DE69634581T2 - Antibakterielle Cephalosporine - Google Patents

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    • Y02W30/40—Bio-organic fraction processing; Production of fertilisers from the organic fraction of waste or refuse

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zwischenproduktverbindungen, welche zur Herstellung antibakterieller Verbindungen brauchbar sind und die 7-Acylamino-3-(imino)methylcephalosporine sind. In FR 2 248 845 A werden Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen beschrieben, worin diese Zwischenprodukte die folgende Formel haben
    Figure 00010001
    worin R1, R2, R3 und R4 jeweils stehen für Wasserstoff, (C1-C8)-Acyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, (C1-C8)-Acylamino, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Atyl, Aralkyl oder (C1-C8)-Aralkenyl, wobei ein oder mehr der Reste R1, R2, R3 und R4 kombiniert sein können.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00010002
    worin
    Rx steht für eine Gruppe der Formeln
    Figure 00010003
    Ry steht für NH und
    Rz steht für Wasserstoff, oder
    Rx steht für eine Gruppe der Formeln
    Figure 00020001
    Ry steht für NH und
    Rz steht für CH3, oder
    Rx steht für -SCH3,
    Ry steht für eine Gruppe der Formeln
    Figure 00020002
    und
    Rz steht für Wasserstoff, oder
    Rx steht für die Gruppe der Formel
    Figure 00020003
    Ry steht für Sauerstoff und
    Rz steht für Wasserstoff.
  • Die Verbindungen der Formel IVa sind neu und können analog zu herkömmlichen Verfahren oder gemäß der Beschreibung in den Beispielen erhalten werden.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung der Formel
    Figure 00020004
    worin
    R1 steht für Wasserstoff oder einen Esterrest und
    Rxx steht für eine Gruppe der Formel
    Figure 00020005
    worin
    Rx, Ry und Rz wie oben definiert sind.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Trihydrochlorid von 1-[Hydrazino(methylimino)methyl)]piperazin.
  • Falls hierin nicht anders gesagt ist, dann kann jegliche Kohlenstoff enthaltende Gruppe bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen, so dass beispielsweise Alkyl (C1-C20)-Alkyl, wie (C1-C8)-Alkyl beinhaltet. Niederalkyl beinhaltet beispielsweise (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise (C1-C2)-Alkyl. Alkenyl beinhaltet (C2-C20)-Alkenyl, beispielsweise (C2-C8)-Alkenyl. Niederalkenyl beinhaltet beispielsweise (C3-C5)-Alkenyl, vorzugsweise C3-Alkenyl. Cycloalkyl beinhaltet beispielsweise (C3-C6)-Cycloalkyl, insbesondere C3-, C5oder C6-Cycloalkyl. Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl beinhalten unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl sowie substituiertes Alkyl, Alkenyl und Cycloalkyl mit beispielsweise Halogen, einem Sulfonsäurederivat, wie SO3H, CF3, Hydroxy, Alkoxy, Acyl, Alkylamino oder Pyridyl als Substituenten. Cycloalkyl ist vorzugsweise unsubstituiert. Acyl beinhaltet (C1-C12)-Acyl, beispielsweise (C1-C6)-Acyl, insbesondere (C1-C4)-Acyl. Acyl beinhaltet unsubstituiertes Acyl und substituiertes Acyl mit beispielsweise Hydroxy, Alkoxy oder Amino als Substituenten. Aryl beinhaltet Phenyl. Aryl kann unsubstituiertes Aryl oder substituiertes Aryl sein mit beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Acyl, Halogen, Hydroxy, ungeschütztem oder geschütztem Amino als Substituenten. Alkoxy beinhaltet Alkoxy, worin der Alkylteil wie oben definiert ist. Heterocyclyl beinhaltet Heterocyclyl mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffheteroatomen unter Einschluss von beispielsweise kondensiertem Heterocyclyl, wie beispielsweise Benzthiazolyl. Heterocyclyl beinhaltet ferner unsubstituiertes Heterocyclyl und substituiertes Heterocyclyl mit beispielsweise Oxo, Alkoxy, Hydroxy, Thiono, Mercapto, Alkylthio, Imino, Alkylamino, Alkylimino, Amino, Halogen, Acyl, CF3, CHO, Alkyl oder Cycloalkyl als Substituenten. Carbamoyl beinhaltet die Carbamoylgruppe oder Carbamoyl mit Alkyl- und Arylresten.
  • Die erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen sind besonders geeignet zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    worin
    W für CH oder N steht,
    V für CH oder N-O steht und
    R1 für Wasserstoff oder einen Esterrest steht,
    wobei ein Esterrest beinhaltet Alkyl, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, Arylalkyl, beispielsweise Benzyl, Alkoxybenzyl, wie 4-Methoxybenzyl, Indanyl, Phthalidyl, Alkoxymethyl, beispielsweise Methoxymethyl, (C1-C6)-Alkanoyloxy(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy(C1-C6)-alkyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und Esterreste, welche mit der Gruppe COO- einen physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Ester bilden, beispielsweise hydrolysierbare Estergruppen, wie sie auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt sind, so dass eine Verbindung der Formel I in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters vorliegen kann, wobei hierin unter physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Estern ein Ester gemeint ist, bei dem die Gruppe COO- verestert und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist unter Bildung einer Säure, die bei den zu verabreichenden Dosen selbst physiologisch verträglich ist, so dass durch diesen Begriff reguläre Prodrugformen definiert werden, wobei ein Esterrest vorzugsweise eine Gruppe ist, die unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbar ist, solche Ester vorzugsweise oral verabreicht werden können und eine parenterale Verabreichung dann angezeigt sein dürfte, wenn der Ester per se ein Wirkstoff ist oder im Blut durch Hydrolyse dazu gemacht wird,
    R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00040001
    worin
    R4 für Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl oder Niederalkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Niederalkyl, Heterocyclyl oder eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00040002
    worin
    R7 für Niederalkyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Cycloalkyl oder Niederalkyl steht,
    R9 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
    R10 steht für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Phenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, unsubstituiertes Alkyl, substituiertes Alkyl mit CF3, OH, Alkoxy, Carboxyl, Halogen, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Pyridyl oder einem Sulfonsäurerest als Substituenten, für eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00040003
    worin
    R12 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
    Z für Sauerstoff, Schwefel oder N-R13 steht, worin R13 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und
    R11 für Wasserstoff, Dihydroxyphenyl, Cycioalkyl, Heterocyclyl, unsubstituiertes Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl mit Pyridyl oder Monoalkylamino, Dialkylamino oder Trialkylamino als Substituenten und
    R4 und R5 und/oder R9 und R10 unabhängig voneinander zusammen mit dem Stickstoff für Heterocyclyl stehen, und
    R3 für Wasserstoff, Acyl, Carboxyl, unsubstituiertes Alkyl, substituiertes Alkyl mit Halogen oder Carboxyl als Substituenten steht.
  • Die Konfiguration von R3 in der Gruppe -C=V-R3 kann syn[(Z)] und anti[(E)] sein und ist vorzugsweise syn[(Z)].
  • Eine Verbindung der Formeln IA, IVa und VIa kann im Gleichgewicht mit tautomeren Formen vorliegen. Zur vorliegenden Erfindung gehört daher auch eine Verbindung der Formeln IA, IVa und VIa in irgendeiner tautomeren Form, in welcher sie vorkommen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden bei einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00050001
    worin W, V und R3 die gleichen Bedeutungen haben wie bei der Formel IA und
    • a) entweder α) Rb für Wasserstoff steht und Rc und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder β) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine Ester bildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht, und Rb und Rc zusammen für Oxo stehen, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, mit einer Gruppe der folgenden Formel
      Figure 00050002
      worin RY, RX und RZ wie oben definiert sind, oder
    • b) durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
      Figure 00060001
      worin R1 und RXX wie oben in der Formel IA definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel
      Figure 00060002
      worin V, W und R3 wie oben in der Formel IA definiert sind und X' für eine Abgangsgruppe steht.
  • Gewünschtenfalls können reaktive Gruppen geschützt sein durch Schutzgruppen, welche unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der oben beschriebenen Umsetzung abgespalten werden können. Eine Verbindung der Formel IA, worin R1 für Wasserstoff steht, kann in eine Verbindung der Formel IA umgewandelt werden, worin R1 für eine Carbonsäureestergruppe steht. Eine Verbindung der Formel IA kann in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
  • Das Verfahren a) kann folgendermaßen ausgeführt werden:
    Eine Verbindung der Formel III in einem Lösemittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Wasser, ein Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol und/oder Dioxan oder ein dipolares, aprotisches Lösemittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wahlweise gemischt mit einem Alkohol oder Wasser, wird mit einer Verbindung der Formel IVa bei einer Temperatur von etwa –20°C bis 50°C umgesetzt. Ein optimaler pH kann durch die Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Base eingestellt werden. Eine so erhaltene Verbindung der Formel IA kann auf herkömmliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch die Zugabe eines Antilösemittels oder durch chromatographische Techniken.
  • Das Verfahren b) kann folgendermaßen ausgeführt werden:
    Die Umsetzung kann herkömmlich ausgeführt werden, beispielsweise kann eine Verbindung der Formel VIa mit einer Verbindung der Formel VII in einem Lösemittel, beispielsweise gelöst oder suspendiert in einem Gemisch aus Aceton/Wasser beispielsweise bei Raumtemperatur umgesetzt werden.
  • Eine reaktive Gruppe kann geschützt werden, vorzugsweise durch eine Silylschutzgruppentechnologie. Geeignete Lösemittel sind Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie Chlorkohlenwasserstoffe, Nitrille, wie Acetonitril, Ether, wie Tetrahydrofuran oder ein Gemisch solcher Lösemittel. Ferner umfassen geeignete Lösemittel dipolare aprotische Lösemittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid. Schutzgruppen können auf herkömmliche Weise abgespalten werden.
  • Eine Ausgangsverbindung der Formel II kann beispielsweise erhalten werden durch
    • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      worin entweder α) Ra für ein Salz von -NH2 mit einer anorganischen oder organischen Säure steht, R'b für Hydroxy steht und R'c und R'd zusammen für eine Bindung stehen, oder β) Ra für NH2 steht, R'd für Wasserstoff steht und R'b und R'c zusammen für Oxo stehen, mit einem Silylierungsmittel, wobei eine in Schritt a) erhaltene Verbindung der folgenden Formel
      Figure 00070002
      worin Sil für eine Silylgruppe steht und entweder α) R''b für -OSil steht und R''c und R''d zusammen für eine Bindung stehen, β) R''d für Sil steht und R''b und R''c zusammen für Oxo stehen entweder direkt im Reaktionsgemisch oder nach einer Isolierung aus dem Reaktionsgemisch acyliert wird.
  • Die Acylierung kann herkömmlich ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel IIIc kann erhalten werden
    • a) zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel
      Figure 00070003
      die in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Säure vorliegt und worin R'''b für Hydroxy steht und R'''c und R'''d zusammen für eine Bindung stehen, durch Umsetzung eines Salzes einer anorganischen oder organischen Säure einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      worin R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen, in einem organischen Lösemittel, wahlweise in Gegenwart von Wasser mit Ozon,
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel
      Figure 00080002
      durch Behandlung einer Verbindung der Formel IIIe, worin R'''b, R'''c und R'''d wie oben definiert sind, mit einer Base.
  • Die Verbindungen der Formeln IVa sind neu und können analog zu herkömmlichen Verfahren erhalten werden, oder wie dies in den Beispielen beschrieben ist.
  • In dieser Beschreibung umfaßt der Ausdruck Verbindung der Formel IA, IVa und VIa, falls nichts anderes angegeben ist, diese Verbindung in jeder Form, beispielsweise in Salzform und in Form der freien Base. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher eine Verbindung in freier Form oder, wenn eine solche Form existiert, in Salzform, beispielsweise in Form eines Säureadditionssalzes, inneren Salzes, quarternären Salzes und/oder Solvats, beispielsweise der Hydratform hiervon. Ein Salz kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel IA, wie ein Metallsalz oder ein Aminsalz sein. Metallsalze umfassen Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Barium, Zink, Aluminium, beispielsweise Natrium oder Kaliumsalze. Aminsalze umfassen beispielsweise Salze von Trialkylamin, Procain, Dibenzylamin und Benzylamin. Eine freie Form einer Verbindung der Formel IA, IVa und VIa kann in eine Salzform umgewandelt werden und umgekehrt.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel IA, IVa und VIa in freier Form oder in Salzform, beispielsweise in Säureadditionssalzform oder in Metallsalzform und eine Verbindung der Formel IA, IVa und VIa in Solvatform.
  • Die Verbindungen der Formel IA, die hierin später als erfindungsgemäße Wirkstoffe bezeichnet werden, zeigen eine pharmakologische Aktivität und sind daher als Pharmazeutika brauchbar. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe antimikrobielle, beispielsweise antibakterielle Aktivität gegen Gram-negative und Gram-positive Bakterien, wie Pseudomonas, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluoreszens, Enterobacter, beispielsweise Enterobacter cloacae, Enterococcus, beispielsweise Enterococcus faecalis, Moraxella, beispielsweise Moraxella catarrhalis, Haemophilus, beispielsweise Haemophilus influenzae, Klebsiella, beispielsweise Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus, beispielsweise Streptococcus pneumoniae, Streptococcus durans, Streptococcus faecium, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus, beispielsweise Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Escherichia, beispielsweise Escherichia coli und Proteus, beispielsweise Proteus mirabilis in vitro im Agarverdünnungstest gemäß den National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, Dokument M7-A3 Band 13, Nr. 25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria that Grow Aerobically -Third Edition, Approved Standard" und in vivo im septikämischen Mausmodell. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen eine Wirkung in der Maus, wenn sie in Dosierungen von etwa 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht (ED50 Werte) verabreicht werden. Die Wirkstoffe zeigen eine MHK (μg/ml) im Agarverdünnungstest von etwa 0,005 bis etwa 50. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen ein überraschend breites Aktivitätsspektrum.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind daher zur Behandlung mikrobieller, beispielsweise bakterieller, Erkrankungen brauchbar.
  • Die Verbindungen der Formel IA können in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, beispielsweise Säureadditionssalzform oder Basenadditionssalzform, oder in den entsprechenden freien Formen und optional in Solvatform verwendet werden. Solche Salze zeigen die selbe Wirksamkeitsgrößenordnung wie die freien Formen.
  • In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • Dihydrochlorid von 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-([(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verfahren a)
  • Es werden 1,24 g des Hydrogencarbonats von Aminoguanidin in 9,15 ml einer 2 N HCl gelöst und unter Rührung zu einer Lösung aus 3,2 g des Trifluoracetats von N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto-[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid in 125 ml 4 % wäßrigem Acetonitril gegeben. Nach etwa 90 Minuten wird der Niederschlag von 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet.
  • Beispiel 2
  • Dihydrochlorid von 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)-hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verfahren a)
    • a) Es werden 10 g des Hydrochlorids von N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)-essigsäureamid in 160 ml Acetonitril suspendiert und mit 53 ml Wasser und 11 ml einer 8 N HCl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eine klare Lösung erhalten, worin die Acetoxyiminogruppe hydrolysiert ist, um die Hydroxyiminogruppe zu erhalten.
    • b) Es werden 3 g des Hydrogencarbonats von Aminoguanidin in 11 ml einer 1 N HCl gelöst und tropfenweise zu einer in Schritt a erhaltenen Lösung gegeben, die auf 0°C gekühlt wird. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere etwa 2,5 Stunden gerührt. Das Dihydrochlorid des 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäureniederschlags wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, Acetonitril und Ether gewaschen und dann getrocknet.
  • Beispiel 3
  • Natriumchlorid von 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verfahren b)
  • Man suspendiert 0,5 g 7-Amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,75 g (2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)essigsäuremercaptobenzthiazolylester in einem Gemisch aus 2,4 ml Wasser und 4,8 ml Aceton. Sodann versetzt man dieses Gemisch tropfenweise derart mit etwa 1,8 ml 2N Natriumhydroxidlösung, dass ein pH Wert von 8,0 eingehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch etwa 1 h bei 20 °C gerührt. Sodann werden tropfenweise 2,4 ml Aceton zugesetzt. Innerhalb von 3 h ergibt sich eine klare Lösung. Anschließend gibt man langsam 120 ml Aceton zu. Sodann wird die erhaltene Suspension auf 0°C gekühlt. Nach etwa 5 h wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und wieder in 4 ml Wasser gelöst. Die klare Lösung wird mit 0,2 g Aktivkohle behandelt und während etwa 15 min gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Ganze dann während etwa 1 h bei 0°C mit 100 ml Aceton versetzt. Auf diese Weise gelangt man zum Natriumsalz von 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, welche abfiltriert, mit etwa 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet werden.
  • Analog zu den obigen Beispielen 1 bis 3 werden die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Verbindungen der Formel IA hergestellt (wobei V in allen Beispielen für =N-O- steht, W in den Beispielen 4 bis 68 sowie 70 bis 138 für CH steht und W in den Beispielen 69 und 139 der Tabelle 1 für N steht). Dabei sind die entsprechenden Salzformen angegeben. Die Konfiguration von R3 in der Gruppe -C=N-R3 ist syn[(Z)].
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Beispiel 148
  • Dihydrochlorid von 7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[(carboxymethoxy)imino]acetyl]-amino]-3-[[aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung von Beispiel 5)
  • a) Dihydrochlorid von 7-Amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
  • Zu 1,0 g von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 5 ml einer 2N HCl werden tropfenweise 0,6 g Hydrogencarbonat von Aminoguanidin gegeben und in 2,2 ml einer 2N HCl gelöst. Das Dihydrochlorid des 7-Amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäureniederschlags wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen und dann getrocknet.
  • b) Hydrochlorid von 7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
  • Es werden 4 g des Dihydrochlorids von 7-Amino-3-[[aminoiminomethyl)hydrazono]m,ethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 80 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 7 g (2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]thioessigsäure-S-benzothiazolester in 50 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 2,5 Stunden bei 20°C gerührt. Es wird etwa ein Drittel des Lösemittels verdampft und 120 ml Ether werden zu dem Rückstand gegeben. Das Hydrochlorid des 7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäureniederschlags wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und dann getrocknet.
  • c) Dihydrochlorid von 7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[carboxymethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
  • Es werden 3,5 g des Hydrochlorids von 7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gelöst. Die Lösung wird für etwa 15 Minuten bei 0°C gerührt und für etwa 1 Stunde bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Ether behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, getrocknet, in 15 ml einer 2N HCl gelöst und für etwa 1 Stunde bei 20°C gerührt. Ein hellbrauner Niederschlag des Dihydrochlorids von 7-[[2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-[carboxymethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird erhalten, abfiltriert und dann getrocknet.
  • Die Verbindungen von Beispiel 1 bis 146 werden, wie in Beispiel 147 beschrieben, unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials erhalten.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen können folgendermaßen hergestellt werden:
  • Beispiel H)
  • Dihydrochlorid von 1-(Hydrazinoiminomethyl)piperazin
  • a) Hydroiodid von 4-Formyl-1-[imino(methylthio)methyl]piperazin
  • Es werden 25,5 g an 4-Formyl-1-piperazincarbothioamid in 80 ml Methanol suspendiert, mit 22 g Methyliodid behandelt und am Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 10 Minuten wird eine klare Lösung erhalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösemittel wird verdampft. Es wird das kristalline Hydroiodid von 4-Formyl-1-[imino(methylthio)methyl]piperazin erhalten.
  • b) Hydrochlorid von 4-Formyl-1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin
  • Es werden 48,1 g des Hydroiodids von 4-Formyl-1-[imino(methylthio]methyl]piperazin in 100 ml Wasser gelöst, auf eine Säule gegeben, die mit 800 ml eines stark basischen Ionenaustauschers in Chloridform gefüllt ist und mit 850 ml Wasser eluiert. Das Lösemittel wird unter Bildung eines Volumens von etwa 100 ml verdampft, das mit 7,35 g Hydrazinhydrat behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wird verdampft. Das ölige Hydrochlorid von 4-Formyl-1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin kristallisiert beim Trocknen.
  • c) Dihydrochlorid von 1-(Hydrazinoiminomethyl)piperazin
  • Es werden 11 g des Hydrochlorids von 4-Formyl-1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin in 400 ml Methanol gelöst und mit 50 ml an HClkonz. behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert wird, mit Methanol und Ether gewaschen wird, getrocknet wird und mit Wasser/Ethanol umkristallisiert wird. Das Dihydrochlorid von 1-(Hydrazinoiminomethyl)-piperazin wird in kristalliner, farbloser Form erhalten.
  • Auf analoge Weise wie in dem Beispiel H) beschrieben, können die Verbindungen der Formel IV der Tabelle 2 erhalten werden: Tabelle 2
    Figure 00140001
  • Beispiel Q)
  • Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumiodid
  • a) Hydroiodid von 1,1-Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumiodid
  • Es werden 3,2 g 4-Methyl-1-piperazincarbothioamid in 100 ml Methanol suspendiert. Es werden 6,2 g Methyliodid zugegeben und das Gemisch wird für etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und auf 20°C gekühlt. Das Hydroiodid des 1,1-Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumiodidniederschlags wird abfiltriert und getrocknet.
  • b) Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchlorid
  • Es werden 6,57 g Hydroiodid von 1,1-Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumiodid in 70 ml Wasser gelöst, durch eine Säule gegeben, die mit 150 ml eines starken basischen Ionenaustauschers in Chloridform befüllt ist und mit 250 ml Wasser eluiert. Wasser wird aus dem Eluat unter Bildung eines Volumens von 50 ml verdampft, das mit 0,9 ml Hydrazinhydrat behandelt wird und über Nacht gerührt wird. Das Lösemittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand wird mit n-Hexan behandelt. Das Hydrochlorid von 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchlorid wird erhalten.
  • Beispiel R)
  • Trihydrochlorid von 1-[Hydrazino(methylimino)methyl]piperazin
  • a) Hydrochlorid von S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid
  • Eine Lösung von 239,8 g des Hydroiodids von S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid in 100 ml Wasser wird auf eine Säule gegeben, die mit 1500 ml eines stark basischen Ionenaustauschers in Chloridform befüllt ist und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird lyophilisiert und der Lyophilisierungsrückstand wird mit Ether behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid von S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid wird als weißer Feststoff erhalten. Schmelzpunkt: 116°C.
  • b) Hydrochlorid von 4-Formyl-1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazin
  • Ein Gemisch aus 20 g frisch destilliertem Formylpiperazin und 27,3 g des Hydrochlorids von S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid in 250 ml Ethanol wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und das Lösemittel wird verdampft. Der ölige Rückstand wird in 70 ml heißem Isopropanol gelöst und die Lösung wird langsam auf 20°C gekühlt. Ein Niederschlag bildet sich und das Gemisch kann für etwa 2 Stunden bei 4°C stehen bleiben. Das Hydrochlorid von 4-Formyl-1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazin wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • c) Trihydrochlorid von 1-[Hydrazino(methylimino)methyl]piperazin
  • Es werden 10 g des Hydrochlorids von 1-Formyl-4-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazin in 250 ml Methanol gelöst. Es werden 50 ml HClkonz zugegeben, das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt und das Lösemittel wird verdampft. Ein fester Rückstand wird erhalten, der über festem KOH getrocknet wird. Das Trihydrochlorid von 1-[Hydrazino)methylimino)methyl]piperazin wird in Form eines weißen Produkts erhalten.
  • In analoger Weise wie in Beispiel R) beschrieben, aber unter Umsetzung des Hydrochlorids von S-Methyl-isothiosemicarbazid oder des Hydrochlorids von S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid oder des Hydrochlorids von S-Methyl-4-methylisothiosemicarbazid mit einem entsprechenden Amin können die Verbindungen der Formel IV der Tabelle 3 erhalten werden.
  • Tabelle 3
    Figure 00150001
  • Beispiel W)
  • Hydrochlorid von 1-Amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)guanidin
  • Es wird 1 g des Hydrochlorids von Diaminoguanidin in 10 ml einer 4 N HCl gelöst und mit 20 ml Methanol verdünnt. Diese Lösung wird schnell mit einer Lösung aus 1 g von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd in 40 ml Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril suspendiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid von 1-Amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)-guanidin wird erhalten.
  • Beispiel X)
  • Hydroiodid von S-Methyl-4-cyclopropylthiosemicarbazid
  • Es werden 295 mg von 4-Cyclopropylthiosemicarbazid in 5 ml trockenem Methanol gelöst und mit 154 ml Methyliodid behandelt. Das Gemisch wird bei 40°C unter Stickstoff für etwa 5 Stunden gerührt, gekühlt und mit Diethylether behandelt. Ein farbloser Niederschlag des Hydroiodids von S-Methyl-4-cyclopropylthiosemicarbazid wird gebildet, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
  • Beispiel Y)
  • Hydroiodid von S-Methyl-4-n-butylthiosemicarbazid
  • Es werden 147 mg von 4-n-Butylthiosemicarbazid in 2,5 ml trockenem Methanol mit 149 mg Methyliodid behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoff für etwa 5 Stunden gerührt, gekühlt und mit Diethylether behandelt. Ein farbloser Niederschlag des Hydroiodids von S-Methyl-4-n-butylthiosemicarbazid wird gebildet, abfiltrier und mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
  • Beispiel Z)
  • 1-Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsäurehydrazid
  • Es werden 0,48 g von 1-Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester in 10 ml Methanol gelöst, mit 450 μl Hydrazinhydrat behandelt und für etwa 2 Stunden bei 20°C gerührt. Ein Niederschlag von 1-Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsäurehydrazid wird gebildet, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
    IR (KBr): 1669 cm–1, 1608 cm–1, 1517 cm–1
    13C-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 35,4 (NCH3), 143,3, 154,3 und 166,7.
  • Beispiel AA)
  • Hydroiodid von 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrol
  • a) 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid
  • Es werden 5 g von 2-Cyano-1,5-dimethylpyrrol in 40 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml Triethylamin behandelt. Es werden 50 ml ethanolische H2S Lösung (3,8 g/100 ml) zugegeben und das Gemisch wird für etwa 15 Stunden in einem Autoklaven bei 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösemittel wird unter Bildung von etwa einem Viertel seines Volumens verdampft. Das 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid kristallisiert unter Kühlen bei 0°C in Form eines blaß-gelben Niederschlags.
  • b) Hydroiodid von 1,5-Dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrol
  • Es wird 1 g von 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid in 20 ml Methanol gelöst und mit 1,7 g Methyliodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, bis die Kristallisation beginnt. Der Rückstand wird auf etwa 0°C abgekühlt. Das kristalline Hydroiodid von 1,5-Dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrol wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
  • c) Hydroiodid von 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrol
  • Es werden 1,3 g des Hydroiodids von 1,5-Dimethyl-2[imino(methylthio)methyl]pyrrol in 20 ml Methanol gelöst. Es werden 0,28 g Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 3 Stunden gerührt, das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird aus Acetonitril/Ether umkristallisiert. Das Hydroiodid von 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrol wird erhalten.
  • Beispiel AB)
  • Das Hydroiodid von 3,4-Dihydroxy-2-(hydrazinoiminomethyl)benzol wird in analoger Weise wie in Beispiel AA) beschrieben erhalten, aber unter Verwendung von 3,4-Dihydroxy-thiobenzamid an Stelle von 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid.
  • 1H NMR Spektren der gemäß den Beispielen erhaltenen Verbindungen
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    worin Rx steht für eine Gruppe der Formeln
    Figure 00220002
    Ry steht für NH und Rz steht für Wasserstoff, oder Rx steht für eine Gruppe der Formeln
    Figure 00220003
    Ry steht für NH und Rz steht für CH3, oder Rx steht für -SCH3, Ry steht für eine Gruppe der Formeln
    Figure 00220004
    und Rz steht für Wasserstoff, oder Rx steht für die Gruppe der Formel
    Figure 00230001
    Ry steht für Sauerstoff und Rz steht für Wasserstoff.
  2. Verbindung der Formel
    Figure 00230002
    worin R1 steht für Wasserstoff oder einen Esterrest und Rxx steht für eine Gruppe der Formel
    Figure 00230003
    worin Rx, Ry und Rz wie im Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in Form eines Salzes.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 in Form eines Säureadditionssalzes.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein Trihydrochlorid von 1-[Hydrazino(methylimino)methyl]piperazin ist.
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