ES2295128T3 - Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de bencimidazol o su sal médicamente aceptable, representado por una de las fórmulas siguientes:
Description
Derivados de bencimidazol como inhibidores de
quimasa humana.
La presente invención se refiere a un derivado
de bencimidazol, y más particularmente, a un derivado de
bencimidazol útil como inhibidor de la actividad de quimasa
humana.
La quimasa es una proteasa neutra presente en
los gránulos de los mastocitos, y está implicada íntimamente en
diversas reacciones biológicas en las que participan los mastocitos.
Por ejemplo, se ha informado de que la quimasa tiene diversas
acciones, que incluyen la promoción de la desgranulación de
mastocitos, activación de interleucina-1\beta
(IL-1\beta), activación de proteasa de la matriz,
descomposición de fibronectina y colágeno de tipo IV, promoción de
la liberación de factor de crecimiento
transformante-\beta (TGF-\beta),
activación de la sustancia P y polipéptido intestinal vasoactivo
(VIP), conversión de angiotensina I (Ang I) en angiotensina II (Ang
II), y conversión de
endotelina.
endotelina.
Basándose en lo anterior, se considera que los
inhibidores de dicha actividad de quimasa son prometedores como
agentes preventivos y/o terapéuticos frente a las enfermedades
respiratorias tales como asma bronquial, enfermedades inflamatorias
y alérgicas tales como rinitis alérgica, dermatitis atópica, y
urticaria, enfermedades cardiovasculares tales como lesiones
vasculares esclerosantes, vasoconstricción, trastornos circulatorios
periféricos, insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca, y
enfermedades metabólicas óseas y del cartílago, tales como artritis
reumatoide y
artrosis.
artrosis.
Aunque los ejemplos conocidos de inhibidores de
la actividad de quimasa de la técnica anterior incluyen un derivado
de triazina (Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº
8-208654), derivado de hidantoína (Publicación de
Patente Japonesa sin examinar Nº 9-31061), derivado
de imidazolidina (Publicación Internacional Nº WO 96/04248),
derivado de quinazolina (Publicación Internacional Nº WO 97/11941),
derivado de amida heterocíclica (Publicación de Patente
Internacional Nº WO 96/33974), compuesto de cefam (Publicación de
Patente Japonesa sin examinar Nº 10-087493),
derivado de fenol (Publicación Japonesa sin examinar Nº
10-087567), compuesto de amida heterocíclica
(Publicación Internacional Nº WO 98/18794), derivado de acetamida
(Publicación Internacional Nº WO 98/09949), compuesto de amida
heterocíclica (Publicación Japonesa sin examinar Nº
10-007661), derivado de anhídrido de ácido
(Publicación de Patente Japonesa sin examinar Nº
11-049739), compuesto de amida heterocíclica
(Publicación Internacional Nº WO 99/32459), y derivado de acetamida
(Publicación Internacional Nº WO 99/41277), estos compuestos y el
compuesto de la presente invención son completamente diferentes
estructuralmente.
Los compuestos inhibidores de quimasa descritos
hasta ahora han carecido de utilidad, como resultado de tener una
actividad inadecuada, o de ser estructuralmente inestables. Sin
embargo, el compuesto de la presente invención tiene una actividad
extremadamente alta, y demuestra una farmacocinética superior,
haciéndolo altamente útil como fármaco.
Por otra parte, un ejemplo de una tecnología
relacionada con el compuesto de la presente invención está descrito
en la memoria descriptiva de la Patente de EE.UU. Nº 5124336. En
dicha memoria descriptiva se describe un derivado de bencimidazol
como un compuesto que tiene actividad antagonista de los receptores
de tromboxano. Sin embargo, no está descrito que el compuesto
descrito en dicha memoria descriptiva tenga un grupo heteroarilíco
sustituido en el esqueleto de bencimidazol, y tampoco hay
descripción de la actividad de quimasa humana de dicho compuesto.
Además, aunque también está descrito un compuesto de bencimidazol
como antineoplásico en la Publicación de Patente Japonesa sin
examinar Nº 01-265089, no se menciona la actividad
inhibidora de quimasa
humana.
humana.
El documento WO 01/00615 describe bencimidazoles
e imidazopiridinas que tienen actividad antiviral. Más
específicamente, los compuestos descritos inhiben la replicación
del virus respiratorio sincitial. El documento WO 01/00615 se
refiere además a la preparación de dichos compuestos, composiciones
que los comprenden, y su uso en medicina.
El documento WO 00/03997 describe derivados de
tiobencimidazol que pueden inhibir la actividad de quimasa humana y,
por lo tanto, pueden usarse como agentes preventivos y/o remedios
aplicables clínicamente para diversas enfermedades en las que
participa la quimasa humana.
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo compuesto capaz de ser un inhibidor de la
actividad de quimasa humana, que pueda aplicarse clínicamente.
\newpage
Como resultado de una investigación repetida y
seria para lograr el objeto anterior, los inventores de la presente
invención encontraron derivados de bencimidazol específicos, o sus
sales médicamente aceptables, que caían dentro del alcance de la
siguiente fórmula (1), que tienen estructuras que son completamente
diferentes de compuestos conocidos, conduciendo por lo tanto a la
compleción de la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R^{1} y R^{2} pueden
ser los mismos o diferentes, y cada uno representa
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo trihalometílico, un grupo ciano, un grupo hidroxílico, un
grupo alquílico que tiene 1-4 átomos de carbono, un
grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, o
R^{1} y R^{2} representan juntos
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O-, o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (estos grupos pueden estar sustituidos
con uno o más grupos alquílicos que tienen 1-4
átomos de
carbono);
A representa un grupo de alquileno o alquenileno
lineal, cíclico o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene
1-7 átomos de carbono, que puede estar interrumpido
con uno o más de -O-, -S-, -SO_{2}- y -NR^{3}- (en el que
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquílico lineal
o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono); el
sustituyente que pueden poseer estos grupos se selecciona de un
átomo de halógeno, grupo hidroxílico, grupo nitro, grupo ciano,
grupo alquílico lineal o ramificado que tiene 1-6
átomos de carbono, grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono (que incluye el caso en el que
dos grupos adyacentes forman un enlace de acetal, a saber, que
incluye el caso en el que las partes alquílicas de dos grupos
alcoxi geminales están conectadas para formar un anillo), un grupo
alquiltio lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos
de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono, un grupo acilo lineal o
ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo
acilamino lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos
de carbono, un grupo trihalometílico, un grupo trihalometoxi, un
grupo fenílico, un grupo oxo, y un grupo fenoxi que puede estar
sustituido con uno o más átomos de halógeno; y, uno o más de estos
sustituyentes puede estar, cada uno, independientemente unido a
posiciones opcionales del grupo de alquileno o alquenileno;
E representa un grupo -COOR^{3},
-SO_{3}R^{3}, -CONHR^{3}, -SO_{2}NHR^{3},
tetrazol-5-ilo, un grupo
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
o un grupo
5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo
(en los que R^{3} es como se ha definido anteriormente);
G representa un grupo de alquileno lineal o
ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene
1-6 átomos de carbono, que puede estar interrumpido
con uno o más de -O-, -S-, -SO_{2}- y -NR^{3}- (en el que
R^{3} es como se ha definido anteriormente. Cuando estos átomos o
grupos atómicos existen, no están unidos directamente al anillo de
bencimidazol); y, el sustituyente que puede poseer dicho grupo de
alquileno se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo
hidroxílico, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquílico
lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de
carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono (que incluye el caso en el
que dos grupos adyacentes forman un enlace de acetal), un grupo
trihalometílico, un grupo trihalometoxi, un grupo fenílico, y un
grupo oxo;
M representa un enlace sencillo o
-S(O)_{m}-, en el que m es un número entero de
0-2;
J representa un grupo heterocíclico sustituido o
sin sustituir, que tiene 4-10 átomos de carbono y
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo
de azufre sobre su anillo, con la condición de que esté excluido un
anillo de imidazol; el sustituyente que puede poseer dicho grupo
heterocíclico aromático se selecciona de un átomo de halógeno, un
grupo hidroxílico, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
alquílico lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos
de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono (que incluye el caso en el que
dos grupos adyacentes forman un enlace de acetal), un grupo
alquiltio lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos
de carbono, un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono, un grupo acilo lineal o
ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, un
grupo de anilida sustituido o sin sustituir, un grupo
trihalometílico, un grupo trihalometoxi, un grupo fenílico, un
grupo oxo, un grupo COOR^{3}, y un grupo fenoxi que puede estar
sustituido con uno o más átomos de halógeno; y, uno o más de estos
sustituyentes puede estar sustituido en posiciones opcionales sobre
el anillo; y,
X representa un grupo de metino (-CH=) o átomo
de nitrógeno.
\newpage
Los compuestos específicos de la presente
invención que caen dentro del alcance de la fórmula (1) anterior son
como se indica a continuación:
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Los derivados de bencimidazol de la presente
invención pueden prepararse por el Método sintético (A) o el Método
sintético (B) que se muestran a continuación, en el caso en que E es
COOH y M es S:
\vskip1.000000\baselineskip
Método sintético
(A)
en el que, Z representa un halógeno
o un grupo de amonio, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, G, J y X son
como se han definido
anteriormente.
A saber, se obtiene un compuesto de
ortofenilendiamina (a2), mediante la reducción del grupo nitro de un
derivado de nitroanilina (a1). Después de hacer reaccionar éste con
CS_{2} y obtener el compuesto (a3), se hace reaccionar con un
derivado halogenado de éster (a4) para obtener (a5), seguido de una
reacción adicional con un derivado halogenado o sal de amonio (a6),
para obtener el compuesto (a7). Finalmente, el compuesto de la
presente invención (a8), en el que R^{3} es un átomo de
hidrógeno, puede obtenerse hidrolizando este compuesto.
La reducción del grupo nitro puede llevarse a
cabo, de acuerdo con las condiciones de una reducción catalítica
ordinaria, haciéndolo reaccionar con hidrógeno gaseoso a una
temperatura desde temperatura ambiente hasta 100ºC, en presencia de
un catalizador tal como Pd-C en condiciones ácidas,
neutras o alcalinas. Además, esto puede llevarse a cabo también por
un método en el que el tratamiento se lleva a cabo usando cinc o
estaño en condiciones ácidas, o por un método que use cinc en polvo
en condiciones neutras o alcalinas.
La reacción entre el derivado de
ortofenilendiamina (a2) y CS_{2} puede llevarse a cabo según el
método descrito en, por ejemplo, The Journal of Organic Chemistry
(J. Org. Chem.), 1954, Vol. 19, Págs. 631-637
(disolución de piridina), o en The Journal of Medical Chemistry (J.
Med. Chem.), 1993, Vol. 36, Págs. 1175-1187
(disolución etanólica).
La reacción entre el compuesto de
tiobencimidazol (a3) y el éster halogenado (a4) puede llevarse a
cabo por agitación a una temperatura de 0ºC-200ºC,
en presencia de una base tal como NaH, Et_{3}N, NaOH o
K_{2}CO_{3}, de acuerdo con las condiciones de una reacción
ordinaria de S-alquilación.
La reacción entre el compuesto de
tiobenzimidazol (a5) y el derivado halogenado o sal de amonio (a6)
puede llevarse a cabo por agitación a una temperatura de
0ºC-200ºC, en presencia de una base tal como NaH,
Et_{3}N, NaOH, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, de acuerdo con
las condiciones de una reacción ordinaria de
N-alquilación o N-acilación.
Para la reacción de eliminación del grupo
protector carboxi R^{3}, se usa preferiblemente un método de
hidrólisis que usa una base tal como hidróxido de litio, o un ácido
tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.
\newpage
Método sintético
(B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A saber, (b1) se obtiene protegiendo el grupo
amino del derivado de 2-nitroanilina (a1) con un
grupo protector adecuado L. Éste se hace reaccionar luego con un
derivado halogenado o sal de amonio (a6), para obtener (b2), y (b3)
se obtiene retirando el grupo protector L. Se obtiene un derivado de
ortofenilendiamina (b4) por reducción del grupo nitro de (b3).
Después de hacer reaccionar éste con CS_{2} o KSC(=S)OEt, y
obtener el compuesto (b5), éste se hace reaccionar con un derivado
halogenado de éster (a4) para obtener el derivado de bencimidazol
(a7). Finalmente, este compuesto puede hidrolizarse luego, para
obtener un derivado de bencimidazol de la presente invención, en el
que R^{3} es un átomo de hidrógeno.
El compuesto (b3) puede obtenerse también
directamente haciendo reaccionar un derivado halogenado
desprotegido, sal de amonio (a6), o derivado de aldehído (b6), con
el derivado de 2-nitroanilina (a1). Los ejemplos de
grupo protector L incluyen un grupo de trifluoroacetilo, grupo de
acetilo, grupo de t-butoxicarbonilo, y grupo
bencílico. La reacción entre el derivado de
2-nitroanilina (a1) y el derivado de aldehído (b6)
puede llevarse a cabo mediante una aminación reductora ordinaria,
en condiciones de temperatura de 0ºC-200ºC, en un
disolvente tal como etanol, metanol, o diclorometano, usando un
compuesto de hidrógenos múltiples tal como LiAlH_{4}, NaBH_{4},
NaBH_{3}CN, o NaBH(OAc)_{3}, o un agente reductor
tal como diborano. Además, la reacción entre el derivado de
ortofenilendiamina (b4) y CS_{2} puede llevarse a cabo del mismo
modo que en el método sintético (A), mientras que la reacción con
KSC(=S)OEt puede llevarse a cabo según el método descrito en,
por ejemplo, Organic Synthesis (OS), 1963, Vol. 4, Págs.
569-570. Pueden llevarse a cabo otras reacciones del
mismo modo que en el método sintético (A).
Además, Z-G-J
descrito en los métodos sintéticos (A) y (B) puede sintetizarse
haciendo referencia a un gran número de publicaciones.
Por ejemplo, puede sintetizarse un derivado
halogenado de benzotiofeno haciendo referencia a la bibliografía y
memoria descriptiva de patente siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos pueden sintetizarse también
haciendo referencia a la bibliografía y memorias descriptivas de
patentes siguientes. A saber, estos compuestos pueden sintetizarse
no sólo mediante las reacciones descritas en la siguiente
bibliografía, sino también combinando reacciones típicas tales como
oxidación-reducción o halogenación de OH.
J. Chem. Soc., (1965), 774; Bull. Chem.
Soc. Jpn. (1968), 41, 2215; Publicación de Patente Japonesa
sin examinar Nº 10-298180; Sulfur Reports, (1999),
Vol. 22, 1-47; J. Chem. Soc. Comm., (1988),
888; J. Heterocyclic Chem., 19, 859, (1982);
Synthetic Communications, (1991), 21, 959; Tetrahedron
Letters, (1992), Vol. 33, Nº 49, 7499; Synthetic
Communications, (1993), 23(6), 743; Publicación de
Patente japonesa sin examinar Nº 2000-239270; J.
Med. Chem., (1985), 28, 1896; Arch. Pharm., (1975), 308, 7,
513; Khim. Gerotsikl. Soedin, (1973), 8, 1026; Bull. Chem.
Soc. Jpn., (1997), 70, 891; J. Chem. Soc. Perkin 1, (1973),
750; J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849; J. Chem.
Soc. Comm. (1972), 83.
En particular, la forma hidroximetílica en la
posición 3 del benzotiofeno puede sintetizarse fácilmente haciendo
referencia a J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849.
Con respecto a los yoduros, las formas de Cl y
Br pueden obtenerse mediante intercambio de halógeno con NaI,
etcétera.
Además, el derivado de sal de amonio cuaternario
del benzotiofeno puede sintetizarse haciendo reaccionar una amina
adecuada, tal como dimetilamina, con el derivado halogenado de
benzotiofeno mencionado previamente. Además, puede sintetizarse
también del siguiente modo:
Método sintético
(C)
en el que, R representa uno o más
sustituyentes en el J mencionado anteriormente, el número de
sustituyentes es opcional, y los sustituyentes pueden ser
sustituyentes
independientes.
A saber, el derivado de benzotiofeno cíclico
(h3) se obtiene convirtiendo el grupo amino del derivado de
2-nitroanilina (h1) en una forma de ciano (h2), y
haciéndola reaccionar con 2-mercaptoacetato de
etilo. Además, se obtiene el ácido carboxílico (h5) por cianación
del grupo amino hasta una forma de ciano (h4), seguido de hidrólisis
del éster. El ácido carboxílico se descarboxila luego para obtener
(h6). Continuando, el grupo ciano es reducido para convertirlo en
una forma de amino (h7), seguido de N-dimetilación
para obtener (h8), y seguido luego de N-metilación
para obtener una sal cuaternaria (h9).
Cianación del grupo amino del derivado de
2-nitroanilina (h1), convirtiendo el grupo amino en
diazonio usando, por ejemplo, ácido clorhídrico o sulfito sódico, y
haciéndolo reaccionar adicionalmente con cloruro de cobre (I) y
cianuro potásico, para convertirlo en la forma de ciano.
La reacción desde la forma de ciano (h2) hasta
el derivado de benzotiofeno (h3) puede llevarse a cabo, para
obtener el derivado de benzotiofeno cíclico, por calentamiento con
2-mercaptoacetato de etilo en un disolvente
adecuado, tal como DMF, en presencia de un reactivo básico adecuado,
haciendo referencia al método descrito en, por ejemplo, Synthetic
Communications, 23(6), 743-748 (1993);
o Farmaco, Ed. Sci., 43, 1165 (1988).
Con respecto a la cianación de (h3), (h3) puede
convertirse en la forma de ciano (h4), haciéndolo reaccionar con
cianuro de cobre y sulfito de t-butilo en un
disolvente adecuado, tal como DMSO, en condiciones de temperatura
adecuadas.
La hidrólisis del éster puede llevarse a cabo
mediante métodos usados rutinariamente. Por ejemplo, el ácido
carboxílico (h5) puede obtenerse por hidrólisis del éster en un
disolvente adecuado, tal como THF-MeOH, en presencia
de un reactivo básico adecuado tal como hidróxido sódico.
La reacción de descarboxilación del ácido
carboxílico puede llevarse a cabo por calentamiento en un disolvente
adecuado, tal como disolvente de quinolina en presencia de un
catalizador de cobre.
La reducción del grupo ciano hasta un grupo
amino puede llevarse a cabo, para obtener la forma de amino,
mediante, por ejemplo, reducción en un disolvente adecuado tal como
Et_{2}O-THF, en condiciones adecuadas de
temperatura, usando un agente reductor adecuado, tal como hidruro de
aluminio y litio.
La metilación del grupo amino puede llevarse a
cabo por calentamiento en, por ejemplo, ácido fórmico o disolución
acuosa de formalina.
La conversión del grupo amino en una sal
cuaternaria puede llevarse a cabo por, por ejemplo, reacción con
yoduro de metilo en disolvente etanólico.
Puede sintetizarse el derivado de sal de amina
cuaternaria de indol según, por ejemplo, el siguiente método:
Método sintético
(D)
en el que, R representa uno o más
sustituyentes en el J mencionado anteriormente, el número de
sustituyentes es opcional, y los sustituyentes pueden ser
sustituyentes
independientes.
A saber, la forma de nitro (k1) se convierte en
una enamina (k2) por enaminación, seguido de conversión en la forma
de indol (k3) por ciclación a indol según el método de Reissert.
Además, la forma de dimetilaminometilo (k5) en la posición 3, se
obtiene según la reacción de Mannich, siguiendo
N-dimetilación, y esto es seguido de
N-metilación, para obtener la sal de amina
cuaternaria (k6).
La reacción de enaminación puede llevarse a cabo
por, por ejemplo, calentamiento del derivado de
O-nitrotolueno (k1) con
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y
pirrolidina, en un disolvente adecuado tal como DMF.
La reacción de ciclación a indol puede llevarse
a cabo por reacción a temperatura ambiente, usando hidrógeno gaseoso
en presencia de níquel Raney, en un disolvente adecuado tal como
tolueno.
La N-metilación puede llevarse a
cabo, por ejemplo, por calentamiento en DMF como disolvente, usando
t-butóxido de potasio u oxalato de dimetilo.
La dimetilaminometilación en la posición 3 puede
llevarse a cabo, por ejemplo, usando la reacción de Mannich y por
reacción a temperatura ambiente en un disolvente de dioxano-ácido
acético, usando una disolución acuosa de formalina o una disolución
acuosa de dimetilamina.
Además, el derivado de indol puede sintetizarse
haciendo referencia a la bibliografía de Heterocycles, Vol. 22, Nº
1, 195, (1984).
Además, pueden sintetizarse benzotiofeno, indol,
y otros halogenuros y sales cuaternarias heterocíclicas haciendo
referencia a otras referencias en la bibliografía, tales como
Heterocyclic Compound Chemistry, (Kondansha Scientific, H. Yamanaka,
ed.).
El derivado de bencimidazol de la presente
invención puede convertirse también en una sal atóxica médicamente
aceptable cuando sea necesario. Los ejemplos de tales sales incluyen
sales de iones de metales alcalinos, tales como Na^{+} y K^{+},
iones de metales alcalinotérreos tales como Mg^{2+} y Ca^{2+}, e
iones metálicos tales como Al^{3+} y Zn^{2+}, así como sales de
bases orgánicas tales como amoniaco, trietilamina, etilendiamina,
propanodiamina, pirrolidina, piperidina, piperazina, piridina,
lisina, colina, etanolamina,
N,N-dimetiletanolamina,
4-hidroxipiperidina, glucosamina y
N-metilglucamina. En particular, son preferibles
sales de Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+}, lisina, colina,
N,N-dimetiletanolamina y
N-metilglucamina.
El derivado de bencimidazol de la presente
invención inhibe marcadamente la actividad de quimasa humana. Más
específicamente, CI_{50} es 1000 nM o inferior, preferiblemente de
0,01 nM o más a menos de 1000 nM, y más preferiblemente de 0,05 nM
o más a menos de 500 nM. El derivado de bencimidazol de la presente
invención que tiene tal actividad inhibidora superior de la quimasa
humana, puede usarse como agente preventivo y/o agente terapéutico
aplicable clínicamente a diversas enfermedades.
El derivado de bencimidazol de la presente
invención puede administrarse por vía oral o no oral, como una
composición farmacéutica junto con un excipiente farmacéuticamente
permitido, conformándose dicha composición farmacéutica en diversas
formas farmacéuticas. Los ejemplos de administración que no es por
vía oral incluyen administración por vía intravenosa, subcutánea,
intramuscular, transcutánea, rectal, nasal e intraocular.
Los ejemplos de formas farmacéuticas de dicha
composición farmacéutica incluyen comprimidos, píldoras, gránulos,
polvos, líquidos, suspensiones, jarabes y cápsulas, en el caso de
preparaciones orales.
En la presente invención, para el método de
conformar comprimidos, los comprimidos pueden conformarse por un
método ordinario que usa un excipiente farmacéuticamente aceptable,
tal como un vehículo, aglutinante, o agente disgregante. Las
píldoras, gránulos y polvos pueden conformarse por un método
ordinario, usando un vehículo, etcétera, del mismo modo que los
comprimidos. Los líquidos, suspensiones y jarabes pueden conformarse
según un método ordinario, usando ésteres de glicerol, alcoholes,
agua o aceite vegetal. Las cápsulas pueden conformarse cargando
gránulos, polvos, o líquidos, etcétera, en cápsulas fabricadas de
gelatina, etcétera.
Las preparaciones no orales pueden administrarse
en forma de una preparación para inyección, en el caso de
administración por vía intravenosa, subcutánea, o intramuscular. Los
ejemplos de preparaciones para inyección incluyen el caso en el que
un derivado de bencimidazol de la presente invención se disuelve en
un agente líquido hidrosoluble, tal como disolución salina, o el
caso en el que se disuelve en un agente líquido no acuoso, compuesto
de un éster orgánico tal como aceite vegetal.
En el caso de administración por vía percutánea,
puede usarse una forma farmacéutica tal como una pomada o crema.
Las pomadas pueden conformarse mezclando un derivado de bencimidazol
de la presente invención con un aceite o vaselina, etcétera,
mientras que las cremas pueden conformarse mezclando un derivado de
bencimidazol de la presente invención con un agente
emulsionante.
En el caso de administración por vía rectal, la
administración puede llevarse a cabo en forma de un supositorio,
usando cápsulas de gelatina blanda, etcétera.
En el caso de administración por vía nasal,
puede usarse una preparación que esté compuesta de una composición
líquida o en polvo. Los ejemplos de bases de preparaciones líquidas
que se usan incluyen agua, disolución salina, tampón de fosfato, y
tampón de acetato, y pueden contener también tensioactivo,
antioxidante, estabilizante, conservante, o espesante. Los ejemplos
de bases de preparaciones en polvo incluyen bases absorbentes de
humedad, tales como poliacrilatos, éteres de alquilo inferior de
celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, amilosa y plurano
hidrosolubles, o bases insolubles en agua tales como celulosas,
almidones, proteínas, gomas, y polímeros de vinilo reticulados,
aunque son preferibles las bases hidrosolubles. Además, éstas pueden
usarse también como una mezcla. Además, puede añadirse un agente
antioxidante, colorante, conservante, antiséptico, o polisapróbico
a las preparaciones en polvo. Dichas preparaciones líquidas y
preparaciones en polvo pueden administrarse usando un
pulverizador,
etcétera.
etcétera.
En el caso de administración por vía
intraocular, puede usarse un colirio acuoso o no acuoso. Los
colirios acuosos pueden usar agua purificada estéril o disolución
salina como disolvente. En el caso de usar solamente agua
purificada estéril como disolvente, puede usarse en forma de un
colirio acuoso en suspensión, añadiendo tensioactivo, espesante
polimérico, etcétera. Además, puede usarse también en forma de un
colirio soluble, añadiendo un agente solubilizante tal como un
tensioactivo no iónico. Los colirios no acuosos pueden usar un
disolvente no acuoso para inyección como disolvente, y pueden usarse
también en forma de un colirio no acuoso en suspensión.
Los ejemplos de formas farmacéuticas usadas en
el caso de administración oftálmica diferente a un colirio, incluyen
pomadas oftálmicas, líquidos aplicados, pulverizaciones, e
insertos.
Además, en el caso de inhalación a través de la
nariz o la boca, el derivado de bencimidazol de la presente
invención es inhalado usando, por ejemplo, un pulverizador de
aerosol para inhalación, combinándolo con un vehículo farmacéutico
usado típicamente, en forma de una disolución o suspensión. Además,
el derivado de bencimidazol de la presente invención puede
administrarse en forma de un polvo seco, usando un inhalador en
contacto directo con los pulmones.
Pueden añadirse a estas diversas preparaciones,
cuando sea necesario, excipientes farmacéuticamente permitidos,
tales como agentes isotónicos, conservantes, antisépticos,
hidratantes, tampones, emulsionantes, dispersantes, y
estabilizantes.
Además, estas diversas preparaciones pueden
esterilizarse llevando a cabo un tratamiento tal como mezclamiento
con un desinfectante, filtración usando un filtro que captura
bacterias, calentamiento o irradiación cuando sea necesario.
Alternativamente, puede prepararse una preparación sólida estéril, y
usarse después de disolver o suspender en un líquido estéril
adecuado inmediatamente antes del uso.
Aunque la pauta posológica del derivado de
bencimidazol de la presente invención varía según el tipo de
enfermedad, vía de administración y síntomas, edad, sexo, y peso
corporal, etc., del paciente, es típicamente de
1-500 mg/día/persona, y preferiblemente de
10-300 mg/día/persona, en el caso de administración
por vía oral, y de 0,1-100 mg/día/persona, y
preferiblemente de 0,3-30 mg/día/persona, en el caso
de administración que no sea por vía oral, tal como administración
por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, percutánea, rectal,
nasal, intraocular, o por inhalación.
Además, en el caso de usar el derivado de
bencimidazol de la presente invención como agente preventivo, puede
administrarse de acuerdo con métodos conocidos previamente, según
cada síntoma.
Los ejemplos de enfermedades objetivo del agente
preventivo y/o agente terapéutico de la presente invención,
incluyen enfermedades respiratorias tales como asma bronquial,
enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como rinitis alérgica,
dermatitis atópica, y urticaria, enfermedades cardiovasculares tales
como lesiones vasculares esclerosantes, vasoconstricción,
trastornos circulatorios periféricos, insuficiencia renal e
insuficiencia cardiaca, y enfermedades metabólicas óseas y del
cartílago, tales como artritis reumatoide y artrosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente proporciona una explicación
detallada de la presente invención según sus Ejemplos de
preparación, Ejemplos, y Ejemplos de ensayo. Sin embargo, el alcance
de la presente invención no está restringido en ningún sentido por
estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 40 ml (0,66 mmoles) de disulfuro de
carbono a una disolución en piridina (40 ml) de 4,5 g (33 mmoles)
de 5,6-dimetilortofenilendiamina. Después de agitar
la disolución resultante durante 18 horas calentando a reflujo, se
añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de
secar la fase de acetato de etilo con sulfato magnésico anhidro, se
concentró a presión reducida, y se secó durante 6 horas a 80ºC a
presión reducida, para obtener 4,1 g del compuesto objetivo
(rendimiento: 70%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) (ppm): 12,30 (sa, 1H), 6,91 (s, 2H),
2,21 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 35 \mul (0,25 mmoles) de
trietilamina y 36 \mul (0,25 mmoles) del éster
4-bromobutanoato de etilo a 36 mg (0,20 mmoles) de
5,6-dimetilbencimidazol-2-tiol.
Después de agitar la disolución resultante durante 12 horas a 80ºC,
se añadió agua, seguido de extracción con éter dietílico. Después de
secar la fase de éter dietílico con sulfato magnésico anhidro, se
concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener 54 mg
del compuesto objetivo (rendimiento: 92%). La confirmación del
compuesto se llevó a cabo identificándolo a partir del peso
molecular, usando CL-EM.
Valor calculado de M = 292,12, valor determinado
de (M+H)^{+} = 293,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Los siguientes compuestos se sintetizaron según
el mismo método que en el Ejemplo de referencia 2. la confirmación
de los compuestos se llevó a cabo identificándolos a partir del peso
molecular, usando CL-EM.
Valor calculado de M = 264,09, valor determinado
de (M+H)^{+} = 293,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Valor calculado de M = 300,07, valor determinado
de (M+H)^{+} = 301,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Etapa
1
Se disolvieron 5,02 g (27,7 mmoles) de ácido
5-metil-2-nitrobenzoico
en 20 ml de THF, seguido de adición gota a gota de 11,1 ml de
complejo de borano-sulfuro de dimetilo 10,2 M y
calentamiento a 80ºC. Después de 1,5 horas, se añadieron gota a
gota 30 ml de ácido clorhídrico 1 M a este sistema de reacción,
mientras se enfriaba con hielo y se agitaba. Luego, el sistema se
concentró a presión reducida para obtener 100 ml de la fase acuosa,
seguido de extracción con acetato de etilo (100 ml x 2). Después de
lavar la fase de acetato de etilo con salmuera saturada, la fase
orgánica se secó con sulfato magnésico, seguido de concentración a
presión reducida y secado, para obtener 3,91 g del compuesto
objetivo (rendimiento: 85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadieron 5,5 ml (63,2 mmoles) de cloruro de
oxalilo a 50 ml de diclorometano, y se enfrió a -60ºC. Después de
20 minutos, se añadieron 9,13 ml (138,6 mmoles) de DMSO, y se agitó
a -60ºC, seguido 15 minutos después de la adición de 3,91 g (23,3
mmoles) del
3-hidroximetil-p-nitrotolueno
obtenido en la Etapa 1, a -60ºC, y agitación. Después de 30
minutos, se añadieron gota a gota 45 ml de trietilamina, a -60ºC, y
luego se devolvió a temperatura ambiente. Después de concentrar a
presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 0,1 M al residuo,
seguido de extracción con acetato de etilo (150 ml x 2). La fase
orgánica se secó luego con sulfato magnésico, y se concentró a
presión reducida, para obtener 5,02 g del compuesto objetivo
(rendimiento bruto: 130%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvieron en 50 ml de DMF 5,02 g (63,2
mmoles) del
3-formil-p-nitrotolueno
obtenido en la Etapa 2, seguido de la adición de 3,06 ml (28,1
mmoles) de mercaptoacetato de etilo y 4,85 g (35,1 mmoles) de
carbonato potásico, y agitación a 50ºC. Después de 9,5 horas, la
temperatura se aumentó a 80ºC, seguido de calentamiento adicional
durante 100 minutos. Después de completarse la reacción, se
añadieron 250 ml de agua a la disolución de la reacción, seguido de
extracción con acetato de etilo (100 ml x 3), y secado con sulfato
magnésico. Después de concentrar el disolvente a presión reducida,
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1), seguido de purificación
adicional por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 2,48 g (11,2 mmoles)
del compuesto objetivo (rendimiento: 48%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,65 (s,
1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 4,39 (c, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,41 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 30 ml de una disolución de metanol,
THF y una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M (1:1:1) a 2,17
g (9,87 mmoles) del
2-carboxietil-5-metilbenzo[b]-tiofeno
obtenido en la Etapa 3, y calentó a reflujo. Después de 20 minutos,
la disolución se neutralizó con ácido, seguido de concentración a
presión reducida y recuperación del precipitado. Éste se lavó luego
con 50 ml de agua, y se secó para obtener 2,03 g (10,5 mmoles) del
compuesto objetivo (rendimiento bruto: 107%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,94 (s,1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69 (s,
1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 2,47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,03 g (9,87 mmoles) del
2-carboxi-5-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 4 en 10 ml de quinolina, seguido de la adición
de 799,2 mg de cobre en polvo y calentamiento a 190ºC. Después de
100 minutos, la disolución se enfrió, seguido de la adición de 40
ml de ácido clorhídrico 0,5 M y extracción con acetato de etilo (40
ml x 2). La fase orgánica se lavó con 40 ml de agua y se secó luego
con sulfato magnésico. Después de concentrar el disolvente a
presión reducida, se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1), para
obtener 1,41 g (9,51 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas desde la Etapa 4: 96%).
obtener 1,41 g (9,51 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas desde la Etapa 4: 96%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,76 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d,
1H, J = 5,44 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 2,47 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se añadieron 10 ml de diclorometano a 1,33 g
(9,97 mmoles) de tricloruro de aluminio, seguido de enfriamiento a
-65ºC con hielo seco y acetona. Después de 10 minutos, se añadieron
gota a gota 1,12 ml (10,0 mmoles) de cloruro de tricloroacetilo.
Después 20 minutos más, se añadieron gota a gota 10 ml de una
disolución de diclorometano que contenía 1,41 g (9,51 mmoles) del
5-metilbenzo[b]tiofeno obtenido en la
Etapa 5, y luego se agitó a aproximadamente -65ºC. Después de 1
hora y 40 minutos, la temperatura se aumentó a -40ºC. Después de 1
hora y 10 minutos más, la temperatura se aumentó a 0ºC. Después de
1 hora y 40 minutos más, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 1
M, y se agitó. Después de añadir 20 ml de agua al sistema de
reacción, retirar la fase de diclorometano mediante un método de
separación de líquidos, y luego extraer adicionalmente de la fase
acuosa con acetato de etilo, la fase acuosa se combinó con la fase
de diclorometano, y luego se concentró a presión reducida. Se
purificaron 3,2 g del residuo resultante por cromatografía en
columna de gel de sílice (gel de sílice: 120 g, hexano), para
obtener 686,7 mg (2,34 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento:
24%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 8,89 (s,1H), 8,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,28
Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 2,53 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se disolvieron 686,7 mg (2,34 mmoles) del
3-clorometilcarbonil-5-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 6 en 2,0 ml de THF y 3,0 ml de MeOH, seguido
de la adición de 2 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico
2 M y agitación a temperatura ambiente. Después de 2 horas y 45
minutos, se añadieron 5 ml de una disolución acuosa de hidróxido
sódico 2 M, seguido de calentamiento a 60ºC. Después de enfriar 30
minutos más tarde, y añadir 10 ml de ácido clorhídrico 2 M y 30 ml
de agua, la disolución se extrajo con acetato de etilo, seguido de
concentración a presión reducida y secado, para obtener 438,9 mg
(2,28 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 97%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 8,44 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,04
Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 2,50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Se disolvieron 438,9 mg (2,28 mmoles) del
3-carboxi-5-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 7 en 5 ml de THF, seguido de la adición de una
disolución del complejo BH_{3}.THF y agitación a temperatura
ambiente. Después de 1 hora y 15 minutos, se añadieron 4 ml de
ácido clorhídrico 2 M y se agitaron, seguido de la adición de 50 ml
de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 30 ml de agua y se
secó con sulfato magnésico, seguido de concentración a presión
reducida. El residuo resultante se purificó con Biotage
(hexano:acetato de etilo = 4:1), para obtener 347,6 mg (1,95
mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 86%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,74 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,34 (s,
1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 4,89 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Se disolvieron 326 mg (1,83 mmoles) del
3-hidroximetil-5-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 8 en 10 ml de diclorometano, seguido de la
adición de 0,262 ml de tribromuro de fósforo y agitación a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron 30 ml de
agua, seguido de agitación durante 10 minutos y extracción con
diclorometano (30 ml x 2). La fase orgánica se concentró luego a
presión reducida y se secó, para obtener 397,5 mg (1,65 mmoles) del
compuesto objetivo (rendimiento: 90%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,74-7,67 (m, 2H), 7,46 (s, 1H)
7,22 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo de referencia
5
Etapa
1
Se añadieron 76,07 g (500 mmoles) de
2-amino-3-nitrotolueno
a 100 g (990 mmoles) de ácido clorhídrico al 36% y 500 g de hielo,
seguido de agitación vigorosa a 0ºC. Se añadieron luego lentamente y
gota a gota 80 ml de una disolución acuosa que contenía 37,95 g
(550 mmoles) de nitrito sódico, mientras se mantenía la temperatura
a 0-5ºC. Después de la compleción de la adición gota
a gota, se añadieron 100 ml de tolueno, seguido de agitación
durante 30 minutos a 0ºC. La disolución de la reacción se puso en un
baño de hielo-NaCl, seguido de una adición lenta de
bicarbonato sódico, mientras se agitaba vigorosamente para
neutralizar el pH hasta aproximadamente 6 (disolución de sal de
diazonio (1)).
Una disolución acuosa (550 ml) que contenía
260,5 g (4000 mmoles) de cianuro potásico se añadió lentamente, a
0ºC, a una disolución acuosa (650 ml) que contenía 99,0 g (1000
mmoles) de cloruro de cobre (I), seguido de agitación durante 90
minutos y adición posterior de 200 ml de acetato de etilo. Se añadió
luego gota a gota la disolución de sal de diazonio (1) preparada
anteriormente a esa disolución durante el curso de 30 minutos,
mientras se mantenía la temperatura a 0-5ºC. La
disolución se agitó luego durante 12 horas en un baño de hielo, y
luego se calentó a temperatura ambiente. Después de extraer la
disolución de la reacción con acetato de etilo y lavar la fase
orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico, seguido de
concentración del disolvente a presión reducida. El residuo se
purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano: acetato de etilo =
20:1\rightarrow10:1\rightarrow7:1\rightarrow5:1\rightarrow
3:1), para obtener 58,63 g (362 mmoles) del compuesto objetivo
(rendimiento: 72%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,68 (2H, m), 8,13 (1H, m), 2,715 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una disolución de DMF (250 ml) que contenía
58,63 g (362 mmoles) del
2-ciano-3-nitrotolueno
obtenido en la Etapa 1, 47,5 g (395 mmoles) de
2-mercaptoacetato de etilo y 57,5 g (416 mmoles) de
carbonato potásico, se agitó durante 12 horas a 100ºC. La
disolución de la reacción se concentró luego, como estaba, a presión
reducida, para retirar la DMF hasta un cierto grado. Se añadió agua
para disolver las sustancias inorgánicas, seguido de extracción con
acetato de etilo. Después de lavar la fase orgánica con agua, se
secó con sulfato magnésico, seguido de concentración del disolvente
a presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía
en columna de gel de sílice (hexano:aceto de etilo = 10:1), para
obtener 62,86 g (267 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento:
74%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,54 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,28
(s, 2H), 4,35 (c, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\newpage
Después de remplazar el sistema de reacción con
nitrógeno, se añadieron 82,0 g (795 mmoles) de nitrito de
t-butilo y 30,9 g (345 mmoles) de cianuro de cobre a
250 ml de DMSO, y se disolvieron por agitación durante 30 minutos a
55ºC. Además, se añadió lentamente gota a gota una disolución de
DMSO (100 ml) que contenía 62,2 g (265 mmoles) del
3-amino-2-etoxicarbonil-4-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 2, durante el curso de 2 horas, mientras se
mantenía la temperatura a 55ºC. Después de calentar la disolución de
la reacción a 60ºC y agitar durante 140 minutos, se enfrió a 0ºC,
seguido de una adición lenta de agua y agitación durante 1 hora a
0ºC. La disolución de la reacción se filtró luego con Celite para
retirar las impurezas, y después de extraer con diclorometano y
lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico,
seguido de concentración del disolvente a presión reducida. El
residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo =
20:1\rightarrow15:1\rightarrow10:1), para obtener 15,59 g (63,6
mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento: 24%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,73 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,50
(c, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,47 (t, 3H).
Etapa
4
Se disolvieron 15,59 g (63,6 mmoles) del
3-ciano-2-etoxicarbonil-4-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 3 en una mezcla de metanol (150 ml), THF (150
ml), y agua (150 ml), seguido de la adición de 30 ml de una
disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M, y de agitación durante 2
horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el disolvente a
presión reducida, el pH se bajó a 4 por adición de ácido clorhídrico
1 M y, después de extraer con acetato de etilo y lavar la fase
orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico. El disolvente se
concentró luego a presión reducida, para obtener
3-ciano-2-carboxi-4-metilbenzo-[b]tiofeno.
Éste y 1,27 g (20 mmoles) de cobre en polvo se añadieron a 18 ml de
quinolina, seguido de agitación durante 2 horas a 150ºC. Después de
enfriar la disolución de la reacción, se filtró con Celite, y el pH
de las aguas de filtrado se bajó a 3 por adición de ácido
clorhídrico, para transferir la quinolina como el disolvente a la
fase acuosa, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de
lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato magnésico, y
el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 20:1), para obtener 9,10 g (52,6 mmoles)
del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas: 83%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,25
(d, 1H), 2,91 (s, 3H).
Etapa
5
Después de añadir gota a gota una disolución de
éter dietílico (20 ml) y THF (20 ml), que contenía 9,10 g (52,6
mmoles) del
3-ciano-4-metilbenzo[b]tiofeno
obtenido en la Etapa 4, en 50 ml de una suspensión en éter
dietílico de 2,0 g (53 mmoles) de hidruro de aluminio y litio,
durante el curso de 15 minutos a 0ºC, la disolución se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la compleción
de la reacción, el exceso de LAH en la disolución de la reacción se
trató con ácido clorhídrico, seguido de la adición de una disolución
acuosa de hidróxido sódico para hacerla alcalina. Después de
saturar la fase acuosa con carbonato potásico, extraer con
diclorometano y lavar la fase orgánica con agua, se secó con sulfato
magnésico. El disolvente se concentró luego a presión reducida,
para obtener
3-aminometil-4-metilbenzo[b]tiofeno.
Se añadieron sobre éste, sucesivamente, 11,5 g (250 mmoles) de
ácido fórmico y 10,0 g (123 mmoles) de una disolución acuosa de
formaldehído al 37%, seguido de agitación durante 5 horas a 80ºC.
Después de la compleción de la reacción, después de añadir una
disolución acuosa de ácido clorhídrico a la disolución de la
reacción, se concentró a presión reducida para retirar el ácido
fórmico y el formaldehído. Se añadió luego una disolución acuosa de
hidróxido sódico para hacer la disolución alcalina, seguido de
extracción con diclorometano. Después de lavar la fase orgánica con
agua, se secó con sulfato magnésico y el disolvente se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para
obtener 2,61 g (12,8 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento de
las dos etapas: 24%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo
por identificación a partir de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,66 (s, 1H), 7,26-7,09 (m, 3H),
3,65 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
Etapa
6
Se añadieron 3,69 g (26 mmoles) de yoduro de
metilo a 20 ml de una disolución etanólica que contenía 2,61 g
(12,8 mmoles) del
3-((N,N-dimetilamino)metil)-4-metilbenzo[b]-tiofeno
obtenido en la Etapa 5, seguido de agitación durante 18 horas a
temperatura ambiente. Como esto dio como resultado una suspensión
blanca, después de filtrar el exceso de yoduro de metilo y el
disolvente, se lavó con etanol (10 ml x 2) y éter dietílico (10 ml
x 3), para obtener 3,08 g (8,88 mmoles) del compuesto objetivo en
forma de un sólido blanco (rendimiento: 69%).
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO)
(ppm): 8,19 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,36-7,25 (m,
2H), 4,91 (s, 2H), 3,05 (s, 9H), 2,77 (s, 3H).
Ejemplo de referencia
6
Etapa
1
Se añadieron 30,5 g (256 mmoles) de
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y
10,9 g (153 mmoles) de pirrolidina a 150 ml de una disolución de
N,N-dimetilformamida que contenía 19,4 g (128
mmoles) de 2,3-dimetilnitrobenceno. Después de
agitar la disolución resultante durante 72 horas a 120ºC, se
concentró como estaba. Se añadieron 100 ml de tolueno a la
sustancia oleosa marrón resultante, seguido de la adición de 11 g de
níquel Raney (suspensión acuosa, 50%, pH > 9) y agitación. El
interior del recipiente de reacción se remplazó con hidrógeno
gaseoso, seguido de agitación durante 20 horas a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de filtrar
la disolución de la reacción con Celite, las aguas de filtrado se
concentraron para obtener 30 g de una disolución negra. Ésta se
purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener 11,33 g (86 mmoles)
del compuesto objetivo (rendimiento de las dos etapas: 67%). La
confirmación del compuesto se llevó a cabo por identificación usando
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,28-7,07 (m, 3H), 6,93 (m, 1H),
6,57 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
Etapa
2
Se añadieron 12,7 g (134 mmoles) de
t-butóxido de potasio y 80 ml de
N,N-dimetilformamida a un recipiente de reacción
presecado. Se añadieron 8,9 g (67,9 mmoles) del
4-metilindol obtenido en la etapa 1, seguido de
agitación durante 35 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron
15,8 g (134 mmoles) de oxalato de dimetilo, seguido de agitación
durante 5 horas y 30 minutos a 120ºC. Después de concentrar a
presión reducida, se añadieron 200 ml de agua, seguido de
tratamiento con ácido clorhídrico 1 M para acidificar (pH = 3),
seguido de extracción con acetato de etilo (200 ml x 2) y secado
con sulfato magnésico anhidro. Después de retirar el disolvente por
destilación a presión reducida, se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para
obtener 9,24 g (53 mmoles) del compuesto objetivo (rendimiento:
94%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo por
identificación usando ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,25-7,09 (m, 2H), 7,03 (m, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Etapa
3
Se añadieron sucesivamente 5,9 ml (72,0 mmoles)
de una disolución acuosa de formaldehído al 37% y 7,08 ml (78
mmoles) de una disolución acuosa de dimetilamina al 50% a un sistema
mixto que contenía 25 ml de 1,4-dioxano y 25 ml de
ácido acético. Después de enfriar a temperatura ambiente, ya que
esta reacción genera calor, se añadieron 10 ml de una disolución de
1,4-dioxano que contenía 9,24 g (63,6 mmoles) del
1,4-dimetilindol obtenido en la Etapa 2, seguido de
agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La disolución de
la reacción se concentró luego como estaba. Se añadió luego una
disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M al residuo, para hacerlo
alcalino (pH = 12), y se llevó a un volumen total de 100 ml, seguido
de extracción con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica
se secó luego con sulfato magnésico anhidro, y se concentró a
presión reducida, para obtener 12,93 g (63,9 mmoles) del compuesto
objetivo (rendimiento bruto: 100,4%). La confirmación del compuesto
se llevó a cabo por identificación usando
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,15-7,06 (m, 2H), 6,91 (m, 1H),
6,85 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,27 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 12,93 g (63,6 mmoles) del
1,4-dimetil-3-(N,N-dimetilaminometil)indol
obtenido en la Etapa 3 en 60 ml de etanol, seguido de la adición de
4,36 ml (70 mmoles) de yoduro de metilo. Se formó un precipitado
blanco después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente.
Éste luego se filtró, se lavó dos veces con 10 ml de etanol, y se
secó a vacío para obtener 16,66 g (48,4 mmoles) del compuesto
objetivo (rendimiento de las dos etapas: 76%). La confirmación del
compuesto se llevó a cabo por identificación usando
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (270 MHz, DMSO)
(ppm): 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,74
(s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,01 (s, 9H), 2,65 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 6,48 g (33,2 mmoles) del éster
4-bromobutanoato de etilo a 10 ml de una disolución
etanólica que contenía 5,0 g (27,7 mmoles) de
5-metoxibencimidazol-2-tiol,
seguido de agitación durante 1 hora a 80ºC, y adición de 90 ml de
acetato de etilo. La disolución de la reacción se devolvió a
temperatura ambiente, y los cristales formados se filtraron,
seguido de secado para obtener 9,34 g del compuesto objetivo
(rendimiento: 90%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) (ppm): 7,65 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,00
(dd, 1H, J = 2,43, 8,91 Hz), 4,21 (c, 2H, J = 7,29 Hz), 3,83 (s,
3H), 3,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, J = 7,29
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 480 mg (2,49 mmoles) y 10 ml de
tetrahidrofurano a un recipiente de reacción presecado. Se añadieron
505 mg (1,91 mmoles) del éster
4-(bencimidazol-2-iltio)butanoato
de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 3, y 724 mg (2,10
mmoles) de yoduro de
((1,4-dimetilindol-3-il)metil)trimetilamonio,
seguido de agitación durante 6 horas a 80ºC. Después de filtrar la
disolución pasándola a través de Celite, se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna
de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 8:1), para
obtener 540 mg (1,28 mmoles) del éster
4-(1-((1,4-dimetilindol-3-il)metil)bencimidazol-2-iltio)-butanoato
de etilo (rendimiento: 67%).
Se añadieron luego 2,0 ml de una disolución
acuosa de hidróxido sódico 2 M a 6 ml de una disolución metanólica
que contenía 540 mg (1,28 mmoles) del éster
4-(1-((1,4-dimetilindol-3-il)metil)bencimidazol-2-iltio)butanoato
de etilo resultante. Después de agitar durante 16 horas a
temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 6 M para detener
la reacción. El disolvente se retiró hasta un cierto grado por
concentración a presión reducida, seguido de extracción con acetato
de etilo. Después de lavar la fase de acetato de etilo con salmuera
saturada, se secó con sulfato magnésico anhidro. Después de retirar
el disolvente por destilación a presión reducida, se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol =
8:1) para obtener 502 mg (1,28 mmoles) del compuesto objetivo
(rendimiento: 100%). La confirmación del compuesto se llevó a cabo
por identificación a partir de su peso molecular, usando
CL-EM.
Valor calculado de M = 393,15, valor determinado
de (M+H)^{+} = 394,2.
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Los siguientes compuestos y los compuestos de la
Tabla siguiente se sintetizaron según el mismo método que el del
Ejemplo 1, usando los compuestos indicados en el Ejemplo de
referencia 2 ó 3, así como diversas sales de amonio cuaternario o
derivados halogenados sintetizados con referencia a los Ejemplos de
referencia 4-6, y otras referencias descritas en el
texto. La confirmación de los compuestos se llevó a cabo por
identificación a partir de sus pesos moleculares, usando
CL-EM. Sin embargo, algunos de los compuestos se
sintetizaron usando condiciones que se diferenciaban algo de las
del Ejemplo 1, que incluían condiciones tales como el uso de DMF,
etcétera, para el disolvente, y el uso de carbonato potásico para la
base en el acoplamiento, el uso de THF y EtOH para el disolvente en
la hidrólisis, y el uso de una temperatura desde temperatura
ambiente hasta 50ºC.
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Se añadieron 11,9 ml (1,19 mmoles) de una
disolución acuosa de hidróxido sódico 0,1 M a 100 ml de una
disolución acuosa que contenía 503 mg (1,19 mmoles) del Compuesto Nº
519 anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente.
Posteriormente, la disolución de la reacción se liofilizó para
obtener 470 mg (1,05 mmoles) de la sal sódica (rendimiento:
89%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) (ppm): 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J =
8,24 Hz), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 7,09
Hz), 6,32 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,66
(s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados a continuación se
sintetizaron usando los sustratos correspondientes respectivos,
según el mismo método que el del Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) (ppm): 7,57 (d, 1H, J = Hz), 7,28 (d,
1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15-7,00
(m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,47 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,60
(s, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,99 (t, 2H, J = 7
Hz), 1,84 (d, 2H, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,5 ml de una disolución de ácido
clorhídrico/dioxano 4 M a 50 mg (0,126 mmoles) del Compuesto Nº 56,
seguido de agitación a 100ºC. Después de la compleción de la
reacción, la disolución de la reacción se concentró a presión
reducida.
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) (ppm): 7,87 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,74
(s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 6,76 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,26
(m, 4H), 5,70 (s, 2H), 3,45 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,39
(t, 2H, J = 7,26 Hz), 1,98 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó quimasa de mastocitos humanos
recombinada de acuerdo con el informe de Urata, et al.,
(Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, Pág. 17173 (1991)). A
saber, la quimasa de mastocitos humanos se purificó mediante
heparin-Sepharose (Pharmacia), a partir de un
sobrenadante de cultivo de células de insecto (Th5) infectadas con
baculovirus recombinado que contenía ADNc que codifica la quimasa de
mastocitos humanos. Además, después de activar de acuerdo con el
informe de Murakami, et al. (Journal of Biological Chemistry,
Vol. 270, Pág. 2218 (1995)), la quimasa de mastocitos humanos se
purificó con heparin-Sepharose para obtener quimasa
de mastocitos humanos activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de añadir 2 \mul de una disolución de
DMSO que contenía un compuesto de la presente invención a 50 \mul
de tampón A (NaCl 0,5-3,0 M,
Tris-HCl 50 mM, pH 8,0), que contenía
1-5 ng de la quimasa de mastocitos humanos activa
obtenida en el ejemplo 6, se añadieron 50 \mul de tampón A que
contenía
succinil-alanil-histidil-prolil-fenilalanil-paranitroanilida
(Bacchem) como sustrato, y se permitió que reaccionaran durante 5
minutos a temperatura ambiente. Se determinaron los cambios de
absorbancia con el tiempo a 405 nm, para investigar la actividad
inhibidora.
Como resultado, se observó que los Compuestos
N^{os} 39, 56, 58, 519, 534, 536 y 615 demostraban actividad
inhibidora de CI_{50} = 1 nM a inferior a 10 nM.
Como se ha mostrado anteriormente, los derivados
de bencimidazol de la presente invención muestran una potente
actividad inhibidora de quimasa. De este modo, los derivados de
bencimidazol de la presente invención demostraron claramente ser
inhibidores de la actividad de quimasa humana, que pueden aplicarse
clínicamente para usar en la prevención y/o tratamiento de diversas
enfermedades en las que está involucrada la quimasa humana.
Se prepararon comprimidos que tenían la
composición individual por comprimido mostrada a continuación.
- Compuesto Nº 39
- 50 mg
- Lactosa
- 230 mg
- Almidón de patata
- 80 mg
- Polivinilpirrolidona
- 11 mg
- Estearato magnésico
- 5 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente
invención (compuesto de los Ejemplos), lactosa y almidón de patata,
seguido de una humectación uniforme con una disolución etanólica al
20% de polivinilpirrolidona, pasada a través de un tamiz de 20
mallas, secado a 45ºC y pasada de nuevo a través de un tamiz de 15
mallas. Los gránulos obtenidos de este modo se mezclaron luego con
estearato magnésico y se comprimieron en forma de comprimidos.
El compuesto indicado con el Compuesto Nº 39
anterior, se administró a ratas SD macho mediante alimentación
forzada intragástrica, mientras estaban en ayunas, con una dosis de
30 mg/kg, después de lo cual se recogieron muestras de sangre
inmediatamente después de la administración, y a los 30 minutos y 1,
2, y 4 horas después de la administración. Después de la
recolección de las muestras de sangre, en la que las muestras se
separaron inmediatamente en los componentes del suero sanguíneo, el
compuesto de la presente invención se extrajo por métodos
ordinarios de extracción en fase sólida, y las muestras resultantes
se analizaron por HPLC usando un columna ODS (se usó acetonitrilo
al 47%-agua-tampón de acetato amónico 10 mM (pH 4,0)
como fase móvil), seguido de la determinación de la cantidad de la
forma sin alterar. Esos resultados se muestran en la tabla
siguiente.
Basándose en los resultados anteriores, los
compuestos de la presente invención fueron absorbidos rápidamente
después de la administración, y las concentraciones en sangre de la
forma sin alterar mostrada en la tabla se determinaron después de
30 minutos. Además, aunque las concentraciones en sangre
disminuyeron gradualmente hasta las 4 horas después de la
administración, una cantidad considerable de las formas sin alterar
puede confirmarse todavía incluso a las 4 horas después de la
administración. De este modo, se determinó que los compuestos de la
presente invención eran un grupo de compuestos que tenían unas
propiedades farmacocinéticas superiores.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El índice metabólico se determinó a partir de la
disminución de la cantidad de la forma sin alterar en cada tiempo
de reacción, y el tiempo de reacción basado en la asignación de un
valor de 100% a la cantidad de la forma sin alterar a la
concentración inicial (tiempo de reacción: 0 minutos), y el índice
metabólico en el tiempo en el que el índice metabólico alcanzó un
valor máximo se determinó como el valor de IM.
IM =
(concentración de sustrato en el tiempo de reacción: 0 min -
concentración de sustrato después de la reacción) \div
tiempo de reacción \div concentración de proteína
(nmol/min/mg de
proteína).
Estos métodos se usaron para obtener los
resultados de determinación indicados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según los resultados anteriores, los compuestos
de la presente invención son un grupo de compuestos metabólicamente
estables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de bencimidazol de la presente
invención o sus sales médicamente permitidas, muestran una potente
actividad inhibidora de quimasa humana. De este modo, dichos
derivados de bencimidazol o sus sales médicamente permitidas,
pueden usarse como agentes preventivos y/o terapéuticos que pueden
aplicarse clínicamente como inhibidores de quimasa humana, para
enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades
respiratorias, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades
metabólicas óseas y del cartílago.
Claims (7)
1. Un derivado de bencimidazol o su sal
médicamente aceptable, representado por una de las fórmulas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de bencimidazol o su sal
médicamente aceptable conforme a la reivindicación 1, representado
por una de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un derivado de bencimidazol o su sal
médicamente aceptable conforme a la reivindicación 1, representado
por una de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. Un derivado de bencimidazol o su sal
médicamente aceptable conforme a la reivindicación 1, representado
por una de las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un bencimidazol o su sal médicamente aceptable conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
6. Un derivado de bencimidazol o su sal
médicamente aceptable conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para uso en medicina.
7. El uso de un derivado de bencimidazol o su
sal médicamente aceptable conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria, una
enfermedad alérgica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad
cardiovascular, o una enfermedad metabólica ósea o del
cartílago.
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