CN102675311A

CN102675311A - 一种氟代丙烯酰胺的衍生物

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Publication number: CN102675311A
Application number: CN2012101488140A
Authority: CN
Inventors: 苏春华; 张哲峰
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-06-14
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2012-09-19

Abstract

一种具有显著抗菌及抗肿瘤活性的新化合物，结构如下(式I)，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)具有很好的抗菌作用，对于人宫颈癌Hela细胞、人肝癌BEL-7402细胞、人粘液性表皮样肺癌A549细胞，人乳腺癌MCF-7/s细胞，人神经胶质瘤U251细胞具有较好的抗肿瘤作用。

(式I)R＝-CH3或CF3X＝O、S或NR₁＝-Cl、-F、-CH₃、-CF3、-OCH₃、-OCF3。

Description

一种氟代丙烯酰胺的衍生物

技术领域：

本发明涉及一种用于抗菌作用的新化合物，该化合物对MRSA、MSSA具有很好的抗菌活性。

背景技术：

近年来，随着抗生素的广泛应用(包括人和动物)、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)革兰阴性菌等。有关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是比较棘手的问题，自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测(NNIS)报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4％，1997年上升至24.8％。国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50％以上。MRSA具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素(包括含酶抑制剂)耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。临床证实，糖肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁)对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。1997年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)，2002年美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)，迄今为止，全世界已报道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星/阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁/达福普丁(quinupristin/dolfopristin)、利奈唑胺(linezolid)等，VRSA感染可选用新型抗生素。然而这些药物在临床应用一段时间后均产生了不同程度的耐药性，因此探究针对耐药菌的新抗生素成为了必要。我们合成了一系列如权利要求1所述的化合物，经过实验证明具有较好的抗菌作用和一定的抗肿瘤作用。

发明内容

我们提供了一种氟代丙烯酰胺化合物，这种化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的抑菌效果显著，优于去甲基万古霉素等抗生素，同时通过实验证明该化合物具有抗肿瘤作用。这种化合物可通过下列的路线来制备：

其中化合物1a-f指R＝-CH3或CF3、X＝O、S或N、R₁＝-H时6个不同的化合物。

具体实施例：

实施例1：化合物1a的合成

1)化合物3的合成：

将45.4克原料2，20.6克丙烯酸甲酯和1.26克三苯基磷溶于100.0mL的DMF和200.0mL的乙腈中，加入醋酸钯0.66克，反应体系用氮气置换三次，在氮气氛围下，100℃中搅拌过夜。停止反应，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂后加入400.0mL 10.0％的氢氧化钠溶液，搅拌3小时后，浓盐酸调节pH＝3.0左右，有大量的固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，50℃下真空干燥5小时后得到26.5克化合物3，产率为61％。HNMR(400Hz，CDCl₃)：11.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(d，J＝13.6Hz，1H)，6.42(d，J＝13.6Hz，1H)，2.84(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：219.2。

2)化合物4的合成：

将26.4克化合物3加入到100.0mL的氯化亚砜中，在80℃下回流3小时，减压蒸馏除去没有反应完的氯化亚砜后得到化合物4，产品不经后处理，用氮气保护低温保存备用即可。

3)化合物6a的合成：

将0.2mol的原料5a，0.24mol的溴乙酸甲酯和0.6mol的无水碳酸钾在200mL的乙腈中回流过夜。停止加热，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏后用乙醇重结晶，得到化合物6a。C₁₁H₇F₃O₃，33.2克，产率为68％。HNMR(400Hz，CDCl₃)：7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，1H)，3.88(s，3H)；MS(m/z)：245.2。

4)化合物7a的合成

将0.05mol化合物6a，0.1mol甲胺盐酸盐和0.1mol三乙胺加入到100.0mLd的甲醇中，在60℃下搅拌5小时。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，加入100.0mL冰水，有大量的固体析出，抽滤，得到固体，用水洗涤(50mL×3)后用乙醇重结晶后得到化合物7a。C₁₁H₈F₃NO₂，11.2克，产率为92％，MS(m/z)：244.2。

5)化合物8a的合成：

将0.04mol化合物7a溶于80mL的THF中，在冰水浴中分批加入0.02mol四氢铝锂，加毕，在70℃下回流3小时，冷却至室温，在冰水浴中慢慢滴加100.0mL氯化铵饱和溶液，抽滤，滤液分层，取上层有机相，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏后得到固体，乙醇结晶后得到化合物8a。C₁₁H₁₀F₃NO，8.1克，产率为88％，MS(m/z)：230.1。

6)化合物1a的合成：

将10.0mmol化合物4和12.0mmol化合物8a溶于50.0mL的THF中，在冰浴下滴加15.0mmol三乙胺的20.0mL的THF溶液。滴加完毕后，反应液在室温下继续搅拌3小时，停止反应，倒入100mL水，分层，水层用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到化合物1a的粗产品，经无水乙醇重结晶后得到目标化合物1a。C₂₂H₁₈F₃N₃O₃，3.3克，产率为79％，HNMR(400Hz，CDCl₃)：8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.50(d，J＝13.6Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，1H)，6.98(d，J＝13.6Hz，1H)，4.07(s，2H)，2.90(s，3H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：430.4。

实施例2：化合物1b的合成

1)化合物6b的合成：

将0.2mol的原料5b，0.24mol的溴乙酸甲酯和0.6mol的无水碳酸钾在200mL的乙腈中回流过夜。停止加热，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏后用乙醇重结晶，得到化合物6b。C₁₁H₇F₃O₂S，37.4克，产率为72％。MS(m/z)：261.2。

2)化合物7b的合成：

将0.05mol化合物6b，0.1mol甲胺盐酸盐和0.1mol三乙胺加入到100.0mLd的甲醇中，在60℃下搅拌5小时。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，加入100.0mL冰水，有大量的固体析出，抽滤，得到固体，用水洗涤(50mL×3)后用乙醇重结晶后得到化合物7b。C₁₁H₈F₃NOS，12.5克，产率为96％，MS(m/z)：260.2。

3)化合物8b的合成：

将0.04mol化合物7b溶于80mL的THF中，在冰水浴中分批加入0.02mol四氢铝锂，加毕，在70℃下回流3小时，冷却至室温，在冰水浴中慢慢滴加100.0mL氯化铵饱和溶液，抽滤，滤液分层，取上层有机相，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏后得到固体，乙醇结晶后得到化合物8b。C₁₁H₁₀F₃NS，9.3克，产率为95％，MS(m/z)：246.2。

4)化合物1b的合成：

将10.0mmol化合物4和12.0mmol化合物8b溶于50.0mL的THF中，在冰浴下滴加15.0mmol三乙胺的20.0mL的THF溶液。滴加完毕后，反应液在室温下继续搅拌3小时，停止反应，倒入100mL水，分层，水层用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到化合物1b的粗产品，经无水乙醇重结晶后得到目标化合物1b。C₂₂H₁₈F₃N₃O₂S，3.6克，产率为81％，HNMR(400Hz，CDCl₃)：8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(m，1H)，7.78(m，1H)，7.50(d，J＝13.6Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.31(m，1H)，6.98(d，J＝13.6Hz，1H)，4.22(s，2H)，2.90(s，3H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：446.5。

实施例3：化合物1c的合成：

1)化合物6c的合成：

将0.2mol的原料5c，0.24mol的溴乙酸甲酯和0.6mol的无水碳酸钾在200mL的乙腈中回流过夜。停止加热，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏后用乙醇重结晶，得到化合物6c。C₁₁H₈F₃O₂N，27.2克，产率为56％。MS(m/z)：244.2。

2)化合物7c的合成：

将0.05mol化合物6c，0.1mol甲胺盐酸盐和0.1mol三乙胺加入到100.0mLd的甲醇中，在60℃下搅拌5小时。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，加入100.0mL冰水，有大量的固体析出，抽滤，得到固体，用水洗涤(50mL×3)后用乙醇重结晶后得到化合物7c。C₁₁H₉F₃N₂O，11.1克，产率为91％，MS(m/z)：243.2。

3)化合物8c的合成：

将0.04mol化合物7c溶于80mL的THF中，在冰水浴中分批加入0.02mol四氢铝锂，加毕，在70℃下回流3小时，冷却至室温，在冰水浴中慢慢滴加100.0mL氯化铵饱和溶液，抽滤，滤液分层，取上层有机相，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏后得到固体，乙醇结晶后得到化合物8c。C₁₁H₁₁F₃N₂，8.4克，产率为92％，MS(m/z)：229.2。

4)化合物1c的合成：

将10.0mmol化合物4和12.0mmol化合物8c溶于50.0mL的THF中，在冰浴下滴加15.0mmol三乙胺的20.0mL的THF溶液。滴加完毕后，反应液在室温下继续搅拌3小时，停止反应，倒入100mL水，分层，水层用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到化合物1c的粗产品，经无水乙醇重结晶后得到目标化合物1c。C₂₂H₁₉F₃N₄O₂，3.1克，产率为73％，HNMR(400Hz，CDCl₃)：10.01(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.50(d，J＝13.6Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，6.98(d，J＝13.6Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.71(m，1H)，4.26(s，2H)，2.90(s，3H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：429.4。

实施例4：化合物1d的合成：

1)化合物7d的合成：

将0.05mol化合物6a，0.1mol三氟甲胺盐酸盐和0.1mol三乙胺加入到100.0mLd的甲醇中，在60℃下搅拌5小时。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，加入100.0mL冰水，有大量的固体析出，抽滤，得到固体，用水洗涤(50mL×3)后用乙醇重结晶后得到化合物7d。C₁₁H₅F₆NO₂，13.3克，产率为89％，MS(m/z)：298.1。

2)化合物8d的合成：

将0.04mol化合物7d溶于80mL的THF中，在冰水浴中分批加入0.02mol四氢铝锂，加毕，在70℃下回流3小时，冷却至室温，在冰水浴中慢慢滴加100.0mL氯化铵饱和溶液，抽滤，滤液分层，取上层有机相，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏后得到固体，乙醇结晶后得到化合物8d。C₁₁H₇F₆NO，9.9克，产率为88％，MS(m/z)：284.1。

3)化合物1d的合成：

将10.0mmol化合物4和12.0mmol化合物8d溶于50.0mL的THF中，在冰浴下滴加15.0mmol三乙胺的20.0mL的THF溶液。滴加完毕后，反应液在室温下继续搅拌3小时，停止反应，倒入100mL水，分层，水层用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到化合物1d的粗产品，经无水乙醇重结晶后得到目标化合物1d。C₂₂H₁₅F₆N₃O₃，3.7克，产率为77％，HNMR(400Hz，CDCl₃)：8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.50.(d，J＝13.6Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，1H)，6.98(d，J＝13.6Hz，1H)，4.10(s，2H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：484.4。

实施例5：化合物1e的合成：

1)化合物7e的合成：

将0.05mol化合物6b，0.1mol三氟甲胺盐酸盐和0.1mol三乙胺加入到100.0mLd的甲醇中，在60℃下搅拌5小时。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，加入100.0mL冰水，有大量的固体析出，抽滤，得到固体，用水洗涤(50mL×3)后用乙醇重结晶后得到化合物7e。C₁₁H₅F₆NOS，15.0克，产率为94％，MS(m/z)：314.2。

2)化合物8e的合成：

将0.04mol化合物7e溶于80mL的THF中，在冰水浴中分批加入0.02mol四氢铝锂，加毕，在70℃下回流3小时，冷却至室温，在冰水浴中慢慢滴加100.0mL氯化铵饱和溶液，抽滤，滤液分层，取上层有机相，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏后得到固体，乙醇结晶后得到化合物8e。C₁₁H₇F₆NS，10.1克，产率为84％，MS(m/z)：300.2。

3)化合物1e的合成：

将10.0mmol化合物4和12.0mmol化合物8e溶于50.0mL的THF中，在冰浴下滴加15.0mmol三乙胺的20.0mL的THF溶液。滴加完毕后，反应液在室温下继续搅拌3小时，停止反应，倒入100mL水，分层，水层用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到化合物1e的粗产品，经无水乙醇重结晶后得到目标化合物1e。C₂₂H₁₅F₆N₃O₂S，4.2克，产率为84％，HNMR(400Hz，CDCl₃)：8.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(m，1H)，7.78(m，1H)，7.50(d，J＝13.6Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.31(m，1H)，6.98(d，J＝13.6Hz，1H)，4.22(s，2H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：500.4。

实施例6：化合物1f的合成：

1)化合物7f的合成：

将0.05mol化合物6c，0.1mol三氟甲胺盐酸盐和0.1mol三乙胺加入到100.0mLd的甲醇中，在60℃下搅拌5小时。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，加入100.0mL冰水，有大量的固体析出，抽滤，得到固体，用水洗涤(50mL×3)后用乙醇重结晶后得到化合物7f。C₁₁H₆F₆N₂O，13.6克，产率为90％，MS(m/z)：297.2。

2)化合物8f的合成：

将0.04mol化合物7f溶于80mL的THF中，在冰水浴中分批加入0.02mol四氢铝锂，加毕，在70℃下回流3小时，冷却至室温，在冰水浴中慢慢滴加100.0mL氯化铵饱和溶液，抽滤，滤液分层，取上层有机相，水相用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏后得到固体，乙醇结晶后得到化合物8f。C₁₁H₈F₆N₂，9.4克，产率为83％，MS(m/z)：282.2。

3)化合物1f的合成：

将10.0mmol化合物4和12.0mmol化合物8f溶于50.0mL的THF中，在冰浴下滴加15.0mmol三乙胺的20.0mL的THF溶液。滴加完毕后，反应液在室温下继续搅拌3小时，停止反应，倒入100mL水，分层，水层用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到化合物1f的粗产品，经无水乙醇重结晶后得到目标化合物1f。C₂₂H₁₆F₆N₄O₂，3.5克，产率为74％，HNMR(400Hz，CDCl₃)：10.01(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.50(d，J＝13.6Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，6.98(d，J＝13.6Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.71(m，1H)，4.26(s，2H)，2.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：482.4。

实施例7：实施例1中化合物1a的抗菌活性研究

材料与方法

抗菌药物：实施例1中的1a化合物，下面以1a代替。

对照药：盐酸去甲基万古霉素购自武汉远城化工有限公司

被测菌株：101株MRSA和105株MSSA均获赠于广东药学院。

培养基：购自法国生物梅里埃公司，批号：811813401。

方法：采用二倍琼脂稀释法测定1a化合物和盐酸去甲基万古霉素对所有菌株的最低抑菌浓度(MIC)。即先将两种抗生素分别以不同浓度PH的无菌磷酸盐缓冲液倍比稀释成12个浓度，将各浓度的药液各10ml，分别加入到已溶化并冷至50℃左右的M-H琼脂中，立即倾注平皿，使培养基的抗生素最终浓度依次为0.0625、0.125、0.25-128mg/L。用微量多点接种仪将10⁸-10⁹CFU/ml菌悬液接种到含不同浓度抗生素的上述琼脂平板表面，置35℃培养24h观察结果，以抑制细菌声场的最低抗生素浓度确定为MIC。分别统计MIC范围、MIC50、MIC90，并根据抗菌药物敏感的临界浓度，计算对细菌的敏感率，同时描绘浓度积累抑菌百分率曲线。

结果：1a化合物和盐酸去甲基万古霉素抗菌效果比较如表1(MIC，mg/L)：

1a化合物的抗菌活性优于盐酸去甲基万古霉素的抗菌活性，对MRSA、MSSA的敏感率也体现出了1a化合物相对于盐酸去甲基万古霉素的优势。

实施例8：本实施例采用本发明提供的化合物进行了体外抗肿瘤作用的筛选研究。

实验材料：试验样品：实施例1、实施例2、实施例3中制备的1a化合物，1b化合物，1c化合物；

对照：N，N′-二[3-(乙基氨基)丙基]-(顺)-1，4-丁二胺-2-烯，如权利要求书中式(I)化合物，其中R＝-CH₂CH₃；、X＝O；R₁＝-H

试验样品和对照均为申请人实验室合成样品。所用药物称取0.1g，加入DMSO 1ml，配成100mg/ml原液，4℃保存。临用前融化后取适量以完全培养液稀释成相应浓度应用。

DMEM培养液(GIBCO，Invitrogen，U.S.A)；胎牛血清(FBS；GIBCO，Invitrogen)；100U/ml of penicillin，and 100μg/ml of streptomycin(GIBCO，Grand Island，NY，USA)；甲基噻唑蓝MTT(thiazolyl blue，Sigma，MO，U.S.A.)；胰蛋白酶(0.25％Trypsin，GIBCO，InVitrogen)；DMSO(100ml，sigma分装)为北京鼎国有限公司产品；其余试剂均为化学分析纯。

人宫颈癌Hela细胞、人肝癌BEL-7402细胞、人粘液性表皮样肺癌A549细胞，人乳腺癌MCF-7/s细胞，人神经胶质瘤U251细胞，人正常胚肾HEK-293细胞，均购于美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，所有肿瘤细胞用DMEM培养基(含10％FBS，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)、人正常胚肾细胞用RPMI1640培养基(10％FBS，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)培养、传代，置于37℃，5％CO₂培养箱中正常培养。

实验仪器：酶标仪(美国Bio-Rad，Model 550)；培养箱(Thermo Forma，Incubator，USA)；离心机(HITACHI，RX系列，Himac CF 16RX)；倒置显微镜(leika TE2000，日本)，Thermo可调式移液枪；SW-CJ-IFD型单人单面净化工作台(苏州净化设备有限公司，NO：070587)；细胞培养瓶(Costar，USA)，96孔细胞培养板(Costar，USA)，Delta320梅特勒-托利多METTLER台式pH计。

实验方法：将处于对数生长期，贴壁率达80％左右状态良好的上述细胞进行传代。弃培养基，以PBS冲洗1-2次除去血清，加入1ml 0.25％胰蛋白酶-0.01％EDTA(37℃孵育)消化1-2min，加入含FBS培养基终止消化，800r/min以下离心2-3min弃上清，重悬细胞于10％FBS的培养基中，取细胞悬液进行细胞计数，调整密度，以1×10⁵/ml接种于96孔板(100μl/well)，并于5％CO₂37℃培养箱培养过夜。次日向细胞中加入不同浓度的1a化合物，1b化合物，1c化合物和对照药物，100μl/well(使其终浓度为30，60，120，240，480μg/ml)；同时设空白对照组(0μM)，复设3孔，继续培养。于药物作用48h后，弃培养基，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的PBS(PH7.2)，培养4h后，贴壁细胞快速翻板法去除培养基，每孔加入100μl的DMSO，微量振荡仪振荡5min，于490nm波长测定OD值，实验重复三次取平均值，计算1A化合物，1B化合物，1C化合物和对照各浓度药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(IR％)，按以下公式计算各浓度药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(IR％)：IR％＝(1-OD_样品/OD_对照)×100％，并用SPSS11.5软件计算1a化合物，1b化合物，1c化合物和对照组(CONTROL)的半数抑制浓度IC₅₀。

实验结果：试验结果(表1)表明：系列化合物1a化合物，1b化合物及1c化合物对所选5株肿瘤细胞的增殖抑制作用高于对照组。其中1a化合物，1b化合物和对照对Hela和A549细胞的抑制作用较为显著，而对正常细胞(HEK-293)的增殖抑制作用较小，实验结果见下表1：

Claims

1.式I所示的化合物及其在药学上可以接受的酸的盐及水合物：

式I

R＝-CH3或CF3；

X＝O、S或N；

R₁＝-Cl、-F、-CH₃、-CF3、-OCH₃、-OCF3。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CH3，X＝O、S、N，R₁＝-H。

3.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CF3，X＝O、S、N，R₁＝-H。

4.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CH3，X＝O，R₁＝-H。

5.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CH3，X＝S，R₁＝-H。

6.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CH3，X＝N，R₁＝-H。

7.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CF3，X＝O，R₁＝-H。

8.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CF3，X＝S，R₁＝-H。

9.如权利要求1所述的式I化合物，其中R＝-CF3，X＝N，R₁＝-H。

10.如权利要求1-9所述的化合物及其在药学上可以接受的酸的盐及水合物和其它药用辅料组成的药物组合物在制备用于治疗癌症、肿瘤或其相关病症的药物中的用途。