CN101287712B - 杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的化合物。更具体来说，本发明涉及杂环族化合物及其制法。所述化合物可作为药剂用于治疗增生病症，以及其他涉及、关于或伴随着具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的酶的疾病。
Description
发明领域
本发明涉及异羟肟酸酯化合物，其为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂。更具体来说，本发明涉及杂环族化合物及其制备方法。此等化合物可作为药剂用于治疗增生病症，以及其他涉及、关于或伴随着具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的酶的疾病。
发明背景
局部染色质构造系一般被认为是调节基因表现的重要因子。染色质，一种蛋白质-DNA复合物，其构造强烈地被组蛋白的转译后改质物所影响，该组蛋白为蛋白质成份。组蛋白的可逆乙酰化作用是调节基因表现的一种关键成份，其方式是改变转录因子对DNA的可达性。一般而言，增加组蛋白乙酰化的程度伴随着转录活性提高，而降低乙酰化的程度伴随着基因表现的抑制[Wadem P.A.Hum.Mol.Genet.10，693-698(2001)，De Ruijter A.J.M.等人，Biochem.J.，370，737-749(2003)]。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)与组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化程度，以保持平衡。HDAC的抑制会造成乙酰化的组蛋白的蓄积，会造成多种细胞类型依赖性细胞响应，譬如细胞凋亡、坏死、分化、细胞存活、增生抑制及白细胞郁积。
人们已经研究了HDAC的抑制剂对于癌细胞的治疗效果。例如，辛二酰基酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)为在老鼠红白血病、膀胱及骨髓细胞瘤细胞系中之分化及/或细胞凋亡的有效诱发物[Richon V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：5705-5708(1996)，Richon V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：3003-3007(1998)]。SAHA已被证实会压抑前列腺癌细胞于活体外与活体内之生长[Butler L.M.等人，Cancer Res.60，5165-5170(2000)]。已被广泛地研究其抗癌活性的其他HDAC抑制剂为曲古抑菌素(trichostatin)A(TSA)与曲匹地尔(trapoxin)B[Yoshida M.等人，J.Biol.Chem.，265，17174(1990)，Kijima M.等人，J.Biol.Chem.，268，22429(1993)]。曲古抑菌素(Trichostatin)A为哺乳动物HDAC的可逆抑制剂。曲匹地尔(trapoxin)B为环状四肽，其为哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。但是，由于此等化合物的活体内不稳定性，故其作为抗癌药物比较无法令人满意。最近，其他小分子HDAC抑制剂已可用于临床评估[US6,552,065]。其他HDAC抑制化合物已被报告于文献[Bouchain G.等人，J.Med.Chem.，46，820-830(2003)]与专利[WO 03/066579A2]中。此种抑制剂的活体内活性可直接通过其增加生物试样中乙酰化的组蛋白量之能力而进行监测。已报告HDAC抑制剂会干扰神经变性过程，例如HDAC抑制剂会遏制聚谷氨酰胺依赖性神经变性[Nature，413(6857)：739-43，2001年10月18日]。此外，亦已知HDAC抑制剂会抑制细胞因子之生产，譬如TNF、IFN、IL-1，已知其涉及炎性疾病及/或免疫系统病症[J.Biol.Chem.1990；265(18)：10232-10237；Science，1998；281：1001-1005；Dinarello C.A.与Moldawer L.L.在风湿性关节炎中的促炎症反应与抗炎细胞因子，一种供临床家所用的引物，第3版，Amgen Inc.，2002]。
虽然如此，仍需要提供其他HDAC抑制剂，期望其具有有效的改良的医药性质以治疗疾病，譬如癌症、神经变性疾病、涉及血管发生与炎性之病症及/或免疫系统病症。为满足此项需要，许多小的有机部份基团骨架已被研究，包括许多杂环系统，尤其是双环状杂环族环系统。已被研究的一种杂环系统是苯并咪唑环系统。我们目前已发现苯并咪唑环系统的5元环上取代基之明智选择，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物会产生具有经改良药物动力学性质的一类化合物。在此类内的化合物，与现有技术化合物相比，显示出微粒体稳定性，表现在血浆中具有提高的半寿期。此类化合物通常提供较长的作用期，此系由于增加活体内接触(即曲线下方面积，AUC0-最后)所致，于是在异种移植模式中产生改进的肿瘤生长抑制作用形态。
发明内容
在本发明之一方面，提供式(I)的化合物：
式(I)
或其药学上可接受的盐或前体药物，
其中
R1为任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或下式的基团：
-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27；
R2选自：H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷氧基烷基、R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
R3选自H、C1-C6烷基及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
X与Y为相同或不同，且独立选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6酰基及-NR7R8，这些基团中的任一种可以任选被取代；
R4选自：H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
各R5独立选自：H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
各R6独立选自：H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基；这些基团中的任一种可以任选被取代；
各R7与R8独立选自：H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
各R11与R12独立选自H、烷基、烯基及炔基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
各R13为一个键，或独立选自：烷基、烯基及炔基，这些基团中的任一种可以任选被取代；
各R20，R21，R22，R23，R24及R25独立选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基杂芳氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、烷氧羰基、烷氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代；或
R20与R21当一起采用时，可形成式＝O或＝S基团，及/或
R22与R23当一起采用时，可形成式＝O或＝S基团，及/或
R24与R25当一起采用时，可形成式＝O或＝S基团；
各R26与R27独立选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR5及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代，
或R26与R27当和它们所连接之氮原子一起采用时，形成任选取代的杂环烷基；
Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、C3-C6亚烷基、C3-C6亚烯基、C3-C6亚炔基、C3-C6环烷基，未取代的或被一或多个独立选自C1-C4烷基的取代基取代；
m、n及o为整数，独立选自0，1，2，3及4。
在本发明的一个实施方式中，R4为H，且化合物为式(Ia)所示：
式(Ia)
或其药学上可接受之盐或前体药物，
其中R1，R2，R3，X，Y及Z均如关于式(I)的化合物之定义。
在另一个实施方式中，R3与R4为H，且化合物为式(Ib)所示：
式(Ib)
或其药学上可接受之盐或前体药物，
其中R1，R2，X，Y及Z均如关于式(I)的化合物之定义。
与具有特定用途的任何结构上相关化合物的基团一样，某些基团对式(I)、(Ia)及(Ib)的化合物在其最终用途应用上为优选的。
在一个实施方式中，基团R1为下式的基团
-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27；
其中m、n及o为整数，独立选自0，1，2，3及4。
因此，在一个实施方式中，本发明化合物为式(Ic)的化合物：
式(Ic)
其中R1为下式的基团
-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27
且R2，R3，R4，X，Y，Z，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，m，n及o均如关于式(I)的化合物之定义。
当m、n及o之数值为范围从0至4之整数时，m+n+o之总和为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11及12之整数。在一个实施方式中，m+n+o之总和为选自0，1，2，3，4，5，6，7及8之整数。在另一个实施方式中，m+n+o之总和为选自0，1，2，3及4之整数。在另一个实施方式中，m+n+o之总和为选自2与3之整数。
在一个具体实施方式中，m+n+o之总和为2。当出现这种情况时，R1选自：
-(CR20R21)2-NR26R27；
-(CR22R23)2-NR26R27；
-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27；
在此实施方式的一种形式中，R1为以下基团：
-(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27；
这样提供式(II)的化合物：
式(II)
其中X，Y，Z，R2，R3，R4，R20，R21，R22，R23，R26及R27均如式(I)中之定义。
在此实施方式的一种具体形式中，R4为H，其提供式(IIa)的化合物：
式(IIa)
其中X，Y，Z，R2，R3，R20，R21，R22，R23，R26及R27均如式(I)中之定义。
于另一种特定形式中，R3为H，得到式(IIb)的化合物：
式(IIb)
其中X，Y，Z，R2，R20，R21，R22，R23，R26及R27均如式(I)中之定义。
在此实施方式的另一种具体形式中，R20，R21，R22及R23为H，提供式(IIc)的化合物：
式(IIc)
其中X，Y，Z，R2，R26及R27均如式(I)中之定义。
在另一个实施方式中，m+n+o之总和为3。当出现这种情况时，R1选自：
-(CR20R21)3-NR26R27；
-(CR22R23)3-NR26R27；
-(CR24R25)3-NR26R27；
-(CR20R21)2-(CR22R23)-NR26R27；
-(CR20R21)2-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)2-NR26R27；
-(CR22R23)2-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR22R23)-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27；
在此实施方式的一种形式中，R1为下式的基团：
-(CR20R21)-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27。
这样提供式(III)的化合物：
式(III)
其中X，Y，Z，R2，R3，R4，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26及R27均如式(I)中之定义。
在此实施方式的一种具体形式中，R4为H，其提供式(IIIa)的化合物。
式(IIIa)
其中X，Y，Z，R2，R3，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26及R27均如式(I)中之定义。
在另一种特定形式中，R3为H，得到式(IIIb)的化合物：
式(IIIb)
其中X，Y，Z，R2，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26及R27均如式(I)中之定义。
在此实施方式的另一种具体形式中，R20，R21，R24，R25为H，且R22与R23为甲基，提供式(IIIc)的化合物。
式(IIIc)
其中X，Y，Z，R2，R26及R27均如式(I)中之定义。
在本发明各上述实施方式中，R20与R21可表示多种不同变数。在一个实施方式中，R20与R21独立选自H、烷基、烯基及炔基。在另一个实施方式中，R20与R21独立选自H与烷基。于又另一项具体实施例中，R20与R21独立选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基及辛基。在一个具体实施方式中，R20与R21均为H。
在本发明各上述具体实施方式中，R22与R23可表示多种不同变数。在一个实施方式中，R22与R23独立选自H、烷基、烯基及炔基。在另一个实施方式中，R22与R23独立选自H与烷基。在另一项实施方式中，R22与R23独立选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基及辛基。在另一个实施方式中，R22与R23独立选自烷基。在最特殊的实施例中，R22与R23均为甲基。
在本发明各上述实施方式中，R24与R25可表示多种不同变数。在一个实施方式中，R24与R25较佳独立选自H、烷基、烯基及炔基。在另一个实施方式中，R24与R25独立选自H与烷基。在另一个实施方式中，R24与R25独立选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基及辛基。在一个具体实施方式中，R24与R25均为H。
在各上述实施方式中，关于R26与R27有多种意义。在一个实施方式中，R26与R27独立选自：H、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基及酰基。在另一个实施方式中，R26与R27独立选自：H、烷基及酰基。在另一个实施方式中，R26与R27独立选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、乙酰基及2-甲氧基-乙基。
在另一个实施方式中，R1为杂环烷基，其可为任选取代的。
在此实施方式的一种形式中，杂环烷基选自：
其中R28选自H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷氨基羰基、芳基酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR5及酰基，这些基团中的任一种可以任选被取代。
在一个实施方式中，R28选自H、烷基、烯基、芳烷基及芳基酰基。R28之特定意义为H、甲基；乙基；丙基；2-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基；异丙基；3，3，3-三氟丙基；丁基；异丁基；3，3-二甲基-丁基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；戊烯-4-基、己基；庚基、辛基、壬基、2-甲氧基壬基、苄基、2-苯基-乙基、2-苯基-乙酰基、3-苯基-丙基。
在另一个实施方式中，杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1，3-二氮杂草(diazapane)、1，4-二氮杂草、1，4-氧氮杂草(oxazepane)及1，4-氧硫杂草(oxathiapane)。在一个具体实施方式中，R1选自哌啶-3-基、哌啶-4-基及吡咯烷-3-基。
在另一个实施方式中，R1为杂芳基。
在另一个实施方式中，R1为选自下列之基团：
在一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在另一个具体实施方式中，R1为下式的基团：
在一个实施方式中，R2选自H、烷基、环烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基及环烷基烷基，这些基团中的任一种可以任选被取代。
在此实施方式的一种形式中，R2为烷基。在一个实施方式中，烷基为C1-C10烷基。在此实施方式的另一种形式中，烷基为C1-C6烷基。在此实施方式的另一种形式中，R2选自：甲基；乙基；丙基；2-甲基-丙基、2-2-二甲基-丙基；异丙基；3，3，3-三氟丙基；丁基；异丁基；3，3-二甲基-丁基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；己基；庚基、辛基、壬基及2-甲氧基壬基。
在此实施方式的一种形式中，R2为烯基。在此实施方式的一种形式中，烯基为C1-C10烯基。在此实施方式的另一种形式中，烯基为C1-C6烯基。在此实施方式的另一种形式中，R2选自：乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、六-4-烯基及己-5-烯基。
在另一个实施方式中，R2选自R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-及R11N(R12)C(O)N(R12)R13-。在此实施方式的一种形式中，R2为式R11C(O)N(R12)R13-的基团。在此实施方式的一种形式中，R13为C1-C6烷基。在此实施方式的一种具体形式中，R13为甲基或乙基。在此实施方式的一种形式中，R12为H或C1-C6烷基。R12的一种特定意义为H。在此实施方式的一种形式中，R11为C1-C6烷基。关于R11的一种特定意义包括叔-丁基与丙基。此类型基团的具体实例包括：(CH3)3CCH2CONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)-及CH3(CH2)2CONH-(CH2)-。
R2的特定意义选自：H；甲基；乙氧基甲基；[双环[2.2.1]-2-基甲基；金刚烷-2-基甲基；2-甲硫烷基(methansulfanyl)-乙基；2，2，2-三氟乙基；丙基；2-2-二甲基-丙基；异丙基；3，3，3-三氟丙基；丁基；异丁基；3，3-二甲基-丁基；丁-3-烯基；丁-3-炔基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；己基；己-3-烯基；辛基；壬-3-烯基；壬-6-烯基；2-甲氧基-壬基、2-苯基-环丙基；环己基；(CH3)3CCH2CONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH-(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)-及CH3(CH2)2CONH(CH2)-。
在一个实施方式中，X与Y可为相同或不同，且选自H、卤素、C1-C4烷基、-CF3、-NO2、-C(O)R5、-OR6、-SR6、-CN及NR7R8。
在一个实施方式中，X为H；
在一个实施方式中，Y为H；
在一个实施方式中，X与Y(若存在时)位于芳族环的4位与7位上。
在一个实施方式中，R3为H、C1-C6烷基或酰基。在另一个实施方式中，R3为H或C1-C4烷基。R3的一个特定意义为H；
在一个实施方式中，R4为H或C1-C4烷基。R4的一个特定意义为H；
在一个实施方式中，R5为C1-C4烷基、杂烷基或酰基。R5的一个特定意义为甲基；
在一个实施方式中，R6为C1-C4烷基、杂烷基或酰基。R6的一个特定意义为C1-C4烷基；
在一个实施方式中，R7与R8选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基。
许多(若非所有)上文所讨论之变数可以是任选取代的。若变数是任选取代的，则在一个实施方式中，任选的取代基选自：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR5、-OR6及酰基。
于进一步的实施方式中，任选的取代基选自：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烯基、杂烷基、卤烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-C(O)OR5、COOH、SH及酰基。
在一个实施方式中，Z部份基团在5位或6位上。在一个具体实施方式中，Z部份基团在5位上。在一个实施方式中，Z部份基团为式-CH＝CH-的基团。若Z部份基团为此类型基团，则其较佳呈″E″构型。
除了式(I)的化合物以外，所揭示的实施方式还涉及此种化合物的药学上可接受盐、药学上可接受的前体药物及医药活性新陈代谢产物，及此种新陈代谢产物的药学上可接受盐。此种化合物、盐、前体药物及新陈代谢产物，有时在本文中统称为″HDAC抑制药剂″或″HDAC抑制剂″。
本发明还涉及医药组合物，其包含本发明的化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗因细胞增生紊乱及/或血管发生所造成、与其有关联或伴随这些症状的病症的方法，其包括给予治疗上有效量的式(I)的化合物。所揭示的实施方式还涉及医药组合物，所述组合物各自包含治疗有效量的所述实施方式的HDAC抑制剂，以及药学上可接受的载体或稀释剂，以治疗细胞增生病痛，例如抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其他增生性细胞的增生。
在一个实施方式中，此方法包括如本文中所述式(Ia)或(Ib)的化合物的给药。
在一个实施方式中，病症选自但不限于癌症(例如乳癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经胚细胞瘤、黑色素瘤、炎性疾病/免疫系统病症、血管纤维瘤、心血管疾病(例如再狭窄、动脉硬化)、纤维变性疾病(例如肝纤维变性)、糖尿病、自身免疫疾病，慢性与急性神经变性疾病，例如神经组织紊乱，亨丁顿氏病，及传染性疾病，例如真菌、细菌及病毒感染。在另一个实施方式中，病症为增生病症。在一个实施方式中，增生病症为癌症。癌症可包括实体瘤或血液学恶性病症。
本发明还提供用于治疗因细胞增生紊乱及/或血管发生所造成、与其有关联或伴有该症状的病症的药剂，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中，药剂为抗癌剂。在另一个实施方式中，药剂为抗血管发生剂。
在一个实施方式中，药剂包含式(Ia)或(Ib)的化合物。
本发明还涉及式(I)的化合物在药剂制备中的应用，该药剂用于治疗因细胞增生紊乱及/或血管发生所造成、与其有关联或伴有该症状的病症。在一个实施方式中，病症为增生病症。在一个具体实施方式中，病症为癌症。
本发明化合物令人惊讶地显示低毒性，伴随着有效抗增生活性。
在进一步的实施方式中，本发明提供一种治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而治疗的病症、疾病或症状的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个实施方式中，此方法包括如本文中所述式(Ia)或(Ib)的化合物的给药。
在一个实施方式中，病症选自但不限于增生病症(例如癌症)；神经变性疾病，包括亨丁顿氏病、聚谷氨酰胺疾病、帕金森氏病、阿耳滋海默氏疾病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈与运动障碍、家族性震颤、吉尔丝德拉托里特(Gilles de la Tourette)综合征、弥漫性洛维(Lewy)体疾病、皮克氏病、大脑内出血原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化、肥大组织间隙多神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传痉挛性截瘫、进行性共济失调及羡恩-德莱格(Shy-Drager)症候群；代谢疾病，包括第2型糖尿病；眼睛之变性疾病，包括青光眼、与老化有关联之黄斑变性、斑近视变性、虹膜红变性青光眼、实质性角膜炎、糖尿病性视网膜病、彼得异常视网膜变性、赛璐吩视网膜病；康格氏(Cogan)营养失调；角膜营养不良；虹膜新血管发生作用(发红)；角膜之新血管发生作用；早产儿视网膜病；黄斑水肿；黄斑裂孔；黄斑皱褶；睑缘炎、近视、结膜之非恶性生长；炎性疾病及/或免疫系统病症，包括风湿性关节炎(RA)、骨关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克隆氏病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、斯觉格林氏(Sjoegrens)症候群、多发性硬化、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘障碍所致疼痛、系统性红斑狼疮、过敏性接触性皮肤炎；涉及血管发生之疾病，包括癌症、牛皮癣、风湿性关节炎；心理学病症，包括两极疾病、精神分裂症、抑郁及痴呆症；心血管疾病，包括心脏衰竭、再狭窄、心脏肥大及动脉硬化；纤维变性疾病，包括肝纤维变性、肺纤维变性、胆囊纤维变性及血管纤维瘤；传染性疾病，包括真菌感染，譬如白假丝酵母，细菌感染，病毒感染，譬如单纯疱疹，原生动物感染，譬如疟疾，利什曼原虫属感染，布氏锥虫(Trypanosoma Brucei)感染，弓形虫病与球虫病，及造血病症，包括地中海贫血症、贫血及镰状细胞贫血病。
本发明还提供用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而被治疗的病症、疾病或症状的药剂，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中，该药剂为抗癌剂。
本发明还涉及式(I)的化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而被治疗的病症、疾病或症状。
本发明还提供一种抑制细胞增生的方法，其包括给予有效量的根据式(I)的化合物。
另一方面，本发明提供一种治疗病患的神经变性病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施方式中，此方法包括给予如本文中所述式(Ia)或(Ib)的化合物。在一个实施方式中，神经变性病症为亨丁顿氏病。
本发明还提供用于治疗神经变性病症的药剂，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中，药剂较佳为抗-亨丁顿氏病药剂。
本发明还涉及式(I)的化合物于药剂制备的应用，该药剂用于治疗神经变性病症。在一个实施方式中，神经变性病症为亨丁顿氏病。
在另一个方面中，本发明提供一种治疗病患的炎性疾病及/或免疫系统病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施方式中，此方法包括给予如本文中所述的式(Ia)或(Ib)的化合物。在一个实施方式中，炎性疾病及/或免疫系统病症为风湿性关节炎。在另一个实施方式中，炎性疾病及/或免疫系统病症为系统性红斑狼疮。
本发明还提供用于治疗炎性疾病及/或免疫系统病症的药剂，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。
本发明还提供用于治疗因HDAC抑制作为媒介引起的眼睛疾病的药剂，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中，眼睛疾病为黄斑变性。在另一个实施方式中，眼睛疾病为青光眼。在另一个实施方式中，眼睛疾病为视网膜变性。
本发明还涉及式(I)的化合物于药剂制备中的应用，该药剂用于治疗炎性疾病及/或免疫系统病症。在一个实施方式中，炎性疾病及/或免疫系统病症为风湿性关节炎。在另一个实施方式中，炎性疾病及/或免疫系统病症为系统性红斑狼疮。
本发明还提供制备本发明化合物的方法。在一个实施方式中，本发明提供一种合成如上文定义的式I的化合物的方法，此方法包括：
(a)提供式(A1)的化合物：
其中X、Y及Z均如上文定义，L为离去基；
(b)保护羧基，以产生式(A2)的化合物：
其中X、Y及Z均如上文定义，L为离去基，且Pc为羧基保护基；
(c)将离去基以式R1NH2胺取代，以产生式(A3)的化合物：
其中X、Y、Z均如上文定义，R1如上文定义，或其被保护的形式，且Pc为羧基保护基；
(d)任选使化合物反应，以使R1进一步官能化；
(e)还原硝基；
(f)使还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，且使如此制成的产物环化，以产生式(A4)的化合物
其中X、Y、Z均如上文定义，R1与R2均如上文定义，或其被保护的形式，且Pc为羧基保护基；
(g)使该化合物转化成式I的化合物；
其中(d)可于(c)、(e)或(f)之任一项之后进行，而其中(e)与(f)可相继或同时地进行。
在另一个方面中，本发明提供一种合成如上文定义的式I的化合物的方法
式I
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如上文定义，此方法包括：
(a)提供式(B1)的醛
其中R1，R2，X及Y均如上文定义；
(b)使该醛与适当取代的烯化剂发生反应，以产生式(B2)的化合物
其中R1，R2，X，Y及Z均如上文定义，且Pc为H或羧基保护基；
(c)使该化合物转化成式I的化合物。
在此方法的一个实施方式中，(a)包括：
(a1)提供式(B3)的化合物：
其中X与Y均如上文定义，L为离去基，且Pc为羧基保护基；
(a2)将离去基以式R1NH2胺取代，以产生式(B4)的化合物：
其中X与Y均如上文定义，R1如上文定义，或其被保护的形式，且Pc为羧基保护基，
(a3)任选使化合物反应，以使R1进一步官能化，
(a4)还原硝基；
(a5)使还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，并使如此制成之产物环化，以产生式(B5)的化合物：
(B5)
其中X与Y均如上文定义，R1与R2均如上文定义，或其被保护的形式，且Pc为羧基保护基，
(a6)使式(B5)的化合物转化成相应的醛，
其中(a3)可于(a2)，(a4)，(a5)或(a6)之任一项后进行，其中(a4)与(a5)可相继或同时地进行。
在另一个方面中，本发明提供一种合成如上文定义的式I的化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如上文定义，此方法包括：
(a)提供式(C1)的化合物
其中X与Y均如上文定义，R1与R2均如上文定义，或其被保护的形式，且L1为离去基，
(b)使化合物(C1)转化成式(C2)的化合物；
其中X、Y及Z均如上文定义，R1与R2均如上文定义，或其被保护的形式，且Pc为H或羧基保护基，
(c)使该化合物转化成式I的化合物。
在此实施方式的一种形式中，(a)包括：
(a1)提供式(C3)的化合物：
其中X与Y均如上文定义，且L与L1为离去基；
(a2)将离去基(L)以式R1NH2胺取代，以产生式(C4)的化合物：
其中X与Y均如上文定义，R1如上文定义，或其被保护的形式，且L1为离去基；
(a3)任选使化合物反应，以进一步使R1官能化；
(a4)还原硝基；
(a5)使还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，并使如此制成的产物环化，以产生式(C1)的化合物：
其中(a3)可于(a2)、(a4)或(a5)之任一项后进行，其中(a4)与(a5)可相继或同时地进行。
发明详述
在本专利说明书中，使用许多本领域技术人员所熟知的术语。虽然如此，为达到清楚明了之目的，下面将对许多术语进行定义。
于本文中使用之未取代的一词，是指没有取代基或仅有的取代基为氢。
″任选取代的″一词，当于整个本专利说明书中使用时，表示该基团可以或可以不进一步被一或多个取代基取代或稠合(以形成缩合多环体系)。取代基较佳为独立地选自以下的一或多个基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧羰基、烷氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、CONHR5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、C(＝NOH)R5、-SH、-SR5、-OR5及酰基。
除非另有指明，作为基团或基团一部份的″烷基″指直链或分枝状脂族烃基，较佳为C1-C14烷基，更佳为C1-C10烷基，最佳为C1-C6。适当的直链与分枝状C1-C6烷基取代基之实例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基等。此基团可为端基或桥接基团。
除非有说明，″烷氨基″包括单烷氨基与二烷氨基两种。″单烷氨基″是指-NH-烷基，其中烷基如上文定义。″二烷氨基″是指-N(烷基)2，其中各烷基可为相同或不同，且各为如本文中关于烷基所定义者。烷基较佳为C1-C6烷基。此基团可为端基或桥接基团。
除非有说明，″芳氨基″包括单-芳氨基与二-芳氨基两种。单-芳氨基是指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文定义。二-芳氨基是指式(芳基2)N-的基团，其中各芳基可为相同或不同，且各为如本文中关于芳基所定义者。此基团可为端基或桥接基团。
″酰基″是指烷基-CO-基团，其中烷基如本文中所述。酰基的实例包括乙酰基与苯甲酰基。烷基较佳为C1-C6烷基。此基团可为端基或桥接基团。
作为基团或基团一部份的″烯基″表示脂族烃基，含有至少一个碳-碳双键，且其可为直链或分枝状，在正链中较佳具有2-14个碳原子，更佳为2-12个碳原子，最佳为2-6个碳原子。此基团在正链中可含有多个双键，而每一个双键的取向独立地为E或Z型。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及壬烯基。此基团可为端基或桥接基团。
″烷氧基″指-O-烷基，其中烷基定义于本文中。烷氧基较佳为C1-C6烷氧基。实例包括但不限于甲氧基与乙氧基。此基团可为端基或桥接基团。
″烯氧基″指-O-烯基，其中烯基如本文定义。较佳烯氧基为C1-C6烯氧基。此基团可为端基或桥接基团。
″炔氧基″指-O-炔基，其中炔基如本文定义。较佳炔氧基为C1-C6炔氧基。此基团可为端基或桥接基团。
″烷氧羰基″指-C(O)-O-烷基，其中烷基如本文定义。烷基较佳为C1-C6烷基。实例包括但不限于甲氧羰基与乙氧羰基。此基团可为端基或桥接基团。
″烷基亚磺酰基″是指-S(O)-烷基，其中烷基如上文定义。烷基较佳为C1-C6烷基。示例性的烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基与乙基亚磺酰基。此基团可为端基或桥接基团。
″烷基磺酰基″指-S(O)2-烷基，其中烷基如上文定义。烷基较佳为C1-C6烷基。实例包括但不限于甲磺酰基与乙基磺酰基。此基团可为端基或桥接基团。
作为基团或基团一部份的″炔基″是指脂族烃基，含有碳-碳参键，且其可为直链或分枝状，较佳正链中具有2-14个碳原子，更佳为2-12个碳原子，更佳为2-6个碳原子。示例性的结构包括但不限于乙炔基与丙炔基。此基团可为端基或桥接基团。
″烷氨基羰基″指烷氨基-羰基，其中烷氨基如上文定义。此基团可为端基或桥接基团。
″环烷基″指饱和或部份饱和，单环状或稠合或螺多环状碳环，较佳为每环含有3至9个碳原子，譬如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，除非另有指明。其包括单环状体系，譬如环丙基与环己基，双环状体系，譬如十氢化萘，及多环状体系，譬如金刚烷。此基团可为端基或桥接基团。
″环烯基″是指非芳族单环状或多环状环体系，其含有至少一个碳-碳双键，且较佳为每环具有5-10个碳原子。示例性的单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可被一或多个取代基取代。此基团可为端基或桥接基团。
烷基与环烷基取代基之上述讨论，亦适用于其他取代基之烷基部份，譬如但不限于烷氧基、烷基胺类、烷基酮类、芳烷基、杂芳烷基、烷基磺酰基及烷基酯取代基等。
″环烷基烷基″是指环烷基-烷基-，其中环烷基与烷基部份基团如前文所述。示例性的单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及环庚基甲基。此基团可为端基或桥接基团。
″卤素″表示氯、氟、溴或碘。
″杂环烷基″指饱和或部份饱和单环状、双环状或多环状环，含有至少一个选自氮、硫、氧之杂原子，较佳为至少一个环中含有1至3个杂原子。各环较佳为3至10元，更佳为4至7元。适当的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1，3-二氮杂草、1，4-二氮杂草、1，4-氧氮杂草及1，4-氧硫杂草。此基团可为端基或桥接基团。
″杂环烯基″指如上文所述之杂环烷基，但含有至少一个双键。此基团可为末端基团或桥接基团。
″杂环烷基烷基″指杂环烷基-烷基，其中杂环烷基与烷基部份基团如前文所述。示例性的杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基。此基团可为端基或桥接基团。
″杂烷基″指直链或分枝链烷基，较佳链中具有2至14个原子，更佳为2至10个原子，其中一或多个为选自S、O及N的杂原子。示例性的杂烷基包括烷基醚类、仲烷基与叔烷基胺类、烷基硫化物等。此基团可为端基或桥接基团。
作为基团或基团一部份之″芳基″表示(i)任选取代的单环状或稠合多环状芳族碳环(环结构中全部的环原子均为碳原子)，较佳为每环具有5至12个原子。芳基之实例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部份饱和双环状芳族碳环状部份基团，其中苯基与C5-7环烷基或C5-7环烯基经稠合在一起以形成环状结构，譬如四氢萘基、茚基或茚满基。此基团可为末端基团或桥接基团。
″芳烯基″是指芳基-烯基-，其中芳基与烯基如前文所述。示例性的芳烯基包括苯基烯丙基。此基团可为末端基团或桥接基团。
″芳烷基″是指芳基-烷基-，其中芳基与烷基部份基团如前文所述。较佳芳烷基含有C1-5烷基部份基团。示例性的芳烷基包括苄基、苯乙基及萘甲基。此基团可为末端基团或桥接基团。
″芳基酰基″是指芳基-酰基-，其中芳基与酰基部份基团如前文所述。一般而言，芳基部份基团连接至酰基部份基团的烷基部份，通常连接至酰基部份基团的烷基部份的末端碳。较佳芳基酰基在酰基部份基团中含有C1-5烷基部份基团。示例性的芳基酰基包括2-苯基-乙酰基。此基团可为末端基团或桥接基团。
″杂芳基″无论是单独或基团之一部份，指含有芳族环(较佳为5或6元芳族环)的基团，在芳族环中具有一或多个杂原子作为环原子，而环原子的其余部份为碳原子。适当的杂原子包括氮、氧及硫。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、异中氮茚、黄嗦啉(xantholene)、吩噁啶(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩唪、噻唑、异噻唑、酚噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-异喹啉基、1-，2-或3-吲哚基及2-或3-噻吩基。此基团可为末端基团或桥接基团。
″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基，其中杂芳基与烷基部份基团如前文所述。较佳杂芳烷基含有低碳烷基部份基团。示例性的杂芳烷基包括吡啶基甲基。此基团可为末端基团或桥接基团。
作为基团的″低碳烷基″，除非另有指明，否则是指脂族烃基，其可为直链或分枝状，链中含有1至6个碳原子，更佳为1至4个碳，譬如甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正-丁基、异丁基或叔-丁基)。此基团可为末端基团或桥接基团。
于式(I)中，以及在界定式(I)内之化合物子集之式(Ia)-(Ib)中，显示苯并咪唑环系统。在此环系统内，在环的4-位，5-位，6-位及7-位上有可取代的位置。于各式(I)、(Ia)及(Ib)中，有需要连接酸性部份基团于环位置之一上。此酸性部份基团可通过但不限于含有异羟肟酸或此种酸之盐衍生物的基团提供，所述盐衍生物当其被水解时提供酸性部份基团。在一些实施方式中，酸性部份基团可经过亚烷基，譬如-CH2-或-CH2CH2-，或亚烯基，譬如-CH＝CH-，连接至环位置。供酸性部份基团连接的较佳位置为环上的5-位与6-位。
应明了的是，包含在式(I)的化合物种类中的化合物为异构形式，包括非对映异构体、对映异构体、互变异构体及几何异构体，呈″E″或″Z″构型异构体或E与Z异构体的混合物。亦应明了的是，一些异构形式，譬如非对映异构体、对映异构体及几何异构体可由本领域技术人员通过物理及/或化学方法分离。
所揭示实施方式的一些化合物，可以单一立体异构体、外消旋物及/或对映异构体及/或非对映异构体的混合物存在。所有此种单一立体异构体、外消旋物及其混合物，意欲在所描述与所请求的主题事项范围之内。
此外，在适用之情况下，式(I)意欲涵盖化合物的溶剂化以及未溶剂化形式。因此，各式包括具有所示结构之化合物，包括经水合以及未经水合的形式。
除了式(I)的化合物以外，各种实施方式的HDAC抑制剂包括此种化合物的药学上可接受盐、前体药物及活性新陈代谢产物，及此种新陈代谢产物的药学上可接受的盐。
″药学上可接受的盐″一词，指保持上文所确认化合物的所需生物学活性的盐，且包括药学上可接受的酸加成盐类与碱加成盐。式(I)的化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐类可用无机酸或有机酸制备。此种无机酸之实例为盐酸、硫酸及磷酸。适当有机酸类可选自脂族、脂环族、芳族、杂环族羧酸与磺酸类，其实例为甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)的化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐，包括用锂、钠、钾、镁、钙、铝及锌制备的金属盐，及用有机碱，譬如胆碱、二乙醇胺、吗啉制备的有机盐。有机盐的其他实例为：铵盐，鎓盐，譬如四甲基铵盐；氨基酸加成盐，譬如与甘胺酸及精胺酸的盐。关于药学上可接受盐的其他资讯，可参阅雷明顿医药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第19版，Mack出版公司，美国宾夕法尼亚州的伊斯顿，PA 1995。在药剂为固体的情况中，本领域技术人员应明了的是，本发明化合物、药剂及盐可以不同结晶性或多晶形式存在，其全部均意欲在本发明与所指定化学式之范围内。
″前体药物″是指可在活体内通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化反应)转化成式(I)的化合物的化合物。例如，含有羟基的式(I)的化合物的酯前体药物，可于活体内通过水解反应转化成母分子。含有羟基的式(I)的化合物的适当酯类，为例如醋酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯二酸酯、亚甲基-双2-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gestisate)、羟乙磺酸酯、二-对-甲苯甲酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯及金鸡钠酸酯。以下述作为另一项实例，含有羧基之式(I)的化合物的酯前体药物，可于活体内通过水解反应转化成母分子(酯前体药物的实例参见F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18：379，1987)。
较佳HDAC抑制剂包括具有IC50值为10μM或较低者。
本发明的特定化合物包括下列：
所揭示的化合物为异羟肟酸酯化合物，在其一个取代基中含有异羟肟酸类部份基团，其可为脱乙酰基酶的抑制剂，包括但不限于组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂。此异羟肟酸酯化合物，当无论是单独或伴随着药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂使用时，可适用于预防或治疗因细胞增生紊乱及/或血管发生所造成、与其有关联或伴有该症状的病症。此种病症的实例为癌症。
式(I)内化合物对人类的给药，可藉任何供经肠给药所接受的模式，譬如口腔或直肠，或藉非经肠给药，譬如皮下、肌内、静脉内及皮内途径。注射可为推注或经由固定或间歇性输注。活性化合物通常被包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，且其量足以对病患传输治疗上有效剂量。在不同实施方式中，抑制剂化合物可对迅速地增生之细胞，例如癌性肿瘤，选择性地具有毒性或较具毒性，该毒性超过对正常细胞的毒性。
于本文中使用之″癌症″一词，为意欲涵盖庞大数目症状之一般术语，其特征为细胞不受控制的异常生长。
预期本发明化合物将可用于治疗各种癌症，包括但不限于骨癌，包括Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等，脑部与CNS肿瘤，包括听觉神经瘤、神经胚细胞瘤、神经胶质瘤及其他脑部肿瘤、脊髓肿瘤，乳癌，包括管腺癌、转移性乳管癌、结肠直肠癌、早期结肠直肠腺癌、结肠癌，内分泌癌症，包括腺皮质癌、胰腺癌、垂体癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、胸腺癌、多发性内分泌赘瘤，胃肠癌症，包括胃癌、食管癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠轻癌肿瘤、胆囊癌，生殖泌尿癌症，包括罩丸癌、阴茎癌、前列腺癌，妇科癌症，包括子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、女阴癌、妊娠滋养叶癌、输卵管癌、子宫肉瘤，头部与颈部癌症，包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、下咽腔癌、直咽癌、鼻癌、鼻旁癌、鼻咽癌，白血病，包括童年白血病、急性淋巴球白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴球白血病、慢性髓样白血病、有毛细胞白血病、急性前骨髓细胞白血病、浆细胞白血病、红白血病、骨髓细胞瘤，血液学病症，包括脊髓发育不良症候群、骨髓增生病症、再生障碍性贫血、Fanconi贫血、WaldenstRoms巨球蛋白血症，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤，淋巴瘤，包括霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、末梢T-细胞淋巴瘤、AIDS相关之淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、巴氏淋巴瘤，眼睛癌症，包括视网膜胚细胞瘤、眼球内黑色素瘤，皮肤癌，包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌，柔软组织肉瘤，譬如童年柔软组织肉瘤、成人柔软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤，尿系统癌症，包括肾脏癌、Wilms肿瘤、膀胱癌、尿道癌及转移细胞癌。
可通过本发明化合物治疗的示例性癌症为乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部与颈部癌、肾癌(例如肾细胞癌)、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌及脑癌。
可通过本发明化合物治疗的示例性癌症包括但不限于白血病，譬如红白血病、急性前骨髓细胞白血病、急性髓样白血病、急性淋巴球白血病、急性T-细胞白血病，与淋巴瘤，譬如B-细胞淋巴瘤(例如巴氏淋巴瘤)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)及末梢T-细胞淋巴瘤。
可通过本发明化合物治疗的示例性癌症包括实体瘤与血液学恶性病症。在另一个实施方式中，可以本发明化合物治疗的较佳癌症为结肠癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
在另一个实施方式中，可以本发明化合物治疗的示例性癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌及间皮瘤。
在另一个实施方式中，可以本发明化合物治疗的示例性癌症为透明细胞癌/中肾瘤、肠癌及胰腺癌。
此等化合物亦可用于治疗涉及、关于或伴随着组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)调节功能障碍的病症。
有多种病症已被牵连或已知至少部份被HDAC活性所介导，其中已知HDAC活性在触发疾病开始上具有重要作用，或已知或已证实其病征被HDAC抑制剂所减轻。预期易于接受以本发明化合物治疗的此类型病症，包括但不限于下列病症：增生病症(例如癌症)；神经变性疾病，包括亨丁顿氏病、聚谷氨酰胺疾病、帕金森氏病、阿耳滋海默氏疾病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈与运动障碍、家族性震颤、吉尔丝德拉托里特综合征、弥漫性洛维体疾病、皮克氏病、大脑内出血原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化、肥大组织间隙多神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传痉挛性截瘫、进行性共济失调及羡恩-德莱格症候群；代谢疾病，包括第2型糖尿病；眼睛之变性疾病，包括青光眼、与老化有关联之黄斑变性、斑近视变性、虹膜红变性青光眼、实质性角膜炎、糖尿病性视网膜病、彼得异常、视网膜变性、赛璐吩视网膜病；康格氏营养失调；角膜营养不良；虹膜新血管发生作用(发红)；角膜之新血管发生作用；早产儿视网膜病；黄斑水肿；黄斑裂孔；黄斑皱褶；睑缘炎、近视、结膜之非恶性生长；炎性疾病及/或免疫系统病症，包括风湿性关节炎(RA)、骨关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克隆氏病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、斯觉格林氏症候群、多发性硬化、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘障碍所致之疼痛、系统性红斑狼疮、过敏性接触性皮肤炎；涉及血管发生之疾病，包括癌症、牛皮癣、风湿性关节炎；心理学病症，包括两极疾病、精神分裂症、抑郁及痴呆症；心血管疾病，包括心脏衰竭、再狭窄、心脏肥大及动脉硬化；纤维变性疾病，包括肝纤维变性、肺纤维变性、胆囊纤维变性及血管纤维瘤；传染性疾病，包括真菌感染，譬如白假丝酵母，细菌感染，病毒感染，譬如单纯疱疹，原生动物感染，譬如疟疾，利什曼原虫属感染，布氏锥虫(Trypanosoma brucei)感染，弓形虫病及球虫病，以及造血病症，包括地中海贫血症、贫血及镰状细胞贫血病。
在使用本发明化合物时，可以采用使得该化合物成为生物可利用的任何形式或模式给药。本领域技术人员可以依所选择化合物的特定特征、待治疗的症状、待治疗症状的病期及其他有关联状况很容易地选择给药的适当形式与模式。我们建议读者查阅雷明顿医药科学，第19版，Mack出版公司(1995)，以获取进一步的资讯。
本发明化合物可单独或以并用药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的医药组合物的形式给药。本发明化合物虽然本身有效，但通常以其药学上可接受的盐的形式调配与给药，因为此等形式通常更稳定，更易于结晶及具有提高的溶解度。
但是，此等化合物通常根据给药模式、配制成医药组合物的形式使用。因此，于进一步实施方式中，本发明提供一种医药组合物，其包含式(I)的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此等组合物以本领域众所周知的方式制备。
在其他实施方式中，本发明提供医药封装或试剂盒，其包含一或多个容器，其中充填本发明医药组合物的一或多种成份。在此种封装或试剂盒中，可发现具有单位剂量药剂的容器。试剂盒可包括一种包含有效剂之组合物，可作成浓缩液(包括冻干的组合物)，其可在使用之前进一步经稀释，或其可以使用浓度提供，其中小瓶可包含一或多个剂量。在此试剂盒中，单一剂量可合宜地被提供于无菌小瓶中，使得医生可直接采用小瓶，其中小瓶将包含所需量与浓度的药剂。此种容器者可附有各种书面资料，譬如使用说明书，或呈通过管制医药或生物制品之制造、使用或贩卖之政府机构所规定形式的公告，该公告反映出被该机构许可制造、使用或贩卖以供人类给药。
本发明化合物可与一或多种其他药物结合使用或给药，所述其他药物为化学治疗药物或HDAC抑制剂药物及/或程序(例如手术、放射疗法)，以治疗所提及之病症/疾病。这些成份可于相同制剂中或独立的制剂中给药。若于独立的制剂中给药，则本发明化合物可与所述其他药物相继或同时给药。
除了能够与一或多种包括化学治疗药物或HDAC抑制剂药物的其他药物结合给药之外，本发明化合物可被使用于联合疗法中。当如此进行时，此等化合物通常彼此组合地给药。因此，一或多种本发明化合物可同时(作成合并制剂)或相继地给药，以达成所需之作用。这在各化合物的治疗形态为不同之情况下是特别需要的，以使两种药物的联合作用提供改进的治疗结果。
供非经肠注射的本发明医药组合物包含药学上可接受的无菌含水或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳化液，以及无菌粉末，在即将使用之前，供重配成无菌可注射溶液或分散液。适当水性与非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当混合物，植物油(譬如橄榄油)，及可注射有机酯类，譬如油酸乙酯。适当流动性可被保持着，例如利用涂覆物质，譬如卵磷脂，在分散液的情况中，通过维持所需要的粒子大小，及利用表面活性剂。
这些组合物亦可含有佐剂，譬如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过加入各种抗细菌剂与抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚花楸酸等，以确保预防微生物的作用。还可能需要加入等渗剂，譬如糖类、氯化钠等。可通过加入会延迟吸收的药剂譬如单硬脂酸铝与明胶，从而使得可注射药物能够延长吸收。
若需要，且为更有效分布，此等化合物可被掺入缓释或标向传输系统中，譬如掺入聚合体基质、微脂粒及微球体中。
可注射制剂可经过灭菌，例如经过截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，该灭菌剂可在即将使用之前被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
供口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。在此种固体剂型中，将活性化合物与以下组分混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，譬如柠檬酸钠或磷酸二钙，及/或a)填料或增量剂，譬如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂，譬如甘油，d)崩解剂，譬如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶解阻滞剂，譬如石蜡，f)吸收加速剂，譬如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇与单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，譬如高岭土与膨润土，及i)润滑剂，譬如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂之情况中，剂型亦可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物亦可在使用赋形剂的软与硬充填明胶胶囊中用作填料，所述赋形剂是例如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂及颗粒之固体剂型，可被制成具有涂层与壳层，譬如肠溶性涂层，及医药调配领域熟知的其他涂层的形式。其可任选含有遮光剂，且亦可为一种组合物，其仅会或优选地在肠道之某一部份中，任选以延迟方式释出活性成份。可使用的包埋组合物的实例，包括聚合体物质与蜡。
若需要，且为更有效分布，可将化合物掺入缓释或靶向的传输系统中，譬如聚合体基质、微脂粒及微球体。
活性化合物亦可呈微包覆形式，若适当则使用一或多种上文所提及之赋形剂。
供口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可含有常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、促溶剂及乳化剂，譬如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油类)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及山梨聚糖之脂肪酸酯类，以及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物亦可包含佐剂，譬如润湿剂、乳化与悬浮剂，增甜、矫味及芳香剂。
悬浮液除了活性化合物以外可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂基醇类、聚氧化乙烯山梨糖醇与山梨聚糖酯类、微晶性纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶，以及其混合物。
供直肠或阴道给药的组合物较佳为栓剂，其可经由将本发明化合物与适当无刺激性赋形剂或载体譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制成，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，并释出活性化合物。
供本发明化合物局部给药用之剂型，包括粉末、贴药、喷雾剂、软膏及吸入药。活性化合物于无菌条件下与药学上可接受之载体及任何必须之防腐剂、缓冲剂或可能需要之推进剂混合。
″治疗上有效量″或″有效量″术语为足以达成有利或所需结果的量。有效量可在一或多次给药中给予。有效量通常足以缓和、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。治疗上有效量可容易地由负责诊断家利用常规技术及通过观察类似状况下所得之结果确定。在确定治疗上有效量时，需要考虑许多因素，包括但不限于动物之物种、其形体大小、年龄及一般健康状态、所涉及之特定症状、症状之严重性、病患对治疗之响应、所给药的特定化合物、给药模式、所给药制剂之生物利用率、所选择之摄取剂量、其他药疗法的使用及其他相关之状况。
较佳剂量为每千克体重每天约0.01至300毫克之范围。更佳剂量在每千克体重每天0.1至100毫克之范围内，更佳为每千克体重每天0.2至80毫克，又更佳为每千克体重每天0.2至50毫克。适当剂量可以每天多次亚剂量给药。
正如上文所讨论，所揭示实施方式的化合物会抑制组蛋白脱乙酰基酶。组蛋白脱乙酰基酶之酶活性可使用已知操作法测量[Yoshida M.等人，J.Biol.Chem.，265，17174(1990)，J.Taunton等人，Science，1996272：408]。在某些实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂会与细胞中之一种以上已知组蛋白脱乙酰基酶相互作用及/或降低其活性，其可是来自相同种类之组蛋白脱乙酰基酶，或不同种类之组蛋白脱乙酰基酶。在一些其他实施方式中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂会相互作用且降低主要一种组蛋白脱乙酰基酶之活性，例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3或HDAC-8，其属于种类I HDAC酶[De Ruijter A.J.M.等人，Biochem.J.，370，737-749(2003)]。HDAC亦可以非组蛋白基质为靶向，以调节牵涉疾病发病原理之多种生物学功能。此等非组蛋白基质包括Hsp90、α-微管蛋白、p53、NFkb及HIF la[Dtummond等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.45：495(2004)]。某些优选的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂为会与涉及肿瘤发生的组蛋白脱乙酰基酶相互作用及/或降低其活性者，且此等化合物可用于治疗增生疾病。此种细胞增生疾病或症状的实例包括癌症(包括任何转移)、牛皮癣及平滑肌细胞增生病症，譬如再狭窄。本发明化合物特别可用于治疗肿瘤，譬如乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部及/或颈部癌症，或肾、胃、胰腺癌及脑癌，以及血液学恶性病症，譬如淋巴瘤与白血病。此外，本发明化合物可用于治疗对于以其他化学治疗剂治疗无疗效的增生疾病；及用于治疗过高增生症状，譬如白血病、牛皮癣及再狭窄。在其他实施方式中，本发明化合物可用以治疗癌前症状或增生，包括家族腺瘤息肉病、结肠腺瘤息肉、髓样发育异常、子宫内膜发育异常、具有异型之子宫内膜增生、子宫颈发育异常、阴道上皮内细胞增生、良性摄护腺增生、喉之乳头状瘤、光化与太阳角化病、皮脂漏角化病及角质棘皮瘤。在一项较佳实施方式中，可通过本发明化合物治疗的示例性癌前症状或增生为家族腺瘤息肉病、结肠腺瘤息肉及髓样发育异常。
此外，本文中所揭示各种实施方式的化合物可用于治疗神经变性疾病与炎性疾病及/或免疫系统病症。
在一个实施方式中，病症选自癌症、炎性疾病及/或免疫系统病症(例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)、血管纤维瘤、心血管疾病、纤维变性疾病、糖尿病、自身免疫疾病，慢性与急性神经变性疾病，例如亨丁顿氏病、帕金森氏病，神经组织紊乱，及传染性疾病，例如真菌、细菌及病毒感染。在另一个实施方式中，病症为增生病症。于又另一项实施方式中，增生病症为癌症。
本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂具有显著抗增生作用，且促进分化，在G1或G2期中之细胞循环遏制，及引发细胞凋亡。
脱乙酰基酶抑制剂的合成
本发明亦提供用来合成本发明化合物的合成路径。
在一个实施方式中，如上文定义之式I的化合物的合成方法
包括：(a)提供式(A1)的化合物：
(b)保护羧基，以产生式(A2)的化合物：
(c)将离去基以式R1NH2的胺取代，以产生式(A3)的化合物：
(d)任选使化合物反应，以进一步使R1官能化；
(e)还原硝基；
(f)使还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，且使如此制成的产物环化，以产生式(A4)的化合物：
(g)使该化合物转化成式I的化合物；
其中(d)可于(c)、(e)或(f)之任一项后进行，其中(e)与(f)可相继或同时地进行。
上文所采用之反应历程通常系利用羧基保护基。″保护基″一词指显示下列特征的化学基团：1)会选择性地与所需官能基反应，以良好产率获得被保护的基质，该被保护的基质对所需要保护的反应是稳定的；2)可选择性地从已被保护的基质除去，而产生所需的官能基；及3)可以良好产率通过可与此种计划反应中存在或产生的其他官能基相容的试剂除去。适当保护基的实例可参阅Greene等人(1991)的《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，第2版(John Wiley&Sons公司，New York)。可使用多种众所周知的羧基保护基，连接保护基的方法取决于选择的所用的保护基，这是本领域技术人员熟知的。在一个实施方式中，保护基为烷基保护基，以形成醚。此等物质可以多种方式制成，但是，通常已发现其可容易地经由游离态酸与醇在酸性条件下之反应而获取。可用于该目的的合适的醇的实例为甲醇，但是，其他醇类，譬如乙醇、丙醇、丁醇等亦可使用。
上文所详述的反应历程亦利用起始物质上经适当地定位的离去基，以帮助(b)中与胺的反应。离去基为容易被所需的进入化学部份基团取代的化学基团。因此，于任何状况中，离去基之选择系依特定基团被进入化学部份基团取代之能力而定。适当的离去基为本领域技术人员熟知的，参阅例如″高等有机化学(Advanced Organic ChemistRy)″Jerry March第4版，第351-357页，Oak Wick&Sons NY(1997)。适当离去基的实例包括但不限于卤素、烷氧基(譬如乙氧基、甲氧基)、磺酰基氧基、任选取代的芳基磺酰基等。特殊实例包括氯、碘、溴、氟、乙氧基、甲氧基、甲烷磺酰基、三氟甲磺酸根等。离去基较佳为氯或溴。离去基之取代通常经由含有离去基之化合物与亲核剂(譬如胺)之反应进行，其接受亲核性芳香族取代，以取代离去基。这通常涉及含有离去基之化合物在无干扰性溶剂中与过量胺之反应。此胺可以改变，且通常系经选择，以在离去基取代后，提供适当取代型式。取代反应亦可藉本领域熟知多种催化剂中的任一种譬如钯、铜等进行催化。
在一些实施方式中，可能需要接着进一步使在取代中引入的R1基团官能化，该官能化是在合成中之此阶段进行，或在以后的阶段进行。根据被引入之R1基团的实际官能度，这可通过许多种方式完成。例如，若R1基团含有NH基团，则其可进一步与其他试剂反应，以添加其他官能团。例如，其可与酸、酰氯或酸酐，在标准条件下反应，以引入酰胺链。或者，其可与醛在还原条件(还原胺化反应)下反应，以形成烷基胺(经由亚胺)。或者，其可与烷基化剂(譬如烷基卤)反应，以产生其相应的烷基化胺。此胺亦可与芳基或烷基磺酰氯反应，以在胺上引入芳基或烷基磺酰基。被引入的胺亦可为被保护的形式，于此种情况中，胺保护基可能必须在进行上文讨论之改性之前，于标准条件下被除去。若如此进行，则保护基通常系在标准条件(根据保护基的具体性质而定)下除去，然后按上文讨论进行反应。
反应历程还涉及还原硝基。硝基的还原可使用本领域中所熟知的任何技术进行。例如，其可使用强还原剂譬如LiAlH4或NaBH4(通常在醇性溶剂中)还原。其亦也可通过与三苯膦在水中反应，或经由与SnCl2或Zn(通常在醇溶剂或醋酸或其组合中)反应而完成。此还原反应可在任何适当溶剂中进行，但是通常系在羟基溶剂中，譬如甲醇或乙醇，于醋酸存在下进行。
然后，此方法通常包括经还原硝基部份基团与羧基或醛反应，以产生产物，接着使其环化以产生经环化产物。这通常包括在合适的反应条件下，向二胺溶液中加入化学计量的羧基或醛。此等条件通常会引致反应产物脱水反应，譬如迪安斯塔克装置或存在偶联剂，如DCC。
可以依次进行以下反应，或者这些反应可以在一个反应釜内同时进行：还原硝基部份基团以产生还原产物，该还原产物与羰基部份基团(酸或醛)反应，接着进行分子内环化反应。
此合成包括将如此形成的化合物转化成本发明化合物。这可以多种方式进行，但最合宜的方式是与羟胺盐酸盐反应，以产生游离态异羟肟酸。本发明范围内的其他异羟肟酸种类，可容易地经由利用不同羟胺衍生物达成。
在另一个实施方式中，如上文定义之式I的化合物的合成方法
系包括：(a)提供式(B1)的醛
(b)使醛与经适当取代的烯化剂反应，以产生式(B2)的化合物
(c)使该化合物转化成式I的化合物。
此工艺采用烯化反应以将所需官能团引入六元环。所使用的烯化剂可为本领域所熟知的任何烯化剂。在一个实施方式中，烯化剂为Wittig试剂(亚膦化合物(phosphorous ylide)或正膦)。此类型的试剂可以很容易地由鏻盐与碱的反应而制得。在另一个实施方式中，烯化剂为Horner Emmons或WadsworthEmmons试剂，其为亚膦酸酯化合物(phosphonate ylide)(RO)2P(O)-CH2R，其可容易地由Arbuzov反应获取。于各此等情况中，反应系在标准条件下进行。通过明智地选择试剂，可以得到极多种产物。
与前文工艺一样，接着使用上述技术，使此产物转化成本发明化合物。
于上述工艺中作为起始物质使用的醛，可使用本领域所熟知的任何操作法提供。在一个实施方式中，醛以下述方式制成
(1)提供如上文所述之式(B5)的化合物
(2)使该化合物转化成醛。
化合物(B5)可经由本领域所熟知的多种技术被转化成醛。在一个实施方式中，转化包括首先使被保护的羧基还原成醇，接着使醇发生氧化反应。羧基的还原可使用本领域所熟知的任何技术进行。例如，其可包括以强还原剂，譬如DIBAL、LiAlH4、LiBH4、三甲基硼氢化锂、BH3-SMe2(在回流THF中)及三乙氧基硅烷，在无干扰性溶剂中处理被保护的羧基。或者，并非使被保护的羧基从始至终还原成醇，其可使用标准条件被选择性地直接还原成醛。
一旦得到了醇，即可使用本领域所熟知的多种技术，使其氧化成醛。这可包括用氧化剂，譬如酸重铬酸盐、KMnO4、Br2、MnO2、四氧化钌等氧化醇。反应亦可利用Jones试剂进行。转化亦可通过催化脱氢或经由与N-溴基琥珀酰亚胺或相关化合物之类的试剂反应而进行。此等氧化条件通常在标准条件下进行。
式(B5)的化合物可以本领域所熟知的任何方式提供。在一个实施方式中，提供式(B5)的化合物系包括(1)提供式(B4)的化合物
(2)还原硝基；
(3)使还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，并使由此制成的产物环化，以产生(B5)。
硝基化合物的还原，及经由此制得的还原产物的反应，随后的环化反应，通常系使用如上文讨论的操作法进行。
提供式(B4)的化合物一般包括(1)提供式(B3)的化合物：
(2)离去基以式R1NH2的胺取代，以产生式(B4)的化合物：通常在碱的存在下进行胺的反应以取代离去基。可使用任何适当的碱，其中适当碱的实例，举例言之，包括可与被保护的羧基相容的位阻叔胺类、碱土金属碳酸盐及任何无机碱。特定碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸氢钾。
在另一个实施方式中，本发明提供一种如上文定义的式I的化合物的合成方法
(a)提供式(C1)的化合物
(b)使式(C1)的化合物转化成式(C2)的化合物；
(c)使该化合物转化成式I的化合物。
式(C1)的化合物转化成式(C2)的化合物的反应，可使用任何本领域所熟知的广范条件进行。一般而言，任何亲电子性芳香族取代反应均可用以引入所需官能基。适当反应的实例为Heck反应。
可通过以下方式提供式(C1)的化合物：(1)提供式(C4)的化合物，并使式(C4)的化合物转化成式(C1)的化合物。这通常系包括(a4)还原硝基以产生还原的产物，并使还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，接着使得由此制成的产物分子内环化，以产生式(C1)的化合物。这些方法通常使用如上文所讨论的操作法进行。
式(C4)的化合物通常以下述方式提供：提供式(C3)的化合物：
并以式R1NH2的胺取代离去基(L)，以产生式(C4)的化合物：
取代反应通常使用如上文讨论的操作法进行。
各种实施方式的药剂可使用如下文所述的反应途径与合成体系，采用本领域可用的技术，使用易于获得的起始物质制成。实施方式的特定化合物的制备详细描述于下述实例中，但本领域技术人员将明了所述的化学反应可容易地配合调整，以制备各种实施方式的多种其他药剂。例如，未经举例的化合物的合成可通过本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团，通过改变成本领域已知的其他适当试剂，或通过进行反应条件的常见修正。有机合成中适当保护基的列表可参阅T.W.Greene的《有机合成中的保护基》，第3版，John Wiley&Sons，1991。或者，本文中所揭示或本领域已知的其他反应，将被认为对于制备各种实施方式的其他化合物具有可用性。
可用于合成化合物的试剂，可根据本领域已知的技术获得或制备。
在下文所述之实例中，除非另有指出，否则于下文说明中之所有温度均以摄氏温度表示，所有份数与百分比均以重量为基准计，除非另有指明。
各种起始物质及其他试剂购自市售供应商，譬如Aldrich化学公司或Lancaster合成公司，且未经进一步纯化直接使用，除非另有指出。四氢呋喃(THF)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)购自Aldrich，装在SureSeal瓶中，不经纯化直接使用。所有溶剂均利用本领域的标准方法纯化，除非另有说明。
下文所叙述的反应是在氮、氩之正压力下，或使用干燥管，于环境温度下(除非另有说明)，在无水溶剂中进行，且反应烧瓶装有橡胶隔片，以供用注射器引入基质与试剂。玻璃器具经烘箱干燥及/或加热干燥。分析薄层色谱法在玻璃背衬硅胶60F 254板(E Merck(0.25毫米))上施行，并以适当溶剂比例(v/v)洗脱。反应用TLC检测，且通过起始物质的消耗作判断而终止。
TLC板通过UV吸收或使用对-茴香醛喷剂或磷钼酸试剂(Aldrich化学，乙醇中浓度20重量％)而进行观察，所述试剂通过加热或通过在碘室中染色而被活化。通常通过以下方式进行处理：以反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，然后以萃取体积25体积％的所示的水溶液(除非另有指出)洗涤。在过滤之前，产物溶液用无水硫酸钠干燥，在减压条件下，在旋转蒸发器中进行溶剂蒸发，并描述为在真空中除去溶剂。急骤式柱色谱[Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]使用硅胶60(Merck KGaA，0.040-0.063毫米，230-400目ASTM)进行，且硅胶：粗制物质比例为约20∶1至50∶1，除非另有述及。氢解反应在所述压力下或在环境压力下进行。
NMR谱使用Bruker AVANCE 400光谱仪进行，操作条件为：对1H NMR为400MHz，对13C-NMR为100MHz。NMR谱使用CDCl3溶液获得(以ppm报告)，使用以下物质作为参照标样：氯仿(7.26ppm与77.14ppm)，或当适当时为CD3OD(3.3与49.3ppm)或DMSO-d6(2.50与39.5ppm)或四甲基硅烷内标(0.00ppm)。根据需要使用其他NMR溶剂。当报告吸收峰多重性时，使用下列缩写：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰。偶合常数，当给予时，单位为赫兹。
质谱使用LC/MS获得，使用ESI或APCI。所有熔点均未经校正。
所有最后产物均具有大于90％的纯度(使用HPLC测定，测量使用254纳米及/或220纳米的波长)。关于纯度检验的分析HPLC条件：
RP183.5微米，4.6×20毫米IS管柱；2.0毫升/分钟，梯度5-65％B，历时4分钟，然后65-95％B，历时1分钟，然后95％B，历时0.1分钟；溶剂A：H2O，含有0.1％三氟醋酸(TFA)；溶剂B：乙腈，含有0.1％TFA。
下述实例用来说明所揭示的实施方式，而不应被解释为对其之限制。下文所述者以外的其他化合物，可使用下文所述之反应历程或其适当变型或修正来制备。
合成
历程I与II用来说明用于制备式Ib化合物的程序，其中X与Y为氢，式Ia的化合物(VII)可通过类似程序制成，例如通过选择适当的起始物质制备。例如，在Z为-CH＝CH-且连接至式Ib中C5-位置的情况下，此种化合物可通过历程I与II中所示的类似方法合成，以取代的肉桂酸(例如反式-3-硝基-4-氯-肉桂酸)、合适的胺成份(R1NH2)、羧酸成份(R2CO2H，历程I)或醛(R2CHO，历程II)及适当的羟胺或N-烷基羟胺(NHR3OH，其中R3系如上文在式Ia中之定义)开始。
明确言之，异羟肟酸酯化合物式Ib可通过历程I中所示之合成途径合成。反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸(I)于碱(例如三乙胺)存在下，在适当溶剂(例如二噁烷)中与胺R1NH2反应，获得(II)。(II)在甲醇中，于酸催化反应(例如硫酸)下处理，造成酯化反应，提供(III)。或者，羧酸(I)可被酯化成甲酯(Ia)，然后氯化物被适当胺成份R1NH2取代，而得化合物(III)。可使(III)的硝基通过适当还原剂(例如氯化锡(II))还原，并使所形成的苯二胺(IV)与酸R2CO2H偶联，制得酰胺(V)，随后使其在适当溶剂(例如醋酸)中环化，而得苯并咪唑(VI)(J.Med.Chem.2001，44，1516-1529)。异羟肟酸酯化合物(VI)通过已知合成方法(J.Med.Chem.，2002，45，753-757)，由甲酯(VI)制备。
历程I
或者，如历程II中所描绘，化合物(VI)通过在硝基的还原剂存在下(例如氯化锡(II)或锌粉)，在单一反应釜中与适当醛成份R2CHO反应而制得(TetrahedronLetters，2000，41，9871-9874)。当R2＝H时，使用甲酸制备化合物(VI)。
历程II
在历程I&II两者中，苯并咪唑环可通过醛或羧酸的环化步骤而建构。下述反应步骤1-4指利用羧酸供(IV)经由(V)的环化反应，以形成苯并咪唑衍生物(VI)，接着为酯(VI)之转化成异羟肟酸酯(VII)。关于(III)之单反应釜环化成(VI)，可参阅实例1中之程序。
步骤1：硝基的还原反应
向起始物质(III，1.0毫摩尔)在50毫升共溶剂(冰醋酸∶甲醇＝2∶8)中的预先搅拌的溶液内，添加氯化锡(5.0毫摩尔)。将所形成的溶液加热至55℃过夜，然后冷却至室温。除去溶剂，并以碳酸氢钠使混合物中和至pH＝8。以二氯甲烷(20毫升)萃取粗产物三次。合并有机萃取液，并以水(15毫升)洗涤两次，用盐水(15毫升)洗涤一次，且进一步以Na2SO4干燥1小时。将其过滤，浓缩；二氨基产物(IV)通过急骤式色谱纯化。
步骤2：酰胺形成
使用注射器，向羧酸(1.1毫摩尔)、二氨基产物(IV，1.0毫摩尔)及PyBOP(1.1毫摩尔)在10毫升无水二氯甲烷中的预先搅拌的溶液中加入DIEA(3.0毫摩尔)。将所形成的混合物于室温下搅拌4小时。酰胺产物(V)用硅胶柱色谱纯化。
步骤3：环化反应
用5毫升冰醋酸处理步骤2中所得的酰胺产物(V)，将所形成的溶液加热至75℃，历经24小时。冷却降至室温后，在真空下除去溶剂，接近定量地获得产物(VI)。
步骤4：异羟肟酸形成
在-78℃下，向酯(VI)与NH2OH·HCl(10当量)在MeOH(0.5M)中的搅拌的溶液内添加NaOMe溶液(20当量)。然后，使反应混合物慢慢地温热至室温。通过LC/MS监测反应，且在约15～60分钟内完成。接着在0℃下，向反应混合物中慢慢添加1N的HCl。通过反相制备HPLC分离所需产物，并使含有所需产物的馏分冷冻干燥。获得异羟肟酸酯产物(VI)，其为TFA盐(分离产率为40-70％)。
历程III说明用于制备式Ib化合物之另一种替代程序，其中X与Y为氢，且R2选自R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及杂烷基。例如，在Z为-CH＝CH-且连接至式Ib中C5-位置的情况下，此种化合物(XIII)可通过历程I中所示之类似方法、以适当的(III)、适当的Fmoc保护之氨基酸类、适当的酰基氯化合物或醛类及羟胺为原料合成。
历程III
更明确言之，例如，异羟肟酸酯化合物式Ib，其中X与Y为氢，R2选自R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及杂烷基；且Z系连接至C5-位置，可通过历程III中所示的合成途径合成。适当中间体(III)用氯化锡还原成其相应的二胺(IV)。在PyBOP的存在下与适当的Fmoc保护的氨基酸类发生偶联反应，，获得偶联产物(VIII)及/或(IX)。无需进一步分离，使(VIII)及/或(IX)在酸条件下发生环化反应，而产生苯并咪唑(X)。关键中间体(XI)可经用20％哌啶处理(X)而获得。(XI)以适当酰氯或适当的磺酰氯处理，获得(XII)，且利用历程I中所述之类似方法获得目标化合物(XIII)。
当使(XI)与适当的醛在还原条件(NaBH(OAc)3/CH3CO2H)下反应时，得到(XIV)，且可通过上述之相同方法，转变成其相应的异羟肟酸酯衍生物(XV)。
历程IV说明一些反应以进一步改变R1侧链。若在化合物(VIa1)中R1侧链含有保护基，譬如Boc，则其可被除去，然后转化成最后的异羟肟酸(VIIa)。中间体(VIa)可通过酰化反应、还原性烷基化反应、烷基化反应或磺酰化反应进行改性，以经过新的中间体(VIb，VIc，VId及VIe)形成新的类似物(VIIb，VIIc，VIId及VIIe)。上述方法亦被应用于R1＝杂环，例如R1＝N-Boc-哌啶-3-基、N-Boc-哌啶-4-基及N-Boc-吡咯烷-3-基的情况。
历程IV
历程V显示了制备(VIa)与(VIc)的一些替代方法。伯胺(IIIa2)由(Ia)或(IIIa1)制成。氨基之衍化反应(例如还原胺化反应)可由(IIIa2)或(VIa2)进行。产物，即(IIIa2-1)与(VIa2-1)，可进一步衍生化(例如仲胺之还原胺化反应)。
历程V
历程VI与VII说明一些替代方法以制备(VI)，其方式是首先形成苯并咪唑环，而后引入双键。
在历程VI中，使化合物(XVI)与胺R1NH2，于碱(例如三乙胺)存在下，在适当溶剂(例如二噁烷)中反应，而得(XVII)。苯并咪唑(XVIII)环通过使化合物(XVII)在硝基的还原剂(例如氯化锡(II)、锌粉或其他适当还原剂)存在下，于单反应釜中与醛R2CHO反应而形成。酯(XVIII)通过还原与氧化过程转化成醛(XX)。最后，(VI)是通过醛(XX)与Wittig或Wittig-Horner试剂反应而获得。
历程VI
在历程VII中，使化合物(XXI)在碱(例如三乙胺)的存在下，在适当溶剂(例如二噁烷)中与胺R1NH2反应，得到(XXII)。苯并咪唑(XXIII)环通过使化合物(XXII)与醛R2CHO在硝基还原剂(例如氯化锡(II)、锌粉或其他适当还原剂)存在下，在单反应釜中反应而形成。最后，使溴化物(XXIII)在Heck反应条件下转化成(VI)。
历程VII
给予下述制备与实施例，以使得本领域技术人员能够更清楚地了解且该实施例的主题。其不应被认为是限制揭示内容的范围，而仅只是作为其说明与代表而已。
【实施方式】
中间体III的制备
化合物(III)由(I)通过(II)或自(I)通过(Ia)(历程I与V)制成。下述为(III)的实例。
中间体1
3-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
将3-(4-氯基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(Ia，0.658克，2.72毫摩尔)、N，N-二甲基乙二胺(0.90毫升，8.20毫摩尔)及三乙胺(1.2毫升，8.6毫摩尔)在二噁烷(20毫升)中的混合物于80℃下加热5小时。蒸发溶液，并对残留物添加DCM与Na2CO3水溶液。使DCM(x3)萃取液浓缩，并对残留物添加EtOAc-己烷。过滤所形成的红色固体，而得到标题化合物(0.672克，84.2％)。在254纳米下的HPLC纯度：99.2％，tR＝1.59分钟。LCMS(ESI)m/z：294([M+H]+).1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.21(1H，d，J＝2.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.81(1H，d，J＝9.0Hz)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz)，3.70(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.5Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，2.23(6H，s)；13C NMR(CDCl3+CD3OD)δ167.3，145.4，142.6，134.0，131.1，127.1，121.3，114.8，114.0，56.7，51.1，44.6，40.1。
中间体2
3-[4-(2-二乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
黄色固体。LCMS(ESI)m/z：322([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ8.73(1H，似三重峰(t-1ike)，J＝4.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝15.9Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，6.29(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.35(2H，td，J＝5.4，6.0Hz)，2.77(2H，t，J＝6.2Hz)，2.59(4H，q，J＝7.1Hz)，1.07(6H，t，J＝7.1Hz)。
中间体3
3-[4-(2-乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
红色固体。LCMS(ESI)m/z：294([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，t，J＝6.1Hz)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.1，1.9Hz)，7.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.20(1H，d，J＝9.1Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，3.75(2H，td，J＝6.5，6.2Hz)，3.70(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.5Hz)，2.93(4H，q，J＝7.2Hz)，1.17(6H，t，J＝7.2Hz)。
中间体4
3-[4-(2-异丙基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
红色固体。LCMS(ESI)m/z：308([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，t，J＝5.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝9.1，1.9Hz)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.2Hz)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，3.70(3H，s)，3.56(2H，被水吸收峰遮蔽，通过COSY确认)，3.10(1H，七重峰，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.2Hz)，1.10(6H，d，J＝6.4Hz)。
中间体5
3-[4-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
红色固体。LCMS(ESI)m/z：336([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ9.73(1H，brs或t)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.9，2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，6.28(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.21(2H，d，J＝4.6Hz)，2.36(2H，s)，2.34(6H，s)，1.04(6H，s)。
中间体6
3-[4-(2-二异丙基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
黄色固体。LCMS(ESI)m/z：350([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ8.76(1H，似三重峰，J＝4.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，6.29(1H，d，J＝15.9Hz)，3.79(3H，s)，3.31(2H，td，J＝5.3，6.1Hz)，3.08(2H，七重峰，J＝6.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.2Hz)，1.07(12H，d，J＝6.6Hz)。
中间体7
3-[4-(2-甲氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯
红色固体。LCMS(ESI)m/z：280([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ8.54(1H，似三重峰，J＝4.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.45(2H，td，J＝5.8，5.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.2Hz)，2.50(3H，s)。
中间体8
3-[4-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa1)
步骤1：
对反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸(I，5.057克，22.22毫摩尔)在MeOH(40毫升)与DCM(20毫升)中的悬浮液进行搅拌，并在干冰/丙酮浴中冷却。将SOCl2(1.0毫升，13.8毫摩尔)添加入上述混合物中。除去干冰浴，然后使混合物温热至室温，并于40℃下搅拌，直到反应完成为止。使溶液蒸发至干，成为淡黄色固体(5.364克，99.9％)。在254纳米下的HPLC纯度：99.5％；tR＝2.96分钟。LCMS(ESI)m/z：210与212(极弱信号，[M+H-MeOH]+)。
步骤2：
将3-(4-氯基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(Ia，0.243克，1.00毫摩尔)、N-Boc-乙二胺(0.316毫升，2.0毫摩尔)及三乙胺(0.50毫升，3.59毫摩尔)在二噁烷(7毫升)中之混合物于80℃下加热约80小时。蒸发溶液，并对残留物添加MeOH。过滤所形成之固体，并以MeOH洗涤。获得3-[4-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa1)，为鲜黄色固体(0.193克，52.6％)。在254纳米下的HPLC纯度：96.0～98.1％；tR＝3.27分钟。LCMS(ESI)m/z：366([M+H]+)，310(M+H-56)，266(M+H-Boc).1H NMR(CDCl3)δ8.41(1H，br似三重峰，NHAr)，8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝16.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.52(2H，m)，3.45(2H，m)，1.45(9H，s)；13C NMR(CDCl3)δ166.9，155.7，145.8，142.3，134.1，131.5，127.1，121.8，115.4，113.9，79.5，51.2，42.7，39.1，27.9。
中间体9
3-[4-(2-氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa2)
方法1：
于如下酸性条件下，从(IIIa1)除去Boc保护基：1)HCl/MeOH；2)TFA/DCM。
方法2：
向二噁烷(102毫升，0.1M)中的酯(Ia，2.47克，10.2毫摩尔)内添加乙二胺(Merck.产物编号8.00947，2.04毫升，30.6毫摩尔)，接着加入三乙胺(2.8毫升，20.47毫摩尔)。将所形成之混合物加热至90℃，并搅拌20小时。利用HPLC(其中产物IIIa2tR＝1.6分钟，起始物质Ia tR＝3.1分钟)确认反应之完成。完成时，除去溶剂，并使粗制物溶于DCM中。溶液以水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并进行过滤。滤液在除去溶剂后，获得标题化合物IIIa2。产率＝98％，LCMS m/z：266([M+H]+)。
实例1
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(1)的制备
标题化合物(1)根据历程I与II，利用适当的起始物质制成。
步骤1：
向反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸(I，11克，48毫摩尔)在二噁烷(200毫升)中的预搅拌溶液内，添加三乙胺(20毫升，126毫摩尔)，接着添加3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙胺(20毫升，143毫摩尔)。将反应混合物于100℃下搅拌1-2天，直到所有起始物质完全转化为止。然后，在真空下除去溶剂，接着添加H2O(250毫升)以溶解残留物。添加浓HCl，直到pH≈1为止，产生橘色沉淀。过滤此悬浮液，并将残留物以H2O洗涤数次，获得(II)，其为橘色固体(13克，84％)。LCMS(ESI)m/z：322([M+H]+)。
步骤2：
使化合物(II，13克，40.5毫摩尔)溶于MeOH(250毫升)中，接着添加浓H2SO4(5毫升)。将反应混合物于80℃下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，并添加H2O(250毫升)以溶解残留物。添加Na2CO3，直到pH≈8-9为止，随后添加MeOH，并搅拌1小时。接着在真空下过滤此悬浮液，并将残留物以H2O洗涤数次，获得酯(III)，其为橘色固体(10克，74％)。LCMS(ESI)m/z：336([M+H]+)。
步骤3：
向酯(III，1当量)与SnCl2·2H2O(5当量)在AcOH与MeOH(0.2M，1∶9混合物)中的搅拌的溶液内，添加3，3-二甲基丁醛(1.5当量)。在搅拌下将所形成的混合物加热至45℃。通过LC/MS监测反应的进展。当反应完成时，于减压下，在30-35℃下除去溶剂。在所形成的残留物中，在室温下添加20毫升水与20毫升醋酸乙酯，通过添加浓NH3·H2O，将混合物的pH值小心地调整至9-10。将混合物搅拌半小时，接着若必要，则以离心机分离有机层。收集有机层。水相与残留物(油性固体沉淀物)以醋酸乙酯如上述再另外萃取3次。使合并的有机内容物以硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干。将所形成的油状残留物通过急骤式柱色谱纯化(环化产物(VI)的分离产率为50-90％)。LCMS(ESI)m/z：386([M+H]+)。
步骤4：
向酯(VI)与NH2OH·HCl(10当量)在MeOH(0.5M)中的搅拌的溶液内，在-78℃下添加NaOMe(20当量)。然后使反应混合物慢慢地温热至室温。通过LC/MS监测反应物，于约15分钟内完成。接着在0℃下，慢慢添加1N HCl至反应混合物中。通过制备HPLC分离所需产物，并使含有所要产物的馏分冷冻干燥。获得产物(VII)，为TFA盐(分离产率为40-70％)。在254纳米下的HPLC纯度：100％，tR＝0.78分钟。LCMS(ESI)m/z：387([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(15H，s)，2.91(6H，s)，2.92(2H，s)，3.32(2H，bs)，4.35(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝15.76Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.85(1H，s)，9.22(1H，bs)，10.72(1H，bs)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.6，154.2，138.0，135.3(br)，134.7，131.5，122.8，119.2，115.2，114.0，66.5，51.1，46.7，38.4，38.3，33.6，29.1，22.8.
实施例2
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(2)的制备
标题化合物(2)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：100％，tR＝0.54分钟。LCMS(ESI)m/z：359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，s)，1.40(6H，d，J＝6.36Hz)，2.92(6H，s)，3.36(2H，s)，3.58(1H，m，J＝6.4Hz)，4.44(2H，s)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，s)，9.71(1H，bs)，10.80(1H，bs)。
实施例3
3-[2-丁基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(3)的制备
标题化合物(3)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。产量：74毫克，为TFA盐。在254纳米下的HPLC纯度：99.0％，tR＝0.89分钟。LCMS(ESI)m/z：373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝15.8Hz)，6.53(1H，d，J＝15.7Hz)，4.55(2H，s)，3.43(2H，s)，3.24(2H，与CD2HOD重叠)，3.00(6H，s)，1.90(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.49(2H，m)，1.21(6H，s)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.5(br)，158.2，139.8，135.3，135.1，132.4，126.4，120.6(br)，115.6，114.3，68.7，53.5，47.8(Mex2)，39.5，29.9，27.2，23.6(Mex2)，23.3，13.9。
实施例4
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2-甲硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(4)的制备
标题化合物(4)系根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。产量：17毫克，为TFA盐。在254纳米下的HPLC纯度：96.2％，tR＝0.75分钟。LCMS(ESI)m/z：391([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝15.8Hz)，6.60(1H，d，J＝15.8Hz)，4.49(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.37(2H，s)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(6H，s)，2.18(3H，s)，1.25(6H，s)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，154.6，138.2，133.9，132.8，132.5，124.1，118.2，113.3，113.2，66.7，51.5，45.9(Mex2)，37.6，29.9，26.2，21.7(Mex2)，13.7。
实施例5
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(6)的制备
标题化合物(6)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：96.2％，tR＝0.82分钟。LCMS(ESI)m/z：373([M+H]+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ10.80(1H，s)，9.47(1H，s)，7.93(1H，s)，7.90(1H，d，J＝6.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，7.62(1H，d，J＝15.5Hz)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，4.39(2H，s)，3.33(2H，s)，2.97(2H，d，J＝7.26Hz)，2.92(6H，s)，2.35(1H，qn)，1.09(6H，s)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例6
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(7)的制备
标题化合物(7)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.0％，tR＝0.56分钟。LCMS(ESI)m/z：359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)，10.13(1H，s)，7.90(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，4.72(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(2H，d)，2.93(2H，d，J＝7.2Hz)，2.27(1H，m)，1.24(6H，t，J＝7.2Hz)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(DMSO-d6)δ162.7，158.5，158.2，155.2，138.4，133.9，131.0，123.0，118.6，116.0，111.6，48.8，46.8，34.1，27.1，22.2，8.5。
实施例7
3-[2-丁基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(8)的制备
标题化合物(8)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。产量：61毫克(20％在两步骤中)，为TFA盐。在254纳米下的HPLC纯度：98.1％，tR＝0.59分钟。LCMS(ESI)m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝15.7Hz)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，4.96(2H，与DHO重叠，通过COSY确认)，3.69(2H，似三重峰，J＝7.6Hz)，3.44(4H，q，J＝7.6Hz)，3.26(2H，t，J＝7.9Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，1.57(2H，m)，1.40(6H，t，J＝7.2Hz)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，157.7，140.0，134.8，134.0，133.8，126.5，119.9，115.1，113.6，50.2，48.7(2C)，40.5，29.4，26.6，23.3，13.9，8.9(2C).(TFA吸收峰163.4，163.0，162.7，162.3；122.3，119.5，116.6)。
8的二盐酸盐根据实施例50步骤4与5中所述之程序，利用适当起始物质制成。1H NMR(DMSO-d6)δ11.79(brs，1H)，10.92(极宽广s，1H)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，5.01(2H，似三重峰，J＝7.7Hz)，3.48(2H，m)，3.30-3.19(6H，m)，1.87(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.47(2H，六重峰，J＝7.5Hz)，1.29(6H，t，J＝7.2Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.3，156.0，137.3(CH)，132.8，132.3，132.0(br，通过HMBC确认)，124.7(CH)，120.2(CH)，113.1(2xCH)，48.2，46.3，39.0，28.1，25.0，21.7，13.6，8.3。
实施例8
3-[2-丁-3-炔基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(9)的制备
标题化合物(9)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.3％；tR＝0.52分钟；LCMS(ESI)m/z：369([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(brs，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)，6.52(d，J＝15.79Hz，1H)，4.37(s，1H)，3.33(s，2H)，3.26(t，J＝7.24Hz，2H)，2.92(s，6H)，2.88(t，J＝2.54Hz，1H)，2.81(dt，J＝2.48，7.70Hz，2H)，1.09(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.8，155.3，138.4，138.0，135.9，130.5，122.3，118.4，117.8，116.4，114.9，112.9，111.9，82.8，72.3，66.9，50.9，46.7，25.8，22.8，16.2。
实施例9
3-[2-丁-3-烯基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(10)的制备
标题化合物(10)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99％；tR＝0.80分钟；LCMS(ESI)m/z：371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝15.8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，5.94-5.84(m，1H)，5.10(dd，J＝1.4，17.1Hz，1H)，5.03(dd，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.40(s，2H)，3.32(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(s，6H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，157.6，140.2，136.3，135.9，134.7，134.5，125.9，120.2，117.9，115.2，103.6，68.8，53.4，39.6，32.0，27.2，23.7。
实施例10
3-[2-丁-3-烯基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(11)的制备
标题化合物(11)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.4％；tR＝0.52分钟；LCMS(ESI)m/z：357([M+H]+1).1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝15.87Hz，1H)，6.46(d，J＝15.8Hz，1H)，5.96-5.86(m，1H)，5.13(dd，J＝1.4，17.1Hz，1H)，5.05(dd，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.93(t，J＝7.9Hz，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.38-3.31(m，6H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.35-1.32(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.8，157.0，140.5，136.6，135.9，134.6，134.2，126.1，119.5，117.7，116.0，113.3，50.4，40.4，31.7，26.7，9.1。
实施例11
3-[2-丁-3-炔基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(12)的制备
标题化合物(12)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.6％；tR＝0.37分钟；LCMS(ESI)m/z：355([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝15.8Hz，1H)，6.31(d，J＝15.8Hz，1H)，4.87-4.79(被遮蔽之吸收峰)，3.54-3.50(m，2H)，3.37(t，J＝7.1Hz，2H)，3.24(q，J＝7.2Hz，4H)，2.73(dt，J＝2.4，6.9Hz，2H)，2.30(t，J＝2.5Hz，1H)，1.21(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.9，156.1，140.9，138.1，135.2，133.4，125.6，118.8，117.0，112.8，82.4，72.1，50.6，40.2，26.7，26.4，17.3，9.1。
实施例12
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(13)的制备
标题化合物(13)系根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：96.5％；tR＝0.80分钟；LCMS(ESI)m/z：413([M+H]+)。
实施例13
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(14)的制备
标题化合物(14)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：96.4％；tR＝1.37分钟；LCMS(ESI)m/z：399([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，t)，2.96(2H，m)，3.31(6H，m)，3.44(2H，m)，4.72(2H，m)，6.51(1H，m)，7.51(2H，m)，7.65(1H，m)，7.83(1H，m)，10.45(1H，bs)。
实施例14
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(15)的制备
标题化合物(15)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98.1％；tR＝0.48分钟；LCMS(ESI)m/z：361([M+H]+)。
实施例15
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(16)的制备
标题化合物(16)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99.5％；tR＝0.30分钟；LCMS(ESI)m/z：331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，2.78(2H，m)，2.89(6H，s)，3.33(2H，m)，4.42(3H，s)，6.57(1H，m)，7.57-7.69(2H，m)，7.95(2H，m)，9.68(1H，bs)，10.81(1H，bs)。
实施例16
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(17)的制备
标题化合物(17)系根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下噁HPLC纯度：99.9％，tR＝0.95分钟。LCMS(ESI)m/z：373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(2H，t，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，4.93(2H，t，J＝6.1Hz)，3.54(2H，t，J＝8.1Hz)，3.31(4H，qt，J＝7.3Hz)，3.10(2H，s)，1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.06(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，153.3，138.3，133.1，131.9，124.5，118.3，117.1，113.5，111.8，48.1，39.1，37.5，32.9，27.8，7.1。
实施例17
N-羟基-3-[1-(3-异丙基氨基-丙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(18)的制备
标题化合物(18)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：96.8％；tR＝0.72分钟。LCMS(ESI)m/z：399([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，d)，2.07(2H，m)，2.95(4H，m)，3.27(3H，m)，4.43(2H，m)，6.52(1H，m)，7.55(2H，m)，7.61(1H，m)，7.84(1H，m)，8.65(2H，bs)。
实施例18
3-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(19)的制备
标题化合物(19)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.1％，tR＝0.86分钟。LCMS(ESI)m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝15.8Hz)，6.45(1H，d，J＝15.4Hz)，4.83(2H，t，J＝6.42Hz)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，3.36(1H，qt，J＝6.5Hz)，3.13(2H，s)，1.26(6H，d，J＝6.2Hz)，1.04(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ161.2，153.4，138.3，133.0，124.4，113.6，112.0，51.1，41.8，41.1，37.3，33.1，27.8，17.2。
实施例19
3-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(20)的制备
标题化合物(20)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：96.8％，tR＝0.94分钟。LCMS(ESI)m/z：400([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.86(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，4.96(2H，t，J＝5.2Hz)，3.84(2H，m)，3.53(2H，t，J＝8.3Hz)，3.06(2H，s)，1.38(12H，d，J＝6.5Hz)，1.05(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ160.2，153.1，138.2，133.2，131.9，124.6，113.5，111.8，54.9，423.0，40.5，37.7，33.0，27.8，16.3。
实施例20
3-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(21)的制备
标题化合物(21)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：95.3％，tR＝0.76分钟。LCMS(ESI)m/z：387([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(1H，s)，7.71(2H，s)，7.66(1H，d，J＝15.8Hz)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，4.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.86(2H，t，J＝6.5Hz)，3.50(2H，t，J＝8.6Hz)，2.98(2H，d，J＝7.4Hz)，2.26(1H，m)1.41(12H，d，J＝6.3Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例21
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(22)的制备
标题化合物(22)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％；tR＝1.24分钟；LCMS(ESI)m/z：399([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，6.68(d，J＝15.8Hz，1H)，5.69-5.59(m，2H)，4.79(s，2H)，3.66(s，2H)，3.55(t，J＝7.3Hz，2H)，3.24(s，6H)，2.91(q，J＝6.8Hz，2H)，2.21-2.11(m，2H)，1.44(s，6H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，157.9，140.2，135.8，134.6，134.5，126.1，125.9，120.1，115.2，114.6，68.7，533，47.9，39.6，27.6，25.9，23.7，21.4，14.4。
实施例22
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(23)的制备
标题化合物(23)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.6％；tR＝1.61分钟；LCMS(ESI)m/z：429([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝15.7Hz，1H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.62(s，2H)，3.35-3.29(m，1H)，3.23(s，6H)，2.52(brs，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.36(d，J＝3.8Hz，6H)，1.12(d，J＝5.5Hz，3H)，1.02(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.4，139.9，135.2，135.1，132.9，126.4，120.6，115.7，114.6，68.6，53.3，51.4，47.9，39.7，36.3，31.9，31.3，30.2，23.8，22.3。
实施例23
3-[2-环己基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(24)的制备
标题化合物(24)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％；tR＝0.96分钟；LCMS(ESI)m/z：399([M+H]+).1H NMR(CD3OD)：δ8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝15.8Hz，1H)，6.76(d，J＝15.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.65(s，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.22(s，6H)，3.29-3.26(m，2H)，2.12-2.09(m，2H)，2.03-1.92(m，3H)，1.78-1.59(m，3H)，1.41(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，161.3，140.1，135.4，134.8，134.0，126.1，120.3，119.6，116.7，115.5，114.9，68.7，53.1，47.9，39.2，37.0，32.4，26.5，26.3，23.6。
实施例24
3-[2-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(25)噁制备
标题化合物(25)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％；tR＝0.91分钟；LCMS(ESI)m/z：409([M+H]+)。
实施例25
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(26)的制备
标题化合物(26)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.9％；tR＝1.14分钟；LCMS(ESI)m/z：385([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝15.8Hz，1H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.57-5.44(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.44(q，J＝7.2Hz，4H)，3.35-3.30(被遮蔽之吸收峰)，2.73(q，J＝7.1Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.2，140.2，135.9，134.8，134.6，134.2，126.4，126.1，119.8，115.6，113.5，50.4，40.5，26.9，25.4，21.4，14.4，8.9。
实施例26
3-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(27)的制备
标题化合物(27)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.9％；tR＝1.22分钟；LCMS(ESI)m/z：413([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94-7.89(m，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝15.8Hz，1H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.63-5.44(m，2H)，3.99-3.91(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.36-3.26(被遮蔽之吸收峰)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.50(d，J＝6.5Hz，12H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.0，140.2，135.9，135.4，134.5，134.3，126.6，126.3，126.2，119.8，115.8，113.3，56.9，45.3，41.9，27.2，25.5，21.4，18.2，14.4。
实施例27
3-[2-己-3-烯基-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(28)的制备
标题化合物(28)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％；tR＝1.12分钟；LCMS(ESI)m/z：371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.17(d，J＝15.7Hz，1H)，6.34(d，J＝15.7Hz，1H)，5.57-5.42(m，2H)，4.92(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(q，J＝7.3Hz，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.39(d，J＝6.5Hz，6H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例28
3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(29)的制备
标题化合物(29)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％；tR＝1.23分钟；LCMS(ESI)m/z：385([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝15.8Hz，1H)，6.55(d，J＝15.7Hz，1H)，5.57-5.42(m，2H)，4.62(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42-3.33(m，1H)，3.32-3.30(被遮蔽之吸收峰)，3.28-3.24(m，2H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.33(brs，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.36(d，J＝6.5Hz，6H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，156.3，139.9，136.8，136.2，135.2，133.8，132.8，126.7，125.8，120.4，114.6，114.1，52.2，43.5，42.9，27.2，26.5，25.5，21.4，19.2，14.4。
实施例29
3-[2-己-3-烯基-1-(3-异丙基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(30)的制备
标题化合物(30)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％；tR＝1.04分钟；LCMS(ESI)m/z：357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.23(d，J＝15.7Hz，1H)，6.34(d，J＝15.7Hz，1H)，5.57-5.42(m，2H)，4.87(被遮蔽之吸收峰)，3.68(brs，2H)，3.35-3.30(被遮蔽之吸收峰)，3.22-3.17(m，2H)，2.72(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.3，140.5，135.8，134.9，134.6，134.2，126.2，126.1，118.7，115.9，113.7，113.6，46.5，45.0，42.7，26.4，25.4，21.4，14.4，11.4。
实施例30
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(31)的制备
标题化合物(31)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：100％，tR＝1.31分钟。LC-MS m/z：387([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(6H，t，J＝7.2Hz)，1.34(4H，m)，1.44(2H，m)，1.85(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.7Hz)，3.31(4H，m)，3.52(2H，t，J＝7.7Hz)，4.81(2H，t，J＝7.7Hz)，6.59(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)。
实施例31
3-[1-(3-异丙基氨基-丙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(32)的制备
标题化合物(32)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：HPLC：97.5％，tR＝1.68分钟。LC-MS m/z：415([M+H]+)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.5Hz)，2.08-2.29(4H，m)，2.27(1H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.29(1H，m)，4.53(2H，t，J＝7.4Hz)，6.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，7.98(1H，s)，8.75(2H，bs)。
实施例32
3-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-(3-异丙基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(33)的制备
标题化合物(33)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99％，tR＝1.01分钟。LC-MS m/z：375([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.98(9H，s)，1.24(6H，bs)，2.17(2H，bs)，3.14(4H，m)，3.28(1H，bs)，4.53(2H，bs)，6.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.4Hz)，8.02(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.4Hz)，8.85(2H，bs)。
实施例33
3-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(34)的制备
标题化合物(34)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC：97.5％；tR＝0.93分钟。LCMS(ESI)m/z：427([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(12H，m)，2.94(2H，m)，3.24(2H，m)，3.45(2H，t)，3.80(2H，m)，4.68(2H，t)，6.48(1H，m)，7.55(3H，m)，7.85(1H，m)，9.48(1H，bs)。
实施例34
N-羟基-3-[2-异丁基-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(35)的制备
标题化合物(35)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.3％，tR＝0.51分钟。LCMS(ESI)m/z：345([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，6.42(1H，d，J＝15.9Hz)，4.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.48(2H，t，J＝6.9Hz)，3.37(1H，m)，3.01(2H，d，J＝7.4Hz)，2.21(1H，m)，1.27(6H，d，J＝6.5Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ160.3，155.3，138.5，134.1，131.5，124.2，113.9，111.4，51.1，42.0，40.3，33.4，27.3，20.6，17.2。
实施例35
3-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(36)的制备
标题化合物(36)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。产率：74％.在254纳米下的HPLC纯度：99.9％，tR＝0.71分钟。LCMS(ESI)m/z：345([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，d，J＝15.7Hz)，6.40(1H，d，J＝15.3Hz)，4.81(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10(2H，s)，3.06(2H，qt，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ161.0，153.3，138.5，132.7，132.2，124.2，117.5，113.9，111.9，44.2，43.0，41.0，37.4，33.0，27.9，9.5。
实施例36
3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(37)的制备
标题化合物(37)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％，tR＝0.40分钟。LCMS(ESI)m/z：331([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34(1H，d，J＝15.7Hz)，6.36(1H，d，J＝15.7Hz)，4.74(2H，t，J＝6.7Hz)，3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，3.10(2H，d，J＝7.4Hz)，3.06(2H，d，J＝9.5Hz)，2.21(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，161.1，154.8，138.6，133.2，132.6，132.4，124.2，117.2，113.9，111.6，44.4，43.0，40.5，33.4，27.3，20.6，9.5。
实施例37
3-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]N-羟基-丙烯酰胺(38)的制备
标题化合物(38)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.0％；tR＝1.62分钟；LCMS(ESI)m/z：443([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.96-7.94(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝15.8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，5.13-5.06(被遮蔽之吸收峰)，4.01-3.92(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.33-3.24(被遮蔽之吸收峰)，3.18-3.12(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，1.52(s，6H)，1.51(s，6H)，1.41-1.40(m，2H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，156.5，140.1，134.8，134.7，134.0，126.5，120.0，114.6，113.6，56.9，51.7，45.2，42.0，35.9，31.9，30.6，30.2，22.6，18.3。
实施例38
N-羟基-3-[1-(2-异丙基氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(39)的制备
标题化合物(39)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：97.9％；tR＝1.49分钟；LCMS(ESI)m/z：401([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.24(d，J＝15.7Hz，1H)，6.39(d，J＝15.7Hz，1H)，4.97-4.89(被遮蔽之吸收峰)，3.70-3.66(m，2H)，3.53-3.47(m，1H)，3.34-3.28(被遮蔽之吸收峰)，3.22-3.15(m，1H)，2.31-2.29(m，1H)，1.39-1.38(m，9H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，0.9(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，156.9，140.5，134.7，134.4，126.3，118.9，115.9，113.8，53.2，51.5，44.2，42.8，35.7，31.9，30.9，30.2，29.6，19.1，18.8。
实施例39
3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(40)的制备
标题化合物(40)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：100.0％；tR＝1.57分钟；LCMS(ESI)m/z：387([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.78-7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝15.7Hz，1H)，6.37(d，J＝15.7Hz，1H)，4.96-4.89(被遮蔽之吸收峰)，3.70-3.68(m，2H)，3.36-3.28(被遮蔽之吸收峰)，3.26-3.14(m，3H)，2.31-2.30(m，1H)，1.40-1.32(m，5H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，156.9，140.6，134.9，134.5，134.2，126.2，118.7，116.0，113.7，51.6，46.5，45.0，42.7，35.8，31.9，30.8，30.2，22.6，11.4。
实施例40
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(41)的制备
标题化合物(41)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：85.6％，tR＝1.55分钟。LC-MS m/z：415([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ7.91(d，2H，J＝6.0Hz)，7.80(br，d，1H，J＝8.9Hz)，7.68(d，2H，J＝15.8Hz)，6.58(d，1H，J＝15.8Hz)，4.96(br，q，2H)，3.64(br，q，2H)，3.43(q，4H，J＝7.3Hz)，1.40(t，8H)，1.09(br，d，4H，J＝6.6Hz)，0.94(br，s，10H)；13CNMR(CD3OD)δ156.8，140.4，135.8，134.4，134.3，126.1，115.8，113.2，119.7，119.2，51.6，50.3，40.3，35.8，31.9，22.6，9.0。
实施例41
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(42)的制备
标题化合物(42)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.0％，tR＝0.68分钟。LC-MS(ESI)m/z：345([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝15.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.8Hz)，5.08(br，t，2H)，3.70(br，t，2H)，3.44(br，m，4H)，3.35(t，2H)，2.03(br，m，2H)，1.44(t，6H，J＝7.2Hz)，1.20(t，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，157.4，139.8，135.5，133.5，132.3，120.7，120.7，114.5，114.3，40.8，28.5，21.0，13.9，9.1。
实施例42
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(2-甲硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(45)的制备
标题化合物(45)系根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。产量：17毫克(在两步骤中)，为TFA盐。在254纳米下的HPLC纯度：80％，tR＝0.50分钟。LCMS(ESI)m/z：377([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.79(1H，s)，7.77(1H，d)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，4.83(2H，被遮蔽DHO，通过COSY确认)，3.57(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.32(4H)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，s)，1.30～1.25(9H，重叠t)。
实施例43
3-[2-丁基-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(46)的制备
标题化合物(46)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.4％；tR＝1.56分钟。LCMS m/z：345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.22(6H，m)，1.42(2H，m)，1.80(2H，m)，3.13(2H，m)，3.41(3H，t)，4.69(2H，t)，6.58(1H，m)，7.56(1H，m)，7.73(1H，m)，7.90(2H，m)，9.14(2H，bs)。
标题化合物的游离态碱的制备：
向甲酯(1当量)在无水甲醇中的预搅拌溶液内，添加NH2OH·HCl(12当量)。将混合物于冰水浴中搅拌约10分钟，接着添加甲醇钠溶液(20当量)。于20分钟后，HPLC显示反应完成，观察到低于1％的酸。
上述粗制物用1M HCl处理，直到所有沉淀物溶解为止(pH约1-2)。使用NaOH或NaHCO3，将pH值小心地调整至约7-8，通过过滤收集所形成的沉淀物。将固体以水洗涤一次。使上述固体再一次悬浮于甲醇与水中，并以6N HCl处理，直到全部溶解，使用NaOH与NaHCO3，将pH值小心地调整至约7-8，再一次通过过滤收集所形成的沉淀物；通过在真空中干燥，获得游离态碱化合物，产率为约80％-85％。
标题化合物的盐酸盐的制备：
使上述游离态碱化合物悬浮于甲醇与水中，并以6N HCl(2.8当量)处理。溶液变成透明。在回转式蒸发器上除去甲醇后，通过冷冻干燥，获得盐酸盐。使其进一步在甲醇中重结晶(在254纳米下的HPLC纯度：＞99％)。
实施例44
3-[2-丁基-1-(3-异丙基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(47)的制备
标题化合物(47)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.2％；tR＝1.72分钟。LCMS(ESI)m/z：359([MH]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.22(6H，m)，1.45(2H，m)，1.82(2H，m)，2.14(2H，m)，3.17(4H，m)，3.28(1H，m)，4.52(2H，t)，6.62(1H，m)，7.57(1H，m)，7.72(1H，m)，7.89(2H，m)，8.80(2H，bs)。
实施例45
3-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(48)的制备
标题化合物(48)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：96.7％，tR＝1.35分钟。LC-MS m/z：433([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，s)，1.41(2H，m)，1.77(2H，m)，2.19(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.24(4H，m)，3.68(2H，m)，4.38(2H，s)，5.01(1H，m)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47-7.49(3H，m)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，7.69(3H，m)，7.97(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8.8Hz)，10.35(2H，s)，11.95(1H，s)。
实施例46
3-[2-丁基-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(44)的制备
标题化合物(44)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98％；LC-MS m/z：331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(brs，1H)，9.12(brs，2H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝15.7Hz)，6.59(d，1H，J＝15.6Hz)，4.67(似三重峰，2H)，3.42(brs，2H)，3.08(q，2H，J＝7.7Hz，Pr-CH2)，3.05(brs，2H)，1.81(m，2H)，1.45(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.6，156.2，138.0，135.0，133.5，131.6，123.5，119.2，114.8，112.1，44.5，42.4，40.6，28.2，25.2，21.7，13.5，10.8。
实施例47
3-[2-丁-3-烯基-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(49)的制备
标题化合物(49)系根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.0％；tR＝1.61分钟；LCMS m/z：329([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，6.40(d，J＝15.5Hz，1H)，6.02-5.92(m，1H)，5.19(dd，J＝17.1，1.3Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.2，0.9Hz，1H)，4.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22-3.16(m，2H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ178.3，157.1，140.7，136.5，133.9，125.9，118.8，117.6，116.2，113.2，101.5，67.6，46.4，44.9，42.4，31.6，26.7，20.7，11.4。
实施例48
3-[2-己基-1-(2-异丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(50)的制备
标题化合物(50)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：94.4％，tR＝1.32分钟。LCMS(ESI)m/z：373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，d，J＝13.6Hz)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，4.65(2H，d，J＝6.6Hz)，3.48(2H，d，J＝6.6Hz)，3.38(1H，qt，J＝6.5Hz)，3.13(2H，t，J＝5.9Hz)1.82(2H，t，J＝6.7Hz)，1.44(2H，t，J＝7.0Hz)1.29(7H，m)0.84(6H，d，J＝7.0Hz)。
实施例49
3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(51)的制备
标题化合物(51)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：100％，tR＝1.49分钟。LC-MS m/z：331([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.85(9H，s)，1.03(2H，d，J＝6.4Hz)，1.34(2H，m)，2.27(1H，m)，3.00(6H，s)，3.24-3.27(4H，m)，4.79(3H，m)，6.53(1H，d，J＝15.72Hz)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例50
3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(52)的制备
标题化合物(52)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。修正的或详细程序如下文所述。
步骤3：
向3-[4-(2-乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(8.174克，27.87毫摩尔)与庚醛(4.85克，42.47毫摩尔，1.52当量)在AcOH与MeOH(1∶9v/v，300毫升)中的搅拌的溶液内，分数次添加SnCl2.2H2O(31.45克，139.4毫摩尔，5当量)。将所形成的混合物加热至40℃，并搅拌。通过LC/MS监测反应的进展。当反应完成时，在减压及低于40℃条件下除去溶剂。以EtOAc(50毫升)稀释所形成的残留物，然后使用饱和Na2CO3水溶液碱化(pH＞10)，并以二氯甲烷萃取(x3)。可能需要过滤以除去白色沉淀物，或源自锡的悬浮液，以获得明显分离的液层。合并有机萃液，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发至干。使所形成的油状残留物通过急骤式柱色谱(硅胶，ψ67×65毫米，溶剂MeOH/DCM梯度液，从0至10％)纯化。获得3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯，其为黄色固体(4.445克，44.6％)。在254纳米下的HPLC纯度：98.8％，tR＝1.71分钟。LCMS(ESI)m/z：358([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝1.2Hz)，7.83(1H，d，J＝16.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.43(1H，d，J＝15.9Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.9Hz)，2.65(2H，q，J＝7.1Hz)，1.91(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.46(2H，m)，1.35(4H，m)，1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)。可使固体在己烷-醚中重结晶，而得到白色或淡黄色固体，其在254纳米下的HPLC纯度：99.2％。
在另一个实验中，以2.725克3-[4-(2-乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯为原料，以52.8％产率获得标题化合物(1.753克)。
步骤4：
对3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(4.428克，12.39毫摩尔)与NH2OH·HCl(8.66克，124.7毫摩尔)在无水MeOH(50毫升)中的溶液进行搅拌，并于干冰丙酮浴中冷却，添加在MeOH中的NaOMe溶液(25％，4.37M，55毫升，240毫摩尔)。然后，将反应混合物于室温下搅拌。通过LC/MS监测反应之进展(通常在30～90分钟内完成反应)，并通过添加6N HCl(40毫升)使反应淬灭。对混合物(在254纳米下之HPLC纯度＝94.6％)添加Milli-Q水，使用1N NaOH调整pH～8，并蒸发以除去有机溶剂。将所形成之残留物以Milli-Q水(x3)洗涤，并再溶于MeOH-DCM中，过滤溶液，并以Milli-Q水稀释。使此悬浮液蒸发以除去有机溶剂，并将所形成之残留物以Milli-Q水(x2)洗涤。获得标题化合物的游离态碱(在254纳米下的HPLC纯度＝98％)。可使游离态碱在自MeOH-醋酸乙酯中重结晶，而得到白色或淡黄色固体。
步骤5：盐酸盐形成
使上述游离态碱溶于MeOH与过量6N HCl中(最后pH＜2)，并蒸发透明溶液至干涸，然后以MeOH稀释，与PhMe(x1)及EtOAc(x2)共蒸发。使固体自MeOH-EtOAc重结晶，而得到白色或淡黄色固体(3.298克，61.7％)。在254纳米下的HPLC纯度：98.4～99.6％，tR＝1.23分钟。LCMS(ESI)m/z：359([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ9.33(残留NH)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝15.7Hz)，6.34(1H，d，J＝15.7Hz)，4.88(2H，与DHO重叠，通过COSY确认)，3.63(2H，br，似三重峰)，3.32(2H，d，J＝7.9Hz)，3.15(2H，q，J＝7.1)，1.94(2H，五重峰，J＝7.1)，1.53(2H，五重峰，J＝6.7Hz)，1.42-1.31(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，0.88(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.4，155.8，138.1，133.0，132.0，130.3，125.1，117.4，112.8，112.5，44.5，43.2，41.1，30.5，28.0，25.3，25.2，21.6，12.4，9.6。
分析(C20H30N4O2·2HCl)Cl：计算值，16.44；实测值，16.00.
实施例51
N-羟基-3-[1-(2-异丙基氨基-乙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(53)的制备
标题化合物(53)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC：98.1％；tR＝0.63分钟。LC-MS m/z：385([M+H]+)。
实施例52
3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(54)的制备
标题化合物(54)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％，tR＝0.96分钟。LCMS(ESI)m/z：357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，d，J＝15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，5.44(1H，m)，5.38(1H，m)，4.84(2H，t，J＝6.1Hz)，3.61(2H，t，J＝7.7Hz)，3.20(2H，t，J＝4.2Hz)2.97(6H，s)，2.61(4H，qt，J＝7.1Hz)，1.93(2H，qn，J＝7.7Hz)，0.78(3H，t，J＝7.5Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.6，160.0，155.1，138.1，134.1，133.1，131.9，131.6，124.7，123.9，118.2，117.2，114.3，113.1，111.8，53.2，42.1，38.8，24.8，23.3，19.4，12.4。
实施例53
3-[1-(2-氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(55)的制备
步骤1：
向3-[4-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa1，65.2毫克，0.178毫摩尔)与3，5，5-三甲基己醛(45微升，0.26毫摩尔)在AcOH-MeOH(1∶9v/v，2毫升)与DCM(1毫升)之混合溶剂中的搅拌溶液内，添加SnCl2.2H2O(184毫克，0.815毫摩尔)。将所形成的混合物加热至40℃，并搅拌过夜。于减压下除去溶剂，并向所形成的残留物添加饱和Na2CO3水溶液，然后用EtOAc萃取(x3)。萃液获得粗制物(VIa1-1，91毫克)，具有在254纳米下之HPLC纯度：49.3％，tR＝3.02分钟与7.9％，tR＝1.97分钟(脱-Boc产物)。LCMS(ESI)m/z：458([M+H]+)与358([M+H]+，脱-Boc产物)。
步骤2：
使上述粗制物(VIa1-1)溶于MeOH(4毫升)与6N HCl(1毫升)中，并于70℃下加热30分钟。蒸发溶液至干涸，并与PhMe(x2)及MeOH(x1)共蒸发。将残留物(粗制物VIa-1，81.9毫克)分成两部份(43.4毫克，等于0.0945毫摩尔IIIa1，与38.5毫克，等于0.0839毫摩尔IIIa1)。
步骤3：
标题化合物(55)根据实施例1中所述之步骤4，利用粗制物(VIa-1，38.5毫克)制成。获得VIIa-1，为TFA盐(2.3毫克，4.7％，自IIIa1)。在254纳米下的HPLC纯度：92.7％，tR＝1.46分钟。LCMS(ESI)m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝15.8Hz)，6.47(1H，br d，J＝14.6Hz)，4.63(2H，t，J＝5.4Hz)，3.38(2H，t，J＝6.5Hz)，3.02(1H，dd，J＝15.5，6.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，2.20(1H，br s或m)，1.33(1H，dd，J＝14.1，3.4Hz)，1.25(1H，dd，J＝14.0，6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.2Hz)，0.83(9H，s)。
实施例54
3-[1-(2-氨基-乙基)-2-(2-甲氧基-壬基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(56)的制备
标题化合物(56)根据实施例53中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：91.8％，tR＝1.93分钟。LCMS(ESI)m/z：403([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ一些经确认之吸收峰：7.81(1H，s)，7.70～7.58(3H，m)，6.46(1H，br d，J＝14.4Hz)，4.62(2H，m)，3.69(1H，br s或m)，3.38(2H，t，J＝7.3Hz)，1.67(1H，m)，1.56(1H，m)，1.50～1.20(10H，m)，0.82(3H，t，J＝6.2Hz)。
实施例55
3-[2-丁基-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(57)的制备
标题化合物(57)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：100％，tR＝0.42分钟。LC-MS m/z：331([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(3H，m)，1.83(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.72Hz)，3.54(2H，t，J＝7.6Hz)，4.74(2H，t，J＝7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝15.7Hz)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，10.68(2H，bs)。
实施例56
3-[2-己基-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(58)的制备
标题化合物(58)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：100％，tR＝0.42分钟。LC-MS m/z：359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.28-1.54(6H，m)，1.85(2H，m)，2.92(6H，s)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(2H，t，J＝7.8Hz)，4.76(2H，t，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91(1H，s)，10.68(2H，bs)。
实施例57
3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(61)的制备
标题化合物(61)根据下文所述之程序制成，步骤1&2按历程I中进行：
步骤3：
向3-[4-(2-二乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(61-1，280毫克，1.0毫摩尔)在冰醋酸(5毫升)中的预搅拌的溶液内，添加氯化锡(1.18克，10.0毫摩尔)。将所形成的溶液加热至45℃，历经17小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂。将水(20毫升)与二氯甲烷(20毫升)添加至残留物中，并搅拌30分钟。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩成油状残留物。添加100毫升乙醚，并搅拌4小时。以54.9％产率获得产物3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(207.6毫克)。LCMS m/z：292([M+H]+)。
步骤4
向3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(61-2，1.93克，6.65毫摩尔)与二氯甲烷(13.3毫升)的预搅拌溶液中，添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.55克，13.31毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(2.04克，13.31毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(2.20毫升，13.31毫摩尔)及二氯甲烷(26.6毫升)的混合试剂溶液。在搅拌0.5小时后，添加Fmoc-Gly-OH(61-3，2.97克，9.98毫摩尔)。当起始物质已完全反应时，添加醋酸乙酯(100毫升)以稀释混合物。有机内含物用饱和碳酸氢钠(2×25毫升)与盐水(2×25毫升)洗涤，然后在硫酸钠中干燥。接着过滤混合物，及在真空中浓缩。以67.3％产率获得产物3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(2.54克)。LCMS m/z：571([M+H]+)。
步骤5
将冰醋酸(8.9毫升)添加至3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(61-4，2.54克，4.46毫摩尔)中，并将反应混合物在70℃下搅拌14小时。当反应已完成时，使混合物在真空中浓缩。添加饱和碳酸氢钠(20毫升)，并使用二氯甲烷(3×20毫升)萃取水层。合并之有机内含物，以硫酸钠脱水干燥，然后过滤，及在真空中浓缩。以66.1％获得产物3-{1-(2-Dd乙氨基-乙基)-2-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-5)(1.62克)。LCMSm/z：553([M+H]+)。
步骤6
向3-{1-(2-Dd乙氨基-乙基)-2-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-5，1.62克，2.94毫摩尔)与二氯甲烷(8.90毫升)的预搅拌溶液中，添加哌啶(1.45毫升，14.69毫摩尔)。当反应已完成时，使混合物在真空中浓缩。通过反相制备HPLC分离所需产物。冷冻干燥后，获得0.52克(53.6％)粉末状3-[2-氨基甲基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯。LCMS m/z：331([M+H]+).
步骤7
向3-[2-氨基甲基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(61-6，0.10克，0.23毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(97微升，0.58毫摩尔)及二氯甲烷(1.17毫升)的预搅拌溶液中，添加2，2-二甲基-氯化丙酰(34.6微升，0.28毫摩尔)，并将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时。当反应已完成时，添加醋酸乙酯(20毫升)以稀释混合物。将有机内含物以饱和碳酸氢钠(2×20毫升)与盐水(2×20毫升)洗涤，然后在Na2SO4中脱水干燥。过滤混合物及在真空中浓缩。以76.6％获得产物3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[(2，2-二甲基-丙酰氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-7)(74.1毫克)。LCMS m/z：415([M+H]+)。
步骤8
向3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[(2，2-二甲基-丙酰氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-7，73.8毫克，0.18毫摩尔)与羟胺盐酸盐(124毫克，1.78毫摩尔)在MeOH(0.3毫升)中的搅拌的溶液内，于-78℃下添加甲醇钠(30％，在甲醇中)(0.8毫升，3.6毫摩尔)。然后使反应混合物慢慢地温热至室温。通过LC/MS监测反应，且于约15分钟内完成。接着在0℃下，慢慢将1N HCl加入反应混合物中。通过反相制备HPLC分离所需产物。于冻干后，获得22.2毫克(24.3％)粉末状3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[(2，2-二甲基-丙酰氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺。HPLC纯度：99.5％，tR＝0.94分钟。LCMS m/z：416([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝15.8Hz，1H)，6.53(d，J＝15.8Hz，1H)，4.98(t，J＝7.3Hz，2H)，4.73(s，2H)，3.75(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(q，J＝7.2Hz，4H)，1.37(t，J＝7.3Hz，6H)，1.22(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ182.5，168.9，162.2，161.9，154.8，140.8，137.9，135.0，133.9，126.0，119.3，117.1，112.9，50.9，40.5，39.7，36.7，27.6，9.1。
实施例58
N-{2-[1-(2-二乙氨基-乙基)-5-(2-羟基胺甲酰基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺(59)的制备
标题化合物(59)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：94.0％；tR＝0.99分钟。LC-MS m/z：444([M+H]+)。
实施例59
N-[1-(2-二乙氨基-乙基)-5-(2-羟基胺甲酰基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-丁酰胺(62)的制备
标题化合物(62)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：85.1％；tR＝0.58分钟；LCMS m/z：402([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ7.88-7.56(m，2H)，7.73(s，1H)，7.60(d，J＝15.8Hz，1H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，4.99-4.79(m，被遮蔽之吸收峰)，4.81(s，2H)，3.74(t，J＝7.8Hz，2H)，3.46-3.41(m，4H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ117.1，165.9，154.6，140.9，129.6，128.4，127.3，125.9，118.6，112.8，111.5，50.7，40.4，38.4，36.4，19.9，14.0，9.0。
实施例60
3-[2-(3，3-二甲基-丁基)-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(63)的制备
标题化合物(63)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.0％；tR＝0.93分钟；LCMS m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.5(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.16(d，J＝15.7Hz，1H)，6.31(d，J＝15.7Hz，1H)，4.89(brs，2H)，3.72(brs，2H)，3.29-3.18(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，158.4，140.4，134.9，134.5，134.2，126.2，122.5，119.2，115.6，113.4，55.3，44.0，40.8，40.7，31.3，29.3，22.9。
实施例61
3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(3，3-二甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(64)的制备
标题化合物(64)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC：99.0％；tR＝0.83分钟；LCMS m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝15.7Hz，1H)，6.64(d，J＝15.7Hz，1H)，4.93(brs，2H)，3.76(brs，2H)，3.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.09(s，6H)，1.91-1.87(m，2H)，1.08(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.4，158.4，140.2，134.5，134.2，133.2，126.5，118.8，115.3，113.9，46.4，45.1，42.9，40.6，31.3，29.2，22.9，11.4。
实施例62
3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(65)的制备
标题化合物(65)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：98.5％；tR＝0.78分钟。LCMS m/z：345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.38(4H，m)，1.83(2H，m)，2.93(6H，s)，3.04(2H，m)，3.50(2H，t)，4.70(2H，m)，6.55(1H，d)，7.57(1H，d)，7.61(1H，m)，7.81(2H，m)，10.42(1H，bs)。
实施例63
3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(64)的制备
标题化合物(64)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：91.1％；tR＝0.68分钟。LCMS m/z：357([M+H]+)。
实施例64
3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(68)的制备
标题化合物(68)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：98.4％；tR＝0.87分钟。LCMS m/z：345([M+H]+)。
实施例65
N-羟基-3-[1-(2-异丙基氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(71)的制备
标题化合物(71)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：97.4％；tR＝0.95分钟。LCMS m/z：359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.22(6H，d)，1.38(4H，m)，1.82(2H，m)，2.99(3H，m)，4.56(2H，m)，6.51(1H，d)，7.59(2H，d)，7.64(1H，m)，7.88(1H，m)，8.74(2H，bs).
实施例66
3-[2-己基-1-(2-甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(74)的制备
标题化合物(74)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：96.0％，tR＝1.12分钟。LCMS m/z：345([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ7.76(2H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz).7.50(1H，d，J＝15.7Hz)，6.43(1H，d，J＝15.7Hz)，4.81(2H，d，J＝5.7Hz)，3.49(2H，bs)，3.15(2H，dt，J＝4.8Hz)，2.71(3H，s)，1.85(2H，qn，J＝5.1Hz)，1.46(2H，m)，1.33(4H，m)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，157.8，138.5，132.7，124.2，117.6，113.7，111.2，40.2，32.2，30.5，28.0，25.6，25.1，21.6，12.3。
实施例67
N-羟基-3-[1-(2-甲氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(75)的制备
标题化合物(75)根据实施例1中所述的程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下的HPLC纯度：97.8％；tR＝0.80分钟。LCMS m/z：331([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.38(4H，m)，1.84(2H，m)，2.51(3H，s)，3.14(2H，m)，3.38(2H，t)，4.70(2H，m)，6.57(1H，d)，7.62(1H，d)，7.73(1H，m)，7.96(2H，m)，9.13(2H，s)。
实施例68
3-(2-丁基-1-吡咯烷-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(69)的制备
步骤1
向反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸甲酯(Ia，4.8克，20毫摩尔)在三乙胺(5.5毫升，40毫摩尔)中的溶液内，添加3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(11.2克，60毫摩尔)，然后将所形成的混合物加热至100℃，历经8小时，接着添加另一部份的反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸甲酯(4.8克，20毫摩尔)与三乙胺(5.5毫升，40毫摩尔)，将所形成之混合物于100℃下搅拌过夜，然后通过添加200毫升DCM与80毫升1MHCl溶液，使反应淬灭。在分离DCM层后，以DCM再萃取水溶液一次，并与前述DCM溶液合并。接着将其以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，然后经过硅胶柱过滤，并以醋酸乙酯与己烷混合物(2∶1)冲洗，直到橘色谱带完全被冲下为止。在减压下除去溶剂后，获得残留物69-2(于大部份情况中，约80％产率)，其为橘色固体，其足够纯(95％纯度，得自HPLC)，供下一步骤使用。LC-MS m/z：292([M-Boc+H]+)。
步骤2
向化合物69-2(7.84克，20.0毫摩尔)在100毫升MeOH与AcOH混合物(1∶9)中的溶液内，添加相应的醛(3.0毫升，30.0毫摩尔)与氯化锡(22.6克，100毫摩尔)，将所形成的混合物在42℃下搅拌24小时。然后在室温下，使用醋酸乙酯(300毫升)稀释混合物，接着以饱和碳酸钠(30毫升)使反应淬灭。将所形成的混合物再搅拌1小时，然后将有机层倾析至另一个锥形烧瓶中。留在反应烧瓶中的固体以另一部份醋酸乙酯(300毫升)悬浮，接着对其进行倾析，并与先前部份的醋酸乙酯合并，然后经过硅胶柱过滤，然后以醋酸乙酯冲洗，在减压下除去滤液后，残留物足够纯，足以供下一步骤使用，且亦可于柱(己烷∶EtOAc＝1∶2)上纯化，而得淡黄色固体69-3(3.8克，44％)。LC-MS m/z：456([M+H]+)。
步骤3
向装有化合物69-3(456毫克，1毫摩尔)的烧瓶中，添加位于MeOH中的1.25M HCl(4毫升)，然后将所形成的混合物加热至回流，历经2小时，接着使其在减压下蒸发至干涸，而得化合物4，其为HCl盐，其足够纯以供下一步骤使用，而无需任何纯化。LC-MS m/z：356([M+H]+)。
步骤4
向上述粗制物69-4(约0.16毫摩尔)产物在MeOH(0.5毫升)中的溶液内，添加预先制成的NH2OH储备溶液(2.0M，2毫升)。将所形成的混合物于室温下搅拌2小时。在以TFA(0.4毫升)使反应淬灭后，使所形成之混合物接受HPLC纯化，而得25毫克3-(2-丁基-1-吡咯烷-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺。HPLC纯度：98％；LC-MS m/z：329([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(2H，m)，1.77(2H，m)，2.52-2.82(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.48(1H，m)，3.80(2H，m)，5.55(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78-7.92(2H，m)。
实施例69
3-(2-丁基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(70)的制备
标题化合物(70)根据实施例78中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98％；LCMS m/z：343([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(2H，m)，1.79(2H，m)，2.21(2H，m)，2.82(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.26(1H，m)，3.60(2H，m)，4.96(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，s)(1H，d，J＝8.0Hz)。
实施例70
3-(2-己基-1-吡咯烷-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(80)的制备
标题化合物(80)根据实施例68中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98％；LCMS m/z：357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.38(4H，m)，1.44(2H，m)，1.81(2H，m)，2.52-2.82(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.48(1H，m)，3.80(2H，m)，5.56(1H，m)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)，7.84(1H，s)，7.90(1H，d，J＝9.2Hz)。
实施例71
3-[2-丁基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(81)的制备
标题化合物(81)根据实施例68中所述的程序，利用69-4，经由还原胺化反应以引入甲基而制成。HPLC纯度：98％；LCMS m/z：343([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(2H，m)，1.83(2H，m)，2.65-2.92(2H，m)，3.09(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，3.58(1H，宽广)，3.90(2H，m)，5.73(1H，m)，6.51(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)。
实施例72
3-(2-己基-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(82)的制备
标题化合物(82)根据实施例68中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：97％；LCMS m/z：343([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.04(1H，m)，2.20(2H，m)，2.61(1H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.49(1H，m)，3.67(1H，m)，3.78(1H，t，J＝12.0Hz)，4.98(1H，m)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例73
3-(2-丁基-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(83)的制备
标题化合物(83)根据实施例68中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：97％；LCMS m/z：371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.42(4H，m)，1.47(2H，m)，1.84(2H，m)，2.04(1H，m)，2.20(2H，m)，2.62(1H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.48(1H，m)，3.68(1H，m)，3.78(1H，t，J＝12.0Hz)，5.01(1H，m)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例74
(E)-N-羟基-3-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-2-戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酰胺(86)的制备
标题化合物(86)根据实施例71中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99.3％，tR＝1.06分钟；LCMS m/z：371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.58(d，J＝15.7Hz，1H)，5.21(brs，1H)，3.69(brs，2H)，3.69-3.66(m，1H)，3.37-3.27(被遮蔽之吸收峰)，3.03(s，3H)，2.66(brs，1H)，2.29-2.22(m，3H)，1.94-1.90(m，2H)，1.54-0.94(m，4H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.6，139.9，134.6，134.1，132.5，126.3，120.4，115.5，115.2，54.9，54.4，53.3，44.1，32.4，27.5，27.3，26.8，23.2，23.1，14.2。
实施例75
(E)-3-(2-己基-1-(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(90)的制备
标题化合物(90)根据实施例68中所述之程序，利用适当起始物质，及哌啶以2-溴基乙醇之烷基化反应制成。LCMS m/z：415([M+H]+)。
实施例76
N-羟基-3-[1-(1-戊基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(94)的制备
标题化合物(94)根据实施例68中所述之程序，利用适当起始物质(甲酸，供苯并咪唑环形成，及哌啶以戊醛之还原胺化反应)制成。HPLC纯度：95％；LC-MSm/z：357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.04(s，1H)，7.94(brs，2H)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，7.70(d，1H，J＝15.7Hz)，6.57(d，1H，J＝15.9Hz)，5.14-5.10(m，1H)，3.85(dd，2H，J＝88.0，9.0Hz)，3.48-3.13(m，4H)，2.43-2.12(m，4H)，1.94-1.80(m，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.94(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例77
N-羟基-3-[1-(1-苯乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(96)的制备
标题化合物(96)根据实施例76中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98.6％；LC-MS m/z：391([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.93(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70(d，1H，J＝15.8Hz)，7.35-7.24(m，6H)，6.56(d，1H，J＝15.7Hz)，5.10(t，1H，J＝11.4Hz)，3.91(dd，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.15-3.11(m，2H)，2.46-2.13(m，6H)。
实施例78
N-羟基-3-{1-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(97)的制备
标题化合物(97)根据实施例76中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：94.5％；LC-MS：405([M+H]+)1H NMR(CD3OD)δ8.68(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝15.7Hz)，7.69(d，1H，J＝8.2Hz)，7.31-7.17(m，6H)，6.54(d，1H，J＝15.6Hz)，3.71(dd，2H，J＝66Hz10.9Hz)，3.48-3.40(m，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.4Hz)，2.38-2.04(m，8H)。
实施例79
3-{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(99)的制备
标题化合物(99)根据实施例76中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：91.9％；tR＝1.10分钟。LC-MS m/z：357([MH]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(9H，s)，1.52(4H，m)，3.09(1H，m)，3.29(6H，m)，6.52(1H，d)，7.43(2H，m)，7.62(1H，m)，7.80(1H，m)，8.82(1H，s)，10.25(1H，bs)。
实施例80
3-{1-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(79)的制备
标题化合物(79)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99％；tR＝0.68分钟。LC-MS m/z：359([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.23(3H，m)，1.38(4H，m)，1.84(2H，m)，2.92(3H，s)，3.10(2H，m)，3.28(2H，m)，3.52(2H，m)，4.77(2H，m)，6.58(1H，d)，7.61(1H，d)，7.71(1H，m)，7.92(2H，m)，10.48(1H，bs)。
实施例81
3-{2-丁基-1-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(85)制备
标题化合物(85)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：95.8％；tR＝1.04分钟。LC-MS m/z：345([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，m)，1.25(3H，m)，1.46(2H，m)，1.81(2H，m)，2.92(3H，s)，3.13(2H，m)，3.27(2H，m)，3.54(2H，m)，4.80(2H，m)，6.60(1H，d)，7.62(1H，d)，7.75(1H，m)，7.92(2H，m)，10.59(1H，bs)。
实施例82
3-(2-丁基-1-{2-[乙基-(3-羟基-丙基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(91)的制备
标题化合物(91)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：93.5％；tR＝0.50分钟。LC-MS(m/z)：389([MH]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，m)，1.25(3H，m)，1.46(2H，m)，1.83(4H，m)，3.04(2H，m)，3.31(4H，m)，3.50(4H，m)，4.72(2H，m)，6.54(1H，d)，7.61(1H，m)，7.69(1H，m)，7.80(1H，m)，7.90(1H，m)，10.20(1H，bs)。
实施例83
3-(1-{2-[乙基-(3-羟基-丙基)-氨基]-乙基}-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(92)的制备
标题化合物(92)根据实施例1中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：93.5％；tR＝0.50分钟。LC-MS(m/z)：389([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，m)，1.25(3H，m)，1.46(2H，m)，1.83(4H，m)，3.04(2H，m)，3.31(4H，m)，3.50(4H，m)，4.72(2H，m)，6.54(1H，d)，7.61(1H，m)，7.69(1H，m)，7.80(1H，m)，7.90(1H，m)，10.20(1H，bs)。
实施例84
3-{1-[2-(丁基-乙基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(95)的制备
标题化合物(95)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99.9％；LC-MS m/z：331([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.29(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝15.6Hz)，6.53(d，1H，J＝15.5Hz)，5.0-4.95(m，2H)，3.86-3.78(m，2H)，3.42(dd，2H，J＝13.3，7.1Hz)，3.28-3.26(m，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.43(qt，2H.J＝7.4，3.8Hz)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例85
3-[2-(4-氰基-丁基)-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(101)的制备
标题化合物(101)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：99.9％.LC-MS(ESI)m/z：384([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.78(1H，s)7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝16.9Hz)，7.58(1H，d.J＝5.1Hz)，6.44(1H，d，J＝15.3Hz)，4.70(2H，在水吸收峰中)，3.50(2H，t，J＝7.6Hz)，3.32(4H，qt，J＝7.3Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，1.99(2H，q，J＝7.5Hz)，1.78(2H，q，J＝7.3Hz)，1.29(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例86
3-{1-[2-(丁基-异丙基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(108)的制备
标题化合物(108)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98.8％；tR＝1.33分钟。LC-MS m/z：345([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，m)，1.25(6H，d)，1.35(2H，m)，1.64(2H，m)，3.09(2H，m)，3.51(1H，m)，3.73(2H，m)，4.74(2H，m)，6.52(1H，d)，7.53(2H，m)，7.64(1H，m)，7.80(1H，m)，8.62(1H，m)，9.40(1H，bs)，10.72(1H，bs)。
实施例87
N-羟基-3-{1-[2-(异丙基-戊基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(109)的制备
标题化合物(109)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。LC-MS m/z：359([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.25(10H，m)，1.64(2H，m)，3.12(2H，m)，3.51(1H，b)，3.60(1H，b)，3.73(1H，b)，4.74(2H，t)，6.51(1H，d)，7.59(1H，s)，7.63(1H，d)，7.80(1H，d)，7.93(1H，s)，8.65(1H，s)，9.46(1H，b)。
实施例88
3-[2-(5-氰基-戊基)-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(110)的制备
标题化合物(110)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：95.4％.LC-MS(ESI)m/z：347([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d.J＝15.6Hz)，6.55(1H，d，J＝15.5Hz)，4.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.69(2H，t，J＝7.1Hz)，3.44(4H，qt，J＝7.2Hz)，3.31(2H，被包埋在MeOD吸收峰中)，2.51(2H，t，J＝6.9Hz)，2.05-1.98(2H，m)，1.78(2H，m，J＝7.4Hz)，1.70(2H，m，J＝6.4Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例89
3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-乙基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(111)的制备
标题化合物(111)根据实施例76中所述的程序，利用适当起始物质制成。TFA盐。HPLC纯度：97.7％；LC-MS m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.10(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.51(d，1H，J＝15.7Hz)，6.46(d，1H，J＝15.7Hz)，4.98-4.93(m，2H)，3.77-3.75(m，2H)，3.38(dd，2H，J＝13.3，7.2Hz)，3.22-3.18(m，2H)，1.60-1.59(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，0.91(s，9H)。
HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(bs，1H)，8.65(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(d，1H，J＝15.6Hz)，7.52(d，1H，J＝15.8Hz)，4.76-4.72(t，2H，J＝7.0)，3.65-3.60(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz)，0.87(s，9Hz)。
实施例90
3-{1-[2-(乙基-丙基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(112)的制备
标题化合物(112)根据实施例76中所述的程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98.1％；LC-MS m/z：315([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.43(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.53(d，1H，J＝15.7Hz)，6.50(d，1H，J＝15.5Hz)，5.00-4.96(m，2H)，3.78(t，2H，J＝6.1Hz)，3.37(dd，2H，J＝14.2，7.2Hz)，3.22-3.19(m，2H)，1.75(qt，2H.J＝7.5Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，0.99(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例91
N-羟基-3-(1-{2-[异丙基-(2-甲基-戊基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(113)的制备
标题化合物(113)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。LC-MS m/z：373[(M+H)+]].1H NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.97(7H，m)，1.14-1.28(12H，m)，4.70(2H，b)，6.49(1H，d)，7.58-7.62(2H，m)，7.73(1H，d)，7.91(1H，s)，8.48(1H，s)。
实施例92
3-{1-[2-(乙基-己基-氨基)-乙基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(116)的制备
标题化合物(116)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：98.2％，tR＝1.27分钟。LC-MS(ESI)m/z：373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d.J＝15.9Hz)，6.53(1H，d，J＝15.9Hz)，4.81(2H)，3.63(2H，t，J＝7.7Hz)，3.41(2H，qt，J＝7.2Hz)，3.29(2H)，2.82(3H，s)，1.74(2H，m)，1.37(11H，m)，0.93(3H，t，J＝6.9Hz)。
实施例93
3-{1-[2-(丁基-乙基-氨基)-乙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(117)的制备
标题化合物(117)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：97.3％，tR＝1.50分钟。LC-MS(ESI)m/z：399([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.95(1H，s)，7.70(2H，s)，7.62(1H，d，J＝15.9Hz)，6.46(1H，d，J＝15.8Hz)，5.24(2H)，3.50(2H，t，J＝8.8Hz)，3.31(2H，qt，J＝7.2Hz)，3.17(2H)，1.63(2H，m)，1.35(2H，qt，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例94
3-{1-[2-(乙基-己基-氨基)-乙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(118)的制备
标题化合物(118)根据实施例57中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：94.6％，tR＝2.07分钟。LC-MS(ESI)m/z：427([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.04(1H，s)，7.80(2H，s)，7.72(1H，d，J＝15.8Hz)，6.56(1H，d，J＝15.6Hz)，4.85(2H)，3.61(2H，t，J＝8.5Hz)，3.42(2H，qt，J＝7.2Hz)，3.26(2H)，1.75(2H，m)，1.39(9H，m，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例95
3-[1-(2-二丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(120)的制备
标题化合物(120)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：100％.LC-MS m/z：331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(6H，d)，1.64(4H，m)，3.09(4H，m)，3.60(2H，m)，4.76(2H，m)，6.53(1H，d)，7.55(2H，m)，7.65(1H，m)，7.88(1H，m)，8.75(1H，m)，9.93(1H，bs)。
实施例96
N-羟基-3-(1-{2-[异丙基-(3-甲基-丁基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(121)的制备
标题化合物(121)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98.7％；tR＝1.02分钟。LC-MS(m/z)：358([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.28(6H，m)，1.59(3H，m)，3.10(3H，m)，3.68(2H，m)，4.71(2H，m)，6.50(1H，d)，7.50(2H，m)，7.59(1H，m)，7.63(1H，m)，8.52(1H，m)，9.50(1H，bs)，10.70(1H，bs)。
实施例97
3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(122)的制备
标题化合物(122)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：97.8％；tR＝0.93分钟。LC-MS m/z：345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.84(9H，s)，1.52(2H，m)，2.90(3H，s)，3.17(2H，m)，3.68(2H，m)，4.80(2H，m)，6.58(1H，d)，7.59(2H，m)，7.86(1H，m)，7.90(1H，m)，8.82(1H，m)，10.10(1H，bs)。
实施例98
3-(1-{2-[(2-乙基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(123)的制备
标题化合物(123)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。在254纳米下之HPLC纯度：97.7％；tR＝0.87分钟。LC-MS m/z：345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.81(6H，m)，1.29(4H，m)，1.69(1H，m)，2.89(3H，s)，3.08(2H，m)，3.59(2H，m)，4.77(2H，m)，6.53(1H，d)，7.52(2H，m)，7.86(1H，m)，7.94(1H，m)，8.80(1H，m)，9.54(1H，bs)。
实施例99
3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(126)制备
标题化合物(126)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：100％；tR＝1.01分钟。LC-MS m/z：331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(9H，s)，1.44(2H，m)，2.92(2H，m)，3.50(2H，m)，4.66(2H，m)，6.54(1H，d)，7.58(2H，m)，7.82(1H，m)，7.90(1H，m)，8.74(1H，m)。
实施例100
N-羟基-3-{1-[2-(甲基-戊-4-烯基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(127)的制备
标题化合物(127)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：100％；tR＝0.92分钟。LC-MS m/z：329([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(2H，m)，2.06(2H，m)，2.90(3H，s)，3.10(2H，m)，3.65(2H，m)，4.80(2H，m)，5.03(2H，m)，5.75(1H，m)，6.57(1H，d)，7.60(1H，d)，7.69(1H，m)，7.90(1H，m)，7.97(1H，m)，8.92(1H，m)，10.29(1H，bs)。
实施例101
3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-丙基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(128)的制备
标题化合物(128)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99.0％；tR＝1.18分钟。LC-MS m/z：373([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(12H，m)，1.51(2H，m)，1.64(2H，m)，3.10(4H，m)，3.63(2H，m)，4.76(2H，m)，6.54(1H，d)，7.65(2H，m)，7.80(1H，m)，7.94(1H，m)，8.83(1H，m)，9.93(1H，bs)。
实施例102
3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(130)的制备
步骤1：环化反应
向起始物质(IIIa2，3.34克，12.6毫摩尔)在MeOH(33毫升，0.2M)中的20％AcOH内，添加丁醛(1.7毫升，18.9毫摩尔)，接着添加锌粉(4.12克，63毫摩尔)。将所形成的混合物加热至50℃，并于此温度下搅拌，历经30分钟。通过HPLC与LCMS监测反应之完成。然后蒸发溶剂至干涸，并使粗制物以醋酸乙酯溶解，随后添加饱和碳酸钠水溶液，直到pH＝9为止，且使混合物于9000rpm下离心旋转10分钟。将液体倾析，并以醋酸乙酯(经超声处理)冲洗固体。以醋酸乙酯萃取液体，接着通过急骤式色谱(硅胶，在DCM中的3％的MeOH)纯化，而得3-[1-(2-氨基-乙基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯。产率＝25％，LC-MSm/z：288([M+H]+)。
步骤2：还原胺化
向MeOH(40毫升)中之3-[1-(2-氨基-乙基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(1.2克，4.2毫摩尔)内，添加3，3-二甲基-丁醛(0.524毫升，4.2毫摩尔)。将所形成之混合物在室温下搅拌2小时，然后添加醋酸(2毫升)与氰基硼氢化钠(0.395克，6.3毫摩尔)，并将反应物在室温下再搅拌30分钟。除去溶剂，并使残留物溶于DCM中，此时以碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤。于处理后，使合并的有机层通过急骤式色谱(硅胶，在DCM中之4％MeOH)纯化。LC-MS m/z：372([M+H]+)。
步骤3：异羟肟酸形成
标题化合物(130)根据实施例1(步骤4)中所述之程序，利用适当起始物质制成。
130的TFA盐：HPLC纯度：99.9％；LC-MS m/z：373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.89(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝15.7Hz)，6.44(d，1H，J＝15.7Hz)，4.81(t，2H，J＝7.0Hz)，3.65(t，2H，J＝6.4Hz)，3.23-3.19(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.16(t，3H，7.3Hz)，0.96(s，9H).130的二盐酸盐根据实施例50步骤4与5中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：98.1％；LC-MS m/z：373([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ10.89(1H，br s)，9.77(2H，b-CO2 +-)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，6.64(1H，d，J＝15.8Hz)，4.88(2H，t，J＝5.8Hz)，3.41(2H，m)，3.26(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，m)，1.90(2H，六重峰，J＝7.6Hz)，1.56(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，0.88(9H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.4，155.9，137.4(CH)，132.8，132.4，131.8(br)，124.6(CH)，120.2(CH)，113.2(CH)，113.0(CH)，44.9，44.0，41.1，38.6，29.4(Cq)，28.9，27.1，19.9，13.5。
实施例103
3-[1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(131)的制备
标题化合物(131)根据实施例102中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：92％；LC-MS m/z：401([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(d，1H，J＝15.8Hz)，6.55(d，1H，J＝15.7Hz)，4.91-4.81(m，2H)，3.58(t，2H，J＝6.5Hz)，3.13-3.08(m，4H)，1.63-1.58(m，2H)，1.13(s，9H)，0.96(s，9H)。
实施例104
3-[1-{2-[双-(3，3-二甲基-丁基)-氨基]-乙基}-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(132)的制备
标题化合物(132)根据实施例102中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：96％；LC-MS m/z：485([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(d，1H，J＝15.8Hz)，6.59(d，1H，J＝15.8Hz)，5.00(t，2H，J＝6.5Hz)，3.67(t，2H，J＝7.5Hz)，3.13-3.08(m，2H)，1.68-1.64(m，4H)，1.14(s，9H)，0.96(s，18H)。
实施例105
3-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(133)的制备
标题化合物(133)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99.9％；LC-MS m/z：317([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.82(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(d，1H，J＝15.8Hz)，6.53(d，1H，J＝15.8Hz)，4.92-4.78(m，2H)，3.64(t，2H，J＝7.0Hz)，2.98(s，2H)，1.09(s，9H)。
实施例106
3-(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-丙基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(134)的制备
标题化合物(134)根据实施例76中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：99.9％；LCMS m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝15.8Hz)，6.56(d，1H，J＝15.8Hz)，4.99-4.97(m，2H)，3.74(t，2H＝7.0Hz)，3.32-3.20(m，4H)，1.85-1.82(m，2H)，1.03(s，9H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例107
3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(135)的制备
标题化合物(135)根据实施例102中所述之程序，利用适当起始物质制成。HPLC纯度：94.3％；LCMS m/z：359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.69(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(s，1H)，7.53(d，1H，J＝9.8Hz)，6.89(d，1H，J＝16.1Hz)，6.08(d，1H，J＝15.7Hz)，4.80-4.70(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.20-3.19(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.42(t，3H，7.4Hz)，0.81(s，9H)。
实施例108
3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-丙氨基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(105)的制备
标题化合物(105)根据下列合成历程制成。
HPLC纯度：100％.1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t，J＝7.32Hz)，1.22(6H，m)，1.68(2H，m)，3.09-3.60(10H，m)，6.47(1H，d，J＝15.80Hz)，7.52-7.64(4H，m)，9.03(2H，bs)，10.10(1H，s)，10.81(1H，s)。
实施例109
3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-丙氨基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺(115)的制备
标题化合物(115)利用类似化合物(105)之方法制成。HPLC纯度：97％.1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t，J＝7.28)，1.15(6H，s)，1.69(2H，m，J＝7.28Hz)，2.89(6H，s)，3.28(2H，s)，3.42(2H，m)，4.15(2H，s)，6.47(2H，d，J＝15.80)，7.49-7.75(4H，m)，8.94(1H，bs)，9.42(1H，bs)，10.81(1H，bs)，13.44(1H，bs)。
实施例110
3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(136)的制备
标题化合物(136)通过使3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羟基-丙烯酰胺(130)与位于MeOH中的甲醛(10当量)及NaBH3CN(3当量)反应而制成。136的TFA盐：在254纳米下的HPLC纯度，99.8％；LCMS(ESI)m/z：387([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52(1H，d，J＝15.5Hz)，4.81(2H，m)，3.62(2H，br似三重峰)，3.20(2H，m)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.01(3H，s)，1.93(2H，m)，1.63(2H，m)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93(9H，s)。
实施例111
3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(137)的制备
标题化合物(137)根据如下文所述的程序制成，为TFA盐。
步骤1
向3-(4-氯基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(Ia，3克，12毫摩尔)在二噁烷(100毫升)中的溶液内，添加2-氨基乙醇(2.2毫升，37毫摩尔)与三乙胺(3.4毫升，25毫摩尔)。将反应混合物在90℃下加热48小时，其中所有起始物质已被转化成产物。蒸发溶剂，而生成化合物137-1。将固体以水(x3)洗涤，并以Na2SO4干燥。产率：88％。在254纳米下之纯度：98％，tR＝2.4分钟。LCMS m/z：267([M+H]+)。
步骤2
向3-[4-(2-羟基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(137-1，0.200克，0.75毫摩尔)在MeOH(3.7毫升)中的溶液内，添加HCO2H(0.226毫升，6毫摩尔)与SnCl2.2H2O(0.982克，3.7毫摩尔)。将反应混合物于50℃下搅拌16小时。除去溶剂，并使残留物碱化，然后以醋酸乙酯萃取。将未纯化的粗制物使用于下一步骤。LCMS m/z：247([M+H]+)。
步骤3
向粗制3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(137-2，0.120克，0.49毫摩尔)在CH2Cl2(3.5毫升)中的溶液内，添加PPh3(0.383克，1.46毫摩尔)与CBr4(0.485克，1.46毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后以水(x2)与盐水(x1)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并进行浓缩。使化合物137-3通过反相制备HPLC纯化。产率：80％。在254纳米下之纯度：99.9％，tR＝1.2分钟。LCMS m/z：309/311([M+H]+)。
步骤4
在4毫升小瓶中，向3-[1-(2-溴-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(137-3，72毫克，0.23毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的溶液内，添加2，2，2-三氟乙胺(185微升，2.32毫摩尔)与三乙胺(321微升，2.32毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将醋酸乙酯与水添加至反应混合物中。以醋酸乙酯(x2)萃取水层。然后以水(x1)与盐水(x1)洗涤合并的有机层。将未纯化的粗制物使用于下一反应步骤。LCMS m/z：328([M+H]+)。
步骤5
使上述粗制3-{1-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(137-4)溶于MeOH(2毫升)与AcOH(0.5毫升)中。然后添加3，3-二甲基丁醛(42微升，0.336毫摩尔)，并在添加NaCNBH3(21毫克，0.336毫摩尔)之前，将所形成的混合物搅拌2小时。将反应混合物搅拌30分钟。除去溶剂，并使残留物再溶于CH2Cl2中，且以饱和NaHCO3(x2)、水(x2)及盐水(x1)洗涤。粗制物137-5：LCMS m/z：412([M+H]+)。
步骤6
然后，使粗制物137-5根据实施例1中所述的程序，转化成标题化合物(137)，其为TFA盐。在254纳米下的HPLC纯度：99.9％，tR＝2.4分钟。LCMS m/z：413([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.79(9H，s)，1.04-1.08(2H，m)，2.60-2.64(2H，m)，3.11(2H，t，J＝5.4Hz)，3.20(2H，q，J＝9.7Hz)，4.54(2H，t，J＝5.3Hz)，6.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74(1H，d，J＝15.7Hz)，7.85-7.96(2H，m)，7.99(1H，s)，9.11(1H，s)。
实施例112
3-(1-{2-[丁基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羟基-丙烯酰胺(138)的制备
标题化合物(138)系根据实施例111中所述的程序，利用适当起始物质制成。
在254纳米下的HPLC纯度：99.9％，tR＝2.8分钟。LCMS m/z：385([M+H]+)。1H NMR(CD3OD)δ0.79(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.24(4H，m)，2.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，t，J＝5.5Hz)，3.20(2H，q，J＝9.7Hz)，4.55(2H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.83-7.92(2H，m)，7.98(1H，s)，9.07(1H，s)。
下列化合物为通过所揭示的方法或类似上文实施例1-112中所揭示的方法所制成的化合物的代表性实例：
生物学测试与酶检测
重组GST-HDAC1蛋白质表现与纯化
人类cDNA基因库使用培养的SW620细胞制成。得自此cDNA基因库的人类HDAC1密码区域的放大，是个别地被克隆至杆状病毒表达pDEST20载体(GATEWAY克隆技术(Cloning Technology)，阴维卓津派特有限公司)中。pDEST20-HDAC1构造物通过DNA排序确认。重组杆状病毒使用Bac-至-Bac方法，按照制造者说明书(阴维卓津派特公司)制备。杆状病毒滴定度通过噬菌斑测定法测定为约108PFU/毫升。
GST-HDAC1表达通过在MOI＝1下，以pDEST20-HDAC1杆状病毒感染SF9细胞(阴维卓津派特公司)48小时而完成。可溶性细胞溶胞产物以预先平衡的谷光苷肽琼脂糖4B珠粒(Amersham)于4℃下培养2小时。将珠粒以PBS缓冲剂洗涤3次。将GST-HDAC1蛋白质通过含有50mM Tris，pH8.0，150mM NaCl，1％TritonX-100及10mM或20mM经还原谷光苷肽的洗脱缓冲剂进行洗脱。纯化过的GST-HDAC1蛋白质以含有10mM Tris，pH7.5，100mM NaCl及3mM MgCl2的HDAC储存缓冲剂透析。将20％甘油添加至纯化的GST-HDAC 1蛋白质中，然后在-80℃下储存。
测定IC50值的活体外HDAC检测
检测在96孔格式中进行，且施用BIOMOL萤光基HDAC活性检测。反应由检测缓冲液所组成，其含有25mM Tris，pH7.5，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，1毫克/毫升BSA，被测试之化合物，适当浓度的HDAC1酶，500uM供HDAC1酶用的Flur de lys一般性基质，且接着在室温下培养2小时。添加Flurde lys显色剂，并将反应培养10分钟。简言之，基质的脱乙酰基反应会使其对显色剂敏化，于是其会产生萤光团。萤光团以360纳米光线激发，所发射的光线(460纳米)在萤光计板读取器(Tecan超微板侦测系统，Tecan集团公司)上检测。
使用分析软件，Prism 4.0(GraphPad软件公司)，从一系列数据产生IC50。IC50定义为HDAC酶活性的50％抑制所需要的化合物浓度。
代表性的化合物的HDAC酶抑制结果显示于表1中(单位为微摩尔)。
表1. HDAC1酶活性IC50(单位为微摩尔)
| 化合物 | IC50(μM) | 化合物 | IC50(μM) | 化合物 | IC50(μM) |
| 1 | 0.042 | 47 | 0.21 | 93 | 0.23 |
| 2 | 0.38 | 48 | 0.43 | 94 | 0.064 |
| 3 | 0.15 | 49 | 0.11 | 95 | 0.052 |
| 4 | 0.12 | 50 | 0.036 | 96 | 0.080 |
| 5 | 0.17 | 51 | 0.066 | 97 | 0.10 |
| 6 | 0.18 | 52 | 0.025 | 98 | 0.32 |
| 7 | 0.091 | 53 | 0.10 | 99 | 0.12 |
| 8 | 0.052 | 54 | 0.048 | 100 | 0.19 |
| 9 | 0.21 | 55 | 0.037 | 101 | 0.08 |
| 10 | 0.14 | 56 | 0.029 | 102 | 0.54 |
| 11 | 0.070 | 57 | 0.090 | 103 | 0.10 |
| 12 | 0.064 | 58 | 0.030 | 104 | 0.41 |
| 化合物 | IC50(μM) | 化合物 | IC50(μM) | 化合物 | IC50(μM) |
| 13 | 0.42 | 59 | 0.077 | 105 | 0.13 |
| 14 | 0.077 | 60 | 0.10 | 107 | 0.074 |
| 15 | 0.085 | 61 | 0.070 | 108 | 0.043 |
| 17 | 0.13 | 62 | 0.054 | 109 | 0.048 |
| 19 | 0.064 | 63 | 0.051 | 110 | 0.044 |
| 20 | 0.26 | 64 | 0.10 | 111 | 0.029 |
| 21 | 0.38 | 65 | 0.078 | 112 | 0.12 |
| 22 | 0.064 | 66 | 0.34 | 113 | 0.016 |
| 23 | 0.045 | 68 | 0.034 | 114 | 0.063 |
| 24 | 0.51 | 70 | 0.068 | 116 | 0.10 |
| 25 | 0.23 | 71 | 0.040 | 117 | 0.19 |
| 26 | 0.040 | 72 | 0.017 | 118 | 0.48 |
| 27 | 0.23 | 73 | 0.026 | 119 | 0.18 |
| 28 | 0.021 | 74 | 0.028 | 120 | 0.11 |
| 29 | 0.13 | 75 | 0.050 | 121 | 0.079 |
| 30 | 0.021 | 76 | 0.018 | 122 | 0.037 |
| 31 | 0.045 | 77 | 0.026 | 123 | 0.027 |
| 32 | 0.060 | 78 | 0.044 | 124 | 0.085 |
| 33 | 0.23 | 79 | 0.040 | 125 | 0.16 |
| 34 | 0.88 | 80 | 0.040 | 126 | 0.042 |
| 35 | 0.082 | 81 | 0.12 | 127 | 0.078 |
| 36 | 0.096 | 82 | 0.10 | 128 | 0.031 |
| 37 | 0.091 | 83 | 0.19 | 129 | 0.77 |
| 38 | 0.56 | 84 | 0.063 | 130 | 0.036 |
| 39 | 0.024 | 85 | 0.11 | 131 | 0.066 |
| 40 | 0.027 | 86 | 0.16 | 133 | 0.072 |
| 41 | 0.062 | 87 | 0.10 | 134 | 0.22 |
| 42 | 0.15 | 88 | 0.047 | 135 | 0.074 |
| 43 | 0.33 | 89 | 0.080 | 136 | 0.053 |
| 44 | 0.054 | 90 | 0.51 | 137 | 0.093 |
| 45 | 0.053 | 91 | 0.060 | 138 | 0.10 |
| 46 | 0.049 | 92 | 0.050 |
测定GI50值的以细胞为基础的增生检测
人类结肠癌细胞系(Colo205，HCT116)、卵巢癌细胞系(A2780)、肝癌细胞系(HEP3B)、前列腺细胞系(PC3)得自ATCC或ECACC。将Colo205细胞在含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1.0mM丙酮酸Na，1U/毫升青霉素及1微克链霉素的RPMI 1640中培养。HCT116细胞系在含有RPMI 1640的McCoy中培养，其含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1U/毫升青霉素及1微克链霉素。A2780细胞系在含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1U/毫升青霉素及1微克链霉素的RPMI 1640中培养。HEP3B细胞系在含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1％非必须氨基酸，1mM丙酮酸Na，1U/毫升青霉素及1微克链霉素的EMEM中培养。PC3细胞系在F12K，2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1U/毫升青霉素及1微克链霉素中培养。将PC3、Colo205及HCT116细胞分别以每孔1000，5000及6000个细胞的接种量接种于96-孔板中。A2780与HEP3B细胞系分别别以每孔4000个细胞的接种量下接种在96-孔板中。将板在37℃，5％CO2条件下培养24小时。将细胞以不同浓度的化合物处理96小时。然后，使用
细胞增生检测(阴维卓津派特(Invitrogen Pte)公司)监测细胞生长。将剂量响应曲线作图，使用XL-拟合(美国加利福尼亚，厄米瑞威尔的ID商业方案公司(ID Business Solution，Emeryville，CA))，以测定化合物的GI50值。GI50定义为细胞生长的50％抑制所需要的化合物浓度。
代表性化合物的细胞或生长抑制活性结果显示于表2与3中。数据显示本发明化合物在肿瘤细胞生长抑制中具有活性。
表2. 在Colo205细胞中的细胞或生长抑制活性(单位为微摩尔)
| 化合物 | GI50(微摩尔) | 化合物 | GI50(微摩尔) | 化合物 | GI50(微摩尔) |
| 1 | 0.50 | 47 | 3.6 | 93 | 2.14 |
| 2 | 2.12 | 48 | 0.78 | 94 | 0.60 |
| 3 | 2.22 | 49 | 1.75 | 95 | 0.57 |
| 4 | 2.62 | 50 | 0.17 | 96 | 0.70 |
| 5 | 2.58 | 51 | 0.26 | 97 | 0.67 |
| 6 | 2.69 | 52 | 0.21 | 99 | 1.89 |
| 7 | 0.81 | 53 | 1.05 | 100 | 2.25 |
| 8 | 0.56 | 54 | 0.46 | 101 | 2.44 |
| 9 | 1.87 | 55 | 0.91 | 102 | 2.08 |
| 10 | 1.77 | 56 | 0.90 | 103 | 0.48 |
| 11 | 0.48 | 57 | 0.65 | 104 | 1.99 |
| 12 | 0.51 | 58 | 0.38 | 105 | 1.77 |
| 13 | 5.5 | 59 | 2.28 | 107 | 0.63 |
| 14 | 0.63 | 60 | 2.48 | 108 | 0.44 |
| 15 | 1.50 | 61 | 1.32 | 109 | 0.49 |
| 17 | 1.19 | 62 | 2.60 | 110 | 1.74 |
| 19 | 0.53 | 63 | 0.54 | 111 | 0.21 |
| 20 | 2.66 | 64 | 0.73 | 112 | 0.88 |
| 21 | 2.51 | 65 | 0.56 | 113 | 0.61 |
| 22 | 0.75 | 66 | 8.8 | 114 | 0.72 |
| 23 | 0.19 | 68 | 0.52 | 116 | 0.70 |
| 24 | 2.99 | 70 | 7.0 | 117 | 1.80 |
| 25 | 2.38 | 71 | 0.24 | 118 | 1.88 |
| 26 | 0.37 | 72 | 0.16 | 119 | 0.77 |
| 27 | 1.42 | 73 | 0.23 | 120 | 0.49 |
| 28 | 0.18 | 74 | 0.55 | 121 | 0.49 |
| 29 | 1.92 | 75 | 1.20 | 122 | 0.15 |
| 30 | 0.31 | 76 | 0.29 | 123 | 0.15 |
| 31 | 0.42 | 77 | 0.67 | 124 | 0.54 |
| 32 | 0.74 | 78 | 0.54 | 125 | 0.68 |
| 33 | 2.11 | 79 | 0.45 | 126 | 0.42 |
| 化合物 | GI50(微摩尔) | 化合物 | GI50(微摩尔) | 化合物 | GI50(微摩尔) |
| 34 | 4.4 | 80 | 1.37 | 127 | 0.34 |
| 35 | 0.66 | 81 | 1.00 | 128 | 0.14 |
| 36 | 0.86 | 82 | 1.23 | 129 | 3.9 |
| 37 | 1.09 | 83 | 4.9 | 130 | 0.15 |
| 38 | 1.94 | 84 | 1.03 | 131 | 0.33 |
| 39 | 0.23 | 85 | 1.52 | 133 | 0.56 |
| 40 | 0.16 | 86 | 2.08 | 134 | 2.30 |
| 41 | 0.92 | 87 | 1.07 | 135 | 0.26 |
| 42 | 0.98 | 88 | 0.55 | 136 | 0.39 |
| 43 | 1.86 | 89 | 0.87 | 137 | 1.97 |
| 44 | 0.87 | 90 | 8.1 | 138 | 1.96 |
| 45 | 0.54 | 91 | 2.40 | ||
| 46 | 0.48 | 92 | 1.82 |
表3. 在各种癌细胞系中的细胞或生长抑制活性
(″+++″表示GI50＜0.5μM，″++″表示GI50在0.5与1.0μM之间，″+″表示GI50在1.0μM至5.0μM之间)
组蛋白H3乙酰化反应检测
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制的表征特征(hallmark)为组蛋白乙酰化反应的提高程度。组蛋白乙酰化反应，包括H3、H4及H2A，可通过免疫沾吸(blotting)(western-沾吸)检测。将Colo205细胞以大约5×105个细胞的量接种于前文所述培养基中，培养24小时，然后以HDAC抑制剂及正对照物处理，最后浓度为10μM。24小时后，根据得自Sigma哺乳动物细胞溶胞试剂盒之说明书，对细胞进行采集和溶解。蛋白质浓度使用BCA方法(西格马派特(Sigma Pte)公司)定量。蛋白质溶胞产物使用4-12％bis-tris SDS-PAGE凝胶(阴维卓津派特公司)分离，并转移至PVDF薄膜(生物莱德派特(BioRad Pte)公司)。薄膜使用对乙酰化的组蛋白H3具有专一性的原始抗体(艾普斯德特派特(Upstate Ptea)公司)进行检测。检测抗体，与HRP共轭的山羊抗兔子抗体，系根据制造说明书(皮尔斯派特(Pierce Pte)公司)使用。从薄膜除去侦测抗体后，将用于侦测HRP的增强化学发光基质(皮尔斯派特公司)添加至薄膜上。在除去基质后，使薄膜曝露至X-射线底片(柯达(Kodak))1秒-20分钟。X-射线底片使用X-射线底片处理器显像。观察已显像的薄膜上各谱带的密度，可以使用UVP Bioimaging软件(美国加利福尼亚，艾普兰德的UVP公司，(Upland，CA))进行定性分析。然后，使数值对相应试样中的肌动蛋白的密度归一化，以获得蛋白质的表达。
使用乙酰化组蛋白H3抗体免疫沾吸检测的本发明代表性化合物的结果显示于表4中。
表4
| 化合物 | 组蛋白乙酰化活性(组蛋白-3) | 化合物 | 组蛋白乙酰化活性(组蛋白-3) | 化合物 | 组蛋白乙酰化活性(组蛋白-3) |
| 1 | 活性 | 30 | 活性 | 49 | 活性 |
| 2 | 活性 | 32 | 活性 | 50 | 活性 |
| 3 | 活性 | 35 | 活性 | 52 | 活性 |
| 7 | 活性 | 36 | 活性 | 55 | 活性 |
| 8 | 活性 | 37 | 活性 | 58 | 活性 |
| 11 | 活性 | 39 | 活性 | 63 | 活性 |
| 12 | 活性 | 40 | 活性 | 65 | 活性 |
| 14 | 活性 | 41 | 活性 | 68 | 活性 |
| 17 | 活性 | 42 | 活性 | 71 | 活性 |
| 19 | 活性 | 44 | 活性 | 74 | 活性 |
| 22 | 活性 | 45 | 活性 | 130 | 活性 |
| 26 | 活性 | 46 | 活性 | ||
| 28 | 活性 | 48 | 活性 |
这些数据证明本发明化合物会抑制组蛋白脱乙酰基酶，从而造成经乙酰化组蛋白譬如H3的蓄积。
微粒体稳定性之度量
在活体外使用肝脏微粒体进行的代谢稳定性度量，有助于预测活体内肝清除率，及针对通过P450同功酶所媒介的阶段I生物转变反应的化合物稳定性。
汇集人类肝脏微粒体(HLM)购自BD Gentest(BD BioScience)。培养物包含以下组分：分别为待测化合物(5μM)或对照化合物(Verapamil)，NADPH-产生体系溶液A(25mM NADP+，66mM葡萄糖-6-磷酸盐，66mM MgCl2在H2O中的溶液)，NADPH-产生体系溶液B(40U/毫升葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶，在5μM柠檬酸钠中)及1.0毫克/毫升微粒体蛋白质，它们在100mM磷酸钾缓冲剂(pH7.4)中。将试样培养0，5，15，30，45，60分钟。以冰冷却的80％乙腈与20％DMSO使反应终止。接着，使试样于2,000rpm条件下，在4℃下离心15分钟。将100微升上层清液转移至LC-MS板，以供分析。于定量分析之前，将化合物在LC/MS机器中调整，以获得最佳化MS条件。液相色谱分析在Luna C18柱(美国加利福尼亚托兰斯的非诺米尼克斯USA公司(Phenomenex U.S.A，Torrance，CA))(2×50毫米，5μM)上进行。在各时间点下，相对于0分钟时间计算残留化合物的％(面积比)。将％残留相对于时间(分钟)作图，以获得曲线，并利用Prism软件，以获得t1/2。该结果见于表5中。
表5
| 化合物 | t1/2(分钟) | 化合物 | t1/2(分钟) |
| 1 | ＞30 | 52 | ＞30 |
| 2 | ＞30 | 58 | ＞30 |
| 8 | ＞30 | 63 | ＞30 |
| 11 | ＞30 | 68 | ＞30 |
| 12 | ＞30 | 71 | ＞30 |
| 14 | ＞30 | 74 | ＞30 |
| 19 | ＞30 | 78 | ＞30 |
| 35 | ＞30 | 80 | ＞30 |
| 40 | ＞30 | 88 | ＞30 |
| 化合物 | t1/2(分钟) | 化合物 | t1/2(分钟) |
| 44 | ＞30 | 108 | ＞30 |
| 46 | ＞30 | 130 | ＞30 |
对上述化合物，如果测得活体外t1/2＞30分钟，表示预期由于新陈代谢作用对清除率的贡献，在活体内状况中很低，因此有助于产生较长的半生期，还会增加化合物的接触。
上述结果证实式(I)的化合物在人类肝脏微粒体检测中为代谢稳定的。同时具有适当的物理化学性质，例如分子量、logP及高溶解度，上述化合物当以静脉内给药方式或尤其是口服给药时，可显示对身体足够的药理学接触与作用。
活体内药物动力学(PK)研究
将化合物以1毫克/毫升的量溶于适当溶液(盐水或DMA及在盐水中的Cremaphor)中，供静脉内(IV)给药，或以5毫克/毫升的量溶于0.5％甲基纤维素，0.1％Tween 80水溶液，供口服给药。在每一时间点，将老鼠根据体重随机分成三只一组。经由尾静脉对老鼠给予单一IV剂量(10毫克/公斤)，或通过灌食法给予单一口服剂量(50毫克/公斤)。在预先界定的时间点(服药前，5或10，30分钟，1，2，4，8及24小时)下，通过过量CO2处死一组老鼠，并通过心脏穿刺收集血液试样。立即将血液试样在3000rpm下离心10分钟，以分离血浆，并将血浆在-80℃下保持冷冻，直到通过LC/MS/MS分析。在试样分析之前，实施此方法，以供LC/MS/MS检测。此方法经确认有效用于校准标准物的信号响应，自动取样器稳定性历经～15小时，一天内与跨日的校准曲线，除去空白试验血浆以外，使用八个校准标准物。以一式三份制备于三种不同浓度的QC试样，以测定准确度与精密度。萃取的QC试样与未经萃取的试样比较，以测定被分析物的萃取效率。LLOQ利用1毫微克/毫升与2毫微克/毫升的一式三份试样测定，以获得在低端的准确度与精密度。试样使用经确认有效的方法分析。数据通过非间隔模式，使用WinNolin 4.0软件(美国加利福尼亚山景市的法赛特公司(Pharsight，Mountain View，CA，USA))分析。血浆化合物浓度-时间分布形态的平均值，被应用于老鼠PK研究中。
提供关于药物在活体内之整体接触资讯之PK参数AUC0-最後，为主要PK/PD参数之一，其有助于预测抗癌化合物的功效。AUC值愈高，在类似活体外药效下的化合物的活体内功效愈良好。表5中所选化合物的药物动力学数据显示于下表6中。
表6. 代表性药物动力学数据[化合物呈盐酸盐形式(2HCl)，以50毫克/公斤剂量口服给药]
| 化合物 | AUC0-最後(毫微克.小时/毫升) |
| 1 | 1868 |
| 8 | 1836 |
| 130 | 1050 |
表6中的数据进一步证实，如由表5中的代表性化合物所显示的、具有高代谢稳定性、以及适当的物理化学性质，例如分子量、logP及高溶解度的化合物，当以口服方式给药时，能够在动物中产生足够药理学接触与作用。
HDAC抑制剂的活体内抗瘤(或抗肿瘤)效果：
本发明化合物的功效可接着使用活体内动物异种移植研究测定。动物异种移植模式为最常用活体内癌症模式之一。
在此等研究中，将12-14周龄的雌性无胸腺裸鼠(Harlan)以皮下方式在腰窝中以5×106个细胞的量植入HCT116人类结肠肿瘤细胞，或以5×106个细胞的量植入A2780人类卵巢肿瘤细胞，或以5×106个细胞的量植入PC3前列腺癌细胞。当肿瘤达到大小100立方毫米时，将异种移植的裸鼠配对成各种治疗组。所选的HDAC抑制剂被溶于适当媒剂中，并以腹膜腔内方式、静脉内方式或经口方式，每日给药于异种移植的裸鼠，历经14-21天。服药体积为0.01毫升/克体重。作为正对照组使用的巴利紫杉醇(Paclitaxol)在适当媒剂中制备，供静脉内给药。巴利紫杉醇(Paclitaxol)的服药体积为0.01毫升/克体重。肿瘤体积在注射后每隔一天或一周两次，使用公式计算：体积(立方毫米)＝(w2×1)/2，其中w＝宽度，而1＝长度，以HCT116或A2780或PC3肿瘤的毫米表示。相对于仅以媒剂处理的对照组，测试的本发明化合物证实显著降低肿瘤体积。相对于媒剂处理对照组，经乙酰化的组蛋白测得发生蓄积。因此，此结果表示本发明化合物能够有效治疗增生病症/疾病，譬如癌症。
于本发明中所描述特殊实施方式的细节，并不理解为为限制性的。各种等效内容与修正可在未偏离本发明之本质与范围下施行，且应明了的是，此种等效实施方式为本发明的一部份。
Claims (44)
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1为下式的基团：
-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27；
R2选自：任选被F、氰基、C2-C6烯基或C2-C6炔基取代的C1-C10烷基，以及任选被＝O取代的C2-C10杂烷基；
R3是H；
X与Y为H；
R4是H；
各R20，R21，R22，R23，R24及R25独立选自：H和甲基；
各R26与R27独立选自：H、羟基-C1-C6烷基和C1-C6烷基；
Z是“E”构型的-CH＝CH，且连接到环位置5-；
m、n及o为独立选自0，1，2，3及4的整数，且m+n+o的和是2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于m+n+o的总和为2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是C1-C10烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自乙基、1-甲基-乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、2-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、3，3，3-三氟-丙基、丁基、3，3-二甲基-丁基、戊基、2，4，4-三甲基-戊基、己基和辛基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R26与R27独立选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、戊基和己基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为下式所示的基团：
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
8.一种医药组合物，其包含如权利要求1所述的化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
9.一种如权利要求1所述的化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗因细胞增生紊乱及/或血管发生紊乱所造成、与其有关联或伴随该症状的病症。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于所述病症为增生病症。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于所述增生病症为癌症。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于所述癌症为结肠癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
13.如权利要求1所述的化合物在用于治疗癌症的药剂制造中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于所述癌症为血液恶性病症或实体瘤。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于所述血液恶性病症选自B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤及白血病。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于所述实体瘤选自乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部与颈部癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌及脑癌。
17.如权利要求13所述的用途，其特征在于所述癌症选自结肠癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
18.一种合成如权利要求1的式I的化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如权利要求1所定义，此方法包括
(a)提供式(A1)的化合物：
其中X、Y及Z均如权利要求1所定义，L为离去基，
(b)保护羧基，以制得式(A2)的化合物：
其中X、Y及Z均如权利要求1所定义，L为离去基，Pc为羧基保护基，
(c)用式R1NH2的胺取代离去基，以得到下式的化合物：
其中X、Y、Z均如权利要求1所定义，R1如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，Pc为羧基保护基，
(d)任选使化合物反应，以进一步使R1官能化，
(e)还原硝基；
(f)使该还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，且使如此制成的产物环化，以制得式(A4)的化合物：
其中X、Y、Z均如权利要求1所定义，R1与R2均如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，Pc为羧基保护基，
(g)使该化合物转化成式I的化合物；
其中(d)可于(c)、(e)或(f)之任一项后进行，其中(e)与(f)可相继或同时地进行。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所制成的化合物具有以下结构式：
20.一种合成如权利要求1的式I的化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如权利要求1所定义，此方法包括：
(a)提供式(B1)的醛
其中R1，R2，X及Y均如权利要求1所定义，
(b)使该醛与经适当取代的烯化剂反应，以产生式(B2)的化合物
其中R1，R2，X，Y及Z均如权利要求1所定义，Pc为H或羧基保护基，
(c)使该化合物转化成式I的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于(a)包括：
(a1)提供式(B3)的化合物：
其中X与Y均如权利要求1所定义，L为离去基，Pc为羧基保护基，
(a2)用式R1NH2的胺取代离去基，以得到式(B4)的化合物：
其中X与Y均如权利要求1所定义，R1如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，Pc为羧基保护基，
(a3)任选使化合物反应，以进一步使R1官能化，
(a4)还原硝基；
(a5)使该还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，并使如此制成的产物环化，以产生式(B5)的化合物：
其中X与Y均如权利要求1所定义，R1与R2均如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，Pc为羧基保护基，
(a6)使该被保护的羧基转化成其相应的醛；
其中(a3)可于(a2)、(a4)、(a5)或(a6)任一项之后进行，其中(a4)与(a5)可相继或同时地进行。
22.一种合成如权利要求1的式I的化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如权利要求1所定义，此方法包括：
(a)提供式(C1)的化合物
其中X与Y均如权利要求1所定义，R1与R2均如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，L1为离去基，
(b)使(a)的化合物转化成式(C2)的化合物；
其中X、Y及Z均如权利要求1所定义，R1与R2均如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，Pc为H或羧基保护基，
(c)使该化合物转化成式I的化合物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于(a)包括：
(a1)提供式(C3)的化合物：
其中X与Y均如权利要求1所定义，L与L1为离去基，
(a2)用式R1NH2的胺取代离去基(L)，以产生式(C4)的化合物：
其中X与Y均如权利要求1所定义，R1如权利要求1所定义，或为其被保护的形式，L1为离去基；
(a3)任选使化合物反应，以进一步使R1官能化，
(a4)还原硝基；
(a5)使该还原的产物与式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反应，并使如此制成的产物环化，以产生式(C1)的化合物：
其中(a3)可于(a2)、(a4)或(a5)之任一项后进行，其中(a4)与(a5)可相继或同时地进行。
24.如权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物是用来治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而治疗的病症的。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述病症选自增生病症；神经变性疾病；代谢疾病；眼睛之变性疾病；炎性疾病及/或免疫系统病症；包括血管发生之疾病；心理学病症；心血管疾病；纤维变性疾病；传染性疾病及造血病症。
26.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述增生病症是癌症。
27.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述神经变性疾病选自亨丁顿氏病、聚谷氨酰胺疾病、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈与运动障碍、家族性震颤、吉尔丝德拉托里特综合征、弥漫性洛维体疾病、皮克氏病、大脑内出血原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化、肥大组织间隙多神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传痉挛性截瘫、进行性共济失调及羡恩-德莱格症候群。
28.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述代谢疾病是2型糖尿病。
29.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述眼睛之变性疾病选自青光眼、与老化有关联之黄斑变性、斑近视变性、虹膜红变性青光眼、实质性角膜炎、糖尿病性视网膜病、彼得异常、视网膜变性、赛璐吩视网膜病；康格氏营养失调；角膜营养不良；虹膜新血管发生作用；角膜之新血管发生作用；早产儿视网膜病；黄斑水肿；黄斑裂孔；黄斑皱褶；睑缘炎、近视和结膜的非恶性生长。
30.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述炎性疾病及/或免疫系统病症选自风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克隆氏病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、斯觉格林氏症候群、多发性硬化、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘障碍所致之疼痛、系统性红斑狼疮和过敏性接触性皮肤炎。
31.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述包括血管发生之疾病选自癌症、牛皮癣和风湿性关节炎。
32.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述心理学病症选自两极疾病、精神分裂症、抑郁及痴呆症。
33.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述心血管疾病选自心脏衰竭、再狭窄、心脏肥大及动脉硬化。
34.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述纤维变性疾病选自肝纤维变性、肺纤维变性、胆囊纤维变性及血管纤维瘤。
35.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述传染性疾病是真菌感染。
36.如权利要求35所述的用途，其特征在于，所述真菌感染是白假丝酵母。
37.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述传染性疾病是细菌感染。
38.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述传染性疾病是病毒感染。
39.如权利要求38所述的用途，其特征在于，所述病毒感染是单纯疱疹。
40.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述传染性疾病是原生动物感染。
41.如权利要求40所述的用途，其特征在于，所述原生动物感染选自疟疾，利什曼原虫属感染，布氏锥虫感染，弓形虫病与球虫病。
42.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述造血病症选自地中海贫血症。
43.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述造血病症是贫血。
44.如权利要求25所述的用途，其特征在于，所述造血病症是镰状细胞贫血病。
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