DE69109913T2 - Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte. - Google Patents
Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte.Info
- Publication number
- DE69109913T2 DE69109913T2 DE69109913T DE69109913T DE69109913T2 DE 69109913 T2 DE69109913 T2 DE 69109913T2 DE 69109913 T DE69109913 T DE 69109913T DE 69109913 T DE69109913 T DE 69109913T DE 69109913 T2 DE69109913 T2 DE 69109913T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- formula
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 26
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 24
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- YZFDJHQEOMVDKA-QHDYGNBISA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=C(N)C=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 YZFDJHQEOMVDKA-QHDYGNBISA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- UFLALHUNODBUTG-FFFFSGIJSA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-1-ethylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC[N+]1=C(N)C=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 UFLALHUNODBUTG-FFFFSGIJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- QZJUQBZHMYINHT-HYYLBULJSA-N (6r)-7-amino-4-[(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=C(N)C(C)=C(N)N=C1SCC1C=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2S1 QZJUQBZHMYINHT-HYYLBULJSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- QWYYXZTYHRUHDM-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(1,4,6-triaminopyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C([O-])=O)=O)N)CC=1CSC1=NC(N)=CC(N)=[N+]1N QWYYXZTYHRUHDM-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- AFQFGMQFLQIBNK-KRUMMXJUSA-N (2z)-2-prop-2-ynoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C#CCO\N=C(C(=O)O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AFQFGMQFLQIBNK-KRUMMXJUSA-N 0.000 description 1
- FJQGHGPJLNCEIO-FFBRYWPZSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(4,6-diamino-1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=[N+](C(=CC(=N2)N)N)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC(C)(C)C(=O)O FJQGHGPJLNCEIO-FFBRYWPZSA-N 0.000 description 1
- ZOVBUQTYRIBSTQ-JHQWRUDUSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-prop-2-ynoxyiminoacetyl]amino]-3-[(4,6-diamino-1-ethylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=[N+](C(=CC(=N2)N)N)CC)C(=O)[O-])C1=O)=N/OCC#C ZOVBUQTYRIBSTQ-JHQWRUDUSA-N 0.000 description 1
- VPYNRPWHZTUOPX-ACDBMWBVSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-prop-2-ynoxyiminoacetyl]amino]-3-[(4,6-diamino-1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=[N+](C(=CC(=N2)N)N)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OCC#C VPYNRPWHZTUOPX-ACDBMWBVSA-N 0.000 description 1
- FNKHIVKZTBFJNI-AMUPEKDYSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-prop-2-ynoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(1,4,6-triaminopyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=[N+](C(=CC(=N2)N)N)N)C(=O)[O-])C1=O)=N/OCC#C FNKHIVKZTBFJNI-AMUPEKDYSA-N 0.000 description 1
- UEMGXGTXAOZVAV-VDCQOEPLSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(1,4,6-triaminopyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(N)=CC(N)=[N+]1N UEMGXGTXAOZVAV-VDCQOEPLSA-N 0.000 description 1
- PWTDTHBNIQXWOO-IWSPRGBSSA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-1,5-diethylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC[N+]1=C(N)C(CC)=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 PWTDTHBNIQXWOO-IWSPRGBSSA-N 0.000 description 1
- GOCDMAJUWQXXOJ-RKSKCOGQSA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=C(N)C(C)=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 GOCDMAJUWQXXOJ-RKSKCOGQSA-N 0.000 description 1
- MEVOABVESFBFKH-AZMWARKLSA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-1-ethyl-5-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC[N+]1=C(N)C(C)=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 MEVOABVESFBFKH-AZMWARKLSA-N 0.000 description 1
- KDCMICOAFKCWML-JLOHTSLTSA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-1-propylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CCC[N+]1=C(N)C=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 KDCMICOAFKCWML-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- IJQUMYXZXYZAEX-AZMWARKLSA-N (6r)-7-amino-3-[(4,6-diamino-5-ethyl-1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=C(N)C(CC)=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 IJQUMYXZXYZAEX-AZMWARKLSA-N 0.000 description 1
- KJPVYDDHJDKNNJ-MGAKOFKPSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(1,4,6-triamino-5-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N[N+]1=C(N)C(C)=C(N)N=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 KJPVYDDHJDKNNJ-MGAKOFKPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWHUODWOZTEOO-UHFFFAOYSA-N 1,4,6-triaminopyrimidine-2-thione Chemical compound NC=1C=C(N)N(N)C(=S)N=1 WTWHUODWOZTEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGIVKACEYACGO-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidine-2-thione Chemical compound CC=1C(N)=NC(=S)N(C)C=1N QRGIVKACEYACGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZQJCIJABSVPM-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1-ethylpyrimidine-2-thione Chemical compound CCN1C(N)=CC(N)=NC1=S CRZQJCIJABSVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMBSOZNBFHHFN-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound CN1C(N)=CC(N)=NC1=S NJMBSOZNBFHHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neuartige Cephalosporin-Derivate, die speziell als Intermediate für die Herstellung bestimmter Cephalosporin-Verbindungen verwendbar sind, welche wirksame und breitbandige antibakterielle Fähigkeiten besitzen. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zum Herstellen dieser Intermediate und ihrer pharmakologisch aktiven Cepahlosporin-Antibiotika.
- Antibiotika der Cephalosporin-Reihe finden breite Anwendung in der Therapie zur Behandlung von Krankheiten, die durch allgemein pathogene Bakterien in Mensch und Tier hervorgeruf en werden. Es ist bekannt, daß derartige Antibiotika für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar sind, welche durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika resistent sind, z.B. Penicillin-resistente Bakterien, sowie zur Behandlung von Penicillinempfindlichen Patienten.
- In den meisten Fällen wird der Einsatz von Antibiotika angestrebt, die sowohl gegen grampositive Bakterien als auch gramnegative Bakterien antibakterielle breitbandige Wirksamkeit zeigen. In diesem Zusammenhang wurden zahlreiche Untersuchungen zur Entwicklung einer Vielzahl von cephalosporin- Antibiotika mit der Wirksamkeit von Breitband-Antibiotika durchgeführt.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jetzt unter anderem entdeckt, daß bestimmte neuartige antibiotische Cephalosporin-Verbindungen mit der nachfolgend dargestellten Strukturf ormel (A) sowie ihre Derivate entsprechend der Offenbarung in der EP-A-397 511 überraschend besondere antibiotische Wirksamkeit gegenüber einem großen Bereich von Organismen haben:
- worin sind:
- R eine C1...4Alkyl-, C3...4-Alkenyl-, C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;H, worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe sind, oder Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine C3...7-Cycloalkylgruppe bilden;
- R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...7-Cycloalkyl Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkyl-Radikal, Pnenyl, oder 2-, 4- oder 6-substituierte Phenylgruppe mit zwei oder weniger Substituenten, ausgewählt aus C1...4 Alkyl-, C1...3-Alkoxy-, Halogen- und Hydroxy-Radikalen;
- R² Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe; und
- Q N oder CH.
- In der EP-A-397 511 wird offenbart, daß die Verbindungen der Formel (A) synthetisch hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (B) mit den Verbindungen der Formel (III), wie nachstehend veranschaulicht wird: (Gleichung 1)
- worin sind:
- R¹&sub1; R², R und Q mit den vorstehend festgelegten Bedeutungen;
- n entweder Null oder 1;
- R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe;
- R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe;
- R&sup6; eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl- oder C3...4- Alkinylgruppe oder -C(Ra)(Rb)cO²(Rc), worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1...4-Alkylgruppe sind, oder Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine C3...7- Cycloalkylgruppe bilden können und Rc Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist; und
- L eine austretende Gruppe ist.
- Die vorgenannten Ausgangsverbindungen der Formel (B) sind gut bekannte Intermediate, die zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen eingesetzt werden. Die vorgenannte Substitution (Gleichung 1) wird normalerweise in einer wäßrigen lösung bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 60 ºC ... 80 ºC ausgeführt. Sie hat jedoch den entscheidenden Mangel, daß unerwünschte Nebenprodukte erzeugt werden, die beispielsweise von der Zerstörung des β-Lactam-Ringes herrühren. Durch diese Nebenprodukte werden nicht nur die Reinheit und die Ausbeute des Endproduktes herabgesetzt, sondern das Separieren und Reinigen des Endprodukts (A) sehr erschwert. Vor allem machen diese Mängel den Gesamtprozeß der Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen (A) aufgrund der Tatsache weniger wirtschaftlich, daß die unmittelbar betroffenen Verbindungen das teuerste Endprodukt sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß durch den Einsatz der vorstehend beschriebenen neuartigen Verbin-dungen der Formel (I) als Ausgangsmaterial für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Cephalosporin- Verbindungen, z.B. solche Verbindungen mit der Struktur der Formel (A), ausführlich beschrieben in der EP-A-397 511, auf die hiermit verwiesen wird, alle Mängel im Zusammenhang mit dem bisher bekannten Prozeß, wie beispielsweise in Gleichung 1, weitgehend abgestellt oder behoben werden.
- Dementsprechend ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung die Schaffung neuartiger Cephalosporin-Intermediate der Formel (I), die unter anderem zur synthetischen Darstellung solcher Cephalosporin-Verbindungen eingesetzt werden können, wie sie durch Formel (A) festgelegt sind.
- Die Cephalosporin-Intermediate gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich folgendermaßen darstellen:
- worin sind:
- R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...4-Cycloalkyl, Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkyl- Radikal, oder Phenylgruppe, wahlweise substituiert in ihren Stellungen 2, 4 und/oder 6 mit einem Halogen-, C1...4-Alkyl, C1...3-Alkoxy- oder Hydroxy-Radikal;
- R² Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe, und
- n entweder Null oder 1.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (A), welches Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Thiazol oder Thiazol-Derivat der Formel (IV), wie nachfolgend festgelegt, umfaßt:
- worin sind:
- R&sup6; und Q mit der gleichen Bedeutung wie vorstehend festgelegt; und
- R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umf aßt ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I), welches Verfahren Umsetzen eines Cephem-Derivats der Formel (II) mit einer Pyrimidinethion-Verbindung der Formel (III) umfaßt:
- worin sind:
- R¹ und R² in der gleichen Bedeutung wie in Formel (I) festgelegt;
- R³ Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe;
- R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe;
- L eine austretende Gruppe und
- n Null oder 1.
- Die neuartigen Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können ihre Resonanzisomere der Formeln (I)' und (I)" umfassen:
- Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen R¹ eine C1...4-Alkyl-, C1...4-Alkenyl- oder Aminogruppe und R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
- Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Aminogruppe und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
- Spezielle Intermediate von besonderem Interesse umfassen:
- 7-Amin-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)-hiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat;
- 7-Amin-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat;
- 7-Amin-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat;
- 7-Amin-3-(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat; und
- 7-Amin-3-(5-methyl-1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carboxylat.
- Das neuartige Intermediat der Formel I kann wirksam zur Erzeugung von beispielsweise einer Cephalosporin-Verbindung der Formel (A) über ein Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit einem Thiazol oder Thiadiazol-Derivat der Formel (IV) folgendermaßen eingesetzt werden:
- worin sind:
- R&sup5;, R&sup6; und Q mit der gleichen Bedeutung wie in Gleichung 1 festgelegt.
- Die durch Gleichung 2 dargestellte Reaktion kann in zwei Schritten ausgeführt werden: in einem Kondensationsprozeß und in einem Deprotektionsprozeß oder einem Prozeß der Abspaltung der Amino-Schutzgruppe und/oder der Carboxyl- Schutzgruppe entsprechend dem Erfordernis.
- Der Kondensationsprozeß wird normalerweise in Gegenwart eines organischen bösemittels und vorzugsweise zusammen mit einer organischen Base bei einer Temperatur im Bereich von -50 ºC ... 30 ºC, mehr beeorzugt von -30 ºC ... 10 ºC, durchgeführt.
- Repräsentative organische Lösemittel, die in der Kondensationsreaktion eingesetzt werden können, umfassen: N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylsulfoxid, und mehr bevorzugt N,N-Dimethylacetamid und Dimethylformamid.
- Einige der organischen Basen, die in der Reaktion wirksam eingesetzt werden können, sind: Triethylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin, und mehr bevorzugt Triethylamin.
- Das Endprodukt der Formel (A), das durch die in Gleichung 2 dargestellte Reaktion erhalten wird, hat für eine normale Anwendung einen ausreichend hohen Reinheitsgrad, wobei das Endprodukt jedoch weiter gereinigt werden kann, indem eine Ionenaustauschchromatographie eingesetzt wird, oder durch Waschen, d.h. Auflösen und Ausfällen des Produkts in einem wäßrigen Medium durch Einstellen des pH-Werts aus den zwei separaten Bereichen, in denen die Auflösung stattfindet, d.h. entweder aus dem ersten Bereich zwischen 1 und etwa 2,5, oder aus dem zweiten Bereich zwischen 7 und 8 auf den pH-Bereich, in dem die Ausfällung auftritt, d.h. zwischen 3 und 4,5.
- Die neuartige Verbindung der Formel (I) wird hergestellt, indem eine Cephem-Verbindung der Formel (II) mit einer Pyrimidinethion-Verbindung der Formel (III) folgendermaßen gekoppelt wird:
- worin sind:
- R¹, R², R³, R&sup4;, L und n mit den gleichen entsprechenden Bedeutungen, wie bereits festgelegt.
- In der vorgenannten Formel (II) stellt die gepunktete Lkinie eine Einfach- und/oder Doppelbindung bar. Das bedeutet, daß die hierin verwendeten Verbindungen der Formel (II), sofern nicht anders angegeben, so zu verstehen sind, daß sie Verbindungen entweder der Formel (II-a), oder (II-b) oder eine Mischung davon entsprechend der nachfolgenden Beschreibung repräsentieren:
- Die vorstehend durch Gleichung 3 dargestellte Reaktion kann entweder in einem wäßrigen Medium ausgeführt werden, wie beispielsweise Wasser oder eine Mischung von Wasser und mit Wasser mischbarem Lösemittel, oder vorteilhafter in einem organischen bösemittel und vorzugsweise in Gegenwart z.B. eines Bortrifluorid-Solvats.
- Bei der in einem wäßrigen System zur Erzeugung der Verbindung der Formel (I) ausgeführten Reaktion wird der pH- Wert der Reaktionslösung vorzugsweise eingestellt innerhalb eines Bereichs von 5 bis 8, mehr bevorzugt von 6 bis 7,5, und die Temperatur vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 40 ºC ... 100 ºC, mehr beeorzugt von 60 ºC ... 80 ºC, gehalten.
- Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (III) vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (II) verwendet.
- Zum Stabilisieren des wäßrigen Reaktionsprozesses nach Gleichung 3 können ein oder mehrere Salze, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumiodid, Kaliumiodid, Natriumbromid, Kaliumbromid und Kaliumthiocyanat, wirksam als Stabilisierungsmittel eingesetzt werden.
- Wahlweise und mehr bevorzugt kann der Reaktionsprozeß nach Gleichung 3 wirksam in einem organischen Lösemittel ausgeführt werden, bevorzugt beispielsweise in Gegenwart eines Bortrifluorid-Solvates bei einer Temperatur im Bereich von -20 ºC ... 50 ºC, mehr bevorzugt von 20 ºC ... 50 ºC, sowie für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden, mehr bevorzugt von 30 Minuten bis 5 Stunden.
- Der organische Reaktionsprozeß hat eine Reihe von Vorteilen gegenober dem wäßrigen Reaktionsprozeß, wie beispielsweise eine geringere Konzentration von erzeugten Verunreinigungen oder Nebenprodukten, höhere Ausbeute und, sofern angestrebt, leichteres weiteres Reinigen des Produkts (I).
- Bei diesem organischen Prozeß wird die Verbindung der Formel (III) in einer Menge von 0,5 ... 2 Moläquivalent und vorzugsweise von 0,8 ... 1,2 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt.
- Die organischen Lösemittel, die bei der Reaktion in einer Menge im Bereich von 2 ... 20 ml, mehr bevorzugt von 5 ... 10 ml, pro 1 g der Verbindung (II) eingesetzt werden können, können umfassen: Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propannitril), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) und Mischungen von mindestens zwei der voran genannten und mehr bevorzugt Ether sowie Nitrile.
- Die Bortrifluorid-Solvate, die vorzugsweise in einer Menge von 0,5 ... 10 Moläquivalent und mehr bevorzugt von 2 ... 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindungen der Formel (II) verwendet werden können, können umfassen: solche mit Dialkylethern (z.B. Diethylether, Diiscpropylether) und solche mit Nitrilen (z.B. Acetonitril, Propannitril) und mehr bevorzugt Bortrifluorid-diethylether.
- Wie vorstehend ausgeführt, kann die Verbindung der Formel (I), die aus dem organischen Reaktionsprozeß erhalten wurde, wirksam separiert und gereinigt werden durch Einsatz einer konventionellen Methode, wie beispielsweise Umkristallisieren, Säulenchromatographie über Silicagel oder Ionenaustauschsäule, oder durch Waschen mit einer wäßrigen Lösung durch Einstellen des pH-Werts von dem Bereich, in dem die Auflösung stattfindet, z.B. entweder von dem Bereich zwischen 1 und etwa 2,5 oder von dem Bereich zwischen 2 und 8, auf den Bereich, in dem die Ausfällung stattfindet, d.h. zwischen 3 und 4,5 mit Hilfe einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit Hilfe einer Base, wie beispielsweise Ammoniaklösung, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallphosphat und Alkalimetallhydrogencarbonat.
- Die Amino-Schutzgruppe (R&sup5; in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (IV) von Gleichung 2 sowie R³ in Formel (II) von Gleichung 3) kann umfassen: ein Acyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl(niederes)Alkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl und 4-Methoxybenzyl), Halogen (niederes)Alkyl (z.B. Trichlormethyl und Trichlorethyl), Tetrahydropyranyl, substituierte Phenylthio-, substituierte Alkyliden-, substituierte Aralkyliden oder substituierte Cycloalkylidengruppe. Die als eine Amino-Schutzgruppe verwendete, Acylgruppe kann beispielsweise umfassen: eine C1...6(Niederes)Alkanoyl (z.B. Formyl und Acetyl), C2...6- Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl) oder Aryl(niederes)alkoxycarbonyl- (z B. Benzyloxycarbonyl)gruppe, worin die Acylgruppe substituiert werden kann mit 1 bis 3 Substituenten, wie beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro. Zusätzlich kann die Amino-Schutzgruppe Reaktionsprodukte umfassen, die von einer Aminogruppe und einem Silan, Bor- oder Phosphor-Verbindung erhalten wurden.
- Die Carboxyl-Schutzgruppe oder Säureschutzgruppe (Rc in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (IV) von Gleichung 2 sowie R&sup4; in Formel (II) von Gleichung 3) können umfassen: (Niedere)Alkylester (z.B. Methylester und tert.-Butylester), (Niedere)Alkenylester (z.B. Vinylester und Allylester), (Niedere)Alkoxy(niedere) alkylester (z.B. Methoxymethylester), (Niedere)Alkylthio(niedere)Alkylester (z.B. Methylthiomethylester), Halogen(niedere)alkylester (z.B. 2,2,2-Trichlorethylester), substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylester (z.B. Benzylester und p-Nitrobenzylester) sowie Silylester.
- Die austretende Gruppe L (in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (II) von Gleichung 3) kann umfassen: ein Halogen, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Fluorid oder Iodid, eine (niedere)Alkanoyloxygruppe, beispielsweise Acetoxy, eine (Niedere)Alkansulfonyloxygruppe, wie beispielsweise Methansulf onyloxy, eine Arylsulfonyloxygruppe, wie beispielsweise p-Toluolsulfonyloxy, eine Alkoxycarbonyloxygruppe u.dgl.
- Der nachfolgend und an anderer Stelle der vorliegenden Beschreibung gebrauchte Begriff "niedere", beispielsweise im Zusammenhang mit "niederes Alkyl", umfaßt Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Amino-Schutzgruppen oder Säureschutzgruppen können leicht von dem entweder nach Gleichung 1, Gleichung 2 oder Gleichung 3 erhaltenen Produkt nach jeder beliebigen konventionellen und auf dem Gebiet des Cephalosporins gut bekannten Deprotektionsmethode leicht abgespalten werden. Beispielsweise ist im allgemeinen die Säurehydrolyse oder Basehydrolyse oder Reduktion anwendbar. Als weiteres Beispiel ist leicht durchführbar, wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Amidogruppe handelt, derartig geschützte Verbindungen einer Iminohalogenierung und Iminoveretherung, gef olgt von einer Hydrolyse, zu unterziehen. Zur Abspaltung solcher Gruppen wie Tri(di)phenylmethyl oder Alkoxycarbonyl wird die saure Hydrolyse bevorzugt und kann in Gegenwart einer organischen Säure ausgeführt werden, wie beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolessigsäure oder einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure u.dgl.
- Die Reduktion von S-Oxid kann durch Zusetzen von Kaliumiodid und Acetylchlorid, gefolgt durch Abschrecken mit Natriumdisulfit, durchgeführt werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen, wie einige der Verbindungen der Formel (I), d.h. Beispiele 1 bis 10, und der Formel (A), d.h. Beispiel 11 bis 42, gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,56 g 4,6-Diamino-1-methyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in 20 ml trockenem Acetonitril, auf 0 ºC gekült und 3,6 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, z.B. 18 ºC ... 20 ºC, die Lösung für 3 Stunden gerührt und sodsdn 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,1 durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,69 der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 73 %.
- NMR: δ(DMSO d-6) 2,13 (breit s, 2H), 3,35 (Abq, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,31 (Abq, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,5 ... 8,4 (breit d, 4H)
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,8 g 4,6-Diamino-1-ethyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in 20 ml trockenem Dioxan, auf 0 ºC gekühlt und 3 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 40 ºC erhöht, die Lösung für eine Stunde gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,6 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,87 g der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 75 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,23 (t, 2H), 3,37 (Abq, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,31 (Abq, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,8 ... 8,1 (breit d, 4H)
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,50 g 1,4,6-Triamino-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert 20 ml trockenem Acetonitril, auf 0 ºC gekühlt und 4,8 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 50 ºC erhöht, die Lösung für 2 Stunden gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,55 g der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 69 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 3,31 (ABq, 2H), 4,01 (Abq, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,6 ... 8,2 (breit d, 4H)
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxyrnethyl-7-amino-3-ceohem-4-carbonsäure und 1,70 g 4,6-Diamino-1,5-dimethyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in einer Mischung von 10 ml trockenem Acetonitril und 10 ml Dioxan, auf 0 ºC gekült und 4,8 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 50 ºC erhöht, die Lösung für 5 Stunden gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH- Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reektionslösung resultierenden Niederschläge wurden fil-triert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und eraben 3,02 g der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 79 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,87 (s, 3H), 3,38 (Abq, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,28 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,5 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Die folgenden Verbindung der Beispiele 5 bis 10 wurden in ähnlicher Weise synthetisch dargestellt, wie in den Beispielen 1 bis 4.
- Ausbeute: 73 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,86 (s, 3H), 3,33 (Abq, 2H), 4,12 (ABq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,60 ... 8,20 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 77 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 0,90 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 3,33 (ABq, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,27 (Abq, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,5 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 71 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,22 (t, 3H), 1,81 (s, 3H), 3,32 (ABq, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,27 (ABq, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,3 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 68 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 0,94 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,36 (q, 2H), 3,34 (ABq, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,27 (ABq, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 7,2 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 73 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 0,92 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 3,34 (ABq, 2H), 3,8,8 (t, 2H), 4,3 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,6 ... 8,1 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 65 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 3,27 (ABq, 2H), 4,18 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,87 ... 7,21 (m, 4H), 8,01 ... 8,21 (breit d, 4H)
- Die neuartigen Cephalosporin-Intermediate, die in den Beispielen 1 bis 10 synthetisch dargestellt wurden, sind zusätzlich in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1: Cephalosporin-Intermediate, synthetisch dargestellt in den Beispielen 1 bis 10 (n=0) Beispiel Nr.
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,44 g (z)-2-(Methoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothioazol-4-yl]-essigsäure aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugesetzt und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino- 3-(4,6-diamino-1-methyl-pyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 7,11 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst, auf 0 ºC gekühlt und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erzeugte Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und der Lösung unter Rühren 300 ml Diethylether zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 4,55 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Ausbeute: 82,5 %; Reinheit: 98,7 %
- Es wurden 4,37 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem statt dessen 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) zugesetzt wurden.
- Ausbeute: 79,1 %; Reinheit: 99,1 %
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,58 g (z)-2- (Ethoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]essigsäure aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid gegeben und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino-3-(4,6- diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiometyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 7,30 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst und auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltenen Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck, z.B. etwa 20 mmHg, eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und 300 ml Diethylether der Lösung unter Rühren zugesetzt. Der resultierenden Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,73 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Ausbeute: 83,7 %; Reinheit: 98,7 %
- Es wurden 4,71 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 13 beschrieben wurde, indem 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) eingesetzt wurden. Ausbeute: 83,2 %; Reinheit: 99,4 %
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,68 g (z)-2-(2-Propin-1- oxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]essigsäure, aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugegeben und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Anino-3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert durch Zusatz von 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach dem Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 7,17 g geschütztes Cephem-Produkt zu erhalten. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst, auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml eisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und 300 ml Diethylether der Lösung unter Rühren zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 4,81 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Ausbeute: 83,6 %; Reinheit: 98,9 %
- Es wurden 4,79 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, indem 3,82 g 7-Amino-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 2) eingesetzt wurden.
- Ausbeute: 80,3 %; Reinheit: 99,3 %
- Es wurden 4,90 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, indem 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) eingesetzt wurden.
- Ausbeute: 85,0 %; Reinheit: 98,1 %
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,72 g (z)-2-(2-tert-Butaxyaartcnylprop-2-axyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-3- yl]essigsäure aufgelöst in 20 ml Dimethylforamid, auf 4 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugegen und das Ganze für 5 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -10 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino- 3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 10 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit Hilfe von 1N wäßriger Salzsäure auf 3,1 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 8,71 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in einer Mischung von 30 ml Ameisensäure und 4,7 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck eingeengt und nach Zusatz von 20 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden entfernt und 300 ml destilliertes Wasser der Lösung zugesetzt. Der ph-Wert wurde durch Zusetzen von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Das Methanol wurde unter reduzierten Druck entfernt und der pH-Wert der resultierenden wäßrigen Lösung mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,1 eingestellt und bei 4 &sup0;c gerührt. Der so erzeugte Feststoff wurde filtriert, nacheinander mit 10 ml destilliertem Wasser, 10 ml Aceton und 10 ml Methanol gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 5,29 g der Titelverbindung zu ergeben. Ausbeute: 84,9 %; Reinheit: 98,9 %
- Die Cephalosporin-Verbindungen 19 bis 42 aus Tabelle 2 wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie die in den Beispielen 11 bis 18 eingesetzten, und zwar unter Verwendung der Intermediate, die in den Beispielen 1 bis 10 hergestellt wurden sowie verschiedener Thiazol- oder Thiadiazolenthaltener Ausgangsverbindungen entsprechend den Angaben in Tabelle 2. Tabelle 2: In den Beispielen 11 bis 42 synthetisch dargestellte Cephalosdorin-Antibiotika Beisp. Nr. Beisp. Nr.
- Wie aus den vorstehend ausgeführten Beispielen klar ersichtlich wird, können die neuartigen Cephalosporin- Intermediate der Formel (I) effizient in hoher Ausbeute und Reinheit nach dem bevorzugten Reaktonsprozeß gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugt werden, wobei darüber hinaus die Intermediate der Formel (I) wirkungsvoll eingesetzt werden können, um die wirksamen Cephalosporin-Antibiotika der Formel (A) in hohen Ausbeuten und Reinheitsgraden zu erzeugen, indem die Reaktion in einem organischen Medium gemäß dem neuartigen Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird.
Claims (16)
1. Cephalosporin-Intermediat der Formel (1):
worin sind:
R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...4-Cycloalkyl,
Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkylradikal
oder Phenylgruppe, wahlweise substituiert in ihren
Stellungen 2, 4 und/oder 6 mit einem Halogen-, C1...4-Alkyl-,
C1...3-Alkoxy- oder Hydroxy-Radikal;
R Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe, und
n entweder Null oder 1.
2. Intermediat nach Anspruch 1, bei welchem
R¹ eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
3. Intermediat nach Anspruch 2, bei welchem
R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
4. Intermediat nach Anspruch 3, ausgewählt wird aus der
Gruppe, bestehend aus:
7-Amino-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;
7-Amino-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;
7-Amino-3-(1,4,6-triaminpyrimidinium-2-yl)-thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylat;
7-Amino-(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat; sowie
7-Amino-3-(5-methyl-1,4,6-triaminpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
5. Verfahren zum Herstellen eines
Cephalosporin-Intermediats der Formel (I), wie nach Anspruch 1 festgelegt, welches
Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit
einer Verbindung der Formel (III) umfaßt:
worin sind:
R¹ und R² mit der gleichen Bedeutung wie in Anspruch 1
festgelegt;
R³ Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe
R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe
L eine austretende Gruppe
n Null oder 1.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem
R¹ eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkyl oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, bei welchem die Umsetzung
in Gegenwart eines organischen Lösemittels ausgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem die Umsetzung in
Gegenwart eines Bortrifluorid-Solvats ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem das organische
Lösemittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
Ethern, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen und
deren Mischungen; und das Bortrifluorid-Solvat ausgewählt
wird aus der Gruppe, bestehend aus
Bortrifluoriddialkylethern und Bortrifluorid-nitrilen.
10. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem die Umsetzung
ausgeführt wird bei einer Temperatur im Bereich von -20 ... 50 ºC.
11. Verfahren zum Herstellen einer Cephalosporin-Verbindung
der Formel (A)
R eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl-,
C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;H, worin Ra und Rb, die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine
C1...4-Alkylgruppe sind oder Ra und Rb mit dem
Kohlenstqffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine
C3...7-Cycloalkylgruppe bilden;
R¹ und R² mit der gleichen Bedeutung wie in Anspruch 1
festgelegt;
Q CH oder N;
welches Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
mit einem Intermediat der Formel (I), wie in Anspruch 1
festgelegt, umfaßt:
worin sind:
R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzguppe;
R&sup6; eine C1...3-Alkyl-, C3...4-Alkenyl-,
C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;RC, worin Ra und Rb, die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine
C1...4-Alkylgruppe sind oder Ra und Rb mit dem
Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine
C3...7-Cycloalkylgruppe bilden können und Rc Wasserstoff ist oder
eine Carboxyl-Schutzgruppe; und
Q OH oder N.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem
R¹ eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl- oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, bei welchem die
Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösemittels
ausgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 131, bei welchem die Umsetzung
in Gegenwart einer organischen Base ausgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem das organische
Lösemittel N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylformamid und
die organische Base Triethylamin ist.
16. Verfahren nach Anspruch 142, bei welchem die Umsetzung
bei einer Temperatur im Bereich von -50 ... 30 ºC
ausgeführt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019900003994A KR920004822B1 (ko) | 1990-03-24 | 1990-03-24 | 세팔로스포린계 화합물 및 그의 제조방법 |
| KR1019900022332A KR930001116B1 (ko) | 1990-12-29 | 1990-12-29 | 세팔로스포린 중간체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69109913D1 DE69109913D1 (de) | 1995-06-29 |
| DE69109913T2 true DE69109913T2 (de) | 1995-12-07 |
Family
ID=26628215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69109913T Expired - Fee Related DE69109913T2 (de) | 1990-03-24 | 1991-03-21 | Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5142041A (de) |
| EP (1) | EP0449515B1 (de) |
| JP (1) | JPH04217987A (de) |
| AT (1) | ATE123034T1 (de) |
| DE (1) | DE69109913T2 (de) |
| DK (1) | DK0449515T3 (de) |
| ES (1) | ES2074224T3 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| KR930007264B1 (ko) * | 1990-08-17 | 1993-08-04 | 주식회사 럭키 | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 |
| EP0508375A3 (en) * | 1991-04-12 | 1992-12-09 | Lucky Ltd. | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof |
| KR970010069B1 (ko) * | 1992-08-24 | 1997-06-20 | 주식회사 럭키 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
| KR970005896B1 (ko) * | 1993-07-23 | 1997-04-21 | 주식회사 엘지화학 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
| EP0638573A1 (de) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Kristalline Hydrate eines Cephalosporins und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AT403284B (de) * | 1996-04-23 | 1997-12-29 | Biochemie Gmbh | 3-methylimino-3-cephemderivate |
| AT403283B (de) * | 1996-04-17 | 1997-12-29 | Biochemie Gmbh | 3-methylimino-3-cephemderivate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1604723A (en) * | 1978-05-26 | 1981-12-16 | Glaxo Operations Ltd | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-cephem derivatives |
| AR229882A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS59106492A (ja) * | 1982-11-24 | 1984-06-20 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン抗生物質 |
| JPS61267584A (ja) * | 1985-01-16 | 1986-11-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポラン酸誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩 |
| JPS63107989A (ja) * | 1986-06-04 | 1988-05-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物 |
| US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
-
1991
- 1991-03-21 EP EP91302486A patent/EP0449515B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-21 DK DK91302486.5T patent/DK0449515T3/da active
- 1991-03-21 DE DE69109913T patent/DE69109913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-21 ES ES91302486T patent/ES2074224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-21 AT AT91302486T patent/ATE123034T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-22 US US07/673,673 patent/US5142041A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-22 JP JP3058790A patent/JPH04217987A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5142041A (en) | 1992-08-25 |
| DK0449515T3 (da) | 1995-10-16 |
| DE69109913D1 (de) | 1995-06-29 |
| ATE123034T1 (de) | 1995-06-15 |
| EP0449515A3 (en) | 1992-06-17 |
| EP0449515B1 (de) | 1995-05-24 |
| ES2074224T3 (es) | 1995-09-01 |
| EP0449515A2 (de) | 1991-10-02 |
| JPH04217987A (ja) | 1992-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2727753C2 (de) | ||
| EP0088320B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3311300C2 (de) | ||
| DE3687279T2 (de) | Beta-lactam-antibiotika. | |
| DE3249832C2 (de) | ||
| EP0030294B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten; Zwischenprodukte und deren Herstellung | |
| CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| DE69634581T2 (de) | Antibakterielle Cephalosporine | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2922036C2 (de) | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]- cephalosporansäure-Derivate | |
| DE2439880A1 (de) | Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0137441A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1795188B2 (de) | 3-Alkoxymethylcephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| DE3233377A1 (de) | Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3307550C2 (de) | ||
| DE69109913T2 (de) | Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte. | |
| DE2521063A1 (de) | Phenylacetamidocephalosporin- derivate | |
| DE2700271A1 (de) | Thienopyridinderivate | |
| DE2600866C2 (de) | 6-Methoxy-α-carboxy-penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0000005B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| EP0553792B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| DE3901405A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2943437A1 (de) | Cephalosporinverbindungen | |
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |