DE69128845T2 - 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament - Google Patents

4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament.
  • EP-A-3 16 723 offenbart 3-[4(1-substituierte 4-Piperazinyl)-butyl]-4-thiazolidinone, die über antipsychotische, analgetische, antikonvulsive und anxiolytische Eigenschaften verfügen.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • in der R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie anhaften, ein spirocyclisches Cycloalkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden; R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl sind oder R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie anhaften, ein spirocyclisches Cycloalkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden; R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie anhaften,
  • sind, wobei X in jedem Fall unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht; und m 0, 1 oder 2 ist; die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und gegebenenfalls die optischen und geometrischen Isomere und racemischen Gemische davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika und Antihypertonika.
  • Dlirchweg in der Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine chemische Formel oder Bezeichnung alle geometrischen und optischen Isomere und racemischen Gemische, sofern es solche Isomere und Gemische gibt. Darüber hinaus umfaßt eine chemische Formel oder Bezeichnung die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und Solvate davon wie, zum Beispiel, Hydrate.
  • In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)", daß die Gruppe, die er bezeichnet, von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstofficette, die keine ungesättigte Bindung enthält, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl, der Begriff "Aryl" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Gruppe besteht, z.B. Phenyl, o-Tolyl und m- Methoxyphenyl der Formel
  • in welcher Z für Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Amino steht und p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; der Begriff "Cycloalkan" bezieht sich auf einen Substituenten, bestehend aus einem gesättigten Kohlenwasserstoff, der wenigstens einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen besitzt, z.B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan. Das genannte Cycloalkan kann mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert sein und kann auch an einem der Ringkohlenstoffatome so substituiert sein, daß ein Spiran entsteht, bei dem jeder am Aufbau beteiligte Ring ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die durch ein Ethersauerstoffatom verbunden ist und ihre freie Valenzbindung von dem Bthersauerstoff hat, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy, und der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Halogenfarnilie, bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt. Die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, X und m kommt die vorstehend angewiesene Bedeutung zu, sofern nichts anderes angegeben wird. Verbindung II der Formel wird mit Formaldehyd oder einem Formaldehydäquivalent und einem Amin, ausgewählt aus der aus
  • bestehenden Gruppe in einer Additionsreaktion umgesetzt, um die erfindungsgemäße Verbindung I herzustellen, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; für Wasserstoff stehen. Diese Reaktion wird üblicherweise in einer Lösung durchgeführt, die ein etherisches Lösemittel wie Dioxan mit Paraformaldehyd enthält, zu der ein Katalysator wie Kupferchlond zugegeben wird. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von etwa 25 bis 90ºC in 1 bis 24 Stunden statt. Diese Reaktion kann wahlweise in einer inerten Atmosphäre, d.h. unter Stickstoff, vorgenommen werden. Verbindung III der Formel
  • in welcher Alkyl die vorstehende Bedeutung zukommt, wird mit Formaldehyd oder einem Formaldehydäquivalent und einem Amin, ausgewählt aus der vorstehend aufgefuhrtcn Gruppe, in einer Additionsreaktion umgesetzt, um die erfindungsgemäße Verbindung I herzustellen, in welcher R&sub3; für Alkyl steht.
  • Diese Umsetzung findet typischerweise ebenfalls in Gegenwart eines etherischen Lösemittels wie Dioxan, Tetrahydroluran etc. mit Paraformaldehyd und einem Katalysator wie Kupferchlorid bei einer Temperatur von 25 bis 90ºC in 1 bis 24 Stunden statt. Verbindung IV der Formel
  • in der n 1, 2 oder 3 ist, wird auf ähnliche Weise mit einem der vorstehend aufgeführten Amine umgesetzt, um die erfindungsgemaße Verbindung 1 herzustellen, in welcher R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie anhaften, ein spirocyclisches Cycloalkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei Säugern zu lindern, als analgetische Wirkstoffe. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird nachgewiesen mit dem Phenyl-para-Chinon-Krümmungstest an Mäusen, einem Standard-Test für Analgesie [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Die analgetische Wirksamkeit von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als prozentualer Rückgang der Krümmung, ist in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
  • Die analgetische Wirksamkeit wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Wirkdosis liegt im Bereich von etwa 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine besonders bevorzugte Wirkdosis liegt bei ca. 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und den Anwendungsbereich und die Ausfühung dieser Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer Fähigkeit, den Blutdruck bei Säugern zu senken, auch als Antihypertensiva. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit wird mit spontan hypertonischen Ratten mit Hilfe der indirekten Schwanz-Manschetten-Methode gemessen. Die indirekte Schwanz-Manschetten-Methode ist in "Methods in Pharmacology", A. Schwartz, ed., Vol I, Appleton-Century Crofts, New York, N.Y., 1971, S.135 beschrieben. In diesem Verfahren wird eine Gruppe von fnnf Tieren oral drei Tage lang mit der Prüfsubstanz behandelt und mit einer Kontrollgruppe mit derselben Anzahl von Tieren verglichen. Die Senkung des Blutdruckes wird am dritten Tag nach der Verabreichung gemessen. Die antihypertensive Wirksamkeit repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen, ausgedrückt als Senkung des mittleren arteriellen Blutdruckes (in mm Hg), ist in Tabelle 2 aufgeführt.
    • TABELLE 2
  • Die Blutdrucksenkung wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und den Anwendungsbereich und die Ausführung dieser Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsverfallren verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die erfindngsgemaßen Verbindungen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Additionssalze umfassen sowohl Salze anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure als auch organischer Säuren wie Wein-, Zitronen-, Essig-, Succin-, Malein-, Fumar- und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% des Wirkstoffs enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4%und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der Verbindung in solchen Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Trager wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel , Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Träger material wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten, können aber zwischen 0,5 und ca. 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Arnpullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
    • Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
  • 3-[4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazino-2-butynyl]-4-oxothiazolidin-sesquioxalat;
  • 3-(4-(1-(4-Fluorphenyl)piperazino-2-butynyl-4-oxothiazolidin-oxalat;
  • 3-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-4-oxothiazolidin-bis-maleat;
  • 4-(4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-on-hydrochloridhydrat;
  • 4-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia4-azaspiro(4.4]nonan-3-on-trisoxalat;
  • 2-Methyl-3-(4-(1-(2-methoxyphenyl)piperazino-2-butynyl)-4-oxothiazolidin;
  • 3-[4-(1(2-Methoxyphenyl)piperazino-2-butynyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-on;
  • 5,5-Dimethyl-3(4-(1-(4-fluorphenyl)piperazino)-2-butynyl4-oxothiazolidin;
  • 5-Ethyl-3-(4-(4-pyridinyl)piperazino)-2-butynyl-4-oxothiazolidin; und
  • 2-Methyl-3-[4-(4-(2-pyridinyl)piperazino)-2-butynyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-on.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und können nicht als Einschränkung der Erfindung ausgelegt werden. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius genannt, sofern nichts anderes angegeben ist.
    • BEISPIEL 1 3-Propargyl-4-oxothiazolidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 10,3 g 4-Oxothiazolidin in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter N&sub2; wurden 6,0 g Natriumhydrid (50 % in Öl) zugegeben. Nach 30 Min. wurden 15 ml einer Lösung von 80% Propargylbromid in Toluol zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden zweimal mit Wasser, danach einmal mit Salziake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde bei 0,1 mm Hg/95-98ºC destilliert; man erhielt 9,248 g 3-Propargyl-4-oxothiazolidin als Öl, das bei Abkühlung erstarrte, Schmelpunkt 29-31º.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub6;H&sub7;NOS: 51,04%C 4,99%H 9,92%N
  • Gefunden: 50,99%C 5,15%H 9,80%N
    • BEISPIEL 2 2-Methyl-3-propargyl-4-oxothiazolidin
  • Zu 10,0 g 2-Methyl-4-oxothiazolidin in 450 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 5,13 g Natriumhydrid (50 % Dispersion in Öl) zugegeben. Das Gemisch wurde unter N&sub2;-Gas gestellt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach 12,8 ml Propargylbromid (90 % in Toluol) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wie durch TLC (Kieselgel, 100 % Ethylacetat) gezeigt wurde, blieb kein Ausgangsmaterial zurück.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in ein äquivalentes Volumen gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und viermal mit 150 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), flitriert und unter Vakuum eingeengt; man erhielt 21,2 g eines Rohöls. Das Öl wurde unter Verwendung eines Eluenten von 3:1 Hexan:Ethylacetat auf Kieselgel chromatographiert, wobei man 4,7 g 2-Methyl-3- propargyl-4-oxothiazolidin als Öl erhielt.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub7;H&sub9;NOS: 54,17%C 5,84%H 9,02%N
  • Gefünden 54,08%C 5,97%H 8,71%N
    • BEISPIEL 3 3-[4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazino)-2-butynyl]-4-oiothiazohdinsesquioxalat
  • Zu einer Lösung von 3-Propargyl-4-oxothiazolidin (4,00 g), Paraformaldehyd (1,02 g) und 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin (6,54 g) in ungefähr 20 ml siebgetrocknetem Dioxan wurden 0,84 g Kupferchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde ein Rückflußkühler angebracht, und es wurde auf 80ºC erhitzt. Nach etwa 8,5 Stunden unter Hitze blieb kein Ausgangsmaterial in dem Reaktionsgemisch, was durch Dünnschichtchromatographie (im folgenden TLC) (Kieselgel, 100 % Ethylacetat) festgestellt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, wonach es filtriert und mit Dioxan und 100 ml H&sub2;O verdünnt wurde. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter übertragen, mit 3 N HCl sauer eingestellt und zweimal mit 100 ml-Portionen Ether gewaschen. Die wäßrige Fraktion wurde durch Zugabe von Na&sub2;CO&sub3; basisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Fraktionen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlorrnethan gelöst, das Präzipitat wurde abfiltriert, und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Oxalatsalz wurde aus Ethylacetat ausgefällt und aus Ethylacetat/Ethanol und Methanol/Toluol umkristallisiert; man erhielt 1,06 g 3-[4-(1-(2- Methoxyphenyl)piperazino)-2-butynyl]-4-oxothiazolidin-sesquioxalat, Schmelzpunkt 159- 161ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub8;S: 52,49 % C 5,45 % 11 8,47 % N
  • Gefünden 52,51%C 5,37%H 8,67%N
    • BEISPIEL 4 3-(4-(1-(4-Fluorphenyl)piperazino)-2-butynyl-4-oxothiazolidinoxalat
  • Zu einer Lösung von 3-Propargyl-4-oxothiazolidin (5,15 g), Paraformaldehyd (1,31 g) und 1-(4- Fluorphenyl)piperazin (7,89 g) in ca. 20 ml siebgetrocknetem Dioxan wurden 1,08 g Kupferchlorid zugegeben. Der mit einem Rückflußkühler versehene Reaktionskolben wurde in einem Ölbad auf 87ºC erhitzt. Nach 24 Stunden blieb im Reaktionsgemisch kein Ausgangsmaterial zurück, wie durch TLC (Kieselgel, 2:1, Hexan:Ethylacetat) bestätigt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Filterpapier flitriert, mit Dichlormethan verdünnt und viermal mit 125 ml-Portionen einer 3N HCl-Lösung extrahiert.
  • Die wäßrige Fraktion wurde durch Zugabe von Na&sub2;CO&sub3; basisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlorrnethan-Fraktionen wurden getrocknet(MgSO&sub4;), flitriert und unter Vakuum eingeengt; man erhielt 8,76 Grannn eines Rohprodukts . Der rohe Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säule mit Ethylacetat als Eluent geleitet. Das Oxalatsalz wurde aus Ethylacetat ausgefällt und aus Methanol/Toluol umkristallisiert; man erhielt 1,38 g von 3-(4-(1-(4- Fluorphenyl)piperazino)-2-butynyl-4-oxothiazolidin-oxalat, Schmelzpunkt 160,5-162ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;FN&sub3;OS C&sub2;H&sub2;O&sub4;: 53,89 % C 5,24 % H 9,92 % N
  • Gefunden: 53,93%C 5,21%H 9,93%N
    • BEISPIEL 5 3-(4-(4-Pyridyl)piperazino)-2-butynyl)-4-oxothiazolidin sesquioxalat
  • Ein Gemisch von 3-Propargyl-4-oxothiazolidin (5,0 g), P&aformaldehyd (1,4 g), 1-(4- Pyridyl)piperazin (5,8 g) und 1,0 g Kupferchlorid in 20 ml wasserfreiem Dioxan wurde unter Rühren unter N&sub2; auf 80ºC erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und anschließend unter Verwendung von Methanol als Eluent durch eine Kieselgelschicht filtriert. Dieses Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen, zur Entfernung des restlichen Kieselgels filtriert und mit einer Lösung von Oxalsäure in Ethylacetat behandelt. Das ausgefallene Oxalatsalz wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet; man erhielt 3,782 g Sesquioxalat als Pulver, Schmelzpunkt 163-166ºC (Zers.).
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;OS 1,5 C&sub2;H&sub2;O&sub4;: 50,54% C 5,14% 11 12,40% N
  • Gefunden: 50,45%C 5,35%H 12,00%N
    • BEISPIEL 6 3-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-4-oxothiazolidinbis-maleat
  • Zu einer Lösung von 3-Propargyl-4-oxothiazolidin (5,15 g), 1-(4-Chlorbernzhydryl)piperazin (7,30 g) und Paraformaldehyd (1,32 g) in ca. 30 ml siebgetrocknetem Dioxan wurden 1,09 g Kupferchlorid gegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Rückflußkühier ausgestattet, unter Stickstoffgas gestellt und in einem Ölbad auf 73ºC erhitzt. Nach 1 Stunde war kein Ausgangsamin im Reaktionsgemisch mehr vorhanden, was durch TLC (Kieselerde, 100 % Methanol, 10/90, Methanol/Ethylacetat) festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtempe ratur abgekühlt, flitriert und unter Vakuum eingeengt. Der Riickstand wurde in Ethylactat aufgenommen, erneut filtriert und noch einmal unter Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde mit Ethylacetat als Eluent durch Kieselgel geleitet. Das Maleatsalz wurde aus Ether umkristallisiert; man erhielt 3,46 g 3-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-4-oxothiazolidinbis-maleat, Schmelzpunkt 135-138ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;OS 2 CH&sub2;O&sub4;: 57,18 % C 5,10 % H 5,27 % N
  • Gefunden: 57,14%C 5,01%H 5,12%N
    • BEISPIEL 7 a) 4-Propargyl-1-thia-4-azaspiro[4.41-nonan-3-on
  • 25 Zu 10,0 g 1-Thia-4-azaspiro[4.4]-nonan-3-on in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 4,48 g Kaliumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde unter N&sub2;-Gas gestellt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 7,12 ml Propargylbromid (80 % in Toluol) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in eine H&sub2;O/NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt; man erhielt 12 g eines rohen Öls. Das Öl wurde unter Verwendung von 3:1 Hexan: Ethylacetat als Eluent chromatographiert, wobei man 9,7 g 4-Propargyl-1-thia-4-aaaspiro[4.4]-nonan- 3-on erhielt.
    • b) 4-(4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4- azaspiro[4.4]nonan-3-on-hydrochloridhydrat
  • Zu einer Lösung von 4-Propargyl-1-thia-4-aaaspiro[4.4]nonan-3-on (4,36 g), Paraformaldehyd (0,81 g) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (3,07 g) in 25 ml siebgetrocknetem Dioxan wurde 0,66 g Kupferchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter N&sub2;-Gas gestellt und auf 63ºC erhitzt. Nach 1,5 Stunden war kein Ausgangsamin mehr im Reaktionsgemisch übrig, was durch TLC (100 % Ethylacetat, 100 % Methanol) festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat als Eluent auf Kieselgel chiomatographiert, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum eingeengt. Das HCL-Salz wurde aus Ether ausgefällt; man erhielt 5,24 g 4-(4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4- azaspiro[4.4]nonan-3-on-hydrochloridhydrat. Das Produkt färbte sich bei 70 ºC dunkel und zersetzte sich bei 111º-114ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;S HCl H&sub2;O: 58,20 % C 7,10 % H 9,26 % N
  • Gefunden: 57,86%C 6,77%H 9,12%N
    • BEISPIEL 8 4-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4- azaspiro[4.4]nonan-3-on-trisoxalat
  • Zu einer Lösung von 4-Propargyl-1-thia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-on (4,98 g), Paraformaldehyd 5 (0,92 g) und 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin (3,36 g) in ungefähr 25 ml siebgetrocknetem Dioxan gab man 0,76 g Kupferchlorid. Der Reaktionskolben wurde mit einem Rückflußkühler versehen, unter N&sub2;-Gas gestellt und in einem Ölbad auf 81ºC erhitzt. Nach 2 Stunden enthielt das Reaktionsgemisch kein Ausgangsamin mehr, was durch TLC (Kieselgel, 100 % Methanol) festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, flitriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat auf Kieselgel chromatographiert. Das Oxalatsalz wurde aus Ethylacetat ausgefällt; man erhielt 4,18 g 4-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4-aaaspiro[4.4]nonan-3-on-trisoxalat, Schmelzpunkt 145-147ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;OS 3 C&sub2;H&sub2;O&sub4;: 53,44 % C 5,01 % H 5,50 % N
  • Gefunden: 53,26%C 4,98%H 5,49%N
    • BEISPIEL 9 2-Methyl-3-(4-1-(2-methoxyphenyl)piperazino-2-butynyl)-4- oxothiazolidin
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-3-propargyl-4-oxothiazolidin (3,76 g), Paraformaldehyd (0,88 g) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (3,33 g) in ungefähr 25 ml siebgetrocknetem Dioxan gab man 0,72 g Kupferchlorid. Der Reaktionskolben wurde mit einem Rückflußkühler ausgestattet, unter N&sub2;-Gas gestellt und in einem Ölbad auf 84 ºC erhitzt. Nach 1 Stunde enthielt das Reaktionsgemisch kein Ausgangsmaterial mehr, was durch TLC (Kieselgel, 100 % Methanol) festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Eluent durch eine Kieselgel-Säule geleitet. Das HCl-Salz wurde aus Ether ausgefällt. Man erhielt die freie Base, indem man das Salz in eine 50 % KOH-Lösung gab und 3 Mal mit 300 ml-Portionen Ether extrahierte. Die Etherfraktionen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt; man erhielt 4,68 g 2-Methyl-3-(4-1-(2-methoxyphenyl)piperazino-2-butynyl)-4-oxothiazolidin als Öl.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S: 63,48% C 7,01 % H 11,69 %N
  • Gefünden 63,04%C 7,11%H 11,49%N

Claims (12)

1.Verbindung der Formel I
in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie anhaften, ein spirocyclisches Cycloalkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden; R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl sind oder R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie anhaften, ein spirocyclisches Cycloalkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatornen bilden; R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie anhaften,
sind, wobei X in jedem Fall unabhängig voneinander für Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifiuormethyl oder Methoxy steht; und m 0, 1 oder 2 ist; die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und gegebenenfalls die optischen und geometrischen Isomere und racemischen Gemische davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff bezeichnen.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff bezeichnen und R&sub3; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie anhaften, ein spirocyclisches Cycloalkan von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden.
5. Verbindung gemäß Anspruch 2, die 3-[4-(1-(2-Methoxyphenyl)piperazino)-2-butynyl]-4- oxothiazolidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
6. Verbindung gemaß Anspruch 2, die 3-(4-(1-(4-Fluorphenyl)piperidino)-2-butynyl-4- oxothiazolidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
7. Verbindung gemaß Anspruch 2, die 3-(4-(4-Pyridyl)piperazino)-2-butynyl)-4- oxothiazolidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
8. Verbindung gemaß Anspruch 2, die 3-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)- 4-oxothiazolidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, mit Ausnallme der Verbindung 3-(4(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4-aza-spiro[4,4]nonan-4-on, zur Herstellung eines Arzneimittels mit blutdrucksenkender Wirksamkeit.
11. Verwendung von 3-(4-(1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-1-thia-4-azaspiro[4,4]nonan-4-on zur Herstellung eines Arzneimittels mit analgetischer Wirksamkeit.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit Formaldehyd oder einem Formaldehydäquivalent und einem Amin der Formeln
in denen X in jedem Fall unabhängig voneinander flir Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht und m 0, 1 oder 2 ist, in Gegenwart eines Katalysators.
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