DE69109913T2 - Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte. - Google Patents
Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte.Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neuartige Cephalosporin-Derivate, die speziell als Intermediate für die Herstellung bestimmter Cephalosporin-Verbindungen verwendbar sind, welche wirksame und breitbandige antibakterielle Fähigkeiten besitzen. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zum Herstellen dieser Intermediate und ihrer pharmakologisch aktiven Cepahlosporin-Antibiotika.
- Antibiotika der Cephalosporin-Reihe finden breite Anwendung in der Therapie zur Behandlung von Krankheiten, die durch allgemein pathogene Bakterien in Mensch und Tier hervorgeruf en werden. Es ist bekannt, daß derartige Antibiotika für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar sind, welche durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika resistent sind, z.B. Penicillin-resistente Bakterien, sowie zur Behandlung von Penicillinempfindlichen Patienten.
- In den meisten Fällen wird der Einsatz von Antibiotika angestrebt, die sowohl gegen grampositive Bakterien als auch gramnegative Bakterien antibakterielle breitbandige Wirksamkeit zeigen. In diesem Zusammenhang wurden zahlreiche Untersuchungen zur Entwicklung einer Vielzahl von cephalosporin- Antibiotika mit der Wirksamkeit von Breitband-Antibiotika durchgeführt.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jetzt unter anderem entdeckt, daß bestimmte neuartige antibiotische Cephalosporin-Verbindungen mit der nachfolgend dargestellten Strukturf ormel (A) sowie ihre Derivate entsprechend der Offenbarung in der EP-A-397 511 überraschend besondere antibiotische Wirksamkeit gegenüber einem großen Bereich von Organismen haben:
- worin sind:
- R eine C1...4Alkyl-, C3...4-Alkenyl-, C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;H, worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe sind, oder Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine C3...7-Cycloalkylgruppe bilden;
- R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...7-Cycloalkyl Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkyl-Radikal, Pnenyl, oder 2-, 4- oder 6-substituierte Phenylgruppe mit zwei oder weniger Substituenten, ausgewählt aus C1...4 Alkyl-, C1...3-Alkoxy-, Halogen- und Hydroxy-Radikalen;
- R² Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe; und
- Q N oder CH.
- In der EP-A-397 511 wird offenbart, daß die Verbindungen der Formel (A) synthetisch hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (B) mit den Verbindungen der Formel (III), wie nachstehend veranschaulicht wird: (Gleichung 1)
- worin sind:
- R¹&sub1; R², R und Q mit den vorstehend festgelegten Bedeutungen;
- n entweder Null oder 1;
- R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe;
- R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe;
- R&sup6; eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl- oder C3...4- Alkinylgruppe oder -C(Ra)(Rb)cO²(Rc), worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1...4-Alkylgruppe sind, oder Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine C3...7- Cycloalkylgruppe bilden können und Rc Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist; und
- L eine austretende Gruppe ist.
- Die vorgenannten Ausgangsverbindungen der Formel (B) sind gut bekannte Intermediate, die zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen eingesetzt werden. Die vorgenannte Substitution (Gleichung 1) wird normalerweise in einer wäßrigen lösung bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 60 ºC ... 80 ºC ausgeführt. Sie hat jedoch den entscheidenden Mangel, daß unerwünschte Nebenprodukte erzeugt werden, die beispielsweise von der Zerstörung des β-Lactam-Ringes herrühren. Durch diese Nebenprodukte werden nicht nur die Reinheit und die Ausbeute des Endproduktes herabgesetzt, sondern das Separieren und Reinigen des Endprodukts (A) sehr erschwert. Vor allem machen diese Mängel den Gesamtprozeß der Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen (A) aufgrund der Tatsache weniger wirtschaftlich, daß die unmittelbar betroffenen Verbindungen das teuerste Endprodukt sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß durch den Einsatz der vorstehend beschriebenen neuartigen Verbin-dungen der Formel (I) als Ausgangsmaterial für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Cephalosporin- Verbindungen, z.B. solche Verbindungen mit der Struktur der Formel (A), ausführlich beschrieben in der EP-A-397 511, auf die hiermit verwiesen wird, alle Mängel im Zusammenhang mit dem bisher bekannten Prozeß, wie beispielsweise in Gleichung 1, weitgehend abgestellt oder behoben werden.
- Dementsprechend ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung die Schaffung neuartiger Cephalosporin-Intermediate der Formel (I), die unter anderem zur synthetischen Darstellung solcher Cephalosporin-Verbindungen eingesetzt werden können, wie sie durch Formel (A) festgelegt sind.
- Die Cephalosporin-Intermediate gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich folgendermaßen darstellen:
- worin sind:
- R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...4-Cycloalkyl, Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkyl- Radikal, oder Phenylgruppe, wahlweise substituiert in ihren Stellungen 2, 4 und/oder 6 mit einem Halogen-, C1...4-Alkyl, C1...3-Alkoxy- oder Hydroxy-Radikal;
- R² Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe, und
- n entweder Null oder 1.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (A), welches Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Thiazol oder Thiazol-Derivat der Formel (IV), wie nachfolgend festgelegt, umfaßt:
- worin sind:
- R&sup6; und Q mit der gleichen Bedeutung wie vorstehend festgelegt; und
- R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umf aßt ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I), welches Verfahren Umsetzen eines Cephem-Derivats der Formel (II) mit einer Pyrimidinethion-Verbindung der Formel (III) umfaßt:
- worin sind:
- R¹ und R² in der gleichen Bedeutung wie in Formel (I) festgelegt;
- R³ Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe;
- R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe;
- L eine austretende Gruppe und
- n Null oder 1.
- Die neuartigen Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können ihre Resonanzisomere der Formeln (I)' und (I)" umfassen:
- Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen R¹ eine C1...4-Alkyl-, C1...4-Alkenyl- oder Aminogruppe und R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
- Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Aminogruppe und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
- Spezielle Intermediate von besonderem Interesse umfassen:
- 7-Amin-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)-hiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat;
- 7-Amin-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat;
- 7-Amin-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat;
- 7-Amin-3-(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat; und
- 7-Amin-3-(5-methyl-1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carboxylat.
- Das neuartige Intermediat der Formel I kann wirksam zur Erzeugung von beispielsweise einer Cephalosporin-Verbindung der Formel (A) über ein Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit einem Thiazol oder Thiadiazol-Derivat der Formel (IV) folgendermaßen eingesetzt werden:
- worin sind:
- R&sup5;, R&sup6; und Q mit der gleichen Bedeutung wie in Gleichung 1 festgelegt.
- Die durch Gleichung 2 dargestellte Reaktion kann in zwei Schritten ausgeführt werden: in einem Kondensationsprozeß und in einem Deprotektionsprozeß oder einem Prozeß der Abspaltung der Amino-Schutzgruppe und/oder der Carboxyl- Schutzgruppe entsprechend dem Erfordernis.
- Der Kondensationsprozeß wird normalerweise in Gegenwart eines organischen bösemittels und vorzugsweise zusammen mit einer organischen Base bei einer Temperatur im Bereich von -50 ºC ... 30 ºC, mehr beeorzugt von -30 ºC ... 10 ºC, durchgeführt.
- Repräsentative organische Lösemittel, die in der Kondensationsreaktion eingesetzt werden können, umfassen: N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylsulfoxid, und mehr bevorzugt N,N-Dimethylacetamid und Dimethylformamid.
- Einige der organischen Basen, die in der Reaktion wirksam eingesetzt werden können, sind: Triethylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin, und mehr bevorzugt Triethylamin.
- Das Endprodukt der Formel (A), das durch die in Gleichung 2 dargestellte Reaktion erhalten wird, hat für eine normale Anwendung einen ausreichend hohen Reinheitsgrad, wobei das Endprodukt jedoch weiter gereinigt werden kann, indem eine Ionenaustauschchromatographie eingesetzt wird, oder durch Waschen, d.h. Auflösen und Ausfällen des Produkts in einem wäßrigen Medium durch Einstellen des pH-Werts aus den zwei separaten Bereichen, in denen die Auflösung stattfindet, d.h. entweder aus dem ersten Bereich zwischen 1 und etwa 2,5, oder aus dem zweiten Bereich zwischen 7 und 8 auf den pH-Bereich, in dem die Ausfällung auftritt, d.h. zwischen 3 und 4,5.
- Die neuartige Verbindung der Formel (I) wird hergestellt, indem eine Cephem-Verbindung der Formel (II) mit einer Pyrimidinethion-Verbindung der Formel (III) folgendermaßen gekoppelt wird:
- worin sind:
- R¹, R², R³, R&sup4;, L und n mit den gleichen entsprechenden Bedeutungen, wie bereits festgelegt.
- In der vorgenannten Formel (II) stellt die gepunktete Lkinie eine Einfach- und/oder Doppelbindung bar. Das bedeutet, daß die hierin verwendeten Verbindungen der Formel (II), sofern nicht anders angegeben, so zu verstehen sind, daß sie Verbindungen entweder der Formel (II-a), oder (II-b) oder eine Mischung davon entsprechend der nachfolgenden Beschreibung repräsentieren:
- Die vorstehend durch Gleichung 3 dargestellte Reaktion kann entweder in einem wäßrigen Medium ausgeführt werden, wie beispielsweise Wasser oder eine Mischung von Wasser und mit Wasser mischbarem Lösemittel, oder vorteilhafter in einem organischen bösemittel und vorzugsweise in Gegenwart z.B. eines Bortrifluorid-Solvats.
- Bei der in einem wäßrigen System zur Erzeugung der Verbindung der Formel (I) ausgeführten Reaktion wird der pH- Wert der Reaktionslösung vorzugsweise eingestellt innerhalb eines Bereichs von 5 bis 8, mehr bevorzugt von 6 bis 7,5, und die Temperatur vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 40 ºC ... 100 ºC, mehr beeorzugt von 60 ºC ... 80 ºC, gehalten.
- Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (III) vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (II) verwendet.
- Zum Stabilisieren des wäßrigen Reaktionsprozesses nach Gleichung 3 können ein oder mehrere Salze, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumiodid, Kaliumiodid, Natriumbromid, Kaliumbromid und Kaliumthiocyanat, wirksam als Stabilisierungsmittel eingesetzt werden.
- Wahlweise und mehr bevorzugt kann der Reaktionsprozeß nach Gleichung 3 wirksam in einem organischen Lösemittel ausgeführt werden, bevorzugt beispielsweise in Gegenwart eines Bortrifluorid-Solvates bei einer Temperatur im Bereich von -20 ºC ... 50 ºC, mehr bevorzugt von 20 ºC ... 50 ºC, sowie für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden, mehr bevorzugt von 30 Minuten bis 5 Stunden.
- Der organische Reaktionsprozeß hat eine Reihe von Vorteilen gegenober dem wäßrigen Reaktionsprozeß, wie beispielsweise eine geringere Konzentration von erzeugten Verunreinigungen oder Nebenprodukten, höhere Ausbeute und, sofern angestrebt, leichteres weiteres Reinigen des Produkts (I).
- Bei diesem organischen Prozeß wird die Verbindung der Formel (III) in einer Menge von 0,5 ... 2 Moläquivalent und vorzugsweise von 0,8 ... 1,2 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt.
- Die organischen Lösemittel, die bei der Reaktion in einer Menge im Bereich von 2 ... 20 ml, mehr bevorzugt von 5 ... 10 ml, pro 1 g der Verbindung (II) eingesetzt werden können, können umfassen: Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propannitril), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) und Mischungen von mindestens zwei der voran genannten und mehr bevorzugt Ether sowie Nitrile.
- Die Bortrifluorid-Solvate, die vorzugsweise in einer Menge von 0,5 ... 10 Moläquivalent und mehr bevorzugt von 2 ... 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindungen der Formel (II) verwendet werden können, können umfassen: solche mit Dialkylethern (z.B. Diethylether, Diiscpropylether) und solche mit Nitrilen (z.B. Acetonitril, Propannitril) und mehr bevorzugt Bortrifluorid-diethylether.
- Wie vorstehend ausgeführt, kann die Verbindung der Formel (I), die aus dem organischen Reaktionsprozeß erhalten wurde, wirksam separiert und gereinigt werden durch Einsatz einer konventionellen Methode, wie beispielsweise Umkristallisieren, Säulenchromatographie über Silicagel oder Ionenaustauschsäule, oder durch Waschen mit einer wäßrigen Lösung durch Einstellen des pH-Werts von dem Bereich, in dem die Auflösung stattfindet, z.B. entweder von dem Bereich zwischen 1 und etwa 2,5 oder von dem Bereich zwischen 2 und 8, auf den Bereich, in dem die Ausfällung stattfindet, d.h. zwischen 3 und 4,5 mit Hilfe einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit Hilfe einer Base, wie beispielsweise Ammoniaklösung, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallphosphat und Alkalimetallhydrogencarbonat.
- Die Amino-Schutzgruppe (R&sup5; in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (IV) von Gleichung 2 sowie R³ in Formel (II) von Gleichung 3) kann umfassen: ein Acyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl(niederes)Alkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl und 4-Methoxybenzyl), Halogen (niederes)Alkyl (z.B. Trichlormethyl und Trichlorethyl), Tetrahydropyranyl, substituierte Phenylthio-, substituierte Alkyliden-, substituierte Aralkyliden oder substituierte Cycloalkylidengruppe. Die als eine Amino-Schutzgruppe verwendete, Acylgruppe kann beispielsweise umfassen: eine C1...6(Niederes)Alkanoyl (z.B. Formyl und Acetyl), C2...6- Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl) oder Aryl(niederes)alkoxycarbonyl- (z B. Benzyloxycarbonyl)gruppe, worin die Acylgruppe substituiert werden kann mit 1 bis 3 Substituenten, wie beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro. Zusätzlich kann die Amino-Schutzgruppe Reaktionsprodukte umfassen, die von einer Aminogruppe und einem Silan, Bor- oder Phosphor-Verbindung erhalten wurden.
- Die Carboxyl-Schutzgruppe oder Säureschutzgruppe (Rc in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (IV) von Gleichung 2 sowie R&sup4; in Formel (II) von Gleichung 3) können umfassen: (Niedere)Alkylester (z.B. Methylester und tert.-Butylester), (Niedere)Alkenylester (z.B. Vinylester und Allylester), (Niedere)Alkoxy(niedere) alkylester (z.B. Methoxymethylester), (Niedere)Alkylthio(niedere)Alkylester (z.B. Methylthiomethylester), Halogen(niedere)alkylester (z.B. 2,2,2-Trichlorethylester), substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylester (z.B. Benzylester und p-Nitrobenzylester) sowie Silylester.
- Die austretende Gruppe L (in Formel (B) von Gleichung 1 und in Formel (II) von Gleichung 3) kann umfassen: ein Halogen, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Fluorid oder Iodid, eine (niedere)Alkanoyloxygruppe, beispielsweise Acetoxy, eine (Niedere)Alkansulfonyloxygruppe, wie beispielsweise Methansulf onyloxy, eine Arylsulfonyloxygruppe, wie beispielsweise p-Toluolsulfonyloxy, eine Alkoxycarbonyloxygruppe u.dgl.
- Der nachfolgend und an anderer Stelle der vorliegenden Beschreibung gebrauchte Begriff "niedere", beispielsweise im Zusammenhang mit "niederes Alkyl", umfaßt Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Amino-Schutzgruppen oder Säureschutzgruppen können leicht von dem entweder nach Gleichung 1, Gleichung 2 oder Gleichung 3 erhaltenen Produkt nach jeder beliebigen konventionellen und auf dem Gebiet des Cephalosporins gut bekannten Deprotektionsmethode leicht abgespalten werden. Beispielsweise ist im allgemeinen die Säurehydrolyse oder Basehydrolyse oder Reduktion anwendbar. Als weiteres Beispiel ist leicht durchführbar, wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Amidogruppe handelt, derartig geschützte Verbindungen einer Iminohalogenierung und Iminoveretherung, gef olgt von einer Hydrolyse, zu unterziehen. Zur Abspaltung solcher Gruppen wie Tri(di)phenylmethyl oder Alkoxycarbonyl wird die saure Hydrolyse bevorzugt und kann in Gegenwart einer organischen Säure ausgeführt werden, wie beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolessigsäure oder einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure u.dgl.
- Die Reduktion von S-Oxid kann durch Zusetzen von Kaliumiodid und Acetylchlorid, gefolgt durch Abschrecken mit Natriumdisulfit, durchgeführt werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen, wie einige der Verbindungen der Formel (I), d.h. Beispiele 1 bis 10, und der Formel (A), d.h. Beispiel 11 bis 42, gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,56 g 4,6-Diamino-1-methyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in 20 ml trockenem Acetonitril, auf 0 ºC gekült und 3,6 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, z.B. 18 ºC ... 20 ºC, die Lösung für 3 Stunden gerührt und sodsdn 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,1 durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,69 der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 73 %.
- NMR: δ(DMSO d-6) 2,13 (breit s, 2H), 3,35 (Abq, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,31 (Abq, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,5 ... 8,4 (breit d, 4H)
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,8 g 4,6-Diamino-1-ethyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in 20 ml trockenem Dioxan, auf 0 ºC gekühlt und 3 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 40 ºC erhöht, die Lösung für eine Stunde gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,6 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,87 g der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 75 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,23 (t, 2H), 3,37 (Abq, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,31 (Abq, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,8 ... 8,1 (breit d, 4H)
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 1,50 g 1,4,6-Triamino-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert 20 ml trockenem Acetonitril, auf 0 ºC gekühlt und 4,8 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 50 ºC erhöht, die Lösung für 2 Stunden gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reaktionslösung resultierenden Niederschläge wurden filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und ergaben 2,55 g der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 69 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 3,31 (ABq, 2H), 4,01 (Abq, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,6 ... 8,2 (breit d, 4H)
- Im wasserfreien Zustand wurde eine Lösung, enthaltend 2,72 g 3-Acetoxyrnethyl-7-amino-3-ceohem-4-carbonsäure und 1,70 g 4,6-Diamino-1,5-dimethyl-2-(1H)-pyrimidinethion, suspendiert in einer Mischung von 10 ml trockenem Acetonitril und 10 ml Dioxan, auf 0 ºC gekült und 4,8 ml Bortrifluorid-diethylether zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf 50 ºC erhöht, die Lösung für 5 Stunden gerührt und sodann 10 ml Methanol zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und mit 30 ml Eiswasser versetzt. Der pH- Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von wäßriger Ammoniaklösung auf 7,1 eingestellt. Nach Einengen unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, wurde die Lösung mit 2N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die aus der Reektionslösung resultierenden Niederschläge wurden fil-triert, mit 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet und eraben 3,02 g der Titelverbindung als einen Feststoff.
- Ausbeute: 79 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,87 (s, 3H), 3,38 (Abq, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,28 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,5 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Die folgenden Verbindung der Beispiele 5 bis 10 wurden in ähnlicher Weise synthetisch dargestellt, wie in den Beispielen 1 bis 4.
- Ausbeute: 73 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,86 (s, 3H), 3,33 (Abq, 2H), 4,12 (ABq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,60 ... 8,20 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 77 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 0,90 (t, 3H), 2,37 (q, 2H), 3,33 (ABq, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,27 (Abq, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,5 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 71 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 1,22 (t, 3H), 1,81 (s, 3H), 3,32 (ABq, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,27 (ABq, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,3 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 68 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 0,94 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,36 (q, 2H), 3,34 (ABq, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,27 (ABq, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 7,2 ... 7,8 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 73 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 0,92 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 3,34 (ABq, 2H), 3,8,8 (t, 2H), 4,3 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,6 ... 8,1 (breit d, 4H)
- Ausbeute: 65 %
- NMR: δ(DMSO d-6) 3,27 (ABq, 2H), 4,18 (Abq, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,87 ... 7,21 (m, 4H), 8,01 ... 8,21 (breit d, 4H)
- Die neuartigen Cephalosporin-Intermediate, die in den Beispielen 1 bis 10 synthetisch dargestellt wurden, sind zusätzlich in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1: Cephalosporin-Intermediate, synthetisch dargestellt in den Beispielen 1 bis 10 (n=0) Beispiel Nr.
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,44 g (z)-2-(Methoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothioazol-4-yl]-essigsäure aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugesetzt und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino- 3-(4,6-diamino-1-methyl-pyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 7,11 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst, auf 0 ºC gekühlt und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erzeugte Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter reduziertem Druck, z.B. etwa 20 mmHg, eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und der Lösung unter Rühren 300 ml Diethylether zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 4,55 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Ausbeute: 82,5 %; Reinheit: 98,7 %
- Es wurden 4,37 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 11 beschrieben wurde, indem statt dessen 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) zugesetzt wurden.
- Ausbeute: 79,1 %; Reinheit: 99,1 %
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,58 g (z)-2- (Ethoxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]essigsäure aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid gegeben und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino-3-(4,6- diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiometyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 7,30 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst und auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltenen Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck, z.B. etwa 20 mmHg, eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und 300 ml Diethylether der Lösung unter Rühren zugesetzt. Der resultierenden Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,73 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Ausbeute: 83,7 %; Reinheit: 98,7 %
- Es wurden 4,71 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 13 beschrieben wurde, indem 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) eingesetzt wurden. Ausbeute: 83,2 %; Reinheit: 99,4 %
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,68 g (z)-2-(2-Propin-1- oxyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]essigsäure, aufgelöst in 20 ml N,N-Dimethylacetamid, auf 0 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugegeben und das Ganze für 20 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -20 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Anino-3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 100 ml destilliertem Wasser der pH-Wert durch Zusatz von 1N wäßriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Nach dem Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 7,17 g geschütztes Cephem-Produkt zu erhalten. Das geschützte Produkt wurde in 30 ml Ameisensäure aufgelöst, auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml eisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und 300 ml Diethylether der Lösung unter Rühren zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 4,81 g der Titelverbindung zu ergeben.
- Ausbeute: 83,6 %; Reinheit: 98,9 %
- Es wurden 4,79 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, indem 3,82 g 7-Amino-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 2) eingesetzt wurden.
- Ausbeute: 80,3 %; Reinheit: 99,3 %
- Es wurden 4,90 g der Titelverbindung in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 15 beschrieben wurde, indem 3,69 g 7-Amino-3-(1,4,6-triaminopyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (hergestellt in Beispiel 3) eingesetzt wurden.
- Ausbeute: 85,0 %; Reinheit: 98,1 %
- Es wurde eine Lösung, enthaltend 4,72 g (z)-2-(2-tert-Butaxyaartcnylprop-2-axyimino)-2-[2-(triphenylmethyl)aminothiazol-3- yl]essigsäure aufgelöst in 20 ml Dimethylforamid, auf 4 ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 6,1 ml Triethylamin und 2,20 g Mesitylensulfonylchlorid zugegen und das Ganze für 5 Minuten gerührt und weiter gekühlt auf -10 ºC. Es wurden 3,68 g 7-Amino- 3-(4,6-diamio-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (hergestellt in Beispiel 1) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde für eine Stunde gerührt und nach Zusatz von 10 ml destilliertem Wasser der pH-Wert mit Hilfe von 1N wäßriger Salzsäure auf 3,1 eingestellt. Nach Rühren wurde der so erzeugte Feststoff filtriert, mit 20 ml destilliertem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 8,71 g geschütztes Cephem-Produkt zu ergeben. Das geschützte Produkt wurde in einer Mischung von 30 ml Ameisensäure und 4,7 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und auf 0 ºC gekühlt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ameisensäure gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter einem reduzierten Druck eingeengt und nach Zusatz von 20 ml Methanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden entfernt und 300 ml destilliertes Wasser der Lösung zugesetzt. Der ph-Wert wurde durch Zusetzen von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Das Methanol wurde unter reduzierten Druck entfernt und der pH-Wert der resultierenden wäßrigen Lösung mit 1N wäßriger Salzsäure auf 3,1 eingestellt und bei 4 &sup0;c gerührt. Der so erzeugte Feststoff wurde filtriert, nacheinander mit 10 ml destilliertem Wasser, 10 ml Aceton und 10 ml Methanol gewaschen und in einem Vakuum getrocknet, um 5,29 g der Titelverbindung zu ergeben. Ausbeute: 84,9 %; Reinheit: 98,9 %
- Die Cephalosporin-Verbindungen 19 bis 42 aus Tabelle 2 wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie die in den Beispielen 11 bis 18 eingesetzten, und zwar unter Verwendung der Intermediate, die in den Beispielen 1 bis 10 hergestellt wurden sowie verschiedener Thiazol- oder Thiadiazolenthaltener Ausgangsverbindungen entsprechend den Angaben in Tabelle 2. Tabelle 2: In den Beispielen 11 bis 42 synthetisch dargestellte Cephalosdorin-Antibiotika Beisp. Nr. Beisp. Nr.
- Wie aus den vorstehend ausgeführten Beispielen klar ersichtlich wird, können die neuartigen Cephalosporin- Intermediate der Formel (I) effizient in hoher Ausbeute und Reinheit nach dem bevorzugten Reaktonsprozeß gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugt werden, wobei darüber hinaus die Intermediate der Formel (I) wirkungsvoll eingesetzt werden können, um die wirksamen Cephalosporin-Antibiotika der Formel (A) in hohen Ausbeuten und Reinheitsgraden zu erzeugen, indem die Reaktion in einem organischen Medium gemäß dem neuartigen Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird.
Claims (16)
1. Cephalosporin-Intermediat der Formel (1):
worin sind:
R¹ ein C1...4-Alkyl, C3...4-Alkenyl, C3...4-Cycloalkyl,
Amino, wahlweise substituiert mit einem C1...4-Alkylradikal
oder Phenylgruppe, wahlweise substituiert in ihren
Stellungen 2, 4 und/oder 6 mit einem Halogen-, C1...4-Alkyl-,
C1...3-Alkoxy- oder Hydroxy-Radikal;
R Wasserstoff oder eine C1...4-Alkylgruppe, und
n entweder Null oder 1.
2. Intermediat nach Anspruch 1, bei welchem
R¹ eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
3. Intermediat nach Anspruch 2, bei welchem
R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
4. Intermediat nach Anspruch 3, ausgewählt wird aus der
Gruppe, bestehend aus:
7-Amino-3-(4,6-diamino-1-methylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;
7-Amino-3-(4,6-diamino-1-ethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;
7-Amino-3-(1,4,6-triaminpyrimidinium-2-yl)-thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylat;
7-Amino-(4,6-diamino-1,5-dimethylpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat; sowie
7-Amino-3-(5-methyl-1,4,6-triaminpyrimidinium-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
5. Verfahren zum Herstellen eines
Cephalosporin-Intermediats der Formel (I), wie nach Anspruch 1 festgelegt, welches
Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit
einer Verbindung der Formel (III) umfaßt:
worin sind:
R¹ und R² mit der gleichen Bedeutung wie in Anspruch 1
festgelegt;
R³ Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe
R&sup4; Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe
L eine austretende Gruppe
n Null oder 1.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem
R¹ eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkyl oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, bei welchem die Umsetzung
in Gegenwart eines organischen Lösemittels ausgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem die Umsetzung in
Gegenwart eines Bortrifluorid-Solvats ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem das organische
Lösemittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
Ethern, Nitrilen, halogenierten Kohlenwasserstoffen und
deren Mischungen; und das Bortrifluorid-Solvat ausgewählt
wird aus der Gruppe, bestehend aus
Bortrifluoriddialkylethern und Bortrifluorid-nitrilen.
10. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem die Umsetzung
ausgeführt wird bei einer Temperatur im Bereich von -20 ... 50 ºC.
11. Verfahren zum Herstellen einer Cephalosporin-Verbindung
der Formel (A)
R eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl-,
C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;H, worin Ra und Rb, die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine
C1...4-Alkylgruppe sind oder Ra und Rb mit dem
Kohlenstqffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine
C3...7-Cycloalkylgruppe bilden;
R¹ und R² mit der gleichen Bedeutung wie in Anspruch 1
festgelegt;
Q CH oder N;
welches Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
mit einem Intermediat der Formel (I), wie in Anspruch 1
festgelegt, umfaßt:
worin sind:
R&sup5; Wasserstoff oder eine Amino-Schutzguppe;
R&sup6; eine C1...3-Alkyl-, C3...4-Alkenyl-,
C3...4-Alkinylgruppe oder -C(Ra) (Rb)CO&sub2;RC, worin Ra und Rb, die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine
C1...4-Alkylgruppe sind oder Ra und Rb mit dem
Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine
C3...7-Cycloalkylgruppe bilden können und Rc Wasserstoff ist oder
eine Carboxyl-Schutzgruppe; und
Q OH oder N.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem
R¹ eine C1...4-Alkyl-, C3...4-Alkenyl- oder Aminogruppe und
R² Wasserstoff oder eine C1...2-Alkylgruppe sind.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, bei welchem die
Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösemittels
ausgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 131, bei welchem die Umsetzung
in Gegenwart einer organischen Base ausgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem das organische
Lösemittel N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylformamid und
die organische Base Triethylamin ist.
16. Verfahren nach Anspruch 142, bei welchem die Umsetzung
bei einer Temperatur im Bereich von -50 ... 30 ºC
ausgeführt wird.
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