem Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Unterdessen wurden 1,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 6,3 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 30 ml trockenem Äthyiacetat gelöst, worauf die Lösung auf - 30 °C gekühlt wurde. Das ganze oben hergestellte Gemisch, das das Dicyclohexylammoniumsalz enthielt, wurde dann auf einmal zu der gekühlten Lösung zugegeben, worauf das Gemisch 100 Minuten lang bei einer Temperatur von -10 bis 0 °C gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,4 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer blassbraunen, schaumigen Substanz erhalten wurden.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), 5 (ppm):

2,03 (3H, Singulett, CH3 von Acetoxy);

3,17 (3H, Singulett, CH3 von Methansulfonyl);

3,55 (2H, AB-Quartett, J = 18 Hz, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4,09 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);

4,90 (2H, AB-Quartett, J = 13 Hz, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

5,09 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von Cephem);

5,28 (2H, Singulett, CH2 von Sulfonyloxybutyryl);

5,81 (1H, verdoppeltes Dublett, J = 5 und 9 Hz, H in 7-Stellung von Cephem);

8,37 (1H, Dublett, J = 9 Hz, NH in 7-Stellung von Cephem).

Beispiel 18

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- methoxyiminoacet-amido] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure -1- iso-propoxycarbonyl-oxyäthylester

Dieses Beispiel wird gegeben, um die Herstellung einer therapeutisch brauchbaren Verbindung aus einer durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellten Verbindung (der wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellten Verbindung) zu erläutern.

210 mg 7-[4-Chlor -3- oxo-(Z) -2- methoxyiminobutyrylamino] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure wurden in 2 ml Dimethylacetamid gelöst, worauf unter Eiskühlung 100 mg Dicyclohexylamin und 150 mg Isopropylkohlen-säure-1 -jodäthylester zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten wurden 50 ml Äthyiacetat zugegeben, worauf das Gemisch der Reihe nach mit 1-normaler Salzsäure, Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Das Gemisch wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Säule mit Kieselgel chromatographiert, die mit einem Gemisch von Äthyiacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis 1:1 eluiert wurde, wobei ein Gemisch von 7-[4-Chlor -3- oxo-(Z)-2-methoxy-iminobutyrylamino] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- car9 651049

bonsäure -1- isopropoxycarbonyloxyäthylester und 7-[4- Jod -3- oxo-(Z)-2-methoxyiminobutyrylamino] -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure -1- isopropoxycarbonyl-oxyäthylester erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde in ei-s nem Gemisch aus 2 ml Dimethylacetamid und 1 ml einer Phosphatpufferlösung (pH = 6,86) gelöst, worauf 60 mg Thioharnstoff und 60 mg Natriumjodid zugesetzt wurden und das ganze Gemisch 3 Stunden lang gerührt wurde. Am Ende dieser Zeit wurden 50 ml Äthyiacetat zu dem Reak-

10 tionsgemisch gegeben, das dann der Reihe nach mit einer 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der

15 Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Äthyiacetat gelöst, worauf Diisopropyläther zugegeben wurde, um einen Niederschlag zu bilden, der durch Filtration sioliert und getrocknet wurde und 200 mg der im Titel genannten Verbindung in Form eines Pulvers ergab.

20 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5 (ppm):

1,30 (6H, Dublett, J = 6 Hz, 2 Methyle von Isopropyl):

1,56 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz, CH3 von Carbonyl-oxyäthyl);

3,30 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl); 25 3,52 (2H, Singulett, H2 in 2-Stellung von Cephem);

4,00 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);

4,30 (2H, Singulett, CH2 in 3-Stellung von Cephem);

4.5-5,1 (1H, Multiplett, CH von Isopropyl);

5,00 (1H, Dublett, J = 5 Hz, H in 6-Stellung von

30 Cephem);

5,3-5,8 (2H, breites Singulett, NH2);

5,8-6,2 (1H, Multiplett, H in 7-Stellung von Cephem);

6,68 (1H, Singulett, H in 5-Stellung von Thiazol);

6.6-7,1 (1H, Multiplett, CH von Carbonyloxyäthyl);

35 7,7-8,0 (1H, Multiplett, NH in 7-Stellung von Cephem).

Beispiel 19

Didicyclohexylammonium -7ß- (D-5-benzolsulfonylamino-5- carboxyvaleramido) -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carb-40 oxylat

Zu 3 g Cephalosporin C-dinatriumsalz werden 6 ml Wasser und 27 g Calciumchlorid-Methanol-Addukt (hergestellt durch Auflösen von 15g Calciumchlorid in ca. 90 ml Methanol und Einengen des Gemisches auf 27 g) gegeben und das 45 erhaltene Gemisch wird während 40 Minuten bei einer Innentemperatur von 63-65 °C gerührt. Hierauf wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser und 21g Dinatriumphosphat in 75 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 5-10 °C abgekühlt, so mit 15 ml Aceton versetzt und die Reaktionsmischung wird mit 20%iger wässriger Natronlauge auf pH 8,0 eingestellt und mit 2,0 ml Benzolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 1 '/2 Stunden durch tropfenweise Zugabe von 20%iger wässriger Natronlauge unter Rühren auf ein pH von 55 8,0-9,0 gehalten. Hierauf werden 50 ml Ethylacetat zugegeben und das erhaltene Gemisch wird mittels Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt und unter verminder-6o tem Druck eingeengt, dem Rückstand werden 20 ml Aceton zugegeben, eine kleine Menge Unlösliches wird abfiltriert und hierauf der erhaltenen Acetonlösung Dicyclohexylamin in kleinen Portionen zugegeben, bis das pH der Lösung schwach alkalisch geworden ist. Das Gemisch wird stehen gelassen. 65 Die auf diese Weise abgeschiedene kristallinische Substanz wird durch Abfiltrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und hierauf getrocknet, wodurch 4,0 g Didicyclohexylammonium -7ß- (D-5-benzolsulfonylamino -5- carboxyvaleramido)-

651 049

-3- methoxymethyl -3- cephem -4- carboxylat erhalten werden.

Das Rohprodukt (1 g) wird in 10 ml Methanol aufgelöst, zu einem Sirup eingeengt, 10 ml Aceton werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird stehen gelassen, wodurch sich weisse Kjistalle abscheiden, die dann durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet werden; man erhält 0,6 g reines Produkt.

Smp. 220-224 °C(Zers.)

Analyse für C45H71N5O9S2 Berechnet: C 60,71; H 8,04; N 7,87; S 7,20 Gefunden: 60,67; 7,90; 7,97; 7,19

NMR-Spektrum (CDC13 + CD3OD, S ppm):

0,9-2,5 (46H,m)

2,7-3,3 (5H,m)

3,3 (3H, s, OCH3)

3,1-3,7 (2H, q, 2-Stellung)

4,24 (2H, s, CH2 in 3-Stellung)

4,9 (1H, d, J = 4 Hz, 6-Stellung)

5,55 (1H, d, J = 4 Hz, 7-Stellung)

7,3-7,9 (5H, m, Phenyl)

Beispiel 20

7ß-(D -5- Benzoylamino -5- carboxyvaleramido) -3- methoxymethyl -3- cephem -4- carbonsäure

Es wird nach derselben Arbeitsweise verfahren wie in Bei-

10

spiel 19, mit dem Unterschied, dass 2,0 g Benzoylchlorid anstelle des Benzolsulfonylchlorids verwendet werden. Nach Abschluss der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, das Lösungsmittel wird vom Extrakt s abdestilliert und dem Rückstand werden 50 ml Benzol zugegeben. Man erhält eine pulverförmige Substanz, welche durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet wird; es verbleiben 3,0 g der im Titel bezeichneten Verbindung.

Das Rohprodukt (1,0 g) wird einer Dünnschichtchroma-10 tographie auf Silikagel unterworfen (Lösungsmittel zum Entwickeln: Ethanol:Ethylacetat:Wasser = 4:2:1), die Fraktionen mit einem Rf-Wert von etwa 0,25 werden vereinigt und in Methanol aufgelöst. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden ist, wird dem Rückstand Aceton zugegeben und 15 das erhaltene Gemisch wird stehen gelassen, worauf sich eine kristallinische Substanz abscheidet, die dann durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet wird. Man erhält die im Titel bezeichnete Verbindung in reinem Zustande.

Smp. 162-165 cC(Zers.)

20 NMR-Spektrum ( (CD3)2CO, 8 ppm):

1,6-2,65 (7H,m)

3,26 (3H, s, OCH3)

3,33-3,73 (2H, q, 2-Stellung)

4,26 (2H, s, CH2 in 3-Stellung)

25 5,10 (1H, d, J = 4 Hz, 6-Stellung)

5,80 (1H, d, J = 4 Hz, 7-Stellung)

7,3-8,2 (5H,m, Phenyl).

C

Claims

651049

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcepha-losporansäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-gruppe oder deren Salzen durch Umsetzung einer 3-Acetoxy-methylcephalosporansäure oder eines Salzes davon mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Halogenidionen ausführt.
2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenidionen mit Hilfe eines Metallhalogenides, eines Halogenides einer organischen Base oder eines in der Chlorid- oder Bromidform vorliegenden stark basischen quaternären Ammoniumionenaustauscherharzes erzeugt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhalogenid ein Alkalimetall- oder Erdalka-limetallhalogenid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenidionen mit Hilfe von Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid, Magnesiumbromid oder Calciumbromid erzeugt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenidionen mit Hilfe von Calciumchlorid erzeugt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenidionen erzeugt mit Hilfe einer Halogenverbindung, die man in einer Menge vom einfachen bis zwanzigfachen Gewicht der 3-Acetoxymethylce-phalosporsäure oder des Salzes davon verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Methanol verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Reaktionsmedium ausführt, das das Alkanol enthält oder daraus besteht.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines wässrigen Alk-anols als Reaktionsmedium ausführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein wässriges Alkanol mit einer Konzentration von 30 bis 70 Vol.% verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Reaktionsmedium durchführt, das ein Lösungsmittel enthält oder aus einem Lösungsmittel besteht, das aus Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Wasser gewählt ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von wässrigem Methanol mit einer Konzentration von 30 bis 70 Vol.% als Reaktionsmedium ausführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Cephalosporansäure an der 7-Stellung eine Gruppe der Formel R'NH-, worin R'NH-eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet,

oder eine Schiffsche Base trägt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einePhenoxyacetylgruppe, deren Benzolring substituiert oder unsubstituiertist, eine Halogenacetylgruppe, eine Gruppe der Formel:

0 NOCH,

worin X ein Halogenatom, eine Niederalkansulfonyloxy-gruppe oder eine Benzolsulfonyloxygruppe, deren Benzolring substituiert oder unsubstituiertist, bedeutet, oder eine 2-(2-Aminothiazol -4-yl)-2-methoxyiminoacetylgruppe, deren 5 Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrestes geschützt ist, bedeutet.

X-CH,

I I ■

ra-cT