CZ352997A3 - 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ352997A3 CZ352997A3 CZ973529A CZ352997A CZ352997A3 CZ 352997 A3 CZ352997 A3 CZ 352997A3 CZ 973529 A CZ973529 A CZ 973529A CZ 352997 A CZ352997 A CZ 352997A CZ 352997 A3 CZ352997 A3 CZ 352997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- lactam
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 176
- -1 hydroxy, amino, phenyl Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 98
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 101150086776 FAM3C gene Proteins 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 3
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- SQROPBNXEMAQBX-HXGDDSCJSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[[(E)-(piperazin-1-ylamino)methylidenehydrazinylidene]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN2CCNCC2)C(=O)O)C1=O)=N/O SQROPBNXEMAQBX-HXGDDSCJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100030426 Gastrotropin Human genes 0.000 claims description 2
- KMCLVMCIAXYBQA-HNZMJNDTSA-N NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN2CCNCC2)C(=O)O)C1=O)=N/OCF Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN2CCNCC2)C(=O)O)C1=O)=N/OCF KMCLVMCIAXYBQA-HNZMJNDTSA-N 0.000 claims description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010003524 sodium-bile acid cotransporter Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- JZWZGAZOPKBJOV-IMLPGUOCSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(methanehydrazonoylhydrazinylidene)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/O JZWZGAZOPKBJOV-IMLPGUOCSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N potassium;ethoxymethanedithioic acid Chemical compound [K+].CCOC(S)=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 97
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 19
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 5
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- IIWUHQNIKKLMSC-IADYIPOJSA-N (2z)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl chloride Chemical compound CO\N=C(/C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IIWUHQNIKKLMSC-IADYIPOJSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- RZLYXGBIGSPLDM-HWZXHQHMSA-N (6R)-7-amino-3-(hydroxyiminomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@H]2SCC(C=NO)=C(N2C1=O)C(O)=O RZLYXGBIGSPLDM-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 3
- WLWXSEMZJAMZGI-XCGJVMPOSA-N (6R)-7-amino-3-(methoxyiminomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NOC)C(=O)O)C1=O WLWXSEMZJAMZGI-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 3
- FJBWDQATHDGRDH-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carbothioamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=S)N1C FJBWDQATHDGRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JETHSULEOQFKOG-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C=NNN Chemical compound Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C=NNN JETHSULEOQFKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAOHKAOJBPKXMO-RGMDPDCKSA-N Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OCC(=O)O Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OCC(=O)O RAOHKAOJBPKXMO-RGMDPDCKSA-N 0.000 description 3
- DOHCXIANQHFTAS-UHFFFAOYSA-M Cl.[Cl-].C[N+]1(CCN(CC1)C=NNN)C Chemical compound Cl.[Cl-].C[N+]1(CCN(CC1)C=NNN)C DOHCXIANQHFTAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HHTHXHBWSGEWON-UHFFFAOYSA-N I.CN1C(=CC=C1C)C(SC)=N Chemical compound I.CN1C(=CC=C1C)C(SC)=N HHTHXHBWSGEWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUPPRDAKBSFXQJ-UHFFFAOYSA-N I.CN1C(=CC=C1C)C=NNN Chemical compound I.CN1C(=CC=C1C)C=NNN TUPPRDAKBSFXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- GMZPISUJJXZKEM-IOJJLOCKSA-N (6R)-7-amino-3-(carboxymethoxyiminomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@H]2SCC(C=NOCC(O)=O)=C(N2C1=O)C(O)=O GMZPISUJJXZKEM-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNAAQEKPQFOLFY-BKNXZAENSA-N Br.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC=2SC=C(N2)C)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound Br.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC=2SC=C(N2)C)C(=O)O)C1=O)=N/OC FNAAQEKPQFOLFY-BKNXZAENSA-N 0.000 description 2
- SCDHSDFGTKQBCV-PGCZEKQASA-M CON=CC(C(N)S[C@@H]1C2C(C(C3=CSC(N)=N3)=NOC)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O.[Na+] Chemical compound CON=CC(C(N)S[C@@H]1C2C(C(C3=CSC(N)=N3)=NOC)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O.[Na+] SCDHSDFGTKQBCV-PGCZEKQASA-M 0.000 description 2
- DPJFLQVUCWTSQO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C(=NC)NN Chemical compound Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C(=NC)NN DPJFLQVUCWTSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBEBMUVCLWTASS-ZFGYCYRUSA-N Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/O CBEBMUVCLWTASS-ZFGYCYRUSA-N 0.000 description 2
- RXOKWBKEAPJOGD-UHFFFAOYSA-N Cl.NNC(=N)NN=CC1=CC(=C(C=C1)O)O Chemical compound Cl.NNC(=N)NN=CC1=CC(=C(C=C1)O)O RXOKWBKEAPJOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- QPPBHQAPZVFNNI-UHFFFAOYSA-N I.C(=O)N1CCN(CC1)C(SC)=N Chemical compound I.C(=O)N1CCN(CC1)C(SC)=N QPPBHQAPZVFNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetyl chloride Chemical compound NC1=NC(C(=N\OCF)\C(Cl)=O)=NS1 ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N 0.000 description 1
- MLQMFCIUZGPETK-UHFFFAOYSA-N (4-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound N=1C2=C(S)C=CC=C2SC=1OC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 MLQMFCIUZGPETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- TWAHQTDAFGRKLL-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 TWAHQTDAFGRKLL-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N1C DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNGDMOLRXYKGAD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-butylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NN KNGDMOLRXYKGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYSVPJSANLOFP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-cyclopropylthiourea Chemical compound NNC(=S)NC1CC1 IWYSVPJSANLOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHIJWOEDDPOLG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=CC(O)=O MIHIJWOEDDPOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYVCEMTFZCCQK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-5-carbohydrazide Chemical compound CN1N=C(C(=O)NN)N=C1S FEYVCEMTFZCCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWGDYDJFPYRMC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1NC(C(O)=O)=NC1=S NIWGDYDJFPYRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTMJGOAYKKXOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(O)C(O)=C1 RJTMJGOAYKKXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VSOQJWQZXRMQFX-UHFFFAOYSA-N 4-formylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound NC(=S)N1CCN(C=O)CC1 VSOQJWQZXRMQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QFACSDPLAUCZBD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound CN1CCN(C(N)=S)CC1 QFACSDPLAUCZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- XWORIELMFSRRJX-UHFFFAOYSA-N C[S+]=C(NC1CC1)NN.I Chemical compound C[S+]=C(NC1CC1)NN.I XWORIELMFSRRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZAYRGKGUSCNO-TXILMPHGSA-N Cl.Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O Chemical compound Cl.Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O MHZAYRGKGUSCNO-TXILMPHGSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- URNCESXAKMSZBD-IHGGQPIUSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OC URNCESXAKMSZBD-IHGGQPIUSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQZQNZZDHUBQU-JCIVBBJWSA-N NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=O)C(=O)O)C1=O.N[C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C=O Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=O)C(=O)O)C1=O.N[C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C=O AYQZQNZZDHUBQU-JCIVBBJWSA-N 0.000 description 1
- IGBQLINERPFEBD-PIXGRUGLSA-N NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC IGBQLINERPFEBD-PIXGRUGLSA-N 0.000 description 1
- MKFPPTZTFNJBEC-GVBDLOCBSA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C(=NNC)C(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C(=NNC)C(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC MKFPPTZTFNJBEC-GVBDLOCBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 101100073352 Streptomyces halstedii sch1 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical group OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SCIZLHIMZCLSND-UHFFFAOYSA-N diamino(carbamimidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NN(N)C(N)=N SCIZLHIMZCLSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PXKBIZAPCQBYGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(S)N(C)N=1 PXKBIZAPCQBYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ASNDCEQEXYBBPM-UHFFFAOYSA-N n-amino-4-formyl-n'-methylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CN=C(NN)N1CCN(C=O)CC1 ASNDCEQEXYBBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQVNTZNZAGYMPA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound CNC1=NCCO1 GQVNTZNZAGYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000022345 tetraamelia syndrome Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
- A01N3/02—Keeping cut flowers fresh chemically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/02—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof
- A01N37/04—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof polybasic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
- A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
- A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
- C05F11/00—Other organic fertilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
- C05F11/00—Other organic fertilisers
- C05F11/10—Fertilisers containing plant vitamins or hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05G—MIXTURES OF FERTILISERS COVERED INDIVIDUALLY BY DIFFERENT SUBCLASSES OF CLASS C05; MIXTURES OF ONE OR MORE FERTILISERS WITH MATERIALS NOT HAVING A SPECIFIC FERTILISING ACTIVITY, e.g. PESTICIDES, SOIL-CONDITIONERS, WETTING AGENTS; FERTILISERS CHARACTERISED BY THEIR FORM
- C05G3/00—Mixtures of one or more fertilisers with additives not having a specially fertilising activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05G—MIXTURES OF FERTILISERS COVERED INDIVIDUALLY BY DIFFERENT SUBCLASSES OF CLASS C05; MIXTURES OF ONE OR MORE FERTILISERS WITH MATERIALS NOT HAVING A SPECIFIC FERTILISING ACTIVITY, e.g. PESTICIDES, SOIL-CONDITIONERS, WETTING AGENTS; FERTILISERS CHARACTERISED BY THEIR FORM
- C05G5/00—Fertilisers characterised by their form
- C05G5/20—Liquid fertilisers
- C05G5/23—Solutions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/30—Fuel from waste, e.g. synthetic alcohol or diesel
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
- Y02W30/00—Technologies for solid waste management
- Y02W30/40—Bio-organic fraction processing; Production of fertilisers from the organic fraction of waste or refuse
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká antibakteriálních sloučenin, kterými jsou 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny. Dále se vynález týká způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Konkrétně vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I
COOR1 ve kterém
Fý představuje atom vodíku nebo esterový zbytek,
R2 znamená skupinu obecného vzorce Ha, lib nebo líc — O —Y -N —N~RS
R, (Ha) (Hb) (líc) kde
Y představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, acylovou, karbamoylovou nebo arvlovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, cvkioalkylovou, arvlovou, acylovou nebo heterocyklylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, arylovou, nebo heterocyklylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce lid, Ile nebo Uf
(Hd)
kde
R7 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu,
R8 představuje atom vodíku, cykloalkylovou nebo alkylovou skupinu,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R10 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydro xyskupinu, aminoskupinu, fenylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-N=CH-Phe kde
Phe znamená arylovou skupinu, nebo symboly Rg ' a R10 společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu,
| Z | znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu N-R,3, kde |
| r13 | představuje atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, a |
| Ru | znamená atom vodíku, alkylovou, arylovou, cykloalkylovou nebo heterocyklylovou skupinu, |
| nebo | symboly R4 a R5 společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, a |
R6 znamená heterocyklylovou skupinu, a • · · ·
Ac znamená (i) skupinu vzorce
- co - ch2
nebo
| li) | skupinu obecného vzorce | |
| Z,. Z3 -\ / C II nebo | B - D - Z4 | |
| II | ||
| -co-c-z, | - co c - z, |
B představuje atom dusíku nebo skupinu CH,
ZL znamená azylovou, cykloalkylovou, 1,4-cyklohexadienylovou nebo heterocyklylovou skupinu,
Z, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu
-CH2COOZ5, kde
Z5 znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu,
Z3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Z4 znamená atom vodíku nebo organický zbytek, a
D představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2.
Jednotlivé podskupiny sloučenin podle vynálezu zahrnují libovolné ze zde uvedených jednotlivých skupin významů.
Symbol RL může představovat atom vodíku nebo esterový zbytek. Mezi esterové zbytky patří alkylové skupiny, zejména alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny, například benzylová skupina, alkoxybenzylové skupiny, jako je
4-methoxybenzylová skupina, indanylová skupina, ftalidylová skupina, alkoxymethylové skupiny, například methoxymethylová skupina, alkanoyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v • · · · · ·
alkanoyloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, glycyloxymethylová skupina, fenylglycyloxymethylová skupina, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina, a esterové zbytky, které tvoří se skupinou C00- fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný ester, například takový ester, o kterém je v oboru cefalosporinů známo, že patří mezi hydrolyzovatelné estery. Sloučenina obecného vzorce I může tedy být ve formě fyziologicky hydrolyzovatelného a přijatelného esteru. Termín fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný ester, jak je zde používán, se rozumí ester, ve kterém je skupina C00- esterifikována, a který je hydrolyzovatelný za fyziologických podmínek za vzniku kyseliny, která je samotná v podávaných dávkách fyziologicky tolerovatelná. Tento termín je tedy potřeba chápat jako termín definující obvyklá profarmaka. Esterovým zbytkem může být výhodně skupina, která je snadno hydrolyzovatelné za fyziologických podmínek. Tyto estery lze podávat výhodně orálně. Parenterální podání je možno využít v případě, že ester je účinnou sloučeninou jako takový, nebo pokud v krvi dochází k jeho hydrolýze.
Symbol Y může výhodně znamenat atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou například hydroxyskupinou, nebo výhodně zbytkem karboxylové kyseliny. Mezi zbytky karboxylových kyselin patří zbytky karboxylových kyselin ve volné formě nebo ve formě soli, zbytky esterů karboxylových kyselin a amidů karboxylových kyselin. Karboxylovými kyselinami jsou například karboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 5 atomy uhlíku, mezi jejichž alkylové části patří nižší alkylové skupiny. Mezi alkoxyskupiny esterů karboxylových kyselin patři alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylovými skupinami jsou výhodně nižší alkylové skupiny.
• · ·· · ·· ·« · · · · 9 · · · · · « · · · · »····· • · · · · · · ·· · ······ ·· ·
- 5 Alkylové skupiny jsou výhodně nesubstituované nebo substituované zbytky karboxylových kyselin.
Symbol R4 může výhodně znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například nižší alkylovou skupinu.
Symbol R5 může výhodně představovat atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou například oxoskupinou, alkylovou skupinou nebo halogenovanou alkylovou skupinou, aminoskupinou, jednou nebo několikrát substituovanou heterocyklylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce lid, Ile nebo Uf. Mezi heterocyklylové skupiny patří nenasycené nebo nasycené heterocyklyiové skupiny, které obsahují například 5 nebo 6 kruhových členů a například 1 až 3 heteroatomy, jako je dusík, kyslík a síra, výhodně dusík, nebo kondenzované heterocyklyiové skupiny, jako je benzothiazolylová skupina.
Symboly R4 a R5 mohou společně s atomem dusíku cvořit heterocyklylovou skupinu obsahující výhodně 5 nebo 6 kruhových členů a výhodně 1 až 3 heteroatomy, například atomy dusíku, přičemž se může jednat o nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, která je jednou nebo několikrát substituovaná, například oxoskupinou, aminoskupinou nebo alkylovou skupinou.
Symbol R6 může znamenat nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu, obsahující výhodně 5 nebo 6 kruhových členů a například 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, přičemž se může jednat například o nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, která- je jednou nebo několikrát substituovaná, například aminoskupinou, alkylovou skupinou nebo thionoskupinou.
Symbol R7 může výhodně představovat alkylovou skupinu.
Symbol R8 může výhodně znamenat alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu.
Symbol R9 může výhodně představovat atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Symbol R13 může výhodně znamenat alkylovou skupinu.
Symbol R10 může výhodně představovat atom vodíku, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou například hydroxyskupinou, halogenem, heterocyklylovou skupinou, jako je pyridylová skupina, nebo aminoskupinou, například skupinou N(alkyl)2 nebo N+( alkyl )3, nebo skupinu obecného vzorce
-N=CH-Ar kde Ar znamená heterocyklylovou skupinu, nesubstituovanou arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou například hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž arylovu skupinou může být výhodně fenylová skupina.
Symboly R9 a R10 mohou společně s atomem dusíku tvořit heterocyklylovou skupinu obsahující výhodně 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 heteroatomy, jako jsou atomy dusíku, síry nebo kyslíku, například atomy dusíku nebo kyslíku, přičemž výhodně se jedná o nasycenou heterocyklylovou skupinu. Mezi heterocyklylové skupiny patří nesubstituované heterocyklylové skupiny nebo heterocyklylové skupiny substituované například acylovou skupinou, formylovou skupinou nebo alkylovou skupinou, například nižší alkylovou skupinou. Mezi příklady těchto skupiny patří pyrrolidinový, morfolinový a piperazinový zbytek, výhodně piperazinový zbytek.
Symbol Ru může výhodně představovat atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou například aminoalkylovou skupinou, diaminoalkylovou skupinou nebo triaminoalkylovou skupinou, arylovou skupinu, jako je dihydroxyfenylová skupina, cykloalkylovou skupinu, nebo nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu substituovanou například alkylovou skupinou, thionoskupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž heterocykiylová skupina výhodně obsahuje 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 heteroatomy, výhodně atomy dusíku.
Pokud není uvedeno jinak, může libovolná skupina obsahující uhlík obsahovat až 20 atomů uhlíku, například alkylové skupiny mohou obsahovat 1 až 20 atomů uhlíku, a například se jedná o alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. Mezi nižší alkylové skupiny patří například alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku. Mezi alkenylové skupiny patří alkenylové skupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, například alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku. Mezi nižší alkenylové skupiny patří například alkenylové skupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, výhodně alkenylové skupiny se 3 atomy uhlíku. Mezi cykloalkylové skupiny patří například cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny se 3, 5 nebo 6 atomy uhlíku. Mezi alkylové, alkenylové a cykloalkylové skupiny patří nesubstituované alkylové, alkenylové a cykloalkylové skupiny, a alkylové, alkenylové a cykloalkylové skupiny substituované například halogenem, derivátem sulfonové kyseliny, jako je skupina SO3H, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinu, alkylaminoskupinou nebo pyridylovou skupinou. Cykloalkylové skupny jsou výhodně nesubstituované. Mezi acylové skupy patří acylové skupiny s 1 až 12, například 1 až 6 atomy uhlíku, zejména acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi acylové skupiny patří nesubstituované acylové skupiny a acylové skupiny substituované například hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo aminoskupinou. Arylovou skupinou je například fenylová skupina. Arylovou skupinou může být například nesubstituované arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná například alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinou, halogenem, hydroxyskupinou, nebo nechráněnou nebo chráněnou aminoskupinou. Mezi alkoxyskupiny patří alkoxyskupiny, jejichž alkylová část má výše definovaný význam. Mezi heterocyklylové skupiny patři heterocyklylové skupiny obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 heteroatomy, kterými jsou atom dusíku, síry nebo/a kyslíku, a patří sem například kondenzované heterocyklylové skupiny, jako je například benzothiazolylová skupina. Mezi heterocyklylové skupiny dále patří nesubstituované heterocyklylové skupiny a heterocyklylové skupiny substituované například oxoskupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, thionoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, alkyliminoskupinou, aminoskupinou, halogenem, acylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, skupinou CHO, alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou. Mezi karbamoylové skupiny patří karbamoylová skupina nebo karbamoylové skupiny s alkylovými a arylovými zbytky.
Symbol ZL představuje nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, 1,4-cyklonexadienylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu, 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo arylovou skupinu, která je jednou nebo několikrát substituována, například karboxylovou skupinou, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -CO-N(Z5Z6), -N(Zs)-COOZ7, ZsCO~, ZsOCO- nebo Z6COO~.
Symbol Z, znamená atom vodíku, skupinou CH2COOZ5, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je jednou nebo několikrát substituována, například karboxylovou skupinou, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -COZ5Z6, -N(ZS)-COOZ7, Z5CO-, ZSOCO- nebo Z6COO-.
Symbol Z3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
• * ······ • · · · «4· ♦ · ·4
9 9 · « ·» • · · · • · ♦ ··· « · ·
Symbol. Z4 představuje atom vodíku nebo organický zbytek, výhodně atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, acylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, skupinu ZgCO~, -C ( Z7Z8) COOZg nebo, výhodně v případě, že ZL ve skupině obecného vzorce
B - D - Z4
II
-coc-z, znamená 2-aminothiazol-4~ylovou nebo 2-aminothia-3,5-diazol-4-ylovcu skupinu,
Z4 představuje skupinu obecného vzorce
I
-C-COOH
I zig
OH
OH nebo
OH • · · ·
kde symboly Z9 a Z10 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo chráněnou nebo nechráněnou karboxylovou skupinu,
Zn
Z12
Z13
ZX4 představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, znamená nechráněnou nebo chráněnou karboxylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamená atom vodíku, chráněnou karboxylovou atom chloru, nechráněnou nebo skupinu, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, nebo acetoxyskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu symboly ZiS a Z1S nezávisle vodíku, hydroxyskupinu, na sobě znamenají vždy atom methoxyskupinu, ethoxyskupinu,
2-methoxyethoxymethoxyskupinu, acetoxyskupinu, chloracetoxyskupinu, butanoyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo methansulfonylovou skupinu, nebo symboly Zi5 a Zls společně tvoří ethylendioxyskupinu nebo karbonyldioxyskupinu,
Z17 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo cnloracetoxyskupinu, s tím, že symboly Z14, Z15, Z16 a Z17 neznamenají všechny atomy vodíku, symboly Z1B a Z19 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly Z20, Z2i, Z22, Z,3 a Z24 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxyskupinu, symboly Z25 a Z26 nezávisle na sobě znamenají vždy atom • ΦΦΦ φ φ
•Φ ΦΦΦΦ φφ φ· φφ
ΦΦΦ φφ φ· φ ·· φ φ ΦΦΦ φφ vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu,
Z?7 představuje nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, symboly Z2a a Z29 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a n má hodnotu 0 nebo 1,
Z5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně nižší alkylovou skupinu, symboly ZĚ a Z7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně nižší alkylovou s kupinu, nebo symboly Z6 a Z7 společně s atomem uhlíku představují cykloalkylovou skupinu, nebo symboly Z5 a Z6 společně znamenají cykloalkylovou skupinu.
Symbol Z4 může představovat skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny:
.OH
OH
-CH
OH
- CH.
OH
COOH
- CH
OH
N / OH • 4 ··· · • · 4444
Symbol· Ac může představovat například skupinu vzorce
Symbol· Ac
nebo
ch3o- n výhodně znamená zbytek obecného vzorce
V-R
II
c—cove kterém
W představuje skupinu CH nebo atom dusíku,
V znamená skupinu CH nebo N-0 a
R3 představuje atom vodíku, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu.
Symbol R3 ve skupině -C=V-R3 může být buď v konfiguraci syn [(Z)] nebo anti [(E)] , přičemž výhodně je v konfiguraci syn L ( Z)] .
Pokud R3 znamená alkylovou skupinu, může znamenat nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou například halogenem nebo karboxylovou skupinou. W výhodně znamená skupinu CH.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce IA
(IA)
0 0 0 0 0 ve •·
0t
0 0
0
0
000 •
«0 • 0 0 «I znamená skupinu CH nebo N-Ο,
Rl představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, líc /de r4 r5 kde r, r8 r9
R10
--N ýý r 5 n = r6 atom vodíku, nesubstituovanou nebo nižší nižší představuj e alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, je substituována zbytkem karboxylové kyseliny, karboxylové kyseliny nebo amidu karboxylové kyseliny, která esteru znamená atom vodíku, fenylovou, nižší alkylovou skupinu, představuje atom vodíku, nižší heterocyklylovou skupinu,
| lid, Ile nebo Uf | |
| sr7 | X2 |
| NR8 | c\ r9 N X R10 |
| (lid) | (He) |
cykloalkylovou nebo alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce znamená nižší alkylovou skupinu,
-cť
Rn představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu,
| 00 | 9999 | 9 9 | 00 0000 | |
| 0 | 9 9 | 9 9 | 99 | <0 9 |
| • | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 9 |
| • | 9 9 9 | 9 | 9 | 9 99 9 9 |
| 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 |
| 99 | 9 | 999 | 999 | 99 9 |
fenvlovou skupinu, alkenvlovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituována trifluormethylovou skupinou, hydroxysku pinou, alkoxyskupinou, karbcxylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, trialkylaminoskupinou, pyridylovou skupinou nebo zbytkem sulfonové kyseliny, nebo skupinu obecného vzorce kde
Z představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu N-R13, kde
R13 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a
RiX znamená atom vodíku, dihydroxyfenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována pyridylovou skupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo trialkylaminoskupinou, nebo symboly R4 a R5 nebo/a R9 a R10 nezávisle společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, a
R6 znamená heterocyklylovou skupinu, a
Rj představuje atom vodíku, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituována halogenem nebo karboxylovou skupinou.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny
- 15 obecného vzorce Ip
ve kterém
Ac má stejný význam jako Rx v obecném vzorci má význam definovaný v případě obecného vzorce I,
R2p znamená skupinu obecného vzorce nap nebo Ilbp nc
-0Y„ -N ^5 p (Ilap) (Ilbp) kde
Yp má stejný význam jako Y v obecném vzorci IA,
R4p má stejný význam jako R4 v obecném vzorci IA, a
R5p představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Ildp nebo Ilep
SR7p NRíp
(Ilep) (Ildp) kde ^βρ ZP má stejný význam jako má stejný význam jako má stejný význam jako
Rs v obecném vzorci IA,
Z v obecném vzorci IA,
R9 v obecném vzorci IA, •4 4444
4444
R7p znamená methylovou skupinu, a
R10p představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, nebo symboly R4p a R5p nebo/a R9p a R10p nezávisle společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, a skupiny obecných vzorců Ilbp, Ildp a Ilep mohou být v libovolné tautomerní formě, ve volné formě, nebo v případě, že taková forma existuje, ve formě adiční soli s kyselinou, vnitřní soli, kvarterní soli nebo hydrácu.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce Iq
ve kterém
Ac má význam definovaný v případě obecného vzorce I,
Rlq má stejný význam jako Rx v obecném vzorci IA, a
R2q znamená skupinu obecného vzorce Ilaq nebo Ilbq
-N q
(Ilaq) (Ilbq) kde
Yq má stejný význam jako Y v obecném vzorci IA,
R4q má stejný význam jako R4 v obecném vzorci IA, a
R5q představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Ildq nebo Ileq ·· «···
·· 91·· • · (Ildq) kde
| R?q | má | stejný | význam | j ako | r7 | v | obecném | vzorci | IA, |
| má | stejný | význam | j ako | r8 | v | obecném | vzorci | IA, | |
| Z<r | má | stejný | význam | j ako | Z | v | obecném | vzorci | IA, |
| Rgq | má | stejný | význam | j ako | r9 | v | obecném | vzorci | IA, a |
3-lOq představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, nebo symboly R4q a RSq nebo/a R9q a R10q nezávisle společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, a skupiny obecných vzorců Ilbq, Ildq a Ileq mohou býc v libovolné tautomerní formě, ve volné formě, nebo v případě, že taková forma existuje, ve formě adiční soli s kyselinou, vnitřní soli, kvarterní soli nebo hydrátu.
| Podle dalšího provedení | vynález popisuje | sloučeniny | ||
| obecného vzorce Is | ||||
| Vs~R3s || | . S | |||
| N ....... I L· L/U 1 IN* | (Is) | |||
| li H | 1 | — CH = N~R2s | ||
| COOR1S | ||||
| ve kterém |
| R15 | má | stejný | význam | jako | Rj. v obecném vzorci | IA, |
| v3 | má | stejný | význam | j ako | V v obecném vzorci | IA, |
| ws | má | stejný | význam | jako | W v obecném vzorci | IA, |
·· • · · · • · · ·· · • · acylovou nebo nižší
Y3
RSs kde
Z..
•· •· •· •· představuje atom vodíku, nižší nesubstituovanou alkylovou skupinu je substituována karboxylovou skupinu, která nebo/a fluorem, znamená skupinu
-OYS • · * · • · · ·· skupinu, alkylovou skupinou obecného vzorce Has, Ilbs nebo IIcs
-N=R6s nesubstituovanou nižší představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxylovou znamená atom skupinou, vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a atom vodíku, nasycenou nebo představuj e nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové nasycenou nebo obsahuj ící heteroatomy, která je jednou nebo tuována oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, benzothiazolylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce Ilds, Iles nebo Ilfs nenasycenou obsahující 5 heteroatomy, nenasycenou heterocyklylovou nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 která je jednou nebo několikrát skupinu dusíkové substi/SR7s
NR8S
-Zz‘
N \ ^0 s ^11 s má stejný význam jako Z v obecném vzorci I, « 9 ··♦·
**
9· •9 • 9
9
9 *
9*
R7s představuje nižší alkylovou skupinu,
R8s znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, r9s představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
RiOs znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, allylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituována trifluormethylovou skupinou, dialkylaminoskupinou, trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou nebo skupinou SO3H, a
Rlls představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou pyridylovou skupinou nebo trialkylaminoskupinou, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové heteroatomy, nebo heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je jednou nebo několikrát substituována nižší alkylovou skupinou nebo/a thionoskupinou, nebo symboly R4s a R5s společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího nasycené nesubstituované heterocyklylové skupiny obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, a nasycené heterocyklylové skupiny obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, které jsou jednou nebo několikrát substituovány oxoskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nebo/a symboly R9s a R10s společně s atomem dusíku představují nasycenou nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové ·· ···» ·· ♦··· nebo/a kyslíkové heteroatomy, nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové nebo/a kyslíkové heteroatomy, která je jednou nebo několikrát substituována skupinou CHO nebo nižší alkylovou skupinou.
Podle dalšího provedení, vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce IA
(IA) ve kterém
W představuje skupinu CH nebo atom dusíku,
V znamená skupinu CH nebo N-O,
Fy představuje atom, vodíku nebo esterový zbytek,
R2 znamená skupinu obecného vzorce lib
-N (R,tR5) kde (Hb)
R4 má výše definovaný význam, a
R5 představuje skupinu obecného vzorce Ile
(He) kde
Z znamená skupinu N-R13, kde
R13 má výše definovaný význam, a symboly R9 a Rlo společně s atomem dusíku představují je heterocyklylovou skupinu, kterou skupina.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučenin vybrané ze skupiny zahrnující —[C(2-amino-4-thiazolyl) - ( Z ) -(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu (sloučeninu z příkladu 2),
7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu (sloučeninu z přikladu 96), a
7-[[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - ( Z ) - (fluorme thoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu (sloučeninu z příkladu 139).
1A, Ip, iq., 13, I v i, iVa s tautomerními formami.
Sloučeniny obecných vzorců I, Via mohou existovat v rovnováze Vynález zahrnuje sloučeniny obecných vzorců I, ΙΑ, Ip, I IVi, IVa a Via v libovolné tautomerní formě, ve kte; mohou vyskytovat.
Podle dalšího provedení přípravy sloučeniny obecného vzorce sloučenina obecného vzorce II
AcNH
c b
ve kterém
Ac má význam definovaný
Rb představuje společně tvoři hydroxyskupinu a symboly vazbu, nebo
Rc a Rd
| ·· ·«·· · | • | ·· ···· | |
| • · · | ·· | ·· | • · · |
| • · · | • | • | ♦ · · |
| • · · · | • | • | • ··· · |
| • · · | • | • | • · |
| ·· · | ··· | ··· | ·· · |
vodíku,
Rd představuje atom tvořící ester nebo silylovou skupinu, a a Rc společně znamenají oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kys mou, symboly podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV
H,N-R„ ve kterém má symbol R2 význam definovaný v případě obec n ého vzorce I, nebo se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém mají obecného vzorce
symboly R3 a
I, podrobí
-?
(VI)
R, významy definované v reakci se sloučeninou vzorce VII
Ac-X' ve kterém má a X' znamená význam definovaný v případě obecného odstupující skupinu.
Ac
Pokud je to žádoucí, mohou být reaktivní chráněny chránícími skupinami, které mohou být nebo jsou odštěpovány za reakčních podmínek, nebo po ukončení výše popsané reakce. Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R: představuje atom vodíku, lze přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rr znamená skupinu tvořící ester na karboxylové skupině. Sloučeninu obecného vzorce I lze izolovat z reakční směsi běžným způsobem.
Způsob a) lze provádět následovně:
Sloučenina obecného vzorce II v rozpouštědle, které je • · · ·
• · ···· • 99 inertní za reakčních podmínek, jako je voda nebo směs vody a nižšího alkoholu nebo/a dioxanu, nebo dipolární aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, popřípadě ve směsi s alkoholem nebo vodou, se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV při teplotě zhruba -20 až 50° C. pH lze upravit na optimální hodnotu přidáním anorganické nebo organické kyseliny nebo báze. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I lze izolovat běžným způsobem, například přidáním nerozpouštědla nebo pomocí chromatograf ických postupů.
Způsob b) lze provádět následovně:
Reakci lze provést běžným způsobem, sloučeninu obecného vzorce VI lze tedy například podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce VII v rozpouštědle, například ve formě roztoku nebo suspenze ve směsi acetonu a vody, například při teplotě místnosti.
Reaktivní skupinu lze chránit, výhodně pomocí silylové chránící skupiny. Mezi vhodná rozpouštědla patří rozpouštědla, která jsou inertní za reakčních podmínek, jako jsou chlorované uhlovodíky, nitrily, jako je acetonitril, ethery, jako je tetrahydrofuran, nebo směsi těchto rozpouštědel. Mezi další vhodná rozpouštědla patří dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid. Chránící skupiny lze odštěpit běžným způsobem.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce II lze získat například tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce IIIc
Z CH
COORd ve kterém bud’
C · · ·
Ra představuje sůl skupiny ~NH2 s organickou kyselinou, R'b znamená symboly R'c a R'd společně představují anorganickou nebo hydroxyskupinu a vazbu, nebo
α) • * ♦ « • ·
- *· ·· ♦ · · • · 1· · • · · · · ·
Ra představuje aminoskupinu, R'd znamená atom vodíku a symboly R'b a R'c společně představují oxoskupinu, podrobí reakci se silylačním činidlem, ve
b
c kterém Sil· představuje silylovou skupinu a buď
Rb představuje skupnu -OSil a symboly Rc a Rd společně představují vazbu, nebo
R”d znamená představuj i skupinu Sil a oxoskupinu, symboly Rb a Rc společně se buď přímo v reakční směsi nebo acyluje.
po izolaci z reakční směsi
Acylaci lze prováět běžným způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce IIIc lze získat tak, že se k přípravě sloučeniny obecného vzorce
Hle
S
b která je ve formě soli kyselinou, a ve které R'''b anorganickou představuj e nebo organickou hydroxyskupinu a symboly R'''c a R''d společně tvoří vazbu, sůl sloučeniny obecného vzorce V
CH= C ·· ···· • · · : ι .· . ·..· í (V) ve kterém jsou symboly R14 a R15 stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo organický zbytek, s anorganickou nebo organickou kyselinou podrobí reakci v organickém rozpouštědle popřípadě za přítomnosti vody s ozónem, a
b) k přípravě sloučeniny vzorce Illg
CHO
Hle, sloučenina
definované ve kterém mají významy, podrobí symboly reakci s
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou zčásti nové a lze je získat analogicky k běžným způsobům nebo jak je popsáno v příkladech.
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce IVi
H2N-R2i (IVi) ve kterém
R2i představuje skupinu obecného vzorce Ilbi ~N(R41R5i) (Ilbi) kde
R4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I a výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
R5i znamená skupinu obecného vzorce Ilei
Z;
li — C(Ilei) N- Rioí kde
ZL představuje skupinu N-Rí31, kde
Rni má stejný význam jako symbol R13 v obecném vzorci I a výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, symboly R91 a RiOi společně s atomem dusíku tvoří heterocyklylovou skupinu, kterou je piperazinylová skupina, nebo
| R41 | má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I výhodně představuje atom, a |
| r51 | znamená skupinu obecného vzorce lidi ^SR7[ — (lidi NR8i |
kde
R3i představuje alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu s alespoň dvěma atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, výhodně cyklopropylovou skupinu, a
R.;i znamená alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, nebo
R4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I a výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
| znamená skupinu obecného | vzorce Ilei |
| Zi | |
| II | |
| - | |
| y-R.o; | |
(Ilei) ^Si kde ť-13i
Rgi
RlOi představuje skupinu N-R13i, kde znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu, představuje atom vodíku, a znamená skupinu CH2CF3, C(CH3)3, hvdroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s alespoň 2 atomy uhlíku, která je substituována dialkylaminoskupinou, trialkylamoniovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo
R4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci 1 a výhodně představuje atom vodíku, a
R5i znamená skupinu obecného vzorce Ilei
kde
Zx představuje skupinu N-R13i, kde
R13i znamená alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu, a symboly R91 a R10i společně s atomem dusíku tvoří heterocyklylovou skupinu, kterou je morfolylová nebo pyrrolidinylová skupina, nebo
R4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci 1 a • ·
| výhodně představuje atom vodíku, a | ||
| R51 | znamená skupinu obecného vzorce Ilei Z> II | |
| kde | R,oi RSÍ | (Ilei) |
| představuje skupinu N-R13i, kde | ||
| 8-13Í | znamená atom vodíku, alkylovou nebo skupinu, výhodně atom vodíku, | cykloalkylovou |
| R9X | představuje atom vodíku, a | |
| 8-101 | znamená cykloalkylovou skupinu, výhodně skupinu, nebo | cyklopropylovou |
| R4i | má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I a výhodně představuje atom vodíku, a | |
| R5i | znamená skupinu obecného vzorce Ilei Z; II | |
| — N —- R,„. | (Ilei) |
kde
ZL představuje skupinu N~R13i, kde
R13i má stejný význam jako symbol Rn v obecném vzorci I a výhodně·, představuje atom vodíku,
R91 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku, a
R10i znamená skupinu obecného vzorce
-N=CH-Phe kde
Phe představuje fenylovou skupinu, výhodně dihydroxyfenylovou skupinu, nebo
R,!,. má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I a výhodně představuje atom vodíku, a
R3l znamená skupinu obecného vzorce Ilfi
Z i — C (Ilfi)
R.h kde
Z3 představuje skupinu N-R13i, kde
R13l znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, výhodně atom vodíku, a
R31i představuje dihydroxyfenylovou skupinu nebo pyrrolidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, nebo
ZL znamená atom kyslíku, a
R,^ představuje skupinu vzorce
NH .N-CH, s
Podle dalšího provedeni vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce IVa
Ry
II ELN-N-C-Rx (1Va)
I Rz ve kterém
Rx představuje skupinu vzorce ·· ·♦·· • · · · · ·
- NH - C(CH3)3 , - NH-CH2CF3 . ΝΗ - (CH,), - N (CH3)3
ch3
Ry znamená skupinu NH, a
Rz představuje atom vodíku, nebo
R:í znamená skupinu vzorce
nebo +
- NH - (CH2)2 - N (CH3)3
Ry představuje skupinu NH, a
R, znamená methylovou skupinu, nebo
| Rx | představuje skupinu -SCH3/ | ||
| O L'y | znamená skupinu vzorce | ||
| = N-<^ | nebo | = N-C4H9 |
Rz představuje atom vodíku, nebo
Rx znamená skupinu vzorce
4 • •44 «
ΝΗ
- ΟΗ
Ry ♦ ··
444444 •44 • 44 • 4 ·4 • 4.
··<
- ΝΗΟΗ
Rz znamená atom vodíku, nebo
R.
•χ Ry znamená skupinu N-C2H5, a představuje atom vodíku, nebo
R:<
znamená skupinu
Ry
představuje atom kyslíku
Rz namená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou zčásti získat analogicky k běžným způsobům nebo jak příkladech.
nové a lze je je popsáno v
Podle dalšího provedení vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce Via
ve kterém R1 má význam definovaný v případě obecného vzorce I, a • ···
Rxx znamená skupinu obecného vzorce
R v
I! '
- NH - N - C - R
I Rz kde mají symboly Rx, Ry a Rz výše definované významy.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnují v tomto popisu termíny jako sloučenina obecného vzorce I, IA, I3, Ip, IVi, IVa a Via tyto sloučeniny v libovolné formě, například ve formě soli nebo ve formě volné báze. Vynález tedy zahrnuje sloučeniny ve volné formě nebo ve formě báze nebo tam, kde tyto formy existují, ve formě soli, například ve formě adični soli s kyselinou vnitřní soli nebo kvartem! soli nebo/a ve formě solvátu, například ve formě hydrátu. Solí může být farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, IA, I3, Ip nebo Iq/ jako je sůl s kovem nebo sůl s aminem. Mezi soli s kovy patří například sodné, draselné, vápenaté, barnaté, zinečnaté nebo hlinité soli, výhodně sodné nebo draselné soli. Mezi soli s aminy patří například soli s trialkylaminy, prokainem, dibenzyiaminem a benzylaminem.
Sloučeniny obecného vzorce I, IA, I3, I.,, Iq, IVi, IVa a Via ve volné formě lze převést na tyto sloučeniny ve formě soli a naopak.
Podle dalšího provedení vynález zahrnuje sloučeniny obecných vzorců I, IA, I3, Ip, Iq, IVi, IVa a Via ve volné formě, nebo ve formě soli, například ve formě adični soli s kyselinou nebo ve formě soli s kovem, a sloučeniny obecných vzorců I, IA, I3, Ip, Iq, IVi, IVa a Via ve formě solvátu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž získat analogicky k jiným způsobům běžným v chemii β-laktamů.
Sloučeniny obecného vzorce I, zde dále označované jako účinné sloučeniny podle vynálezu, vykazují farmakologickou účinnost a jsou tudíž vhodné jako léčiva. Účinné sloučeniny podle vynálezu zejména vykazují antimikrobiální účinnost, například antibakteriální účinnost proti gram-negativním a gram-pozitivním bakteriím, jako jsou bakterie rodu Pseudomonas, například Pseudomonas aeruginosa a Pseudomonas fluorescens, rodu Enterobacter, například Enterobacter cloacae, rodu Enterococcus, například Enterococcus faecalis, rodu Moraxella, například Moraxella catarrhalis, rodu Haemophilus, například Haemophilus influenza, rodu Klebsiella, například Klebsiella edwardsii a Klebsiella pneumoniae, rodu Streptococcus, například Streptococcus pneumoniae, Streptococcus durans, Streptococcus faecium a Streptococcus pyogenes, rodu Staphylococcus, například Staphylococcus aureus a Staphylococcus pyogens, rodu Escherichia, například Escherichia coli, a rodu Próteus, například Próteus mirabilis, in vitro v zřeďovacím testu na agaru podle Národní komise pro klinické laboratorní standardy (National Commitee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) 1993, dokument M7-A3 svazek 13, č. 25: Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard a in vivo v septikemickém modelu na myších. Účinné sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost v testech na myších pokud se podávají v dávkách od zhruba 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti (hodnoty ED50) . Účinné sloučeniny podle vynálezu vykazují v zřeďovacím testu na agaru hodnoty MHK od zhruba 0,005 do zhruba 50 gg/ml. Účinné sloučeniny podle vynálezu vykazují překvapivé všeobecné spektrum účinnosti.
Bylo například stanoveno, že hodnota MHK sloučeniny z příkladu 139 například proti kmenům Enterococcus faecalis ATTC 29212 nebo ATCC 51299 činí přibližně 0,08 až 0,25 pg/ml, proti kmenům Staphylococcus aureus ATCC 29213 nebo ATCC 9144 přibližně 0,2 až 0,4 pg/ml a proti kmenu Pseudomonas aeruginosa 27853 přibližně 0,8 pg/ml.
• 9 9999
j sou tudíž vhodné k
Účinné sloučeniny podle vynálezu léčení mikrobiálních, například bakteriálních, onemocnění.
Podle dalšího provedení obecného vzorce I pro použití antimikrobiální činidlo, jako je vynález zahrnuje sloučeninu jako léčivo, výhodně jako antibiotikum.
Podle dalšího provedení vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I pro použití k přípravě léčiva pro léčení mikrobiálních onemocnění, například onemocnění způsobovaných bakteriemi vybranými ze souboru zahrnujícího bakterie rodů Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia a Próteus.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu léčení při kterém se pacientovi, který podá účinné množství sloučeniny mikrobiálních onemocnění, takové léčení potřebuje, obecného vzorce I.
Pro tuto indikaci bude vhodná dávka samozřejmě kolísat v závislosti například na konkrétní použité sloučenině obecného vzorce I, pacientovi, závažnosti léčeného stavu, uspokojivých výsledků u indikována
Nicméně větších denní dávka v například vynálezu, čtyřikrát
0,1 až účelně zhruba rozmezí
2,5 'g, způsobu podání a povaze a obecně je pro dosažení savců, například od zhruba 0,05 do účinné sloučeniny denně.
podávaná lidí, 5 g, podle například v dělených dávkách az
Účinnou sloučeninu podle' vynálezu libovolným běžným způsobem, například orálně, formě tablet nebo kapslí, neboůparenterálně ve vatelných roztoků nebo .suspenzí, například způsobem jako cefotaxim.
lze podávat například ve formě injikoanalogickým
7- [ [ (5-amino-l, 2 ,\4-thíádiazol-3-yl) - (Z) - ( f luormethoxyimino)acetyl]amino]-3-H(pipěrazinoiminomethyl)hydrazono]met-
| 00 | • 000 | • | • | 00 | • 00« |
| • 0 • · • 0 « 0 35 - ** | • 0 ♦ 0 • 0 | 0 0 0 0 0 0 0 0 | 00 0 0 0 000 | • · • 0 0 000 ♦ 0-0 | • • 0 • 0 |
hyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (sloučenina z přikladu 139) je výhodnou sloučeninou podle vynálezu pro použití jako antimikrobiální činidlo.
Bylo například stanoveno, že hodnota MHK sloučeniny z příkladu 139, testované ve formě trihydrochloridu, například proti kmenu Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 činí zhruba 0,01 pg/ml, zatímco například ceftriaxon vykazuje hodnotu MHK přibližně 0,02 ug/ml. Je tudíž indikováno, že pro léčení mikrobiálních onemocnění, například bakteriálních onemocnění, lze výhodné sloučeniny podle vynálezu podávat větším savcům, například lidem, podobnými způsoby podání v podobných dávkách, jako se běžně používají v případě ceftriaxonu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat ve formě farmaceuticky přijatelných solí, například ve formě adičních solí s kyselinami nebo adičních solí s bázemi, nebo v odpovídajících volných formách, a popřípadě ve formě solvátů. Tyto soli vykazují řádově stejnou účinnost jako sloučeniny podle vynálezu ve volné formě.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě, v kombinaci s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Tyto prostředky lze podávat běžným způsobem.
Jednotková dávkovači forma může obsahovat například 10 mg až zhruba 1 g, například 10 mg až zhruba 700 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dihydrochlorid 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl] amino-3- [ [ ( aminoiminomethyl) hydrazo.no] methyl ] -3-cefem*
9 •· •· • 999
-4-karboxylové kyseliny (způsob a)
1,24 g hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí v 9,15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se za míchání přidá k roztoku 3,2 g trifluoracetátu amidu N-(.l,4,5a, 6-tetrahydro-3-hydroxy-l, 7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-dj [1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny ve 125 ml 4% vodného acetonitrilu. Po přibližně 90 minutách se odfiltruje vysrážený dihydrochlorid 7-[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, promyje se acetonitrilem a vysuší.
Příklad 2
Dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (způsob a)
a) 10 g hydrochloridu amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3, 4-d] [1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octové kyseliny se suspenduje ve 160 ml acetonitrilu a přidá se 53 ml vody a 11 ml 8N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 14 hodin při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok, ve kterém je acetoxyiminoskupina hydrolyzovaná za vzniku hydroxviminoskupiny.
b) 3 g hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí v 11 ml IN kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se po kapkách přidá k roztoku získanému ve stupni a), ochlazenému na teplotu 0° C. Po zhruba 30 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu zhruba další 2,5 hodiny. Vysrážený dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (Z) -(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono] methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se odfiltruje, promyje se msěsí acetonitrilu a vody, acetonitrilem a etherem
4 4 ♦
444» • · • »4 • 4 4« •44 • 44 ·«
444 • * •4 4 ♦♦ a vysuší se.
Příklad 3
Sodná sůl 7-[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3- [(methoxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (způsob b)
0,5 g 7-amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,75 g merkaptobenzothiazolylesteru (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)octové kyseliny se suspenduje ve směsi 2,4 ml vody a 4,8 ml acetonu. Po kapkách se přidá zhruba 1,8 ml 2N roztoku hydroxidu sodného tak, že se pH udržuje na hodnotě 8,0. Reakční směs ser míchá při teplotě 20° C po dobu zhruba 1 hodiny a poté se po kapkách přidá 2,4 ml acetonu. Během 3 hodin se získá čirý roztok, ke kterému se pomalu přidá 120 ml acetonu. Získá se suspenze, která se ochladí na teplotu 0° C. Po uplynutí zhruba 5 hodin se vytvořená sraženina odfiltruje a znovu se rozpustí ve 4 ml vody. K čirému roztoku se přidá 0,2 g aktivního uhlí a směs se míchá po dobu zhruba 15 minut. Aktivní uhlí se odfiltruje a v průběhu zhruba 1 hodiny se při teplotě 0° C přidá 100 ml acetonu. Získá se sodná sůl 7-[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino )acetyl]amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů, které se odfiltrují, promyji se zhruba 5 ml acetonu a vysuší.
Sloučeniny obecného vzorce IA v následující tabulce 1, kde V představuje ve všech příkladech skupinu =N-O~ a W znamená v příkladech 4 až 68 a 70 až 138 skupinu CH a v příkladech 69 a 139 atom dusíku, lze získat analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3. Jsou uvedeny příklady solných forem. Zbytek R3 ve skupině -C=N-R3 je v konfiguraci syn [(Z)].
φφ φφφφ
| φ | φφ | φφφφ | |
| φφ | φ · | φ | |
| φ | φ φ | φ | |
| φ | • ··· | φ | |
| φ | φ | φ | |
| φ | • ΦΦ | Φ· | φ |
Tabulka 1
| příklad | r3 | r2 | Rj | sůl |
| 4 | ch3 | OH | H | - |
| 5 | -ch2cooh | ^NH -NH-C^ nh2 | H | 2HC1 |
| 6 | ch3 | -OCH,COONa | Na | - |
| Ί | ch3 | -NH-CO-NH, | H | - |
| 8 | ch3 | — NH-C^ ' NH | H | 2HCI |
| 9 | ch3 | -NH-CáH5 | H | |
| 10 | coch3 | ^.NH — NH-C< NH2 | H | 2HC1 |
| 11 | ch3 | ^nh-c2h5 — NH-C^ 'NH | H | 2HC1 |
| 12 | ch3 | NH ,---II / —NH-C-N \ | H | 2HC1 |
| 13 | ch3 | .NH-CH. - NH-C^ ^n-ch3 | H | 2HC1 |
| 14 | ch3 | --NH--π-----NH | H | 2HC1 |
| φφ | φφφφ | φ | φ | • · | |
| φ | • | • | φφ | • Φ | • φ |
| φ | φ | φ | φ | φ | * * |
| φ | φ | • φ | φ | φ | φ φφφ |
| 3 9\-. | φ | φ φ | φ φφφ | • φφφ | φ ♦ φ |
·· · · • φ φ φ φ
| 15 | ch3 | n-c2h5.---II / — NH —C—N v_ | H | 2HC1 | |
| 16 | Η | NH —CH, — NH —C^ ^NH | H | 2HC1 | |
| 17 | Η | NH ,---II / — NH-C—N v_ | H | 2HC1 | |
| 18 | Η | .NH—CH, -NH-< n-ch3 | H | 2HC1 | |
| 19 | Η | --NH--π----NH O | H | 2HC1 | |
| 20 | ch3 | — NH —CS —NH2 | H | 2HC1 | |
| 21 | ch3 | -NH-C-NH-Ú Λ | H | HCI | |
| 22 | ch3 | —NH-C-NH-ά Λ | H | HCI | |
| 23 | ch3 | S II — NH —c —NH —CH3 | H | HCI | |
| 24 | ch3 | — N\ \ —CH3 | H | 2HC1 |
9· ···· • · 9 ·· ···· • 4
| 25 | ch3 | — NH-C^ NH | H | 2HC1 |
| 26 | ch3 | N H-x — NH-^ ) N--7 | H | 2HCI |
| 27 | ch3 | _NH / -NH— ^NH | H | 2HC1 |
| 28 | ch3 | S II — N — C-NH-CH, 1 3 ch3 | H | HCI |
| 29 | ch3 | n-ch3 — NH-C —__^0 | H | 2HC1 |
| 30 | ch3 | ^nh-cich^ —NH~C^ ^NH | H | 2HC1 |
| 31 | ch3 | CH1 3 .N~CH, - NH-C< N-CH, | H | 2HC1 |
| 32 | ch3 | NH — CH2—CF, / J —HN-C^ ^NH | H | 2HC1 |
| 33 | ch3 | NH — NH-C —N\__^0 | H | 2HC1 |
• ··· ·· ····
| 34 | ch3 | o CH3 II l + — NH-C —CH2-N-CH, 2 1 3 ch3 | H | ci- |
| 35 | ch3 | ΝΠ<] —NH~C— ^NH | H | 2HC1 |
| 36 | ch3 | NH—OH / — NH—Ος— ^NH | H | 2HC1 |
| 37 | ch3 | CH1 3 .N-CH. - NH-CC NH | H | 2HC1 |
| 38 | ch3 | /NH-CH2-\Z Á — NH-C^ N=V ^NH IN | H | 2HC1 |
| 39 | ch3 | ^nh-chX7 X) — NH-C- V=N NH | H | 2HC1 |
| 40 | ch3 | /NH-CH,-/7 Xn — NH-C- \=/ NH | H | 2HC1 |
| 41 | ch3 | 0 Ϊ -N^^NH 0 | H | HC1 |
···· • · · ♦· ··
| 42 | ch3 | N-CH. II / \ | H | 3HC1 | |
| — NH-C — N | NH | ||||
| 43 | ch3 | -νη/’Λ | H | 2HC1 | |
| 44 | ch3 | nh2 NH--NH | H | HC1 | |
| 45 | ch3 | NH II r~ — NH C N | ) | H | 2HC1 |
| 46 | ch3 | NH II r~ — NH-C — N | NH | H | 3HC1 |
| 47 | ch3 | NH— NH — Ck. ^N- | -OH ch3 | H | 2HC1 |
| 48 | ch3 | CH. \ N—i — N=^ N—1 / ch3 | H | 2HC1 | |
| 49 | ch3 | O 11 # — NH —c—r | Λ | H | HC1 |
· φφ φ φ φ · ·♦ ·Φ · · · • φ φ φ φ • φ φ ΦΦΦΦ • · φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ· ·
| 50 | ch3 | N-CK II — NH—C —__^N —CHO | H | 2HC1 |
| 51 | ch3 | O ,_____. 11 + — NH-C—CH —N 2 | H | ci- |
| 52 | ch3 | O 1! — NH-C—i---N 1 1 HN .N—CH, r s | H | HCI |
| 53 | ch3 | N-N — NH—ζΖ V-CH3 N—Z NH2 0 | H | 2HC1 |
| 54 | ch3 | /CH3 — NH— NH | H | 2HC1 |
| 55 | ch3 | ^NH—(CH2)“OH — NH-C^ ^n-ch3 | H | 2HC1 |
| 56 | ch3 | -nh<X5 | H | HCI |
| 57 | ch3 | ^NH — N-CS 1 NH„ ch3 | H | 2HC1 |
·♦ ···· • · 4 • · ···· • · · • · ··· • 9
999 99 • * • _ ·
| 58 | ch3 | ^NH — N— 1 nh-ch3 ch3 | H | 2HC1 |
| 59 | ch3 | NH — NH —C— | H | 2HC1 |
| 60 | ch3 | NH t _nh4-^> N—' | H | 2HC1 |
| 61 | ch3 | -Λ-Γ\ N | H | HC1 |
| 62 | ch3 | II / \+z 3 — NH-C — N Νχ \—/ CK3 | H | ci2HC1 |
| 63 | ch3 | n-ch3 ch, II i + 3 — NH-C- NH-(CH2)-N-CH3 | H | ci2HC1 |
| 64 | ch3 | N—\ — NH— Ν=^ cf3 | H | HC1 |
• ···
| 65 | ch3 | 0 —ΝΗ-ξ NH HN·/ 0 | H | HC1 |
| 66 | ch3 | NH — N-C —N NH 1 ch3 | H | 3HC1 |
| 67 | ch3 | NH — N-C—N N-CHO ch3 | H | 2HC1 |
| 68 | ch3 | NH II — NH C—----1 h3c 1 ch3 | H | 2HC1 |
| 69 | ch2f | ^NH —NH-C. | H | 2HC1 |
| 70 | H | .nh-c2h5 — HN-C^NH | H | 2HC1 |
| 71 | H | s II -NH-C-NH-CHj | H | HCI |
| 72 | H | S II —nh-c-nh2 | H | HC1 |
·· ···· • ·
| 73 | Η | Ν-Ο2Η5.---II / —NH-C—Ν ν_ | H | 2HC1 |
| 74 | Η | ΝΗ — ΗΝ —C— ΝΗ | H | 2HC1 |
| 75 | Η | ΝΗ-\ —νη/ ) Ν—' | H | 2HC1 |
| 76 | Η | /ΝΗ —NH-C^ΝΗ | H | 2HC1 |
| 77 | Η | och3 | H | HC1 |
| 78 | Η | NH-C(CH3)3 — NH-C.— ^ΝΗ | H | 2HC1 |
| 79 | Η | CH. 1 3 /N-CH3 — NH — C— ^n-ch3 | H | 2HC1 |
| 80 | Η | .NH — CH — CF3 — HN —C<— ^NH | H | 2HC1 |
| 81 | Η | NH — NH-C — N^__ 0 | H | 2HC1 |
| 82 | Η | NH-<| — NH-C— ^NH | H | 2HC1 |
| 83 | Η | ^ΝΗ-ΟΗ — ΝΗ-Ος. ΝΗ | Η | 2HC1 |
| 84 | Η | CH1 3 .N-CH_ -ΝΗ-< ^ΝΗ | Η | 2HC1 |
| 85 | Η | ^nh-ch2-^ 7 — NH-C^ ΝΗ N | Η | 2HC1 |
| 86 | Η | /NH-ch,-? 7 — ΝΗ_Ος>, \-= Μ ^ΝΗ Ν | Η | 2HC1 |
| 87 | Η | ^nh-chX ν — NH“C~. \ — / ^ΝΗ | Η | 2HC1 |
| 88 | Η | 1 —ζ ^=Ο | Η | HC1 |
| 89 | Η | S 11 ΑΛ — ΝΗ—C—ΝΗ—Λ Λ | Η | HC1 |
| 90 | Η | Η | 2HC1 | |
| 91 | Η | νη2 Νγ^γ5 ΝΗ—ΝΗ | Η | HCI |
• · · « · ·
| 92 | CH. 1 —-c—COOH 1 ch3 | ^.NH-CH, -NH-CČ NH | H | 2HC1 |
| 93 | H | χΝΗ~ΟΗ — NH-C^ | H | 2HC1 |
| 94 | H | ^NH—(CH2)—OH -NH-C^ ^n-ch3 | H | 2HC1 |
| 95 | H | N-N — NH—ý~CH3 ,NA NH2 0 | H | 2HC1 |
| 96 | H | NH II /A — NH-C—N\__/NH | H | 3HC1 |
| 97 | H | CH. \ J N — — N=/ N— ch3 | H | 2HC1 |
| 98 | H | ^NH — N —C< 1 nh2 ch3 | H | 2HC1 |
| 99 | H | ^ch3 — NH-C^ NH | H | 2HC1 |
| 100 | H | -NH-CH=NH | H | 2HC1 |
• «« ·
| 101 | CH3 | -NH-CH=NH | H | 2HC1 |
| 102 | CH, 1 — c —COOH 1 ch3 | /NH2 -NH-C^ ^NH | H | 2HC1 |
| 103 | CH, 1 — C —COOH 1 ch3 | χΝΗ-ΟΗ -NH-C^ ^NH | H | 2HC1 |
| 104 | CH3 i 3 — c —COOH 1 ch3 | /NH-ch,-/7 S — NH-C- N=/ ^NH N | H | 2HC1 |
| 105 | ch, 1 —c—COOH 1 ch3 | NH-<] —NH-C^ NH | H | 2HC1 |
| 106 | CH, 1 3 — C —COOH 1 ch3 | N~ CH, // — NH —C \ NH —CH3 | H | 2HC1 |
| 107 | CH, 1 — C—COOH i ch3 | NH ,---II / — NH —C—N \ | H | 2HC1 |
·» * · · · tf ····
| 108 | ch3 | S-CH. / 3 — NH —C NH | H | 2HC1 |
| 109 | ch2cooh | NH<] —NH-C^NH | H | 2HC1 |
| 110 | ch2cooh | .n-ch3 —NH—Cý \h-ch3 | H | 2HC1 |
| 111 | ch2cooh | NH ---II / — NH — C — N \ | H | 2HC1 |
| 112 | H | NH _νη4^ζλ N-- | H | 2HC1 |
| 113 | H | NH 11 — NH-C- | H | 2HCI |
| 114 | H | NH li / \ — NH-C — N ) | H | 2HC1 |
| 115 | H | NH — NH-C— N\__/N —CHO | H | 2HC1 |
| 116 | n-ch3 II — NH-C-NH-(CH2)2-< ch3 | H | 3HC1 |
| 117 | Η | W CH3 ch3 Ii 1. -NH-C-NH- (CH2)2 — N —CH3 ch3 | H | ci2HC1 |
| 118 | Η | NH 11 ΑΛ — NH — C—C //—°H OH | H | 2HC1 |
| 119 | Η | NH II — NH—C— 1 h 3c 1 ch3 | H | 2HC1 |
| 120 | Η | 0 II — NH —C—Γ N | H | 2HC1 |
| 121 | Η | NH II /—\ / 3 — NH —C—N N + \—/ ^ch3 | H | ci2HC1 |
| 122 | Η | NH — NH - C — N^__^N — CH3 | H | 3HC1 |
| 123 | Η | z>NH — N —Cť 1 NH- CH, ch3 | H | 2HC1 |
·♦ ···· ·· ·· · ·
| 124 | Η | NH II /CH, — NH—C - NH - (CH>)2 — N CH, | H | 2HC1 |
| 125 | Η | NH II .CH, — N — C—NH— (CH2)2— n 3 1 XCH, ch3 3 | H | 3HC1 |
| 126 | Η | NH 11 — NH — C — NH-N=CH-G O—OH OH | H | 3HCI |
| 127 | Η | NH II — NH —c —NH- NH2 | H | 3HC1 |
| 128 | Η | NH — N — C—N NH l \____/ ch3 | H | 3HC1 |
| 129 | ch3 | s — NH — C — NH-<J | H | HC1 |
| 130 | ch3 | S II —NH —c —NH“ (CH2)3—CH3 | H | HC1 |
| 131 | ch3 | S— CH, 1 — NH —C = N— | H | 2HC1 |
| 132 | ch3 | S—CH, 1 3 — NH —C = N —(CH2)3—CH3 | H | 2HC1 |
| 133 | ch3 | s II — NH —c —NH-(CH2)2-SO3H | H | - |
| 134 | Η | s — NH-C —NH— | H | HC1 |
| 135 | Η | S II — NH —C—NH- (CH2)3—CH3 | H | HC1 |
| 136 | ch3 | s /__ — NH-C — N\__H — CH3 | H | 2HC1 |
| 137 | ch3 | S II — N —C —NH. 1 2 ch3 | H | HC1 |
| 138 | ch3 | — NH —COC(CH3)3 | H | HC1 |
| 139 | ch2f | NH -NH-C—N NH | H | 3HC1 |
• · · ·
Příklad 140
Dihydrochlorid 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-pentenoylamino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny g amidu N-(1, 4,5a,6-tetrahvdro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-[2-(terč.butoxykarbonylamino)thiazol-4-yl]-(Z)-2-pentenové kyseliny se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 30 ml acetonitrilu a přidá se 0,3 g hydrogenuhličitanu aminoguanidinu. pH se upraví na hodnotu 2,0 přidáním methanolické kyseliny chlorovodíkové. Při teplotě místnosti se pokračuje v míchání a v průběhu zhruba 30 minut se vytvoří světle zbarvená sraženina, která se odfiltruje po zhruba 3 hodinách, promyje se acetonitrilem a etherem a vysuší. Získá se dihydrochlorid 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-pentenoylamino]-3-{[(aminoiminomethyl )hydrazono]methyl}-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého prášku.
Příklad 141
Trifluoracetát 7-[(2-amino-4-thiazolyl) - ( Z ) -(methoxyimino)acetyl]amino-3-(hydrazonomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K suspenzi 3 g 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino) acetyl]amino-3-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 75 ml methylenchloridu se při teplotě zhruba 0° C přidá 0,6 ml anisolu. Za míchání se po kapkách přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Získaný roztok se míchá po dobu zhruba dalších 3 hodin při teplotě 0° C. Reakční směs se vylije do 600 ml etheru. Vysráží se trifluoracetát 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-(hydrazono)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, odfiltruje se a vysuší.
·· ·44 4
4*
4
4 • 4 4
4« «44
Příklad 142
Hydrobromid 7- [ ( 2-amino-4-thiazolyl) - ( Z ) - (methoxyimino ) acetyl] amino-3-[(4-methylthiazol-2-yl)hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny g 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminothioxomethyl)hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 30 ml acetonitrilu a tato suspenze se po přidání 2,5 ml N,O-bistrimethylsilylacetamidu míchá po dobu zhruba 20 minut. K získanému čirému roztoku se přidá 0,6 g bromacetonu a směs se míchá přes noc. Poté se přidá 1 ml vody, a sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se hydrobromid 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl] amino-3-[(4-methylthiazol-2-yl)hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Příklad 143
Hydrobromid 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl] amino-3-[(4-methylthiazol-2-yl)methylhydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny g 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminothioxomethyl)methylhydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se podrobí reakci s N,O-bistrimethylsilylacetamídem a s bromacetonem analogickým způsobemjako je popsáno v příkladu 142. Získá se hydrobromid 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(4-methylthiazol-2-yl)methylhydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Příklad 144
Dihydrát 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[(imino(methylamino)methyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
1,1 g dihydrochloridu získaného podle příkladu 8 se rozpustí ve 25 ml vody, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a směs se míchá po dobu zhruba 5 minut. Téměř bezbarvý filtrát se za míchání vylije do 5 ml vody. pH se udržuje na hodnotě zhruba 7 přidáním 2,5% vodného hydroxidu amonného. Získaná sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se dihydrát 6R-t.rans-(Z)-7- [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino ) acetyl] am.ino-3- [ [ ( imino(methylamino)methyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě nažloutlého prášku.
Příklad 145
1- (isopropoxykarbonyloxy)ethylester 6R-trans-( Z)-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[(imino(methylamino)methyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
5,5 g dihydrátu získaného v příkladu 144 se rozpustí v 55 ml dimethylacetamidu s přídavkem 1,43 rn.1 tetramethylguanidinu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0° C, přidá se roztok 4,4 g 1-jodethylisopropylkarbonátu ve 30 ml toluenu a směs se míchá po dobu zhruba 90 minut při teplotě 0° C. Reakční směs se vylije do 1 litru diethyletheru. Získaná sraženina se odfiltruje a dvakrát se rozmíchá vždy v 500 ml acetonitrilu. Acetonitrilové fáze se smíchají, zfiltrují a odpaří na objem zhruba 10 ml. K olej ovitému zbytku se přidá 400 ml vody. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje a vysuší a poté se rozmíchá v 700 ml ethylacetátu. Po odpaření ethylacetátu se získá žlutě zbarvený 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino )acetyl]amino-3-[[(imino(methylamino)methyl)hydrazono] methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě diastereomerní směsi v poměru zhruba 1:1.
Příklad 146
1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester 6R-trans-(Z)-7-[((acetoxyimino)-2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino-3-[[(aminoimino♦ · · · · ·
methyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
0,72 g hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí v 5,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se přidá k roztoku 2 g 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru 6R-trans-(Z)-7-[((acetoxyimino)-2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 14 ml acetonitrilu s obsahem 1,3 ml vody. Reakčni směs se míchá po dobu zhruba 45 minut při teplotě místností a vylije se do 100 ml acetonitrilu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a rozpustí ve 100 ml vody. pH získaného roztoku se upraví na hodnotu 7 přidáním 0,5N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se žlutá suspenze, která se dvakrát extrahuje směsí 200 ml ethylacetátu a 40 ml acetonitrilu. Organické fáze se smíchají, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester 6R-trans-(Z)-7-[((acetoxyimino)-2-amino-4-thíazolyl)acetyl]amino-3-[[(aminoimínomethyl)hydrazono]methyl]-3~cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě žluté diastereomerní směsi v poměru zhruba 1:1.
Příklad 147
Ditosylát (isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino-3-Γ[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,6 g sloučeniny získané podle příkladu 146 ve směsi 50 ml acetonitrilu a 20 ml isopropanolu se přidá 0,66 g monohydrátu toluen-4-sulfonové kyseliny a směs se míchá přes noc při teplotě 25° C. Reakčni směs se vylije do 150 ml terč.butylmethyletheru. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se terč.butylmethyletherem a vysuší. Získá se ditosylát (isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle zbarvené diastereomerní směsi v poměru zhruba 1 : 1.
·· ···· • · · · · ·
Přiklad 148
Dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-[(karboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (sloučenina z příkladu 5)
a) Dihydrochlorid 7-amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazo- no] methyl] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K 1,0 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve směsi 50 ml acetonitrilu a 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se po kapkách přidá 0,6 g hydrogenuhličitanu aminoguanidinu, rozpouštěného ve 2,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se dihydrochlorid 7-amino-3-[((aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a vysuší.
b) Hydrochlorid 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-[[2-(1,1-
-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3- [ ( (aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny g dihydrochloridu 7-amino-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono] methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 80 ml methanolu. Roztok se ochladí na teplotu 0° C a přidá se roztok 7 g S-benzothiazolesteru (2-amino~4-thiazolyl)-(Z)~ -((2-(1, 1-dimethylethoxy) -2-oxoethoxy] imino] thiooctové kyseliny v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se mcíhá po dobu zhruba 2,5 hodiny při teplotě 20° C. Zhruba třetina rozpouštědla se odpaří a ke zbytku se přidá 120 ml etheru. Vysráží se hydrochlorid 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-([2-(1,1-dim.ethylethoxy) -2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl· )hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší.
c) Dihydrochlorid 7-[ [ (2-amino-4~thiazolyl)-(Z)-[(karboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-(((aminoiminomethyl)• Φ φφφφ φφ «φφφ hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
3,5 g hydrochloridu 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-Π(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí při teplotě 0° C ve 20 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se míchá po dobu zhruba 15 minut při teplotě 0° C a po dobo zhruba 1 hodiny při teplotě 20° C. K reakční směsi se přidá 40 ml etheru. Vytvoří se sraženina, odfiltruje se, promyje se etherem, vysuší, rozpustí se v 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se míchá po dobu zhruba 1 hodiny při teplotě 20° C. Získá se světle nahnědlá sraženina, kterou je dihydrochlorid 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)—(Z)—[(karboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, tato sraženina se odfiltruje a vysuší.
Sloučeniny z příkladu 1 až 146 lze získat jak je popsáno v příkladu 147, za použití odpovídajícího výchozího materiálu.
Sloučeniny používané jako výchozí materiál lze připravit následovně:
Příklad A
Trifluoracetát amidu N-(1,4, 5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto[2,1-b] fůro [3,4-d] [1,3] thiazin-6-yl) -2--(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny
a) Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazinu (hydroxylakton hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny)
13,8 g hydrochloridu 7-amino-3[(Z/E)-prop-l-en-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 200 ml methanolu. Roztok se ochladí na teplotu -50° C a při této teplotě
| 99 9999 | 9 | • | 99 9999 |
| • 9 9 | • · | 99 | ♦ ♦ 9 |
| 9 9 9 | • | 9 | 9 9 9 |
| 9 9 9 9 | • | 9 | 9 999 9 |
| 9 9 9 | • | 9 | 9 9 |
| 99 · | 999 | 99 · |
se za mícháni do roztoku zavádí 8 1 kyslíku s obsahem zhruba 2 % (objem/objem) ozonu za minutu. Během zhruba 20 minut se prakticky kvantitativně vytvoří hydrochlorid 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1—b]— fůro[3,4-d][1,3]thíazinu a ozonolýza je ukončena, jak se stanoví HPLC (vysokotlakou kapalinovou chromatografií). Reakčni směsí se během zhruba 2 minut probublá 8 1 dusíku. Mírně zakalený roztok se vylije do 1400 ml terč.butylmethyletheru. Sraženina se odfiltruje pod dusíkem, promyje se malým množstvím terc.butylmethyletheru a acetonitrilu a vysuší. Získá se hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thíazinu ve formě bílého prášku, který obsahuje podle HPLC více než 95 % požadovaného produktu.
b) (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina)
2,64 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a, 6-tetrahydro-3-hydroxy-1, 7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d] [1,3]thíazinu se rozpustí v 50 ml methanolu. K tomuto roztoku se za chlazení ledem a míchání po kapkách přidá roztok 0,78 g pyridinu v 10 ml methanolu. Získaná sraženina se odfiltruje za nepřístupu vlhkosti v atmosféře dusíku, promyje se malým množství methanolu a vysuší. Získá se (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina ve formě světle nahnědlého prášku.
Infračervené spektrum (KBr) : 1799 cm'1 (β-laktam), 1672 cm’1 (CHO) , 1606 a 1542 cm'1 (karboxylát)
UV-spektrum: ve vodě = 302 nm
c) Amid N-(1, 4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d] [1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové ·* ♦·· · »4
999
- 61 9
999 kyseliny
K 10 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 200 ml směsi acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 se přidá při teplotě místnosti v průběhu zhruba 5 minut 37,4 ml N, O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Po zhruba 30 minutách se reakční směs ochladí na. teplotu -10° C a ve třech částech se přidá 21 g chloridu 2-(2-tritvlaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny. Teplota se zvýší na -5° C a po zhruba 45 minutách se k reakční směsi přidají 4 ml vody. Teplota se zvýší na 20° C, reakční směs se míchá po dobu zhruba 10 minut a poté se zfiltruje. K filtrátu se přidá 15 g aktivního uhlí a v míchání se pokračuje po dobu zhruba 10 minut. Směs se zfiltruje a ze získaného filtrátu se odpaří rozpouštědlo. K odparku se přidá t erc. butylmethylether·. Získá se krystalická, téměř bezbarvá sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se krystalický amid N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1, 7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d] [1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny ve formě diastereomerní směsi v poměru zhruba 1:1.
d) Trifluoracetát amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-
-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][l,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl) - ( Z )-2-methoxyiminooctové kyseliny
Do 20 ml kyseliny trif luoroctové se při teplotě 0° C vnese 5 g amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové kyseliny. Teplota se zvýší na 10° C. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 30 minut při teplotě 0° C a poté se přikape do 200 ml diethyletheru. Získaná směs se míchá po dobu zhruba 5 minut a poté se zfiltruje. Získá se krystalická diastereomerní směs trifluoracetátu amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l, 7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové kyseliny v poměru zhruba
| ·· | 9999 | 9 | 9 | 99 9999 | |
| • · | • | 99 | 99 | 9 9 9 | |
| • · | 9 | 9 | • | 9 9 9 | |
| • · | 9 9 | 9 | • | • · 9 ♦ » | |
| 9 9 | 9 | 9 | • | • ' | |
| 62 - | 99 | 9 | 999 | 999 | 99 9 |
1:1.
Přiklad B
Trifluoracetát amidu N-(1,4, 5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)- (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)octové kyseliny se získá ve formě světle žlutého prášku analogicky jako je popsáno v příkladu A c) až d) s tím rozdílem, že se ve stupni c) místo chloridu 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny použije chlorid 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny.
Příklad C
Hydrochlorid amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)octové kyseliny
Suspenze 3,73 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve směsi 80 ml methylenchloridu a 30 ml acetonitrilu se míchá při teplotě 0° C se 16 ml N, O-bis (trimethylsilylacetamidu). Během zhruba 15 minut se získá čirý roztok, ke kterému se přidá 3,9 g chloridu (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminooctové kyseliny, který lze získat například jak je popsáno v příkladu 1 evropské přihlášky č. EP-0 590 681. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 1 hodiny při teplotě 0° C. Přidá se 500 ml acetonitrilu obsahujícího 10 g vody a směs se zfiltruje, čímž se odstraní nerozpustné složky. Filtrát se odpaří a ke zbytku se přidá 500 ml acetonitrilu, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaná pevná látka se zpracuje terč.butylmethyletherem a vysuší. Získá se hydrochlorid amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)octové kyseliny ve formě světle nahnědlého prášku.
- 63 Příklad. D
Hydrochlorid amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l, 7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d] [1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octové kyseliny g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 1500 ml acetonitrilu a směs se ochladí na teplotu 0° C. V průběhu zhruba 20 minut se za míchání přidá 170 ml N,O-bis(trimethylsilylacetamidu). Během zhruba 15 minut při teplotě 0° C se získá čirý roztok, který se ochladí na teplotu -10° C a ke kterému se po částech přidá 48 g chloridu (2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-(acetoxyimino)octové kyseliny tak, že teplota reakční směsi nepřesáhne -8° C. V míchání se pokračuje po dobu zhruba 60 minut při teplotě -10° C a přidá se 168 ml vody. Poté se směs míchá po dobu zhruba dalších 20 minut při teplotě 0° C a po dobu zhruba 2 hodin při teplotě místnosti. Vytvoří se krystalická sraženina, která se odfiltruje, promyje se zhruba 350 ml acetonitrilu a zhruba 100 ml etheru a vysuší.
Získá se hydrochlorid
N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo
-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-amino thiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octové kyseliny ve normě diastereomerní směsi v poměru zhruba 1:1.
Příklad E
Hydrochlorid amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l, 7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)octové kyseliny g hydrochloridu amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3
-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin— 6 —yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)octové ky seliny se suspenduje ve 160 ml acetonitrilu a přidá vody a 11 ml 8N kyseliny chlorovodíkové. Reakční míchá po dobu zhruba 14 hodin při teplotě místnosti.
se 53 ml směs se
Získá se • 999 • 9 * 9 čirý roztok, který se naředí bezvodým acetonitrilem na třínásobný objem. Rozpouštědlo se odpaří na objem zhruba 10 ml, a přidá se zhruba 200 ml acetonitrilu. Vytvoří se sraženina, ke které se přidá ether, odfiltruje se a vysuší. Získá se hydrochlorid amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy—1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)octové kyseliny nažloutlé barvy.
Příklad F
Trifluoracetát amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- (Z)-2-[(1-karboxy-l-methylethoxy)imino]octové kyseliny se získá ve formě světle nahnědlého prášku analogickým postupem jako je popsán v příkladu A a) až c), s tím rozdílem, že se místo chloridu 2-(2-tritylamin.othiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny použije chlorid 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-[(1-karboxy-l-methylethoxy)imino]octové kyseliny.
Příklad G
Amid N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-[2-(terc.butoxykarbonylamino)thiazol-4-yl]-(Z)-2-pentenové kyseliny se získá ve formě světle nahnědlého prášku analogickým postupem jako je popsán v příkladu A c) až d), s tím rozdílem, že se místo chloridu 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny použije chlorid 2-(2-(terč.butoxykarbonylamino)thiazol-4-yl)-(Z)-2-pentenové kyseliny.
Příklad H
Dihydrochlorid 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu
a) Hydrojodid 4-formyl-1-[imino(methylthio)methyl]pipera9 · ♦ 9 »
• 9···· • ·· •99
99 •99 • 99
zinu
25,5 g 4-formyl-l-piperazinkarbothioamidu se suspenduje v 80 ml methanolu, přidá se 22 g methyljodidu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Během zhruba 10 minut se získá čirý roztok. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se rozpouštědlo. Získá se krystalický hydrojodid 4-formyl-l-[imino(methylthio)methyl]piperazinu.
b) Hydrochlorid 4-formyl-l-(hydrazinoiminomethyl)pipera- zinu
48,1 g hydrojodidu 4-formyl-l-[imino(methylthio)methyl] piperazinu se rozpustí ve 100 ml vody, nanese se na kolonu naplněnou 800 ml silně bázického iontoměniče v chloridové formě a kolona se eluuje 850 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří na objem zhruba 100 ml a přidá se 7,35 g hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 1 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý hydrochlorid 4-formyl-l-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu sušením vykrystaluje.
c) Dihydrochlorid 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu g hydrochloridu 4-formyl-l-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu se rozpustí ve 400 ml methanolu a přidá se 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 14 hodin při teplotě místnosti. Vytvoří se bílá sraženina, která se odfiltruje, promyje se methanolem a etherem, vysuší a překrystaluje ze směsi vody a ethanolu. Získá se dihydrochlorid 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu v krystalické bezbarvé formě.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu H lze získat sloučeniny obecného vzorce IV uvedené v tabulce 2.
·· ····
Tabulka 2
| příklad | R; | sůl | pwstup |
| I) | --\ ^N“C2H5 N —C ---/ ''‘NH-NHj | HC1 | H) a) až c) |
| J) | r~\ ^-ch3 0 N —C X NH-NH2 | HC1 | H) a)až c) |
| K) | .NH (CH3)jC~ NH—-C NH-NH? | HC1 | H) a) až c) |
| L) | /--\ ^NH ch3 —n n —c / Xh-nh, | 2HC1 | H) a) až c) |
| M) | . N — CH. + P (CH3)3-N-(CH2)2-NH — c nh-nh2 | 2HCL | H) a) až c) |
| N) | /--\ ^N-CH3 OHC — N\__^N —C\ NH-NHj | HC1 | H) a) až b) |
| 0) | /--\ ^N~CH3 HN N —C \---Z NH-NH2 | 3HC1 | H) c) |
·· ··ν· • · · «
Pří.klad Ρ l-amino-3-(2-hydroxyethyl)-4-methylguanidin
12,7 g 2-methylamino-2-oxazolinu se rozpustí v 50 ml vody, přidají se 3 g hydrazin-hydrátu a směs se míchá po dobu zhruba 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a získá se l-amino-3-(2-hydroxyethyl)-4-methylguanidin ve formě olejovitého zbytku, který ochlazením krystalizuje.
Příklad Q
Hydrochlorid 1,l-dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchloridu
a) Hydrojodid 1,l-dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]- piperazinium-j odidu
3,2 g 4-methyl-l-piperazinkarbothioamidu se suspenduje ve 100 ml methanolu. Přidá se 6,2 g methyljodidu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 2 hodin a poté se ochladí na teplotu 20° C. Vysráží se hydrojodid 1,l-dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperazinium-j odidu, který se odfiltruje a vysuší.
b) Hydrochlorid 1,l-dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)pipe- razinium- chloridu
6,57 g hydrojodidu 1,l-dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperazinium-jodidu se rozpustí v 70 ml vody, prolije se kolonou naplněnou 150 ml silně bázického iontoměniče v chloridovém cyklu a kolona se eluuje 250 ml vody. Voda z eluátu se odpaří na objem zhruba 50 ml, ke zbytku se přidá 0,9 ml hydrazin-hydrátu a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje n-hexanem. Získá se hydrochlorid 1,l-dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinium-chloridu.
·· *»»· ·· ····
- 68 Přiklad R
Trihydrochlorid 1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu
a) Hydrochlorid S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu
Roztok 239,8 g hydrojodidu S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu ve 100 ml vody se prolije kolonou naplněnou 1500 ml silně bázického iontoměniče v chloridovém cyklu a kolona se eluuje vodou. Eluát se lyofilizuje a k lyofilizovanému zbytku se přidá ether. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se hydrochlorid S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 116° C.
b) Hydrochlorid 4-formyl-l-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu
Směs 20 g čerstvě předestilovaného formylpiperazinu a 27,3 g hydrochloridu S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu ve 250 ml ethanolu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se poté odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 70 ml horkého isopropanolu a roztok se pomalu ochladí na teplotu 20° C. Vytvoří se sraženina, a směs se nechá stát po dobu zhruba 2 hodin při teplotě 4° C. Hydrochlorid 4-formyl-l-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu se odfiltruje a překrystaluje z isopropanolu.
c) Trihydrochlorid 1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu g hydrochloridu l-formyl-4-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu se rozpustí ve 250 ml methanolu. Přidá se 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, získaná směs se míchá přes noc a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevný zbytek, který se vysuší nad pevným hydroxidem draselným. Trihydrochlorid 1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu se získá ve formě bílého produktu.
Analogickým způsobem jako je popsáno v příkladu R, s ·· ····
- 69 • Φ · · φ • · · · • φ ΦΦΦ φ • φ φ
ΦΦΦ φ® φ tím, že se reakci s odpovídajícím aminem podrobí hydrochlorid S-methylisothiosemikarbazidu, hydrochlorid S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu nebo hydrochlorid S-methyl-4-methylisothiosemikarbazidu, lze získat sloučeniny obecného vzorce
IV uvedené v tabulce 3.
Tabulka 3
| příklad | R2 | sůl |
| S) | .NH CF,CH,—NH —C. NH.NH, | HCI |
| T) | ^NH £>-NH —CH NH-NH, | HCI |
| U) | N —CH3 ΗΟΝΗ-nh-nh2 | HCI |
| V) | CH . NH ^.N—(CH2)2—NH-Cř CH, N—NH2 3 1 ch3 | 2HC1 |
Příklad W
Hydrochlorid l-amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)guanidinu g hydrochloridu diaminoguanidinu se rozpustí v 10 ml
4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se naředí 20 ml methanolu. K tomuto roztoku se rychle přidá roztok 1 g 3,4-dihydroxybenzaldehydu ve 40 ml methanolu. Reakční směs se ·· ···· • · · • · · ·· ··· • · · · · · · ··· · • · · · · · · ·· · ··· ··· ·· ·
- ΊΟ ·· ···· míchá po dobu několika minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v 50 ml acetonitrilu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se hydrochlorid l-amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)guanidinu.
Příklad X
Hydroj odid S-methyl-4-cyklopropylthiosemikarbazidu
295 mg 4-cyklopropylthiosemikarbazidu se rozpustí v 5 ml suchého methanolu a přidá se 154 ml methyl j odidu. Tato směs se míchá při teplotě 40° C v atmosféře dusíku po dobu zhruba 5 hodin, ochladí se a přidá se diethylether. Vytvoří se bezbarvá sraženina hydrojodidu S-methyl-4-cyklopropylthiosemikarbazidu, která se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší.
Příklad Y
Hydrojodid S-methyl-4-n-butylthiosemikarbazidu
Ke 147 mg 4-n-butylthiosemikarbazidu ve 2,5 ml suchého methanolu se přidá 149 mg methyljodidu. Tato směs se míchá v atmosféře dusíku po dobu zhruba 5 hodin, ochladí se a přidá se diethylether. Vytvoří se bezbarvá sraženina hydrojodidu S-methyl-4-n-butylthiosemikarbazidu, která se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší.
Příklad Z
Hydrazid l-methyl-5-merkapto-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny
0,48 g methylesteru l-methyl-5-merkapto-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 4 50 μΐ hydrazin-hydrátu a směs se míchá po dobu zhruba 2 hodin při teplotě 20° C. Vytvoří se sraženina hydrazidu • · · · · ·
l-methyl-5-merkapto-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny, která se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší.
Infračervené spektrum (KBr) : 1669 cm'1, 1608 cm'1, 1517 cm 1 13C-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dJ): 35,4 (NCH3) , 143,3, 154,3 a 166,7
Příklad AA
Hydrojodid 1,5-dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrolu
a) 1,S-dimethylpyrrol-S-karbothioamid g 2-kyan-l,5-dimethylpyrrolu se rozpustí ve 40 ml ethanolu a přidá se 10 ml triethylaminu. Poté se přidá 50 ml ethanolického roztoku sulfanu v koncentraci 3,8 g/100 ml a směs se zahřívá po dobu zhruba 15 hodin v autoklávu na teplotu 70° C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří na zhruba čtvrtinu objemu. Po ochlazení na teplotu 0° C vykrystaluje 1,5-dimethylpyrrol-2-karbothioamid ve formě světle žluté sraženiny.
b) Hydrojodid 1,5-dimethyl~2-[imino(methylthio)methyl]- pyrrolu g 1,5-dimethylpyrrol-2-karbothioamidu se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se 1,7 g methyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařuje, až se začnou tvořit krystaly. Zbytek se ochladí na teplotu 0° C. Krystalický hydrojodid 1,5-dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrolu se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší.
c) Hydrojodid 1,5-dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrolu
1,3 g hydrojodidu 1,5-dimethyl-2-[imino(methylthio)methyljpyrrolu se rozpustí ve 20 ml methanolu. Přidá se 0,28 g hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá po dobu zhruba 3 hodin, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze ···· . - 72 směsi acetonitrilu a etheru. Získá se hydrojodid 1,5-dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrolu.
Příklad AB
Hydrojodid 3,4-dihydroxy-2-(hydrazinoiminomethyl)benzenu se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu AA, s tím rozdílem, že se místo 1,5-dimethylpyrrol-2-karbothioamidu použije 3,4-dihydroxythiobenzamid.
Příklad AC
7-amino-3-[[(karboxymethoxy)imino]methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K roztoku 1,86 g hydrochloridu aminooxyoctové kyseliny ve 20 ml vody se za míchání při teplotě 0° C přidá 3,16 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazinu. Směs se míchá po dobu zhruba 8 hodin při teplotě 0° C. 7-amino-3- [ [ (karboxymethoxy)imino]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyselina se vysráži ve formě bezbarvých krystalů, které se odfiltrují, promyjí se 5 ml studené vody a 5 ml acetonu a vysuší.
Příklad AD
7-amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K roztoku 0,5 g hydrochloridu O-methylhydroxylaminu v 10 ml vody se za míchání při teplotě 0° C přidá 1,38 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a směs se míchá po dobu zhruba 8 hodin při teplotě 0° C. 7-amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina se vysráži ve formě téměř bílých krystalů, které se odfiltruji, promyjí se 5 ml studené vody a 5 ml acetonu a vysuší.
Příklad AE
7-amino-3-[(hydroxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
a) K roztoku 1,26 g hydroxylamin-hydrochloridu v 7,5 ml vody se za mícháni při teplotě 0° C přidá 4,74 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l, 7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d][1,3]thiazinu a směs se míchá po dobu zhruba 8 hodin při teplotě 0° C v atmosféře dusíku. pH reakční směsi se upraví na hodnotu 3,5 za použití pevného hydrogenuhličitanu sodného. 7-amino~3-[(hydroxyimino) methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina se vysráží ve formě bezbarvých krystalů, které se odfiltrují, promyjí se zhruba 5 ml studené vody a 5 ml acetonu a vysuší.
b) K suspenzi 0,79 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d]- [1,3]thiazinu v 10 ml dichlormethanu se za míchání při teplotě 4° C přidá 2,67 g N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Během 10 minut se získá čirý roztok. Přidá se 0,21 g hydroxylamin-hydrochloridu, reakční směs se míchá po dobu zhruba 2 hodin při teplotě 4° C v atmosféře dusíku a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá 10 ml isopropylalkoholu, předem ochlazeného na teplotu 1° C. 7-amino-3-[(hydroxyimino)methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina se vysráží ve formě téměř bezbarvých krystalů, které se odfiltrují, promyjí se 5 ml acetonu a vysuší.
Analogicky jako je popsáno v příkladech AC až AE lze získat sloučeniny z tabulky 4 obecného vzorce VI.
• ♦ • · · · • · • · · · • · ·
Tabulka 4
| příklad | Ri | r2 | sůl |
| AF) | H | ^NH — NH —CA nh2 | 2HCI |
| AG) | H | — nh-co-nh2 | 2HCI |
| AH) | H | - NH-CS-NH2 | 2HCI |
| AI) | H | z NH — NH —C \ s-ch3 | HC1 |
| AJ) | H | , NH — NH — NH —CH., | 2HC1 |
| AK) | H | — NH —CsH5 | H2N-NH-C6H5 |
' H-NMR-spektra sloučenin, získaných podle příkladů
Příklad Spektrum (300 MHz, CD3OD): 8,43 (s, IH, CH=N); 6,96 (s, IH, CH); 5,99 (d, J=4,9 Hz, IH, CH); 5,22 (d, J>9 Hz, 1 H, CH); 4,04 (s, 3H, OCH3); 3,99 a 3,56 (AB kvartet >17,8 Hz, 2H, SCH2).
(90 MHz, DMSO-d6 + D2O): 3,6 a 4,3 (AB kvartet, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 5,3 (d, J=5,I Hz, IH, β-laktam-H); 5,95 (d, J=5,l Hz, IH, β-laktam-H); 6,95 (s, IH, thiazolyl-H); 8,35 (s, IH, CH=N).
(300 MHz, CD30D): 7,97 (s, IH, CH=N); 6,84 (s, IH, CH); 5,69 (d, J=4,9 Hz, IH, CH); 5,13 (d, J>9 Hz, IH, CH); 4,13 a 3,93 (AB kvartet >16,8 Hz, 2H, SCH2), 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,67 (s, 3H, OCH3).
(300 MHz, CD30D): 8,36 (s, IH, CH=N); 6,87 (s, IH, CH); 5,88 (d, J=4,9 Hz, IH, CH); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1 H, CH); 4,00 (s, 3H, OCH3);
3.95 a 3,60 (AB kvartet, J=17,8 Hz, 2H, SCH2).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,57 a 4,43 (AB kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2); 4,71 (s, 2H, O-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, IH, β-laktam-H); 7,02 (s, IH, CH thiazol); 7,9 (šiř. 4H, NH); 8,29 (s, IH, CH=N); 9,88 (d, >7,9 Hz, IH, NH); 12,25 (s, IH, OH).
(300 MHz, CDjOD): 8,10 (s, IH, C>N); 7,01 (s, IH, CH); 5,84 (d, J=4,9 Hz, IH, CH); 5,29 (d, >4,9 Hz, 1 H, CH); 3,98 (s, 3H, OCH3);
3.96 a 3,59 (AB kvartet, J=16,8 Hz, 2H, SCH2).
(300 MHz, CDjOD): 8,26 (s, IH, CH=N); 7,04 (s, IH, CH); 5,90 (d,
J—5,1 Hz, IH, CH); 5,24 (d, J=5,l Hz, 1 H, CH); 4,05 (s, 3H, OCH3);
• · ··· ·
4,32 a 3,65 (AB kiartet,J=17,8 Hz, 2H, SCH,).
(300 MHz, CD3OD): 8,46 (s, 1H, CH=N); 6,99 (s, 1H, CH); 5,95 (d, J=5,2 Hz, 1H, CH); 5,27 (d, J=5,2 Hz, 1 H, CH); 4,01 (s, 3H, OCH3); 4,37 a 3,63 (AB ksartet, J= 18,1 Hz, 2H, SCH2); 2,95 (s, 3H, N-CH3).
(90 MHz, DMSO-d6): 9,78 (d, J=8,0 Hz, 1H, CONH); 8,26 (s, 1H, CH=N); 6,91 (s, 1H, CH); 7,32 (dd, J=7,3 Hz, 2H, Hm); 7,05 (d, J=7,3 Hz, 2H, Ho); 6,78 (t, J=7,3 Hz, 1H, Hp); 5,76 (dd, J1=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H, CH); 5,25 (d, J=4,8 Hz, 1 H, CH); 3,91 (s, 3H, OCH3); 4,16 a 3.76 (AB kvartet, J=17,4 Hz, 2H, SCH2).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H, CH3CO); 3,65 a 4,55 (AB ktartet, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,4 (d, J=5 Hz, 1 H, S-laktam-H); 5,95 (dd, J=5Hz a 8 Hz, 1H, B-laktam-H); 7,32 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,4 (s, 1H, CH=N);
10,2 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3); 3,29 (q, 2H, CH2);
3,56 a 4,50 (AB kvartet, J= 18.1 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, N-OCH3); 5,30 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=6Hz, a 8Hz, 1H, CH); 6,90 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,32 (s, 1H, CH=N); 9,86 (d, J=8,0Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 1,85-2,15 (m, 4H); 3,25-3,7 (m, 5H, -CH2-N-CH2a 1H z SCH2); 4,0 (s, 3H, N-O-CH3); 4,5 (část AB kvartetu, J=18Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 7,0 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,8 (s, 1H, CH=N); 10,1 (d, J=7,9Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,9 (šir. s, 6H, N-CH3), 3); 3,6 a 4,5 (AB kvartet, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, N-O-CH3); 5,3 (d, J=5Hz, 1H, CH)); (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6,95 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,75 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8Hz, NH).
·· ···< · · 99 9999
9 · 99 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 — 77—··· ♦ · ·· ' ' ·· · 999 99999 9 (90 MHz, DMSO-d6): 3.65 (šir. s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,5 a 4,4 (AB kuartet, J=18Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, N-O-CH3); 5,3 (d, J=5,0Hz, 1H, CH); 5,85 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6,9 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,35 (s. IH, CH=N); 9,9 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 1,16 (t, J=7,lHz, 3H, CH3); 1,8-2 (m, 4H); 3,32 (q, 2H, CH2); 3,45-3,65 (m, 5H, -CH2-N-CH2- a 1H z SCH2); 3,91 (s, 3H, N-O-CHj); 4,1 (část AB kvartetu, J=18Hz, 1H z SCH2); 5,27 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6,86 (s, 1H, thiazolvlH); 8.56 (s, 1H, CH-N); 9,82 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,86 (šir. s, 3H, N-CH3); 3,5 a 4,5 (AB kyartet, J=18Hz, 2H, SCH2); 5,3 (d, J=6Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6,85 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,4 (s, 1H. CH=N); 9,8 (d, J=8Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 1,85-2,15 (m, 4H); 3,25-3,8 (m, 5H, -CH.-N-CH.a 1H z SCH2); 4,5 ( část AB kvartetu, J=18Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5,85 (q, J=5Hz a 8Hz, 1H, CH); 6,85 (s, 1H. thiazolyl- H); 8,7 (s, 1H, CH=N); 9,8 (d, J=7,9Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,86 (šir. s, 6H, N-CH3), 3); 3,55 a 4,47 (AB kyartet, J= 18,9Hz, 2H, SCH2); 5,31 (d, J=5,lHz, 1H, CH); 5,91 (q , J=5,lHz a 7,9Hz, 1H, CH); 6,8 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,58 (s, 1H. CH=N); 9,72 (d, J=7,9Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,7 (šir. s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,55 a 4,35 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, SCH2); 5,31 (d, J=5,0Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5,lHz a 8Hz, 1H, CH); 6,8 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,38 (s, 1H, CH=N); 9,73 (d, J=8,0Hz, NH).
(300 MHz, CD3OD): 8,34 (s, 1H, CH=N); 7,06 (s, 1H, CH); 5,93 (d, ·· ···· ·· ··· ·
J=4,9 Hz, 1H, CH); 5,32 (d, J=4,9 Hz, 1 H, CH); 4,09 (s, 3H, OCH3);
4,33 a 3,64 (ABkvattet, J=18,2 Hz, 2H, SCH2).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,65 a 4,7 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,95 (s, 3 H, O-CH3); 4,2 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz. β-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7 - 7,7 (m, 5 H, arorat. H); 8,45 (s, 1 H, CH=N);.9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6):3,55 a 4,6 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,93 (s, 3 H, 0-CH3); 4,2 ( část AS kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz. β-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7 - 7,7 (m, 5 H, aromat. H); 8,3 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3,55 a 4,5 (AB kvartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3 H, O-CH3); 4,2 (část AB kvartetu,J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-IaktamH); 5,8 (dd, J - 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H);
8,25 (s, 1 H, CH=N);8,4 (d, J = 4 Hz, NHCH3);9,85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,85 (s, 3H, NCH3); 3,1 - 3,7 (m, 9 H, 8 pipzrazinyloréH a 1H z SCH2); 3,95(s, 3 H, OCH3); 4,1 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 3,95 (s, 3 H,0-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz. 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, 6-laktam-H);6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,95 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,6 a 4,55 (AB kvartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,9 - 4,1 (m, 5 H, -OCH3 a -N-CH,-CH=CH2); 5,1 - 5,5 (m, 3 H, Slaktam-H a -N-CH2-CH=CH2); 5,7 - 6,1 (m,2H, β-laktam-H a NCH2-CH=CH2);6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H);8,3 (s, I H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
• ♦ ··· · ·· ···· • · ♦ • · ♦ • · · · — · · · *· · ·· · · ♦ • ♦ · ♦ • · ··· · • · · ··· ·· · (90 MHz, DMSO-d6): 1,7 - 2 (m, 2 H, -CH2-CH2-CH3); 3,1 - 3,5 (m,
H); 3,55 a 4,5(AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, OCH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, βlaktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,3 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 0,8 - 1,1 a 1,1 - 1,7 (m, 7 H, -CH2-CH2-CH3);
3,15 - 3,45 (m, 2 H, -NHCH2-); 3,6 a 4,55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H);
5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,4 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-dá): 3,05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3,65 (s, 3 H, NCH3); 3,55 a 4,6 (AB kvartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3 H, O-CH3); 4,2 ( část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH,); 5,3 (d, J =
Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,6 (s, I H, CH=N); 9,4 (d, J = 8 Hz, NH).
300 MHz, DMSO-dá): 2,93 (d, J = 4,6 Hz, 3 H, NCH3); 3,4 - 3,6 (m, 5H); 3,6 - 3,8 (m, 4H); 3,93 (s, 3 H, O-CH3); 4,2 ( část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,93 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,6 (s, 1 H, CH=N); 9,92 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6):l,3 (s, 9 H, -C(CH3)3); 3,55 a 4,55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,25 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,9 (s, 3 H, NCH3); 3,0 (s, 6 H, N(CH3)2); 3,6 a
4,2 (AB kvartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J =
Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 7,0 (s, φφ ΦΦΦΦ φ Φ • φ Φ
Φ
Φ
ΦΦΦ φφ · · · · • · · φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φ
Η, thiazolyl-H); 8,55 (s, 1 Η, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6) : 2,85 (s, 2 H); 3,55 a 4,6 (AB kvartet, J = 18
Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H);
5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, I H, thiazolyl-H); 8,65 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,4 - 3,8 (m, 9 H, ircrfoLirozí Ha 1H z
SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 4,6 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J - 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8
Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,7 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMS0-dó): 3,32 (s, 9H,-N+(CH3)3); 0,4 a 1 (m, 4 H, -CH2-
CH2-); 2,5 - 2,8 (m, 1 H); 3,65 a 4,17 (AB kvartet, J = 18,1 Hz, 2H,
SCH2); 3,94 (s, 3 H, O-CH3); 4,8 (q, J = 17 Hz, 2H); 5,3 (d, J = 5 Hz. 1
H, B-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,94 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,26 (s, 1 H, CH=N); 9,93 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMS0-d6): 0,4 - 1 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 2,5 - 2,8 (m, 1 H),
3,55 a 4,6 (AB faartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, 0-CH3);
5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-
Iaktam-H); 6,9 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,35 (s, 1 H, CH=N); 9,85 (d, J = 8
Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,6 a 4,55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,95 s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5
Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,9 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,5 (s, 1 H, CH=N);
9,85 (d, J = 8 Hz, NH); 10,4 (široký s, 1 H, -NH-OH).
(90 MHz, DMS0-d6): 3,1 (s, 3 H, N-CH3); 3,55 a 4,6 (AB kvartet, J =
Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam·· ···· ·· ···· ·· ·· · · « • · · · ♦ • · · ··· · • · · · ··· ··· ·· ♦
H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,9 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,7 (s, I H, CH=N); 9,85 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,56 a 4,54 (AB kvartet, J = 18,1 Hz, 2H, SCH2); 3,91 (s, 3 H, 0-CH3); 4,87 (d, J = 6,5 Hz, 2 H); 5,3 (d. J = 5 Hz,
H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,88 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,6 (m, 2 H, pyridinyl-H); 8,15 (m, 1 H, pyridinyl-H); 8,39 (s, I H, CH=N); 8,86 (m, 1 H, pyridinyl-H); 9,83 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,57 a 4,52 (AB kvartet, J = 18,1 Hz, 2H. SCH2); 3,91 (s, 3 H, 0-CH3); 4,87 (d, J = 6 Hz, 2 H); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,89 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,88 (s. I H, thiazolyl-H); 8,15 (m, 1 H, pyridinyl-H); 8,38 (s, 1 H, CH=N); 8,45 (m, 1 H, pyridinyl-H); 8,8 (m, 1 H, pyridinyl-H); 8,85 (s, 1 H, pyndinyl-H);
9.91 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,58 a 4,57 (AB kvartet, J = 18,3 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3 H, O-CH3); 5,06 (široký s, 2 H); 5,3 (d, J = 5 Hz.
H, B-laktam-H); 5,88 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,94 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,02 (d, J - 6.6 Hz, 2 H, pyridinyl-H); 8,4 (s, 1 H, CH=N);
8.92 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, pyndínyl-H); 9,91 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,65 a 4,35 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,9 (s, 3 H, 0-CH3); 4,2 (d, J = 7 Hz, 2H); 5,2 (d, J = 5 Hz, 1 Η, βlaktam-H); 5,75 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,85 (s, 1 H, CH=N); 9,8 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,95 ( široký d, 3 H, N-CH3); 3,0 - 3,3 (m, 4
H, -CH2-N-CH2); 3,4 - 3,8 (m, 5 H, -CH2-NH+-CH2- a 1H z SCH2);
3,85 (s, 3 H, O-CH3); 4,1 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,8 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,65 (s, 1 H, CH=N); 9,75 (d, J = ·· ··· · ·· ···<
Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,7 a 4,85 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,95 (dd, J =
Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,2 (t, J = 6 Hz, 1 H, pyridinyl-H); 7,4 (d, J = 8 Hz, 1 H, pyridinyl-H); 8,15 (t, J = 6 Hz, 2 H, pyridinyl-H); 8,55 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,6 a 4,05 (AB kvartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,75 (dd, J =
Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6,9 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,5 (s. 1 H, CH=N); 9,85 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 1,4 - 1,7 (m, 6 H); 3,4 - 3,7 (m, 5 H, -CH2-NCH2- a 1H z SCH2); 3,92 (s, 3 H, O-CH3); 4,55 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,29 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H);
5,89 (dd, J = 5 Hz a 7,8 Hz, B-laktam-H); 6,89 (s, 1 H, thiazolyl-H);
8,6 (s, 1 H, CH=N); 9,84 (d, J = 7.8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,1 - 3,4 (m, 4 H, -CH2-NH+-CH2-); 3,65 a
4,65 (AB kvartet, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 3,85 (s, 3 H, O-CH3); 4 - 4,3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2-); 4,65 (část AB kvartetu,J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,2 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,8 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6,75 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,5 (s, 1 H, CH=N); 9,7 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,85 ( široký s, 3 H, N-CH3); 3,54 ,a 4,52 (AB kvartet, J = 18,1 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,89 (dd, J = 5 Hz a 7,9 Hz, B-laktam-H); 6,91 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,62 (s, 1 H, CH=N); 9,88 (d, J = 7,9 Hz, NH);
12,0 (s, 1 H, OH).
·· A··· ·· A A · 9
| • | • | A | A A | A · | • · | • |
| ♦ | • | • | A | A | A A | A |
| • | • | • A | A | A | A Aa· | A |
| • | A | A | A | A | • | A |
| • A | A | AA A | A · A | A A | A |
(90 MHz, DMSO-d6): 3,2 (s, 6 H, NCH3); 3,7 (s, 4 H, -N-(CH2)2-N-);
3,65 . a 4,0 (AB kvartet, J = 17,8 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3);
5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, βlaktam-H); 6.95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,8 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,7 a 4,13 (AB faartet,J = 17,8 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3 H, O-CH3); 5,31 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,92 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,13 (d, J = 6 Hz, 2 H, pyridinyl-H); 8,7 (s, 1 H, CH=N); 8,93 (m, 3 H, pyridiny 1H); 9,88 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,94 (d, J = 4,7 Hz, 3 H, N-CH3); 3,29 (šir. s, 6 H, N*(CH3)2); 3,3 - 3,7 (m, 9H, pip/razirr/lcwó H a 1H z SCH2); 3,93 (s, 3 H, O-CH3); 4,2 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2);
5,28 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,89 (dd, J = 5 Hz a 7,6 Hz. βlaktam-H); 6,9 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,1 (s, 1 H, formyl-H); 8,6 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,7 a 4,2 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,93 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J =
Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,0 (AB kvartet, J = 9 Hz, 2H); 6,93 (s, 1
H, thiazolyl-H); 8,2 (t, J = 7 Hz, 2 H), 8,7 (t, J = 7 Hz, 1 H) a 9,1 (d, J = 6 Hz, 2H), pyridinium-H; 8,32 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 3 H, N-CH3); 3,65 a 4,1 (AB k\artet,J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 Η, βlaktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,75 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3 H, triazinyi-CH3); 3,5 a 4,65 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,0 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1
Φ ΦΦ •Φ · • · ·Φ φ Φ· • Φ Φ • · φ · · φ · φ · ·· φφ φ φφ • ·· · · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ - .
• ΦΦ ··· ···
Η, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,85 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMS0-d6): 2,3 (s, 3 H, CH3); 1,8 - 2,1 (m, 1 H); 3,6 a 4,55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,9 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,65 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,8 (široký d, 3H, N-CH3); 3,2 - 3,7 (m, 5 H, N-CH2-CH2-O a 1H z SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 4,5 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H);
5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,65 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,7 a 4,15 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
4,0 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7 - 7,8 (m, 4 H, ararat. H); 8,45 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,35 (široký s, 3 H, NCH3); 3,55 a 4,55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,15 (s, 1 H, CH=N); 9,85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,95 ( široký d, 3 H, NCH3); 3,35 (ši- roký s, 3 H, NCH3); 3,65 a 4,65 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,1 (s, 1 H, CH=N); 9,85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 1 - 1,5 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 1,8 - 2,1 (m, 1 H);
3.55 a 4.55 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3);
φφ φφφφ ·· φφφφ
• · « · · • φφφ • φ ··· · • · · • Φ·· φφ φ
5,3 (d, J = 5 Hz, 1 Η, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, βIaktam-H); 6,9 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,65 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,7 a 4,8 (ABkwte, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,0 (s, 3 H, O-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,95 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,85 (dd, J = 4 Hz a
Hz, pyridinyl-H); 8,2 (dt, J = 2 a 8 Hz, pyridinyl-H); 8,5 (d, J = 6 Hz, pyridinyl-H); 8,9 (d, J = 4 Hz, pyridinyl-H); 8,95 (s, 1 H, CH=N);
9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,6 a 4,15 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH,);
3.85 (s, 3 H, O-CH3); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6,75 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,5 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, pyridinyl-H); 8,25 (široký d, J - 8 Hz, pyridinyl-H);
8,65 (široký t, J = 6 Hz, pyridinyl-H); 9,05 (s, 1 H, CH=N); 9,7 (d, J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,13 ( široký d, 3 H, N-CH3); 3,29 (šir. s, 6 H, N+(CH3)2); 3,4 - 3,75 (m, 5 H, -CH2-N+-CH2- a 1H z SCH2); 3,85 (s, 3 H, O-CH3); 4 - 4,3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2-); 4,65 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,27 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H);
5.85 (dd, J = 5 Hz a 7,6 Hz, β-laktam-H); 6,78 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,75 (s, 1 H, CH=N); 9,75 (d, J = 7.6 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6 +TFA): 3,0 (široký d, 3 H, N-CH3); 3,2 (s, 9 H, N+(CH3)3); 3,5 -3,8 (m, 5 H, N-CH2-CH2-N+ a 1H z SCH2); 3,90 (s, 3 H, O-CH3); 4,65 (část AB kvartetu, J - 18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktamH); 6,8 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,75 (s, 1 H, CH=N); 9,75 (d, J = 8 Hz, NH).
·· ··**· ···· (90 MHz, DMSO-d6): 3,65 a 4,15 (AB toartet, J = 18 Hz, 2H, SCH:); 4,0 (s, 3 H, O-CHj); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,8 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,2 (d, J = 5 Hz, 1 H, pyrimidinyl-H); 8,45 (s, 1 H, CH=N); 8,8 (d, J = 5 Hz, 1 H. pyrimidinyl-H); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6 +TFA): 4,0 (s, 3 H, O-CH3); 3,6 a 4,65 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,3 (s, 1 H, CH=N); 9,85 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,2 (široký s, 3 H, N-CH3); 3,0 - 3,4 (m, 4 H, -CH2-N-CH2); 3,4 - 3,8 (m, 5 H, -CH2-NH+-CH2- a . 1H z SCH2);
3,95 (s, 3 H, O-CH3); 4,3 (část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 7,0 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,15 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,3 (s, 3 H, N-CH3); 3,3 (šir. s, 6 H, N(CH3)2);
3,3 - 3,7 (m, 9H, piperazirylcxé H a 1H z SCH2); 3,85 (s, 3 H, 0CH3); 4,25 ( část AB kvartetu, J = 18 Hz, 1H z SCH2); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,8 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6,8 (s,
H, thiazolyl-H); 8,1 (s, 1 H, formyl-H); 8,15 (s, 1 H, CH=N); 9,75 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3 H); 3,65 (s, 3 H, N-CH3); 3,7 a 4,6 (AB kvartet, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3 H, O-CH3); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6,05 (d, J = 4 Hz, pyrrol-H); 6,85 (d, J = 4 Hz, pyrrol-H); 6,9 (s, 1 H, thiazoly 1H); 8,75 (s, 1 H, CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
(90 MHz, DMSO-d6): 3,5 a 4,45 (AB kvartet, J = 20 Hz, 2H, SCH2);
• · e · · e •4 ····
5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,75 (d, J = 55 Hz, 2H, -CH:F); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H); 8,25 (s, 1 H, CH=N);9,85 (d. J = 8 Hz, NH).
(300 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 3,31 (qd, J=7,1 a ca. 6 Hz, 2H, CH2); 3,55 a 4,47 (AB kvartet, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5.0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, IH, β-laktam-H); 6,78 (s, IH, CH thiazol); 8,01 (šir. 2H, NH); 8,19 (šir. t IH, NH) ; 8,32 (s, IH, CH=N); 9,70 (d, J=7,9 Hz, IH, NH); 12,03 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,98 (d, J=4,6 Hz, 3H, N-CH3); 3,56 a 4,46 (AB kvartet, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,28 (d, J=4,9 Hz, 1Ή, β-laktam-H); 5,87 (dd, J=4,9 a 7,9 Hz, IH, β-laktam-H); 6,83 (s, IH, CH thiazol);
8,22 (s, IH, CH=N); 8,48 (šir. q,J=4,6 Hz, IH, NH); 9,75 (d, 1=7,9 Hz, IH, NH); 11,63 (s, IH, OH); 12,28 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,53 a 4,47 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,26 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,88 (dd, J=4,9 a 7,9 Hz, IH, β-laktam-H); 6,84 (s, IH, CH thiazol); 8,00 (s, IH, NH); 8,23 (s, IH, CH=N); 8,28 (s, IH, NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, IH, NH); 11,56 (s, IH, OH); 12,31 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 1,16 (t, J=7,l Hz, 3H, CH3); 1,90 (m šir., 4H, CH2); 3,39 (qd, J=7,1 a ca. 6 Hz, 2H, CH2); 3,56 (mšir., 4H, CH2); 3,63 . a 4,07 (AB kvartet, J= 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,28 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,88 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, IH, β-laktam-H); 6,81 (s, IH, CH thiazol); 7,97 (t šir., J= ca. 6 Hz IH, NH); 8,60 (s, IH, CH=N); 9,76 (d, J=7,8 Hz, IH, NH); 11,70 (s, IH, OH); 12,26 (s, IH. OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,57 a 4,48 (AB kvartet, J=18,1 Hz, 2H, ·· ··«· ·· ····
S-CH2); 3,97 (šir., 2H, N-CHrC=C); 5,1-5,3 (m, 2H, C=CH2); 5,30 (d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H); 5,8-5,9 (m, 1H, C-CH=C); 5,89 (dd, J=4,9 a 8,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH thiazol); 8,10 (s, 2H. NH);
8,34 (s, 1H, CH=N); 8,41 (s, 1H, NH); 9,77 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,26 (s, 1H, OH); 12,38 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 1,89 (m šir., 2H, CH2); 3,33 (s šir., 4H, N-CH2); 3,54 a 4,42 (AB kvartet, J=1 8,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 8,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,76 (s, 1H, CH thiazol); 8,29 (s, 1H, CH=N); 8,38 (s, 2H, NH); 9,66 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,90 (s, 1H, OH); 12,03 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6); 0,89 (t, 3H, C-CH3); 1,2-1,4 (m, 2H, C-CH.-C);
1,4-1,6 (m, 2H, C-CH2-C); 3,2-3,4 (m, 2H, N-CH.-C); 3,56 a . 4,47 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH thiazol); 8,04 (s. 2H, NH); 8,24 (s, 1H, CH=N); 8,32 (s, 1H, NH); 9,76 (d, J-7,9 Hz, 1H. NH); 12,13 (s, 1H, OH); 12,36 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,66 a 3,92 (AB kvartet, J=17,9 Hz, 2H,
... S-CH2); 3,86 (s, 3H, O-CH3); 5,27 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,88 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 8,22 (s, 1H, CH=N); 9,78 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 12,34 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 1,39 (s, 9H, C-CH3); 3,56 a 4,47 (AB kvartet, J=1.8,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH thiazol); 7,90 (s šir., 2H, NH); 7,99 (s šir., 1H, NH); 8,25 (s, 1H, CH=N); 9,68 (d. J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,03 (s, 1H, OH); 12,16 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,92 (d, J=4,8 Hz, 3H, N-CH3); 3,03 (s, 6H, N-CH3); 3,61 a 4,17 (AB kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, « · · 0 · ·
000· >5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,88 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH thiazol); 8,20 (q šir., J=4,8 Hz, 1H, NH); 8,55 (s, 1H, CH=N); 9,76 (d, J=7,5 Hz, 1H, NH); 11,83 (s, 1H, OH); 12,28 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-dó): 2,75 (s, 2H, N-CH2); 3,55 a 4,54 (AB kvartet, >18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, >5.1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,93 (dd, >5,1 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH thiazol); 8,59 (s, 1H, CH=N); 9,73 (d, >8,0 Hz, 1H, NH); 12,13 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,55 a 4,54 (AB kvartet, > 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,5-3,6 (m, 4H, CH2); 3,6-3,7 (m, 4H, CH2); 5,30 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, >5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 8,35 (šir., 2H, NH); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,80 (d, >7,9 Hz, 1H, NH); 12,27 (s, 1H, OH); 12,51 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-dó): 0,64 (m, 2H, cgkLqx. CH2); 0,83 (m, 2H, qklcpr. CH2); 2,62 (m, lH.qklrpr. CH); 3,53 a 4,49 (AB kvartet, >18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, >5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a
8,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH thiazol); 8,09 (s, 2H, NH); 8,35 (s, 1H, CH=N); 8,59 (s, 1H, NH); 9,70 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,08 (s, 1H, OH); 12,13 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,54 a 4,48 (AB kvartet, >18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=4,9 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH thiazol); 8,15 (s, 2H, NH); 8,39 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, >7,9 Hz, 1H, NH); 11,21 (s, 1H, OH); 12/5 (s, 1H, OH); 12,44 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,09 (s, 6H, N-CH3); 3,55 a 4,55 (AB kvartet, >18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, >5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, >5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 8,07 (s, 2H,
9 9 99 9
• · 9 ·
•4 · • · · ··· ·
..· I
NH); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,81 (d, J=7,9 Hz, IH, NH); 11,86 (s, 1H, OH); 12,53 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,58 a 4,50 (AB kvartet, J= 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 4,90 (d, J=6,4 Hz, 2H, N-CH2); 5,31 (d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,2 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 7,6-7,8 (m, 2H, CH aroiat. ); 8,1-8,3 (m, 1H, CH aroiat. ); 8,35 (s šir., 1H, NH); 8,39 (s, 1H, CH=N); 8,7-8,8 (m, 2H, CH aroiat. ); 9,3 ( šir., 1H, NH); 9,78 (d, J=7,8 Hz, IH, NH); 12,42 (s, 1H, OH); 12,49 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,57 a 4,52 (AB kvartet, J= 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 4,85 (d, J=6,6 Hz, 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H. CH thiazol); 7,9-8,1 (m, IH, CH aroiat.) ; 8,38 (s, 1H, CH=N); 8,4-8,6 (m, IH, CH arorBt. ); 8,8-8,9 (m, IH, CH Aroiat. ); 8,9-9,0 (m, IH, CH aroiat. ); 8,7-8,8 (m, 2H, CH aroiat. ); 9,77 (d, J=7,9 Hz, IH, NH); 12,32 (s, IH, OH); 12,45 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,57 a 4,52 (AB kvartet, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 4,98 (d, J=6,2 Hz, 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, IH, β-laktam-H); 6,81 (s, IH, CH thiazol); 7,9-8,0 (m, 2H, CH aroiat. ); 8,40 (s, IH, CH=N); 8,8-9,0 (m, IH, CH aroiat. ); 9,00 (s šir., IH, NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, IH, NH); 12,30 (s, IH, OH); 12,56 (s, IH, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,68 a 4,05 (AB kvartet,J= 17,9 Hz, 2H, S-CH2); 4,19 a 4,38 (AB kvartetJ= 16,4 Hz, 2H, N-CH2-C=O); 5,30 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,87 (dd, J=5,0 a 7,7 Hz, IH, β-laktam-H);
6,87 (s, IH, CH thiazol); 7,86 (s, IH, CH=N); 9,82 (d, 1=7,7 Hz, IH, NH); 11,35 (s, IH, OH); 12,45 (s, IH, OH).
·· ··· · ······ ·· • · · *···
- 91 - ·..· : ·· ·· ♦ ·····<
(300 MHz, DMSO-d6): 3,58 a 4,64 (AB fcertet, J=I8,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=4,9 a 7,9 Hz,
IH, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 7,1-7,6 (m, CH arorat. );
8,33 (s, 1H, CH=N); 9,78 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10,03 (s, 1H, NH);
II, 86 (s, 1H, OH); 12,35 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-dó): 3,66 a 4,70 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,34 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 7,0-7,2 (m, 1H, CH arorat.
7,2-7,3 (m, 1H, CH arureit. ); 8,0-8,2 (m, 2H, CH ararat.) 8,49 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,32 (s, 1H, OH); 13,41 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-dó): 3,65 a 4,03 (AB kvartet, J=17,8 Hz, 2H, S-CH2); 5,27 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,83 (dd, J=4,9 a 7,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,88 (s, 1H, CH thiazol); 8,52 (s, 1H, CH=N); 9,77 (d, J=7,7 Hz, IH, NH); 11,08 (s, 1H, OH); 12,35 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (s, 3H, C-CH3); 1,54 (s, 3H, C-CH3); 2,86 (d, J=4,9 Hz, 3H, N-CH3); 3,55 a 4,50 (AB kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5.1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,0 a 8,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,95 (s, 1H, CH thiazol); 8,03 (s šir., 2H, NH); 8,18 (s šir., 1H, NH); 8,32 (s, 1H, CH=N); 9,74 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH);
12,19 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,9 (šir., 3H, N-CH3); 3,54 a 4,50 (AB kvartet,J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH thiazol); 8,62 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,98 (s, 1H, OH); 12,42 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,39 (m šir., 2H, CH2); 3,54 (m šir., 2H, CH2);
• · ···· • · • · « ·
2,89 (d, J=4,6 Hz, 3H, N-CH3); 3,55 a 4,49 (AB fcartet,J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-lakiam-H); 5,90 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-láktam-H); 6,79 (s, 1H, CH thiazol); 8,61 (s, 1H, CH=N);
9,71 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,73 (s, 1H, OH); 12,10 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H, CH3); 3,57 a 4,70 (AB kmrtet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,33 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH thiazol); 8,77 (s, 1H, CH=N); 9,80 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,40 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,22 (m šir., 4H, N-CH2); 3,55 a 4,52 (AB kvartetů 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,85 (m šir., 4H, N-CH2); 5,30 (d, 1=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H);
6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,5 (šir., 2H, NH); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,82 (s, 2H, NH); 12,31 (s, 1H, OH); 12,47 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,14 (s, 6H, N-CH3); 3,64 a 3,94 (AB kvartet, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 3,68 (s 4H, N-CH2); 5,28 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 7,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH thiazol); 8,64 (s, 1H, CH=N); 9,77 (d, J=7,7 Hz, IH, NH); 12,29 (s, 1H, OH); 12,36 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 3,33 (s, 3H, N-CH3); 3,54 a 4,55 (AB kwrtet, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,1 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,76 (s, 1H, CH thiazol); 8,10 (s, 1H, CH=N); 8,2 (s, NH); 9,67 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 11,92 (s, 1H, OH).
(300 MHz, DMSO-d6): 2,80 (s, 3H, CH3); 3,57 a 4,48 (AB kvartet, J=18,l Hz, 2H, S-CH2); 5,34 (d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=5,1 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,55 (s, 1H. CH=N); 9,28 (s, 1H, NH); 9,80 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,90 (s, 1H. NH);
·· ···· • · · · · ·
12,39 (s, 1H, OH); 13,52 (s, 1H, OH).
100 (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 a 4,46 (AB kvartet, J=18,l Hz, 2H, S-CH2); 5,34 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=5,l a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,28 (dd, J=6,7 a 14,8 Hz.
1H, N-CH=N); 8,58 (s, 1H, CH=N); 9,58 (d, J=14,8 Hz 1H, NH); 9,77 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 9,9 (d, J=6,7 Hz 1H, NH); 12,29 (s, 1H, OH).
101 (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 a 4,48 (AB kvartet,J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 3,9 (s, 3H, O-CH3); 5,33 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,l a 8,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,87 (s, 1H, CH thiazol); 8,27 (dd, J=6, 9 a 14,6 Hz, 1H, N-CH=N); 8,60 (s, 1H, CH=N); 9,55 (d, J=14,4 Hz 1H, NH); 9,79 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 9,91 (d, J=6,5 Hz 1H. NH).
102 (300 MHz, DMSO-d6): 1,49 (s, 3H, C-CH3); 1,50 (s, 3H, C-CH3); 3,54 a 4,48 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,31 (d, J=4,9 Hz, IH, β-laktam-H); 5,97 (dd, J=4,9 a 8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 8,29 (s, 1H, CH=N); 9,65 (d, J=8 Hz, 1H, NH); 12,06 (s, 1H, OH).
103 (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (s, 3H, C-CH3); 1,53 (s, 3H, C-CH3); 3,52 a 4,52 (AB ksartet,J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,95 (dd, J=5,0 a 8,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,94 (s, 1H, CH thiazol); 7,61 (s sir., 2H, NH); 8,15 (s sir., 2H, NH); 8,38 (s, 1H, CH=N); 9,74 (d, J=8,l Hz, 1H, NH); 11,20 (s, 1H, OH); 12,16 (s, IH. OH).
104 (300 MHz, DMSO-d6): 1,49 (s, 3H, C-CH3); 1,51 (s, 3H, C-CH3); 3,56 a 4,52 (AB kvartet, J= 18,3 Hz, 2H, S-CH2); 4,90 (d, J=6,3 Hz, 2H, CH2); 5,32 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,97 (dd, J=5,0 a 8,1 Hz, IH, β-laktam-H); 6,91 (s, IH, CH thiazol); 7,6-7,8 (m 2H, CH arocrat. );
·» ···· • · · ·
8,2-8,3 (m IH, CH ararat.); 8,38 (s, IH, CH=N); 8,6-8,8 (m IH, CH aromat.) ·; 9,71 (d, J=8,2 Hz, IH, NH); 12,48 (s, IH, OH).
105 (300 MHz, DMSO-d6): 0,64 (m šir., 2H, CH2); 0,84 (m šir., 2H, CH2); 1,50 (s, 3H, C-CH3); 1,52 (s, 3H, C-CH3); 2,61 (m šir., IH, N-CH);
3,53 a 4,53 (AB kvartet, J= 18,2 Hz, 2H, S-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, IH, β-ltktam-H); 5,96 (dd, J=5,0 a 8,2 Hz, IH, β-laktam-H); 6,90 (s, IH, CH thiazol); 8,10 (s šir.,2H, NH); 8,34 (s, IH, CH=N); 8,60 (s šir., IH, NH); 9,70 (d, J=8,2 Hz, IH, NH); 12,08 (s, IH, OH).
106 (300 MHz, DMSO-d6): 1,50 (s, 3H, C-CH3); 1,52 (s, 3H, C-CH3); 2,87 (šir., 6H, N-CH3); 3,54 a 4,51 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2);
5.33 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,0 a 8,1 Hz, IH, β-laktam-H); 6,91 (s, IH, CH thiazol); 8,06 (s šiř., IH, NH); 8,30 (s šir., IH, NH); 8,62 (s, IH, CH=N); 9,71 (d, J=8,4 Hz, IH, NH); 11,76 (s, IH, OH).
107 (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (s, 3H, C-CH3); 1,53 (s, 3H, C-CH3); 1,8-2,0 (m, 4H, C-CH2); 1,8-2,0 (m, 4H, N-CH2); 3,54 a 4,55 (AB kvartet, : J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, IH, β-ldctam-H); 5,95 (dd, J=5,0 a 8,3 Hz, IH, β-laktam-H); 6,90 (s, IH, CH thiazol); 7,70 (s šir., NH); 7,93 (s šir., NH); 8,63 (s, IH, CH=N); 9,62 (d, J=8,2 Hz, IH, NH); 9,75 (s, IH, NH); 11,71 (s, IH, OH).
108 (300 MHz, CD3OD): 8,59 (s, IH, CH=N); 6,94 (s, IH, CH); 5,95 (d,
J=5,0 Hz, IH, CH); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1 H, CH); 4,02 (s, 3H, OCH3);
4.34 a 3,61 (AB kvartet, J= 18,0 Hz, 2H, SCH2); 2,73 (s, 3H, SCH3).
109 (300 MHz, DMSO-d6): 0,64 (m šir., 2H, CH2 cyklcpr.); 0,84 (m šir., 2H, CH2cýdqpr.); 2,62 (m šir.,' IH, N-CHQkkpr.); 3,54 a 4,51 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 4,66 (s, 2H, O-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,0 a 8,1 Hz, IH, β-laktam-H); 6,93 (s, • · · * ·· «»««
1H, CH thiazol); 8,09 ( šir., 2H, NH); 8,35 (s, 1H, CH=N); 8,58 ( šir., 1H, NH); 9,77 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,04 (s, 1H, OH),
110 (300 MHz, DMSO-d6): 2,87 (s, 6H, N-CH3); 3,56 a 4,50 (AB kvartet, J= 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 4,67 (s, 2H, O-CH2); 5,32 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 a 8,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,94 (s, 1H, CH thiazol); 8,1 (šir., 1H, NH); 8,35 (šir., 1H, NH); 8,63 (s, 1H, CH=N); 9,80 (d, J=8,l Hz, 1H, NH); 11,77 (s, 1H, OH).
111 (300 MHz, DMSO-d6): 1,93 (šir., 4H, C-CH2); 3,47 (šir., 4H, N-CH2); 3,55 a 4,54 (AB kvartet,J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 4,67 (s, 2H, O-CH2); 5,30 (d, J=5.0 Hz, 1H, β-lakiam-H); 5,92 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,94 (s, 1H, CH thiazol); 7,96 (šir., 2H, NH); 8,62 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 11,72 (s, 1H, OH).
112 (300 MHz, DMSO-d6): 3,62 a 4,67 (AB kvartet, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,37 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,1 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, IH, CH thiazol); 7,7-7,9 (m, 1H, CH arcrcat. ); 8,1-8,3 (m, 1H, CH araoat. ); 8,4-8,6 (m, 1H, CH arcnat. ); 8,8-8,9 (m,
IH, CH ararat. ); 8,97 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,85 (s, 1H, NH); 10,37 (s, 1H, NH); 12,31 (s, 1H, OH).
113 (300 MHz, DMSO-d6): 1,1-1,3 (m, 2H, CH, Qkkpr.); 1,2-1,4 (m, 2H,
CH, Qkkpš; 1,9-2,0 (m, 1H, CH2 cýdeprj; 3,54 a 4,49 (AB kvartet J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,l a 8,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,76 (s, 1H, CH thiazol); 8,59 (s, 1H, CH=N); 9,07 (s, 1H, NH); 9,23 (s, 1H, NH); 9,67 (d, J=8,0 Hz, IH, NH);
II, 92 (s, IH, OH); 13,27 (s, IH, OH).
114 (300 MHz, DMSO-d6): 1,59 (šir., 6H, C-CH2); 3,53 (šir., 4H, N-CH,);
3,6 a 4,52 (AB kvartet, J=18,4 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5z0 a 7,6 Hz, IH, β-laktam-H); 6,82 (s, IH,
CH thiazol); 8,16 (s 2H, NH); 8,60 (s, 1H, CH=N); 9,75 (d, J=7,6 Hz, 1H, NH); 11,94 (s, 1H, OH); 12,30 (s, 1H, OH).
115 (300 MHz, DMSO-d6): 3,5 a 4,53 (AB kvartet, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 3,4-3,7 (m, 8H, N-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,08 (s, 1H, CH=O); 8,38 (sir., 2H, NH); 8,62 (s, 1H, CH=N); 9,75 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,18 (s, 1H, OH); 12,28 (s, 1H, OH).
116 (300 MHz, DMSO-d/D.O): 2,81 (s, 6H, N-CH3); 2,92 (s, 3H, C=N-CH3);
3,54 a 4,58 (AB kvartet,J=18,l Hz, 2H, S-CH2); 3,6 (šir., 2H, N-CH2); 3,97 (šir., 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=4,8 Hz, 1H, β-laktam-H);
5,90 (d, J=4,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH thiazol); 8,55 (s, 1H, CH=N).
117 (300 MHz, DMSO-d6/D2O): 2,91 (s, 3H, C=N-CH3); 3,19 (s, 9H, N-CH3); 3,29 (šir., 2H, N-CH2); 3,56 a 4,48 (AB kvartet,J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,82 (šir., 2H, N-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H);
5,90 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 8,56 (s, 1H, ·. CH=N).
118 (300 MHz, DMSO-dá): 3,61 a 4,59 (AB kvartet, J= 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,35 (d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H); 5,59 (dd, J=5,l a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 6,9-7,1 (m, 1H, CH ararat. );
7,2-7,4 (m, 2H, CH ararat. ); 8,74 (s, 1H, CH=N); 9,31 (s 1H, NH/OH); 9,76 (s 1H, NH/OH); 9,78 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,25 (s, 1H, OH); 13,03 (s, 1H, OH).
119 (300 MHz, DMSO-d6): 2,30 (s, 3H, C-CH3); 3,59 a 4,57 (AB kvartet, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,67 (s, 3H, N-CH3); 5,34 (d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=5,1 a 8,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,13 (d, • · φφφφ
Φ· φφφφ
J=3,9 Hz 1H, CH Pyrrol); 6,77 (s, 1H, CH thiazol); 6,86 (d, J=3Z9 Hz 1H, CH Pyrrol); 8,66 (s, 1H, CH=N); 9,25 (s 1H, NH); 9,46 (s 1H, NH); 9^70 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,96 (s, 1H, OH); 12,90 (s, 1H, OH).
120 (300 MHz, DMSO-d6): 3,71 a 4,12 (AB bartet,J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH thiazol); 7,9-8,0 (m, 2H, CH ararat. ); 8,66 (s, 1H, CH=N); 8,8-8,9 (m, 2H, CH aronat. ); 8,8 /šir., 1H, NH); 9,76 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,17 (s, 1H, OH); 12,37 (s, 1H, OH).
121 (300 MHz, DMSO-d6): 3,22 (s, 6H, N-CH3); 3,54 a 4,55 (AB ks^rtet, J=18z5 Hz, 2H, S-CH2); 3,6 (sir., 4H, N-CH2); 4,0 (šir., 4H, N-CH2);
5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,73 (s, 1H, CH=N); 9,75 (d, J=7,6 Hz, 1H, NH); 12,30 (s, 1H, OH); 12,76 (s, 1H, OH).
122 (300 MHz, DMSO-ds): 2,76 (s, 3H, N-CH-); 3,1-3,3 (šir., 2H, N-CH2); 3,4-3,6 (šir., 2H, N-CH2); 3,5-3,7 (sir., 2H, N-CH2); 3,55 a 4,53 (AB kvartet, J= 18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.2-4.4 ( šir., 2H, N-CH2); 5.31 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H);
. 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,66 (s, 1H, CH=N); 9,77 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 11,74 (s, 1H, NH); 12,36 (s, 1H, OH); 12,56 (s, 1H, OH).
123 (300 MHz, DMSO-d6): 2,90 (d, J=4,7 Hz 3H, N-CH3); 3,34 (s, 3H, N-CH3); 3,55 a 4,59 (AB fcartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH thiazol); 8,09 (s, 1H, CH=N); 8,25 (s, 2H, NH); 8,37 (s, 1H, NH); 9,72 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,14 (s, 1H, OH).
124 (300 MHz, DMSO-d6): 2,81 (d, J=4,3 Hz 6H, N-CH3); 3,2-3,4 (m šir., 2H, N-CH,); 3,56 a 4,55 (AB kvartet,J= 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 3,7-3,9 (m šir., 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,9 (dd, J=4,9 ·· «««« a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,3 (šir., NH); 8,38 (s, IH, CH=N); 8,47 (sir., NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10,84 (s, 1H, NH); 12,31 (s, 2H, OH).
125 (300 MHz, DMSO-d6): 2,82 (d, J=4,5 Hz 6H, N-CH3); 3,2-3,3 (m šir., 2H, N-CH2); 3,40 (s, 3H, N-CH3); 3,56 a 4,73 (AB kvartet,J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 3,8-3,9 (m šir., 2H, N-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H. β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 a 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH thiazol); 8,11 (s, 1H, CH=N); 8,68 (s, 2H, NH); 8,74 (m šir., 1H, NH); 9,77 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10,91 (s, 1H, OH); 12,32 (s, 1H. OH).
126 (300 MHz, DMSO-d6): 3,60 a 4,56 (ABkxartet, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH thiazol); 6,8-6,9 (m, 1H, CH arorat. );
7,1-7,2 (m, 1H, CH arorat. ); 7,3-7,4 (m, 1H, CH arurat. ); 8,23 (s, 1H, CH=N); 8,37 ( 2H, NH/OH); 8,51 (s, 1H, CH=N); 9,78 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,27 (s, 1H, OH).
127 (300 MHz, DMSO-d6): 3,53 a 4,49 (AB kvartet, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH thiazol); 7,93 (šir., 2H, NH); 8,37 (šir., 1H, CH=N); 9,73 (d, J-7,8 Hz, 1H, NH); 12,15 (s, 1H, OH).
128 (300 MHz, DMSO-d6): 3,25 ( šir., 4H, N-CH2); 3,31 (s, 3H, N-CH;); 3,62 a 4,27 (AB kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 3,74 (šir., 4H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=4,9 a 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH thiazol); 8,11 (s, 1H, CH=N); 9,03 (šir., 1H, NH); 9,31 (šir., 1H, NH); 9,67 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,87 (s, 2H, NH); 12,07 (s, 1H, OH).
129 (300 MHz, DMSO-d6): 0,70 (m; 4H, -CH2-CH2-); 3,05 (m, 1H); 3,51 a
4,49 (AB kvartet, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 4,38 (s, 3H, O-CH3); 5,24 (d,
J=4,9 Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H); 5,84 (dd, >7,9 Hz a 4,9 Hz, 1H, β-laktamH); 6,86 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,19 (d, >3,9 Hz, 1H); 8,21(s, 1H, CH=N); 9,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,58 (s, 1H).
130 (300 MHz, CD3CN + D2O): 1,26 (t, >7 Hz, 3H); 1,68 (sextet, J=7 Hz, 2H); 1,93 (kvintet,>7 Hz, 2H); 3,93 (t, >7,1 Hz, 2H); 3,95 (s, 3H, 0CH3); 3,98 a 4,57 (AB kvartet,>18 Hz, 2H, SCH2); 5,59 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,18 (d, >4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,40 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,63 (s, 1H, CH=N).
131 (300 MHz, D2O): 0,74 (m, 2H); 0,88 (m, 2H); 2,58 a 2,38 (2x s, 3H, SCH3); 2,68 (m, 1H); 3,45 a 3,94 (AB-system, šir., 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,23 (d, >4,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,75 (d, J=4,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,03 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,36 (s, šir., 1H, CH=N).
132 (300 MHz, D2O): 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,29 (sextet, >7 Hz, 2H); 1,56 (kvintet,>7 Hz, 2H); 2,61 a 2,46 (dva s, 3H, SCH3); 3,46 (t, >7,1 Hz, 2H); 3,55 a 4,01 (AB kvartet, >18 Hz, 2H, SCH2); 3,98 (s, 3H, O-CH3); 5,25 (d, >4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,78 (d, >4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,05 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,39 (s, IH, CH=N).
133 (300 MHz, DMSO-d6): 2,68 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,57 a 4,23 (AB kvartet,>18 Hz, 2H, SCH2); 3,96 (s, 3H, O-CH3); 5,29 (d, >4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 8,48 (dd, >8 Hz a >4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,91 (s, 1H, thiazolyl-H); 8,24 (s, 1H, CH=N); 9,20 (s, 1H); 9,90 (d, >8,0 Hz, 1H NH).
134 (300 MHz, DMSO-d6+ D2O): 0,68 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 2,91 (m, 1H);
3,62 a 4,22 (AB kvartet,>18 Hz, 2H, SCH2); 5,28 (d, >4,9 Hz, 1H. β-laktam-H); 5,85 (d, >4,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,06 (s, 1H, thiazolylH); 8,23 (s, 1H, CH=N).
♦ · · · · ♦
100
4444 ♦ ·4 • ·4
4 4· — · 44 • · ♦
444 ♦· 44« ♦ 44»
4 4444 • 44 ♦44 999
135 (300 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J=7 Hz, 3H); 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H);
1.54 (kvintet,J=7 Hz, 2H); 3,51 a 4,47 (AB kvartet, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,52 (m, 2H); 5,24 (d, J=4,8 Hz, IH, β-laktam-H); 5,85 (dd, J=7,9 Hz a 4,8 Hz, IH, β-laktam-H); 6,69 (s, IH, thiazolyl-H); 8,21 (s, IH, CH=N); 8,47 (m, IH); 9,55 (d, J=7,9 Hz, IH, NH); 11,44 (s, IH);
11.54 (s, IH).
136 (300 MHz, DMSO-d6): 2,77 (s,3H, NCH3); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,35-3,6 (m. 4H); 3,63 a 4,03 (AB kvartet, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, OCH3); 5,26 (d, J=4,9 Hz, IH, β-lakram-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz a J=4,9 Hz, IH, B-laktam-H); 6,85 (s, IH, thiazolyl-H); 8,40 (s, IH, CH=N); 9,69 (d, J=8,0 Hz, IH, NH); 11,67 (s, IH).
137 (300 MHz, DMSO-d6): 3,59 a 4,54 (AB kvartet, J = 18,2 Hz, 2H, SCH2); 3,66 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 5,26 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, β-laktam-H);
6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,96 (s, 1 H, CH=N); 8,4 (d, J = 4 Hz, NHCH3); 9,84 (d, J = 8 Hz, NH).
138 (300 MHz, DMSO-dó): 1,43 (s, 9H, -OC(CH3)3); 3,62 a 4,02 (AB kvartet, J = 17,8 Hz, 2H, SCH2); 5,25 (d, J = 4,9 Hz, IH, β-laktam-H);
5,83 (dd, J = 4,9 a 8,0 Hz, IH, β-laktam-H); 6,93 (s, IH, thiazolyl-H); 8,20 (s, IH, CH=N); 9,69 (d, J = 8,0 Hz, IH, NH).
139 (300 MHz, DMSO-d6): 3,21 (široký s, 4 H); 3,89 (široký s, 4 H); 3,50 a 4,53 (AB kvartet, J = 18,1 Hz, 2H, SCH2); 5,27 (d, J = 5
Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,77 (d, I = 58 Hz, 2H, -CH2F); 5,90 (dd, J = 5 Hz a 8,2 Hz, B-laktam-H); 8,66 (s, 1 H, CH=N); 9,85 (d, J = 8,2 Hz, NH).
140 (300 MHZ, DMSO-d6): 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3H, C-CH3); 2,32 (qd, J=7,4 a 7,5 Hz, 2H, C=C-CH2-C); 3,52 a 4,15 (AB, J=17,7 Hz, 2H, SCH2); 5,17 (d, J=5,2 Hz, IH, β-laktam-H); 5,73 (dd, J=5,2 a 8,8 Hz, ·♦ ··*·
·· ···· ♦ t · • · ♦ • · · “ 101 - *··* í
1H, β-laktam-H); 6,48 (s, 1H, CH thiazol); 6,61 (t, J=7,5 Hz, 1H,
C=CH-C); 8,93 (s, 1H, CH-N); 9,14 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH).
141 (90 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3 H, CH3); 1,8 - 2,1 (m, 1 H); 3,95 (s, 2H,
SCH2); 3,9 (s, 3 H, 0-CH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-laktam-H); 5,9 (dd,
J = 5 Hz a 8 Hz, B-laktam-H); 6,95 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,65 (s, 1 H,
CH=N); 9,9 (d, J = 8 Hz, NH).
142 (90 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3 H, thiazolyl-CH3); 4,0 (s, 3 H, 0-CH3);
3,75 a 4,3 (AB kvartet, J - 18 Hz, 2H, SCH2); 5,4 (d, J = 5 Hz, 1 H,
B-laktam-H); 5,95 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, B-ldctam-H); 6,7 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,05 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,55 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, J =
Hz, NH).
143 (90 MHz, DMSO-dá): 2,25 (s, 3 H, thiazolyl-CH3); 3,60 (s, 3 H, N-CH3);
3,7 a 4,15 (AB kvartet., J = 18 Hz, 2H, SCH,); 3,95 (s, 3 H, O-CH3);
5,35 (d, J = 5 Hz, 1 H, B-láktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz a 8 Hz, Blaktam-H); 6,7 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,02 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,15 (s, 1
H, CH=N); 9,95 (d, J = 8 Hz, NH).
144 (300 MHz, DMSO-d6): 2,83 (d, 3H, NCH3); 3,55 a 4,23 (AB kvartet, J = 19,8 Hz, 2H, SCH2); 3,84 (s, 3H, =N-OCH3); 5,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H,
B-laktam-H); 5,70 (dd, J = 5,5 Hz a 9 Hz, B-ltktam-H); 6,77 (s, 1H, thiazolyl-H); 9,28 (s, 1 H, CH=N); 9,63 (d, J = 9 Hz, 1H, NH).
145 (300 MHz, DMSO-d6):
Diastereomer A: 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,24 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,53 (d,
J = 5,4 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-); 2,9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3,62 a 4,61 (AB kvartet, J = 18,3 Hz, 2H, SCH2); 3,94 (s, 3H, =N-OCH3);
4,75 _ 4,84 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2); 5,34 (d, J = 5 Hz, 1H, B-laktam-H);
5,94 (dd, J = 5 Hz a 7,8 Hz, B-ltktam-H); 6,9 (q, J = 5,3 Hz, 1 H, O(CH3)CH-O-); 6,92 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,3 (s, 1 H, CH=N); 9,96 (d, J ·· ···· • · ♦ · ···· ♦ · · • · · ·♦ · ♦ • · ·♦ ♦ = 7,8 Hz, 1Η, NH).
Diastereomer B: 1,24 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,51 (d, J = 5,5 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-); 2,9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3,60 a 4,65 (AB kvartet, J = 8,3 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, =N-OCH3); 4,75 až 4,84 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2); 5,30 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,04 (dd, J = 5 Hz a 7,6 Hz, β-laktam-H); 6,8 (q, J = 5,3, 1 H,-O(CH3)CHO-); 6,92 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,14 (s, 1 H, CH=N); 9,95 (d, I = 7,6 Hz, 1H, NH).
146 (300 MHz, DMSO-d6):
Diastereomer A: 1,25 (d, J = 6 Hz, 6H); 1,50 (d, J = 5,4 Hz, 3H, O(CH3)CH-O-); 2,18 (s, 3H, CH3CO); 3,76 a 4,48 (AB kvartet, J = 17,9 Hz, 2H, SCH2); 4,7 - 4,9 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2); 5,3 l(d, J = 4,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,88 (dd, J = 4,8 Hz a 7,6 Hz, β-laktam-H);
6,87 (q, J = 5,3 Hz, 1 H, -O(CH3)CH-O-); 7,1 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,28 (s, 1 H, CH=N); 9,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH).
Diastereomer B: 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H); 1,49 (d, J = 5,4 Hz, 3H, O(CH3)CH-O-); 2,17 (s, 3H, CH3CO); 3,70 a 4,38 (AB ksartet,J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,7 - 4,9 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2); 5,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,83 (dd, J = 4,8 Hz a 7,6 Hz, B-laktam-H);6,80 (q, ·. J = 5,2, 1 H,-O(CH3)CH-O-); 7,1 (s, 1 H, thiazolyl-H); 8,18 (s, 1 H, CH=O); 9,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH).
147 (300 MHz, DMSO-dá )
Diastereomer A: 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 1,53 (d, J = 5 Hz, 3H, O(CH3)CH-O-); 2,29 (s, 6H, 2 aryl-CH3); 3,60 a 4,54 (AB kvartet, J = 18,5 Hz, 2H, SCH2); 4,75 - 4,84 (m, 1 H, -O-CH(CH3)2); 5,34 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,97 (dd, J = 5 Hz a 7,7 Hz, β-laktam-H); 6,91 (q, J = 5,3 Hz, 1 H, -O(CH3)CH-O-); 6,92 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,12 a
7,49 (AB kvartet, J = 8 Hz, 2 x 4 aroiat. H); 8,34 (s, 1 H, CH=N); 9,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H, NH).
Diastereomer B: 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 1,52 (d, J = 5,5 Hz, 3H, 99 9999 ♦♦ ♦··· • ♦
O(CH3)CH-O-); 2,29 (3, 6 Η, 2 Aryl-CH3); 3,59 a 4.51 (AB kvartet, J = 18,4 Hz, 2H, SCH2); 4,75 - 4,84 (m, I H, -O-CH(CH3)2); 5,31 (d, J = 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,93 (dd, J = 5 Hz a 7,7 Hz, β-laktam-H); 6.83 (q, J = 5,3, 1 H,-O(CH3)CH-O-); 6,84 (s, 1 H, thiazolyl-H); 7,12 a 7,49 (AB kvartet, J = 8 Hz, 2x4 arrrrat. H); 8,24 (s, 1 H, CH=N); 9,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H, NH).
A) a) (D20 + DC1): 3,62 (AB kvartet, J=16Hz, 2H, S-CH2); 5,10 (2d, J=5Hz, 2H, β-laktam-H); 6,20 (s, šir., 1H, O-CH-O).
A) c) (DMSO-d6): 3,55 a 3,73 (AB kvartet, J= 18 Hz) resp. 3,70 (s), (2H, S-CH2); 3,87 (s, 3H, N-O-CH3), 5,11 (d, J=5Hz, β-laktam-H); 5,87 (m, 1H, B-laktam-H); 6,20 resp. 6,26 (s, 1H, O-CH-O); 6,77 resp. 6,78 (s, 1H, thiazolyl-H);7,27-7,35 (m, 15H, Ar-H); 9,6 (s, sir., 1H, NH-thiazolyl);
9,72 resp. 9,74 (d, J=8Hz, 1H, NH).
A) d) (DMSO-d6): 3,58 a 3,76 (AB kvartet, J= 18Hz) resp. 3,72 (s), (2H,
S-CH2); 3,88 (s, 3H, N-O-CH3), 5,15 (d, J=5Hz, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=8Hz a 5Hz, 1H, β-laktam-H); 6,21 resp. 6,28 (s, 1H, O-CH-O); 6,81 resp. 6,82 (s, 1H, thiazolyl-H); 9,77 resp. 9,78 (d, J=8Hz, 1H, NH).
B) c) (CDC13): 3,2- 3,5 (m, 2H, S-CH2); 5,05 (d, J=5Hz, B-laktam-H); 6,0 (dd,
J= 5 a 8Hz, 1H, β-laktam-H); 6,4 (s, 1H, O-CH-O); 7-7,4 (m, 30H, Ar-H).
B) d) (DMSO-d6): 3,72 (m, 2H, S-CH2); 5,15 (d, J=5Hz, β-laktam-H); 5,95 (dd,J=8Hz a 5Hz, 1H, B-laktam-H); 6,3 (šir. s, 1H, O-CH-O); 6,8 (s, 1H, thiazolyl-H); 9,75 (d,J=8Hz, 1H, NH).
C) (300 MHz, DMSO-d6): 3,55 a 3,77 (AB kvartet,J=18Hz) resp. 3,71 (s), (2H, S-CH2); 5,14 (d, J=5Hz, β-laktam-H); 5,97 (m, 1H, B-laktam-H); 5,79 (d, J=55 Hz, 2H, -CH2F); 6,20 resp. 6,27 (s, 1H, O-CH-O); 9,81 resp. 9,84 φ φ φ · • Φ φ
- 104 - ;
·· φφφφ • φ
| (d, J=8Hz, 1Η, NH). | |
| D) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,20 resp. 2,21 (s, 3H, O=C-CH3); 3,63 a 3,80 (AB kvartet,J=18 Hz) resp. 3,76 (s) (2H, S-CH2); 5,20 (d, J=5Hz, IH, β-IdrtamH); 6,00 (dd, J=8Hz a 5Hz, 1H, β-laktam-H); 6,23 resp. 6,29 (s, 1H, 0CH-O); 7,16 resp. 7,17 (s, 1H, CH thiazol); 10,04 resp. 10,05 (d, J=8Hz, IH, NH). |
| Ε) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 a 3,79 (AB kvartet, J= 18,2Hz) resp. 3,75 (s) (2H, S-CH2); 5,17 (d, J=5Hz, IH, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=8Hz a 5Hz, IH, β-laktam-H); 6,21 resp. 6,28 (s, IH, O-CH-O); 6,85 resp. 6,86 (s, IH, CH thiazol); 9,74 (d, J=8Hz, IH, NH); 12,38 (s, IH, OH). |
| F) c) | (300 MHz, DMSO-d6): 1,4 (2s, 6H, C-(CH3)2); 1,5 (s, 9H, C-(CH3)3);3,6 a 3,7 (AB kvartet, J= 18 Hz) resp. 3,7 (s) (2H, S-CH2); 5,2 (d, J=5Hz, IH, βlaktam-H); 5,9 (dd, J=8Hz a 5Hz, IH, β-laktam-H); 6,2 resp. 6,3 (s, IH. O-CH-O); 6,8 (s, IH, CH thiazol); 7,2-7,5 (m, 15H, CH arcnat. ); 9,6 (d, J=8Hz, IH, NH). |
| F) d) | (300 MHz, DMSO-d6): 1,48 resp. 1,50 (s, 6H, C-(CH3)2); 3,60 a 3,77 (AB kvartet,J= 18 Hz) resp. 3,74 (s) (2H, S-CH2); 5,19 (d, J=5,2Hz, IH, β-laktam-H); 6,01 (dd, J=8,5Hz a 5,2Hz, IH, β-laktam-H); 6,23 resp. 6,29 (s, IH, O-CH-O); 6,87 resp. 6,88 (s, IH, CH thiazol); 9,67 (d, J=8,5Hz, IH, NH). |
| G) | (300 MHz, DMSO-d6): 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H, C-CH3); 1,47 (s, 9H,O-C(CH3)3); 2,27 (qd, J=7,5 Hz, 2H, C=C-CH2-C); 3,57 a 3,74 (AB kvartet, J= 18,3 Hz) resp. 3,73 (s) (2H, S-CH2); 5,11 (d, 1=5,1 Hz, IH, βlaktam-H); 5,88 (dd, J=8,5 Hz a 5,1 Hz, IH, β-laktam-H); 6,22 resp. 6,26 (s, IH, O-CH-O); 6,56 (t, J=7,5 Hz, IH, C=CH-C); 7,05 (s, IH, CH thiazol); 8,80 resp. 8,81 (d, J=8,4 Hz, IH, NH). |
·· ···· ♦ · « • · » • · · « • · ·
- 105 - ·· »
···
H) a) (300 MHz, DMSO-d6): 2,7 (s, 3H, S-CH3); 3,5-3,6 (m, 4H, N-CH2); 3,7-
3.8 (m, 2H, N-CH2); 3,8-3,9 (m, 2H, N-CH2); 8,1 (s, 1H, CH=O); 9,6 (sir., 2H, NH).
H) b) (300 MHz, DMSO-d6): 3,42 (s, 4H, N-CH2); 3,4-3,6 (m, 4H, N-CH2): 4,8 (sir., 2H, NH); 7,9 (sir., 2H, NH); 8,1 (s, 1H, CH=O); 9,5 (sir., 1H, NH).
H) c) (300 MHz, DMSO-d6): 3,1-3,2 (s, 4H, N-CH2); 3,7-3,8 (m, 4H, N-CH2);
4.8 (šir., 2H, NH); 8,0 ( šir., 2H, NH); 9,6 (šir., IH, NH); 10,0 (šir., 2H, NH).
I) (90 MHz, D2O): 1,2 ppm (t, 3H); 1,9 - 2,1 ppm (m, 4H); 3,3 - 3,7 ppm (m, 6H).
J) (90 MHz, DMSO-dó): 2,9 ppm (d, J = 5 Hz, 3H, NCH3), 3,4 - 3,8 ppm (m, 8H), 7,55 ppm (šir. kvartet, 1 H, NH).
K) (90 MHz, D2O): 1,3 ppm (s, 9H).
L) (90 MHz, DMSO-d6 + D2O): 2,8 ppm (s, 3H, NCH3); 3,4 - 3,65 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,4 ppm (m, 4H).
M) (300 MHz, DMSO-d6): 2,74 (s, 3H, C=N-CH3); 3,15 (s, 9H, N(CH3)3);
3,49 (m šir., 2H, N-CH2); 3,64 (m šir., 2H, N-CH2); 4,8 (šir., 2H, NH); 7,8 (šir., 3H, NH).
N) (90 MHz, DMSO-d6): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,65 ppm (m, 8H); 8,1 ppm (s, 1H, CH=O).
• · ····
- 106
| 0) | (90 MHz, DMSO-d6 + D2O): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,5 ppm (m, 4H); 3,5 -3,9 ppm (m, 4H). |
| Ρ) | (300 MHz, D2O): 2,84 (s, 3H, N-CH3); 3,3-3,4 (m, 2H, N-CH2); 3,7-3,8 (m, 2H, N-CH2). |
| Q) a) | (90 MHz, DMSO-d6): 2,65 ppm (s, 3H, S-CH3); 3,35 ppm (s, 6H, NCH3)2); 3,65 - 4,0 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,3 ppm (m, 4H), 9,45 ppm ( široký s, 1H, NH). |
| Q) b) | (90 MHz, DMSO-d6): 3,3 ppm (s, 6H, NCH3)2); 3,5 - 3,8 ppm (m, 4H); 3,8 - 4,2 ppm (m, 4H). |
| R) a) | (90 MHz, DMSO-d6): 2,55 ppm (s, 3H, SCH3); 3,45 ppm (s, 3H, NCH3). |
| R) b) | (90 MHz, DMSO-d6): 3,15 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,28 ppm (m, 2H); 3,28 - 3,35 ppm (m, 2H); 3,4 - 3,55 ppm (m, 4H); 5,18 ppm ( široký s, 2H); 8,05 (s, 1H, -CH=O); 8,1 - 8,3 i široký s, 2H). |
| R) c) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,16 ppm (m, 3 + 4 H); 3,63 ppm (m, 4H); 6,7 ppm ( široký s, 5H); 8,5 ( široký s, 1H); 10,0 ppm (široký s, 2H). |
| S) | (300 MHz, DMSO d6): 2,55 (s, 2H, N-CH2); 5,92 (s, 2H, NH). |
| T) | (300 MHz, DMSO d6): 0,5 (m, 2H, CH2); 0,7-0,8 (m, 2H, CH2); 2,4-2,5 (m, 1H, N-CH); 4,7 ( šir., 2H, NH); 7,5 (šir., 2H, NH); 8,2 (šir., 1H, NH); 8,9 (šir., 1H, NH). |
| U) | (300 MHz, DMSO d6): 2,7 (s, 3H, N-CH3); 4,7 ( šir., 2H, NH); 7,7 |
··
07
| (šir., 1H, NH); 9,2 ( šir.,. 1H, NH/OH); 9,8 (šir., 1H, NH/OH). | |
| V) | (300 MHz, DMSO d6): 2,79 (d, J=4,8Hz 6H, N(CH3)2); 3,20 (s, 3H, NCH3); 3,2 (m, 2H, N-CH2); 3,6 (m, 2H, N-CH2); 4,7 (velmi šir., 2H, NH); 7,7 ( šir., 2H, NH); 10,4 (šir., 1H, NH). |
| W) | (300 MHz, D2O): 6,75-6,85 (m, IH, CH arorat. ); 6,9-7,0 (m, 1H, CH arorat.) ; 7,1-7,15 (m, 1H, CH arorat. ); 7,7 (s, 1H, CH=N). |
| X) | (300 MHz, D2O): 2,0 (m, 1H); 2,47, 2,35 (s, s, společně 3H, -SCH3); 0,84 (m, 2H); 0,69 (m, 2H). |
| Y) | (300 MHz, D2O): 3,36 (t, J=7 Hz, 2H); 2,51, 2,43 (s, s, spole&ě 3H, SCH3); 1,55 (kvintet,J=7 Hz, 2H); 1,29 (sextet, J=7 Hz, 2H); 0,85 (t, J=7 Hz, 3H). |
| z) | (90 MHz, DMSO-d6): 3,65 ppm (s, 3H, NCH3). |
| AA) a) | (300 MHz, DMSO d6): 2,19 (s, 3H, C-CH3); 3,84 (s, 3H, N-CH3); 5,84 (d, J=3,8Hz 1H, C=CH); 6,58 (d, J=3,8Hz 1Hz, C=CH); 8,76 (s, 1H, NH); 8,93 (s, 1H, NH). |
| AA) b) | (300 MHz, DMSO d6): 2,3 (s, 3H, C-CH3); 2,75 (s, 3H, S-CH3); 3,65 (s, 3H, N-CH3); 6,2 (d, J=4Hz 1H, C=CH); 7,1 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 10,6 (s, šir., 5H, NH). |
| AA) c) | (300 MHz, DMSO d6): 2,2 (s, 3H, C-CH3); 3,1 (s, 3H, N-CH3); 5,95 (d, J=4Hz 1H, C=CH); 6,5 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 7,2 (velni šir.,5H, NH). |
| AB) | (300 MHz, DMSO d^O): 6,75-6,85 (m, 1H, CH arorat. ); 7,00-7,05 (m, 1H, CH arorat. ); 7,05-7,10 (m, 1H, CH arorat. ). |
108
AC) (300 MHz, DMSO d/D2O): 8,24 (s, IH, CH=N); 5,20 (d, J=5,2 Hz, IH, β-laktam-H); 4,07 (d, 1=5,2 Hz, IH, β-laktam-H); 3,89 a 3,61 (ABq, J=17,8 Hz, 2H, SCH2).
AD) (300 MHz, DMSO d6/CD3CO2D+CF3C00D): 8,67 (s, IH, CH=N); 5,385,40 (2d, 2H, 2B-laktam-H); 4,01 (s, 3H, CH3-O); 3,98-4,00 (ABq, 2H, SCH2).
AE) (300 MHz, DMSO d6): 8,14 (s, IH, CH=N); 5,33 (d, J=5,6 Hz, IH, CH); 4,80 (d, J=5,6 Hz, IH, CH); 3,88 a 3,58 (ABq, J=17,8 Hz, 2H, SCH2).
AF) (300 MHz, DMSO d6): 7,96 (s, IH, CH=N); 5,17 (d, J=5,2 Hz, IH, CH); 5,02 (d, J=5,2 Hz, IH, CH); 3,96 a 3,47 (ABq, J=17,7 Hz, 2H, SCH2).
AG) (300 MHz, DMSO d6): 8,35 (s, IH, CH=N); 5,31 (d, J=5,1 Hz, IH, CH); 5,14 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 4,28 a 3,84 (ABq, J=17,9 Hz, SCH2).
AH) (300 MHz, DMSO d6): 8,41 (s, IH, CH=N); 5,34 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 5,18 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 4,37 a 3,80 (ABq, J=17,9 Hz, SCH2).
AI) (300 MHz, DMSO ds): 8,61 (s, IH, CH=N); 5,36 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 5,18 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 4,42 a 3,71 (ABq, J=18,0 Hz, SCH2); 2,74 (s, 3H, SCH3).
AJ) (300 MHz, DMSO dó): 8,52 (s, IH, CH=N); 5,36 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 5,21 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 4,46 a 3,79 (ABq, J=17,7 Hz, 2H, SCH2); 2,95 (s, 3H, N-CH3).
AK) (300 MHz, DMSO d6): 8,51 (s, IH, CH=N); 7,56-6,84 (m, 10H, 2Ph);
5,28 (d, J=4,8 Hz, IH, CH); 5,00 (d, J=5,l Hz, IH, CH); 4,13 a 3,93 (ABq, J=16,8 Hz, 2H, SCH2).
obecného
1.
·· ··♦·
109
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYP7-pcylamino-3-(imino)methylcefalosporrn vzorce I ve kterémRt představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, r2 znamená skupinu obecného vzorce Ha, lib nebo líc n = r6 kdeY představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, acylovou, karbamoylovou nebo arylovou skupinu,R4 znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, arylovou, acylovou nebo heterocyklylovou skupinu,Rs . představuje atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, arylovou, nebo heterocyklylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce lid, Ile nebo Ilf
xSR7 nr8 R10 (Ile) -<2 R, (iif) (lid) kde R7 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, ·· ···· ····- 110 -r8 představuje atom vodíku, cykloalkylovou nebo alkylovou skupinu, r9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Rio představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, fenylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce .-N=CH-Phe kdePhe znamená arylovou skupinu, nebo symboly Rs a R10 společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu N-R13, kde R13 představuje atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, a Rn znamená atom vodíku, alkylovou, arylovou, cykloalkylovou nebo heterocyklylovou skupinu, nebo symboly R4 a R5 společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, a R6 znamená heterocyklylovou skupinu, a Ac znamená (i) skupinu vzorce - CO - CH,--p----N |l J nebo (ii) skupinu obecného vzorce x / b-d-z4 11 nebo II -COC-Z- CO -c- Z • · · ·- 111 • · · · · · kdeB představuje atom dusíku nebo skupinu CH,Z3 znamená arylovou, cykloalkylovou, 1,4-cyklohexadienylovou nebo heterocyklylovou skupinu,Z. představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -CH2COOZ5, kdeZ5 znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu,Z3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,Z. znamená atom vodíku nebo organický zbytek, aD představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2.fí2. 7-Xcylamino~3-(imino)methylcefalosporin podle nároku obecného vzorce IA (IA) ve kterémW představuje skupinu CH nebo atom dusíku,V znamená skupinu CH nebo N-0,Rx představuje atom vodíku nebo esterový zbytek,R2 znamená skupinu obecného vzorce Ha, lib nebo líc — N = R6 (líc) nesubstituovanou nižší — O —Y r5 (Ila) (lib) kdeY oředstavuáe atom vodíku ·· ···· ·· «··· • ·4 • ·· • ·· • ·· ··4- 112 - alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována zbytkem karboxylové kyseliny, esteru karboxylové kyseliny nebo amidu karboxylové kyseliny,R4 znamená atom vodíku, fenylovou, cykloalkylovou nebo nižší alkylovou skupinu,R5 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce lid, Ile nebo Uf /SR7NR8X %(lid) (Ile) (Uf) kdeR7 znamená nižší alkylovou skupinu,Ra představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu,R9 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,R,o představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, amino skup inu, fenylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituována trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, trialkylaminoskupinou, pyridylovou skupinou nebo zbytkem sulfonové kyseliny, nebo skupinu obecného vzorce- N = CHOR • · · ·113 kdeR12 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,Z znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu N-R13, kdeR13 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aRu znamená atom vodíku, dihydroxyfenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována pyridylovou skupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo trialkylaminoskupinou, nebo symboly R4 a R5 nebo/a R9 a R10 nezávisle společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, aRs znamená heterocyklylovou skupinu, aR3 představuje atom vodíku, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituována halogenem nebo karboxylovou skupinou.A3. 7-acylammo-3-(imino)methylcefalosporrn podle libovolného z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce IsCOOR1S (Is) ve kterémRl3 má stejný význam jakoVs má stejný význam jakoW, má stejný význam jakoRx v obecném vzorci IAV v obecném vzorci IA,W v obecném vzorci IA, • · · ·R33 představuje atom vodíku, nižší acylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována karboxylovou skupinou nebo/a fluorem, aR2s znamená skupinu obecného vzorce Has, Ilbs nebo Iles ~0Y3 — N -N=R6s (Has) (Ilbs) (Hcs) kdeY3 představuje atom vodíku, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou,R4s znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aR5s představuje atom vodíku, nasycenou nebo nenasycenou nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové heteroatomy, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je jednou nebo několikrát substituována oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, benzothiazolylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Ilds, Iles nebo Ilfs /SR7sNR8s (Iles) (Ilfs) má stejný význam jako Z v obecném vzorci I,- 115 -R73 představuje nižší alkylovou skupinu, r8s znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu,R9s představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,R10s znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, allylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která je substituována trifluormethylovou skupinou, dialkylaminoskupinou, trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou nebo skupinou SO3H, aRlls představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou pyridylovou skupinou nebo trialkylaminoskupinou, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové heteroatomy, nebo heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je jednou nebo několikrát substituována nižší alkylovou skupinou nebo/a thionoskupinou, nebo symboly R4s a RSs společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího nasycené nesubstituované heterocyklylové skupiny obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, a nasycené heterocyklylové skupiny obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, které jsou jednou nebo několikrát substituovány oxoskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nebo/a symboly R9s a R10s společně s atomem dusíku představují nasycenou nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové • · · · · · • ♦ • · · · • · · • · · ♦ • · · • * · · nebo/a kyslíkové heteroatomy, nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 nebo 2 dusíkové nebo/a kyslíkové heteroatomy, která je jednou nebo několikrát substituována skupinou CHO nebo nižší alkylovou skupinou.4. 7-£cylamino-3-(imino)methylcefalosporin podle libovolného z nároků 1 až 3 obecného vzorce IA ve r2 kterém kde r5 kdeR13 představuje skupinu CH nebo atom dusíku, znamená skupinu CH nebo N-O, představuje atom vodíku nebo esterový zbytek, znamená skupinu obecného vzorce lib má význam definovaný v nároku 1, a představuje skupinu obecného vzorce lle znamená skupinu N-R13, kde má význam definovaný v nároku 1, a symboly R9 a Rlo společně s atomem dusíku představují- 117 heterocyklylovou skupinu, kterou je piperazinylová skupina.5. 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporin, kterým je7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, nebo7-[[(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyselina.6. 7-|cylamino-3-(imino)methylcetalosporin vzorce Ip obecného (Ip) ve kterémRlp má stejný význam jako Rx v obecném vzorci I,Ac má význam definovaný v případě obecného vzorce I,R;p znamená skupinu obecného vzorce Ilap nebo Ilbp-°YP (Ilap) (Ilbp) kdeYp má stejný význam jako Y v obecném vzorci IA,R4p má stejný význam jako R4 v obecném vzorci IA, a ·· ····- 118 ^5ρ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Ildp nebo Ilep (Ilep) (Ildp) kdeR8p ZPR?pR-7pR-lOp má stejný význam jako má stejný význam jako má stejný význam jakoR8 v obecném vzorci IA,Z v obecném vzorci IA,R9 v obecném vzorci IA, znamená methylovou skupinu, a představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, nebo symboly R4p a R5p nebo/a R9p a R10p nezávisle společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou skupinu, a skupiny obecných vzorců Ilbp, Ildp a Ilep mohou být v libovolné tautomerní formě, ve volné formě, nebo v případě, že taková forma existuje, ve formě adiční solí s kyselinou, vnitřní soli, kvartem! soli nebo hydrátu.7. 7-0cylamino-3-(imino)methylcefalosporin obecného vzorce Iq (Iq) ve kterémAc má význam definovaný v případě obecného vzorce I, ····9 9999 Rlq R 2q kdeRíq R5q kde- 119 má stejný význam jako Rx v obecném vzorci znamená skupinu obecného vzorce Ilaq nebo (Ilbq)IA, aIlbq má stejný význam má stejný význam představuje atom alkylovou nebo Ileq jako Y v obecném vzorci jako R4 vodíku, skupinu nebo v obecném vzorci cykloalkylovou skupinuIA,IA, a skupinu, obecného vzorce \R10 qR.R,ZR.Rmá stejný význam j ako R, v obecném vzorci IA, •8q má stejný význam j ako r8 v obecném vzorci IA, ΐ má stejný význam j ako z v obecném vzorci IA, 9q má ste j ný význam j ako r9 v obecném vzorci IA, a lOq představuje atom vodíku / nižší alkylovou skup hydroxyskupinu, inu nižšíIldq nebo nebo symboly R4q a R5q nebo/a R9q a R10q nezávisle společně s atomem dusíku představují heterocyklylovou.skupinu, a skupiny obecných vzorců Ilbq, Ildq a Ileq mohou být v libovolné tautomerní formě, ve volné formě, nebo v případě, že taková forma existuje, ve formě adični soli s kyselinou, vnitřní soli, kvarterní soli nebo hydrátu.1208. Způsob přípravy 7-acvlamino-3-(imino)methylcefalosporinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce IIAcNH (II) ve kterémAc má význam definovaný v případě obecného vzorce I a buď a)Rb představuje hydroxyskupinu a symboly Rc a Rd společně tvoři vazbu, neboβ) Rd představuje atom vodíku, kation, skupinu tvořící ester nebo silylovou skupinu, a symboly Rb a Rc společně znamenají oxoskupinu, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IVH2N-R2 (IV) ve kterém má symbol R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I, nebo že seb) sloučenina obecného vzorce VICH - N = R2 (VI) ve kterém mají symboly Rx a R2 významy definované v případě121 obecného vzorce I, podrobí reakci vzorce VIIAc-X' ve kterém má Ac význam definovaný v a X' znamená odstupující skupinu.9. Sloučenina obecného vzorceH2N-R2i ve kterémR-21 kdeR4i kdeZiR13i0 •0 •0 • ·· · • *00 ♦ · ·«·· • * · • 000 0 000 se sloučeninou obecného případě obecného vzorce IIVi představuje skupinu obecného vzorce libí má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci i, a znamená skupinu obecného vzorce Hel představuj e skupinu N-R13i, kde představuj e skupinu, a atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou symboly R9i a R10i lovou skupinu, společně s kterou atomem dusíku tvoří heterocyklyje piperazinylová skupina, neboR4í má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I, a znamená skupinu obecného vzorce lidi (lidi) ·· ···· ·· ···· • · · ·· ·· · t· ··· · · · ·· • · · · · *»»··· • · · ♦ · 999 999 999 999- 122 kdeRbí představuje alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu s alespoň dvěma atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, výhodně cyklopropylovou skupinu, a R7í znamená alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, nebo R^i- má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I, a Rsi znamená skupinu obecného vzorce Ilei Zi II C^- M n (Ilei) — R.oi kdeZi představuje skupinu N-R13i, kde R13i znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, R9.Í představuje atom vodíku, a RlOi znamená skupinu CH2CF3, C(CH3)3, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s alespoň 2 atomy uhlíku, která je substituována dialkylaminoskupinou, trialkylamoniovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo R4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I, a RS1 znamená skupinu obecného vzorce Ilei Z, II — c\. (Ilei) n-r10í R9í kdeZ i představuje skupinu N-R13i, kde ·· ···· ·· ····- 123 R13i znamená alkylovou skupinu, a symboly R9i a R10i společně s atomem dusíku tvoří heterocyklylovou skupinu, kterou je morfolylová nebo pyrrolidinylová skupina, nebo r4í má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I a výhodně představuje atom vodíku, aR5i znamená skupinu obecného vzorce IleiZ iII — c (Ilei)N — R | i oí R9i kdeZ± představuje skupinu N-R13i, kdeR13i znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu,R9i představuje atom vodíku, aR10i znamená cykloalkylovou skupinu, neboR4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I, aR5i znamená skupinu obecného vzorce IleiZiII — (Ilei) y- rioí R9i kdeZi představuje skupinu N-R13i, kdeR13i znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu,R9i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a • · ·····» ·· ·· · · · • · · · · • ······ • · · · ··· ♦ ·· 99 ·- 124R10i znamená skupinu obecného vzorce-N=CH-Phe kdePhe představuje fenylovou skupinu, neboR4i má stejný význam jako symbol R4 v obecném vzorci I, aRsi znamená skupinu obecného vzorce IlfiII (iifi) — c \Km kdeZ± představuje skupinu N-R13i, kdeR13i znamená atom vodíku, alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, aRui představuje dihvdroxyfenylovou skupinu nebo pyrrolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, nebo znamená atom kyslíku, aRn. představuje skupinu vzorce10. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce IVaRyIIH^-N-C-Rx I Rz (IVa) ve kterémR.představuje skupinu vzorce ·· • ♦ • · • 9 9 9C(CH3)39 •99 9 • ·· 9 9 /—\N NHJRy fznamená skupinu neboNH, aRz představuje atom vodíku, neboRx znamená skupinu vzorce r~\ /\-N N-CHO , — N NH nebo- NH - (CH,), - N (CH3)3 Ry představuje skupinu NH, a rz znamená methylovou skupinu, neboRx představuje skupinu -SCH3,Ry znamená skupinu vzorce neboN - C4H9Rz představuje atom vodíku, neboRx znamená skupinu vzorce126- N NH- ΝΗΟΗ nebo- NH - CH2 - CH2 - OH Ry představuje skupinu N-CH3, aRz znamená atom vodíku, neboRx představuje skupinuRy znamená skupinu N-C2H5, aRz představuje atom vodíku, neboRx znamená skupinuRy představuje atom kyslíku,Rz znamená atom vodíku.11. Sloučenina obecného vzorce ve kterémRi má význam definovaný v případě obecného vzorce I, aRxx znamená skupinu obecného vzorce • · · · ® · · ·- 127 RyII- NH - N - C - RI Rz kde mají symboly Rx/ Ry a Rz významy definované v nároku 10.12 . Sloučenina obecného vzorce I, IA, Is, ivi, IVa nebo Via podle libovolného z nároků 1 až 11 ve volné formě. 13 . Sloučenina obecného vzorce I, IA, Isz Iq/ rvi, IVa nebo Via podle libovolného z nároků 1 až 12 ve formě soli. 14 . Sloučenina obecného vzorce I, IA, I3z ϊρ' Iq, ivi, IVa nebo Via podle nároku 13 ve formě adiční soli s kyselinou 15. Sloučenina obecného vzorce I, IA, i3, 3' Iqz iví, IVa nebo Via podle nároku 13 ve formě soli s kovem. 16. Sloučenina obecného vzorce I, IA, Isz V I,z IVi, IVa nebo Via podle libovolného z nároků 12 až 15 ve formě solvátu. 17 . Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j ící se tím, že obsahuje 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporin obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě v kombinaci s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.18. 7-$cylamino-3-(imino)methylcefalosporin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo prostředek podle nároku 17 pro použiti jako léčivo.- 12819. 7-^cylamino-3-(imino)methylcefalosporin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo prostředek podle nároku 17 pro použiti jako antibiotikum.20. 7-^cylamino-3-(imino)methylcefalosporin obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k přípravě léčiva k léčení mikrobiálních onemocnění.21. 7-^cylamino-3-(imino)methylcefalosporin obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití podle nároku 20 k léčení mikrobiálních onemocnění způsobovaných bakteriemi vybranými ze souboru zahrnujícího bakterie rodů Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia a Próteus.22. Použití 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo použití prostředku podle nároku 17 jako léčiva.23. Způsob léčení značující se takové léčení potřebuje, tím, že podá účinné -3-(imino)methylcefalosporinu obecného 1.mikrobiálních onemocnění, se pacientovi, množství 7-acy
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT79495A AT402820B (de) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Organische verbindungen |
| AT99295A AT402821B (de) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Organische verbindungen |
| AT69896A AT403283B (de) | 1996-04-17 | 1996-04-17 | 3-methylimino-3-cephemderivate |
| AT73396A AT403284B (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | 3-methylimino-3-cephemderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ352997A3 true CZ352997A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=27421316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973529A CZ352997A3 (cs) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6531465B1 (cs) |
| EP (2) | EP1221446B1 (cs) |
| JP (2) | JPH11506429A (cs) |
| KR (1) | KR100451336B1 (cs) |
| CN (1) | CN1142937C (cs) |
| AR (1) | AR001931A1 (cs) |
| AT (2) | ATE233268T1 (cs) |
| AU (1) | AU712814B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608517A (cs) |
| CA (1) | CA2219656C (cs) |
| CO (1) | CO4750666A1 (cs) |
| CY (1) | CY2445B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ352997A3 (cs) |
| DE (2) | DE69626389T2 (cs) |
| DK (1) | DK0824535T3 (cs) |
| ES (1) | ES2193246T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9801387A3 (cs) |
| IL (2) | IL132532A (cs) |
| MX (1) | MX9708696A (cs) |
| NO (1) | NO326126B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308518A (cs) |
| PE (1) | PE8398A1 (cs) |
| PL (1) | PL193133B1 (cs) |
| PT (1) | PT824535E (cs) |
| RU (1) | RU2183212C2 (cs) |
| SK (1) | SK284962B6 (cs) |
| TW (1) | TW452579B (cs) |
| WO (1) | WO1996035692A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963758B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT405180B (de) * | 1997-04-01 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung |
| EP1300408A1 (en) * | 1997-04-01 | 2003-04-09 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporins and intermediates |
| US6693095B2 (en) * | 1997-04-01 | 2004-02-17 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
| AT406772B (de) * | 1998-03-23 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung |
| CZ302015B6 (cs) * | 1999-10-08 | 2010-09-08 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory Fab I |
| KR100739830B1 (ko) * | 2001-03-23 | 2007-07-13 | 주식회사 하원제약 | 세파로스포린 유도체의 제조방법 |
| ES2320984T3 (es) * | 2001-04-06 | 2009-06-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de fab i. |
| AR040545A1 (es) * | 2002-07-15 | 2005-04-13 | Sandoz Ag | Cefalosporinas |
| JP4859460B2 (ja) * | 2002-12-06 | 2012-01-25 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用 |
| CA2519429C (en) * | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| EP2848614A3 (en) | 2004-06-04 | 2015-07-29 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as antibiotic agents |
| WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| EP3255045A1 (en) * | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| SG11201408100YA (en) | 2012-06-19 | 2015-01-29 | Debiopharm Int Sa | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
| UA123705C2 (uk) | 2016-02-26 | 2021-05-19 | Дебіофарм Інтернешнл С.А. | Лікарський засіб для лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи |
| CN113423390B (zh) | 2019-02-14 | 2023-05-23 | 德彪药业国际股份公司 | 阿法比星制剂及其制备方法 |
| KR20220020963A (ko) | 2019-06-14 | 2022-02-21 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | 바이오필름 관련 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약 및 이의 용도 |
| EP4025577A1 (en) | 2019-09-06 | 2022-07-13 | Nabriva Therapeutics GMBH | Siderophore cephalosporin conjugates and uses thereof |
| CN110590814A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-12-20 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2333263A1 (de) * | 1972-07-07 | 1974-01-24 | Ciba Geigy Ag | 7 beta-amino-3-oximinomethyl-cephem-4carbonsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5417030B2 (cs) | 1972-12-06 | 1979-06-27 | ||
| DE2262500A1 (de) * | 1972-12-20 | 1973-07-05 | Lilly Co Eli | 3-oxyiminomethylcephalosporinverbindungen |
| JPS49109391A (cs) | 1973-02-28 | 1974-10-17 | ||
| US4053469A (en) | 1973-02-28 | 1977-10-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of 7-acylamino-3-oxyiminomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS49124091A (cs) * | 1973-03-30 | 1974-11-27 | ||
| JPS5013389A (cs) * | 1973-06-08 | 1975-02-12 | ||
| JPS5093989A (cs) * | 1973-10-25 | 1975-07-26 | ||
| JPS5076085A (cs) * | 1973-10-31 | 1975-06-21 | ||
| JPS5083391A (cs) * | 1973-11-28 | 1975-07-05 | ||
| JPS5715597B2 (cs) * | 1973-12-20 | 1982-03-31 | ||
| JPS50131982A (cs) * | 1974-04-05 | 1975-10-18 | ||
| US4101658A (en) | 1975-06-04 | 1978-07-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibacterial hydrazono cephalosporins |
| JPS5283865A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives |
| JPS5470294A (en) * | 1977-11-09 | 1979-06-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| US4258181A (en) * | 1978-09-05 | 1981-03-24 | American Cyanamid Company | Substituted 9,10-anthracenebishydrazones |
| JPS56118085A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 2-methylcephalosporin derivative and its preparation |
| RU1831484C (ru) * | 1988-06-06 | 1993-07-30 | Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛтД | Способ получени цефемовых соединений или их солей |
| US6693095B2 (en) * | 1997-04-01 | 2004-02-17 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
-
1996
- 1996-05-10 CZ CZ973529A patent/CZ352997A3/cs unknown
- 1996-05-10 CA CA002219656A patent/CA2219656C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 SK SK1503-97A patent/SK284962B6/sk unknown
- 1996-05-10 PT PT96919770T patent/PT824535E/pt unknown
- 1996-05-10 HU HU9801387A patent/HUP9801387A3/hu unknown
- 1996-05-10 CN CNB961944404A patent/CN1142937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 BR BR9608517A patent/BR9608517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002023 patent/WO1996035692A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 CO CO96023680A patent/CO4750666A1/es unknown
- 1996-05-10 IL IL13253296A patent/IL132532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU58184/96A patent/AU712814B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 ZA ZA9603758A patent/ZA963758B/xx unknown
- 1996-05-10 AT AT96919770T patent/ATE233268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PL PL323233A patent/PL193133B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK96919770T patent/DK0824535T3/da active
- 1996-05-10 IL IL11822196A patent/IL118221A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 ES ES96919770T patent/ES2193246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 AT AT02008065T patent/ATE292637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DE DE69626389T patent/DE69626389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 EP EP02008065A patent/EP1221446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DE DE69634581T patent/DE69634581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 JP JP8533793A patent/JPH11506429A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-10 NZ NZ308518A patent/NZ308518A/xx unknown
- 1996-05-10 RU RU97120241/04A patent/RU2183212C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 KR KR1019970708010A patent/KR100451336B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 EP EP96919770A patent/EP0824535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 AR AR33649596A patent/AR001931A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 PE PE1996000335A patent/PE8398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-23 TW TW085106099A patent/TW452579B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-10 NO NO19975151A patent/NO326126B1/no unknown
- 1997-11-11 MX MX9708696A patent/MX9708696A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-21 US US09/861,838 patent/US6531465B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-03 US US10/308,331 patent/US7317101B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-14 CY CY0400057A patent/CY2445B1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-31 JP JP2006235995A patent/JP2007023046A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ352997A3 (cs) | 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JPH0365350B2 (cs) | ||
| US5336673A (en) | 3-substituted cephem compounds | |
| FI86430C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat. | |
| MXPA03010002A (es) | Compuestos de cefemo. | |
| NZ209833A (en) | 3-bicyclicpyridiniummethyl-cephalosporins and pharmaceutical compositions | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| EP0669336B1 (en) | Novel cephem derivatives | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| EP0315997B1 (en) | Cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| IL113744A (en) | 3-cephem derivatives and their preparation | |
| HU198726B (en) | Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6310792A (ja) | 新規セフエム化合物 | |
| EP1077981B1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| AT403284B (de) | 3-methylimino-3-cephemderivate | |
| AT403283B (de) | 3-methylimino-3-cephemderivate | |
| IL141442A (en) | Guanidine derivatives of cephalosporins | |
| JPH04297481A (ja) | セフェム化合物 | |
| HK1008993B (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| MXPA00011010A (es) | Compuestos de cefalosporina novedosos, procesos para la preparacion de los mismos y composiciones antimicrobiales que contienen el mismo | |
| KR20000016829A (ko) | 경구투여가능한신규세팔로스포린계항생제및그의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |