DE60130865T2 - Benzimidazol-derivate als menschliche chymase - inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Benzimidazolderivat und mehr im Besonderen ein als Inhibitor der Aktivität der humanen Chymase nützliches Benzimidazolderivat.
  • Stand der Technik
  • Chymase ist eine neutrale Protease, die in Mastzellengranula vorhanden ist und in engem Zusammenhang mit verschiedenen biologischen Reaktionen steht, an denen Mastzellen beteiligt sind. Beispielsweise wurde berichtet, dass Chymase verschiedene Wirkungen hat, darunter die Förderung der Degranulation von Mastzellen, Aktivierung von Interleukin-1β (IL-1β), Aktivierung von Matrixprotease, Abbau von Fibronectin und Kollagen vom Typ IV, Förderung der Freisetzung von Transformierendem Wachstumsfaktor β (TGF-β), Aktivierung von Substanz P und Vasoaktivem Intestinalem Polypeptid (VIP), Umwandlung von Angiotensin I (Ang I) zu Angiotensin II (Ang II) und Umwandlung von Endothelin.
  • Auf Grundlage des Gesagten wird angenommen, dass Inhibitoren der Chymaseaktivität als Vorbeugungsmittel und/oder therapeutische Mittel gegen Atemwegserkrankungen, wie Bronchialasthma, Entzündungserkrankungen und allergische Erkrankungen, wie allergische Rhinitis, atopische Dermatitis und Urtikaria, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie sklerosierende Gefäßläsionen, Vasokonstriktion, periphere Kreislaufstörungen, Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz, und Stoffwechselkrankheiten des Knochens und Knorpels, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, vielversprechend sind.
  • Wenngleich bekannte Beispiele für Chymaseaktivität-Inhibitoren des Standes der Technik ein Triazinderivat ( japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 8-208654 ), Hydantoinderivat ( japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 9-31061 ), Imidazolidinderivat ( WO 96/04248 ), Chinazolinderivat ( WO 97/11941 ), heterocyclisches Amidderivat ( WO 96/33974 ), Cephemverbindung ( japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 10-087493 ), Phenolderivat ( japanische ungeprüfte Veröffentlichung Nr. 10-087567 ), heterocyclische Amidverbindung ( WO 98/18794 ), Acetoamidderivat ( WO 98/09949 ), heterocyclische Amidverbindung ( japanische ungeprüfte Veröffentlichung Nr. 10-007661 ), Säureanhydridderivat ( japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 11-049739 ), heterocyclische Amidverbindung ( WO 99/32459 ) und Acetoamidderivat ( WO 99/41277 ) einschließen, sind diese Verbindungen und die erfindungsgemäße Verbindung strukturell ganz verschieden.
  • Den bisher offenbarten Chymaseinhibitorverbindungen mangelt es aufgrund inadäquater Aktivität oder wegen struktureller Instabilität an Nützlichkeit. Die erfindungsgemäße Verbindung hat jedoch extrem hohe Aktivität und zeigt überlegen Kinetik im Blut, wodurch sie als Medikament außerordentlich nützlich ist.
  • Andererseits wird ein Beispiel für eine zur erfindungsgemäßen Verbindung in Relation stehende Technologie in der Beschreibung von US 5 124 336 beschrieben. In dieser Beschreibung wird ein Benzimidazolderivat als Verbindung beschrieben, die antagonistische Aktivität zu Thromboxanrezeptoren aufweist. Von der in der Beschreibung dargelegten Verbindung wird jedoch nicht offenbart, dass die eine Heteroarylgruppe im Benzimidazolgerüst substituiert aufweist, und es findet sich auch keine Beschreibung der Aktivität humaner Chymase für diese Verbindung. Obwohl eine Benzimidazolverbindung auch als Antitumormittel in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 01-265089 beschrieben wird, findet sich keine Erwähnung der Hemmaktivität für humane Chymase.
  • WO 01/00615 offenbart Benzimidazole und Imidazopyridine mit antiviraler Aktivität. Mehr im Besonderen hemmen die offenbarten Verbindungen die Replikation des Respiratory-Syncytial-Virus. Die WO 01/00615 betrifft ferner die Herstellung dieser Verbindungen; Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.
  • WO 00/03997 offenbart Thiobenzimidazolderivate, welche die Aktivität der humanen Chymase hemmen können und die daher als klinisch verwendbare Vorbeugungsmittel und/oder therapeutische Mittel bei verschiedenen Erkrankungen, in die humane Chymase involviert ist, nützlich sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist Ziel der vorliegenden Erfindung, einen neue Verbindung bereitzustellen, die ein Inhibitor der Aktivität von humaner Chymase sein kann und klinisch angewendet werden kann.
  • Aufgrund der fortgesetzten und ernsthaften Forschungsarbeit zur Erreichung des obigen Ziels haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung spezielle Benzimidazolderivate oder ihre medizinisch unbedenklichen Salze gefunden, welche durch die folgende Formel (1) dargestellt werden und eine Struktur aufweisen, die vollkommen anders ist als die Struktur bekannter Verbindungen, wodurch die vorliegende Erfindung erzielt wurde:
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R1 und R2 zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O- oder -CH2CH2CH2- darstellen (diese Gruppen können mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein);
    A eine substituierte oder unsubstituierte, lineare, cyclische oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, die durch eine oder mehrere der Gruppen -O-, -S-, -SO2- und -NR3- (worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt) unterbrochen sein kann; der Substituent, den diese Gruppen aufweisen können, ausgewählt ist aus Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, linearer oder verzweigter Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, linearer oder verzweigter Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen (einschließlich des Falles, dass zwei benachbarte Gruppen eine Acetalbindung bilden, nämlich einschließlich des Falles, dass die Alkylteile von zwei geminalen Alkoxygruppen zur Bildung eines Rings verbunden sind), einer linearen oder verzweigten Alkylthiogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Alkylsulfonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Acylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Acylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Trihalogenmethylgruppe, einer Trihalogenmethoxygruppe, einer Phe nylgruppe, einer Oxogruppe und einer Phenoxygruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann; und einer oder mehrere dieser Substituenten jeweils unabhängig an optionale Positionen der Alkylen- oder Alkenylengruppe gebunden sein können;
    E eine Gruppe -COOR3, -SO3R3, -CONHR3, -SO2NHR3, Tetrazol-5-ylgruppe, eine 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe oder eine 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylgruppe (worin R3 wie oben definiert ist) darstellt;
    G eine substituierte oder unsubstituierte, lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt, die durch eine oder mehrere der Gruppen -O-, -S-, -SO2- und -NR3- (worin R3 wie oben definiert ist. Wo diese Atome oder Atomgruppen existieren, sind sie nicht direkt an den Benzimidazolring gebunden.) unterbrochen sein kann; und der Substituent, der auf dieser Alkylengruppe vorhanden sein kann, ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen (einschließlich des Falles, dass zwei benachbarte Gruppen eine Acetalbindung bilden), einer Trihalogenmethylgruppe, einer Trihalogenmethoxygruppe, einer Phenylgruppe und einer Oxogruppe;
    M eine Einfachbindung oder -S(O)m- darstellt, worin m eine ganze Zahl von 0–2 ist;
    J eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe darstellt, die 4-10 Kohlenstoffatome hat und ein oder mehrere Heteroatome, die aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom bestehenden Gruppe ausgewählt sind, im Ring aufweist, mit der Maßgabe, dass ein Imidazolring ausgeschlossen ist; der Substituent, den diese aromatische heterocyclische Gruppe aufweisen kann, ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen (einschließlich des Falles, dass zwei benachbarte Gruppen eine Acetalbindung bilden), einer linearen oder verzweigten Alkylthiogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Alkylsulfonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Acylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Acylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer substituierten oder unsubstituierten Anilidgruppe, einer Trihalogenmethylgruppe, einer Trihalogenmethoxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Oxogruppe, einer COOR3-Gruppe und einer Phenoxygruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann; und einer oder mehrere dieser Substituenten an optionalen Positionen am Ring substituiert sein können; und
    X eine Methingruppe (-CH=) oder ein Stickstoffatom darstellt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen
  • Die spezifischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die unter den Umfang der obigen Formel (1) fallen, sind wie nachstehend gezeigt:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    Figure 00070001
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können nach der Synthesemethode (A) oder der Synthesemethode (B) hergestellt werden, die nachstehend für den Fall gezeigt sind, dass E für COOH und M für S steht: Synthesemethode (A):
    Figure 00070002
    wobei Z für eine Halogen- oder Ammoniumgruppe steht und R1, R2, R3, A, G, J und X wie oben definiert sind.
  • Eine Orthophenylendiaminverbindung (a2) wird durch Reduzieren der Nitrogruppe eines 2-Nitroanilinderivats (a1) erhalten. Nachdem sie mit CS2 umgesetzt und die Verbindung (a3) erhalten wurde, wird mit einem Halogenidesterderivat (a4) umgesetzt, um (a5) zu erhalten, gefolgt von weiterer Umsetzung mit einem Halogenidderivat oder Ammoniumsalz (a6), um die Verbindung (a7) zu erhalten. Schließlich kann die erfindungsgemäße Verbindung (a8), worin R3 ein Wasserstoffatom ist, durch Hydrolysieren dieser Verbindung erhalten werden.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe kann gemäß den Bedingungen einer üblichen katalytischen Reduktion durch Umsetzung mit Wasserstoffgas bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C in Gegenwart eines Katalysators wie Pd-C unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Außerdem kann sie auch nach einem Verfahren durchgeführt werden, bei dem die Behandlung unter Verwendung von Zink oder Zinn unter sauren Bedingungen erfolgt, oder nach einem Verfahren, das Zinkpulver unter neutralen oder alkalischen Bedingungen verwendet.
  • Die Reaktion zwischen dem Orthophenylendiaminderivat (a2) und CS2 kann nach dem Verfahren durchgeführt werden, das beispielsweise in The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1954, Vol. 19, p. 631–637 (Pyridinlösung), oder in The Journal of Medical Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, p. 1175–1187 (Ethanollösung), beschrieben ist.
  • Die Reaktion zwischen der Thiobenzimidazolverbindung (a3) und dem Halogenidester (a4) kann durch Rühren bei einer Temperatur von 0°C–200°C in Gegenwart einer Base wie NaH, Et3N, NaOH oder K2CO3 nach den Bedingungen einer üblichen S-Alkylierungsreaktion durchgeführt werden.
  • Die Reaktion zwischen der Thiobenzimidazolverbindung (a5) und dem Halogenidderivat oder Ammoniumsalz (a6) kann durch Rühren bei einer Temperatur von 0°C–200°C in Gegenwart einer Base wie NaH, Et3N, NaOH, K2CO3 oder Cs2CO3 gemäß den Bedingungen einer üblichen N-Alkylierungs- oder N-Acylierungsreaktion durchgeführt werden.
  • Ein Hydrolyseverfahren unter Verwendung eines Alkali wie Lithiumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure wird vorzugsweise für die Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe R3 verwendet. Synthesemethode (B)
    Figure 00090001
  • (b1) wird durch Schützen der Aminogruppe des 2-Nitroanilinderivats (a1) mit einer geeigneten Schutzgruppe L erhalten. Es wird dann mit einem Halogenidderivat oder Ammoniumsalz (a6) umgesetzt, um (b2) zu erhalten, und (b3) wird durch Entfernen der Schutzgruppe L erhalten. Ein Orthophenylendiaminderivat (b4) wird durch Reduzieren der Nitrogruppe von (b3) erhalten. Nach dessen Umsetzung mit CS2 oder KSC(=S)OEt und Erhalt der Verbindung (b5) wird diese mit einem Halogenidesterderivat (a4) umgesetzt, um das Benzimidazolderivat (a7) zu erhalten. Schließlich kann diese Verbindung dann hydrolysiert werden, um ein erfindungsgemäßes Benzimidazolderivat zu erhalten, worin R3 ein Wasserstoffatom ist.
  • Die Verbindung (b3) kann auch direkt durch Umsetzung eines ungeschützten Halogenidderivats, Ammoniumsalzes (a6) oder Aldehydderivats (b6) mit dem 2-Nitroanilinderivat (a1) erhalten werden. Beispiele für die Schutzgruppe L schließen eine Trifluoracetylgruppe, Acetylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe und Benzylgruppe ein. Die Reaktion zwischen dem 2-Nitroanilinderivat (a1) und dem Aldehydderivat (b6) kann durch eine übliche reduktive Aminierung unter Temperaturbedingungen von 0°C–200°C in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Dichlormethan unter Verwendung einer multiplen Wasserstoffverbindung wie LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN oder NABH(OAc)3 oder eines Reduktionsmittels wie Diboran durchgeführt werden. Außerdem kann die Reaktion zwischen dem Orthophenylendiaminderivat (b4) und CS2 auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie Synthesemethode (A), während die Reaktion mit KSC(=S)OEt nach dem Verfahren durchgeführt werden kann, das beispielsweise in Organic Synthesis (OS), 1963, Vol. 4, p. 569–570, beschrieben ist. Andere Reaktionen können auf die gleiche Art und Weise wie Synthesemethode (A) durchgeführt werden.
  • Ferner kann Z-G-J, das in den Synthesemethoden (A) und (B) beschrieben ist, unter Bezugnahme auf eine große Anzahl von Publikationen synthetisiert werden.
  • Beispielsweise kann ein Benzothiophenhalogenidderivat unter Bezugnahme auf die folgende Literatur bzw. Patentbeschreibung synthetisiert werden.
    Figure 00100001
    • J. Chem. Soc. (1965), 774
    • J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, (1972), 3011
    Figure 00100002
  • Diese Verbindungen können auch unter Bezugnahme auf die folgende Literatur und Patentbeschreibungen synthetisiert werden. Diese Verbindungen können nicht nur durch die in der folgenden Literatur beschriebenen Reaktionen synthetisiert werden, sondern auch durch Kombinieren typischer Reaktionen wie Oxidation-Reduktion oder OH-Halogenierung.
    • J Chem Soc, (1965), 774; Bull Chem Soc Jpn (1968), 41, 2215; japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 10-298180 ; Sulfur Reports, (1999), Vol. 22, 1–47; J Chem Soc Comm., (1988), 888: J. Heterocyclic Chem., 19, 859, (1982); Synthetic Communication, (1991), 21, 959; Tetrahedron Letters, (1992), Vol. 33, Nr. 49, 7499; Synthetic Communications, (1993), 23(6), 743; japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2000-239270 ; J. Med. Chem., (1985), 28, 1896; Arch Pharm, (1975), 308, 7, 513; Khim Gerotsikl Soedin, (1973), 8, 1026; Bull. Chem. Soc. Jpn., (1997), 70, 891; J. Chem. Soc. Perkin1, (1973), 750; J. Chem. Soc. Chem. Comm, (1974), 849; J. Chem. Soc. Comm. (1972), 83
  • Insbesondere die Hydroxymethylform in der Position 3 von Benzothiophen kann leicht unter Bezugnahme auf J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849, synthetisiert werden.
  • Was Iodide betrifft, können die Cl- und Br-Formen durch Halogenaustausch mit NaI und dergleichen erhalten werden.
  • Ferner kann das quartäre Ammoniumsalzderivat von Benzothiophen durch Umsetzung eines geeigneten Amins wie Dimethylamin mit dem zuvor genannten Benzothiophenhalogenidderivat synthetisiert werden. Ferner kann es auch auf folgende Weise synthetisiert werden: Synthesemethode (C):
    Figure 00110001
    worin R einen oder mehrere Substituenten im oben genannten J repräsentiert, die Zahl der Substituenten optional ist und die Substituenten voneinander unabhängige Substituenten sein können.
  • Das cyclische Benzothiophenderivat (h3) wird durch Umwandlung der Aminogruppe des 2-Nitroanilinderivats (h1) in eine Cyanoform (h2) und Umsetzung mit Ethyl-2-mercaptoacetat erhalten. Ferner wird die Carbonsäure (h5) durch Cyanieren der Aminogruppe zu einer Cyanoform (h4), gefolgt von Esterhydrolyse, erhalten. Die Carbonsäure wird dann decarboxyliert, um (h6) zu erhalten. In der Folge wird die Cyanogruppe reduziert, um in eine Aminoform (h7) umzuwandeln, gefolgt von N-Dimethylierung, um (h8) zu erhalten, und dann gefolgt von N-Methylierung, um das quartäre Salz (h9) zu erhalten.
  • Cyanierung der Aminogruppe des 2-Nitroanilinderivats (h1) durch Umwandeln der Aminogruppe in Diazonium beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure oder Natriumsulfit und dann weitere Umsetzung mit Kupfer(I)-chlorid und Kaliumcyanid, um in die Cyanoform umzuwandeln.
  • Die Reaktion von der Cyanoform (h2) zum Benzothiophenderivat (h3) kann, um das cyclische Benzothiophenderivat (h3) zu erhalten, durch Erhitzen mit Ethyl-2-mercaptoacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF in Gegenwart eines geeigneten basischen Reagens unter Bezugnahme auf das Verfahren, das beispielsweise in Synthetic Communications, 23(6), 743–748 (1993); oder Farmaco, Ed. Sci., 43, 1165 (1988), beschrieben ist, durchgeführt werden.
  • Was die Cyanierung von (h3) betrifft, kann (h3) durch Reaktion von Kupfercyanid und t-Butylsulfit in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMSO unter geeigneten Temperaturbedingungen in die Cyanoform (h4) umgewandelt werden.
  • Die Esterhydrolyse kann nach routinemäßig verwendeten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure (h5) durch Esterhydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF-MeOH in Gegenwart eines geeigneten basischen Reagens wie Natriumhydroxid erhalten werden.
  • Die Carbonsäuredecarboxylierungsreaktion kann durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chinolin-Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupferkatalysators durchgeführt werden.
  • Die Reduktion der Cyanogruppe zu einer Aminogruppe kann, um die Aminoform zu erhalten, beispielsweise durch Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel wie Et2O-THF unter geeigneten Temperaturbedingungen unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.
  • Die Methylierung der Aminogruppe kann durch Erhitzen in beispielsweise Ameisensäure oder wässriger Formalinlösung durchgeführt werden.
  • Die Umwandlung der Aminogruppe in ein quartäres Salz kann beispielsweise durch Reaktion mit Methyliodid in Ethanol-Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Das quartäre Aminsalz-Indolderivat kann beispielsweise nach der folgenden Methode synthetisiert werden: Synthesemethode (D):
    Figure 00130001
    worin R einen oder mehrere Substituenten im oben genannten J repräsentiert, die Zahl der Substituenten optional ist und die Substituenten unabhängige Substituenten sein können.
  • Die Nitroform (k1) wird durch Enaminierung in ein Enamin (k2) übergeführt, gefolgt von der Umwandlung in die Indolform (k3) durch Indolcylisation nach der Methode von Reissert. Außerdem wird die Form mit Dimethylaminomethyl in der 3. Position (k5) nach der Mannich-Reaktion nach N-Dimethylierung erhalten, und darauf folgt eine N-Methylierung, um das quartäre Aminsalz (k6) zu erhalten.
  • Die Enaminierungsreaktion kann beispielsweise durch Erhitzen des o-Nitrotoluolderivats (k1) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und Pyrrolidin in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF durchgeführt werden.
  • Die Indolecyclisationsreaktion kann durch Umsetzung bei Raumtemperatur unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart von Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol erfolgen.
  • Die N-Methylierung kann beispielsweise durch Erhitzen in DMF-Lösungsmittel unter Verwendung von t-Butoxykalium oder Dimethyloxalat erfolgen.
  • Die Dimethylaminomethylierung in der 3. Position kann beispielsweise unter Verwendung der Mannich-Reaktion und Umsetzung bei Raumtemperatur in Dioxan-Essigsäure-Lösungsmittel unter Verwendung wässriger Formalinlösung oder wässriger Dimethylaminlösung durchgeführt werden.
  • Außerdem kann das Indolderivat unter Bezugnahme auf Heterocycles, Vol. 22, Nr. 1, 195, (1984), synthetisiert werden.
  • Ferner können Benzothiophen, Indol und andere heterocyclische Halogenide und quartäre Salze unter Bezugnahme auf andere Literaturstellen wie Heterocyclic Compound Chemistry (Kondansha Scientific, H. Yamanaka, ed.) synthetisiert werden.
  • Das erfindungsgemäße Benzimidazolderivat kann auch nach Bedarf in ein medizinisch unbedenkliches, nichttoxisches Salz umgewandelt werden. Beispiele für solche Salze schließen Salze von Alkalimetallionen wie Na+ und K+, Erdalkalimetallionen wie Mg2+ und Ca2+ und Metallionen wie Al3+ und Zn2+ sowie Salze organischer Basen wie Ammoniak, Triethylamin, Ethylendiamin, Propandiamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyridin, Lysin, Cholin, Ethanolamin, N,N-Dimethylethanolamin, 4-Hydroxypiperidin, Glucosamin und N-Methylglucamin ein. Insbesondere sind Salze von Na+, K+, Ca2 +, Lysin, Cholin, N,N-Dimethylethanolamin und N-Methylglucamin bevorzugt.
  • Das erfindungsgemäße Benzimidazolderivat hemmt die Aktivität der humanen Chymase stark. Mehr im Besonderen ist IC50 1000 nM oder weniger, vorzugsweise 0,01 nM oder mehr bis weniger als 1000 nM, und bevorzugter 0,05 nM oder mehr bis weniger als 500 nM. Das erfindungsgemäße Benzimidazolderivat mit so hervorragender Hemmwirkung auf die humane Chymase kann als Vorbeugungsmittel und/oder therapeutisches Mittel, das gegen verschiedene Erkrankungen klinisch anwendbar ist, verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Benzimidazolderivat kann oral oder nicht-oral als pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger verabreicht werden, indem die pharmazeutische Zusammensetzung in verschiedene Arzneiformen formuliert wird. Beispiele für nicht-orale Verabreichung schließen intravenöse, subkutane, intramuskuläre, transkutane, rektale, nasale und intraokulare Verabreichung ein.
  • Beispiele für Arzneiformen der pharmazeutischen Zusammensetzung schließen Tabletten, Dragees, Granulate, Pulver Flüssigkeiten, Suspensionen, Sirupe und Kapseln im Falle oraler Zubereitungen ein.
  • Was die Herstellung von Tabletten betrifft, können Tabletten nach einem üblichen Verfahren unter Verwendung eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers wie Vehikel, Bindemittel oder Sprengmittel gebildet werden. Dragées, Granulate und Pulver können nach einem üblichen Verfahren unter Verwendung eines Vehikels usw. auf die gleiche Weise wie Tabletten hergestellt werden. Flüssigkeiten, Suspensionen und Sirupe können nach einem üblichen Verfahren unter Verwendung von Glycerinestern, Alkoholen, Wasser oder pflanzlichem Öl hergestellt werden. Kapseln können durch Einfüllen von Granulaten, Pulvern oder Flüssigkeiten usw. in Kapseln aus Gelatine usw. hergestellt werden.
  • Nicht-orale Zubereitungen können im Falle einer Verabreichung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung in Form einer Injektionszubereitung verabreicht werden. Beispiele für Injektionszubereitungen schließen den Fall ein, dass ein erfindungsgemäßes Benzimidazolderivat in einem wasserlöslichen flüssigen Mittel wie physiologischer Kochsalzlösung gelöst wird, oder den Fall, dass es in einem nichtwässrigen flüssigen Mittel, das aus einem organischen Ester wie Pflanzenöl besteht, gelöst wird.
  • Im Falle perkutaner Verabreichung kann eine Arzneiform wie Salbe oder Creme verwendet werden. Salben können durch Mischen eines erfindungsgemäßen Benzimidazolderivats mit einem Öl oder Vaseline und dergleichen gebildet werden, während Cremes durch Mischen eines erfindungsgemäßen Benzimidazolderivats mit einem Emulgator gebildet werden können
  • Im Falle rektaler Verabreichung kann die Verabreichung in Form eines Suppositoriums unter Verwendung von Gelatine-Weichkapseln und dergleichen erfolgen.
  • Im Falle nasaler Verabreichung kann eine Zubereitung verwendet werden, die aus einer flüssigen oder einer Pulverzusammensetzung besteht. Beispiele für die Basen für flüssige Zubereitungen, die verwendet werden, schließen Wasser, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer und Acetatpuffer ein und können auch Tensid, Antioxidans, Stabilisator, Konservierungsmittel oder Verdickungsmittel enthalten. Beispiele für die Basen für Pulverzu bereitungen schließen Feuchtigkeit absorbierende Basen wie wasserlösliche Polyacrylate, Cellulose-Niederalkylether, Polyethylenglykol-Polyvinylpyrrolidon, Amylose und Pluran, oder wasserunlösliche Basen wie Cellulosen, Stärken, Proteine, Kautschuke und vernetzte Vinylpolymere ein, wenngleich wasserlösliche Basen bevorzugt sind. Ferner können diese auch als Mischungen verwendet werden. Außerdem können Antioxidans, Färbemittel, Konservierungsmittel, antiseptisches oder polysaprobes Mittel den Pulverzubereitungen zugesetzt werden. Diese flüssigen Zubereitungen und Pulverzubereitungen können unter Verwendung einer Sprühvorrichtung und dergleichen verabreicht werden.
  • Im Falle intraokularer Verabreichung kann eine wässrige oder nichtwässrige Augenspülung verwendet werden. Wässrige Augenspülungen können steriles, gereinigtes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung als Lösungsmittel verwenden. In dem Fall, dass nur steriles, gereinigtes Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, kann sie in Form einer wässrigen suspendierten Augenspülung verwendet werden, indem ein Tensid, Polymerverdickungsmittel und dergleichen zugesetzt wird. Außerdem kann sie in Form einer löslichen Augenspülung verwendet werden, indem ein Solubilisierungsmittel wie ein nichtionisches Tensid zugesetzt wird. Nichtwässrige Augenspülungen können ein nichtwässriges Lösungsmittel zur Injektion als Lösungsmittel verwenden, und sie können auch in Form einer nichtwässrigen suspendierten Augenspülung verwendet werden.
  • Beispiele für Arzneiformen, die im Falle einer anderen Verabreichung als der Augenspülung am Auge verwendet werden, schließen Augensalben, angewendete Flüssigkeiten, Sprays und Inserts ein.
  • Ferner wird im Falle der Inhalation durch die Nase oder den Mund ein erfindungsgemäßes Benzimidazolderivat beispielsweise unter Verwendung eines Aerosolsprays zur Inhalation inhaliert, indem mit einem typischerweise verwendeten pharmazeutischen Vehikel in Form einer Lösung oder Suspension kombiniert wird. Ferner kann das erfindungsgemäße Benzimidazolderivat in Form eines trockenen Pulvers unter Verwendung eines Inhalators in direktem Kontakt mit der Lunge verabreicht werden.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Träger wie isotone Mittel, Konservierungsmittel, Antiseptika, Feuchthaltemittel, Puffer, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren diesen verschiedenen Zubereitungen nach Bedarf zugesetzt werden.
  • Ferner können diese verschiedenen Zubereitungen sterilisiert werden, indem eine Behandlung wie Mischen mit einem Desinfektionsmittel, Filtrieren unter Verwendung eines Bakterien abfangenden Filters, Erhitzen oder Bestahlen nach Bedarf durchgeführt wird. Alternativ kann eine sterile feste Zubereitung hergestellt und nach dem Lösen oder Suspendieren in einer geeigneten sterilen Flüssigkeit unmittelbar vor der Verwendung eingesetzt werden.
  • Obwohl die Dosierung des erfindungsgemäßen Benzimidazolderivats je nach der Art der Erkrankung, dem Verabreichungsweg und den Symptomen, dem Alter, Geschlecht und Körpergewicht etc. des Patienten variiert, beträgt sie typischerweise 1–500 mg/Tag/Person, und vorzugsweise 10–300 mg/Tag/Person, im Falle oraler Verabreichung und 0,1–100 mg/Tag/Person, und vorzugsweise 0,3–30 mg/Tag/Person, bei nicht-oraler Verabreichung wie intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, perkutaner, rektaler, nasaler, intraokularer oder Inhalationsverabreichung.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße Benzimidazolderivat im Falle seiner Verwendung als Vorbeugungsmittel nach bekannten Verfahren entsprechend dem jeweiligen Symptom verabreicht werden.
  • Beispiele für Zielkrankheiten des Vorbeugungsmittels und/oder therapeutischen Mittels gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Atemwegserkrankungen, wie Bronchialasthma, Entzündungserkrankungen und allergische Erkrankungen, wie allergische Rhinitis, atopische Dermatitis und Urtikaria, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie sklerosierende Gefäßläsionen, Vasokonstriktion, periphere Kreislauferkrankungen, Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz, und Stoffwechselkrankheiten des Knochens und Knorpels, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, ein.
  • BEISPIELE
  • Es folgt eine detaillierte Erläuterung der vorliegenden Erfindung gemäß den Herstellungsbeispielen, Beispielen und Testbeispielen. Der Umfang der vorliegenden Erfindung wird jedoch durch diese Beispiele in keiner Weise eingeschränkt.
  • [Vergleichsbeispiel 1]
  • Herstellung von 5,6-Dimethylbenzimidazol-2-thiol
    Figure 00180001
  • 40 ml (0,66 mmol) Schwefelkohlenstoff wurden zu einer Pyridinlösung (40 ml) von 4,5 g (33 mmol) 5,6-Dimethylorthophenylendiamin zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren der resultierenden Lösung während des Refluxierens unter Erhitzen wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen der Ethylacetatphase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt und 6 Stunden bei 80°C unter vermindertem Druck getrocknet, um 4,1 g der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 70%).
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) (ppm): 12,30 (br, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,21 (s, 6H)
  • [Vergleichsbeispiel 2]
  • Herstellung von 4-(5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio)butanoat-ethylester
    Figure 00180002
  • 35 μl (0,25 mmol) Triethylamin und 36 μl (0,25 mmol) 4-Brombutanoat-ethylester wurden zu 36 mg (0,20 mmol) 5,6-Dimethylbenzimidazol-2-thiol zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren der resultierenden Lösung bei 80°C wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Diethylether. Nach dem Trocknen der Diethyletherphase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde sie eingeengt und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um 54 mg der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 92%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch ihre Identifizierung anhand des Molekulargewichts unter Verwendung von LC-MS.
    Berechneter Wert M = 292,12, gemessener Wert (M + H)+ = 293,40
  • [Vergleichsbeispiel 3]
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren wie Vergleichsbeispiel 2 synthetisiert. Die Bestätigung der Verbindungen erfolgte durch ihre Identifizierung anhand des Molekulargewichts unter Verwendung von LC-MS.
  • 4-(Benzimidazol-2-ylthio)butanoat-ethylester
    • Berechneter Wert M = 264,09, gemessener Wert (M + H)+ = 293,40
  • 4-(5,6-Difluorbenzimidazol-2-ylthio)butanoat-ethylester
    • Berechneter Wert M = 300,07, gemessener Wert (M + H)+ = 301,3
  • [Vergleichsbeispiel 4]
  • Herstellung von 3-Brommethyl-5-methylbenzo[b]thiophen
  • Schritt 1
  • Herstellung von 3-Hydroxymethyl-p-nitrotoluol
    Figure 00190001
  • 5,02 g (27,7 mmol) 5-Methyl-2-nitrobenzoesäure wurden in 20 ml THF gelöst, gefolgt von Zutropfen zu 11,1 ml 10,2 M Boran-Dimethylsulfid-Komplex und Erhitzen auf 80°C. Nach 1,5 Stunden wurden 30 ml 1 M Salzsäure in dieses Reaktionssystem getropft, während mit Eis gekühlt und gerührt wurde. Das System wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, um 100 ml der wässrigen Phase zu erhalten, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (100 ml × 2). Nach dem Waschen der Ethylacetatphase mit gesättigter Salzlösung wurde die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengen unter vermindertem Druck und Trocknen, um 3,91 g der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 85%).
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-Formyl-p-nitrotoluol
    Figure 00190002
  • 5,5 ml (63,2 mmol) Oxalylchlorid wurden zu 50 ml Dichlormethan gegeben und auf –60°C gekühlt. Nach 20 Minuten wurden 9,13 ml (138,6 mmol) DMSO zugegeben und es wurde bei –60°C gerührt, 15 Minuten später gefolgt von der Zugabe von 3,91 g (23,3 mmol) des im Schritt 1 erhaltenen 3-Hydroxymethyl-p-nitrotoluol bei –60°C und unter Rühren. Nach 30 Minuten wurden 45 ml Triethylamin bei –60°C zugetropft und dann wurde auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde 0,1 M Salzsäure zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (150 ml × 2). Die organische Phase wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,02 g der Zielverbindung zu erhalten (Rohausbeute: 130%).
  • Schritt 3
  • Herstellung von 2-Carboxyethyl-5-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00200001
  • 5,02 g (63,2 mmol) des im Schritt 2 erhaltenen 3-Formyl-p-nitrotoluol wurden in 50 ml DMF gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,06 ml (28,1 mmol) Ethylmercaptoacetat und 4,85 g (35,1 mmol) Kaliumcarbonat und Rühren bei 50°C. Nach 9,5 Stunden wurde die Temperatur auf 80°C erhöht, gefolgt von weiterem Erhitzen für 100 Minuten. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden 250 ml Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (100 ml × 3) und Trocknen mit Magnesiumsulfat. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 8:1) gereinigt, gefolgt von weiterer Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1), um 2,48 g (11,2 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 48%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 4,39 (q, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 2-Carboxy-5-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00200002
  • 30 ml einer Lösung von Methanol, THF und 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1:1:1) wurden zu 2,17 g (9,87 mmol) des im Schritt 3 erhaltenen 2-Carboxyethyl-5-methylbenzo[b]thiophen zugegeben und refluxiert. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit Säure neutralisiert, gefolgt von Einengen unter vermindertem Druck und Gewinnung des Präzipitats. Dieses wurde dann mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,03 g (10,5 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Rohausbeute: 107%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 2,47 (s, 3H)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 5-Methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00210001
  • 2,03 g (9,87 mmol) des im Schritt 4 erhaltenen 2-Carboxy-5-methylbenzo[b]thiophen wurden in 10 ml Chinolin gelöst, gefolgt von der Zugabe von 799,2 mg Kupferpulver und Erhitzen auf 190°C. Nach 100 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 40 ml 0,5 M Salzsäure und Extraktion mit Ethylacetat (40 ml × 2). Die organische Phase wurde mit 40 ml Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um 1,41 g (9,51 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute der zwei Schritte vom Schritt 4: 96 %).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,76 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 5,44 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 2,47 (s, 3H)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 3-Chlormethylcarbonyl-5-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00210002
  • 10 ml Dichlormethan wurden zu 1,33 g (9,97 mmol) Aluminiumtrichlorid zugegeben, gefolgt von Abkühlen auf –65°C mit Trockeneis und Aceton. Nach 10 Minuten wurden 1,12 ml (10,0 mmol) Trichloracetylchlorid zugetropft. Nach weiteren 20 Minuten wurden 10 ml Dichlormethanlösung zugetropft, die 1,41 g (9,51 mmol) des im Schritt 5 erhaltenen 5-Methylbenzo[b]thiophen enthielt, und dann wurde bei etwa –65°C gerührt. Nach 1 Stunde und 40 Minuten wurde die Temperatur auf –40°C erhöht. Nach einer weiteren Stunde und 10 Minuten wurde die Temperatur auf 0°C erhöht. Nach einer weiteren Stunde und 40 Minuten wurden 10 ml 1 M Salzsäure zugegeben und gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser zu dem Reaktionssystem, Entfernen der Dichlormethanphase durch eine Flüssigkeitstrennmethode und weiteres Extrahieren der wässrigen Phase mit Ethylacetat wurde die wässrige Phase mit der Dichlormethanphase vereinigt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. 3,2 g des resultierenden Rückstandes wurden mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel: 120 g, Hexan) gereinigt, um 686,7 mg (2,34 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 24%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 8,89 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 2,53 (s, 3H)
  • Schritt 7
  • Herstellung von 3-Carboxy-5-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00220001
  • 686,7 mg (2,34 mmol) des im Schritt 6 erhaltenen 3-Chlormethylcarbonyl-5-methylbenzo[b]thiophen wurden in 2,0 ml THF und 3,0 ml MeOH gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2 ml 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung und Rühren bei Raumtemperatur. Nach 2 Stunden und 45 Minuten wurden 5 ml 2 M wässrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, gefolgt von Erhitzen auf 60°C. Nach dem Abkühlen 30 Minuten später und der Zugabe von 10 ml 2 M Salzsäure und 30 ml Wasser wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, gefolgt von Einengen unter vermindertem Druck und Trocknen, um 438,9 mg (2,28 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 97%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 8,44 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 2,50 (s, 3H)
  • Schritt 8
  • Herstellung von 3-Hydroxymethyl-5-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00220002
  • 438,9 mg (2,28 mmol) des im Schritt 7 erhaltenen 3-Carboxy-5-methylbenzo[b]thiophen wurden in 5 ml THF gelöst, gefolgt von der Zugabe von BH3·THF-Komplexlösung und Rühren bei Raumtemperatur. Nach 1 Stunde und 15 Minuten wurden 4 ml 2 M Salzsäure zugegeben und gerührt, gefolgt von der Zugabe von 50 ml Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Einengen unter vermindertem Druck. Der resultierende Rückstand wurde mit Biotage (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um 347,6 mg (1,95 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7,74 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 4,89 (s, 2H), 2,48 (s, 3H)
  • Schritt 9
  • Herstellung von 3-Brommethyl-5-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00230001
  • 326 mg (1,83 mmol) des im Schritt 8 erhaltenen 3-Hydroxymethyl-5-methylbenzo[b]thiophen wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,262 ml Phosphortribromid und Rühren bei Raumtemperatur. Nach 30 Minuten wurden 30 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von 10-minütigem Rühren und Extrahieren mit Dichlormethan (30 ml × 2). Die organische Phase wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet, um 397,5 mg (1,65 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 90%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,74–7,67 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,51 (s, 3H)
  • [Vergleichsbeispiel 5]
  • Herstellung von ((4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl)trimethylammoniumiodid
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Cyano-3-nitrotoluol
    Figure 00230002
  • 76,07 g (500 mmol) 2-Amino-3-nitrotoluol wurden zu 100 g (990 mmol) 36%igee Salzsäure und 500 g Eis zugegeben, gefolgt von kräftigem Rühren bei 0°C. 80 ml einer wässrigen Lösung, die 37,95 g (550 mmol) Natriumnitrit enthielt, wurden dann langsam zugetropft, während die Temperatur auf 0–5°C gehalten wurde. Nachdem das Zutropfen abgeschlossen war, wurden 100 ml Toluol zugegeben, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei 0°C. Die Reaktionslösung wurde in ein Eis-NaCl-Bad gebracht, gefolgt von langsamer Zugabe von Natriumbicarbonat unter kräftigem Rühren, um den pH-Wert auf etwa 6 zu neutralisieren (Diazoniumsalz-Lösung (1)).
  • Eine wässrige Lösung (550 ml), die 260,5 g (4000 mmol) Kaliumcyanid enthielt, wurde langsam bei 0°C zu einer wässrigen Lösung (650 ml) zugegeben, die 99,0 g (1000 mmol) Kupfer(I)-chlorid enthielt, gefolgt von 90-minütigem Rühren und dann Zugabe von 200 ml Ethylacetat. Die oben hergestellte Diazoniumsalzlösung (1) wurde dann im Verlauf von 30 Minuten in diese Lösung getropft, während die Temperatur auf 0–5°C gehalten wurde. Dann wurde die Lösung 12 Stunden in einem Eisbad gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Extrahieren der Reaktionslösung mit Ethylacetat und Waschen der organischen Phase mit Wasser wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1 → 10:1 → 7:1 → 5:1 → 3:1) gereinigt, um 58,63 g (362 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 72%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,68 (2H, m), 8,13 (1H, m), 2,715 (3H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-Amino-2-ethoxucarbonyl-4-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00240001
  • Eine DMF-Lösung (250 ml), die 58,63 g (362 mmol) des im Schritt 1 erhaltenen 2-Cyano-3-nitrotoluol, 47,5 g (395 mmol) Ethyl-2-mercaptoacetat und 57,5 g (416 mmol) Kaliumcarbonat enthielt, wurde 12 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann wie sie war unter vermindertem Druck eingeengt, um das DMF bis zu einem gewissen Grad zu entfernen. Es wurde Wasser zugesetzt, um anorganische Substanzen zu lösen, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 62,86 g (267 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 74%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,54 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,39 (t, 3H)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-Cyano-2-ethoxycarbonyl-4-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00250001
  • Nach dem Austauschen des Reaktionssystems mit Stickstoff wurden 82,0 g (795 mmol) t-Butylnitrit und 30,9 g (345 mmol) Kupfercyanid zu 250 ml DMSO zugesetzt und durch 30-minütiges Rühren bei 55°C gelöst. Außerdem wurde eine DMSO-Lösung (100 ml), die 62,2 g (265 mmol) des im Schritt 2 erhaltenen 3-Amino-2-ethoxycarbonyl-4-methylbenzo[b]thiophen enthielt, langsam über 2 Stunden zugetropft, während die Temperatur auf 55°C gehalten wurde. Nach dem Erwärmen der Reaktionslösung auf 60°C und 140-minütigem Rühren wurde auf 0°C angekühlt, gefolgt von langsamer Zugabe von Wasser und 1-stündigem Rühren bei 0°C. Die Reaktionslösung wurde dann mittels Celite filtriert, um Verunreinigungen zu entfernen, und nach dem Extrahieren mit Dichlormethan und Waschen der organischen Phase mit Wasser wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1 → 15:1 → 10:1) gereinigt, um 15,59 g (63,6 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 24 %).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,73 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,30 (d, 1H) 4,50 (q, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,47 (t, 3H)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-Cyano-4-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00250002
  • 15,59 g (63,6 mmol) des im Schritt 3 erhaltenen 3-Cyano-2-ethoxycarbonyl-4-methylbenzo[b]thiophen wurden in einer Mischung von Methanol (150 ml), THF (150 ml) und Wasser (150 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 30 ml 5 M wässriger Natriumhydroxidlösung und 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der pH-Wert durch die Zugabe von 1 M Salzsäure auf 4 gesenkt, und nach dem Extrahieren mit Ethylacetat und Waschen der organischen Phase mit Wasser wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö sungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, um 3-Cyano-2-carboxy-4-methylbenzo[b]thiophen zu erhalten. Das und 1,27 g (20 mmol) Kupferpulver wurden zu 18 ml Chinolin zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei 150°C. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurde sie mit Celite filtriert, und der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zugabe von Salzsäure auf 3 gesenkt, um das Chinolin als Lösungsmittel zur wässrigen Phase zu transferieren, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um 9,10 g (52,6 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute aus den zwei Schritten: 83%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,91 (s, 3H)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-((N,N-Dimethylamino)methyl)-4-methylbenzo[b]thiophen
    Figure 00260001
  • Nachdem eine Diethylether-(20 ml) und THF-(20 ml) Lösung, die 9,10 g (52,6 mmol) des im Schritt 4 erhaltenen 3-Cyano-4-methylbenzo[b]thiophen enthielt, über 15 Minuten bei 0°C in 50 ml einer Diethylethersuspension von 2,0 g (53 mmol) Lithiumaluminiumhydrid getropft wurde, wurde die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde überschüssiges LAH in der Reaktionslösung mit Salzsäure behandelt, gefolgt von der Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung, um alkalisch zu machen. Nach dem Sättigen der wässrigen Phase mit Kaliumcarbonat, Extrahieren mit Dichlormethan und Waschen der organischen Phase mit Wasser, wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, um 3-Aminomethyl-4-methylbenzo[b]thiophen zu erhalten. 11,5 (250 mmol) Ameisensäure und 10,0 g (123 mmol) 37%ige wässrige Formaldehydlösung wurden nacheinander zugegeben, gefolgt von 5-stündigem Rühren bei 80°C. Nachdem die Reaktion beendet war, nach der Zugabe von wässriger Salzsäurelösung zu der Reaktionslösung, wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt, um Ameisensäure und Formaldehyd zu entfernen. Dann wurde wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, um die Lösung alkalisch zu machen, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 2,61 g (12,8 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute aus den zwei Schritten: 24%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch Identifizierung mittels 1H-NMR.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,66 (s, 1H), 7,26–7,09 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,27 (s, 6H)
  • Schritt 6
  • Herstellung von ((4-Methylbenzo[b]thiophen-3-yl)methyl)trimethylammoniumiodid
    Figure 00270001
  • 3,69 g (26 mmol) Methyliodid wurden zu 20 ml einer Ethanollösung, die 2,61 g (12,8 mmol) des im Schritt 5 erhaltenen 3-((N,N-Dimethylamino)methyl)-4-methylbenzo[b]thiophen zugegeben, gefolgt von 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Da dies zu einer weißen Suspension führt, nachdem das überschüssige Methyliodid und Lösungsmittel herausfiltriert sind, wurde mit Ethanol (10 ml × 2) und Diethylether (10 ml × 3) gewaschen, um 3,08 g (8,88 mmol) der Zielverbindung in Form eines weißen Feststoffes zu erhalten (Ausbeute: 69%).
    1H-NMR (270 MHz, DMSO) (ppm): 8,19 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,36–7,25 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,05 (s, 9H), 2,77 (s, 3H)
  • [Vergleichsbeispiel 6]
  • Herstellung von ((1,4-Dimethylindol-3-yl)methyl)methylammoniumiodid
  • Schritt 1
  • Herstellung von 4-Methylindol
    Figure 00270002
  • 30,5 g (256 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und 10,9 g (153 mmol) Pyrrolidin wurden zu 150 ml einer N,N-Dimethylformamid-Lösung, die 19,4 g (128 mmol) 2,3- Dimethylnitrobenzol enthielt, zugegeben. Nach dem Rühren der resultierenden Lösung für 72 Stunden bei 120°C wurde sie als solche eingeengt. 100 ml Toluol wurden zu der resultierenden braunen öligen Substanz zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 11 g Raney-Nickel (50%, wässrige Aufschlämmung, pH > 9) und Rühren. Das Innere des Reaktionsgefäßes wurde durch Wasserstoffgas ersetzt, gefolgt von 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre. Nach dem Filtrieren der Reaktionslösung mit Celite wurde das Filtrat eingeengt, um 30 g schwarze Lösung zu erhalten. Diese wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 11,33 g (86 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute der zwei Schritte: 67%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch Identifizierung mittels 1H-NMR.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,28–7,07 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 2,57 (s, 3H)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1,4-Dimethylindol
    Figure 00280001
  • 12,7 g (134 mmol) t-Butoxykalium und 80 ml N,N-Dimethylformamid wurden in ein vorgetrocknetes Reaktionsgefäß gebracht. 8,9 g (67,9 mmol) des im Schritt 1 erhaltenen 4-Methylindol wurden zugegeben, gefolgt von 35-minütigem Rühren bei Raumtemperatur. 15,8 g (134 mmol) Dimethyloxalat wurden zugegeben, gefolgt von Rühren für 5 Stunden und 30 Minuten bei 120°C. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurden 200 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von Behandlung mit 1 M Salzsäure, um sauer zu machen (pH = 3), gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (200 ml × 2) und Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um 9,24 g (53 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 94%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch Identifizierung mittels 1H-NMR.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,25–7,09 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1,4-Dimethyl-3-(N,N-dimethylaminomethyl)indol
    Figure 00290001
  • 5,9 ml (72,0 mmol) 37%ige wässrige Formaldehydlösung und 7,08 ml (78 mmol) 50%ige wässrige Dimethylaminlösung wurden nacheinander zu einem Mischsystem zugegeben, das jeweils 25 ml 1,4-Dioxan und Essigsäure enthielt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, da diese Reaktion Wärme erzeugt, wurden 10 ml einer 1,4-Dioxanlösung, die 9,24 g (63,6 mmol) des im Schritt 2 erhaltenen 1,4-Dimethylindol enthielt, zugesetzt, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde dann als solche konzentriert. Dann wurde 5 M wässrige Natriumhydroxidlösung zu dem Rückstand zugegeben, um alkalisch zu machen (pH = 12) und auf ein Gesamtvolumen von 100 ml zu bringen, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (100 ml × 2). Die organische Phase wurde dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 12,93 g (63,9 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Rohausbeute: 100,4%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch Identifizierung unter Verwendung von 1H-NMR.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,15–7,06 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,27 (s, 6H)
  • Schritt 4
  • Herstellung von ((1,4-Dimethylindol-3-yl)methyl)trimethylammoniumiodid
    Figure 00290002
  • 12,93 g (63,6 mmol) des im Schritt 3 erhaltenen 1,4-Dimethyl-3-(N,N-dimethylaminomethyl)indol wurden in 60 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4,36 ml (70 mmol) Methyliodid. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur bildete sich ein weißes Präzipitat. Dieses wurde dann abfiltriert, zweimal mit 10 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 16,66 g (48,4 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute der zwei Schritte: 76%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch Identifizierung unter Verwendung von 1H-NMR.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO) (ppm): 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,01 (s, 9H), 2,65 (s, 3H)
  • [Vergleichsbeispiel 7]
  • Herstellung von 4-(5-Methoxybenzimidazol-2-ylthio)butanoat-ester-Bromwasserstoffsalz
    Figure 00300001
  • 6,48 g (33,2 mmol) 4-Brombutanoat-ethylester wurden zu 10 ml einer Ethanollösung zugegeben, die 5,0 g (27,7 mmol) 5-Methoxybenzimidazol-2-thiol enthielt, gefolgt von 1-stündigem Rühren bei 80°C und Zugabe von 90 ml Ethylacetat. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gefolgt von Trocknen, um 9,34 g der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 90%).
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) (ppm): 7,65 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,43, 8,91 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,29 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, J = 7,29 Hz)
  • [Beispiel 1]
  • Herstellung der Verbindung Nr. 39
    Figure 00300002
  • 480 mg (2,49 mmol) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden in ein vorgetrocknetes Reaktionsgefäß gebracht. 505 mg (1,91 mmol) des im Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen 4-(Benzimidazol-2ylthio)butanoat-ethylesters und 724 mg (2,10 mmol) ((1,4-Dimethylindol-3-yl)methyl)trimethylammoniumiodid wurden zugegeben, gefolgt von 6-stündigem Rühren bei 80°C. Nach dem Filtrieren der Lösung durch Celite wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan:Ethylacetat = 8:1) gereinigt, um 540 mg (1,28 mmol) 4-(1-((1,4-Dimethylindol-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoat-ethylester zu erhalten (Ausbeute: 67%).
  • 2,0 ml einer 2 M wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden dann zu 6 ml einer Methanol-Lösung zugegeben, die 540 mg (1,28 mmol) des resultierenden 4-(1-((1,4-Dimethylindol-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoat-ethylesters enthielt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 6 M Salzsäure zugegeben, um die Reaktion zu stoppen.
  • Das Lösungsmittel wurde durch Einengen unter vermindertem Druck bis zu einem gewissen Grad entfernt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen der Ethylacetatphase mit gesättigter Salzlösung wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan:Methanol = 8:1) gereinigt, um 502 mg (1,28 mmol) der Zielverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%). Die Bestätigung der Verbindung erfolgte durch Identifizierung anhand des Molekulargewichts unter Verwendung von LC-MS.
    Berechneter Wert M = 393,15, gemessener Wert (M + H)+ = 394,2
  • [Beispiel 2]
  • Die folgenden Verbindungen und die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden nach dem gleichen Verfahren synthetisiert wie Beispiel 1, unter Verwendung der im Vergleichsbeispiel 2 oder 3 angegebenen Verbindungen sowie verschiedener quartärer Ammoniumsalze oder Halogenidderivate, die gemäß den Vergleichsbeispielen 4–6 und anderen Literaturstellen, die im Text beschrieben sind, synthetisiert wurden. Die Bestätigung der Verbindungen erfolgte durch Identifizierung anhand ihrer Molekulargewichte unter Verwendung von LC-MS. Einige der Verbindungen wurden jedoch unter Anwendung von Bedingungen synthetisiert, die etwas von jenen des Beispiels 1 abwichen, einschließlich Bedingungen wie die Verwendung von DMF und dergleichen als Lösungsmittel und die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei der Kupplung, die Verwendung von THF und EtOH als Lösungsmittel bei der Hydrolyse und die Verwendung einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C.
    Verbindung Nr. berechneter Wert M gemessener Wert (M + H)+ Ausbeute (2 Schritte) %
    39 393,15 394,2 67
    56 396,10 397,3 63
    58 396,10 397,1 95
    519 421,18 422,2 36
    534 444,07 445,3 80
    536 424,13 425,3 73
    615 461,07 462,0 89
  • [Beispiel 3]
  • Herstellung des Natriumsalzes der Verbindung Nr. 519
    Figure 00320001
  • 11,9 ml (1,19 mmol) 0,1 M wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu 100 ml einer wässrigen Lösung zugegeben, die 503 mg (1,19 mmol) der obigen Verbindung Nr. 519 enthielt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Anschließend wurde die Reaktionslösung gefriergetrocknet, um 470 mg (1,05 mmol) des Natriumsalzes zu erhalten (Ausbeute: 89%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,09–7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 7,09 Hz), 6,32 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H)
  • [Beispiel 4]
  • Die nachstehend angeführten Verbindungen werden unter Verwendung der jeweiligen entsprechenden Substrate nach dem gleichen Verfahren wie Beispiel 3 synthetisiert.
  • Natriumsalz der Verbindung Nr. 39
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) (ppm): 7,57 (d, 1H, J = Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15–7,00 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,47 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,99 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,84 (p, 2H, J = 7 Hz)
  • [Beispiel 5]
  • Herstellung des HCl-Salzes der Verbindung Nr. 56
  • 1,5 ml 4 M Salzsäure/Dioxan-Lösung wurden zu 50 mg (0,122 mmol) der Verbindung Nr. 56 zugegeben, gefolgt von Rühren bei 100°C. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) (ppm): 7,87 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 6,76 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,26 (m, 4H), 5,70 (s, 2H), 3,45 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 1,98 (m, 2H)
  • [Beispiel 6]
  • Herstellung rekombinanter humaner Mastzellen-Chymase
  • Rekombinante humane Mastzellen-Chymase wurde gemäß dem Bericht von Urata et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, p. 17173 (1991)) bereitet. Humane Mastzellen-Chymase wurde durch Heparinsepharose (Pharmacia) aus einem Kulturüberstand von Insektenzellen (Th5) gereinigt, die mit rekombinantem Baculovirus infiziert waren, das cDNA enthielt, die für humane Mastzellen-Chymase kodiert. Außerdem wurde die humane Mastzellen-Chymase nach der Aktivierung gemäß dem Bericht von Murakami et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, p. 2218 (1995)) mit Heparinsepharose gereinigt, um aktive humane Mastzellen-Chymase zu erhalten.
  • [Beispiel 7]
  • Messung der Hemmung der Enzymaktivität rekombinanter humaner Mastzellen-Chymase
  • Nach der Zugabe von 2 μl DMSO-Lösung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthielt, zu 50 μl Puffer A (0,5–3,0 M NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0), der 1–5 ng der im Beispiel 6 erhaltenen aktiven humanen Mastzellen-Chymase enthielt, wurden 50 μl Puffer A, der 0,5 mM Succinyl-alanyl-histidyl-prolyl-phenylalanylparanitroanilid (Bacchem) als Substrat enthielt, zugesetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Änderungen der Extinktion bei 405 nm mit der Zeit wurden gemessen, um die Hemmaktivität zu untersuchen
  • Als Ergebnis wurde beobachtet, dass die Verbindungen Nr. 39, 56, 58, 519, 534, 536 und 615 eine Hemmaktivität von IC50 = 1 nM bis weniger als 10 nM haben.
  • Wie oben gezeigt wurde, zeigen die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate potente Chymase-Hemmaktivität. Es wurde klar gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate Inhibitoren der Aktivität der humanen Chymase sind, die klinisch zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen, in welche die humane Chymase involviert ist, angewendet werden können.
  • [Beispiel 8]
  • Herstellung von Tabletten
  • Es wurden Tabletten hergestellt, welche die nachstehend gezeigte individuelle Tablettenzusammensetzung hatten.
    Verbindung Nr. 39 50 mg
    Lactose 230 mg
    Kartoffelstärke 80 mg
    Polyvinylpyrrolidon 11 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Verbindung der Beispiele), Lactose und Kartoffelstärke wurden gemischt, gefolgt von gleichmäßigem Benetzen mit einer 20%igen Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon, Hindurchführen durch ein 20-mesh-Sieb, Trocknen bei 45°C und Hindurchführen durch 15-mesh-Sieb. Die auf diese Art erhaltenen Körner wurden dann mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst.
  • [Beispiel 9]
  • Messung der Blutkonzentration während der Verabreichung durch intragastrische Zwangsernährung bei Ratten
  • Die mit der obigen Verbindungsnummer 39 bezeichnete Verbindung wurde durch intragastrische Zwangsernährung an männliche SD-Ratten, während sie fasteten, in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht, wonach Blutproben unmittelbar nach der Verabreichung und 30 Minuten und 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung genommen wurden. Nach der Entnahme der Blutproben wurden die Proben sofort in Serumkomponenten getrennt, die erfindungsgemäße Verbindung wurde durch übliche Festphasenextraktionsverfahren extrahiert und die resultierenden Proben wurden mittels HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule (47% Acetonitril-Wasser-10 mM Ammoniumacetatpuffer (pH 4,0) wurde als mobile Phase verwendet) analysiert, gefolgt von der Messung der Menge der unveränderten Form. Diese Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
    Verbindung Nr. nach 30 min (μg/ml) nach 4 h (μg/ml)
    39 16,1 6,3
  • Auf der Basis der obigen Ergebnisse wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Verabreichung schnell absorbiert, und die Blutkonzentrationen der unveränderten Form, die in der Tabelle gezeigt sind, wurden nach 30 Minuten gemessen. Obwohl die Blutkonzentrationen bis 4 Stunden nach der Verabreichung graduell abnahmen, konnte eine beträchtliche Menge der unveränderten Formen selbst nach 4 Stunden nach der Verabreichung bestätigt werden. Es wurde also festgestellt, dass die erfindungsge mäßen Verbindungen eine Gruppe von Verbindungen sind, die hervorragende pharmakokinetische Eigenschaften haben.
  • [Beispiel 10]
  • In-Vitro-Metabolismustest unter Verwendung von Lebermikrosomen (Ms) Messmethode: * Reaktionslösungszusammensetzung und Reaktionsbedingungen
    Zusammensetzung und Verfahren Anmerkungen
    Rekonstruktionssystem Zusammensetzung Zusammensetzung Reagensname Endkonzentration Reaktionslösung Volumen: 0,5 ml
    Puffer Phosphatpuffer (pH 7,4) 0,1 M
    Chelatbildner EDTA 1,0 mM
    NADPH-Erzeugungssystem Magnesiumchlorid 3,0 mM
    G6P 5,0 mM
    G6PDH 1,0 IU
    Enzym Lebermikrosomen 1,0 mg/ml
    Substrat Substrat (Evalua-tionsverbindung) 5,0 μM
    Reaktionsinitiator NADPH 1,0 mM
    Reaktionsbedingungen 37°C, Inkubation (Wasserbad, Schütteln), Reaktionszeiten: 0, 2, 5, 10 und 30 min
    Reaktionsterminator (Extraktionsflüssigkeit) Acetonitril gleich 3 Volumina Reaktionslösung
    Deproteinisierung Probenahme vom Überstand nach 10-minütigem Zentrifugieren bei 3000 UpM, Entfernen von Lösungsmittel mit Evaporator
    Wiederauflösungsflüssigkeit Wiederauflösen mit mobiler HPLC-Phase, die zur Analyse verwendet
    Analyse Detektion des Peaks der unveränderten Form mittels HPLC unter Verwendung eines UV-Detektors
  • * MR-Berechnungsmethode
  • Der Umsatz (metabolic rate) wurde bestimmt aus der Abnahme bei der Menge der unveränderten Form zu jeder Reaktionszeit und der Reaktionszeit, basierend auf der Zuschreibung eines Wertes von 100% zu der Menge der unveränderten Form bei der Anfangskonzentration (Reaktionszeit: 0 Minuten), und der Umsatz zu der Zeit, als der Umsatz ein Maximum erreichte, wurde als MR-Wert evaluiert. MR = (Substratkonzentration bei der Reaktionszeit 0 min – Substratkonzentration nach der Reaktion) ÷ Reaktionszeit ÷ Proteinkonzentration (nmol/min/mg Protein)
  • Diese Methoden wurden angewendet, um die nachstehend angeführten Messergebnisse zu erhalten.
    Verbindung Nr. MR Prozentsatz an Substrat, der nach 30 min bleibt (%)
    39 0 80,1
    56 0,111 41,2
    58 0,048 72,3
    519 0,102 52,9
    534 0,102 63,0
    536 0,131 56,3
    615 0,159 62,3
  • Gemäß den obigen Ergebnissen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Gruppe metabolisch stabiler Verbindungen.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate oder ihre medizinisch unbedenklichen Salze zeigen potente Hemmaktivität für humane Chymase. Daher können diese Benzimidazolderivate oder ihre medizinisch unbedenklichen Salze als Vorbeugungsmittel und/oder therapeutische Mittel verwendet werden, die klinisch als Inhibitoren der humanen Chymase bei Entzündungserkrankungen, allergischen Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Stoffwechselkrankheiten des Knochens und Knorpels angewendet werden können.

Claims (7)

  1. Benzimidazolderivat oder dessen medizinisch akzeptables Salz, dargestellt durch eine der folgenden Formeln:
    Figure 00370001
    Figure 00380001
  2. Benzimidazolderivat oder dessen medizinisch akzeptables Salz nach Anspruch 1, dargestellt durch eine der folgenden Formeln:
    Figure 00380002
  3. Benzimidazolderivat oder dessen medizinisch akzeptables Salz nach Anspruch 1, dargestellt durch eine der folgenden Formeln:
    Figure 00380003
  4. Benzimidazolderivat oder dessen medizinisch akzeptables Salz nach Anspruch 1, dargestellt durch eine der folgenden Formeln:
    Figure 00390001
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Benzimidazol oder dessen medizinisch akzeptables Salz nach einem der vorangehenden Ansprüche, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  6. Benzimidazolderivat oder dessen medizinisch akzeptables Salz nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
  7. Verwendung eines Benzimidazolderivats oder dessen medizinisch akzeptablen Salzes nach einem der vorangehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung einer Entzündungserkrankung, einer allergischen Erkrankung, einer Atemwegserkrankung, einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder einer Stoffwechselkrankheit des Knochens oder Knorpels.
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