DE69725465T2 - 6-phenylpyridyl-2-amin-derivate verwendbar als nos-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 6-Phenylpyridyl-2-amin-Derivate, die eine Aktivität als Stickstoffoxidsynthase-(NOS-)Inhibitoren zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung und Verhütung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, entzündlichen Krankheiten, septischem Schock und anderen Krankheiten.
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) bzw. als endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes dieser Enzyme führt als Antwort auf verschiedene Stimuli die Umwandlung von Arginin in Citrullin durch, wobei ein Molekül Stickstoffoxid (NO) erzeugt wird. Man nimmt an, daß eine übermäßige Stickstoffoxid-(NO-)Produktion durch NOS bei der Pathologie einer Anzahl von Krankheiten und Zuständen bei Säugern eine Rolle spielt. Beispielsweise nimmt man an, daß NO, das von I-NOS erzeugt wird, bei Krankheiten eine Rolle spielt, an denen eine systemische Hypotonie beteiligt ist, wie bei toxischem Schock und der Therapie mit gewissen Cytokinen. Es wurde gezeigt, daß Krebs-Patienten, die mit Cytokinen, wie Interleukin 1 (IL-1 ), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF), behandelt werden, aufgrund von NO, das von Makrophagen erzeugt wird, das heißt von induzierbarer NOS (I-NOS), an Cytokin-induziertem Schock und Cytokin-induzierter Hypotonie leiden, siehe Chemical & Engineering News, Dez. 20, S. 33, (1993). I-NOS-Inhibitoren können dies umkehren. Man nimmt auch an, daß I-NOS eine Rolle bei der Pathologie von Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Ischämie, eine Rolle spielt. Beispielsweise wurde gezeigt, daß die Inhibierung von I-NOS einen zerebralen Ischämie-Schaden bei Ratten verbessert, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R286 (1995). Die Unterdrückung von Adjuvans-induzierter Arthritis durch selektive Inhibierung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, S. 15–24 (1995) mitgeteilt.
  • Man nimmt an, daß NO, das von N-NOS erzeugt wird, eine Rolle bei Krankheiten wie zerebraler Ischämie, Schmerz und Opiat-Toleranz spielt. Beispielsweise verringert die Inhibierung von N-NOS das Infarktvolumen nach proximaler mittlerer zerebraler Arterienokklusion bei der Ratte, siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, S. 924–929 (1994). Es wurde auch gezeigt, daß die N-NOS-Inhibierung bei der Antinozizeption wirksam ist, wie durch die Aktivität in der späten Phase der Assays des Formalininduzierten Hinterpfotenleckens und des Essigsäure-induzierten abdominalen Zusammenziehens belegt, siehe Br. J. Pharmacol., 110, S. 219–224 (1993). Schließlich wurde berichtet, daß der Opioid-Entzug bei Nagern durch die N-NOS-Inhibierung verringert wird, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269–293 (1995).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in der R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind und G ein Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    ist, worin
    n null oder eins ist;
    Y für NR3R4, (C1-C6)-Alkyl oder Aralkyl steht, worin die Aryl-Einheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und die Alkyl-Einheit gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und worin das (C1-C6)-Alkyl und die Aryl-Einheit des Aralkyls mit null bis drei Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen (z. B. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind;
    X für N steht, wenn Y für (C1-C6)-Alkyl, Aralkyl oder substituiertes (C1-C6)-Alkyl steht, und X für CH steht, wenn Y für NR3R4 steht;
    q für null, eins oder zwei steht;
    m für null, eins oder zwei steht; und
    R3 und R4 unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl ausgewählt sind, worin die Aryl-Einheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und die Alkyl-Einheit gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und worin das (C1-C6)-Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und die Aryl-Einheit des Aralkyls mit null bis drei Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen (z. B. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind;
    oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring bilden, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoff sind und von denen der Rest Kohlenstoff ist, wobei ein Beispiel für die azabycyclischen Ringe der 3-Azabycyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Ring ist; und wobei der Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig aus Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, mit Phenyl substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind und worin die Phenyl-Einheiten von irgendeinem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind;
    oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der obenerwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, das heißt Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat-)] Salz.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, schließt, falls nichts anderes angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder deren Kombinationen ein.
  • Der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Zahl von Substituenten, die gleich eins bis zur maximalen Zahl der Substituenten ist, welche auf der Grundlage der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich ist.
  • Der Ausdruck "Halogen", wie hierin verwendet, schließt, falls nichts anderes angegeben, Chlor, Fluor, Brom und Iod ein.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in denen NR3R4 ist:
    4-Phenylethylpiperazin-1-yl;
    4-Methylpiperazin-1-yl;
    Phenethylamino; oder
    3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in denen NR3R4 eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    ist, worin NR5R6 für NH2 steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel A ist, X Stickstoff ist und q für Null steht.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der q für null oder eins steht.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel B ist und NR3R4 keine cyclische Einheit bildet.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel B ist, m für zwei steht und NR3R4 keine cyclische Einheit bildet (d. h. worin N, R3 und R4 ein Teil derselben Ringstruktur sind).
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel B ist, m für eins steht und NR3R4 keine cyclische Einheit bildet.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel B ist, m für null steht und NR3R4 keine cyclische Einheit bildet.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel B ist und m für null steht.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel A ist und sowohl p als auch n für eins stehen.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel A ist, p für eins steht, q für null steht und n für eins steht.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel B ist und m für eins steht.
  • Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, in der G eine Gruppe der Formel A ist und p für eins steht.
  • Diese Erfindung betrifft auch die folgenden Verbindungen:
    6-[4-((2-(Phenethyl)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-((2-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methylphenyl]pyridin-2-ylam in;
    6-[2-(N-Phenethylamino)-5-phenylcyclohexylmethyl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-((2-(Phenethyl)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[((2-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)-5-phenylcyclohexylmethyl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol;
    N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol;
    N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol;
    N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol;
    6-[(N-5-Isoxazolylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-Acetamido)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-Benzoylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(3,4-Methylendioxybenzyl))-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(5-Isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(5-Thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(2-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(3-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(2-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(4-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(4-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin;
    8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.2.1 ]octan-8-ol;
    8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol; und
    8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1 ]octan-8-ol.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Migräne, entzündlichen Krankheiten (z. B. Asthma), Schlaganfall, akuten oder chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Schädeltrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, Makula-Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, welche eine Menge der wie oben definierten Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, die für die Behandlung oder Verhütung eines derartigen Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der die Inhibierung von NOS erfordert.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus Migräne, entzündlichen Krankheiten, Schlaganfall, akuten oder chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten, Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Schädeltrauma, Schocklunge (ARDS), Morphininduzierter Toleranz und -induzierten Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, Makula-Degeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Verbindungen der Formel I weisen chirale Zentren auf und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I und deren Mischungen und alle oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche sie enthalten bzw. verwenden.
  • Die obige Formel I schließt Verbindungen ein, die mit den dargestellten identisch sind, außer bezüglich der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope derselben ersetzt sind. Derartige Verbindungen können als Forschungs- und diagnostische Werkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismusstudien und in Bindungs-Assays nützlich sein.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie es in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung beschrieben ist. Falls nicht anders angegeben, sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der Erörterung, die folgen, wie oben definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00070001
  • SCHEMA 2
    Figure 00080001
  • SCHEMA 3
    Figure 00090001
  • SCHEMA 4
    Figure 00100001
  • SCHEMA 5
    Figure 00110001
  • Die Ausgangsmaterialien, die in den Verfahren der Schemata 1–5 verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich, im Stand der Technik bekannt oder leicht aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von Verfahren erhältlich, die dem Fachmann ersichtlich sind.
  • Mit Bezug auf Schema 1 wird die Verbindung II durch Umsetzung von 1,4-Dibrombenzol mit einem Organolithium-Reagens, vorzugsweise Butyllithium, bei einer Temperatur von –100°C bis etwa 0°C, gefolgt von der Zugabe zu 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C in einem etherischen Lösungsmittel, bevorzugt Diethylether, über etwa 1 bis 24 Stunden hergestellt. Die Verbindung III wird hergestellt, indem man II mit einem Boronsäure-Derivat der Formel p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2 in einem Lösungsmittel, das aus einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, gegebenenfalls mit Wasser und einem halogenierten Kohlenwasserstoff gemischt, besteht, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 150°C über etwa 1 bis 24 Stunden unter Verwendung eines Katalysators auf Palladium-Basis, entweder in der Oxidationsstufe Palladium(0) oder Palladium(II), typisch mit Phosphin-Liganden, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium, umsetzt.
  • Die Verbindung IV wird hergestellt, indem man III mit Tosylmethylisocyanid in Anwesenheit von Kalium-t-butanolat und Ethanol in einem etherischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa 100°C über etwa 1 bis 24 Stunden umsetzt. Die Verbindung V wird durch basische Hydrolyse des Nitrils unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids in einem Lösungsmittel auf wässrig-alkoholischer Basis, wie wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 30 Minuten bis 48 Stunden hergestellt. Die Verbindung VI wird aus V durch dehydratisierende Kupplung mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der Formel R3R4NH, welche durch ein Dehydratisierungsmittel wie Carbodiimid, beispielsweise N-Ethyl-N-(dimethylaminopropyl)carbodiimid bewirkt wird, in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder um ein N,N-Dialkylamid, wie Dimethylformamid, handelt, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C über etwa 1 bis 48 Stunden hergestellt. Die Verbindung VII wird aus VI durch Deblockierung unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid in einem wässrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis etwa 100°C über etwa 1 bis 48 Stunden hergestellt, und sie kann die Deblockierung einer Schutzgruppe, wie der t-Butoxycarbonyl-Gruppe, durch Reaktion mit Trifluoressigsäure oder einer verwandten polyhalogenierten Essigsäure oder einem gasförmigen Halogenwasserstoff, wie HCl, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem etherischen Lösungsmittel oder Ethylacetat bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 100°C über etwa 10 Minuten bis 24 Stunden einschließen.
  • Die Endverbindung in Schema 1, IB, in der G = B, wird durch Reduktion von VII mit Boran, einem Trialkylboran, Alan oder Lithiumaluminiumhydrid in einem etherischen Lösungsmittel, wie Ethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa 100°C über etwa 30 Minuten bis 24 Stunden und gegebenenfalls unter Verwendung von Cäsiumfluorid und einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über 1 bis 72 Stunden hergestellt.
  • Mit Bezug auf Schema 2 wird die Verbindung VIII aus II durch Umsetzung mit 3-Pyridylboronsäure und einem Palladium-Katalysator, entweder in der Oxidationsstufe Palladium(0) oder Palladium(II), mit Liganden, die typisch Trialkyl- oder Triarylphosphine umfassen, wie Tetrakistriphenylphosphinpalladium, in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 1 bis 48 Stunden hergestellt. Die Verbindung IX wird aus VIII durch Alkylierung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder -sulfonat in einem etherischen, alkoholischen, wässrig-alkoholischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittel auf Dialkylamin-Basis, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 125°C über etwa 30 Minuten bis 72 Stunden, gefolgt von der Reduktion mit einem Reagens auf Bonhydrid- oder Aluminiumhydrid-Basis, wie Natriumborhydrid, in einem etherischen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel, typisch Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 125°C über 1 bis 72 Stunden hergestellt. Die Endverbindung in Schema 2, die Verbindung IA-a, in der G = A, n = 1 und q = 0, wird aus IX durch Deblockierung mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel, typisch wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 1 bis 72 Stunden hergestellt.
  • Im Verfahren von Schema 2 ist der bevorzugte Wert von Y in den Formeln IX und IA-a Benzyl. Verbindungen der Formel IA-a, in der Y Benzyl ist, können durch Debenzylierung unter Verwendung von Wasserstoff oder Ammoniumformiat in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators, wie Palladium, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C über eine Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, gefolgt von der reduktiven Aminierung mit einem Alkyl- oder Aralkylaldehyd in Anwesenheit eines Reagens auf Bonhydrid-Basis, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C über eine Zeit von 1 bis 72 Stunden in die entsprechenden Verbindungen, in denen Y von Benzyl verschieden ist, überführt werden.
  • Mit Bezug auf Schema 3 wird die Verbindung X durch reduktive Aminierung von 2-(4-Bromphenylmethyl)piperidin mit Benzaldehyd und einem Reagens auf Bonhydrid-Basis, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C über etwa 1 bis 72 Stunden hergestellt. Die Verbindung XI wird aus der Verbindung X durch Umsetzung der Verbindung X mit einem Organolithium-Reagens, typisch Butyllithium, gefolgt von Addition des resultierenden Organolithium-Reagens an 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin in einem etherischen Lösungsmittel, wie Ethylether, bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 100°C über etwa 30 Minuten bis 48 Stunden hergestellt. Die Endverbindung in Schema 3, IA-b, in der G = A, n = 1, q = 1 und Y Benzyl ist, wird aus der Verbindung XI durch Deblockierung mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel, typisch wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 1 bis 72 Stunden hergestellt.
  • Verbindungen der Formel IA-b können unter Verwendung des Verfahrens, das oben für die Überführung von Verbindungen der Formel IA-a in analoge Verbindungen, in denen Y von Benzyl verschieden ist, beschrieben wurde, in die entsprechenden Verbindungen, in denen Y von Benzyl verschieden ist, überführt werden.
  • Mit Bezug auf Schema 4 wird die Verbindung XII aus 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin und 4-Formylphenylboronsäure in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, entweder in der Oxidationsstufe Palladium(0) oder Palladium(II), mit Liganden, die typisch Trialkyl- oder Triarylphosphine umfassen, wie Tetrakistriphenylsphosphinpalladium, in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 1 bis 48 Stunden hergestellt. Die Verbindung XIII wird dann aus XII durch Umsetzung von XII mit dem Enamin eines Ketons oder Aldehyds, typisch Morpholin- oder Pyrrolidinenamin, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-, Kohlenwasserstoff- oder halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 150°C über etwa 1 bis 72 Stunden, gefolgt von einem wässrigen Hydrolyseschritt, typisch mit wässriger Salzsäure, und dann Reduktion mit Wasserstoff oder Ammoniumformiat in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators, wie Palladium, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C über etwa 30 Minuten bis 24 Stunden hergestellt. Die Endverbindung in Schema 4, IA, in der G = A, q = 1, X = CH und Y = NR3R4, wird durch reduktive Aminierung der Verbindung XIII mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin in Anwesenheit eines Reagens auf Borhydrid-Basis, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C über etwa 1 bis 72 Stunden, gefolgt von der Deblockierung mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel, typisch wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 1 bis 72 Stunden hergestellt.
  • Mit Bezug auf Schema 5 wird die Verbindung XIV aus 3-(4-Bromphenyl)glutarsäure durch Dehydratisierung mit Acetanhyrid oder einem ähnlichen Dehydratisierungsreagens, gefolgt von der Umsetzung mit Benzylamin in einem Kohlenwasserstoff-, aromatischen Kohlenwasserstoff- oder halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 180°C über etwa 1 bis 48 Stunden, gefolgt von der Dehydratisierung mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Dehydratisierungsreagens bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa Rückfluss über etwa 1 bis 48 Stunden, hergestellt. Die Verbindung XV wird durch Reduktion von XIV mit Boran, Boranmethylsulfid, Alan oder Lithiumaluminiumhydrid in einem etherischen oder Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C über etwa 30 Minuten bis 48 Stunden hergestellt. Die Verbindung XV wird durch Reduktion von XIV mit Boran, Boranmethylsulfid, Alan oder Lithiumaluminiumhydrid in einem etherischen oder Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C über etwa 30 Minuten bis 48 Stunden hergestellt. Die Verbindung XVI wird aus der Verbindung XV durch Umsetzung der Verbindung XV mit einem Organolithium-Reagens, typisch Butyllithium, gefolgt von der Zugabe des resultierenden Organolithium-Reagens zu 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin in einem etherischen Lösungsmittel, wie Ethylether, bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 100°C über etwa 30 Minuten bis 48 Stunden hergestellt. Die Endverbindung in Schema V, IA-d, in der G = A, Y = H, q = 0 und X = N, wird durch Debenzylierung der Verbindung XVI unter Verwendung von Wasserstoff oder Ammoniumformiat in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators, wie Palladium, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C über eine Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, gefolgt von der Deblockierung mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel, typisch wässrigem Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 125°C über etwa 1 bis 72 Stunden, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel IA-d, die unter Verwendung der Verfahren von Schema 5 hergestellt werden, können durch reduktive Aminierung mit einem Alkyl- oder Aralkylaldehyd in Anwesenheit eines Reagens auf Borhydrid-Basis, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem etherischen, halogenierten Kohlenwasserstoff-, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C über eine Zeit von 1 bis 72 Stunden in die analogen Verbindungen, in denen Y Alkyl oder Aralkyl ist, überführt werden.
  • Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, die in dem vorangehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben worden ist, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann offensichtlich sind, bewerkstelligt werden.
  • In jeder der oben erörterten oder veranschaulichten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, falls nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen annehmbar, und Umgebungsdruck, d. h. 1 Atmosphäre, wird aus Bequemlichkeit bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I ("die aktiven Verbindungen dieser Erfindung"), die basischer Natur sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine große Vielfalt von verschiedenen Salzen bilden. Obwohl derartige Salze für die Verabreichung an Tiere bzw. Menschen pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis häufig wünschenswert, eine Verbindung der Formel I als ein pharmazeutisch unannehmbares Salz aus der Reaktionsmischung zu isolieren und dann einfach das letztgenannte durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurück in die freie Basen-Verbindung umzuwandeln und anschließend die letztgenannte freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der aktiven Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht hergestellt, indem man die Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind als NOS-Inhibitoren nützlich, das heißt, sie besitzen die Fähigkeit, das NOS-Enzym in Säugern zu inhibieren, und deshalb sind sie in der Lage, als therapeutische Mittel bei der Behandlung der oben erwähnten Störungen und Krankheiten in einem betroffenen Säuger zu wirken.
  • Die aktiven Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können entweder auf oralem, auf parenteralem oder auf topischem Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in aufgeteilten Dosen (d. h. 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Abwandlungen notwendigerweise abhängig von der Spezies, dem Gewicht und dem Zustand des behandelte Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg auftreten. Jedoch wird eine Dosierungshöhe, die im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten verwendet. Abwandlungen können nichtsdestoweniger auftreten, abhängig von der behandelten Spezies des Tieres bzw. Menschen und dessen individueller Antwort auf das Medikament sowie vom Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitspanne und dem Intervall, bei dem eine solche Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unterhalb der unteren Grenze des genannten Bereichs geeigneter sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden könnten, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, daß solche größeren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen für die Verabreichung über den Tag hinweg aufgeteilt werden.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmitteln auf einem der vorstehend angegebenen drei Wege verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen durchgeführt werden. Spezieller können die neuen therapeutischen Mittel dieser Erfindung in einer großen Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Trochisken, Pillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Unguenta, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen vereinigt werden. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel und so weiter ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmacksstoff versetzt werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe enthalten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie Stärke (und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Algininsäure und gewissen komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidin, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Zusätzlich werden häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, farbigem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben vereinigt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglycol verwendet werden. Die wäßrigen Lösungen sollten geeignet gepuffert (vorzugsweise pH größer als 8) werden, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isoton gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für den Zweck der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken bewerkstelligt, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Zusätzlich ist es auch möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verarbreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Salben und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis vorgenommen werden.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel 1, endotheliale NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der Verfahren bestimmt werden, die von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, S. 365–369 (1991) und von Pollock et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, S. 10480–10484 (1991) beschrieben werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, induzierbare NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der Verfahren bestimmt werden, die von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, S. 365–369 (1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, S. 26669–26676 (1994) beschrieben werden. Die Fähigkeiten der Verbindungen der Formel I, neuronale NOS zu inhibieren, können unter Verwendung des Verfahrens bestimmt werden, das von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682–685 (1990) beschrieben wird.
  • Von 100 Verbindungen der Formel I, die getestet wurden, zeigten alle eine IC50 < 10 μM für die Inhibierung von entweder induzierbarer oder neuronaler NOS.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiel beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Kernmagnetische Protonen-Resonanzspektren (1H-NMR) und kernmagnetische C13-Resonanzspektren wurden an Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen, und die Peak-Lagen sind in Teile pro Million (ppm) bei tiefem Feld bezüglich Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett, b, breit.
  • BEISPIEL 1
  • 3-(2-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-4-yl]ethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromphenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Septum und Stickstoff- (N2-) Einlass ausgestattet war, wurden 3,54 Gramm (g) (15 mMol) 1,4-Dibrombenzol und 15 ml trockener Ether gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt, und 6,25 ml (10 mMol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise über 5 Minuten dazugegeben. Die Reaktion wurde 5 Minuten bei –70°C gerührt, dann über 15 Minuten auf Raumtemperatur aufgewärmt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 1,72 g (10 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin in 5 ml Ether gegeben, was eine tiefrote Farbe erzeugte, und die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, mit Ethylacetat aufgenommen und mit wässrigem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 820 mg (25%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,30 (s, 6H), 6,03 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 1, 8,1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 1, 8,1H), 7,90 (dt, J = 1, 8, 1H), 8,00 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 107,2, 118,1, 120,2, 123,9, 127,0, 128,6, 132,0, 1337,3, 138,8, 151,8, 155,7.
    MS(%): 327/329 (100/98, Br79/Br81, Molekülpeak +1).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylphenyl)phenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 630 mg (1,93 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromphenyl)pyridin, 289 mg (1,93 mMol) 4-Formylphenylboronsäure, 817 mg (7,71 mMol) Natriumcarbonat, 112 mg (0,096 mMol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 14 Stunden am Rückfluss erwärmt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als Eluent chromatographiert, was 540 mg (80%) Produkt lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,23 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,19 (m, 2H), 10,05 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 107,1, 118,4, 120,2, 127,6, 127,7, 130,3, 138,7, 140,5, 146,4, 156,0, 191,9.
    MS(%): 353 (100, Molekülpeak +1)
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-cyanomethyl)phenyl)phenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Septum und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 354 mg (3,16 mMol) Kalium-t-butanolat und 5 ml trockenes 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Die Mischung wurde in einem Bad bei –60°C (CHCl3/CO2) gekühlt, und eine Lösung von 317 mg (1,62 mMol) Tosylmethylisocyanid in 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan wurde tropfenweise dazugegeben. Nach wenigen Minuten wurde eine Lösung von 540 mg (1,53 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-formylphenyl)phenyl)pyridin in 10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan tropfenweise dazugegeben, und das Rühren wurde 50 Minuten bei –60°C fortgesetzt. Dann wurden 5 ml Methanol dazugegeben, und die Reaktion wurde erwärmt und dann 15 Minuten refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser mit 0,5 ml Essigsäure und Methylenchlorid aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde wieder mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als Eluent chromatographiert, was 220 mg (40%) Produkt lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,17 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 23,3, 107,1, 118,3, 120,0, 127,4, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 129,3, 137,6, 138,7, 140,3, 141,0, 151,8, 156,3.
    MS(%): 364 (100, Molekülpeak +1)
  • Ein Nebenprodukt, das nach dem Produkt eluierte, wurde als das Oxazol charakterisiert, 40 mg 7%:
    Figure 00190001
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(carboxymethyl)phenyl)phenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 220 mg (0,606 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(cyanomethyl)phenyl)phenyl)pyridin und 7 ml Ethanol gegeben, um eine Lösung am Rückfluss zu bilden. Eine 10%-ige Lösung von Natriumhydroxid in Wasser wurde langsam tropfenweise am Rückfluss dazugegeben, um eine Lösung aufrechtzuerhalten, was 30–60 Minuten für 15 ml (und etwas weiteres Ethanol) erforderte. Das Refluxieren wurde insgesamt 2,5 Stunden aufrechterhalten. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, und der pH wurde mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt, und die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was das Produkt als Öl lieferte, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,24 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,13 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 20,8, 107,1, 118,4, 120,2, 127,3, 127,4, 128,7, 129,9, 132,9, 137,2, 138,8, 139,5, 141,6, 151,7, 156,4.
    MS(%): 383 (100, Molekülpeak +1)
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-t-butylcarboxamido-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-ylcarboxamido)-methyl)phenyl)phenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 420 mg (1,099 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(carboxymethyl)phenyl)phenyl)pyridin, 218 mg (1,099 mMol) 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-t-butylcarbamat, 211 mg (1,099 mMol) EDAC, 10 mg HOBT, 7 ml trockenes Acetonitril und 337 μl (2,42 mMol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was das Produkt lieferte, 280 mg (45%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,69 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,4–3,9 (Multipletts, 7H), 4,97 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,12 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 28,4, 42,0, 47,9, 48,8, 53,5, 79,8, 107,0 118,3, 119,9, 127,3, 127,4, 128,7, 129,5, 134,0, 137,2, 138,7, 138,9, 141,6, 151,7, 156,2, 156,4, 169,8.
    MS(%): 563 (100, Molekülpeak +1)
  • F.2-{3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-4-yl]}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylaminacetamid
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 280 mg (0,498 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4-(6-t-butylcarboxamido-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-ylcarboxamido)methyl)phenyl)phenyl)pyridin, 173 mg (2,49 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 40 Stunden refluxiert, zusätzliche 173 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 5 ml Ethanol wurden dazugegeben, und das Refluxieren wurde 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol aufgrund der begrenzten Löslichkeit des Produkts in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit 6 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden mit 1,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktion wurde eingedampft, mit 1 N Salzsäure aufgenommen und mit Ethylacetat gewaschen, dann wurde der pH mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, und man extrahierte mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 160 mg (84%) Produkt als niedrigschmelzenden Festkörper lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,39 (bs, 2H), 1,78 (bs, 1H), 3,2–3,6 (Multipletts, 2H), 3,41 (bs, 2H), 4,90 (bs, 1H), 6,30 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,0, 25,3, 34,9, 41,5, 107,6, 110,7, 126,8, 127,0, 127,1, 129,1, 133,2, 138,5, 129,0, 140,5, 155,3, 158,8,170,6.
    MS(%): 385 (100, Molekülpeak +1)
  • G. 3-{2-[4'-(6-Aminopvridin-2-yl)biphenyl-4-yl]ethyl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 160 mg (0,417 mMol) 3-{2-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-4-yl]}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylaminacetamid, 5 ml trockenes Tetrahydrofuran und 0,625 ml einer 2 M Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktion wurde 12 Stunden refluxiert, und eine zusätzliche 0,625 ml-Portion von Boranmethylsulfid wurde zusammen mit wenigen ml Tetrahydrofuran dazugegeben, und das Refluxieren wurde 12 Stunden (aufgrund der begrenzten Löslichkeit des Ausgangsmaterials in Tetrahydrofuran) fortgesetzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und eingedampft, und 20 ml Ethanol, 1 g Natriumcarbonat und 1 g Cäsiumfluorid wurden dazugegeben, und die Mischung wurde 14 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und eingedampft, mit Wasser und Ethylacetat/Methanol aufgenommen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Festkörper, 80 mg (52%), wurde mit Methylenchlorid/Methanol/Ether aufgenommen und mit 1 N HCl in Ether gefällt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran digeriert, was 48 mg (24%) eines weißen Festkörpers, F.p. 205°C (Zers. über diesem Punkt) lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,33 (bs, 2H), 1,63 (bs, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,95 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,9, 32,2, 34,8, 55,0, 57,6, 107,4, 110,9, 126,9, 127,0, 128,9, 129,0, 136,3, 138,3, 138,5, 139,4, 141,0, 155,6, 158,5.
    MS(%): 371 (100, Molekülpeak +1 ).
    Anal. Berechn. für C24H26N4·3HCl·3H2O: C 53,99, H 6,61, N 10,49. Gefunden: C 53,79, N 6,46, N 8,70.
  • BEISPIEL 2
  • 6-[4'-(4-Phenethylpiperazin-1-ylmethyl)biphenyl-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4'-(4-phenethylpiperazin-1-ylmethyl)biphenyl-4-yl]pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 176 mg (0,50 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4'-formylbiphenyl-4-yl))pyridin (Beispiel 1B), 105 mg (0,55 mMol) 2-Phenylethylpiperazin, 7 ml Methanol, 30 μl (0,50 mMol) Essigsäure und 38 mg (0,60 mMol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Die Reaktion wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 190 mg (72%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H), 2,5–2,7 (m, 8H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,16 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,0, 118,2, 119,8, 126,1, 126,9, 127,4, 128,4, 128,7, 128,8, 129,8, 137,2, 137,7, 138,6, 139,3, 140,3, 141,9, 151,7, 156,5.
    MS(%): 527 (Molekülpeak +1, 100).
  • B. 6-[4'-(4-Phenethylpiperazin-1-ylmethyl)biphenyl-4-yl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 190 mg (0,361 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4'-(4-phenethylpiperazin-1-ylmethyl)biphenyl-4-yl]pyridin, 126 mg (1,81 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden am Rückfluss erwärmt, gefolgt von einer Behandlung mit zusätzlichen 50 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 24-stündigem Refluxieren. Die Reaktion wurde abgekühlt, in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 1 N HCl in Ether in das Hydrochlorid-Salz überführt, was 110 mg (55%) eines Festkörpers lieferte, F.p. 267–269 °C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,5–2,7 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,2, 110,8, 126,1, 126,9, 127,2, 127,3, 128,4, 128,7, 129,7, 137,4, 138,4, 139,5, 140,4, 141,0, 155,7, 158,4.
    MS(%): 449 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C30H32N4·3HCl·3/2H2O: C 61,59, H 6,55, N 9,58. Gefunden: C 61,64, N 6,31, N 9,51.
  • BEISPIEL 3
  • 3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-t-butylcarbamat für den reduktiven Aminierungsschritt (2A) mit 67% Ausbeute als Öl:
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,52 (bs, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,43 und 3,11 (Multipletts, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7, 1H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,16 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 24,6, 28,4, 30,6, 54,2, 58,6, 107,0, 118,2, 119,8, 126,8, 127,1, 127,3, 127,5, 128,7, 128,9, 132,1, 137,1, 138,6, 138,9, 142,0, 151,7, 156,5.
    MS(%): 535 (Molekülpeak +1, 100)
    gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen mit Hydroxylaminhydrochlorid in wässrigem Ethanol (wie in Beispiel 2B) und der Behandlung mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid über 3 Stunden bei Raumtemperatur, was eine Gesamtausbeute von 65% des Trifluoracetat-Salzes ergab, das mit Tetrahydrofuran digeriert wurde, F.p. 112–119°C:
    1H-NMR (δ, TFA-Salz in CDCl3): 2,33 (bs, 2H), 2,99 (bs, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 7,5, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8, 1 H).
    13C-NMR (δ, TFA-Salz in CDCl3): 23,7, 27,5, 57,1, 60,1, 69,, 113,1, 113,9, 129,9, 130,0, 130,1, 132,7, 133,4, 133,6, 143,5, 145,1, 146,7, 149,1, 157,9.
    MS(%): 357 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H24N4·3(C2F3O2H)·1/2N2O: C 49,23, H 3,99, N 7,92. Gefunden: C 49,14, N 3,90, N 7,80.
  • BEISPIEL 4
  • 3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-tolyl)phenyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1B unter Verwendung von 3-Tolylboronsäure als Ö1 mit 39 Ausbeute.
    1H-NMR (δ, CDCl3) 2,32 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 8,21 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3) 13,6, 21,7, 107,1, 118,3, 119,9, 124,3, 127,0, 127,4, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 128,8, 137,2, 138,5, 138,7, 140,5, 142,3, 151,8, 156,5.
    MS(%): 339 (Molekülpeak +1, 100).
  • B. 2-Phthalimido-6-(4-(3-tolylphenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 200 mg (0,592 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-tolyl)phenyl)pyridin, 206 mg (2,96 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 4 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden refluxiert, abgekühlt und in verdünnte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand, als braunes Öl, 138 mg (90%), wurde mit 10 ml trockenem Toluol aufgenommen und mit 116 mg (0,531 mMol) N-Carbethoxyphthalimid behandelt. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden refluxiert, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 130 mg (56% insgesamt) eines Öls ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,40 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,07 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,6, 119,9, 120,1, 123,5, 123,9, 124,2, 122,2, 122,4, 127,5, 127,9, 128,3, 128,7, 131,9, 133,7, 134,2, 134,5, 135,3, 138,4, 139,0, 157,3, 166,8.
    MS(%): 391 (Molekülpeak +1, 100).
  • C. 3-[4'-(6-Phthalimidopyridin-2-yl)biphenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-t-butylcarbamat
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 130 mg (0,333 mMol) 2-Phthalimido-6-(4-(3-tolyl)phenyl)pyridin, 59 mg (0,333 mMol) N-Bromsuccinimid, 10 mg Diazobis(1-cyanocyclohexan) und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde refluxiert, zusätzliche 10 mg Diazobis(1-cyanocyclohexan) wurden dazugegeben, und das Refluxieren wurde 1 Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt, filtriert und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit 10 ml trockenem Acetonitril aufgenommen und mit 66 mg (0,333 mMol) 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin und 28 mg (0,333 mMol) Natriumbicarbonat behandelt. Die Reaktion wurde 12 Stunden refluxiert, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgenommen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 130 mg (67%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,38 (s, 9H), 1,6–1,8 (m, 2H), 3,2–3,5 (m, 5H), 3,57 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 1, 8, 1H), 7,2–7,5 (m, 4H), 7,65 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,3, 47,6, 50,5, 54,1, 62,1, 116,5, 118,8, 119,9, 120,1, 123,9, 126,5, 127,3, 127,4, 127,5, 128,8, 129,2, 131,8, 134,5, 136,4, 136,8, 138,9, 155,1, 157,2, 165,6, 166,7, 169,6, 169,8.
    MS(%): 587 (Molekülpeak +1, 100).
  • D. 3-[4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 130 mg (0,222 mMol) 3-[4'-(6-Phthalimidopyridin-2-yl)biphenyl-3-ylmethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-t-butylcarbamat, 20 ml Methanol und 0,3 ml Hydrazin gegeben. Die Reaktion wurde 2,5 Stunden bei 50°C erwärmt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und mit 0,2 N Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand, 110 mg, wurde mit 6 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktion wurde eingedampft und in Ethylacetat/0,3 N Salzsäure aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH wurde mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, und man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende Ö1 wurde unter Verwendung von 1 N HCl in Ether in das Hydrochlorid überführt und mit Tetrahydrofuran digeriert, was 21 mg (20%) eines Festkörpers lieferte, F.p. 184– 196°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,37 (bs, 2H), 1,51 (bs, 1H), 2,46 und 3,02 (Multipletts, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 7,5, 1H), 7,2–7,6 (m, 5H), 8,00 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,0, 38,7, 54,5, 59,2, 107,1, 110,8, 115,1, 125,7, 126,8, 127,1, 127,3, 127,7, 128,6, 138,3, 138,5, 139,0, 140,6, 141,3, 155,7, 158,3.
    MS(%): 357 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 5
  • 2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)biphenyl-3-yl]propionamid
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrophenyl)phenyl)pyridin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1B unter Verwendung von 3-Nitrophenylboronsäure als Ö1 mit 66 Ausbeute.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,24 (s, 6H), 5,96 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,54 (t, J = 8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,15 (m, 3H), 8,42 (bs, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 107,3, 118,4, 120,2, 121,9, 123,2, 123,4, 127,6, 128,6, 129,9, 132,9, 138,5, 138,9, 139,2, 141,9, 148,7, 151,8, 155,8.
    MS(%): 370 (Molekülpeak +1, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-aminophenyl)phenyl)pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 520 mg (1,41 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(3-nitrophenyl)phenyl)pyridin, 445 mg (7,05 mMol) Ammoniumformiat, 10 ml Ethanol und 80 mg 10% Palladium auf Kohle gegeben (ein paar ml 1,2-Dichlorethan wurden dazugegeben, um die Nitro-Verbindung zu lösen). Die Reaktion wurde 40 Minuten refluxiert, abgekühlt und mit Ethanol durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Ethylacetat/verdünnter wässriger Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Ö1 eingedampft, 400 mg, 84%.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H), 3,77 (bs, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,23 (t, J = 8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8, 1H); 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,14 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 107,0, 113,6, 114,4, 117,3, 118,2, 119,8, 127,1, 127,3, 128,6, 129,7, 137,1, 138,6, 141,4, 142,3, 147,0, 151,6, 156,4.
    MS(%): 340 (Molekülpeak +1, 100).
  • C. 2-(t-Butylcarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)biphenyl-3-yl]propionamid
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem N2-Einlass ausgerüstet war, wurden 200 mg (0,590 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl-6-(4-(3-aminophenyl)phenyl)pyridin, 117 mg (0,590 mMol) N-t-Butoxycarbonylalanin, 113 mg (0,590 mMol) EDAC, 159 mg (1,30 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 10 ml trockenes Acetonitril gegeben. Die Reaktion wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 230 mg (76%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,48 (d, J = 7, 3H), 2,24 (s, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 18,0, 28,3, 50,9, 80,4, 106,9, 118,2, 118,9, 119,7, 122,6, 127,1, 127,3, 128,6, 129,2, 137,2, 138,5, 138,6, 140,9, 141,4, 151,6, 156,3, 171,8.
    MS(%): 511 (Molekülpeak +1, 100).
  • D. 2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)biphenyl-3-yl]propionamid
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 230 mg (0,451 mMol) 2-(t-Butylcarbamoylamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)biphenyl-3-yl]propionamid und 25 ml Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit HCl gesättigt, dann 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und in 20 ml Methanol gelöst, mit 1 ml Wasser und 157 mg (2,255 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und 2 Tage refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt, eingedampft und mit Ethylacetat/verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH wurde mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, und man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Öl wurde mit Methylenchlorid aufgenommen, mit entfärbender Kohle behandelt, durch Celite filtriert und eingedampft. Das resultierende Ö1 (90 mg) wurde unter Verwendung von 1 N HCl in Ether in das Hydrochlorid-Salz überführt, was einen Festkörper lieferte, 73 mg (40%), F.p. >215°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,39 (d, J = 7, 3H), 3,57 (q, J = 7, 1H), 4,66 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7,5, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,93 (m, 2H), 9,57 (bs, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,5, 51,1, 107,2, 110,7, 117,9, 118,3, 122,6, 127,1, 127,2, 129,3, 138,3, 138,6, 140,6, 141,3, 155,4, 158,3, 173,9.
    MS(%): 333 (Molekülpeak +1, 100)
    IR (KBr, cm–1): 1657 (C=O).
  • BEISPIEL 6
  • 2-Amino-N-[4'-(6-aminopyridin-2-yl)biphenyl-3-yl]-3-phenylpropionamid
  • Hergestellt wie in Beispiel 5 unter Verwendung von t-Butoxycarbonylphenylalanin, wobei der Kupplungsschritt mit 58% Ausbeute und die Deblockierung mit 57% Ausbeute stattfand, was das Produkt als Hydrochlorid-Salz lieferte, F.p. 180–200°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,81 und 3,37 (Multipletts, 2H), 3,74 (dd, J = 4, 9, 1H), 4,62 (bs, 2H), 6,43 (8, J = 8, 1H), 7,10 (8, J = 7,5, 1H), 7,2–7,4 (m, 8H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 9,53 (bs, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 40,6, 56,8, 107,2, 110,8, 118,0, 118,5, 122,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,2, 128,8, 129,2, 129,4, 137,6, 138,1, 138,4, 138,6, 140,7, 141,4, 155,4, 158,2, 172,4.
    MS(%): 409 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 7
  • 6-[4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)phenyl]pyridin
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 271 mg (2,20 mMol) 3-Pyridylboronsäure (Rec. Trav. Chim., 93, 21 (1974)), 720 mg (2,20 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-bromphenyl)pyridin, 933 mg (8,81 mMol) Natriumcarbonat, 128 mg (0,110 mMol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden refluxiert, 100 mg 3-Pyridylboronsäure wurden dazugegeben, und das Refluxieren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was das Produkt als Ö1 lieferte, 350 mg (49%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,25 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,31 (dd, J = 5, 8, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,59 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 107,2, 118,3, 120,1, 123,7, 127,4, 127,6, 128,1, 128,6, 129,1, 134,2, 135,9, 138,6, 138,8, 148,2, 148,5, 128,8, 151,8, 156,0.
    MS(%): 326 (Molekülpeak + 1, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)phenyl
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 350 mg (1,077 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrid-3-yl)phenyl]pyridin, 10 ml trockenes Acetonitril und 128 μl (1,077 mMol) Benzylbromid gegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden bei 70°C erwärmt, abgekühlt, eingedampft, und der Rückstand wurde mit 5 ml Ethanol und 4 ml Wasser aufgenommen und mit 149 mg (2,37 mMol) Natriumcyanoborhydrid behandelt (ein paar ml Dichlormethan wurden zur Verbesserung der Löslichkeit dazugegeben). Die Reaktion wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in verdünnte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was zwei Produktfraktionen lieferte:
    2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)phenyl)pyridin als Öl, 135 mg (30%):
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,28 (bs, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,3–7,5 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,05 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 26,6, 49,2, 54,6, 62,9, 107,0, 118,1, 119,7, 123,5, 125,2, 126,9, 127,2, 128,4, 128,7, 129,3, 134,8, 136,9, 138,2, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5.
    MS(%): 420 (Molekülpeak +1, 100) und
    2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzylpiperidin-3-yl)phenyl]pyridin, 170 mg (37,5%):
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,82 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,67 (m, 1H), 2,9–3,1 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,2 – 7,5 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,6, 25,2, 31,3, 42,3, 53,5, 60,3, 63,2, 107,0, 118,2, 119,7, 127,1, 127,6, 127,7, 128,4, 128,5, 128,7, 129,5, 129,9, 133,3 136,7, 138,7, 151,6, 156,7.
    MS(%): 420 (Molekülpeak +1, 100).
  • C. 6-[4-(1-Benzel-1,2,5,6-tetrahydroperidin-3-yl)phenel]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 135 mg (0,322 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)phenyl]pyridin, 112 mg (1,61 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 5 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde 40 Stunden refluxiert, abgekühlt, und der resultierende Niederschlag, 6-[4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin-Dihydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet, 22 mg (16,5%), F.p. 270–272°C. Zusätzliches Material wurde aus dem Filtrat gewonnen, 60 mg (55%) der freien Base als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3); 2,35 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,21 (bs, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 26,5, 49,1, 54,6, 62,8, 107,1, 110,7, 122,9, 125,0, 126,7, 126,8, 127,1, 128,3, 129,3, 134,9, 138,1, 138,2, 138,3, 138,4, 155,8.
    MS(%): 342 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H23N3·2HCl·1/2H2O: C 65,25, N 6,19, N 9,92. Gefunden: C 65,62, H 6,42, N 9,93.
  • BEISPIEL 8
  • 6-[4-(1-Benzylpiperidin-3-yl)phenyl]peridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 7C unter Verwendung des Zwischenprodukts von Beispiel 7B, was 50 mg (30%) eines Festkörpers lieferte, F.p. 55–70°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,75 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,8–3,0 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,7, 31,7, 42,7, 53,7, 61,0, 63,6, 106,9, 110,7, 126,8, 127,0, 127,5, 128,2, 128,3, 129,2, 129,3, 133,8, 137,8, 138,3, 145,7, 156,1, 158,3.
    MS(%): 344 (Molekülpeak +1, 100)
  • BEISPIEL 9
  • 6-[4-(1-Benzelpiperidin-2-ylmethel)phenyl]peridin-2-ylamin
  • A. N-Benzyl-2-(4-brombenzyl)piperidin
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 250 mg (0,984 mMol) 2-(4-Brombenzyl)piperidin (hergestellt wie in Tetrahedron Letters, 7, 631 (1977) beschrieben), 110 μl (1,08 mMol) Benzaldehyd, 7 ml Methanol, 74 mg (1,18 mMol) Natriumcyanoborhydrid und einige Tropfen Essigsäure gegeben. Die Reaktion wurde über insgesamt 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Zugabe von zusätzlichem Benzaldehyd, Natriumcyanoborhydrid und zusätzlicher Essigsäure gerührt, dann in verdünnte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, und das Produkt wurde weiter durch Umwandlung in das Hydrochlorid-Salz in Ether, gefolgt von Alkalisierung unter Verwendung von wässriger Natriumhydroxid-Lösung, gereinigt, was 175 mg (52%) als Öl lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,29 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,26 und 2,79 (Multipletts, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 3, 12, 1H), 3,77 (Abq, J = 13,5, Dn = 41, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 8H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,4, 24,9, 28,9, 36,0, 51,0, 58,2, 61,5, 127,0, 127,2, 127,6, 128,3, 128,5, 129,2, 131,1, 131,4, 139,0, 140,9.
    MS(%): 344/346 (Molekülpeak +1, Br79/Br81, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(1-benzylpiperidin-2-ylmethyl]phenyl]pyridin
  • In einen 100 ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Septum und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 175 mg (0,509 mMol) N-Benzyl-2-(4-brombenzyl)piperidin und 7 ml trockener Ether gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt, und 0,38 ml (0,610 mMol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan wurde tropfenweise über 1 Minute dazugegeben. Die Reaktion wurde 5 Minuten bei –70°C gerührt, dann über 20 Minuten auf Raumtemperatur aufgewärmt. Zu der gerührten Reaktion wurde dann eine Lösung von 105 mg (0,610 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin in 5 ml trockenem Ether gegeben, und die Reaktion, die dunkelorange wurde, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, 16 Stunden über Natriumsulfat getrocknet, um eine Luftoxidation zum Pyridin zu bewirken, und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, was 36 mg (16%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,30 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,6–2,9 (m, 4H), 3,11 und 3,25 (Multipletts, 1H), 3,54 und 4,07 (Multipletts, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 7,98 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 22,3, 25,0, 29,0, 50,8, 58,2, 61,5, 65,2, 106,9, 118,1, 119,6, 126,9, 127,0, 127,6, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 131,1, 131,3, 138,5, 141,5, 155,5, 157,0.
    MS(%): 436 (Molekülpeak +1, 100).
  • C. 6-[4-(1-Benzylpiperidin-2-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 36 mg (0,0827 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(1-benzylpiperidin-2-ylmethyl)phenyl]pyridin, 29 mg (0,414 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 4 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Reaktion wurde 84 h refluxiert (zusätzliches Hydroxylaminhydrochlorid wurde verwendet, um die Reaktion zu vervollständigen), abgekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende Ö1 wurde unter Verwendung von 1 N HCl in Ether in das Hydrochlorid-Salz überführt, was einen Festkörper lieferte, 17 mg (48%), F.p. 70–85°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,6–2,8 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 7,5, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H),
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,4, 23,8, 25,3, 36,2, 38,7, 50,9, 61,8, 106,8, 110,8, 126,7, 126,8, 128,2, 128,8, 128,9, 129,0, 129,6, 131,1, 131,3, 138,3, 141,0, 156,2, 158,6.
    MS(%): 358 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H27N3·2HCl·3H2O: C 59,50, H 7,28, N 8,67. Gefunden: C 59,54, H 6,98, N 7,32.
  • BEISPIEL 10
  • 6-{4-[1-(2,2-Diphenylethyl)piperidin-2-ylmethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 9 unter Verwendung von Diphenylacetaldehyd in dem Schritt analog zu 9A, 59% Ausbeute, gefolgt von einer 33%-igen Ausbeute bei der Organolithium-Addition und einer 31%-igen Ausbeute bei der Deblockierung, was das Produkt als das Dihydrochlorid-Salz lieferte. F.p. 168–180°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,4–1,7 (m, 6H), 2,4–3,4 (Reihe von Multipletts, 8H), 4,49 (bs, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2–7,4 (m, 10H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,0, 23,8, 29,7, 38,7, 49,5, 50,5, 59,6, 61,6, 106,8, 110,8, 126,2, 126,7, 128,3, 129,5, 130,9, 138,4, 141,9, 144,0, 156,0, 158,2.
    MS(%): 448 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 11
  • 6-(3-(2-Dimethylaminocyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • A. 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl))pyrid-6-yl)benzyliden)cyclopentanon
  • In einen 100 ml-Rundhalskolben, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet war, auf der sich ein Kühler und ein N2-Einlass befanden, wurden 552 mg (2,0 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-formylphenyl)pyridin, 20 ml Benzol, 0,384 ml (2,4 mMol) 4-Morpholino-1-cyclohexen und 10 mg Camphersulfonsäure gegeben. Die Lösung wurde unter Entfernung von Wasser 13 Stunden refluxiert, abgekühlt, und 25 ml 3 N Salzsäure wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Ö1 verfestigte sich beim Stehen, 460 mg (ca. 100%) und wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,95 (m, 2H), 2,195 (s, 6H), 2,33 (t, J = 8, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 8,07 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 20,0, 29,3, 37,6, 107,1, 118,4, 120,1, 127,0, 128,2, 128,1, 130,8, 131,2, 136,4, 136,7, 138,8, 151,7, 155,6.
    MS(%): 343 (Molekülpeak + 1,100).
  • B. 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl))-pyrid-6-yl)benzyl)cyclopentanon
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden das rohe Material von oben (2 mMol) und 4 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Nach Auflösen wurden 25 ml Ethanol dazugegeben, gefolgt von 631 mg (10 mMol) Ammoniumformiat und 100 mg 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert, dann mit zusätzlichem Ammoniumformiat und Palladium auf Kohle (Pd-C) behandelt und 1 Stunde refluxiert. Die Reaktion wurde dann abgekühlt und mit Ethanol und Methylenchlorid durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Ethylacetat und wässriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Eluent chromatographiert, was 410 mg (60% insgesamt) eines Schaums lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,56 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,29 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 4, 14, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 20,5 29,0, 35,3, 38,1, 50,8, 107,0, 118,1, 119,6, 126,9, 128,5, 129,3, 136,3, 138,7, 141,5, 151,6, 156,6.
    IR (rein, cm–1): 1735 (C=O).
    MS(%): 345 (Molekülpeak +1, 100).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(3-(2-dimethylaminocyclopentylmethyl)phenyl]pyridin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 205 mg (0,596 mMol) 2-(4-((2-(2,5-Dimethylpyrrolyl))pyrid-6-yl)benzyl)cyclopentanon, 10 ml Methanol, 486 mg (5,96 mMol) Dimethylaminhydrochlorid, 85 mg (0,715 mMol) Natriumcyanoborhydrid und 41 μl (0,715 mMol) Essigsäure gegeben. Die Reaktion wurde 40 Stunden bei 50°C erwärmt, abgekühlt und in wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (mit einer kleinen Menge Triethylamin) als Eluent chromatographiert, was beide Diastereomere als Öl lieferte.
  • Weniger polares Diastereomer, 140 mg (63%):
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,28 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,99 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 20,3, 27,3, 28,2, 32,4, 42,8, 45,3, 71,8, 106,8, 118,0, 119,4, 126,7, 128,6, 129,4, 135,7, 138,4, 143,8, 151,5, 156,8.
    MS(%): 374 (Molekülpeak +1, 100).
    Polareres Diastereomer, 10 mg (4%):
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,5–1,8 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (dd, J = 10, 14, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 5, 13,5, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,97 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 23,5 27,5, 30,85, 41,0, 42,3, 43,3, 72,1, 106,8, 118,0, 119,5, 126,8, 128,6, 129,4, 136,0, 138,4, 142,7, 151,5, 156,7.
    MS(%): 374 (Molekülpeak, +1 100).
  • D. 6[3-(2-Dimethylaminocyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 140 mg (0,375 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[3-(2-dimethylaminocyclopentylmethyl)phenyl]pyridin, 9 ml Ethanol, 1 ml Wasser und 261 mg (3,75 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden refluxiert, mit zusätzlichem Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und weitere 12 Stunden refluxiert. Sie wurde dann abgekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt und mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende Öl (109 mg, 98,5%) wurde unter Verwendung von 1 N HCl in Ether in das Hydrochlorid-Salz überführt, was 515 mg (83%) eines weißen Festkörpers lieferte, F.p. 60–80°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,49 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,94 (d, J = 9,6, 1H), 4,57 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,3, 27,3, 28,2, 32,3, 42,8, 45,3, 71,9, 106,7, 110,6, 126,6, 129,2, 137,1, 138,2, 142,8, 156,2, 158,2.
    MS(%): 296 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 12
  • 6-[3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Methylpiperazin, was eine 64%-ige Ausbeute des Produkts als eine Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 212 –224°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,44 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,7–1,8 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,4–2,6 (m, 8H), 2,88 (m, 1H), 4,60 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,77 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,1, 27,3, 27,4, 32,5, 42,1, 46,0, 52,7, 55,1, 70,0, 106,7, 110,5, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,8, 156,1, 158,2.
    MS(%): 351 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 13
  • 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • A. N-Benzyl-4-(4-bromphenyl)piperidin
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 4,77 g (17,72 mMol) 3-(4-Bromphenyl)glutarsäureanhydrid (hergestellt wie in J. Org. Chem., 21, 704 (1956) beschrieben), 1,90 g (17,72 mMol) Benzylamin und 80 ml Toluol gegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden refluxiert, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 80 ml Acetanhyrid aufgenommen und 16 Stunden bei 100°C erwärmt, dann abgekühlt und mehrere Male mit Toluol eingedampft, um überschüssiges Acetanhydrid zu entfernen. Der Rückstand wurde in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 40 ml (80 mMol) einer 2 N Lösung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktion wurde 18 Stunden refluxiert, abgekühlt und eingedampft, dann in 80 ml Ethanol gelöst und mit 3,5 g Natriumcarbonat und 3,5 g Cäsiumfluorid behandelt. Die Reaktion wurde 16 Stunden refluxiert, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Eluent chromatographiert, was 2,94 g (50%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,4, 42,2, 54,1, 63,5, 119,7, 127,0, 128,2, 128,7, 129,2, 131,4, 138,4, 145, 5.
    MS(%): 328/330 (Molekülpeak, Br79/Br81, 15/19), 91 (100).
  • B. N-Benzyl-4-(4-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)phenyl)piperidin
  • In einen 125 ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Septum und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 2,93 g (8,88 mMol) N-Benzyl-4-(4-bromphenyl)piperidin und 30 ml trockener Ether gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt, und 6,66 ml (10,65 mMol) einer 1,6 N Lösung von Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise über 5 Minuten dazugegeben. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei –70°C wurde die Lösung langsam über 25 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von 1,83 g (10,65 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin in 10 ml trockenem Ether wurde dann tropfenweise über 5 Minuten dazugegeben, und die Reaktion, die langsam dunkelrot wurde, wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man sie über Nacht stehen ließ, um die Rearomatisierung des Pyridinrings zu bewirken. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacet/Hexan, gefolgt von Methanol/Methylenchlorid, als Eluent chromatographiert, was 1,21 g (32%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,86 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,58 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,73 (d, J = 7, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,03 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 33,4, 42,5, 54,2, 63,5, 106,9, 118,1, 119,6, 127,1, 127,3, 128,2, 128,7, 129,3, 131,4, 136,3, 138,3, 138,5, 148,0, 151,7, 156,8.
    MS(%): 422 (Molekülpeak +1, 26), 91 (100).
  • C. 4-(4-(2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)phenyl)piperidin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 1,21 g (2,87 mMol) N-Benzyl-4-(4-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)phenyl)piperidin, 30 ml Ethanol, 0,90 g (14,37 mMol) Ammoniumformiat und 140 mg 10% Palladium auf Kohle (Pd-C) gegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde refluxiert, mit zusätzlichem Ammoniumformiat und Pd-C behandelt und 3 Stunden refluxiert. Sie wurde dann abgekühlt und mit Ethanol und Methylenchlorid durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eindampft, mit Ethylacetat und wässriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 734 mg (77%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,69 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,68 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 33,7, 42,5, 46,7, 106,9, 118,1, 119,6, 127,2, 128,5, 128,7, 136,4, 138,5, 147,7, 151,7, 156,8.
    MS(%): 332 (Molekülpeak +1, 100).
  • D. 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 100 mg (0,302 mMol) 4-(4-(2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyrid-6-yl)phenyl)piperidin, 10 ml Ethanol, 1 ml Wasser und 417 mg (6,04 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden refluxiert, abgekühlt und in verdünnte Salzsäure gegossen, dann mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende Öl (77 mg, 100%) wurde unter Verwendung von HCl in Ether in das Hydrochlorid-Salz überführt, was einen gelbbraunen Festkörper lieferte, 32 mg (32%), F.p. Zers. über 150°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,68 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 34,1, 42,5, 46,8, 106,9, 110,5, 126,9, 128,3, 137,6, 138,2, 147,0, 155,9, 158,3.
    MS(%): 254 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 14
  • 6-[3-(2-(N-Cyclohexylamino)cyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von Cyclohexylamin, was eine 76%-ige Ausbeute des weniger polaren Isomers nach Trennung der Isomeren, welchem die cis-Stereochemie zugeordnet wurde, als Hydrochlorid-Salz ergab, F.p. 198–205°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,0–1,9 (m, 16H), 2,21 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 5, 13, 1H, der cis-Stereochemie zugeordnet), 3,21 (m, 1H), 4,52 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,6, 25,2, 26,1, 28,3, 31,1, 33,9, 34,1, 43,8, 54,9, 58,3, 106,7, 110,6 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,7, 156,2, 158,1.
    MS(%): 350 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H31N3·2HCl·H2O: C 62,72, N 8,01, N 9,54. Gefunden: C 62,66, N 8,12, N 8,83.
  • Beispiel 15
  • 6-[3-(2-(N-Cyclohexylamino)cyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von Cyclohexylamin, was eine 85%-ige Ausbeute des polareren Isomers nach Trennung der Isomeren, dem die trans-Stereochemie zugeordnet wurde, als Hydrochlorid-Salz lieferte, F.p. 175–185°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,9–1,4 (m, 6H), 1,5–2,0 (m, 11H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 8,5, 13, 1H, der trans-Stereochemie zugeordnet), 2,81 (m, 2H), 4,56 (breites s, 2H, NH 2), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,5, 25,1, 25,2, 26,0, 30,7, 33,3, 33,6, 34,5, 40,3, 48,0, 55,2, 61,6, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,2, 138,2, 141,9, 156,1, 158,2.
    MS(%): 350 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H31N3·2HCl·3/2H2O: C 61,46, H 8,07, N 9,35. Gefunden: C 61,78, H 8,01, N 9,12
  • BEISPIEL 16
  • 6-[3-(2-(N-Phenethylamino)cyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von Phenethylamin, was eine 85%-ige Ausbeute des weniger polaren Isomers nach Trennung der Isomeren, dem die cis-Stereochemie zugeordnet wurde, als Hydrochlorid-Salz ergab, F.p. 170–185°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,52 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 10, 13, 1H), 2,7–3,0 (m, 4H), 4,53 (breites s, 2H, NH 2), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,2, 28,9, 30,7, 34,2, 36,7, 44,6, 49,9, 61,7, 61,7, 106,9, 110,8, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 139,1, 137,3, 138,4, 140,4, 142,7, 156,3, 158,3.
    MS(%): 372 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H29N3·2HCl·5/3H2O: C 63,29, H 7,29, N 8,86. Gefunden: C 63,31, N 7,35, N 8,66.
  • BEISPIEL 17
  • 6-[3-(2-(N-Phenethylamino)cyclopentylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von Phenethylamin, was eine 85%-ige Ausbeute des polareren Isomers nach Trennung der Isomeren, dem die trans-Stereochemie zugeordnet wurde, als Hydrochlorid-Salz ergab, F.p. 110–130°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,29 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 8,5, 13, 1H), 2,6–2,8 (m, 5H), 4,55 (breites s, 2H, NH 2), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2– 7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,5, 30,8, 32,6, 36,4, 40,3, 47,6, 49,70, 64,5, 106,8, 110,6, 126,0, 126,6, 128,3, 128,6, 129,0, 137,25, 138,2, 140,0, 141,8, 156,0, 158,2.
    MS(%): 372 (Molekülpeak + 1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H29N3·2HCl·3/2H2O: C 63,69, N 7,27, N 8,91. Gefunden: C 63,80, H 7,41, N 8,53.
  • BEISPIEL 18
  • 6-(3-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)cyclohexylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Methylpiperazin, was eine 96%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 195-208°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,1–1,6 (m, 8H), 1,8–1,9 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4–2,7 (m, 8H), 2,90 (m, 1H), 4,53 (breites s, 2H, NH 2), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 45,9, 50,1, 55,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1.
    MS(%): 365 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H32N4·3HCl·5/2H2O·2/3(C4H10O): C 57,26, N 8,11, N 10,41. Gefunden: C 57,15, H 7,81, N 10,11.
  • BEISPIEL 19
  • 6-(3-(2-(N-Benzylamino)cyclohexylmethyl]phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von Benzylamin, was eine 72%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 1700– 185°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,3–1,4 (m, 4H), 1,6–1,8 (m, 4H), 2,57 (dd, J = 9, 13, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 9, 38, 2H), 4,58 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,2, 25,6, 27,0, 28,6, 39,0, 50,8, 51,3, 56,1, 60,1, 106,7, 110,6, 126,5, 126,6, 128,1, 128,3, 129,5, 137,1, 138,3, 141,2, 141,9, 142,5, 156,2, 158,2.
    MS(%): 372 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H29N3·2HCl·3/2N2O: C 63,69, H 7,27, N 8,91. Gefunden: C 64,03, N 7,25, N 8,90.
  • BEISPIEL 20
  • 6-{4-[2-(2-Ethoxyethylamino)cyclohexylmethyl]phenyl}pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von 2-Ethoxyethylamin, was eine 100%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 70-90°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,21 (t, J = 8, 3H), 1,2–1,7 (m, 8H), 2,5–2,9 (Multipletts, 3H), 3,4–3,6 (m, 7H), 4,54 (breites s, 2H, NH 2), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 15,2, 26,9, 28,7, 30,4, 32,2, 46,2, 46,8, 57,0, 60,5, 66,25, 70,1, 106,7, 110,6, 126,5, 129,3, 167,0, 138,2, 141,6, 142,4, 156,2, 158,2.
    MS(%): 354 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H31N3O·2HCl·9H2O: C 44,90, H 8,73, N 7,14. Gefunden: C 44,69, N 8,82 N 6,82.
  • BEISPIEL 21
  • 6-[4-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)cyclohexylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Benzylpiperazin, was eine 67%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 205-215°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,0–1,8 (m, 8H), 1,8–1,9 (m, 3H), 2,4–2,6 (m, 8H), 2,92 (m, 1H), 3,51 (Singuletts, 2H), 4,53 (bs, 2H, NH 2), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7, 1H), 7,1–7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J = 7,5, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 19,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 50,1, 53,0, 53,5, 63,1, 65,9, 106,7, 110,6, 126,6, 126,9, 128,1, 129,1, 129,2, 137,0, 138,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1.
    MS(%): 441 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C29H36N4·3HCl3/2H2O: C 60,36, H 7,34, N 9,71. Gefunden: C 60,53, H 7,35, N 8,97.
  • BEISPIEL 22
  • 6-(4-(2-(4-(N-Isopropylacetamido)piperazin-1-yl)cyclohexylmethyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-(N-Isopropylacetamido)piperazin, was eine 94%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 180–200°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,147 und 1,148 (Dubletts, J = 6, 6H), 1,2–1,8 (m, 11H), 2,6 (breites m, 8H), 2,95 (s, 2H), 4,088 und 4,092 (Heptetts, J = 6, 1H), 4,53 (breites s, 2H, NH 2), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,75, 24,5, 25,7, 26,1, 30,6, 60,5, 50,2, 53,8, 61,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,0, 156,1, 158,2, 169,2.
    MS(%): 450 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C27H39N5O·3HCl·1/2H2O(C4H10O): C 57,98, N 8,32, N 10,91. Gefunden: C 57,77, H 7,90, N 10,85.
  • BEISPIEL 23
  • 6-[4-((2-(Phenethyl)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Phenethylamin, was eine 73%-ige Ausbeute des Produkts, dem die trans-Stereochemie zugeordnet wurde, ergab, F.p. 195–204 °C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2–1,4 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,94 (breites s, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,33 (breites s, 1H), 2,4904 (dd, J = 10, 14, 2H), 2,7–2,8 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 4, 11, 1H, der trans-Stereochemie zugeordnet), 4,54 (bs, 2H, NH 2 ), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7, 1H), 7,2–7,3 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,3, 22,4, 31,7, 36,6, 37,3, 39,9, 40,7, 43,3, 50,1, 59,3, 106,8, 110,7, 126,1, 126,7, 128,4, 128,7, 128,9, 137,1, 138,3, 140,4, 142,8, 156,2, 158,2.
    MS(%): 398 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C27H31N3·2HCl·N2O: C 66,39, H 7,22, N 8,60. Gefunden: C 66,00, H 7,22, N 8,60.
  • BEISPIEL 24
  • 6-[4-((2-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin, was eine 78%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 248–260°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,04 (breites d, J = 9, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,59 (breites s, 1H), 1,89 (breites s, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 3, 14, 24, 2H), 2,48 (breites s, 1H), 2,78 (dd, J = 4, 13, 1H, der trans-Stereochemie zugeordnet), 3,02 (m, 4H), 4,55 (breites s, 2H, NH 2, 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,4, 25,5, 25,6, 27,35, 32,5, 36,3, 36,8, 38,3, 41,3, 49,5, 52,6, 53,6, 106,8, 110,6, 126,7, 128,9, 137,1, 138,3, 142,5, 156,2, 158,3.
    MS(%): 375 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H30N4·3HCl/2H2O·1/2C4H4H10O): C 58,92, N 7,42, N 10,57. Gefunden: C 59,02, N 7,50, N 10,64.
  • BEISPIEL 25
  • 6-[2-(N-Phenethylamino)-5-phenylcyclohexylmethyl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Phenethylamin, was eine 77,5%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 178– 192°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2–1,5 (m, 6H), 2,2–2,5 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,49 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 1H), 7,2–7,4 (m, 12H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,74 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,6, 33,0, 36,7, 338,7, 38,8, 43,8, 44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9, 126,3, 126,6, 126,8, 128,3, 128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138,3, 140,1, 141,0, 146,8, 156,2, 158,2.
    MS(%): 462 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C32H35·N32HCl·1/2CH2Cl2·(C4H10O): C 66,41, N 7,48, N 6,37. Gefunden: C 66,42, H 7,29, N 6,17.
  • BEISPIEL 26
  • 6-[4-((2-(Phenethyl)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Phenethylamin, was eine 96%-ige Ausbeute des Produkts lieferte, dem die cis-Stereochemie zugeordnet wurde, F.p. 170 bis 180°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,08 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,2–1,4 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 2,0 –2,2 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 4,50 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39,0, 41,7, 49,7, 52,5, 68,5, 106,8, 110,7, 126,0, 126,7, 128,4, 128,6, 128,9, 137,3, 138,3, 140,1, 142,3, 156,1, 158,2.
    MS(%): 398 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C27H31N3·2HCl·H2O·1/2(C4H10O): C 66,28, H 7,67, N 8,00. Gefunden: C 66,57, N 7,41, N 7,64.
  • BEISPIEL 27
  • 6-[((2-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)-5-phenylcyclohexylmethyl]methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino, was eine 56%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 200–220°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2–3,2 (Multipletts für 18H), 4,53 und 4,58 (breite Singuletts, 2H, NH 2), 6,40 und 6,44 (Dubletts, J = 8, 1H), 7,02 und 7,05 (Dubletts, J = 7,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,40 and 7,45 (Tripletts, J = 8, 1H), 7,89 and 7,87 (Multipletts, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,3, 26,1, 30,9, 32,9, 34,6, 37,1, 39,9, 53,0, 64,9, 66,5, 106,8, 107,2, 110,8, 110,9, 125,9, 126,8, 127,0, 127,1, 128,3, 129,2, 138,4, 138,5, 156,2, 158,2.
    MS(%): 439 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 28
  • N-Methyl(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 unter Verwendung von N-Methyloxindol, was eine 100%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 170-175°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 3,26 (s, 3H), 4,60 (breites s, 2H, NH 2), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 8, 1H), 6,86 (t, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDC3): 26,1, 107,7, 108,1, 110,9, 121,1, 121,7, 122,8, 126,8, 127,1, 129,7, 132,3, 135,0, 136,7, 138,4, 140,6, 144,1, 154,9, 158,3, 168,45.
    MS(%): 328 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H17N3O·1/4H2O: C 76,00, N 5,31, N 12,66. Gefunden: C 75,93, H 5,30, N 11,87.
  • BEISPIEL 29
  • N-Methyl(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol
  • Hergestellt durch Reduktion von Beispiel 28, was eine 60%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 45– 55°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,91 (dd, J = 10, 14, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 4, 14, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,53 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,725 (d, J = 8, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,88 (t, J = 7,5, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 26,1, 36,5, 47,0, 107,0, 107,9, 110,7, 122,1, 124,6, 126,7, 127,9, 129,6, 138,0, 138,3, 138,5, 144,2, 155,7, 158,3, 177,0.
    MS(%): 330 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 30
  • N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenyzliden)oxindol
  • Hergestellt wie in Beispiel 28 unter Verwendung von N-(2-Dimethylaminoethyl)oxindol, was eine 91%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 165–190°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,33 (s, 6H), 2,59 (t, J = 7, 2H), 3,90 (t, J = 7, 2H), 4,55 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 37,6, 45,1, 55,6, 107,0, 107,7, 110,4, 121,1, 122,4, 125,9, 126,2, 129,1, 131,7, 136,3, 137,8, 157,6. Aufgrund von begrenzter Verbindungs-Löslichkeit waren in diesem Scan nicht alle Kohlenstoffe sichtbar.
    MS(%): 385 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H24H4O·2HCl·H2O: C 60,63, H 5,94, N 11,78. Gefunden: C 60,61, H 6,13, N 10,12.
  • BEISPIEL 31
  • N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol
  • Herstellung durch Reduktion von Beispiel 30 unter Verwendung von Palladium-katalysiertem Ammoniumformiat, was eine 97%-ige Ausbeute des Produkts als Mischung von Diastereomeren als Hydrochlorid-Salze lieferte, F.p. 120–135°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,25 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 9, 14, 1H), 3,48 (dd, J = 4, 14, 1H), 3,7–3,9 (m, 3H), 4,47 (breites s, 2H, NH 2), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,76 (d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,89 (t, J = 7, 1H), 7,05 (d, J = 7,5, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 36,5, 38,2, 45,6, 46,9, 55,9, 107,0, 108,1, 110,7, 122,0, 124,7, 126,6, 127,9, 128,4, 129,7, 130,9, 138,0, 138,3, 143,5, 155,8, 158,2, 176,8.
    MS(%): 387 (Molekülpeak +1, 100).
  • BEISPIEL 32
  • 6-[(N-5-Isoxazolylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 5-Brommethylisoxazol, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin in Ethylacetat mit 90% zu alkylieren. F.p. 122–127°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,485 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,735 (s, 2H), 4,57 (breites s, 2H, NH 2), 6,17 (d, J = 1,5, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,18 (d, J = 1,7, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,2, 41,8, 53,4, 53,9, 102,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 137,7, 138,2, 146,4, 150,1, 155,9, 158,2, 168,9.
    MS(%): 335 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H22N4O·1/4(C4H8O2): C 70,76, H 6,79, N 15,72. Gefunden: C 70,83, H 6,62, N 15,73.
  • BEISPIEL 33
  • 6-1(N-Acetamido)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von Iodacetamid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 55% zu alkylieren, F.p. 224–227 °C.
    1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 5,94 (d, J = 4,5, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,90 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, DMSO-d6): 33,0, 41,1, 54,0, 61,7, 106,7, 108,0, 126,3, 126,8, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,4, 172,0.
    MS(%): 311 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C18H22N4O·1/2H2O: C 67,69, H 7,26, N 17,54. Gefunden: C 67,96, N 7,03, N 17,37.
  • BEISPIEL 34
  • 6-1(N-Benzoylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von Phenacylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 75% zu alkylieren, F.p. 180–200°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,8–2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,57 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,5, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,2, 42,0, 54,6, 64,8, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 128,1, 128,5, 133,1, 136,1, 137,6, 138,3, 146,7, 155,9, 158,1, 196,7.
    MS(%): 372 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H25N3O·2HCl·3/4H2O: C 62,95, H 6,27, N 9,18. Gefunden: C 63,13, N 6,38, N 9,07.
  • Beispiel 35
  • 6-[(N-(3,4-Dimethoxybenzyl))-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 3,4-Dimethoxybenzylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 89% zu alkylieren, F.p. 150–165°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,85 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,6 (breites s, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,82 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,9, 42,2, 53,8, 55,91, 55,935, 60,4, 62,8, 106,9, 1110,7, 110,8, 112,6, 121,7, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,6, 148,3, 156,1, 158,3.
    MS(%): 404 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H29N3O2·2HCl·7/4H2O: C 59,11, H 6,85, N 8,27. Gefunden: C 59,19, N 6,92, N 8,21.
  • BEISPIEL 36
  • 6-[(N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin:
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 3,4-Methylendioxybenzylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 82% zu alkylieren, F.p. 150–165°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,87 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,0, 42,2, 53,8, 62,8, 100,9, 106,9, 107,9, 109,8, 110,7, 122,6, 126,9, 127,1, 131,4, 137,7, 138,4, 146,7, 147,6, 156,1, 158,3.
    MS(%): 388 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H25N3O2·3/2N2O·2HCl: C 59,14, H 6,20, N 8,62. Gefunden: C 59,22, N 6,32, N 8,53.
  • Beispiel 37
  • 6-((N-(2-Furyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von Furfurylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 100% zu alkylieren, F.p. 75–95°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,8–1,9 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,6 (breites s, 2H, NH 2), 6,21 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,00 (d, J = 7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,5, 1H), 7,80 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,1, 42,1, 53,8, 55,0, 136,8 128,8, 110,0, 110,6, 126,8, 127,0, 137,6, 138,2, 142,1, 146,7, 151,6, 156,0, 158,2.
    MS(%): 334 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C21H23N3O·2HCl·3/4H2O: C 57,60, N 6,56, N 9,60. Gefunden: C 57,66, N 6,69, N 9,47.
  • Beispiel 38
  • N-(4'-(6-Aminopyridin-2-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin für den reduktiven Aminierungsschritt mit 88% Ausbeute für die End-Deblockierung, F.p. 205–209°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (breites s, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 7,3–7,4 (m, 3H), 7,5–7,7 (m, 4H), 7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 28,2, 50,6, 55,4, 55,8, 62,2, 107,5, 139,5, 110,9, 111,4, 125,9, 126,1, 126,9, 127,0, 127,3, 129,9, 136,7, 138,5, 138,6, 140,9, 147,2, 147,5, 155,5, 158,6.
    MS(%): 452 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C29H29N3O2·1/2H2O: C 75,63, N 6,57, N 9,12. Gefunden: C 75,75, N 6,37, N 9,20.
  • BEISPIEL 39
  • 6-[(N-(5-Isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 5-Isothiazolylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 95% zu alkylieren, F.p. 140–145°C
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,795 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 3,835 (s, 2H), 6,385 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 7,5, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,35 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,1, 41,9, 54,1, 55,4, 107,1, 110,75, 122,2, 126,9, 127,0, 1337,6, 138,4, 146,5, 155,9, 157,4, 158,3, 166,6.
    MS(%): 351 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. C20H22N4S·1/2H2O: C 66,82, H 6,45, N 15,58. Gefunden: C 67,08, N 6,51, N 15,23.
  • BEISPIEL 40
  • 6-[(N-(5-Thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 5-Thiazolylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 99% zu alkylieren, F.p. 151–154 °C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 4H), 2,145 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,57 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,74 (s, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,2, 42,1, 53,8, 54,3, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 136,4, 137,6, 138,3, 141,7, 146,6, 153,3, 156,0, 158,2.
    MS(%): 351 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H22N4S: C 68,54, H 6,33, N 15,99. Gefunden: C 68,21, N 6,49, N 15,63.
  • BEISPIEL 41
  • 6-[(N-(2-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 2-Pyridylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 97% zu alkylieren, F.p. 180–190°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,54 (breites s, 2H, NH 2), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,55 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,2, 42,2, 54,4, 64,9, 106,8, 110,6, 121,9, 123,2, 126,8, 127,0, 136,3, 137,6, 138,2, 146,8, 149,1, 156,0, 158,2, 158,7.
    MS(%): 345 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H24N4·2HCl·7/4H2O: C 58,86, N 6,62, N 12,48. Gefunden: C 58,99, H 6,66, N 12,24.
  • BEISPIEL 42
  • 6-[(N-(3-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 3-Pyridylbromid, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 86% zu alkylieren, F.p. 202–215°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,625 (breites s, 2H, NH 2), 6,38 (d, J = 8, 1H), 7,01 (d, J = 7,5, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,1, 42,1, 54,1, 60,4, 106,8, 110,6, 123,3, 126,8, 127,0, 133,7, 136,8, 137,6, 138,3, 146,6, 148,4, 150,3, 155,9, 158,2.
    MS(%): 345 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H24N4·3HCl·3/2H2O: C 54,95, H 6,29, N 11,65. Gefunden: C 54,93, N 6,51, N 11,31.
  • BEISPIEL 43
  • 6-[(N-(2-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 2-Imidazolylaldehyd, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 88% reduktiv zu aminieren, F.p. 160–163°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (breites s, 2H), 6,395 (d, J = 8, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,5, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,79 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,6, 41,6, 54,0, 55,7, 107,0, 110,7, 127,0, 137,9, 138,4, 146,0, 155,9,158,3.
    MS(%): 334 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H23N5·1/2H2CO3: C 67,56, H 6,64, N 19,22. Gefunden: C 67,48, N 6,89, N 18,91.
  • BEISPIEL 44
  • 6-[(N-(4-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 4-Imidazolylaldehyd, um 6-[(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 92% reduktiv zu aminieren, F.p. > 210°C (Zers.) als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,74 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,94 (breites s, 2H, NH 2 ), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,90 (breites s, 1H), 7,00 (d, J = 7,4, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,88 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,8, 41,4, 53,3, 54,1, 106,7, 108,0, 126,3, 126,7, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,5.
    MS(%): 334 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H23N5·1/2H2CO3: C 67,56, N 6,64, N 19,22. Gefunden: C 67,99, H 6,72, N 19,07.
  • BEISPIEL 45
  • 6-[(N-(4-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt aus Beispiel 13 unter Verwendung von 4-Pyridincarboxaldehyd, um 6-[4-(Piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin mit 74% reduktiv zu aminieren. F.p. 158–163 °C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,57 (breites s, 2H, NH 2), 6,39 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,43 (t, J = 8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,4, 42,2, 54,4, 62,1, 106,9, 110,7, 123,9, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,7, 148,1, 149,7, 156,0, 158,3.
    MS(%): 345 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C22N24N4·5/4H2O: C 72,00, N 7,28, N 15,27. Gefunden: C 72,23, N 6,97, N 15,47.
  • BEISPIEL 46
  • 6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • A. Diethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]benzylidenmalonat
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 3,3 g (11,96 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-(4'-formylbiphenyl-4-yl))pyridin (Beispiel 1 B), 1,9 g (11,96 mMol) Diethylmalonat, 60 ml Benzol, 51 mg (0,6 mMol) Piperidin und 10 mg Benzoesäure gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht refluxiert, abgekühlt und in Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit 1H Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat chromatographiert, was das Produkt als gelbes Öl lieferte, 4,32 g (86,5%).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,34 (t, J = 7, 3H), 2,21 (s, 6H), 4,33 (q, J = 7, 2H), 4,35 (q, J = 7, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,09 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 14,0, 14,2, 61,7, 61,8, 106,1, 118,5, 120,5, 126,7, 127,2, 128,6, 129,9, 130,1, 133,7, 138,8, 140,2, 141,3, 151,8, 155,6, 164,1, 166,7.
    IR (rein, cm–1): 1727 (C=O).
    MS(%): 419 (Molekülpeak +1, 100).
  • B. Ethyl-3-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl)phenyl-3-cyanopropionat
  • In einen 250 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 4,32 g (10,33 mMol) Diethyl-4-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]benzylidenmalonat und 100 ml Ethanol gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde ein Lösung von 672 mg (10,33 mMol) Kaliumcyanid in 2,6 ml Wasser gegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure gequencht, dann mit Ethylacetat aufgenommen und mit Säure und Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat als Eluent chromatographiert, was 3,00 g (78%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,21 (s, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,355 (t, J = 7, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,09 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 32,9, 39,7, 52,4, 107,1, 118,4, 113,75, 120,3, 127,8, 128,6, 135,4, 138,8, 151,8, 155,8, 169,5.
    IR (rein, cm–1): 2244 (CN), 1739 (C=O).
    MS(%): 374 (Molekülpeak +1, 100).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-oxopyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 2,84 g (7,61 mMol) Ethyl-3-[2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-pyridyl]phenyl-3-cyanopropionat, 50 ml Ethanol und 1 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde erwärmt, als 700 mg 10 Palladium auf Kohle und 2,4 g (38,07 mMol) Ammoniumformiat dazugegeben wurden, und die Reaktion wurde 4,75 Stunden bei 80°C erwärmt, wobei zusätzlicher Katalysator und zusätzliches Ammoniumformiat in einstündigen Intervallen dazugegeben wurden. Die Reaktion wurde abgekühlt und durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml trockenem Toluol aufgenommen, mit 5 ml Triethylamin behandelt und 1 Stunde am Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol als Eluent chromatographiert, was 204,5 mg (8,1%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,21 (s, 6H), 2,64 (AB, J = 8,5, 17, Dn = 94, 2H), 3,43 (dd, J = 7, 9, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,86 (1, J = 8, 1H), 8,04 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 38,0, 40,0, 49,5, 107,0, 118,2, 119,9, 127,2, 127,4, 128,7, 137,3, 138,7, 143,5, 151,7, 156,3, 177,8.
    IR (rein, cm–1): 1708 und 1685 (C=O).
    MS(%): 332 (Molekülpeak +1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin
  • In einen 125 ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 230 mg (1,73 mMol) Aluminiumchlorid und 8 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 4,04 ml (4,04 mMol) einer 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurden dazugegeben. Die Lösung wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –70°C abgekühlt. Die Reaktion wurde mit einer Lösung von 191 mg (0,577 mMol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt und 1 Stunde bei –70°C und 14 bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit verdünnter Salzsäure gequencht, dann mit Methylenchlorid und wässriger Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen, und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 140 mg (79%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,90 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 8, 10, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,28 (t, J = 8, 1H), 3,40 (dd, J = 8, 10, 1H), 3,5 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 8,00 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 34,4, 45,3, 47,2, 54,8, 106,9, 118,1, 119,7, 125,5, 127,1, 127,2, 127,4, 127,6, 128,6, 136,5, 138,6, 145,3, 151,6, 156,6.
    MS(%): 318 (Molekülpeak +1, 100).
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[(N-(2-furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin
  • Hergestellt unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 43, um die reduktive Aminierung mit Furfural mit 65% Ausbeute als Ö1 durchzuführen.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,92 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,59 (t, J = 9, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,18 (t, J = 9, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,75 (Abq, J = 14, Dn = 19, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,24 (d, J = 3, 1H), 6,32 (dd, J = 2, 3, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2, 1H), 7,70 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H), 7,99 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 33,0, 43,1, 51,7, 54,1, 61,4, 106,8, 108,2, 110,1, 118,0, 119,6, 126,9, 127,1, 127,3, 128,7, 130,8, 136,3, 138,5, 142,1, 146,05, 151,5, 152,0, 156,6.
    MS(%): 398 (Molekülpeak +1, 100).
  • F. 6-[(N-(2-Furyl)methyl-4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 D mit 77% Ausbeute, F.p. 60–70°C als Hydrochlorid-Salz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,51 (t, J = 9, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,13 (t, J = 9, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,69 (Abq, J = 14, Dn = 21, 2H), 4,55 (bs, 2H, NH 2), 6,19 (d, J – 3, 1H), 6,30 (dd, J = 2,3, 1H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,1, 43,1, 52,0, 54,2, 61,75, 106,8, 107,7, 110,0, 110,6, 126,8, 127,1, 127,4, 167,6, 138,3, 141,9, 145,5, 152,6, 155,9, 158,2.
    MS(%): 320 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C20H21N3O·2HCl·5/3H2O: C 56,88, N 6,28, N 9,95. Gefunden: C 56,67, N 6,11, N 10,15.
  • BEISPIEL 47
  • 6-[(N-(2-Methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 46 unter Verwendung von Isobutyraldehyd mit 73% Ausbeute im End-Deblockierungsschritt, was das Produkt als Festkörper lieferte, F.p. 55–70°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,93 (d, J = 6,5, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,2–2,4 (m, 3H), 2,49 (dd, J = 8, 9, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (t, J = 9, 1H), 3,37 (h, J = 7, 1H), 4,56 (bs, 2H, NH 2), 6,40 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,81 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,0, 27,4, 33,2, 43,0, 54,9, 62,4, 64,9, 106,8, 110,7, 126,8, 127,5, 137,5, 138,3, 146,4, 156,0, 158,2.
    MS(%): 296 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C19H25N3·2HCl·2H2O: C 56,43, H 7,73, N 10,39. Gefunden: C 56,13, H 7,52, N 10,40.
  • BEISPIEL 48
  • 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • A. 8-[4-(6-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)phenyl]-3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • In einen 125 ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Septum und einem N2-Einlass ausgestattet war, wurden 1,86 g (5,70 mMol) 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin und 40 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –60°C abgekühlt, und 2,73 ml (6,84 mMol) einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise dazugegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten bei –60°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,47 g (6,84 mMol) 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-on in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise dazugegeben, und die Reaktion wurde 10 Minuten bei –60°C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht und mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit mehr wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Methanol und Methylenchlorid chromatographiert, was 413 mg (16%) eines gelben Öls lieferte, das sich verfestigte, F.p. 58–68°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,45 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (bs, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,959 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8, 1H), 7,865 (t, J = 8, 1H), 8,065 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 25,5, 41,8, 54,0, 61,8, 78,9, 107,0, 118,3, 120,0, 125,9, 126,8, 127,1, 128,2, 128,7, 137,6, 138,6, 151,7, 156,4.
    MS(%): 464 (Molekülpeak +1, 100).
  • B. 8-[4-(6-(2,5-Dimethylpyrrolyl)pyridin-2-yl)phenyl]3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • Hergestellt wie in Beispiel 13C mit 73% Ausbeute als Festkörper, F.p. 185–190°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,52 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,85 (t, J = 8, 1H), 8,04 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 24,7, 42,0, 47,1, 78,9, 107,0, 118,3, 119,9, 125,6, 127,1, 128,6, 137,5, 138,6, 147,1, 151,7, 156,4.
    MS(%): 374 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C24H27N3O·1/4(C4H8O3): C 75,92, N 7,39, N 10,62. Gefunden: C 76,13, H 7,37, N 10,33.
  • C. 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • Hergestellt wie in Beispiel 11 D mit 84% Ausbeute als Festkörper, F.p. 108– 120°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,46 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,635 (bs, 2H, NH 2 ), 6,365 (d, J = 8, 1H), 6,94 (d, J = 7,5, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,75 (m, 2H),
    13C-NMR (δ, CDCl3): 24,4, 41,5, 46,7, 78,3, 107,3, 110,8, 125,3, 125,5, 126,9, 138,4, 138,6, 145,8, 155,6, 158,4.
    MS(%): 296 (Molekülpeak +1, 100).
    HAMS berechn. für C18N21N3O: 286,1763. Gefunden: 286,1776.
  • D. 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • Hergestellt wie in Beispiel 47 mit 27% Ausbeute, F.p. 167–200°C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,90 (d, J = 6, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,8 (breites m, 3H), 2,2 (breites m, 2H), 2,425 (bs, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH 2), 6,42 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 7,465 (t, J = 8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 20,8, 25,15, 25,6, 41,5, 54,4, 65,6, 78,45, 107,4, 111,1, 125,6, 127,0, 138,6, 138,8, 155,7, 158,4.
    MS(%): 352 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C22H29N3O·2HCl·H2O: C 57,64, N 7,26, N 9,17. Gefunden: C 57,60, H 7,34, N 8,84.
  • BEISPIEL 49
  • 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • Hergestellt wie in Beispiel 48 unter Verwendung von Furfural mit 33% Ausbeute im End-Deblockierungsschritt, was das Produkt als Festkörper lieferte, F.p. 187 – 202 °C.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,41 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,435 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH 2), 6,24 (d, J = 3, 1H), 6,32 (dd, J = 2, 3, 1H), 6,415 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (d, J = 2, 1H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,1, 41,5, 53,6, 53,8, 78,5, 107,3, 108,6, 110,1, 111,0, 125,6, 127,0 138,4, 139,0, 141,9, 145,1, 155,6, 158,3.
    MS(%): 376 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C23H25N3O2·2HCl·H2O: C 59,23, N 6,27, N 9,01. Gefunden: C 59,17, H 6,50, N 8,71.
  • BEISPIEL 50
  • 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol
  • Hergestellt wie in Beispiel 46, Deblockierung nach Schritt A, was das Produkt als Festkörper lieferte, F.p. 185–200°C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H, NH 2 ), 6,41 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 7,5, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,4, 41,7, 54,0, 61,8, 78,7, 107,3, 111,0, 125,6, 126,8, 127,0, 128,2, 128,8, 138,4, 138,9, 145,4, 155,7, 158,3.
    MS(%). 386 (Molekülpeak +1, 100).
    Anal. Berechn. für C25H27N3O·1/4CH2Cl2·1/2(C4H10O): C 63,34, N 6,73, N 8,13. Gefunden: C 63,11, N 6, 44, N 8,12.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00480001
    in der R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind und G ein Gruppe der Formel
    Figure 00480002
    ist, worin n null oder eins ist; Y für NR3R4, (C1-C6)-Alkyl oder Aralkyl steht, worin die Aryl-Einheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und die Alkyl-Einheit gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und worin das (C1-C6)-Alkyl und die Aryl-Einheit des Aralkyls mit null bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind; X für N steht, wenn Y für (C1-C6)-Alkyl, Aralkyl oder substituiertes (C1-C6)-Alkyl steht, und X für CH steht, wenn Y für NR3R4 steht; q für null, eins oder zwei steht; m für null, eins oder zwei steht; und R3 und R4 unabhängig aus (C1-C6)-Alkyl, Tetrahydronaphthalin und Aralkyl ausgewählt sind, worin die Aryl-Einheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl ist und die Alkyl-Einheit gerade oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und worin das (C1-C6)-Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und die Aryl-Einheit des Aralkyls mit null bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring oder einen azabicyclischen Ring bilden, der 6 bis 14 Ringglieder enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoff sind und von denen der Rest Kohlenstoff ist; und wobei der Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidin-Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, mit Phenyl substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind; und worin die Phenyl-Einheiten von irgendeinem der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind; oder worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin bilden; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der q für null oder eins steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der NR3R4 für einen Piperidin-, Piperazin- oder Pyrrolidin-Ring, der gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist, oder einen 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Ring steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der NR3R4 für 4-Phenylethylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1yl, Phenethylamino oder 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, in der NR3R4 eine Gruppe der Formel
    Figure 00490001
    ist, in der NR5R6 für NH2 steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der das (C1-C6)-Alkyl und die Arylgruppen von Y und die (C1-C6)-Alkyl-, Aryl- und Tetrahydronaphthalingruppe von R3 und R4 jeweils unabhängig mit null bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Nydroxy, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylamino ausgewählt sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der der Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidin-NR3R4-Ring mit null bis zwei Substituenten substituiert sind und worin die Phenyl-Einheiten von jedem der Substituenten mit null bis zwei Substituenten substituiert sind.
  8. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 6-[4-((2-(Phenethyl)-[2.2.1 ]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[4-((2-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)-[2.2.1]bicyclohept-1-yl)methylphenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[2-(N-Phenethylamino)-5-phenylcyclohexylmethyl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[4-((2-(Phenethyl)-[2.2.1 ]bicyclohept-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[((2-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamino)-5-phenylcyclohexylmethyl)methyl)phenyl]pyridin-2-ylamin; N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol; N-Methyl-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol; N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyliden)oxindol; N-(2-Dimethylaminoethyl)-(2-aminopyrid-6-ylbenzyl)oxindol; 6-[(N-5-Isoxazolylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-Acetamido)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-Benzoylmethyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(3,4-Methylendioxybenzyl))-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(5-Isothiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(5-Thiazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(3-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(4-Imidazolyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(4-Pyridyl)methyl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 6-[(N-(2-Furyl)methyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2-ylamin; 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol; 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-furan-2-ylmethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol; und 8-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)phenyl]-3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ol.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie in irgendeinem der vorangehenden Ansprüche beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der die Inhibierung von NOS erfordert.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus Migräne, entzündlichen Krankheiten, Schlaganfall, akuten und chronischen Schmerzen, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS assoziierter Demenz, neurodegenerativen Krankheiten, Neuronentoxizität, Alzheimer-Krankheit, chemischen Abhängigkeiten und Suchtkrankheiten, Emesis, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und -induzierten Entzugserscheinungen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, akuter Rückenmarksverletzung, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Glaukom, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs.
  12. Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verwendung als Medikament.
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