KR20070057276A - 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20070057276A
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요시유끼 마쯔모또
히로시 사이또
쯔요시 미즈노
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데이진 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 1 의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이들의 의학적으로 허용가능한 염은 임상적으로 적용가능한 인간 키마아제 강하제로서 유용하다 (식 중, R1 및 R2 는 각각 수소, 알킬, 알콕시 등이고; A 는 알킬렌 또는 알케닐렌이고; E 는 -COOR3, -SO3R3, -CONHR3, -SO2NHR3 등이고; G 는 알킬렌이고; M 은 단일 결합 또는 -S(O)m- 이고; J 는 헤테로아릴이고; X 는 -CH= 또는 질소이다):
[화학식 1]
Figure 112007034787369-PAT00001
벤즈이미다졸 유도체, 키마아제 억제제

Description

벤즈이미다졸 유도체 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체, 보다 특히 인간 키마아제 (chymase) 활성의 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
키마아제는 비만 세포 과립에 존재하는 중성 프로테아제이며, 비만 세포에 의해 일어나는 다양한 생물학적 반응에 밀접하게 연관되어 있다. 예를 들어, 키마아제는 비만 세포의 과립방출 (degranulation) 촉진, 인터루킨-1β(IL-1β) 활성화, 매트릭스 프로테아제 활성화, 피브로넥틴 및 제 4 형 콜라겐 분해, 전환 성장 인자-β(TGF-β) 의 분비 촉진, 물질 P 및 혈관활성 장 폴리펩티드 (VIP) 활성화, 안지오텐신 I (Ang I) 으로부터 안지오텐신 II (Ang II) 로의 전환 및 엔도텔린 전환을 포함하는 다양한 작용을 갖는다고 보고되어 있다.
상기를 근거로, 상기 키마아제 활성의 억제제는 기관지 천식과 같은 호흡기 질환, 알러지성 비염, 아토피 피부염 및 두드러기와 같은 염증성 및 알러지성 질환, 경화성 혈관계 병변, 혈관수축, 말초 순환 장애, 신부전 및 심부전과 같은 심순환계 질환, 및 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 뼈 및 연골 대사성 질환에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유망할 것으로 간주되고 있다.
선행 기술의 공지된 키마아제 활성 억제제의 예에는 트리아진 유도체 (일본 미심사 특허 공보 No. 8-208654), 히단토인 유도체 (일본 미심사 특허 공보 No. 9-31061), 이미다졸리딘 유도체 (국제 공보 No. WO96/04248), 퀴나졸린 유도체 (국제 공보 No. WO97/11941), 헤테로시클릭 아미드 유도체 (국제 특허 공보 No. WO96/33974), 세팜 화합물 (일본 미심사 특허 공보 No. 10-087493), 페놀 유도체 (일본 미심사 공보 No. 10-087567), 헤테로시클릭 아미드 화합물 (국제 공보 No. WO98/18794), 아세토아미드 유도체 (국제 공보 No. WO98/09949), 헤테로시클릭 아미드 화합물 (일본 미심사 공보 No. 10-007661), 산 무수물 유도체 (일본 미심사 특허 공보 No. 11-049739), 헤테로시클릭 아미드 화합물 (국제 공보 No. WO99/32459) 및 아세토아미드 유도체 (국제 공보 No. WO99/41277) 가 포함되지만, 상기 화합물들과 본 발명의 화합물은 구조적으로 완전히 상이하다.
이제까지 개시된 키마아제 억제제 화합물들은 부적절한 활성을 갖거나 구조적으로 불안정함에 따라 유용성이 결여되었다. 그러나, 본 발명의 화합물은 매우 높은 활성을 가지고 혈액 중에서 뛰어난 역학을 나타내므로, 약물로서 매우 유용하다.
반면, 본 발명의 화합물에 관련된 기술의 예는 미국 특허 No. 5124336 의 명세서에 기재되어 있다. 벤즈이미다졸 유도체는 상기 명세서에서, 트롬복산 수용체 길항 활성을 갖는 화합물로서 기재되어 있다. 그러나, 상기 명세서에 기재된 화합물은 벤즈이미다졸 골격에 치환된 헤테로아릴기를 갖는 것으로 개시되어 있지 않고, 또한 상기 화합물의 인간 키마아제 활성에 대한 설명도 없다. 또한, 벤즈이미 다졸 화합물이 일본 미심사 특허 공보 No. 01-265089 에 항암제로서도 기재되어 있지만, 인간 키마아제 억제 활성에 대한 언급은 없다.
본 발명의 목적은 임상적으로 적용될 수 있는 인간 키마아제 활성 억제제가 될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 반복적이고 열성적인 연구의 결과, 본 발명의 발명자들은, 공지된 화합물들과 완전히 상이한 구조를 가지는 하기 화학식 1 로 나타내는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염을 발견하고, 본 발명을 완성하였다:
Figure 112007034787369-PAT00002
(식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 히드록실기, 1-4 개 탄소수의 알킬기, 1-4 개 탄소수의 알콕시기를 나타내거나, R1 및 R2 가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O- 또는 -CH2CH2CH2- (상기 기들은 1-4 개 탄소수의 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내고;
A 는 하나 이상의 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR3- (여기서, R3 는 수소 원자, 또는 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다) 가 개입될 수 있는 1-7 개 탄소수의 치환 또는 비치환, 선형, 고리형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌기를 나타내며; 상기 기들이 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기 (두 개의 인접한 기가 아세탈 결합을 형성하는 경우 포함, 즉 한 쌍의 두 개 알콕시기의 알킬 부분이 연결되어 고리를 형성하는 경우 포함), 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬티오기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기로부터 선택되고; 하나 이상의 상기 치환기는 각각 독립적으로 알킬렌 또는 알케닐렌기의 임의 위치에 결합될 수 있고, 단 M 이 단일 결합이고, 히드록실기 및 페닐기가 M 에 결합된 A 의 탄소들에 치환기로서 동시에 결합되는 경우는 제외되고;
E 는 -COOR3, -SO3R3, -CONHR3, -SO2NHR3, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R3 은 상기에 정의된 바와 같다) 를 나타내고;
G 는 하나 이상의 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR3- (여기서, R3 은 상기에 정의된 바와 같다. 상기 원자들 또는 원자기가 존재하는 경우, 이들은 벤즈이미다졸 고리에 직접 결합되지 않는다) 가 개입될 수 있는, 1-6 개 탄소수의 치환 또는 비치환, 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내며; 상기 알킬렌기들이 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기 (두 개의 인접한 기가 아세탈 결합을 형성하는 경우 포함), 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 및 옥소기로부터 선택되고;
M 은 단일 결합 또는 -S(O)m- (여기서, m 은 0-2 의 정수이다) 을 나타내고;
J 는 그 고리 상에 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 4-10 개 탄소수의 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며, 단 이미다졸 고리 및 비치환 피리딘 고리는 제외되고; 상기 방향족 헤테로시클릭기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기 (두 개의 인접한 기들이 아세탈 결합을 형성하는 경우 포함), 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬티오기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실아미노기, 치환 또는 비치환 아닐리드기, 트리할로메 틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, COOR3 기, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기로부터 선택되고; 하나 이상의 상기 치환기들은 고리 상의 임의 위치에서 치환될 수 있고;
X 는 메틴기 (-CH=) 또는 질소 원자를 나타낸다).
본 발명을 수행하기 위한 최선의 양태
상기 화학식 1 로 나타내는 본 발명의 화합물에서의 치환기는 하기에 나타내는 바와 같다.
R1 및 R2 는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 히드록실기, 1-4 개 탄소수의 알킬기, 1-4 개 탄소수의 알콕시기를 나타낸다. 이와는 달리, R1 및 R2 는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O- 또는 -CH2CH2CH2- 를 나타내며, 이 경우 상기 기들은 하나 이상의 1-4 개 탄소수의 알킬기로 치환될 수 있다.
R1 및 R2 로서 1-4 개 탄소수의 알킬기의 구체적 예에는 메틸기, 에틸기, n- 또는 i-프로필기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸기가 포함된다. 바람직한 예는 메틸기이다. 1-4 개 탄소수의 알콕시기의 구체적 예에는 메톡시기, 에톡시기, n- 또는 i-프로폭시기 및 n-, i-, s- 또는 t-부톡시기가 포함된다.
R1 및 R2 의 바람직한 예에는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시 아노기, 히드록실기, 1-4 개 탄소수의 알킬기 및 1-4 개 탄소수의 알콕시기가 포함된다. 보다 바람직한 예에는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 1-4 개 탄소수의 알킬기 및 1-4 개 탄소수의 알콕시기가 포함되며, 보다 더 바람직한 예에는 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 메톡시기 및 에톡시기가 포함되고, 특히 바람직한 예에는 수소 원자, 메틸기 및 메톡시기가 포함된다.
A 는 1-7 개 탄소수의 치환 또는 비치환, 선형, 고리형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌기를 나타낸다. 1-7 개 탄소수의 불포화, 선형, 고리형 또는 분지형 알킬렌기의 예에는 메틸렌기, 에틸렌기, n- 또는 i-프로필렌기, 2,2-디메틸프로필렌기, n-, i- 또는 t-부틸렌기, 1,1-디메틸부틸렌기, n-펜틸렌기 및 시클로헥실렌기가 포함된다. 보다 바람직한 예에는 에틸렌기, n-프로필렌기, 2,2-디메틸프로필렌기 및 n- 또는 t-부틸렌기가 포함된다. 보다 더 바람직한 예에는 n-프로필렌기 및 2,2-디메틸프로필렌기가 포함된다. 특히 바람직한 예는 n-프로필렌기이다. 1-7 개 탄소수의 불포화, 선형 또는 분지형 알케닐렌기의 예에는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기 및 펜테닐렌기가 포함된다.
상기 알킬렌기 또는 알케닐렌기에 하나 이상의 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR3- (여기서, R3 는 수소 원자, 또는 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다) 가 개입될 수 있지만, 상기 원자들 또는 원자기는 M 에 직접 결합되지 않는다. 구체적 예에는 개입 에틸렌기, n-프로필렌기 또는 n- 또는 t-부틸렌기가 포함 된다. 보다 구체적인 예에는 -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2NR4CH2- 및 -CH2NR4CH2CH2- 가 포함된다. 바람직한 예에는 -CH2OCH2-, -CH2SCH2- 및 CH2SO2CH2- 가 포함된다.
상기 알킬렌기들이 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기 (두 개의 인접한 기가 아세탈 결합을 형성하는 경우 포함), 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬티오기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기로부터 선택된다. 하나 이상의 상기 치환기들은 각각 독립적으로 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의 위치에 결합될 수 있고, 단 M 이 단일 결합이고, 히드록실기 및 페닐기가 M 에 결합된 A 의 탄소들에 치환기로서 동시에 결합되는 경우는 제외된다.
할로겐 원자의 예에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다. 바람직한 예는 불소 원자 및 염소 원자이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기의 구체적 예에는 메틸기, 에틸기, n- 또는 i-프로필기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸기가 포함되며, 바람직한 예는 메틸기 및 에틸기이다. 보다 바람직한 예는 메틸기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기의 구체적 예에는 메톡시기, 에 톡시기, n- 또는 i-프로폭시기 및 n-, i-, s- 또는 t-부톡시기가 포함되며, 바람직한 예는 메톡시기 및 에톡시기이다. 보다 바람직한 예는 메톡시기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬티오기의 구체적 예에는 메틸티오기, 에틸티오기, n- 또는 i-프로필티오기, 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸티오기가 포함되며, 바람직한 예는 메틸티오기 및 에틸티오기이다. 보다 바람직한 예는 메틸티오기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기의 구체적 예에는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n- 또는 i-프로필술포닐기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸술포닐기가 포함되며, 바람직한 예는 메틸술포닐기 및 에틸술포닐기이다. 보다 바람직한 예는 메틸술포닐기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실기의 예에는 아세틸기, 에틸카르보닐기, n- 또는 i-프로필카르보닐기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸카르보닐기가 포함되며, 바람직한 예는 아세틸기 및 에틸카르보닐기이다. 보다 바람직한 예는 아세틸기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실아미노기의 구체적 예에는 아세틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n- 또는 i-프로필카르보닐아미노기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸카르보닐아미노기가 포함되며, 바람직한 예는 아세틸아미노기 및 에틸카르보닐아미노기이다. 보다 바람직한 예는 아세틸아미노기이다.
트리할로메틸기의 구체적 예는 트리플루오로메틸기, 트리브로모메틸기 및 트리클로로메틸기이다. 바람직한 예는 트리플루오로메틸기이다.
특히, A 는 바람직하게는 1-7 개 탄소수의 치환 또는 비치환, 선형, 고리형 또는 분지형 알킬렌기이다 {이것에 하나 이상의 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR3- (여기서, NR3 은 상기에 정의된 바와 같다) 이 개입될 수 있지만, 상기 원자들 또는 원자기는 M 에 직접 결합되지 않는다}. 바람직한 예에는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(=O)CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(=O)CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2SO2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2C(=O)CH2CH2-, -CH2C(=O)(CH3)2CH2-, 및 -CH2C(=O)C(=O)CH- 가 포함된다. 보다 바람직한 예는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(=O)CH2-, -CH2OCH2-, CH2SCH2-, -CH2S(=O)CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2SO2CH2- 및 -CH2C(CH3)2CH2- 이다. 보다 더 바람직한 예는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2C(CH3)2CH2- 이다. 특히 바람직한 예는 -CH2CH2CH2- 이다.
E 는 -COOR3, -SO3R3, -CONHR3, -SO2NHR3, 테트라졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R3 은 수소 원자 또는 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다) 를 나타낸다.
R3 의 예에는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n- 또는 i-프로필기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸기가 포함된다. 바람직한 예는 수소 원자, 메틸기 및 에틸기이다. 특히 바람직한 예는 수소 원자이다.
특히, E 의 바람직한 예는 -COOR3, -SO3R3 및 테트라졸-5-일기이다. 보다 바람직한 예는 -COOR3 기이다. 특히 바람직한 예는 -COOH 기이다.
G 는 하나 이상의 -O-, -S-, -SO2- 및 -NR3- 가 개입될 수 있는 1-6 개 탄소수의 치환 또는 비치환, 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타낸다. 여기서, R3 은 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 상기 헤테로 원자들 또는 원자기를 포함하는 경우, 이들은 벤즈이미다졸 고리에 직접 결합하지 않는다. 알킬렌기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기 (두 개의 인접한 기가 아세탈 결합을 형성하는 경우 포함), 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기 및 옥소기로부터 선택된다. G 의 구체적 예에는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -CH2CH2O-, -CH2CONH-, -CO-, -SO2-, -CH2SO2-, -CH2S- 및 -CH2CH2S- 가 포함되며, 바람직한 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CO- 및 -CH2CH2O- 이다. 보다 바람직한 예는 -CH2- 및 -CH2CH2- 이며, 특히 바람직한 예는 -CH2- 이다. 상기 기들은 왼쪽편으로 벤즈이미다졸 고리의 위치 1 (N 원자)에, 오른쪽편으로 J에 결합된다.
M 은 단일 결합 또는 -S(O)m- (여기서, m 은 0-2 의 정수를 나타낸다) 을 나 타낸다. M 의 바람직한 예는 -S- 및 -SO2- 이다. M 의 특히 바람직한 예는 -S- 이다.
J 는 그 고리 상에 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 4-10 개 탄소수의 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그러나, 이미다졸 고리 및 비치환 피리딘 고리는 제외된다. 또한, J 는 화학적으로 합성될 수 있는 것으로 제한된다.
그 고리 상에 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 4-10 개 탄소수의 비치환 헤테로시클릭기의 구체적 예에는 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤조푸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 벤족사디아졸릴기, 벤조티아지아졸릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기 및 벤조이속사졸릴기가 포함된다. 바람직한 예는 비시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 보다 바람직한 예는 벤조푸릴기, 벤조이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 벤족사디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기 및 벤조이속사졸릴기이고, 특히 바람직한 예는 벤조티에닐기 또는 인돌릴기이다.
방향족 헤테로시클릭기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기 (두 개의 인접한 기가 아세탈 결합을 형성하는 경우 포 함), 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬티오기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실기, 1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실아미노기, 치환 또는 비치환 아닐리드기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기로부터 선택된다. 하나 이상의 상기 치환기는 각각 독립적으로 고리의 임의 위치에 결합될 수 있다.
할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다. 바람직한 예는 불소 원자 및 염소 원자이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬기의 구체적 예에는 메틸기, 에틸기, n- 또는 i-프로필기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸기가 포함되며, 바람직한 예는 메틸기 및 에틸기이다. 보다 바람직한 예는 메틸기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알콕시기의 구체적 예에는 메톡시기, 에톡시기, n- 또는 i-프로필옥시기, n-, i-, s- 또는 t-부틸옥시기 및 메틸렌디옥시기가 포함되며, 바람직한 예는 메톡시기 및 에톡시기이다. 보다 바람직한 예는 메톡시기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬티오기의 구체적 예에는 메틸티오기, 에틸티오기, n- 또는 i-프로필티오기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸티오기가 포함되며, 바람직한 예는 메틸티오기 및 에틸티오기이다. 보다 바람직한 예는 메틸티오기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기의 구체적 예에는 메틸술포 닐기, 에틸술포닐기, n- 또는 i-프로필술포닐기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸술포닐기가 포함되며, 바람직한 예는 메틸술포닐기 및 에틸술포닐기이다. 보다 바람직한 예는 메틸술포닐기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실기의 구체적 예에는 아세틸기, 에틸카르보닐기, n- 또는 i-프로필카르보닐기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸카르보닐기가 포함되며, 바람직한 예는 아세틸기 및 에틸카르보닐기이다. 보다 바람직한 예는 아세틸기이다.
1-6 개 탄소수의 선형 또는 분지형 아실아미노기의 구체적 예에는 아세틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n- 또는 i-프로필카르보닐아미노기 및 n-, i-, s- 또는 t-부틸카르보닐아미노기가 포함되며, 바람직한 예는 아세틸아미노기 및 에틸카르보닐아미노기이다. 보다 바람직한 예는 아세틸아미노기이다.
트리할로메틸기의 구체적 예에는 트리플루오로메틸기, 트리브로모메틸기 및 트리클로로메틸기가 포함된다.
X 는 -CH= 기 또는 질소 원자를 나타내며, 바람직한 예는 -CH= 기이다.
상기 화학식 1 로 나타내는 화합물의 바람직한 예에는, 바람직한 예로서 미리 기재된 각각의 기를 조합하여 구성되는 다양한 화합물 군이 포함된다. 상기 군을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 표에 기재된 것들이 특히 바람직하다. 특히, 표에서의 화합물 중 바람직한 예에는 화합물 번호 34, 38, 39, 41, 42, 52, 54, 56, 58, 59, 63, 135, 137, 148, 152, 154, 244, 340, 436, 514, 519, 521, 532, 534, 536, 538, 615, 628, 1112 및 1114 가 포함된다.
더욱이, 하기 표에서 A1 내지 A3 및 J1 내지 J32 는 하기 화학식들로 나타내는 기들이다. 화학식에서, E, G, M, m 및 X 는 상기에 정의된 바와 같지만, 이들은 하기에서 대표적 예를 이용하여, 즉 E 는 COOH, G 는 CH2, M 은 S (m 은 O) 또는 단일 결합 (표에서 "-" 로 나타냄) 및 X 는 -CH= 로 기재된다. 그러나, 본 발명을 이들 화합물로 제한하고자 하는 것은 아니다.
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Figure 112007034787369-PAT00052
E 가 COOR3 이고 M 이 S 인 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (1) 은 하기 나타내는 합성 방법 (A) 또는 합성 방법 (B) 에 의해 제조될 수 있다:
합성 방법 (A)
Figure 112007034787369-PAT00053
(식 중, Z 는 할로겐 또는 암모늄기를 나타내며, R1, R2, R3, A, G, J 및 X 는 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 오르토페닐렌디아민 화합물 (a2) 은 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 니트로기 환원에 의해 수득된다. 이를 CS2 와 반응시켜 화합물 (a3) 을 수득한 후, 할라이드 에스테르 유도체 (a4) 와 반응시켜 (a5) 를 수득하고, 나아가 할라이드 유도체 또는 암모늄염 (a6) 과 더 반응시켜, 본 발명의 화합물 (a7) 을 수득할 수 있다. 또한, R3 이 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 (a8) 은, 필요하다면 상기물을 가수분해하여 수득할 수 있다.
니트로기의 환원은 통상적 촉매 환원 조건에 따라, 산성, 중성 또는 알칼리성 조건 하에 Pd-C 와 같은 촉매의 존재 중에 실온 내지 100℃ 의 온도에서 수소 기체와 반응시켜 수행될 수 있다. 또한, 산성 조건 하에 아연 또는 주석을 이용하는 처리가 수행되는 방법, 또는 중성 또는 알칼리성 조건 하에 아연 분말을 이용하는 방법에 의해 수행될 수 있다.
오르토페닐렌디아민 유도체 (a2) 및 CS2 간의 반응은, 예를 들어 [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1954, Vol. 19, 페이지 631-637 (피리딘 용액)] 또는 [Journal of Medical Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, 페이지 1175-1187 (에탄올 용액)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
티오벤즈이미다졸 화합물 (a3) 및 할라이드 에스테르 (a4) 간의 반응은 통상적 S-알킬화 반응의 조건에 따라, NaH, Et3N, NaOH 또는 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 0℃-200℃ 의 온도에서 진탕하여 수행될 수 있다.
티오벤즈이미다졸 화합물 (a5) 및 할라이드 유도체 또는 암모늄염 (a6) 간의 반응은 통상적 N-알킬화 또는 N-아실화 반응의 조건에 따라, NaH, Et3N, NaOH, K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 0℃-200℃ 의 온도에서 진탕하여 수행될 수 있다.
수산화리튬과 같은 알칼리, 또는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하는 가수분해 방법이 카르복시 보호기 R3 의 제거 반응에 바람직하게 사용된다.
합성 방법 (B)
Figure 112007034787369-PAT00054
즉, (b1) 은 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 아미노기를 적합한 보호기 L 로 보호함으로써 수득된다. 이어서, 이를 할라이드 유도체 또는 암모늄염 (a6) 과 반응시켜 (b2) 를 수득하고, (b3) 은 보호기 L 을 제거함으로써 수득된다. 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 는 (b3) 의 니트로기를 환원시킴으로써 수득된다. 이를 CS2 또는 KSC(=S)Oet 와 반응시켜 화합물 (b5) 를 수득한 후, 이를 할라이드 에스테르 유도체 (a4) 와 반응시켜, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (a7) 을 수득할 수 있다. 또한, 필요하다면 이를 가수분해하여, R3 이 수소 원자인 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 수득할 수 있다.
화합물 (b3) 은 또한 비보호 할라이드 유도체, 암모늄염 (a6) 또는 알데히드 유도체 (b6) 를 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 과 반응시켜 직접 수득될 수 있다. 보호기 L 의 예에는 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, t-부톡시카르보닐기 및 벤질기가 포함된다. 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 및 알데히드 유도체 (b6) 간의 반응 은 LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN 또는 NABH(OAc)3 와 같은 다중 수소 화합물 또는 디보란과 같은 환원제를 사용하여, 에탄올, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에 0℃-200℃ 의 온도 조건 하의 통상적 환원 아민화에 의해 수행될 수 있다. 또한, 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 및 CS2 간의 반응은 합성 방법 (A)와 동일한 방식으로 수행될 수 있고, KSC(=S)Oet 와의 반응은, 예를 들어 [Organic Synthesis (OS), 1963, Vol. 4, 페이지 569-570] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 기타 반응은 합성 방법 (A) 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
E 가 COOR3 이고, M 이 S 이며 G 가 아미드 결합인 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (1) 은 하기 합성 방법 (C) 에 따라 제조될 수 있다:
합성 방법 (C)
Figure 112007034787369-PAT00055
(식 중, Q 는 메틸렌기, 페닐렌기 등을 나타내며, Z 는 할로겐을 나타내고, R1, R2, R3, A, J 및 X 는 상기에 정의된 바와 같고, 단 R3 은 산성 조건 하에서 메틸기 또는 에틸기와 같은 불활성 보호기이다).
즉, 화합물 (c2) 는 티오벤즈이미다졸 화합물 (a5) 를 tert-부틸에스테르할 라이드 유도체 (c1) 과 반응시켜 수득된다. 이어서, 이를 산성 조건 하에 가수분해하여 (c3) 이 수득된다. 그 다음, 이를 아민 유도체 (c4) 로 축합하여, 본 발명의 화합물 (c5) 를 수득할 수 있다. 또한, 필요하다면 이를 가수분해하여, R3 이 수소 원자인 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 수득할 수 있다.
축합제를 사용하는 전형적인 방법이 축합 아미드화의 조건에 이용된다. 축합제의 예에는 DCC, DIPC, EDC=WSCI, WSCIㆍHCl, BOP 및 DPPA 가 포함되며, 이들은 단독으로, 또는 HONSu, HOBt 또는 HOOBt 와의 배합물로서 사용될 수 있다. 반응은 THF, 클로로포름 또는 t-부탄올과 같은 적합한 용매 중에 0℃-200℃ 의 온도 조건 하에 수행된다. 기타 반응은 합성 방법 (A) 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
E 는 COOR3 이고, M 은 S 이며 G 는 에테르 결합을 갖는 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (1) 은 하기 합성 방법 (D) 에 따라 제조될 수 있다:
합성 방법 (D)
Figure 112007034787369-PAT00056
(식 중, Z 는 할로겐을 나타내며, R1, R2, R3, A, J 및 X 는 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (d2) 는, 예를 들어 할라이드 알콜 유도체 (d1) 을 티오벤즈이미다졸 화합물 (a5) 와 반응시켜 수득된다. 이어서, 이를 페놀 유도체 (d3) 과 반응 시켜, 본 발명의 화합물 (d4) 를 수득할 수 있다. 또한, 필요하다면 이를 가수분해하여, R3 이 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체를 수득할 수 있다.
에테르화 반응은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀 화합물 및 DEAD 또는 TMAD 와 같은 아조 화합물을 사용하여, N-메틸모르폴린 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중에서 0℃-200℃ 의 온도 조건 하에, 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 및 유사 반응에 의해 수행된다. 기타 반응은 합성 방법 (A) 와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
E 가 테트라졸-5-일이고 M 이 S 인 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (1) 은 하기 합성 방법 (E) 에 따라 제조될 수 있다:
합성 방법 (E)
Figure 112007034787369-PAT00057
(식 중, R1, R2, A, G, J 및 X 는 상기에 정의된 바와 같다).
니트릴 형태 (e1) 은 다양한 아지드 화합물과의 반응에 의해 테트라졸 형태 (e2) 로 전환된다. 아지드 화합물의 예에는 트리메틸 주석 아지드와 같은 트리알킬 주석 아지드 화합물, 히드라조산 및 그의 암모늄염이 포함된다. 유기 주석 아지드 화합물을 사용하는 경우, 화합물 (e1) 에 비해 대략 1-4 몰이 사용되야 한다. 또한, 히드라조산 또는 그의 암모늄염을 사용하는 경우, 화합물 (e1) 에 비해 1-5 몰의 소듐 아지드 및 염화암모늄 또는 트리에틸아민과 같은 3 차 아민이 사용되야 한다. 각 반응은 톨루엔, 벤젠 또는 DMF 와 같은 용매를 사용하여, 0℃-200℃ 의 온도에서 수행된다.
M 이 SO 또는 SO2 인 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (1) 은 하기 합성 방법 (F) 에 따라 제조될 수 있다:
합성 방법 (F)
Figure 112007034787369-PAT00058
(식 중, R1, R2, R3, A, G, J 및 X 는 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 술폭시드 유도체 (a7) 및/또는 술폰 유도체 (f2) 는 적합한 용매 중에서 벤즈이미다졸 유도체 (a7) 을 페록시드 화합물과 반응시켜 수득된다. 사용되는 페록시드 화합물의 예에는 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 및 과산화수소가 포함되며, 사용되는 용매의 예에는 클로로포름 및 디클로로메탄이 포함된다. 화합물 (a7) 및 페록시드 화합물의 사용비에 대한 특정 제한이 없고, 그 비는 넓은 범위에 걸쳐 적합하게 선택되어야 하지만, 일반적으로 약 1.2 내지 5 몰을 사용하는 것이 바람직하다. 각 반응은 보통 0-50℃ 에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행되며, 각 반응은 전형적으로 약 4-20 시간 내에 완료된다.
M 이 단일 결합인 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (1) 은 하기 합성 방법 (G) 에 따라 제조될 수 있다:
합성 방법 (G)
Figure 112007034787369-PAT00059
(식 중, X, A, G, J 및 R3 은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 (g2) 는 공지된 산 클로라이드 유도체 (g1) 을 디아민 화합물 (b4) 와 반응시켜 수득될 수 있다. 또한, 필요하다면 (g2) 의 -COOR3 의 가수분해로, R3 이 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 (g3) 을 수득할 수 있다.
또한, 고리화 반응은 [Journal of Medical Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, 페이지 1175-1187] 에 기재되어 있다.
또한, 합성 방법 (A) 내지 (F) 에 기재된 Z-G-J 는 다수의 공보를 참조하여 합성될 수 있다.
예를 들어, 벤조티오펜 할라이드 유도체는 하기 문헌 및 특허 명세서를 참조로 합성될 수 있다.
Figure 112007034787369-PAT00060
J. Chem. Soc. (1965), 774
J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, (1972), 3011
Figure 112007034787369-PAT00061
JACS, 74, 664, (1951); 특허 US4282227
또한 상기 화합물은 하기 문헌 및 특허 명세서를 참조하여 합성될 수 있다. 즉, 상기 화합물은 하기 문헌에 기재된 반응 뿐만 아니라, 산화-환원 또는 OH 할로겐화와 같은 전형적 반응을 조합하여 합성될 수 있다.
J Chem Soc, (1965), 774; Bull Chem Soc Jpn (1968), 41, 2215; 일본 미심사 특허 공보 No. 10-298180; Sulfur Reports, (1999), Vol. 22, 1-47; J Chem Soc comm., (1988), 888: J. Heterocyclic Chem., 19, 859, (1982); Synthetic Communication, (1991), 21, 959; Tetrahedron Letters, (1992), Vol. 33, No. 49, 7499; Synthetic Communications, (1993), 23(6), 743; 일본 미심사 특허 공보 No. 2000-239270; J. Med. Chem., (1985), 28, 1896; Arch Pharm, (1975), 308, 7, 513; Khim Gerotsikl Soedin, (1973), 8, 1026; Bull. Chem. Soc. Jpn., (1997), 70, 891; J. Chem. Soc. Perkin1, (1973), 750; J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849; J. Chem. Soc. Comm. (1972), 83.
특히, 벤조티오펜의 위치 3 의 히드록시메틸 형태는 [J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849] 를 참조하여 용이하게 합성될 수 있다.
요오다이드에 관하여, Cl 및 Br 형태는 NaI 등과의 할로겐 교환으로 수득될 수 있다.
또한, 벤조티오펜의 4 차 암모늄염 유도체는 디메틸아민과 같은 적합한 아민을 이미 언급된 벤조티오펜 할라이드 유도체와 반응시켜 합성될 수 있다. 또한, 이는 하기 방식으로 합성될 수 있다:
합성 방법 (H)
Figure 112007034787369-PAT00062
(식 중, R 은 상기 언급된 J 중의 하나 이상의 치환기를 나타내며, 치환기의 수는 임의이고, 치환기는 독립 치환기일 수 있다).
즉, 시클릭 벤조티오펜 유도체 (h3) 은 2-니트로아닐린 유도체 (h1) 의 아미노기를 시아노 형태 (h2) 로 전환시키고, 에틸 2-메르캅토아세테이트와 반응시켜 수득된다. 또한, 카르복실산 (h5) 는 아미노기를 시아노 형태 (h4) 로 시안화시킨 후 에스테르 가수분해에 의해 수득된다. 이어서, 카르복실산을 탈칼복실화하여 (h6) 이 수득된다. 계속해서, 시아노기를 환원시켜 아미노 형태 (h7) 로 전환시킨 후 N-디메틸화하여 (h8) 을 수득하고, 이어서 N-메틸화하여 4 차염 (h9) 를 수득할 수 있다.
2-니트로아닐린 유도체 (h1) 의 아미노기의 시안화는, 예를 들어 염산 또는 아황산나트륨을 사용하여 아미노기를 디아조늄으로 전환시킨 후, 염화 제 1 구리 및 시안화칼륨과 더 반응시켜 시아노 형태로 전환된다.
시아노 형태 (h2) 로부터 벤조티오펜 유도체 (h3) 으로의 반응은, 예를 들어 [Synthetic Communications, 23(6), 743-748 (1993)]; 또는 [Farmaco, Ed. Sci., 43, 1165 (1988)] 에 기재된 방법을 참조하여, 적합한 염기성 시약의 존재 하에 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 에틸 2-메르캅토아세테이트와 함께 가열함으로써 수행되어, 시클릭 벤조티오펜 유도체 (h3) 을 수득할 수 있다.
(h3) 의 시안화에 관하여, (h3) 은 시안화구리 및 t-부틸 술파이트를 적합한 온도 조건 하에 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 시아노 형태 (h4) 로 전환될 수 있다.
에스테르 가수분해는 통상 사용되는 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 (h5) 는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기성 시약의 존재 하에 THF-MeOH 와 같은 적합한 용매 중에서 에스테르 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
카르복실산 탈카르복실화 반응은 구리 촉매의 존재 하에 퀴놀린 용매와 같은 적합한 용매 중 가열에 의해 수행될 수 있다.
시아노기의 아미노기로의 환원은, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 적합한 온도 조건 하에서 Et2O-THF 와 같은 적합한 용매 중에서의 환원에 의해 수행되어, 아미노 형태를 수득할 수 있다.
아미노기의 메틸화는, 예를 들어 포름산 또는 포르말린 수용액 중 가열에 의 해 수행될 수 있다.
아미노기의 4 차염으로의 전환은, 예를 들어 에탄올 용매 중에 요오드화메틸과의 반응으로 수행될 수 있다.
인돌 4 차 아민염 유도체는, 예를 들어 하기 방법에 따라 합성될 수 있다:
합성 방법 (K)
Figure 112007034787369-PAT00063
(식 중, R 은 상기 언급된 J 중 하나 이상의 치환기를 나타내며, 치환기의 수는 임의이고, 치환기는 독립 치환기일 수 있다).
즉, 니트로 형태 (k1) 은 에나민화에 의해 에나민 (k2) 로 전환된 후, Reissert 의 방법에 따른 인돌 고리화에 의해 인돌 형태 (k3) 으로 전환된다. 또한, 디메틸아미노메틸 형태 (k5) 의 제 3 위치는 N-디메틸화 후의 Mannich 반응에 따라 수득되며, 이어서 N-메틸화에 의해 4 차 아민염 (k6) 이 수득될 수 있다.
에나민화 반응은, 예를 들어 DMF 와 같은 적합한 용매 중에 O-니트로톨루엔 유도체 (k1) 을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 및 피롤리딘과 가열하여 수행될 수 있다.
인돌 고리화 반응은 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 래니 니켈의 존재 하 수소 기체를 사용하여 실온에서의 반응으로 수행될 수 있다.
N-메틸화는, 예를 들어 t-부톡시포타슘 또는 디메틸 옥살레이트를 사용하여 DMF 용매 중 가열에 의해 수행될 수 있다.
제 3 위치 디메틸아미노메틸화는, 예를 들어 Mannich 반응을 이용하여, 포르말린 수용액 또는 디메틸아민 수용액을 사용하는 디옥산-아세트산 용매 중에 실온에서 반응시켜 수행될 수 있다.
또한, 인돌 유도체는 문헌 [Heterocyles, Vol. 22, No. 1, 195, (1984)] 를 참조하여 합성될 수 있다.
또한, 벤조티오펜, 인돌 및 기타 헤테로시클릭 할라이드 및 4 차염은 문헌 [Heterocyclic Compound Chemistry, (Kondansha Scientific, H. Yamanaka, ed.)] 와 같은 기타 참고문헌을 참조하여 합성될 수 있다.
또한, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 필요하다면 의학적으로 허용가능한 비독성 염으로 전환될 수 있다. 상기 염의 예에는 Na+ 및 K+ 와 같은 알칼리 금속 이온, Mg2 + 및 Ca2 + 와 같은 알칼리 토금속 이온 및 Al3 + 및 Zn2 + 와 같은 금속 이온의 염 뿐만 아니라, 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 라이신, 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페리딘, 글루코사민 및 N-메틸글루카민과 같은 유기 염기의 염도 포함된다. 특히, Na+, K+, Ca2 +, 라이신, 콜린, N,N-디메틸에탄올아민 및 N-메틸글루카민의 염이 바람직하다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 인간 키마아제 활성을 강력히 억제한다. 보다 구체적으로, IC50 는 1000 nM 이하, 바람직하게는 0.01 nM 이상 1000 nM 미만, 보다 바람직하게는 0.05 nM 이상 500 nM 미만이다. 이러한 우수한 인간 키마아제 억제 활성을 갖는 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 다양한 질환에 임상적으로 적용가능한 예방제 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 약학 조성물로서, 약학적으로 허용되는 담체와 상기 약학 조성물을 다양한 약물 형태로 형성하여, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여의 예에는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장, 비강 및 안구내 투여가 포함된다.
경구 제제의 경우, 상기 약학 조성물의 약물 형태의 예에는 정제, 알약, 과립, 분말, 액체, 현탁액, 시럽 및 캡슐이 포함된다.
여기서, 정제 형성 방법에 관하여, 정제는 비히클, 결합제 또는 붕해제와 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적 방법에 의해 형성될 수 있다. 알약, 과립 및 분말은 정제와 동일한 동식으로, 비히클 등을 사용하는 통상적 방법에 의해 형성될 수 있다. 액체, 현탁액 및 시럽은 글리세린 에스테르, 알콜, 물 또는 식물성 오일을 사용하는 통상적 방법에 의해 형성될 수 있다. 캡슐은 과립, 분말 또는 액체 등을 젤라틴 등으로 만들어진 캡슐 내로 충전하여 형성될 수 있다.
정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우, 비경구 제제는 주사 제제의 형태로 투여될 수 있다. 주사 제제의 예에는 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체가 생리 식염수와 같은 수용성 액체 제제 중에 용해된 경우, 또는 이것이 식물성 오일과 같은 유기 에스테르로 구성된 비수성 액체 제제 중에 용해된 경우가 포함된다.
피하 투여의 경우, 연고 또는 크림과 같은 약물 형태가 사용될 수 있다. 연고는 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 오일 또는 바세린 등과 혼합하여 형성될 수 있으며, 크림은 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 유화제와 혼합하여 형성될 수 있다.
직장 투여의 경우, 투여는 젤라틴 연질 캡슐 등을 사용하여 좌약 형태로 수행될 수 있다.
비강 투여의 경우, 액체 또는 분말 조성물로 구성된 제제가 사용될 수 있다. 사용되는 액체 제제의 기재의 예에는 물, 식염수, 인산염 완충액 및 아세테이트 완충액이 포함되며, 또한 계면활성제, 항산화제, 안정화제, 방부제 또는 증점제를 포함할 수 있다. 분말화 제제의 기재의 예에는 수용성 폴리아크릴레이트, 셀룰로오스 저급 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 폴리비닐 피롤리돈, 아밀로오스 및 플루란과 같은 흡습성 기재, 또는 셀룰로오스, 전분, 단백질, 고무 및 교차 결합 비닐 중합체와 같은 수불용성 기재가 포함되지만, 수용성 기재가 바람직하다. 또한, 이들은 혼합물로서 사용될 수 있다. 나아가, 항산화제, 착색제, 방부제, 소독제 또는 폴리사프로빅 (polysaprobic) 제제도 분말화 제제에 첨가될 수 있다. 상기 액체 제제 및 분말화 제제는 분무기 등을 사용하여 투여될 수 있다.
안구내 투여의 경우, 수성 또는 비수성 눈 세척액이 사용될 수 있다. 수성 눈 세척액은 용매로 멸균 정제수 또는 생리 식염수를 사용할 수 있다. 용매로 멸균 정제수만을 사용하는 경우, 계면활성제, 중합체 증점제 등을 첨가하여 수성 현 탁 눈 세척액의 형태로서 사용할 수 있다. 또한, 비이온성 계면활성제와 같은 가용화제를 첨가하여 가용성 눈 세척액의 형태로서 사용할 수 있다. 비수성 눈 세척액은 용매로 주사용 비수성 용매를 사용할 수 있고, 또한 비수성 현탁 눈 세척액의 형태로 사용될 수 있다.
눈 세척액 이외의, 눈 투여에 사용되는 약물 형태의 예에는 안과용 연고, 점안액, 스프레이 및 삽입물이 포함된다.
또한, 코 또는 입을 통한 흡입의 경우의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는, 예를 들어, 용액 또는 현탁액의 형태인 전형적으로 사용되는 약학적 비히클과 배합된 흡입용 에어로졸 스프레이를 사용하여 흡입된다. 또한, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 폐와 직접 접촉하는 흡입기를 사용하여 건조 분말의 형태로 투여될 수 있다.
등장화제, 방부제, 소독제, 보습제, 완충액, 유화제, 분산제 및 안정화제와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 필요하다면 상기 다양한 제제에 첨가할 수 있다.
또한, 상기 다양한 제제는 필요하다면, 살균제와의 배합, 박테리아-트랩핑 필터를 이용한 여과, 가열 또는 조사와 같은 처리를 수행하여 멸균될 수 있다. 이와는 달리, 멸균 고체 제제가 제조되어, 사용 직전에 적합한 멸균 액체에 용해되거나 현탁된 후 사용될 수 있다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 투여량은 환자의 질환 유형, 투여 경로 및 증상, 연령, 성별 및 체중 등에 따라 다양하지만, 전형적으로 경구 투여의 경우 1-500 mg/1 일/개인, 및 바람직하게는 10-300 mg/1 일/개인이며, 정맥내, 피하, 근육 내, 경피, 직장, 비강, 안구내 또는 흡입 투여와 같은 비경구 투여의 경우 0.1-100 mg/1 일/개인, 바람직하게는 0.3-30 mg/1 일/개인이다.
또한, 예방제로서 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 사용하는 경우, 각 증상에 따라 미리 공지된 방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제의 표적 질환의 예에는 기관지 천식과 같은 호흡기 질환, 알러지성 비염, 아토피 피부염 및 두드러기와 같은 염증성 및 알러지성 질환, 경화성 혈관계 병변, 혈관수축, 말초 순환 장애, 신부전 및 심부전과 같은 심순환계 질환, 및 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 뼈 및 연골 대사성 질환이 포함된다.
[실시예]
하기에서, 그 제조예, 실시예 및 시험예에 따른 본 발명의 자세한 설명이 제공된다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들 실시예들에 의해 제한되는 것은 전혀 아니다.
[ 참조예 1]
5,6- 디메틸벤즈이미다졸 -2- 티올의 제조
카본 디술피드 40 ml (0.66 mmol) 을 5,6-디메틸오르토페닐렌디아민 4.5 g (33 mmol) 의 피리딘 용액 (40 ml) 에 첨가하였다. 가열 하에 환류시키면서, 생성 용액을 18 시간 동안 교반 후 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 에틸 아세테이트상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고 6 시간 동안 80℃ 에서 감압 하에 건조하여, 목적 화합물 4.1 g 을 수득하였다 (수율: 70%).
Figure 112007034787369-PAT00065
[ 참조예 2]
4-(5,6- 디메틸벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007034787369-PAT00066
트리에틸아민 35 ㎕ (0.25 mmol) 및 4-브로모부타노에이트 에틸 에스테르 36 ㎕ (0.25 mmol) 을 5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-티올 36 mg (0.20 mmol) 에 첨가하였다. 생성 용액을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 이를 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 목적 화합물 54 mg 을 수득하였다 (수율: 92%). 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인에 의해 수행되었다.
계산치 M = 292.12, 실측치 (M+H)+ = 293.40
[ 참조예 3]
하기 화합물들은 참조예 2 에서와 동일한 방법으로 합성되었다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인에 의해 수행되었다.
4-( 벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르
계산치 M = 264.09, 실측치 (M+H)+ = 293.40
4-(5,6- 디플루오로벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르
계산치 M = 300.07, 실측치 (M+H)+ = 301.3
[ 참조예 4]
3- 브로모메틸 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
단계 1
3- 히드록시메틸 -p-니트로톨루엔의 제조
Figure 112007034787369-PAT00067
5-메틸-2-니트로벤조산 5.02 g (27.7 mmol) 을 THF 20 ml 중에 용해시킨 후, 10.2 M 보란 디메틸술피드 복합체 11.1 ml 을 적가하고 80℃ 에서 가열하였다. 1.5 시간 후, 1 M 염산 30 ml 을 상기 반응계 중에 빙냉 및 교반하면서 적가하였다. 이어서, 이 계를 감압 하에 농축하여 수성상 100 ml 을 수득한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml x 2) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 포화 염수로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하고 건조하여, 목적 화합물 3.91 g 을 수득하였다 (수율: 85%).
단계 2
3- 포르밀 -p-니트로톨루엔의 제조
Figure 112007034787369-PAT00068
염화옥살릴 5.5 ml (63.2 mmol) 을 디클로로메탄 50 ml 에 첨가하고, -60℃ 로 냉각하였다. 20 분 후, DMS0 9.13 ml (138.6 mmol) 을 첨가하여 -60℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 단계 1 에서 수득한 3-히드록시메틸-p-니트로톨루엔 3.91 g (23.3 mmol) 을 -60℃ 에서 첨가하여 교반하였다. 30 분 후, 트리에틸아민 45 ml 을 -60℃ 에서 적가한 후 실온으로 복귀시켰다. 감압 하에 농축한 후, 0.1 M 염산을 잔류물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (150 ml x 2) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여, 목적 화합물 5.02 g 을 수득하였다 (조(粗) 수율: 130%).
단계 3
2- 카르복시에틸 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00069
단계 2 에서 수득한 3-포르밀-p-니트로톨루엔 5.02 g (63.2 mmol) 을 DMF 50 ml 중에 용해시킨 후, 에틸 메르캅토아세테이트 3.06 ml (28.1 mmol) 및 탄산칼륨 4.85 g (35.1 mmol) 을 첨가하고 50℃ 에서 교반하였다. 9.5 시간 후, 온도를 80℃ 로 승온시켜 100 분 더 가열하였다. 반응 종료 후, 물 250 ml 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml x 3) 로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하 였다. 용매를 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 8:1) 로 정제하고, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 더욱 정제하여, 목적 화합물 2.48 g (11.2 mmol) 을 수득하였다 (수율: 48%).
Figure 112007034787369-PAT00070
단계 4
2- 카르복시 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00071
메탄올, THF 및 2 M 수산화나트륨 수용액 (1:1:1) 의 용액 30 ml 을 단계 3 에서 수득한 2-카르복시에틸-5-메틸벤조[b]티오펜 2.17 g (9.87 mmol) 에 첨가하고 환류시켰다. 20 분 후, 용액을 산으로 중화시킨 후 감압 하에 농축하고 침전물을 회수하였다. 이어서, 이것을 물 50 ml 로 세척하고 건조하여, 목적 화합물 2.03 g (10.5 mmol) 을 수득하였다 (조 수율: 107%).
Figure 112007034787369-PAT00072
단계 5
5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00073
단계 4 에서 수득한 2-카르복시-5-메틸벤조[b]티오펜 2.03 g (9.87 mmol) 을 퀴놀린 10 ml 중에 용해시킨 후, 구리 분말 799.2 mg 을 첨가하고 190℃ 로 가열하였다. 100 분 후, 용액을 냉각하고, 이어서 0.5 M 염산 40 ml 을 첨가하고 에틸 아세테이트 (40 ml x 2) 로 추출하였다. 유기상을 물 40 ml 로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로 정제하여, 목적 화합물 1.41 g (9.51 mmol) 을 수득하였다 (단계 4 부터 두 개 단계의 수율: 96%).
Figure 112007034787369-PAT00074
단계 6
3- 클로로메틸카르보닐 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00075
디클로로메탄 10 ml 을 알루미늄 트리클로라이드 1.33 g (9.97 mmol) 에 첨가한 후, 건조 얼음 및 아세톤으로 -65℃ 로 냉각하였다. 10 분 후, 트리클로로아세틸클로라이드 1.12 ml (10.0 mmol) 을 적가하였다. 추가적인 20 분 후, 단계 5 에서 수득한 5-메틸벤조[b]티오펜 1.41 g (9.51 mmol) 을 함유하는 디클로로메탄 용액 10 ml 을 적가한 후, 약 -65℃ 에서 교반하였다. 1 시간 40 분 후, 온도를 -40℃ 로 승온시켰다. 추가적인 1 시간 10 분 후, 온도를 0℃ 로 승온시켰다. 다시 1 시간 40 분 후, 1 M 염산 10 ml 을 첨가하여 교반하였다. 물 20 ml 을 반응 계에 첨가한 후, 디클로로메탄상을 액체 분리 방법으로 제거하고 이어서 수성상을 에틸 아세테이트로 더 추출한 후, 수성상을 디클로로메탄상과 합한 후 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물 3.2 g 을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 120 g, 헥산) 로 정제하여, 목적 화합물 686.7 mg (2.34 mmol) 을 수득하였다 (수율: 24%).
Figure 112007034787369-PAT00076
단계 7
3- 카르복시 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00077
단계 6 에서 수득한 3-클로로메틸카르보닐-5-메틸벤조[b]티오펜 686.7 mg (2.34 mmol) 을 THF 2.0 ml 및 MeOH 3.0 ml 중에 용해시킨 후, 2 M 수산화나트륨 수용액 2 ml 을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 2 시간 45 분 후, 2 M 수산화나트륨 수용액 5 ml 을 첨가하여 60℃ 로 가열하였다. 30 분 동안 냉각하고, 2 M 염산 10 ml 및 물 30 ml 을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 감압 하에 농축하고 건조하여, 목적 화합물 438.9 mg (2.28 mmol) 을 수득하였다 (수율: 97%).
Figure 112007034787369-PAT00078
단계 8
3- 히드록시메틸 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00079
단계 7 에서 수득한 3-카르복시-5-메틸벤조[b]티오펜 438.9 mg (2.28 mmol) 을 THF 5 ml 중에 용해시킨 후 BH3ㆍTHF 복합체 용액을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 1 시간 15 분 후, 2 M 염산 4 ml 을 첨가하여 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 50 ml 을 첨가하였다. 유기상을 물 30 ml 로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 Biotage (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 목적 화합물 347.6 mg (1.95 mmol) 을 수득하였다 (수율: 86%).
Figure 112007034787369-PAT00080
단계 9
3- 브로모메틸 -5- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00081
단계 8 에서 수득한 3-히드록시메틸-5-메틸벤조[b]티오펜 326 mg (1.83 mmol) 을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시킨 후, 포스포러스 트리브로마이드 0.262 ml 을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 물 30 ml 을 첨가하고, 이어서 10 분 동안 교반하고 디클로로메탄 (30 ml x 2) 으로 추출하였다. 이어서, 유기상 을 감압 하에 농축하고 건조하여, 목적 화합물 397.5 mg (1.65 mmol) 을 수득하였다 (수율: 90%).
Figure 112007034787369-PAT00082
[참조예 5]
((4- 메틸벤조[b]티오펜 -3-일) 메틸 ) 트리메틸암모늄 요오다이드의 제조
단계 1
2- 시아노 -3-니트로톨루엔의 제조
Figure 112007034787369-PAT00083
2-아미노-3-니트로톨루엔 76.07 g (500 mmol) 을 36% 염산 100 g (990 mmol) 및 얼음 500 g 에 첨가한 후, 0℃ 에서 강력히 교반하였다. 이어서, 온도를 0-5℃ 로 유지하면서 아질산나트륨 37.95 g (550 mmol) 을 함유한 수용액 80 ml 을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 톨루엔 100 ml 을 첨가하고, 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음-NaCl 조에 놓은 후, 중탄산나트륨을 천천히 첨가하면서 강력히 교반하여, pH 를 약 6 으로 중화시켰다 (디아조늄염 용액 (1)).
시안화칼륨 260.5 g (4000 mmol) 을 함유하는 수용액 (550 ml) 을, 염화 제 1 구리 99.0 g (1000 mmol) 을 함유하는 수용액 (650 ml) 에 0℃ 에서 천천히 첨가한 후 90 분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 200 ml 을 첨가하였다. 이어서, 상기에서 제조된 디아조늄염 용액 (1) 을, 온도를 0-5℃ 로 유지하면서 30 분 에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 빙조에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1 →10:1 →7:1 →5:1 →3:1) 로 정제하여, 목적 화합물 58.63 g (362 mmol) 을 수득하였다 (수율: 72%).
Figure 112007034787369-PAT00084
단계 2
3-아미노-2- 에톡시카르보닐 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00085
단계 1 에서 수득한 2-시아노-3-니트로톨루엔 58.63 g (362 mmol), 에틸 2-메르캅토아세테이트 47.5 g (395 mmol) 및 탄산칼륨 57.5 g (416 mmol) 을 함유하는 DMF 용액 (250 ml) 을 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 그대로 감압 하에 농축하여, DMF 를 어느 정도 제거하였다. 물을 첨가하여 무기 물질을 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 목적 화합물 62.86 g (267 mmol) 을 수득하였다 (수율: 74%).
Figure 112007034787369-PAT00086
단계 3
3- 시아노 -2- 에톡시카르보닐 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00087
반응계를 질소로 치환한 후, t-부틸 니트라이트 82.0 g (795 mmol) 및 시안화구리 30.9 g (345 mmol) 을 DMSO 250 ml 에 첨가하고, 55℃ 에서 30 분 동안 교반하여 용해시켰다. 또한, 단계 2 에서 수득한 3-아미노-2-에톡시카르보닐-4-메틸벤조[b]티오펜 62.2 g (265 mmol) 을 함유하는 DMSO 용액 (100 ml) 을, 온도를 55℃ 에서 유지하면서 2 시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 용액을 60℃ 로 가온하여 140 분 동안 교반한 후, 0℃ 로 냉각하여 물을 천천히 첨가하고, 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트로 여과하여 불순물을 제거한 후, 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1 →15:1 →10:1) 로 정제하여, 목적 화합물 15.59 g (63.6 mmol) 을 수득하였다 (수율: 24%).
Figure 112007034787369-PAT00088
단계 4
3- 시아노 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00089
단계 3 에서 수득한 3-시아노-2-에톡시카르보닐-4-메틸벤조[b]티오펜 15.59 g (63.6 mmol) 을 메탄올 (150 ml), THF (150 ml) 및 물 (150 ml) 의 혼합물 중에 용해시킨 후, 5 M 수산화나트륨 수용액 30 ml 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축한 후, 1 M 염산을 첨가하여 pH 를 4 로 낮추고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 용매 감압 하에 농축하여 3-시아노-2-카르복시-4-메틸벤조[b]티오펜을 수득하였다. 상기물 및 구리 분말 1.27 g (20 mmol) 을 퀴놀린 18 ml 에 첨가한 후, 150℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후, 셀라이트로 여과하고, 염산을 첨가하여 여액의 pH 를 3 으로 낮춰서 용매인 퀴놀린을 수성상으로 이동시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 용매 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 20:1) 로 정제하여, 목적 화합물 9.10 g (52.6 mmol) 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 83%).
Figure 112007034787369-PAT00090
단계 5
3-((N,N-디메틸아미노) 메틸 )-4- 메틸벤조[b]티오펜의 제조
Figure 112007034787369-PAT00091
단계 4 에서 수득한 3-시아노-4-메틸벤조[b]티오펜 9.10 g (52.6 mmol) 을 함유하는 디에틸 에테르 (20 ml) 및 THF (20 ml) 용액을 리튬 알루미늄 히드리드 2.0 g (53 mmol) 의 디에틸 에테르 현탁액 50 ml 내로 15 분에 걸쳐 0℃ 에서 적가한 후, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액 중의 과량의 LAH 를 염산으로 처리한 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 수성상을 탄산칼륨으로 포화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 농축하여 3-아미노메틸-4-메틸벤조[b]티오펜을 수득하였다. 포름산 11.5 (250 mmol) 및 37% 포름알데히드 수용액 10.0 g (123 mmol) 을 상기물에 순차적으로 첨가하여 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 염산 수용액을 반응 용액에 첨가한 후, 감압 하에 농축하여 포름산 및 포름알데히드를 제거하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 목적 화합물 2.61 g (12.8 mmol) 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 24%). 화합물의 확인은 1H-NMR 에 의한 확인으로 수행되었다.
Figure 112007034787369-PAT00092
단계 6
((4- 메틸벤조[b]티오펜 -3-일) 메틸 ) 트리메틸암모늄 요오다이드의 제조
Figure 112007034787369-PAT00093
메틸 요오다이드 3.69 g (26 mmol) 을, 단계 5 에서 수득한 3-((N,N-디메틸아미노)메틸)-4-메틸벤조[b]티오펜 2.61 g (12.8 mmol) 을 함유하는 에탄올 용액 20 ml 에 첨가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이것이 백색 현탁액이 되면, 과량의 메틸 요오다이드 및 용매를 여과 제거한 후, 에탄올 (10 ml x 2) 및 디에틸 에테르 (10 ml x 3) 로 세척하여, 백색 고체 형태인 목적 화합물 3.08 g (8.88 mmol) 을 수득하였다 (수율: 69%).
Figure 112007034787369-PAT00094
[참조예 6]
((1,4-디메틸인돌-3-일) 메틸 ) 메틸암모늄 요오다이드의 제조
단계 1
4- 메틸인돌의 제조
Figure 112007034787369-PAT00095
N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 30.5 g (256 mmol) 및 피롤리딘 10.9 g (153 mmol) 을, 2,3-디메틸니트로벤젠 19.4 g (128 mmol) 을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액 150 ml 에 첨가하였다. 생성 용액을 120℃ 에서 72 시간 동안 교반한 후, 그대로 농축하였다. 톨루엔 100 ml 을 생성된 갈색 유성 물질에 첨가한 후, 래니 니켈 (50%, 수성 슬러리, pH > 9) 11 g 을 첨가하여 교반하였다. 반응 용기 내부를 수소 기체로 치환한 후, 수소 기체 대기 중 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 농축하여 검은색 용액 30 g 을 수득하였다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 목적 화합물 11.33 g (86 mmol) 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 67%). 화합물의 확인은 1H-NMR 에 의한 확인으로 수행되었다.
Figure 112007034787369-PAT00096
단계 2
1,4- 디메틸인돌의 제조
*
Figure 112007034787369-PAT00097
t-부톡시포타슘 12.7 g (134 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 을 미리 건조한 반응 용기에 첨가하였다. 단계 1 에서 수득한 4-메틸인돌 8.9 g (67.9 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 디메틸 옥살레이트 15.8 g (134 mmol) 을 상기물에 첨가한 후, 120℃ 에서 5 시간 30 분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 물 200 ml 을 첨가하고, 이어서 1 M 염산으로 처리하여 산성으로 만든 후 (pH = 3) 에틸 아세테이트 (200 ml x 2) 로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 목적 화합물 9.24 g (53 mmol) 을 수득하였다 (수율: 94%). 화합물의 확인은 1H-NMR 에 의한 확인으로 수행되었다.
Figure 112007034787369-PAT00098
단계 3
1,4-디메틸-3-(N,N- 디메틸아미노메틸 ) 인돌의 제조
Figure 112007034787369-PAT00099
37% 포름알데히드 수용액 5.9 ml (72.0 mmol) 및 50% 디메틸아민 수용액 7.08 ml (78 mmol) 을, 1,4-디옥산 및 아세트산을 각각 25 ml 함유하는 혼합계에 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응에서 열이 생성되므로 실온으로 냉각한 후, 단계 2 에서 수득한 1,4-디메틸인돌 9.24 g (63.6 mmol) 을 함유하는 1,4-디옥산 용액 10 ml 을 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 그대로 농축하였다. 이어서, 5 M 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하 여 알칼리성으로 만들고 (pH = 12) 전체 부피를 100 ml 로 한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml x 2) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여, 목적 화합물 12.93 g (63.9 mmol) 을 수득하였다 (조 수율: 100.4%). 화합물의 확인은 1H-NMR 에 의한 확인으로 수행되었다.
Figure 112007034787369-PAT00100
단계 4
((1,4-디메틸인돌-3-일) 메틸 ) 트리메틸암모늄 요오다이드의 제조
Figure 112007034787369-PAT00101
단계 3 에서 수득한 1,4-디메틸-3-(N,N-디메틸아미노메틸)인돌 12.93 g (63.6 mmol) 을 에탄올 60 ml 중에 용해시킨 후, 메틸 요오다이드 4.36 ml (70 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 백색 침전물이 형성되었다. 이어서, 이를 여과하고 에탄올 10 ml 로 2 회 세척 및 진공 건조하여, 목적 화합물 16.66 g (48.4 mmol) 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 76%). 화합물의 확인은 1H-NMR 에 의한 확인으로 수행되었다.
Figure 112007034787369-PAT00102
[참조예 7]
4-(5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에스테르 히드로겐 브로마이드염의 제조
Figure 112007034787369-PAT00103
4-브로모부타노에이트 에틸 에스테르 6.48 g (33.2 mmol) 을, 5-메톡시벤즈이미다졸-2-티올 5.0 g (27.7 mmol) 을 함유하는 에탄올 용액 10 ml 중에 첨가한 후, 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 90 ml 을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 복귀시켜, 형성된 결정을 여과 제거한 후 건조하여, 목적 화합물 9.34 g 을 수득하였다 (수율: 90%).
Figure 112007034787369-PAT00104
[실시예 1]
화합물 번호 39 의 제조
Figure 112007034787369-PAT00105
Cs2CO3 480 mg (2.49 mmol) 및 테트라히드로푸란 10 ml 을 미리 건조한 반응 용기에 첨가하였다. 참조예 3 에서 수득한 4-(벤즈이미다졸-2일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 505 mg (1.91 mmol) 및 ((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)트리메틸암모늄 요오다이드 724 mg (2.10 mmol) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 8:1) 로 정제하여 4-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 540 mg (1.28 mmol) 을 수득하였다 (수율: 67%).
이어서, 2M 수산화나트륨 수용액 2.0 ml 을, 생성 4-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 540 mg (1.28 mmol) 을 함유하는 메탄올 용액 6 ml 에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 6 M 염산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용매를 감압 하에 농축하여 어느 정도 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 8:1) 로 정제하여, 목적 화합물 502 mg (1.28 mmol) 을 수득하였다 (수율: 100%). 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 그 분자량 확인에 의해 수행되었다.
계산치 M = 393.15, 실측치 (M+H)+ = 394.2
[실시예 2]
하기 화합물들 및 하기 표의 화합물들은 참조예 2 또는 3 에 나타낸 화합물들 뿐만 아니라 참조예 4-6 및 명세서에 기재된 기타 참고문헌을 참조로 합성된 다양한 4 차 암모늄염 또는 할라이드 유도체를 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방 법으로 합성되었다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 이들의 분자량 확인으로 수행되었다. 그러나, 일부 화합물들은 용매로서 DMF 등의 사용 및 커플링 기재로서 탄산칼륨 사용, 가수분해용 용매로서 THF 및 EtOH 사용, 및 실온 내지 50℃ 의 온도 사용과 같은 조건을 포함하는, 실시예 1 에서와 약간 상이한 조건을 이용하여 합성되었다.
또한, 하기 화합물들이 유사하게 합성되었다.
4-(1-(2-(1- 메틸인돌 -3-일)에틸) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 1153)
그러나 상기 경우, 2-(1-메틸인돌-3-일)에탄올의 메탄술포네이트 에스테르를 4 차 암모늄염 및 할라이드 유도체 대신에 사용하였다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용하여 수행되었다. 수율은 19% 였다 (N-알킬화 및 에스테르 가수분해의 두 단계).
계산치 M = 393.15, 실측치 (M+H)+ = 394.0
4-(1-(4- 메틸 -7- 클로로벤조[b]티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 1154)
수율: 15% (N-알킬화 및 에스테르 가수분해의 두 단계)
계산치 M = 430.06, 실측치 (M+H)+ = 431.2
Figure 112007034787369-PAT00106
4-(1-(4- 메틸 -7- 브로모벤조[b]티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤조이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 1155)
수율: 56% (N-알킬화 및 에스테르 가수분해의 두 단계)
계산치 M = 474.01, 실측치 (M+H)+ = 477.0
Figure 112007034787369-PAT00107
Figure 112007034787369-PAT00108
[실시예 3]
화합물 번호 148 의 제조
단계 1
(( 벤조티오펜 -3-일) 메틸 )(4- 메톡시 -2- 니트로페닐 ) 아민의 제조
Figure 112007034787369-PAT00109
4-메톡시-2-니트로트리플루오로아닐리드 740 mg (2.8 mmol) 을 디메틸포름아 미드 5 ml 에 용해시킨 후, 탄산칼륨 503 mg (3.64 mmol) 및 3-브로모메틸벤조티오펜 773 mg (3.4 mmol) 을 순차적으로 첨가하고, 100℃ 에서 가열하였다. 12 시간 후, 5 M 수산화나트륨 수용액 5 ml 을 첨가하고, 그대로 1 시간 동안 환류시켰다. 15 분 후, 용액을 실온으로 냉각한 후, 물 10 ml 을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 25 ml 로 2 회 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 감압 하에 건조하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 60:1) 로 정제하여, 오렌지색 분말 형태의 ((벤조티오펜-3-일)메틸)(4-메톡시-2-니트로페닐)아민 400 mg 을 수득하였다 (수율: 44%).
단계 2
1-(( 벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤조이미다졸 -2- 티올의 제조
Figure 112007034787369-PAT00110
에탄올 4 ml 및 1,4-디옥산 4 ml 을 ((벤조티오펜-3-일)메틸)(4-메톡시-2-니트로페닐)아민 400 mg (1.23 mmol) 에 첨가한 후, 5 M 수산화나트륨 수용액 0.34 ml 을 첨가하고, 가열하면서 환류시켰다. 15 분 후, 반응 용액을 오일조로부터 제거한 후, 아연 분말 320 mg (4.9 mmol) 을 분할 첨가하였다. 다시 반응 용액을 1 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 아연을 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 5 ml 로 2 회 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하고 건조하여 갈색 오일 309 mg 을 수득하였다.
계속해서, 생성된 갈색 오일을 에탄올 10 ml 중에 용해시킨 후, 이황화탄소 2.5 ml (42 mmol) 을 첨가하여 환류시켰다. 12 시간 후, 반응 용액을 실온으로 복귀시키고 감압 하에 농축한 후, 에탄올 2 ml 을 첨가하고 초음파를 조사하여 미세 절편으로 분쇄한 후 여과하였다. 생성 분말을 에탄올 2 ml 로 2 회 세척한 후 건조하여, 1-((벤조티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-티올 120 mg (0.37 mmol) 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 30%).
단계 3
4-(1-(( 벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007034787369-PAT00111
1-((벤조티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-티올 101 mg (0.30 mmol) 을 디메틸포름아미드 2 ml 에 용해시킨 후, 탄산칼륨 62 mg (0.45 mmol) 및 4-브로모부타노에이트 에틸 에스테르 53 mg (0.40 mmol) 을 첨가하고 80℃ 로 가열하였다. 12 시간 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고 디에틸 에테르로 추출한 후, 포화 염수 10 ml 로 2 회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아 세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-(1-((벤조티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 60 mg (0.136 mmol) 을 수득하였다 (수율: 45%).
단계 4
4-(1-(( 벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 제조
Figure 112007034787369-PAT00112
4-(1-((벤조티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 60 mg (0.136 mmol) 을 메탄올 2 ml 중에 용해시킨 후, 4 M 수산화나트륨 수용액 0.5 ml 을 첨가하였다. 50℃ 에서 3 시간 동안 교반 후, 6 M 염산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서 감압 하에 농축하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적 화합물 20 mg (0.048 mmol) 을 수득하였다 (수율: 36%). 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 412.09, 실측치 (M+H)+ = 413.1
[실시예 4]
화합물 번호 135 의 제조
목적 화합물을 실시예 3 에서와 동일한 방식에 따라 수득하였다.
그러나, ((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)트리메틸암모늄 요오다이드를 단계 1 에 해당하는 반응에 사용하였다.
화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다..
계산치 M = 423.16, 실측치 (M+H)+ = 424.3
화합물 번호 137 의 제조
목적 화합물을 실시예 3 에서와 동일한 방식에 따라 수득하였다.
그러나, ((1-메틸-4-클로로인돌-3-일)메틸)트리메틸암모늄 요오다이드를 단계 1 에 해당하는 반응에 사용하였다.
화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 443.11, 실측치 (M+H)+ = 444.3
[실시예 5]
화합물 번호 244 의 제조
목적 화합물을 실시예 3 에서와 동일한 방법에 따라 수득하였다. 그러나, 4-시아노-2-니트로트리플루오로아세토니트릴을 단계 1 에 해당하는 시약으로서 사용하였다. 또한, 2-니트로아닐린 유도체가 오르토페닐렌디아민 유도체로 환원되는 단계, 및 상기물이 벤즈이미다졸-2-티올 유도체로 고리화되는 단계는 하기 기재된 방법을 이용하여 수행되었다.
Figure 112007034787369-PAT00113
에탄올 10 ml 을 ((3-벤조티오페닐)메틸)(4-시아노-2-니트로페닐)아민 1.1 g (3.56 mmol) 에 첨가한 후, 탄산칼륨 2.4 g (17.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응계를 질소로 치환한 후, 10% 팔라듐-탄소 220 mg 을 첨가하고, 이어서 반응계를 수소로 치환하고 60℃ 로 가열하였다.
4 시간 30 분 후, 추가적인 10% 팔라듐-탄소 220 mg 을 첨가한 후 반응계를 수소로 치환하고 60℃ 로 가열하였다. 반응 개시 5 시간 10 분 후, 반응계를 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고 감압 하에 농축하여, 액체 잔류물 0.93 g 을 수득하였다. 계속해서, ((2-벤조티오페닐)메틸)(2-아미노-4-메틸페닐)아민 0.93 g (2.63 mmol) 을 에탄올 10 ml 및 물 2 ml 에 용해시킨 후, 포타슘 에틸잔테이트 2.1 g (13.3 mmol) 을 첨가하여 환류시켰다. 11 시간 후, 40% 아세트산 수용액 12.5 ml 을 적가하였다. 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 2:1) 로 정제하여, 1-((2-벤조티오페닐)메틸-6-시아노벤즈이미다졸-2-티올 491.7 mg 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 43%). 화합물 번호 244 의 확인은 1H-NMR 및 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 407.08, 실측치 (M+H)+ = 408.2
Figure 112007034787369-PAT00114
[실시예 6]
하기 목적 화합물들을 실시예 5 에서와 동일한 방법으로 수득하였다.
화합물 번호 340 의 제조
4-메틸-2-니트로트리플루오로아세토아닐리드를 단계 1 에 해당하는 시약으로서 사용하였다.
화합물 번호 340 의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 396.10, 실측치 (M+H)+ = 397.0
화합물 번호 436 의 제조
5-메틸-2-니트로트리플루오로아세토아닐리드를 단계 1 에 해당하는 시약으로서 사용하였다.
화합물 번호 436 의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 396.10, 실측치 (M+H)+ = 397.0
[실시예 7]
화합물 번호 34 의 제조
단계 1
((1- 메틸인돌 -3-일) 메틸 )(2- 아미노페닐 ) 아민의 제조
Figure 112007034787369-PAT00115
2-니트로아닐린 829 mg (6 mmol) 및 1-메틸인돌 카르복시알데히드 1242 mg (7.8 mmol) 을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 용해시킨 후, 아세트산 200 ㎕ 및 NaBH(OAc)3 5087 mg (24 mmol) 을 순차적으로 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5) 로 정제하여, ((l-메틸인돌-3-일)메틸)(2-니트로페닐)아민 264 mg 을 수득하였다 (수율: 18%). 이어서, ((l-메틸인돌-3-일)메틸)(2-니트로페닐)아민 264 mg (0.939 mmol) 을 에탄올 10 ml 중에 용해시킨 후, 10% Pd-C 50 mg (0.047 mmol) 을 첨가하고, 수소 대기 중 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, Pd-C 를 여과 제거하고 용매를 감압 하에 증류 제거하여, ((1-메틸인돌-3-일)메틸)(2-아미노페닐)아민 212 mg 을 수득하였다 (수율: 90%).
단계 2
1-((1- 메틸인돌 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 티올의 제조
Figure 112007034787369-PAT00116
((1-메틸인돌-3-일)메틸)(2-아미노페닐)아민 212 mg (0.845 mmol) 을 피리딘 1 ml 중에 용해시킨 후, 이황화탄소 1 ml (16.9 mmol) 을 첨가하고 질소 대기 중에서 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-티올 96 mg 을 수득하였다 (수율: 39%).
단계 3
4-(1-((1- 메틸인돌 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티올 )부탄산의 제조
Figure 112007034787369-PAT00117
수소화나트륨 12 mg (0.342 mmol) 및 테트라히드로푸란 2 ml 을 미리 건조한 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-티올 50 mg (0.171 mmol) 및 4-브로모부타노에이트 에틸 에스테르 34 ㎕ (0.23 mmol) 을 반응 용기에 첨가한 후, 60℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여, 4-(1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)(벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르를 수득하였다. 계속해서, 4 M 수산화리튬 수용액 0.25 ml 을, 상기 4-(1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)(벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 및 메탄올 0.5 ml 을 함유하는 테트라 히드로푸란 1 ml 에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반 후, 6 M 염산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 목적 화합물 16 mg (0.042 mmol) 을 수득하였다 (수율: 25%).
화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 379.14, 실측치 (M+H)+ = 380.2
[실시예 8]
5-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2-일) 펜탄산의 제조
단계 1
5-( 벤즈이미다졸 -2-일) 펜타노에이트 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007034787369-PAT00118
트리에틸아민 696 ㎕ (5.0 mmol) 및 메틸아디포클로라이드 893 mg (5.0 mmol) 을, 오르토페닐렌디아민 540 mg (5.0 mmol) 을 함유하는 클로로포름 용액 10 ml 에 적가한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올 20 ml 및 진한 염산 4 ml 을 첨가한 후, 가열 및 환류시키면서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 5 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척하고 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로만) 로 정제하여, 5-(벤즈이미다졸-2-일) 펜타노에이트 에틸 에스테르 359 mg 을 수득하였다 (수율: 30%).
단계 2
5-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2-일) 펜탄산의 제조
Figure 112007034787369-PAT00119
탄산칼륨 42 mg (0.3 mmol) 및 ((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)트리메틸암모늄 요오다이드 103 mg (0.3 mmol) 을, 생성된 5-(벤즈이미다졸-2-일)펜타노에이트 에틸 에스테르 50 mg (0.2 mmol) 을 함유하는 DMF 용액 2 ml 에 첨가한 후, 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고 농축한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하였다. 이어서, 에탄올 5 ml 및 4 M 수산화나트륨 수용액 0.5 ml 을 상기물에 첨가한 후 50℃ 에서 10 시간 동안 교반하고, 이어서 6 M 염산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용액을 클로로포름으로 추출하여, 물로 세척하고 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 목적 화합물 35 mg 을 수득하였다 (두 개 단계의 수율: 47%). 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용한 분자량 확인으로 수행되었다.
계산치 M = 375.19, 실측치 (M+H)+ = 376.5
[실시예 9]
화합물 번호 519 의 소듐염 제조
Figure 112007034787369-PAT00120
0.1 M 수산화나트륨 수용액 11.9 ml (1.19 mmol) 을, 상기 화합물 번호 519 의 503 mg (1.19 mmol) 을 함유하는 수용액 100 ml 에 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 동결건조하여, 소듐염 470 mg (1.05 mmol) 을 수득하였다 (수율: 89%).
Figure 112007034787369-PAT00121
[실시예 10]
하기에 나타낸 화합물들을 실시예 9 에서와 동일한 방법에 따라 각각의 해당 기질을 사용하여 합성하였다.
화합물 번호 39 의 소듐염
Figure 112007034787369-PAT00122
화합물 번호 52 의 소듐염
Figure 112007034787369-PAT00123
화합물 번호 135 의 소듐염
Figure 112007034787369-PAT00124
화합물 번호 532 의 소듐염
Figure 112007034787369-PAT00125
[실시예 10]
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르 및 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)-6-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007034787369-PAT00126
4-(5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 539 mg (1.44 mmol) 을 톨루엔 4 ml 중에 현탁한 후, 디이소프로필에틸아민 616 ㎕ (3.60 mmol) 및 4-메틸-3-(브로모메틸)벤조[b]티오펜 384 mg (1.59 mmol) 을 첨가하고, 100℃ 에서 가열하였다. 하룻밤 동안 반응시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 114 mg (수율: 17%) 및 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)-6-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 68 mg (수율: 10%) 을 수득하였다.
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르
Figure 112007034787369-PAT00127
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-6- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르
Figure 112007034787369-PAT00128
[실시예 11]
하기 화합물들을 실시예 10 에서와 동일한 방법에 따라 수득하였다.
4-(1-((5- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르
(수율: 24%)
Figure 112007034787369-PAT00129
4-(1-((5- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-6- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 ) 부타노에이트 에틸 에스테르
(수율: 18%)
[실시예 12]
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 154) 의 제조
Figure 112007034787369-PAT00131
실시예 10 에서 수득한 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트 에틸 에스테르 84.7 mg (0.186 mmol) 를 THF 1 ml 및 에탄올 1 ml 의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 1 M 수산화나트륨 수용액 1 ml 을 첨가하고 40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 1 M 염산 1.5 ml 을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척한 후 건조하여, 목적 화합물 54.9 mg 을 수득하였다 (수율: 69%).
LC-MS:
계산치 M = 426.11, 실측치 (M+H)+ = 427.2
Figure 112007034787369-PAT00132
[실시예 13]
하기 화합물들을 실시예 12 에서와 동일한 방법에 따라 합성하였다.
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-6- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 1114)
수율: 60%
LC-MS:
계산치 M = 426.11, 실측치 (M+H)+ = 427.2
Figure 112007034787369-PAT00133
그러나 상기 경우, 1 M 염산을 반응 종료 후 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 이어서, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 농축하고 건조하여, 목적 화합물을 수득하였다.
4-(1-((5- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 152)
수율: 63%
LC-MS:
계산치 M = 426.11, 실측치 (M+H)+ = 426.8
Figure 112007034787369-PAT00134
4-(1-((5- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 )-6- 메톡시벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 (화합물 번호 1112)
수율: 79%
LC-MS:
계산치 M = 426.11, 실측치 (M+H)+ = 427.0
Figure 112007034787369-PAT00135
[실시예 14]
화합물 번호 532 의 HCl 염의 제조
Figure 112007034787369-PAT00136
4 M 염산/디옥산 용액 1.5 ml 을, 화합물 번호 532 의 50 mg (0.122 mmol) 에 첨가한 후 100℃ 에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 목적 화합물 53 mg (1.05 mmol) 을 수득하였다 (수율: 97%).
Figure 112007034787369-PAT00137
[실시예 15]
화합물 번호 56 의 HC1 염의 제조
목적 화합물을 실시예 14 에서와 동일한 방법으로 수득하였다.
Figure 112007034787369-PAT00138
[실시예 16]
재조합 인간 비만 세포 키마아제의 제조
재조합 인간 비만 세포 키마아제를 Urata 등의 보고 (Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, p. 17173 (1991)) 에 따라 제조하였다. 즉, 인간 비만 세포 키마아제를 헤파린 세파로오스 (Pharmacia) 로, 인간 비만 세포 키마아제를 코딩하는 cDNA 를 포함하는 재조합 배큘로바이러스 (baculovirus) 로 감염된 곤충 세포 (Th5) 의 배양 상청액으로부터 정제하였다. 또한, Murakami 등의 보고 (Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, p. 2218 (1995)) 에 따라 활성화시킨 후, 인간 비만 세포 키마아제를 헤파린 세파로오스로 정제하여 활성 인간 비만 세포 키마아제를 수득하였다.
[실시예 17]
재조합 인간 비만 세포 키마아제의 효소 활성 억제 측정
본 발명의 화합물을 함유하는 DMSO 용액 2 ㎕ 을, 실시예 16 에서 수득한 활성 인간 비만 세포 키마아제 1-5 ng 을 함유하는 완충액 A (0.5-3.0 M NaCl, 50 mM 트리스-HCl, pH 8.0) 50 ㎕ 에 첨가한 후, 기질로서 0.5 mM 숙시닐-알라닐-히스티딜-프롤릴-페닐알라닐파라니트로아닐리드 (Bacchem) 을 함유하는 완충액 A 50 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 반응시켰다. 405 nm 에서 시간에 따른 흡광도 변화를 측정하여, 억제 활성을 조사하였다.
그 결과, 화합물 번호 39, 56, 58, 59, 63, 148, 154, 519, 532, 534, 536, 538, 615, 1112 및 1114 가 IC50 = 1 nM 내지 10 nM 미만의 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었으며, 화합물 번호 34, 38, 41, 42, 52, 54, 135, 137, 152, 244, 340, 436, 514, 521 및 628 이 IC50 = 10 nM 내지 100 nM 의 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 강력한 키마아제 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체가 인간 키마아제가 관련된 다양한 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 임상적으로 적용될 수 있는 인간 키마아제 활성 억제제임이 뚜렷이 나타났다.
[실시예 18]
정제의 제조
하기 나타낸 개별 정제 조성을 갖는 정제들을 제조하였다.
화합물 번호 39 50 mg
락토오스 230 mg
감자 전분 80 mg
폴리비닐피롤리돈 11 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
본 발명의 화합물 (실시예들의 화합물), 락토오스 및 감자 전분을 혼합한 후, 폴리비닐피롤리돈의 20% 에탄올 용액으로 균일하게 수화시키고, 20 메쉬 체를 통과시켜 45℃ 에서 건조하고, 다시 15 메쉬 체를 통과시켰다. 이어서, 상기 방식으로 수득한 과립을 스테아르산마그네슘과 혼합하여 정제로 압착하였다.
[실시예 19]
래트로의 위내 급식에 의한 투여 중 혈중 농도의 측정
상기 화합물 번호 39, 52 및 244 로 나타낸 화합물들을 절식 중인 웅성 SD 래트에게 30 mg/kg 용량으로 위내 급식에 의해 투여한 후, 투여 직후 및 투여 30 분 및 1, 2 및 4 시간 후 혈액 표본을 수집하였다. 혈액 표본의 수집 후, 표본을 즉각 혈청 성분으로 분리하고, 본 발명의 화합물을 통상적 고체상 추출 방법에 의해 추출하고, 생성된 표본을 ODS 칼럼을 이용하는 HPLC (32% 아세토니트릴-물-0.05% TFA 를 화합물 번호 52 및 244 을 위한 이동상으로 사용하였고, 47% 아세토니트릴-물-l0 mM 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 4.0) 을 화합물 번호 39 를 위한 이동상으로 사용하였다) 에 의해 분석한 후, 미변화 형태의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112007034787369-PAT00139
상기 결과를 근거로, 본 발명의 화합물은 투여 후 신속히 흡수되었고, 표에 나타낸 미변화 형태의 혈중 농도는 30 분 후에 측정되었다. 또한, 혈중 농도가 투 여 4 시간 후까지 점차적으로 감소됨에도, 미변화 형태의 상당량을 투여 4 시간 후에도 여전히 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 약학역학 특성을 갖는 화합물군으로 결정되었다. A 가 -CH2CH2CH2- 인 화합물 군의 약학역학 특성이 특히 우수하다.
[실시예 20]
간 미립체 ( microsome , Ms ) 를 이용한 시험관 내 대사 시험
측정 방법:
* 반응 용액 조성 및 반응 조건
조성 및 절차 설명
재건 시스템 조성 조성 시약 이름 최종 농도 반응 용액 부피: 0.5 mL
완충액 인산염 완충액 (pH 7.4) 0.1 M
킬레이트제 EDTA 1.0 mM
NADPH 생성 시스템 염화마그네슘 3.0 mM
G6P 5.0 mM
G6PDH 1.0 IU
효소 간 미립체 1.0 mg/mL
기질 기질 (평가 화합물) 5.0μM
반응 개시제 NADPH 1.0 mM
반응 조건 37℃, 인큐베이션 (수조, 진탕), 반응 시간: 0, 2, 5, 10 및 30 분.
반응 종결제 (추출액) 아세토니트릴 반응 용액 3 배와 동일
탈보호 3000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리 후 상청액 채집, 증발기로 용매 제거
재용해액 분석에 사용되는 HPLC 이동상으로 재용해
분석 UV 검출기를 이용하는 HPLC 에 의해 미변화 형태의 피크 검출
* MR 계산 방법
초기 농도에서의 미변화 형태의 양에 대한 값을 100% 로 잡는 반응 시간 (반응 시간: 0 분) 을 기준으로 하여, 각 반응 시간에서 미변화 형태의 양 감소로부터 대사 속도를 결정하였고, 대사 속도가 최대에 이르는 시점에서의 대사 속도를 MR 값으로 측정하였다.
MR = (반응시간 0 분에서의 기질 농도 - 반응 후 기질 농도) ÷ 반응 시간 ÷ 단백질 농도 (nmol/분/단백질 mg)
상기 방법을 이용하여, 하기에 나타내는 측정 결과를 수득하였다.
Figure 112007034787369-PAT00140
상기 결과에 따르면, 본 발명의 화합물은 대사적으로 안정한 화합물 군이다. A 가 -CH2CH2CH2- 인 화합물 군이 특히 대사적으로 안정한 화합물 군임이 결정되었다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이들의 의학적으로 허용되는 염은 강력한 인간 키마아제 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이들의 의학적으로 허용되는 염은 염증성 질환, 알러지성 질환, 호흡기 질환, 심순 환계 질환 또는 뼈 및 연골 대사 질환에 대한 인간 키마아제 억제제로서 임상적으로 적용될 수 있는 예방제 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, 인간 키마아제 활성의 발현이 주된 원인인 염증성 질환, 알러지성 질환, 호흡기 질환, 심순환계 질환, 또는 뼈 또는 연골 대사 질환의 치료제 또는 예방제:
    Figure 112007034787369-PAT00141
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 치료제 또는 예방제:
    Figure 112007034787369-PAT00142
    .
  3. 제 2 항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염이 하기 화합물인 것인 치료제 또는 예방제:
    Figure 112007034787369-PAT00143
    .
  4. 제 2 항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염이 하기 화합물인 것인 치료제 또는 예방제:
    Figure 112007034787369-PAT00144
    .
  5. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 염증성 질환, 알러지성 질환, 호흡기 질환, 심순환계 질환, 또는 뼈 또는 연골 대사 질환의 치료 또 는 예방용 약학 조성물:
    Figure 112007034787369-PAT00145
    .
  6. 제 5 항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물:
    Figure 112007034787369-PAT00146
    .
  7. 제 6 항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염이 하기 화합물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112007034787369-PAT00147
    .
  8. 제 6 항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 의학적으로 허용가능한 염이 하기 화합물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112007034787369-PAT00148
    .
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