UA123705C2 - Лікарський засіб для лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи - Google Patents

Abstract

Даний винахід надає засоби і способи для лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи. Зокрема, надані лікарські сполуки, які поєднують високу терапевтичну активність щодо бактерій Staphylococcus Spp. з високим ступенем проникнення в кістку і судинорозширювальною дією. Ця унікальна комбінація властивостей дозволяє домагатися високих локальних концентрацій лікарського засобу в ділянці інфекції навіть у пацієнтів з діабетичною стопою, у яких зазвичай спостерігається погана перфузія крові в ділянці інфекції.

Description

Даний винахід надає засоби і способи лікування бактеріальних інфекцій, асоційованих із синдромом діабетичної стопи, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією.

Синдром діабетичної стопи являє собою патологію, часто асоційовану з виразкою і бактеріальними інфекціями. Такі бактеріальні інфекції ідентифіковані в даній заявці далі як інфекції на фоні діабетичної стопи. Лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи часто утрудняється ішемією, яка зазвичай асоційована із синдромом діабетичної стопи. Отже, системне введення антибіотиків буде забезпечувати тільки низький вміст антибактеріального препарату в плазмі крові в ділянці інфекції. Ця проблема, зокрема, виражена у випадку, коли інфекція викликана бактеріями, резистентними до антибіотиків, такими як метицилін- резистентним Єїарпуіососсив айгеиз (МА5А).

Ситуація додатково посилюється тих фактом, що в пацієнтів із цукровим діабетом часто розвивається периферична нейропатія. Такі пацієнти можуть страждати від інфекцій на фоні діабетичної стопи при маловираженому больовому синдромі або при його відсутності. Інфекція може залишатися нерозпізнаною або може не братися до уваги пацієнтом. У результаті інфекції, які зазвичай починають розвиватися в укритих виразками м'яких тканинах, можуть поширюватися на кісткову тканину, що лежить нижче. Може розвиватися остеомієліт, який погано піддається лікуванню за допомогою антибіотикотерапії.

Через перераховані вище складності інфекції на фоні діабетичної стопи є найчастішою причиною ампутацій нижніх кінцівок. Ампутації часто асоційовані з підвищеним ризиком захворюваності і смертності.

Таким чином, є невідкладна необхідність у поліпшених методах лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи, зокрема, у випадках розвитку інфекцій, викликаних МА5А, і/або у випадках, коли пацієнт страждає від вираженої ішемії і/або у випадках, коли вражається кісткова тканина.

Таким чином, метою даного винаходу є надання сполуки, яка забезпечить поліпшене лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи, зокрема, у випадках розвитку інфекцій, викликаних МА5БА, і/або у випадках, коли пацієнт страждає від вираженої ішемії і/або у випадках, коли вражається кісткова тканина.

Іншою метою винаходу є надання сполуки для лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи,

Зо зокрема, остеомієліту на фоні діабетичної стопи, яка забезпечує підвищення локальної концентрації антибіотика в ділянці інфекції.

Іншою метою винаходу є надання сполуки для лікування остеомієліту на фоні діабетичної стопи, яка забезпечує поліпшене проникнення в кістку.

Іншою метою винаходу є надання способу лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи, зокрема, у випадках розвитку інфекцій, викликаних МАБА, і/або у випадках, коли пацієнт страждає від вираженої ішемії, і/або у випадках, коли вражається кісткова тканина.

Ще однією метою винаходу є надання способу лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи, зокрема, остеомієліту на фоні діабетичної стопи, яка забезпечує підвищення локальної концентрації антибіотика в ділянці інфекції.

Також ще однією метою винаходу є надання способу лікування остеомієліту на фоні діабетичної стопи, який грунтується на застосуванні сполуки, яка забезпечує поліпшене проникнення в кістку.

Ще однією метою винаходу є надання способу лікування інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією.

Додатковою метою є надання фармацевтичних композицій, що підходять для вищевказаних способів.

Даний винахід надає лікарські засоби для застосування при лікуванні інфекцій на фоні діабетичної стопи і інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, а також способи для лікування таких інфекцій. Зокрема, даний винахід надає такі лікарські засоби, як зазначено в наступних далі пронумерованих варіантах здійснення. 1. Сполука для застосування в способі лікування бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, де сполука являє собою 16-(1 Е)-3--метилі(З-метил-1-бензофуран-2-ілуметил|аміно)у3- оксопроп-1-ен-і-іл|-2-оксо-3, 4-дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-ілуметилдигідрофосфат або («її фармацевтично прийнятну сіль, або метаболіт, або фармацевтично прийнятну сіль її метаболіту. 2. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, де бактеріальну інфекцію викликають види стафілокока, включаючи, не обмежуючись цим, біарпуіососсив айгеийв5. 3. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1 або 2, де бактеріальну 60 інфекцію викликає метицилін-резистентний біарнуіососсив ацйгеийв5.

4. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, 2 або 3, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію м'яких тканин і/або кісткової тканини. 5. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, 2, З або 4, де бактеріальна інфекція являє собою остеомієліт. 6. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, 2, 3, 4 або 5, де сполука являє собою біс-етаноламонійну сіль 6-1 Е)-3-їметилі|(З-метил-1-бензофуран-2-іл)метилі|аміно)-

З-оксопроп-1-ен-1-іл|-2-оксо-3, 4-дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-ілуметилдигідрофосфату. 7. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, 2, 3, 4, 5 або б, де сполуку вводять у дозі від 5 мг/добу до 720 мг/добу, переважно від 40 мг/добу до 600 мг/добу, більш переважно від 80 мг/добу до 480 мг/добу, найбільш переважно від 16 мг/добу до 480 мг/добу. 8. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 7, де сполуку вводять внутрішньовенно два рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 мг до 160 мг. 9. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 7, де сполуку вводять перорально два рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 мг до 240 мг. 10. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 7, де сполуку вводять внутрішньовенно три рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 мг до 240 мг. 11. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 7, де сполуку вводять перорально три рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 мг до 240 мг. 12. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або 11, де спосіб включає хірургічну процедуру для видалення інфікованої і/або некротичної тканини перед, одночасно і/або після введення зазначеної сполуки. 13. Сполука для застосування відповідно до варіанта здійснення 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12, де спосіб включає введення одного або більше додаткових антибіотиків або антибактеріальних засобів. 14. Фармацевтична композиція для застосування в способі лікування бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, де композиція містить сполуку, зазначену у вищевказаному варіанті здійснення 1 або 6, і де спосіб являє собою спосіб відповідно до одного

Ко) або більше варіантів здійснення 1-5 і 7-13.

Визначення

Термін "т-ерапевтично ефективна доза" використовують у контексті даного винаходу для опису кількості лікарського засобу, яка призводить до повного або часткового знищення патогенної бактерії, що викликає інфекцію на фоні діабетичної стопи, або бактеріальну інфекцію стопи, асоційовану з периферичною ішемією. Для прикладу, будь-яке статистично значиме зниження бактеріального навантаження є показником терапевтичної ефективності в контексті даного винаходу.

Термін "фармацевтично прийнятний" використовують у контексті даного винаходу для відсилання до тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які за результатами ретельної медичної оцінки є підходящими для застосування в контакті із тканинами людини і тварин без надлишкової токсичності, подразнення, алергійної відповіді і/або іншої проблеми або ускладнення, порівнянно з розумним співвідношенням користі і ризику.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" використовують у контексті даного винаходу для опису будь-яких іонних форм (сіль приєднання кислоти, сіль приєднання основи, цвітеріонна/внутрішня сіль тощо) лікарського засобу, які є фармакологічно прийнятними, як визначено раніше.

Термін "пацієнти із цукровим діабетом" використовують у контексті даного винаходу для опису пацієнта, що страждає цукровим діабетом, як описано в статті "Оіадповзіз апа Сіазвітісайоп ої Оіареїе5з Меййив", опублікованої Американською асоціацією діабетологів (Атегісап ОРіареїев5

БО А5зосіайоп) у журналі Оіабеїез Саге 2004, 27, 55-510.

Термін "діабетична стопа" або "синдром діабетичної стопи" використовують у контексті даного винаходу для опису стану, який Всесвітня організація охорони здоров'я (ВОЗ, М/НО) визначає як "виразка стопи (включаючи ділянку щиколоток і ділянку дистальніше), асоційовану з нейропатією і різними ступенями ішемії та інфекцією" (цитата взята з дейсоаїе МУ. )., Мастапапе

А. М., Ріеіснег Е. М. "ТНе адезстіріоп апа сіавзіїісайоп ої аіабеїйіс Тоої Іезіоп5" в Оіабеїйс Меаісіпе, 1993;10(7):676-679).

Термін "інфекція на фоні діабетичної стопи" використовують у даній заявці для опису бактеріальної інфекції, асоційованої із синдромом діабетичної стопи.

Термін "остеомієліт на фоні діабетичної стопи" використовують у даній заявці для опису бо бактеріальної інфекції кістки (остеомієліт), яка асоційована із синдромом діабетичної стопи.

Термін "ішемія" описаний у статті "Омегмієм/ ої СіІазвзіїйсайоп бЗузієтв іп Регірнега! Апегу різєазе" В.І.Нагатап еї аї., опублікованої в журналі бетіп Іпіегуепі Вадіої 2014:31:378-388.

Термін "виражена ішемія" може бути таким чином зрозумілий як ішемія 1, 2 або 3 ступеня, як визначено в Таблиці 6 зазначеної статті "Омегуієм ої СіІавзвіїісайоп бузієтв іп Регірнега! Апегу різєазе" В.І. Нагатап есеї аї!., опублікованої в журналі б5етіп Іпіегмепі Радіо! 2014:31:378-388.

Терміни "периферична ішемія" і/або "хвороба периферичних судин" описують стани, що характеризуються недостатністю розподілу крові по кінцівках, що викликається звуженням або обструкцією просвіту периферичних артерій. В ураженій кінцівці, тут: стопі, таким чином, спостерігається ішемія і переважно виражена ішемія, як визначено раніше.

Термін "сполука А" характеризує сполуку 16-(1Е)-3--(метилі(«З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл|-2-оксо-3, 4-дигідро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)- ілуметилдигідрофосфат. Інші назви цієї сполуки являють собою ((Е)-6-(М-метил-((3- метилбензофуран-2-іл)метил)аміно)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-2-оксо-3, 4-дигідро-1,8-нафтиридин- 1(2Н)-іл| метилфосфат і (2Е)-2-пропенамід, М-метил-М-|((З-метил-2-бензофураніл)метил|-3-

І5,6,7,8-тетрагідро-7-оксо-8-Кфосфоноокси)метил/|-1,8-нафтиридин-3-іл). її реєстраційний номер

САБ-1518800-35-5. Вона являє собою проліки. Його активний метаболіт ідентифікований як "Сполука В", (Е)-М-метил-М-(З-метилбензофуран-2-іл)метил)-3-(7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-3-іллакриламід. її реєстраційний номер СА 620175-39-5.

Визначення і додаткова інформація, надані в даній заявці, будуть використані для інтерпретації формули винаходу. У випадку яких-небудь неясностей, що залишилися, визначення і інформація, що містяться в УМО 2013/190384 А, буде використана як допоміжна і у тій мірі, у якій вона відповідає даному винаходу. Як додаткове джерело інформації слід використовувати хімічний, фармацевтичний і медичний словники і особливо Котрр "І ехікоп

Спетіе", Тніеєте Мепад 1999; Ветіпаїюп "ТНе 5сієпсеє апа Ргасіїсе ої Рнаптасу", Рнаптасецііса!

Ргезв, 2012; і "ЗІедтап'5 Медісаї! Оісіопагу", МоЦнег5 Кіимег, 2006 як додаткові

Джерела інформації, але тільки в тій мірі, у якій вони відповідають інформації, наданій в даній заявці і в УУО 2013/190384 А.

Сполука А являє собою лікарську сполуку, відому своєю ефективністю в лікуванні бактеріальних інфекцій, зокрема, тих, які викликає біарпуіососсив ацтеив. Проте, не основі

Зо доступної інформації не очікувалося, що Сполука А може мати ефективність при лікуванні інфекцій на фоні діабетичної стопи і, зокрема, остеомієліту на фоні діабетичної стопи.

Даний винахід оснований на несподіваному відкритті, що Сполука В не тільки демонструє антибактеріальну терапевтичну ефективність, а додатково демонструє судинорозширювальні властивості. Зокрема, на доклінічних моделях Сполука В ефективно інгібує фермент ФДЕЗ і демонструє судинорозширювальні властивості тією самою мірою, що і цилостазол, лікарський засіб, застосовуваний для зменшення симптому перемежованої кульгавості в людей із хворобою периферичних судин. Є тісний взаємозв'язок між інгібуванням ФДЕЗ і судинорозширювальними властивостями, оскільки фосфодієестерази (ФДЕ) циклічних нуклеотидів являють собою ферменти, які регулюють клітинні рівні вторинних месенджерів,

ЦАМФ і цГМФ, через контролювання швидкості їх руйнування. ФДЕЗА і ФДЕЗВ являють собою гени підродини ФДЕЗ, яка є однією з 11 споріднених родин генів. Інгібування цього ферменту запобігає розщепленню цАМФ і, таким чином, збільшує його внутрішньоклітинну концентрацію.

Внутрішньоклітинна концентрація ЦАМФ відіграє важливу роль вторинного месенджера, таку як регуляція скорочення серцевого м'яза і скорочення гладкої м'язової тканини судин (Вепае" АТ,

Веамо ЧА: Сусіїс писіеоїіде рпозрподієвієгазев: тоїесціаг тедшиіайоп Юю сіїпісаиІ иве. Ріпаптасої.

Вем. (2006) 58 (3): 488-520). Ці властивості дозволяють поліпшувати перфузію крові в ураженій тканині пацієнтів з діабетичною стопою та інших пацієнтів, що страждають від периферичної ішемії. Цей другий терапевтичний ефект Сполуки В надає ключ до ефективного лікування антибіотиками інфекцій на фоні діабетичної стопи, оскільки вона поліпшує перфузію крові і, таким чином, підвищує локальну концентрацію лікарського засобу в ділянці інфекції. Більше того, дані винахідники виявили, що Сполука В демонструє неочікувано гарне проникнення в кістку в порівнянні з ванкоміцином на моделі кролика. Проникнення в кістку виявилося надзвичайно високим в інфікованій кістці. Сполука В, таким чином, є особливо ефективною для лікування остеомієліту, асоційованого з діабетичною стопою. На основі цих несподіваних результатів завершений даний винахід.

Інакше кажучи, даний винахід надає сполуки і фармацевтичну композицію для застосування в лікуванні бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, де сполука визначена таким чином, як описано в даній заявці. Даний винахід також надає спосіб лікування 60 бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, який включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в даній заявці, або фармацевтичної композиції, як описано в даній заявці.

Лікарський засіб

Сполука А і її синтез описані в М/0 2013/190384 А. Структура Сполуки А в формі кислоти продемонстрована далі: х о меш ен х КО - ЗА та

МИТИ Н а персон

Сполука А діє як проліки Сполуки В, сполука описана в Прикладі 99 М/о 03/088897 А.

Структура Сполуки В продемонстрована далі: хни м ях коми й ї 5-а ! М м кр яті Її

Сполука В діє як інгібітор Рарі, який є бактеріальною мішенню, що бере участь у синтезі бактеріальних жирних кислот. Сполука В є більш складною для виготовлення у формі прийнятних парентеральних складів із задовільною розчинністю, стабільністю і біодоступністю.

Таким чином, на даний час розробляється антибактеріальний засіб на основі проліків Сполуки

А, що має переваги подвійних складів для перорального і парентерального введення.

Даний винахід стосується застосування Сполуки А і її фармацевтично прийнятної солі.

Проте, у контексті даного винаходу також можливо використовувати активний метаболіт

Сполуки В і її фармацевтично прийнятні солі, поки надаються підходящі шляхи введення лікарського засобу. У такій мірі, якщо контекст не має на увазі інше, посилання на Сполуку А в даному тексті слід розуміти як таке, що включає також активний метаболіт Сполуки В.

Сполуку А також можна використовувати у формі її фармацевтично прийнятної солі.

Переважні фармацевтично прийнятні солі розкриті в пунктах формули винаходу 1 і 6-17 МО 2013/190384 А. Особливий інтерес представляє біс-етаноламонійна сіль. Проте, можна використовувати додаткові фармацевтично прийнятні солі. Такі додаткові фармацевтично прийнятні солі розкриті, для прикладу, в 5.М. Вегде, І.М. Віадйієу, апа 0.6. МопКНоизе, "Рпаптасеціїса! Зав, " ). Ріпагт. сі. 66 (1), 1-19 (1977); Р. Н. ай! апа С. а. М/ептшй, еаіюгв,

Напабоок ої Рнаптасеціїса! Зайве: Ргорепієз, ЗеІесіоп апа Овзе, МУеіпНеіт/лійнісн, УМПІеу-МСН, 2008 і у А.К. Вапзаї єї аіІ., Рпаптасешііса! Тесппоіоду, 3(32), 2008.

Додатково можна використовувати комбінації Сполуки А з одним або більше інших

Ко) лікарських засобів і, зокрема, з антибіотиками. Підходящі додаткові лікарські засоби перераховані в абзацах (001311 - (00140) і пунктах формули винаходу 32-34 в МО 2013/190384

А. Конкретні додаткові лікарські засоби, включаючи ті, які згадані в УМО 2013/190384 А, перераховані далі.

Можливі додаткові лікарські засоби включають інші інгібітори Еарі, інші антибіотики або антибактеріальні засоби, як описано далі.

Необмежуючі приклади антибіотиків, які можна використовувати як додаткові лікарські засоби, включають цефалоспорини, хінолони і фторхінолони, пеніциліни, пеніциліни та інгібітори бета-лактамази, карбапенеми, монобактами, макроліди і лінкозаміди, глікопептиди, ліпопептиди, ліпоглікопептиди, рифаміцини, оксазолідинони, тетрацикліни, аміноглікозиди, стрептограміни, сульфаніламіди тощо. Кожна родина включає багатьох членів.

Цефалоспорини можна додатково розподілити на групи за поколіннями. Підходящі необмежуючі приклади цефалоспоринів за поколіннями включають наступні. Приклади цефалоспоринів сполуки першого покоління включають цефадроксил, цефазолін, цефалексин, цефалотин, цефапірин і цефрадин. Сполуки другого покоління включають цефаклор, цефамандол, цефоніцид, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, цефметазол, цефуроксим, цефуроксим оаксетил і лоракарбеф. Третє покоління включає цефдинір, цефтибутен,

цефдиторен, цефетамет, цефбодоксим, цефпрозил, цефуроксим (аксетил), цефуроксим (натрій), цефоперазон, цефіксим, цефотаксим, цефподоксиму проксетил, цефтазидим, цефтизоксим, цефкапен, цефдалоксим, цефменоксим, цефпірамід і цефтриаксон. Сполуки четвертого покоління включають цефепім. Сполуки п'ятого покоління включають цефтаролін фосаміл, цефтолозан і цефтобіпрол.

Необмежуючі приклади підходящих хінолонів і фторхінолонів включають циноксацин, ципрофлоксацин, еноксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, безифлоксацин, фінафлоксацин, моксіфлоксацин, налідиксову кислоту, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, оксолінову кислоту, геміфлоксацин, перфлоксацин і немоноксацин, і новобіоцин.

Необмежуючі приклади підходящих пеніцилінів включають амоксицилін, ампіцилін, бекампіцилін, карбеніцилін інданіл, мезлоцилін, піперацилін і тикарцилін.

Необмежуючі приклади підходящих пеніцилінів і інгібіторів бета-лактамаз включають амоксицилін-клавуланову кислоту, ампіцилін-сульбактам, бензилпеніцилін, клоксацилін, диклоксацилін, метицилін, оксацилін, пеніцилін Сі (бензатин, калій, прокаїн), пеніцилін М, піперацилін «нтазобактам, тикарцилін-клавуланову кислоту і нафцилін.

Необмежуючі приклади підходящих карбапенемів включають дорипенем, ертапенем, іміпенем-циластатин і меропенем. Необмежуючий приклад підходящого монобактаму включає азтреонам. Необмежуючі приклади підходящих макролідів і лінкозамідов включають азитроміцин, кларитроміцин, кліндоміцин, диритроміцин, еритроміцин, лінкоміцин, флуритроміцин, джозаміцин, мідекаміцин, міокаміцин, олеандоміцин, рокитаміцин, рокситроміцин, спіраміцин, тилозин, кетоліди, пірлиміцин і тролеандоміцин. Необмежуючі приклади підходящих глікопептидів включають тейкопланін, далбаванцин, рамопланін, ванкоміцин, оритаванцин і телаванцин. Необмежуючі приклади підходящих рифампіцинів включають рифабутин, рифампін і рифапентин. Необмежуючий приклад підходящих оксазолідинонів включає лінезолід, еперезолід, позизолід, радезолід, ранбезолід, сутезолід, тедизолід. Необмежуючі прийоми підходящих тетрациклінів включають демеклоциклін, доксициклін, метациклін, міноциклін, окситетрациклін, тетрациклін, кломокицлін, лімециклін, меклоциклін, пенімепіциплін, ролітетрациклін, тігециклін і хлортетрациклін

Необмежуючі приклади підходящих аміноглікозидів включають амікацин, арбакацин, гентаміцин, канаміцин, сизоміцин, арбекацин, неоміцин, нетилміцин, стрептоміцин, тобраміцин, беканаміцин, рибостаміцин, спектиноміцин, гігроміцин В, дигідрострептоміцин, вердаміцин, астроміцин і паромоміцин. Необмежуючий приклад підходящих стрептограмінів включає хінупристин-дальфопристин, пристинаміцин і віргиніаміцин

Необмежуючі приклади підходящих сульфаніламідів включають мафенід, сульфадіазин срібла, сульфацетамід, сульфадіазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфізоксазол, триметоприм-сульфаметоксазол, сульфаметизол, сульфаїізодимідин, сульфаметизол, сульфадимідин, сульфапіридин, сульфафуразол, сульфаніламін, сульфатіазол, сульфатіосечовину, сульфамоксол, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфален, сульфаметомідин, сульфаметоксидіазин, сульфаметроксипірадазин, сульфаперин, сульфамеразин, сульфафеназол, сульфамазон.

Необмежуючі приклади підходящих інших антибіотиків включають бацитрацин, хлорамфенікол, азидамфенікол, тіамфенікол, флорфенікол, ретапамулін, тіамулін, валнемулін, фузідієву кислоту, колістиметат, фосфоміцин, ізоніазид, метенамін, метронідазол, тинідазол, омідазол, мупіроцин, нітрофурантоїн, нітрофуразон, ніфуртоїнол, новобіоцин, поліміксин В, спектиноміцин, тобраміцин, тігециклін, триметоприм, бродимоприм, титроксоприм, колістин, поліміксин В, даптоміцин, граміцидин, ізоніазид, теїксобактин, циклосерин, капреоміцин, піразинамід, пара-аміносаліцилову кислоту і еритроміцин етилсукцинатесульфізоксазол.

Якщо прийнято рішення використовувати комбінацію лікарських засобів, наступні показання, що стосуються форми введення дози тощо потрібно підходящим чином адаптувати, беручи до уваги характеристики додаткового лікарського засобу. Один або більше додаткових лікарських засобів, згаданих раніше, можна вводити перед, одночасно і/або після введення Сполуки А або фармацевтично прийнятної солі, або метаболіту (наприклад, Сполука В), або фармацевтично прийнятної солі її метаболіту.

Лікарська форма, спосіб застосування і дози

Сполуку А можна виготовляти і вводити, як описано в абзацах І00141| - (00164| в У/0 2013/190384 А. Переважні склади являють собою склади, що підходять для внутрішньовенного введення, і склади, що підходять для перорального приймання. Зокрема, такими, що підходять, є наступні типи складів: таблетки, капсули, рідкі розчини і суспензії для перорального бо приймання. Для парентерального введення можна виготовляти стерильні розчини і суспензії для ін'єкцій з використанням стандартних ексципієнтів. Конкретні типи складів, що представляють інтерес, крім тих, які описані в УУО 2013/190384 А, перераховані далі.

Фармацевтичні композиції даного розкриття можна вводити різними способами залежно від передбачуваного використання, як добре відомо в даній галузі техніки. Наприклад, якщо композиції розкриття слід вводити перорально, їх можна виготовляти у вигляді таблеток, капсул, гранул, порошків або сиропів. Як альтернатива, склади, розкриті в даній заявці, можна водити парентерально як ін'єкції (внутрішньовенні, внутрішньом'язові або підшкірні) і склади для краплинного введення. Ці склади можна виготовляти за допомогою стандартних способів і, при бажанні, композиції можна змішувати з будь-якою стандартною допоміжною речовиною, такою як ексципієнт, зв'язувальний засіб, розпушувач, змащувальний засіб, коригент, розчинник, засіб для суспендування, емульгуючий засіб або покриваючий засіб. Розкриті ексципієнти можуть виконувати більше однієї функції. Наприклад, філери або зв'язувальні засоби також можуть бути розпушувачами, ковзними засобами, антиадгезивними засобами, змащувальними засобами, підсолоджувачами тощо.

У складах розкриття у виготовлених засобах можуть бути присутніми змочувальні засоби, емульгатори і змащувальні засоби, такі як лаурилсульфатнатрію і стеарат магнію, а також фарбувальні засоби, засоби, що сприяють вивільненню, засоби, що покривають, підсолоджувачі, ароматизуючі засоби або віддушки, консерванти і антиоксиданти.

Композиції цього винаходу можуть бути підходящими для перорального, назального (наприклад, шляхом інгаляції за допомогою сухого порошкоподібного складу або небулізованого складу), топічного (включаючи букальне і сублінгвальне), пульмонального (включаючи аерозольне введення), аерозольного і/або парентерального (наприклад, шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції) введення. Склади можуть зручним чином бути присутніми у вигляді одиничної лікарської форми і можуть бути виготовлені за допомогою будь-яких способів, відомих в галузі фармації. Кількість композиції, яку можна комбінувати з матеріалом носія для одержання однократної дози, варіюється залежно від суб'єкта, який одержує лікування, і конкретного режиму введення.

Способи приготування цих складів включають стадію об'єднання композицій розкриття з носієм і, необов'язково, з одним або більше додаткових інгредієнтів. У цілому, склади

Зо виготовляють шляхом рівномірного і ретельного об'єднання засобів з рідкими носіями або дрібнодисперсними твердими носіями, або і з тими, і іншими, з наступним формуванням продукту при необхідності.

Склади, що підходять для перорального приймання, можуть перебувати у формі капсул, крохмальних капсул, пігулок, таблеток, пастилок для розсмоктування (з використанням ароматизованої основи, зазвичай сахарози і аравійської камеді або трагаканту), порошків, гранул або у формі розчину, або суспензії у водній або неводній рідині, або у формі рідкої емульсії типу "олія у воді" або "вода в олії", або у формі еліксиру або сиропу, або у формі коржів (с використанням інертної основи, такої як желатин або гліцерин, або сахароза, або аравійська камедь), кожна з яких містить певну попередню кількість композиції цього винаходу як діючої речовини. Композиції розкриття також можна вводити у формі кульки, лікарської кашки або пасти.

У твердих лікарських формах для перорального приймання (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули і їм подібні) композицію цього винаходу змішують із одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або будь-якими з наступних речовин: (1) філери або розріджувачі, такі як крохмалі, декстроза, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і/або кремнієва кислота; (2) зв'язувальні засоби, такі як, наприклад, целюлози (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМІЦ) і карбоксиметилцелюлоза), альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або аравійська камедь; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) засоби, що сповільнюють схоплювання для розчину, такі як парафін; (б) прискорювачі абсорбції, такі як сполуки четвертинного амонію; (7) змочувальні засоби, такі як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) змащувальні засоби, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; ї (10) барвники. У випадку капсул, таблеток і пігулок композиції також можуть включати буферний засіб. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як філери у м'яких і твердих желатинових капсулах, використовуючи такі ексципієнти як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і їм подібні. Розкриті ексципієнти можуть бо виконувати більш однієї функції. Наприклад, філери і зв'язувальні засоби також можуть бути розпушувачами, ковзними засобами, антиадгезивними засобами, змащувальними засобами, підсолоджувачами тощо.

Склади і композиції можуть включати тонкоподрібнені кристали розкритих сполук. Тонке подрібнювання можна проводити тільки для кристалів сполуки або для суміші кристалів і частини або цілих фармацевтичних ексципієнтів або носіїв. Середній розмір частинок тонкоподрібнених кристалів розкритої сполуки може становити, наприклад, від приблизно 5 до приблизно 200 мікронів або від приблизно 10 до приблизно 110 мікронів.

Таблетку можна приготувати шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна приготувати з використанням зв'язувального засобу (наприклад, желатину, мікрокристалічної целюлози або гідроксипропілметилцелюлози), змащувального засобу, інертного розчинника, консерванту, розпушувача (наприклад, крохмальгліколяту натрію або поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активного або диспергуючого засобу. Формовані таблетки можна виготовляти шляхом формування в підходящому апараті суміші композиції цього винаходу, що змочується інертним рідким розріджувачем. Таблетки і інші тверді лікарські форми, такі як драже, капсули, пігулки і гранули, можна необов'язково одержати або приготувати з покриттями і оболонками, такими як кишковорозчинна оболонка і інші оболонки, добре відомі в галузі фармації і виробництва.

Слід розуміти, що розкрита композиція може включати ліофілізовані сполуки, розкриті в даній заявці. Наприклад, тут розкриті композиції, які містять сполуки кристалічних і/або аморфних порошкоподібних форм.

Рідкі лікарські форми для перорального приймання включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до композиції цього винаходу, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, часто використовувані в галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі засоби і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, олія паростків, маслинова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану,

Зо циклодекстрини і їх суміші.

Суспензії на додаток до композиції цього винаходу можуть містити суспендуючі засоби, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбітол і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також їх суміші.

Лікарські форми для трансдермального введення композиції цього винаходу включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьони, гелі, розчини і пластири. Активний компонент можна змішувати в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися.

Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити на додаток до композиції цього винаходу ексципієнти, такі як тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку або їх суміші.

Порошки і спреї можуть містити на додаток до композиції цього винаходу ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислоти, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорофторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.

Композиції і сполуки розкриття можна альтернативно вводити за допомогою аерозолю. Це здійснюється шляхом приготування водного аерозолю, ліпосомального складу або твердих частинок, що містять сполуки. Можна використовувати неводні (наприклад, фторкарбоновий пропелент) суспензії Можна використовувати ультразвукові небулайзери, оскільки вони мінімізують вплив сил зсуву на засіб, що може призводити до деградації сполук, що містяться в композиціях цього винаходу.

Як правило, водний аерозоль виготовляють шляхом приготування водного розчину або суспензії композиції цього винаходу разом зі стандартними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори варіюються залежно від вимог конкретної композиції цього винаходу, але зазвичай включають неіонні поверхнево-активні речовини (Тжеєп5, плюроніки або поліетиленгліколь), безпечні білки, такі як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбітану, олеїнову кислоту, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі в цілому виготовляють із ізотонічних розчинів.

Слід зазначити, що ексципієнти, наведені як приклади, можуть виконувати більше однієї функції. Наприклад, філери або зв'язувальні засоби також можуть бути розпушувачами, ковзними засобами, антиадгезивними засобами, змащувальними засобами, підсолоджувачами тощо.

Фармацевтичні композиції цього розкриття, що підходять для парентерального введення, включають композицію цього винаходу в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можна розводити в стерильні розчини для ін'єкцій або дисперсії безпосередньо перед використанням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинені речовини, які призводять до складу, ізотонічному крові передбачуваного реципієнта, або суспендуючі, або згущувальні засоби.

Наприклад, у даній заявці надана водна композиція, яка містить розкриту сполуку і може додатково містити, наприклад, декстрозу (наприклад, від приблизно 1 до приблизно 10 відсотків за вагою декстрозу або приблизно 5 відсотків за вагою декстрози у воді (ОБМУ).

Приклади підходящих водних і неводних носіїв, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях даного розкриття, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо) і їх підходящі суміші, рослинні олії, такі як маслинова олія, і складні органічні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат і циклодекстрини.

Правильна текучість може підтримуватися, наприклад, шляхом застосування покриваючих матеріалів, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом використання поверхнево-активних речовин.

Слід розуміти, що передбачувані склади, такі як склади для перорального приймання (наприклад, пігулка або таблетка), можна виготовляти у формі складів з контрольованим вивільненням, наприклад, складу з негайним вивільненням, складу з відстроченим вивільненням або у формі їх комбінацій.

У певних варіантах здійснення сполуки даного винаходу можна виготовляти у формі таблетки, пігулки, капсули і іншого підходящого проковтуваного складу (узагальнено далі "таблетка"). У певних варіантах здійснення терапевтична доза може бути надана в 10 таблетках або менше. В іншому прикладі терапевтична доза надано в 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 або З таблетках.

У певному варіанті здійснення розкриту сполуку виготовляють для перорального приймання у формі таблетки, капсули або водного розчину, або суспензії. В іншому варіанті здійснення таблетованої форми таблетки виготовляють таким чином, щоб кінцева кількість антибактеріального засобу (або антибактеріальних засобів) при одночасному поглинанні (наприклад, протягом періоду часу) після введення забезпечувала дозу, що відповідає щонайменше середній ефективній дозі (ЕюЮхо), наприклад, дозі, при якій щонайменше в 50 95 людей буде спостерігатися квантовий ефект інгібування росту бактеріальних клітин або ефект захисту (наприклад, статистично значиме зниження при інфекції). У додатковому варіанті здійснення таблетки можуть бути виготовлені таким чином, щоб загальна кількість антибактеріального засобу (або антибактеріальних засобів) наданих при введенні, забезпечувала щонайменше дозу ЕЮзо для пацієнта (людини або ссавця, що не є людиною). В інших варіантах здійснення надана кількість антибактеріального засобу (або антибактеріальних засобів), прийнятого в період часу 24 години, забезпечить схему приймання, що забезпечує в середньому, середній вміст антибактеріального (-их) засобу (засобів) у плазмі крові, що відповідає щонайменше концентрації ЕЮО»во, (концентрації для забезпечення 50 95 максимального ефекту, наприклад, у вигляді інгібування росту бактеріальної клітки). В інших варіантах здійснення надана концентрація, що перевищує ЕЮзо менше ніж в 100 раз, 10 раз або 5 раз ЕО5о - В іншому варіанті здійснення однократна доза надає приблизно від 0,25 мг до 1250 мг сполуки (-К).

Подібним чином, сполуки, розкриті в даній заявці можуть бути виготовлені для парентерального введення, наприклад, для підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції наприклад, антибактеріальний засіб може бути наданий в стерильному розчині або суспензії (узагальнено далі "розчин для ін'єкції"). Розчин для ін'єкції можна в деяких варіантах здійснення виготовляти таким чином, щоб кількість антибактеріального засобу (або антибактеріальних засобів), надаваного у вигляді, наприклад, болюсної ін'єкції або дози, що вводиться внутрішньовенно, забезпечувала дозу, що відповідає щонайменше середній ефективній дозі, або перевищуючу ЕЮзо менше ніж в 100 раз, 10 раз або 5 раз. Розчин для ін'єкції можна виготовляти таким чином, щоб загальна кількість надаваного антибактеріального засобу (або антибактеріальних засобів) забезпечувала дозу ЕЮОвзо для 60 пацієнта, або дозу, що перевищує ЕЮО5БО менше ніж в 100 раз, 10 раз або 5 раз. В інших варіантах здійснення кількість надаваного антибактеріального засобу (або антибактеріальних засобів) при введенні, яку слід вводити щонайменше два рази в період часу 24 години, забезпечить схему приймання, що забезпечує, у середньому, середній вміст антибактеріального (-их) засобу (засобів) у плазмі крові, що відповідає щонайменше концентрації ЕЮвхо, або інших варіантах здійснення ін'єкція однократної дози надає приблизно від 0,25 мг до 1250 мг або від приблизно 0,25 мг до приблизно 2500 мг антибактеріального засобу.

Доза Сполуки А не є конкретно обмеженою і може бути підходящим чином вибрана лікарем залежно від стану пацієнта. Сполуку А можна вводити в дозі від 5 мг/добу до 720 мг/добу, переважно від 40 мг/добу до 600 мг/добу, більш переважно від 80 мг/добу до 480 мг/добу, найбільше переважно від 16 мг/добу до 480 мг/добу. Переважні дози крім того представляють від 80 мг/добу до 480 мг/добу або від 80 мг/добу до 320 мг/добу, більш переважно від 160 мг/добу до 320 мг/добу або від 100 до 300 мг/добу, найбільше переважно від приблизно 200 мг/добу до 240 мг/добу для внутрішньовенного введення і від 80 мг/добу до 720 мг/добу або від 80 мг/добу до 480 мг/добу, більш переважно від 240 мг/добу до 480 мг/добу або від 100 мг/добу до 450 мг/добу, найбільш переважно від приблизно 280 мг/добу до 320 мг/добу для перорального приймання. Ці дози можна вводити за допомогою тривалої інфузії, введення один раз на добу або множинних доз два рази на добу, З рази на добу, 4 рази на добу тощо. Це означає, що переважна схема лікування являє собою введення від 40 мг два рази на добу до 160 мг два рази на добу або три рази на добу шляхом внутрішньовенного введення і введення від 40 мг два рази на добу до 240 мг два рази на добу або три рази на добу для перорального приймання. В іншому варіанті здійснення дози можна вводити з більшими інтервалами часу, такими як через день або один раз на тиждень. Можливі інтервали часу включають, зокрема, 2 дні, З дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, 7 днів, 10 днів і 14 днів. Такі більш тривалі інтервали часу можуть, наприклад, бути підходящими для внутрішньовенного введення наносуспензій. Показання для приймання дози, надані в даній заявці, належать до форми вільної кислоти Сполуки А. Якщо використовують Сполуку В або сольові форми Сполуки А або Сполуки В, дози повинні бути адаптовані шляхом множення зазначених раніше показань до застосування дози на співвідношення молекулярної маси вибраної сполуки до молекулярної маси Сполуки А.

Зо Тривалість введення Сполуки А не є конкретно обмеженою. У багатьох прикладах є сприятливим продовження введення Сполуки А протягом періоду від 2 тижнів до 16 тижнів або від 2 тижнів до 13 тижнів, більш переважно від 4 тижнів до 14 тижнів, від 4 тижнів до 10 тижнів, найбільше переважно від 6 тижнів до 12 тижнів.

Даний винахід, таким чином, належить, крім іншого, до способу лікування бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, у пацієнта при необхідності в такому лікуванні, де спосіб включає введення цьому пацієнтові терапевтично ефективної кількості, наприклад, як визначено в попередніх абзацах цього розділу, 46-(1Е)-3--їметилі(З-метил-1-бензофуран-2- іл)уметил|аміно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл|-2-оксо-3,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)- ілуметилдигідрофосфату або його фармацевтично прийнятної солі або метаболіту, або фармацевтично прийнятної солі її метаболіту. Спосіб може додатково включати хірургічну процедуру для видалення інфікованої і/або некротичної тканини перед, одночасно з і/або після введення цієї сполуки.

Пацієнти

Пацієнти, які потребують лікування, являють собою пацієнтів з периферичною ішемією, що страждають від інфекції стопи і, зокрема, пацієнтів із цукровим діабетом, що страждають від інфекції на фоні діабетичної стопи або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, і, зокрема, пацієнтів, що страждають від інфекції на фоні діабетичної стопи, з остеомієлітом на фоні діабетичної стопи або без нього.

Інфекція може бути викликала одним штамом патогенних бактерій, але також може бути викликана множиною таких бактеріальних штамів. Зокрема, даний винахід належить до засобів і способів лікування пацієнтів, що страждають від інфекцій стопи, таких як інфекції на фоні діабетичної стопи, які викликаються одними або більше наступними бактеріями:

Види стафілококів

Види стафілококів, резистентні до антибіотиків, які часто використовують для лікування інфекцій, викликуваних грам-позитивними бактеріями, включаючи, не обмежуючись цим, |Д- лактами, такі як пеніциліни (наприклад, оксацилін, ампіцилін) і цефалоспорини (наприклад, цефазолін, цефтаролін), ванкоміцин, линезолід, кліндаміцин, рифампіцин, даптоміцин, фторхінолони, такі як левофлоксацин і ципрофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол, бо фосфоміцин, фузидова кислота, тігециклін і тетрацикліни, такі як доксициклін.

еарнуіососсив айгеий5

Негоспітальний штам 5іарнуіососсив ацгеив

Госпітальний штам єтарпуЇососси5 ашгеийв

Метицилін-чутливий Єтарнуіососси5 ашгеив

Метицилін-резистентний біарпуіососсив айгеийв

Штами єгарнуіососсив ацйгеийив, резистентні до антибіотиків, які часто використовують для лікування інфекцій, викликуваних грам-позитивними бактеріями, включаючи, не обмежуючись цим, В-лактами, такі як пеніциліни (наприклад, оксацилін, ампіцилін) і цефалоспорини (наприклад, цефазолін, цефтаролін), ванкоміцин, линезолід, кліндаміцин, рифампіцин, даптоміцин, фторхінолони, такі як левофлоксацин і ципрофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфоміцин, фузидова кислота, тігециклін і тетрацикліни, такі як доксициклін.

Штами 5іарпуіососсиз ашцгеизв із множинною лікарською резистентністю

Коагулазонегативні стафілококи

Коагулазонегативні штами стафілококів, резистентні до антибіотиків, які часто використовують для лікування інфекцій, викликуваних грам-позитивними бактеріями, включаючи, не обмежуючись цим, В-лактами, такі як пеніциліни (наприклад, оксацилін, ампіцилін) і цефалоспорини (наприклад, цефазолін, цефтаролін), ванкоміцин, линезолід, кліндаміцин, рифампіцин, даптоміцин, фторхінолони, такі як левофлоксацин і ципрофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфоміцин, фузидова кислота, тігециклін і тетрацикліни, такі як доксициклін. еарнуіососсив ерідептіаїів

Метицилін-резистентний біарпуіососсив ерідептіаів

Метицилін-чутливий Єїарнуіососсив еріаептіаів

Штами еїтарпуіососсив ерідептідіє, резистентні до антибіотиків, які часто використовують для лікування інфекцій, викликуваних грам-позитивними бактеріями, включаючи, не обмежуючись цим, В-лактами, такі як пеніциліни (наприклад, оксацилін, ампіцилін) і цефалоспорини (наприклад, цефазолін, цефтаролін), ванкоміцин, линезолід, кліндаміцин, рифампіцин, даптоміцин, фторхінолони, такі як левофлоксацин і ципрофлоксацин,

Зо триметоприм/сульфаметоксазол, фосфоміцин, фузидова кислота, тігециклін і тетрацикліни, такі як доксициклін.

Штами 5іарпуіососсиз ерідегтіаїів5 із множинною лікарською резистентністю еарпуіососсив паєтоїуїїсив «арнуіососсив Іпдаипепвів еарнуіососсив вітшапе «арнуіососсив потіпів

Сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу є, зокрема, підходящими для лікування пацієнтів, що страждають від остеомієліту стопи, такого як остеомієліту на фоні діабетичної стопи, який асоційований з вираженою ішемією в тканинах стопи, таких як тканини діабетичної стопи. Судинорозширювальні властивості сполуки даного винаходу є, зокрема, сприятливими для цих пацієнтів. У цьому зв'язку термін "виражена ішемія" належить до ступеня перфузії крові в інфікованій кістковій тканині, що становить 50 95 або менше, переважно 30 95 або менше ступеня перфузії крові в м'яких і/або кістковій тканині в неуражених частинах тіла того ж пацієнта (наприклад, рук пацієнта). Як альтернатива, "виражену ішемію" також можна розуміти як ішемію 1, 2 або З ступеня, як визначено в Таблиці 6 статті "Омегміем ої СіІазвітісайоп

Зузієтв іп Регірпега! Апегу Різвазе" В.І.Нагатап евї а!., опублікованої в журналі бетіп Іпіегуепі

Вадіо!ї 2014:31:378-388.

В одному варіанті здійснення лікування проводять пацієнтам, які не планують заводити дітей і не перебувають у цьому процесі.

Переважний варіант здійснення

У переважному варіанті здійснення даного винаходу використовують Сполуку А або її фармацевтично прийнятні солі при лікуванні остеомієліту на фоні діабетичної стопи. Особливо переважним аспектом цього переважного варіанта здійснення є використання біс- етаноламонійної солі Сполуки А. Також особливо переважним аспектом цього переважного варіанта здійснення є лікування остеомієліту на фоні діабетичної стопи, викликуваного інфекцією єтарпуіососсив айгеив. Також є особливо переважним аспектом цього переважного варіанта здійснення лікування остеомієліту на фоні діабетичної стопи, асоційованого з вираженою ішемією. Ще одним особливо переважним варіантом здійснення є введення

Сполуки А в діапазоні дози від 40 мг два рази на добу до 160 мг два рази на добу або три рази 60 на добу у випадку внутрішньовенного введення або від 40 мг два рази на добу до 240 мг два рази на добу або три рази на добу у випадку перорального приймання. Ще більш переважні варіанти здійснення характеризуються одночасним виконанням двох або більше цих, зокрема, переважних аспектів.

Приклади

Приклад 1 - аналіз інгібування ФДЕЗ

Введення: Фосфодіестерази циклічних нуклеотидів (ФДЕ) являють собою ферменти, які регулюють клітинні рівні вторинних месенджерів, ЦАМФ і цГМФ, за допомогою контролювання швидкості їх деградації. ФДЕЗА і ФДЕЗВ є членами родини ФДЕЗ. Інгібування ФДЕЗ запобігає розпаду ЦАМФ і, таким чином, підвищує його внутрішньоклітинну концентрацію.

Внутрішньоклітинна концентрація цАМФ відіграє важливу роль вторинного месенджера, таку як регуляція скорочення серцевого м'яза і скорочення гладкої м'язової тканини судин (1. Вепаег

АТ, Веамо ФА: Сусіїс писієоїіде рпозрподієзівєгазев: тоіесціаг гтедшайоп о сіїпіса! ие. Рпагтасої.

Неу. (2006) 58 (3): 488-520.)

Матеріали/методи: Інгібуючу активність Сполуки В оцінюють у порівнянні із ФДЕЗА і ФДЕЗВ людини і порівнюють із цилостазолом (інгібітором ФДЕЗ) у ферментному аналізі фосфодіестерази з використанням аналізу зміни рухливості Саїїрег (2. Сага АЇї, Саідмеї! С, Міп Н еї а!: Нідп-їпгоцаприї ріоспетіса! Кіпазе 5еїесіїміу аззауз: рапе! демеюортепі апа з5стеєепіпд арріїсайопе. У Віото!ї бстеєп. (2009); 14(1):31-423. Цей метод оснований на зміні заряду і електрофорезному відділенні продукту від флуоресцентно міченого субстрату іРІ-сСАМР.

Аналізи проводять в 384-ямковому планшеті об'ємом 26 мкл. Субстрат ІГР -САМР інкубують поза планшетом у робочому буфері (100 ммоль ГЕПЕС (рН 7,5), 5 ммоль МадсСі» і 0,002 95 ВгіЇ35) у присутності активних ферментів (ФДЕЗА і ФДЕЗВ) і досліджуваних сполук у різних концентраціях. Після інкубаційного періоду визначають продукти реакції і субстрат, що залишився. Визначення проводять за допомогою приладу Е/ геадег ІІ. Концентрацію сполуки, що індукує 50 9о відповіді (ІСво), визначають за кожною окремою кривою залежністю ефекту від концентрації з використанням змінного кута нахилу за допомогою Ргізт зоймаге (Стари Рада, зап Оієдо, СА, ОА).

Результати: Інгібітор ФДЕЗ цилостазол інгібує ферментну активність обох ізоформ і виявляється в незначному ступені більш активним щодо ФДЕЗА у порівнянні із ФДЕЗВ з відповідними абсолютними величинами ІСзо 0,416 мкмоль і 0,912 мкмоль. Сполука В також виявляється здатною інгібувати ферментну активність як ФДЕЗА, так і ФДЕЗВ, з відповідними абсолютними величинами ІСзхо 0,6 мкмоль і 0,7 03 мкмоль, відповідно.

Висновок: Інгібуюча активність Сполуки В щодо ФДЕЗА і ФДЕЗВ порівнянна з такою у цилостазолу, лікарського засобу, використовуваного для зменшення симптому перемежованої кульгавості в людей із хворобами периферичних судин.

Приклад 2 - Тест розширення судин іп міїгто на моделі підшкірної вени кролика

Матеріали/методи: Судинорозширювальні властивості Сполуки В визначають за допомогою виділеної тканини підшкірної вени кролика. Кроликів умертвляють за допомогою відсікання голови з наступними цервікальною дислокацією і знекровлюванням. Акуратно виділяють ділянку підшкірної вени. Вену очищають від усієї жирової і сполучної тканини та нарізають на кільця довжиною 2,5 мм. Кільця далі поміщають горизонтально в інкубатори органів об'ємом 20 мл, заповнені розчином Кребса, температура якого підтримується на рівні 37,750,5 "С, і насичують сумішшю 9595 02 і 5595 СО». Розчин Кребса виготовляють у такий спосіб (ммоль): Масі: 118,0/КСІ: 5,0/Сасі»: 2,6/Ма5Ох (7Н2гО): І, 2/МансСОз: 24,9/КНгРОх: 1,2 /глюкоза: 10,0... рн становить 7,40-0,05. Кільцям дозволяють балансувати протягом 60 хвилин при оптимальному тиску спокою 1 г. Скорочувальну напругу визначають із використанням датчика ізометричної сили ії сигнали аналізують із використанням спеціалізованого устаткування (ОХ версії 1.554,

ЕМКА Тесппоподієв, Рагі5, Егапсе). Життєздатність тканини встановлюють за допомогою трьох введень 8 0 ммоль КСІ. Максимальне скорочення досягається після трьох введень КС.

Цілісність ендотелію встановлюється на основі розслаблення, що продукується 1 мкмоль ацетилхоліну в кільцях, які попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну. Усі експерименти проводять на артеріальних кільцях з ендотелієм. Спосіб оцінює ефект досліджуваної речовини на склади, що попередньо скоротилися. Склади попередньо скорочуються під дією агоніста (норадреналін 1 мкмоль) до досягнення стабільного тонічного скорочення. Шість кумулятивних концентрацій досліджуваної або порівняльної речовин далі додають в інкубатор, і розслаблення реєструють для побудови кривої залежності ефекту від концентрації. На три склади впливають ДМСО, 0,1 95 протягом б послідовних періодів для порівняння із Сполукою В і цилостазолом. Чотири препарати (отримані від 4 тварин) вивчають для групи застосування досліджуваної і порівняльної речовин. Три препарати вивчають для бо групи ДМСО. Відповідь у вигляді розслаблення у відповідь на досліджувану речовину виражають як відсоток інгібування індукованого агоністом передскорочення. Концентрацію агоніста, що індукує 50 до максимальної відповіді (ЕСво), визначають від кожної окремої кривої залежності ефекту від концентрації з використанням лінійної регресії. Для кожного кільця активність агоніста (рог) підраховують як -І09 (ЕСво)

Результати: - Життєздатність венозних препаратів і цілісність ендотелію встановлюють (КСІ-індуковане скорочення: середнє значення ж середньоквадратичне відхилення 3,90520,05; 4,295-0,2 і 4,3220,29 г, відповідно, для груп ДМСО, Сполуки В і цилостазолу, і ацетилхолін-індуковане розслаблення: середнє значення х середньоквадратичне відхилення -93ж3, -62:5-11 і -82:6 Об, відповідно, для груп ДМСО, Сполуки В і цилостазолу). - У кільцях підшкірної вени кролика, що попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну ДМСО (0,195 протягом б послідовних періодів) викликає прогресуюче розслаблення препарату із часом (максимальне розслаблення -29:-11 9). - У концентрації від 0,03 до 1 мкмоль Сполука В не виявляє розслаблюючу дія на кільця підшкірної вени, що попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну, у порівнянні з контрольною групою застосування розчинника (ДМСО). Напроти, при концентрації З і 10 мкмоль

Сполука В розслаблює залежним від концентрації чином препарати, що попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну (-69:29 95 при 10 мкмоль у порівнянні з -29:2-11 95 у групі обробки ДМСО, величина рог-5,85:0,10). - У концентрації від 0,001 до 1 мкмоль цилостазол не виявляє розслаблюючу дію на кільця підшкірної вени, що попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну, у порівнянні з контрольною групою розчинника (ДМСО). Напроти, при 10 і 100 мкмоль цилостазол розслаблює залежним від концентрації чином препарати, що попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну (-7037 96 при 100 мкмоль у порівнянні з -29-411 95 у групі обробки ДМСО, величина ро2-6,08:0,14).

Висновок: Концентрації З і 10 мкмоль Сполуки В демонструють судинорозширювальну дію на кільця підшкірної вени кролика, що попередньо скоротилися під дією 1 мкмоль норадреналіну. Для порівняння, цилостазол демонструє судинорозширювальні властивості щодо кілець, що попередньо скоротилися, підшкірної вени при концентрації 10 і 100 мкмоль.

Зо Приклад З - Лікування індукованого біарпуіососсив айгеи5 гострого остеомієліту на щурячій моделі іп мімо

Матеріали/методи: Аналізи мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) проводять за допомогою методу мікророзведень у бульйоні із застосуванням посібників Інституту клінічних і лабораторних стандартів (СІ 5І) у відношенні 20 штамів МА5А, виділених з осередків інфекції в кістковій тканині. Експериментальний остеомієліт індукують за допомогою посіву в кістковомозкову порожнину великогомілкової кістки 7 їодю колонієутворюючих одиниць (КУО) позитивного на лейкоцидин Пантон-Валентина (РМІ) штаму МА5А в 1 день. Тварин випадковим чином розподіляють на наступні групи лікування: Сполука А 100 мг/кг перорально два рази на добу, ванкоміцин 100 мг/кг інтраперитонеально щодня, фосфоміцин 75 мг/кг інтраперитонеально щодня і розчинник перорально два рази на добу протягом З тижнів, починаючи з 8 дня після інфікування (п-б/група). КУО підраховують у кісткових гомогенатах до лікування на 8 день у контрольних тварин і наприкінці періоду лікування на 28 день. Інфіковані і неінфіковані зразки кістки і плазми крові збирають для визначення Сполуки В за допомогою рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (І С-М5/М5).

Результати: Виявлено, що Сполука В має виражену активність проти всіх 20 МА5А кісткових ізолятів, включаючи 5 кліндаміцин-резистентних і 2 РМІ- позитивних штамів, з дуже вузьким діапазоном МІК від 0,004 до 0,015 мкг/мл. У щурів з експериментальним остеомієлітом кількісно оцінювані культури з кістки є позитивними на МА5А у всіх контрольних тварин до лікування на 8 день (медіана: 5,8 Іодю КУО/г кістки) і в усіх тварин, що одержували розчинник, на 28 день (5,6 Іодіо КУО/г кістки). Кісткові культури є негативними в 0/6 щурів для групи ванкоміцину і 2/6 (33 95) щурів для груп Сполуки А або фосфоміцину. Терапія Сполукою А і фосфоміцином індукує середнє 2,8 (р«0,005) і 3,3 (р«0,003) Ід КУО/г зменшення бактеріального навантаження кістки в порівнянні з контролем з розчинником на 8 день (тест

Манна-Уїтні). У щурів, що одержували ванкоміцин, не спостерігається статистично значимого зменшення бактеріального навантаження. Розвиток резистентності до Сполуки А не спостерігається із закінченням тритижневого періоду часу. Співвідношення Сполуки В у кістці:плазмі крові варіюється між 0,06 і 0,27, при цьому відмінності між інфікованою та неінфікованою великогомілковими кістками відсутні.

Висновок: Усі разом результати щодо ефективності відносно експериментального остеомієліту і проникнення лікарського засобу в кістку, припускають, що Сполука А має терапевтичний потенціал у лікуванні стафілококового остеомієліту.

Приклад 4 - Лікування індукованого 5іарпуіососсив ашгеив гострого остеомієліту на моделі кролика іп мімо (1)

Матеріали/методи: Аналізи МПК проводять за допомогою методу мікророзведень у бульйоні із застосуванням керівництв СІ 51. Остеомієліт (ОМ) у кроликів індукують за допомогою посіву в коліно 109 КУО клінічного штаму МА5А після трепанації кістки. На третій день після посіву проводять хірургічну обробку для імітації клінічної процедури. Зразки червоного кісткового мозку (ЧМ) стегнової кістки і епіфізарної губчатої кістки видаляють, і визначають кількість бактерій.

Лікування починають на З день після посіву і продовжують протягом 4 днів з вибраними дозами, які наближені до еквівалентної терапевтичної експозиції в людини: Сполука А 12,5 мг/кг два рази на добу внутрішньовенно (чотиригодинна інфузія), що приблизно відповідає дозі для людини 160 мг внутрішньовенно два рази на добу, або 320 мг/добу, або розчинник два рази на добу внутрішньовенно, або ванкоміцин 100 мг/кг один раз на добу за допомогою тривалої внутрішньовенної інфузії для досягнення рівноважної концентрації в сироватці крові 20х МПК (приблизно відповідає дозі для людини 30 мг/кг один раз на добу). На 7 день після посіву визначають кількість бактерій у ЧМ і зразках кістки. Ефективність лікування оцінюють за допомогою порівняння кількості бактерій до (3 день після інфікування) і після (7 день після інфікування) антибактеріальної терапії. Зразки інфікованого і неінфікованого ЧМ, кістки і плазми крові збирають для визначення Сполуки В за допомогою рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (І С-М5/М5).

Результати: МПК для ізоляту МА5БА становить 0,004 мкг/мл для Сполуки В і 1 мкг/мл для ванкоміцину. Результати, отримані іп мімо, показано в Таблиці 1. Сполука А демонструє виражену антистафілококову активність у ЧМ і кістці. Значимі відмінності між ванкоміцином і розчинником щодо кількості бактерій не спостерігаються. Розвиток резистентності до Сполуки В не спостерігається після 4 днів періоду лікування. Як показано в Таблиці 2, Сполука В має більш високий ступінь проникнення в кістку і більш високе співвідношення вмісту в кістці і кістковому мозку до плазмі крові в інфікованих тканинах у порівнянні з неінфікованими тканинами. Середнє значення х середньоквадратичне відхилення становлять 2,1.:-1,35 і 1,8.-3,6 в інфікованій кістці і кістковому мозку, відповідно.

Таблиця 1

Середня зміна кількості бактерій у кістковому мозку і кісткових тканинах через 4 дня після терапії. дитя и

КУО/г тканини (день З - день 7) " р«0,001 м5 розчинник і ванкоміцин (дисперсійний аналіз (АМОМА) з наступним тестом

Стьюдента-Ньюмана-Кейлса).

Таблиця 2

Співвідношення вмісту лікарського засобу в істковій тканині і кістковому мозку до вмісту в плазмі крові (п-10)

Співвідношення Співвідношення Співвідноше нняСпіввідношення для

Сполука А (12,5 мг/кгуідля інфікованоїдля неінфікованодля інфікованогоінеінфікованого кісткової тканини /1 кісткової тканиникісткового мозку Кісткового мозку

Середнє значення ж середньоквадра 2,131,35 0,3020,13 1,80-3,6 0,3120,14 тичне відхилення

Висновок:

Роблячи висновок, можна сказати, що експериментальні результати із ефективності у відношенні ОМ і із проникнення лікарського засобу в кістку припускають, що Сполука А має терапевтичний потенціал у лікуванні стафілококового ОМ.

Приклад 5 - Лікування індукованого 5іарпуіососсив ашгеив гострого остеомієліту на моделі кролика іп мімо (2)

Матеріали/методи: Аналізи МПК проводять за допомогою методу мікророзведень у бульйоні із застосуванням посібників СІ 5І. ОМ у кроликів індукують за допомогою посіву в коліно 108 КУО клінічного штаму МА5А після трепанації кістки. На третій день після посіву проводять хірургічну обробку для імітації клінічної процедури. Зразки червоного кісткового мозку (ЧМ) стегнової кістки і епіфізарної губчатої кістки видаляють, і визначають кількість бактерій, що відповідає З дню після інфікування. Лікування починають через З дня після розвитку інфекції і продовжують протягом 4 днів з використанням Сполуки А в дозі 12,5, 6,25, 1,6, 0,4 або 0,1 мг/кг два рази на добу внутрішньовенно (чотиригодинна інфузія) або його розчинника два рази на добу внутрішньовенно. На 7 день після посіву визначають кількість бактерій у ЧМ і зразках кістки.

Ефективність лікування оцінюють за допомогою порівняння кількості бактерій до (3 день після інфікування) і після (7 день після інфікування) антибактеріальної терапії.

Результати: МПК для ізоляту МА5БА становить 0,004 мкг/мл для Сполуки В. Результати, отримані іп мімо, показано в Таблиці 3. Сполука А в дозі 12,5 мг/кг демонструє значне зниження бактеріальних титрів у ЧМ і кістці. Оцінка більш низьких доз Сполуки А (6,25, 1,6, 0,4 їі 0,1 мг/кг внутрішньовенно два рази на добу) демонструє залежність доза-ефект і значне зниження кількості бактерій у ЧМ і кістці аж до дози 0,4 мг/кг. Розвиток резистентності до Сполуки В не спостерігається після чотириденного періоду лікування.

Таблиця З

Середня зміна кількості бактерій у кістковому мозку і кісткових тканинах через 4 дня після обробки.

Середнє значення ж ньоквадратичне серед відхилення Діодю КУО/г тканини (день З - день 7 на добу внутрішньовенно (8) добу внутрішньовенно (11) добу внутрішньовенно (9) внутрішньовенно (б) внутрішньовенно (7) внутрішньовенно (1) ар«0,001 м5 Сполука А в дозі 12,5 мг/кг внутрішньовенно два рази на добу (АМОМА з наступним тестом Стьюдента-Ньюмана-Кейлса).

Висновок: Роблячи висновок, можна сказати, що експериментальна ефективність щодо остеомієліту припускає, що Сполука А має терапевтичний потенціал для лікування

Зо стафілококового ОМ.

Приклад 6 - Можливі склади Сполуки А

(А) Склад для ін'єкції, 40 мг композиції однократної дози

Склад одиниці дози

Лікарська речовина: Сполука А (У 40,0 мг Діюча речовина формі біс-етаноламонійної солі)

Ексципієнти: І -гістидин, порошок Об'ємоутворюючий засіб

Стерильна вода для ін'єкцій

Варіабельна кількість, 0,5 Н фосфорна кислота необхідна для корекції рН до | Регулятор рН 7,102

Допоміжний засіб для процесу

Продукт розводять 5 мл 595 розчину декстрози для ін'єкції і далі необхідну кількість флаконів розчиняють в інфузійниз пакетах 5 95 розчину декстрози (або 0,9 95 фізіологічного розчину) об'ємами 250 або 500 мл.

Склад для перорального застосування:

Сполука А у капсулах 40 мг етаноламонійної солі . Структура 96 мг

Желатин Діоксид титану Замутнюючий засіб 2,9 96 а Показники маси належать до цілої сполуки, тобто активній складовій лікарського засобу і протийону.

Приклад 7 - Можливі склади Сполуки В

Склад для перорального застосування: Сполука В у формі таблетки

Сполука В У формі монопдрату Лікарська речовина 300,8 мг тозилату (мікронізований) целюлоза

Кроскармелоза натрію

Гідроксипропілцелюлоза

Полоксамер 407

Змащувальний засіб

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука для застосування в способі лікування бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, де сполука являє собою 16-((1 Е)-3--їметилі|(З-метил-1-бензофуран-2-іл)уметил|аміно)-3- оксопроп-1-ен-1-іл|-2-оксо-3,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-ілуметилдигідрофосфат або (її фармацевтично прийнятну сіль, або метаболіт, або фармацевтично прийнятну сіль її метаболіту, де метаболіт являє собою (Е)-М-метил- М((З-метилбензофуран-2-іл)уметил)-3-(7- оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-З3-іл)лакриламід.

2. Сполука для застосування за п. 1, де бактеріальну інфекцію викликають види стафілокока, включаючи, але не обмежуючись цим, біарпуіососсив айгеийв5.

З. Сполука для застосування за п. 1 або 2, де бактеріальну інфекцію викликає метицилін- резистентний іарпуіососсив ашйгеийв.

4. Сполука для застосування за пп. 1, 2 або 3, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію м'якої тканини і/або кісткової тканини.

5. Сполука для застосування за пп. 1, 2, З або 4, де бактеріальна інфекція являє собою остеомієліт.

6. Сполука для застосування за пп. 1, 2, 3, 4 або 5, де сполука являє собою біс-етаноламонійну сіль 16-(1Е)-3-їметил|(З-метил-1-бензофуран-2-іл)уметил|аміно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл|-2-оксо-3,4- дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-ілуметилдигідрофосфату.

7. Сполука для застосування за пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де сполуку вводять у дозі від 5 до 600 мг/добу, переважно від 40 до 720 мг/добу, більш переважно від 80 до 480 мг/добу, найбільше переважно від 16 до 480 мг/добу.

8. Сполука для застосування за п. 7, де сполуку вводять внутрішньовенно два рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 до 160 мг.

9. Сполука для застосування за п. 7, де сполуку вводять перорально два рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 до 240 мг.

10. Сполука для застосування за п. 7, де сполуку вводять внутрішньовенно три рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 до 240 мг.

11. Сполука для застосування за п. 7, де сполуку вводять перорально три рази на добу, і кожне введення здійснюють у дозі від 40 до 240 мг.

12. Сполука для застосування за пп. 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або 11, де спосіб включає хірургічну процедуру для видалення інфікованої і/або некротичної тканини перед, одночасно з і/або після введення зазначеної сполуки.

13. Сполука для застосування за пп. 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12, де спосіб включає введення одного або більше додаткових антибіотиків або антибактеріальних засобів.

14. Фармацевтична композиція для застосування в способі лікування бактеріальних інфекцій, асоційованих з діабетичною стопою, або інших бактеріальних інфекцій стопи, асоційованих з периферичною ішемією, де композиція містить сполуку, описану в п. 1 або 6 раніше, і де спосіб відповідає одному або більше пп. 1-5 і 7-13. Зо