DE60111498T2 - Kondensierte imidazolderivate - Google Patents

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Isao Tsukuba-shi KINOYAMA
Akira Tsukuba-shi TOYOSHIMA
Takahito Tsukuba-shi NAKAHARA
Masahiro Tsukuba-shi TAKEUCHI
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft Medikamente, insbesondere neue kondensierte Imidazoliumderivate, die zur Behandlung von Krebs nützlich sind, und neue synthetische Zwischenproduktverbindungen davon.
  • Als kondensierte Imidazoliumderivate mit anti-Tumor-Aktivität wurden bisher lediglich die 4,9-Dioxonaphtho[2,3-d]imidazolium-Verbindungen (KP-1, KP-3 usw.) der folgenden Formel offenbart, in Khim. Pharm. Zh., 32(6), 10 – 11 (1998).
  • Figure 00010001
  • (In den Formeln stellen Et bzw. Me Ethyl und Methyl dar; das gleiche soll nachstehend zutreffen.)
  • J. Med. Chem., 7(3), 362 – 364 (1964) offenbart Verbindungen mit antimikrobieller Wirkung, worin R1 und R2 der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung, die später erläutert wird, beide Niederalkyl sind, oder eines ist Niederalkylen-(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann) und das andere ist -CH3, -(CH2)3CH3 oder -Phenyl
    oder eines ist -Niederalkylen-CO-(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann) und das andere ist -(CH2)2CH(CH3)2 oder -(CH2)3CH3, aber es findet sich dort keine Offenbarung von anti-Tumor-Aktivität.
  • Ebenso sind 4,9-Dioxonaphtho[2,3-d]imidazoliumderivate, worin R1 und R2 der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung beide Niederalkylgruppen sind, in J. Org. Chem. USSR, 1, 1479 – 85 (1965), JP-A-3-258765 und JP-A-6-59371 usw. offenbart. Jedoch befindet sich dort keine Offenbarung der medizinischen Verwendung dieser Verbindungen.
  • GB-B-1314881 offenbart 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphthalin-Derivate, die als Herbizide nützlich sind, und JP-B-54-25085 offenbart Isochinolin-5,8-dion-Derivate, die als Herbizide nützlich sind. Ebenfalls sind verschiedene 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphthalin-Derivate bekannt aus Zh. Org. Khim., 22(8), 1736 – 42 (1986), J. Gen. Chem. USSR, 36, 649 – 652 (1966) und Chemikalienkatalogen [Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals Structure Index, mit Update (Aldrich Chemical Company, Inc.)].
  • Es offenbart jedoch keines dieser Dokumente die medizinische Verwendung dieser Verbindungen.
  • Mit einem Arylring kondensierte Imidazolderivate sind offenbart in WO 97/30022, J. Med. Chem., 39, 1447 – 1451 (1996) und J. Med. Chem., 7(3), 362 – 364 (1964).
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es gibt noch stets eine große Nachfrage zur Erzeugung eines Krebsmittels, dass hervorragende anti-Tumor-Aktivität zeigt und ebenfalls eine niedrige Toxizität besitzt.
  • Die Erfinder haben intensive Studien mit Krebsmitteln mit geringeren Nebenwirkungen durchgeführt und als Ergebnis der Bemühungen herausgefunden, dass neue Imidazoliumderivate, die mit einem Arylring kondensiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der 1- und/oder 3-Position mit einer substituierten Alkylgruppe usw. substituiert sind, hervorragende anti-Tumor-Aktivität und niedrige Toxizität zeigen und als Krebsmittel mit einem breiten Sicherheitsbereich nützlich sein können. Außerdem, durch die Erkenntnis eines 2-Acylamino-3-amino-1,4-chinon-Derivats und eines kondensierten Imidazolderivats, das als ihre synthetischen Zwischenprodukte nützlich sind, und durch weitere Erkenntnis, dass dieses synthetische Zwischenprodukt 2-Acylamino-3-amino-1,4-chinon-Derivat selbst ebenfalls geringe Toxizität und hervorragende anti-Tumor-Aktivität zeigt, wurde die Erfindung vollendet.
  • Die Erfindung stellt ein kondensiertes Imidazoliumderivat bereit, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (I) und Salze davon, und eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Krebsmittel, das dieses kondensierte Imidazoliumderivat/salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst:
    Figure 00020001
  • In Formel (I):
    R1 und R2 sind gleich oder unterschiedlich und eines stellt dar: Niederalkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -NRa-CORb, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), während das andere darstellt: -(Niederalkyl, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(Niederalkenyl, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(Niederalkinyl, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -RinD, -Niederalkyl, -Niederalkenyl oder -Niederalkinyl;
    Gruppe (B) ist: -ORa, -SRa, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-NRaRb, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-NRaRb, -O-Niederalkylen-NRc-niederalkylen-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -NRaRb, -NRc-Niederalkylen-NRaRb, -N(Niederalkylen-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -Halogen, -CO2Ra, -COO-, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa und -CO-Ra;
    Gruppe (C) ist -Niederalkyl, -Halogen, -Halogen-niederalkyl, -ORa, -O-Niederalkylen-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -Aryl, -Niederalkylen-NRaRb, -Niederalkylen-aryl und -OCO-Ra;
    Ra, Rb und Rc sind gleich oder unterschiedlich und ausgewählt aus -H, -Niederalkyl, -Niederalkylen-RinD und -RinD;
    RinD ist -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) oder -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann);
    R3 ist -H oder -(Niederalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B), aufweisen kann) oder R2 und R3 können zusammen Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, das durch O, S oder NR4 unterbrochen sein kann, worin R4 -H oder -Niederalkyl ist;
    Ring A ist ein Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann; und
    X- ist ein Gegenanion, mit dem Proviso, dass X- nicht vorhanden ist, wenn der Substituent -COO- der Gruppe (B) ein intramolekulares Salz mit dem Imidazoliumkation bildet;
    mit dem Proviso, dass Substituenten mit den folgenden Kombinationen von R1 und R2 ausgeschlossen sind:
    • (1) eines ist -Niederalkylen-(aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann) und das andere ist -CH3, -(CH2)3CH3 oder -Phenyl, oder
    • (2) R1 und R2 sind beide -Benzyl oder -(CH2)2OC2H5.
  • Die Erfindung stellt auch ein 2-Acylamino-3-amino-1,4-chinon-Derivat, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (II) oder ein Salz davon bereit, bei dem es sich um ein synthetisches Zwischenprodukt für obiges Derivat (I) handelt und das selbst hervorragende anti-Tumor-Aktivität aufweist.
  • Figure 00040001
  • In Formel (II):
    R1 und R2 sind gleich oder unterschiedlich und eines stellt dar: Niederalkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -NRaRa-CORb, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), während das andere darstellt: -(Niederalkyl, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(Niederalkenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(Niederalkinyl mit einem oder mehre ren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -RinD, -Niederalkyl, -Niederalkenyl oder -Niederalkinyl;
    Gruppe (B) ist -ORa, -SRa, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-NRaRb, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-NRaRb, -O-Niederalkylen-NRc-niederalkylen-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -NRaRb, -NRc-Niederalkylen-NRaRb, -N(Niederalkylen-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -Halogen, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa und -CO-Ra;
    Gruppe (C) ist -Niederalkyl, -Halogen, -Halogen-niederalkyl, -ORa, -O-Niederalkylen-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -Niederalkylen-NRaRb, -Aryl, -Niederalkylen-aryl und -OCO-Ra;
    Ra, Rb und Rc sind gleich oder unterschiedlich und ausgewählt aus -H, -Niederalkyl, -Niederalkylen-RinD und -RinD;
    RinD ist -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) oder -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann);
    R3 ist -H oder -(Niederalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B), aufweisen kann), oder R2 und R3 können zusammen Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, das durch O, S oder NR4 unterbrochen sein kann, worin R4 -H oder -Niederalkyl ist; und
    Ring A ist ein Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann;
    mit dem Proviso, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
    • (1) diejenigen, worin eines von R1 und R2 -Niederalkylen-(aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann) ist und das andere -CH3, -(CH2)3CH3 oder -Phenyl ist,
    • (2) diejenigen, worin R1 und R2 beide -Benzyl oder -(CH2)2OC2H5 sind, und
    • (3) diejenigen der folgenden Tabelle, worin
    Verb Verbindungsnummer bedeutet, Me Methylgruppe bedeutet, Et Ethylgruppe bedeutet und Ph Phenylgruppe bedeutet, und im Fall einer substituierten Phenylgruppe der Substituent vor Ph zusammen mit der Substitutionsposition gezeigt ist, z.B. 3,4-Cl-Ph 3,4-Dichlorphenyl darstellt: Tabelle 1
    Figure 00060001
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen sind allgemein bekannt aus GB-B-1314881 und JP-B-54-25085 (als Herbizide), Zh. Org. Khim., 22(8), 1736-42 (1986) und J. Gen. Chem. USSR, 36, 649-652 (1966) (hinsichtlich ihrer Synthese), und Chemikalienkatalogen ([Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals Structure Index, mit Update (Aldrich Chemical Company, Inc.)].
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein kondensiertes Imidazolderivat, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (III) oder ein Salz davon bereit, bei dem es sich um ein neues synthetisches Zwischenprodukt des obengenannten Derivats (I) handelt:
    Figure 00070001
  • In Formel (III):
    R1 ist Niederalkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -ORa -NRaRb -NRa-CORb, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), mit dem Proviso, dass eine Niederalkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -NH2, -NMe2, -NEt2, -OH und -(Phenyl, das durch -Cl, -F, -Me oder -OMe substituiert sein kann) ausgeschlossen ist;
    Gruppe (B) ist -ORa, -SRa, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-NRaRb, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-NRaRb, -O-Niederalkylen-NRc-niederalkylen-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -NRaRb, -NRc-Niederalkylen-NRaRb, -N(Niederalkylen-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -Halogen, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa und -CO-Ra;
    Gruppe (C) ist -Niederalkyl, -Halogen, -Halogen-niederalkyl, -ORa, -O-Niederalkylen-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -Niederalkylen-NRaRb, -Aryl, -Niederalkylen-aryl und -OCO-Ra;
    Ra, Rb und Rc sind gleich oder unterschiedlich und ausgewählt aus -H, -Niederalkyl, -Niederalkylen-RinD und -RinD;
    RinD ist -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) oder -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann);
    R3 ist -H oder -(Niederalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B), aufweisen kann); und
    Ring A ist ein Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann.
  • Für obige Formeln (I), (II) und (III) treffen die folgenden Definitionen zu.
  • Der Ausdruck "Nieder" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Form einer Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Das Nieder(C1-C6)alkyl ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und seine besonders bevorzugten Beispiele schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylgruppen ein. Die bevorzugten Beispiele von Nieder(C2-C6)alkenyl schließen Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppen ein. Die bevorzugten Beispiele von Nieder(C2-C6)alkinyl schließen Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und 1-Methyl-2-propinylgruppen ein. Die bevorzugten Beispiele von Niederalkylen schließen Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und 2,2-Dimethyltrimethylengruppen ein.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoffringgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugter Phenyl-, Naphthyl- und Fluorenylgruppen.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet fünf- oder sechsgliedrige monocyclische Heteroarylgruppen, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, und bicyclische Heteroarylgruppen, worin sie kondensiert sind mit einem Benzolring oder einem besagten monocylischen Heteroarylring, der teilweise gesättigt sein kann. Ebenfalls, wenn er ein N-Atom enthält, kann er ein N-Oxid bilden. Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-,Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- und Triazinylgruppen sind als fünf- oder sechsgliedriges monocylisches Heteroaryl bevorzugt, und Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzothiadiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzoimidazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzodioxolyl-, Indolizinyl- und Imidazopyridylgruppen sind als bicyclisches Heteroaryl bevorzugt. Als teilweise gesättigtes Heteroaryl können 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe usw. als Beispiel dienen. Weiter bevorzugt sind Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridadinyl-, Indolyl-, Benzoimidazolyl-, Benzodio xonyl- und Chinolylgruppen, und besonders bevorzugt sind Pyridyl-, Pyrazinyl- und Pyrimidinylgruppen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt sind Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppen. Die Cycloalkenylgruppen haben 3 bis 8 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt sind Cyclopentenyl- und Cyclohexenylgruppen.
  • Als "Gegenanion" gibt es keine besondere Einschränkung, mit dem Proviso, dass es sich um ein pharmazeutisch annehmbares Anion als Gegenanion von Imidazoliumkation handelt, und seine bevorzugten Beispiele schließen monovalente oder divalente Anionen ein, wie Halogenionen, organische Sulfonationen (Methansulfonation, Ethansulfonation, Benzolsulfonation, Toluolsulfonation usw.), Acetation, Trifluoracetation, Carbonation, Sulfation usw., wovon Halogenionen besonders bevorzugt sind.
  • Als "Halogen" können F-, Cl-, Br- und I-Atome als Beispiele dienen, und das "Halogenion" bedeutet ihre Ionen. Das "Halogen-niederalkyl" ist das vorstehend genannte Niederalkyl, das durch ein oder mehrere der Halogene substituiert ist, und ist vorzugsweise -CF3.
  • Der Ausdruck "gesättigter Heterozyklus" bedeutet einen fünf- bis siebengliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, oder seinen querverbundenen Ring. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Azepanyl-, Diazepanyl-, Chinuclidinyl-, Piperidyl- und Morpholinylgruppen.
  • Wo eine Gruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C) aufweist, ist die Anzahl an den Substituenten nicht besonders eingeschränkt, aber ist vorzugsweise 1 bis 4.
  • In der Gruppe (C) sind bevorzugter -Niederalkyl, -Halogen, -Halogen-niederalkyl, -OH, -O-Niederalkyl, -O-Niederalkylen-OH, -O-Niederalkylen-O-niederalkyl, -Niederalkylen-NH2, -NH2, -NH-Niederalkyl, -N(Niederalkyl)2, -CO2H, -CO2-Niederalkyl, -CO-NH2, -SO2-NH2, -MO2 und -CN. Für Ring A ist ein besonders bevorzugter Substituent -NO2.
  • Wo R3 Niederalkyl ist, das einen oder mehrere Substituenten aus Gruppe (B) aufweisen kann, sind -Halogen, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2 oder -CN bevorzugte Substituenten.
  • Als Gruppen, die Ra, Rb und Rc in obengenannten Gruppen (B) und (C) verwenden, sind diejenigen, worin Ra, Rb und Rc -H oder -Niederalkyl sind, wünschenswert.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "R2 und R3 bilden zusammen Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, das mit O, S oder NR4 unterbrochen sein kann, worin R4 -H oder -Niederalkyl ist", dass R2 und R3 zusammen eine C2-5-Alkylenkette bilden, die unterbrochen sein kann durch O, S oder NR4 (vorzugsweise -(CH2)4-, -(CH2)2OCH2- oder -(CH2)2N(Me)CH2-), und mit benachbarten N- und C-Atomen kombinieren zur Bildung eines (z.B. 4- oder 7-gliedrigen) Heterorings, der mit dem Imidazolring kondensiert sein kann.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen (I) und (II) sind diejenigen, worin mindestens eines von R1 und R2 Niederalkyl ist, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus
    -ORa, -O-Niederalkylen-ORa, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-ORa, -(gesättigtere Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann) und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann); oder
    mindestens eines von R1 und R2 ist Niederalkyl, substituiert durch eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolyl-, Benzoimidazolyl-, Benzodioxonyl- und Chinolylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann; oder
    eines von R1 und R2 ist Niederalkyl, substituiert durch -O-Niederalkyl und das andere ist Niederalkyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus
    -O-Niederalkylen-O-niederalkyl, -O-Niederalkylen-O-niederalkylen-O-niederalkyl, -(Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann) und -O-Niederalkyl; oder
    mindestens eines von R1 und R2 ist Niederalkyl, mit einem Substituenten, ausgewählt aus -(Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -O-Niederalkylen-O-niederalkyl und -O-Niederalkyl; oder
    R3 ist eine Methylgruppe; oder
    Ring A ist ein Benzolring, der durch -NO2 substituiert sein kann; oder
    für Formel (I) ist X- ein Halogenion.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin mindestens eines von R1 und R2 Niederalkyl ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus -(Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -O-Niederalkylen-O-niederalkyl und -O-Niederalkyl, und Ring A, der durch -NO2 substituiert sein kann.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders bevorzugte Verbindungen 1-[(6-Chlor-3-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1,2-Dimethyl-4,9-dioxo-3-[(2-tetrahydrofuran)methyl]-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1,3-Bis(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho(2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-1-(2-pyrazinylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[3-(1H-4-Imidazolyl)propyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1Hnaphtho[2,3-d)imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-1-[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 2-Methyl-4,9-dioxo-1,3-bis(2-pyrazinylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho(2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d)imidazol-3-ium, 1-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d)imidazol-3-ium, 1-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(3-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-1-(2-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-1Hnaphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-1-(4-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[(2-Chlor-3-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1Hnaphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-((2-Hydroxy-4-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-1-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[(2-Chlor-4-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium und 1,3-Bis(2-methoxyethyl)-2-methyl-5-nitro-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, Tautomere davon und ihre Salze mit Halogenionen.
  • Die Verbindung (I) der Erfindung existiert in Tautomerformen, dargestellt durch folgende Formel, aufgrund von Delokalisierung des Kations, und diese Isomere sind in getrennten Formen oder Mischungen davon in der Erfindung mit eingeschlossen. Die hier als 1H-Imidazol-3-ium-Derivat bezeichnete Formel schließt das 3H-Imidazol-1-ium-Derivat als sein Tautomer oder Mischungen beider Isomere ein. In diesem Zusammenhang existiert X- nicht, wenn die Verbindung (I) einen Substituenten -COO- aufweist und ein intramolekulares Salz mit dem Imidazoliumkation bildet.
  • Figure 00120001
  • Zusätzlich zu obengenanntem Salz mit einem Gegenanion bildet die erfindungsgemäße Verbindung (I) andere Salze, die in manchen Fällen abhängig von den Arten der Substituenten sind und diese Salze sind auch in der Erfindung mit eingeschlossen. Außerdem bilden die Verbindungen (II) oder (III) der Erfindung ebenfalls Salze, in manchen Fällen abhängig von den Arten der Substituenten, und diese Salze sind auch in der Erfindung mit eingeschlossen. Obwohl diese Salze nicht besonders eingeschränkt sind, mit dem Proviso, dass es sich um pharmazeutisch annehmbare Salze handelt, können Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) und mit einer anorganischen Säure (Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.) als veranschaulichende Beispiele von Säureadditionssalzen genannt werden, und können Salze mit einer anorganischen Base, enthaltend ein Metall (Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium usw.) oder mit einer organischen Base (Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin, Ornithin usw.) und Ammoniumsalze usw. als Salze mit Basen veranschaulicht werden.
  • Abhängig von den Arten von Substituenten existieren in manchen Fällen geometrische Isomere und Tautomere in den erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (II) oder (III) und diese Isomere sind in einzelnen Formen oder Mischungen davon in der Erfindung mit eingeschlossen. Ebenfalls, da bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können Isomere auf Basis des asymmetrischen Kohlenstoffatoms existieren. Die Erfindung schließt Mischungen und getrennte Formen dieser optischen Isomere ein. Ebenfalls können erfindungsgemäße Verbindungen manchmal ein N-Oxid bilden, abhängig von der Art von Substituenten, und diese N-Oxid-Verbindungen sind auch in der Erfindung mit eingeschlossen. Außerdem sind verschiedene Hydrate und Solvate und polymorphe Substanzen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (II) oder (III) ebenfalls in der Erfindung mit eingeschlossen.
  • Syntheseverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (II) und (III) können durch Verwenden von zu den in den Referenzen, z.B. J. Org. Chem. USSR, 1, 1479 – 85 (1965), J. Med. Chem, 7(3), 362 – 364 (1964), JP-A-3-258765 beschriebenen, ähnlichen Verfahren einfach synthetisiert werden oder durch Anwenden der für einen Fachmann bekannte Verfahren.
  • In diesem Zusammenhang, abhängig von der Art der funktionellen Gruppe, kann es manchmal unter dem Gesichtspunkt der Synthesetechniken effektiv sein, die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe zu ersetzen, nämlich eine Gruppe, die einfach in die funktionelle Gruppe umgewandelt werden kann, im Schritt der Ausgangsmaterialien oder synthetischen Zwischenprodukte. Danach kann die gewünschte Verbindung wie erforderlich, durch Entfernen der Schutzgruppe erhalten werden. Beispiele solcher funktionellen Gruppen schließen eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe usw. ein, und Beispiele ihrer Schutzgruppen schließen diejenigen ein, die beschrieben sind in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, herausgegeben durch Greene und Wuts, die abhängig von den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls verwendet werden können.
  • Im folgenden werden typische Syntheseverfahren beschrieben.
  • Figure 00140001
  • In den Formeln bedeutet R' Wasserstoff, Methoxy oder Halogen, und H-X bedeutet eine Säure, die ein Anion bildet (vorzugsweise Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure usw.). Das gleiche soll nachstehend zutreffen.
  • Syntheseverfahren 1
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (II) kann synthetisiert werden durch übliche Verfahren durch Umsetzen einer Verbindung (IV) mit Aminen (V). Zum Beispiel kann sie synthetisiert werden durch Anwenden der in Chem. Pharm. Bull., 44(6), 1181 – 1187 (1996), Syn. Comm., 27 (12), 2143 – 2157 (1997), Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677 – 7678 (1998) usw. beschriebenen Verfahren, und es ist vorteilhaft, die Reaktion bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (Benzol usw.) unter Verwenden von reaktionsäquivalenten Mengen der Verbindungen (IV) und (V), oder eines davon in einer überschüssigen Menge, durchzuführen, falls notwendig unter Verwendung einer geeigneten anorganischen Base (Kaliumcarbonat usw.) oder organischen Base (Triethylamin usw.) als Säureabfangmittel.
  • Syntheseverfahren 2
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann synthetisiert werden durch die üblichen Verfahren durch Unterwerfen der erfindungsgemäßen Verbindung (II) einer Cyclisierung und Umwandeln in ein quaternäres Salz. Die Reaktion kann z.B. durchgeführt werden durch Anwenden des in J. Org. Chem. USSR, 1, 1479 – 85 (1965) beschriebenen Verfahrens, und es ist vorteilhaft, die Reaktion bei Umgebungstemperatur oder Erwärmen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol-Lösungsmittel) unter Verwendung einer reaktionsäquivalenten Menge oder einer Überschussmenge einer Säure durchzuführen.
  • Syntheseverfahren 3
    Figure 00150001
  • In den Formeln sind Rd und Re irgendwelche für R1 und R2 definierte Gruppen. Das gleiche soll nachstehend zutreffen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (IIa) und (IIb) können synthetisiert werden durch Hydrolyse der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch übliche Verfahren. Die erhaltenen Verbindungen können auch in Synthesezwischenprodukte der erfindungsgemäßen Verbindung (I) umgewandelt werden durch Unterwerfen allgemein bekannten Substituenten-Modifikationsreaktionen.
  • Die Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden durch Anwenden des in J. Med. Chem., 7(3), 362 – 364 (1964) usw. beschriebenen Verfahrens, und es ist vorteilhaft, die Reaktion bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (Ethanol usw.) unter Verwendung einer reaktionsäquivalenten Menge oder einer Überschussmenge einer Base durchzuführen. Als Base können Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat als Beispiele dienen.
  • Syntheseverfahren 4
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (III) kann gemäß dem in J. Med. Chem., 39(7), 1447 – 1451 (1996) usw. beschriebenen Verfahren synthetisiert werden durch Unterwerfen einer Verbindung (VI) einer Cyclisierungsreaktion in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid usw.
  • Syntheseverfahren 5
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann synthetisiert werden durch Umsetzen der erfindungsgemäßen Verbindung (III) mit einem Halogenid (VII) zur Umwandlung in ein quaternäres Salz. Zum Beispiel kann die Reaktion durchgeführt werden gemäß dem in J. Med. Chem., 7(3), 362 – 364 (1964) beschriebenen Verfahren, vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Verwendung von reaktionsäquivalenten Mengen der Verbindungen (III) und (VII), oder von einem davon in einer Überschussmenge, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Andere Syntheseverfahren
  • Zusätzlich zu obigen Syntheseverfahren können erfindungsgemäße Verbindungen ebenfalls synthetisiert werden durch verschiedene allgemein bekannte Substituenten-Modifikationsverfahren. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit einem Substituenten, enthaltend eine Sulfonylbindung, synthetisiert werden aus einer Verbindung mit einer Sulfidbindung oder Sulfinylbindung durch Verwenden üblicher Oxidationsreaktionen. Ein N-Oxid-Derivat einer Verbindung mit einer ein N-Atom enthaltenden Heteroarylgruppe (z.B. Pyridylgruppe) als Substituenten kann durch eine übliche Oxidationsreaktion synthetisiert werden. Eine Verbindung mit einem Carbonsäure enthaltenden Substituenten kann durch eine übliche Hydrolysereaktion aus einer Verbindung mit einer Ester- oder Amidgruppe synthetisiert werden. Eine Verbindung mit einem Aminoalkylgruppe enthaltenden Substituenten kann durch eine übliche Aminierungsreaktion aus einer Verbindung mit einer halogensubstituierten Alkylgruppe synthetisiert werden. Im Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen (II) und (III) in freier Form vorliegen, können sie wie erforderlich, durch übliche Salzbildungsreaktionenin Salze umgewandelt werden.
  • Synthese von Zwischenproduktverbindungen
  • Manche der Zwischenproduktverbindungen für erfindungsgemäße Verbindungen sind neu und können auf eine ähnliche Weise wie für bekannte Verbindungen oder durch Verwenden von für einen Fachmann allgemein bekannte Verfahren einfach synthetisiert werden. Typische Syntheseverfahren sind nachstehend gezeigt.
  • Syntheseschema 1
    Figure 00160001
  • Die Verbindung (IV) kann gemäß dem in J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965) usw. beschriebenen Verfahren synthetisiert werden durch eine übliche Acylierungsreaktion, worin eine Verbindung (VIII) mit einem reaktiven Carbonsäurederivat, wie einem Säurehalogenid, Säureanhydrid usw. reagieren gelassen wird.
  • Syntheseschema 2
    Figure 00170001
  • In den Formeln stellt B1 einen Pyridinring dar, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann. Das gleiche soll nachstehend zutreffen.
  • Ein Aminomethylpyridin-Derivat (X) kann synthetisiert werden durch Reduktion einer Verbindung (IX) gemäß dem in DE-PS 3726993 (1989) usw. beschriebenen Verfahren.
  • Syntheseschema 3
    Figure 00170002
  • Die Verbindung (VI) kann synthetisiert werden durch die Aminierung einer Verbindung (XI) gemäß dem in J. Med. Chem., 39(7), 1447 – 1451 (1996) beschriebenen Verfahren usw.
  • Syntheseschema 4
    Figure 00170003
  • Die Verbindung (VIII) kann synthetisiert werden durch die Amidierung einer Verbindung (XII) gemäß dem Verfahren, beschrieben in J. Het. Chem., 33(1), 113 – 117 (1996), Syn. Comm., 27(12), 2143 – 2157 (1997), Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677 – 7678 (1998) usw.
  • Syntheseschema 5
    Figure 00180001
  • Die Verbindung (IV) kann synthetisiert werden durch die Amidierung der Verbindung (XII). Es ist vorteilhaft, die Reaktion durchzuführen durch Aktivieren einer reaktionsäquivalenten Menge einer Verbindung (XIII) unter Verwendung einer geeigneten anorganischen Base (NaH usw.) oder organischen Base (NaOMe usw.) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (N,N-Dimethylformamid (DMF) usw.) und dann Reagierenlassen mit einer reationsäquivalenten Menge oder einer überschüssigen Menge der Verbindung (XII) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen.
  • Isolieren und Reinigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die auf oben beschriebene Weise synthetisiert werden, wird durchgeführt durch Anwenden allgemeiner chemischer Verfahren, wie Extraktion, Konzentration, Verdampfen, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation, verschiedene Arten von Chromatographie usw.
  • Jede Isomerform kann durch übliche Verfahren isoliert werden unter Verwendung der physikalisch-chemischen Unterschiede unter den Isomeren. Zum Beispiel können razemische Verbindungen in optisch reine Isomere umgewandelt werden durch ein übliches optisches Aufspaltungsverfahren (z.B. ein Verfahren, in dem sie in ihre diastereomeren Salze mit einer allgemeinen optisch aktiven Säure (Weinsäure usw.) umgewandelt werden und dann einer optischen Aufspaltung unterworfen werden). Ebenfalls kann eine diasteromere Mischung getrennt werden durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie usw. Außerdem kann eine optisch aktive Verbindung synthetisiert werden durch Verwendung eines geeigneten optisch aktiven Materials. Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (II) sind nützlich als Krebsmittel, die hervorragende Krebszellwachstums-inhibitorische Aktivität, niedrige Toxizität und breite Sicherheitsspannen zeigen. Dementsprechend besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibitorische Aktivität auf das Wachstum von Tumoren, vorzugsweise von allen soliden Tumoren und Lymphoma, insbesondere Hautkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Colonkrebs, Pankreas krebs, Nierenkrebs, Magenkrebs usw., und sind nützlich für die Behandlung davon. Insbesondere zeigen sie hervorragende anti-Tumor-Aktivität für viele Arten von Tumortypen in einem Krebszellwachstums-Inhibierungstest und einem in-vivo-Tumorwachstums-Inhibierungstest unter Verwendung eines Maus-Tumor-Xenograft-Modells, und die Aktivität ist besser als die von manchen existierenden Krebsmitteln. Dementsprechend sind sie als Therapeutika für Tumorarten zu erwarten, die eine Resistenz gegen existierende Krebsmittel zeigen.
  • Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch folgende Tests verifiziert.
  • Testbeispiel 1 Krebszellwachstums-Inhibierungstest
  • (Testverfahren) Zellkultur: Cervix-Krebs HeLaS3-Zellen oder Melanom A375-Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) (GIBCO), ergänzt mit 10 % fötalem Kälberserum (FCS), kultiviert.
  • Verbindungsauswertung: HeLaS3-Zellen oder A375-Zellen wurden zu einer Collagen-beschichteten 96er Vertiefungsplatte (hergestellt durch IWAKI) gegeben und über Nacht in DMEM kultiviert. Am nächsten Tag wurde eine Dimethylsulfoxid (DMSO)-Lösung der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen dazugegeben, wobei die Endkonzentration der DMSO-Lösung auf 0,1 % eingestellt wurde. Nach 48 Stunden Inkubieren wurde das Zellwachstum durch Farbreaktion mit Alamar Blue (Biosource) bestimmt.
  • (Ergebnisse) Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (II) inhibierten das Wachstum von Krebszellen zufriedenstellend, und ihre IC50-Werte waren 1 μM oder weniger.
  • Außerdem zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (II) ähnlich hervorragende Zellwachstums-Inhibierungsaktivitäten ebenfalls für andere Krebszellen (nicht kleinzelliger Lungenkrebs (EKVX, HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), Brustkrebs (MDA-MB-231, MCF7), Prostatakrebs (PC-3), Pankreaskrebs (MIA PaCa-2), Colonkrebs (WiDr), Nierenkrebs (A-498), Magenkrebs (MKN28), Blasenkrebs (UC-14) und Fibrosarkom (HT-1080)).
  • Testbeispiel 2 In-vivo-Tumorwachstums-Iahibierungstest
  • (Testverfahren) Melanom A375-Zellen (2 × 106 Zellen) wurden subkutan in die Seite männlicher Balb/c nackte Mäuse implantiert. Nachdem das Tumorvolumen 50 bis 100 mm3 erreichte, wurde die Testverbindung einmal täglich zwei Wochen lang intravenös verabreicht. Ebenfalls wurde einer Kontrollgruppe Kochsalzlösung intravenös verabreicht. Der Tumordurchmesser wurde periodisch mit einer Schublehre bis zum nächsten Tag der Endverabreichung gemessen. Das Tumorvolumen wurde durch folgende Berechnungsformel berechnet. Tumorvolumen (mm3) = 1/2 × [kürzerer Durchmesser (mm)]2 × längerer Durchmesser (mm).
  • (Ergebnisse) In diesem Test inhibierten die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (II) das Tumorwachstum zufriedenstellend, d.h. die Verbindungen der Beispiele 4, 37, 118, 121, 148, 154, 180 und 182 zeigten eine Inhibierung des Tumorwachstums von 50 % oder mehr verglichen mit der Kontrollgruppe bei einer Dosis von 0,3 oder 1 mg/kg.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten ebenfalls eine ähnlich hervorragende anti-Tumor-Aktivität in einem Tiermodell, in das andere Krebszellen (Prostatakrebs (PC-3) oder nicht kleinzelliger Lungenkrebs (NCI-H358, A-549 und NCI-H460)) transplantiert wurden.
  • Testbeispiel 3 Einfacher Verabreichungs-Toxizitätstest in der Maus
  • (Testverfahren) Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch einfache intravenöse Verabreichung an Balb/C-Mäuse verabreicht und das Auftreten von Todesfällen über die Beobachtungsdauer von 2 Wochen wurde bestimmt.
  • (Ergebnisse) Es wurden keine Todesfälle gefunden bei einer einfachen Verabreichung von 3 mg/kg bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 4, 9, 35, 37, 52, 72, 121, 133, 148, 154, 158, 180, 182, 184, 185, 186, 192 und 197. Andererseits starben alle Tiere in den jeweiligen zwei Fällen bei einer einfachen Verabreichung von 3 mg/kg von im Stand der Technik Khim. Pharm. Zh., 32(6), 10 – 11 (1998) offenbarten KP-1 und KP-3. Somit wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität, verglichen mit den im Gebiet genannten Verbindungen besaßen.
  • Dementsprechend, da die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (II) hervorragende anti-Tumor-Aktivitäten gegen viele Arten von Tumoren mit niedriger Toxizität zeigten, wurde gezeigt, dass sie als Krebsmittel mit gutem therapeutischen Profil nützlich sind.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden durch ein allgemein verwendetes Verfahren unter Verwendung von ein oder zwei oder mehreren der durch die allgemeine Formel (I) oder (II) dargestellten Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Trägern (Arzneimittelträgern, Füllstoffen usw.). Ihre Verabreichung kann entweder oral durch Tabletten, Pillen, Kapseln, Granalien, Pulver, Lösungen, Inhalationen usw. oder parenteral durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion usw., Suppositorien, Augentropfen, ophthalmische Salben, perkutane Lösungen, Salben, perkutane Haftzubereitungen, transmukosale Lösungen, transmukosale Haftzubereitungen usw. geschehen.
  • Die feste Zusammensetzung zur Verwendung als orale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in Form von Tabletten, Pulvern, Granalien usw. verwendet. In solch einer festen Zusammensetzung werden eine oder mehrere Wirksubstanzen mit mindestens einem inerten Füllstoff, wie Lactose, Mannitol, Glukose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Zellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilicat usw. vermischt. In Übereinstimmung mit üblichen Verfahren kann die Zusammensetzung inerte Additive wie Gleitmittel (Magnesiumstearat usw.) und Sprengmittel (Natriumcarboxymethylstärke usw.) und Löslichkeitshilfsstoffe enthalten. Falls notwendig, können Tabletten oder Pillen mit einem Zucker oder einem Magen- oder enterischem Beschichtungsmittel beschichtet werden.
  • Die flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung schließt pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirup, Elixiere usw, ein und enthält einen üblicherweise verwendeten allgemein verwendbaren inerten Verdünner, z.B. gereinigtes Wasser oder Ethanol. Zusätzlich zu dem inerten Verdünner kann diese Zusammensetzung ferner einen Hilfsstoff, wie ein Auflösungsmittel, ein Feuchtmittel, ein Suspendiermittel usw. sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Aromen und Konservierungsmittel enthalten.
  • Die Injektionen zur parenteralen Verabreichung schließen eine sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösung, eine Suspension und eine Emulsion ein. Beispiele der wässrigen Lösung schließen destilliertes Wasser zur Injektion und Kochsalzlösung ein. Beispiele des nicht-wässrigen Lösungsmittels schließen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzen (Öle, Olivenöl usw.), Alkohole (Ethanol usw.), Polysorbat 80 (Handelsname) usw. ein. Solch eine Zusammensetzung kann ferner ein Tonizitätsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Feuchtemittel, einen Emulgator, ein Dispergiermittel, einen Stabilisator und ein Auflösungshilfsmittel enthalten. Alternativ können sie verwendet werden durch zuerst Herstellen als sterile feste Zusammensetzungen und dann Lösen oder Suspendieren davon in sterilem Wasser oder in einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion vor ihrer Verwendung.
  • Im Fall oraler Administration ist die geeignete tägliche Dosis ca. 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise ca. 0,01 bis 30 mg/kg, und im Fall der intravenösen Verabreichung ist die tägliche Dosis üblicherweise ca. 0,0001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise ca. 0,001 bis 3 mg/kg, und die tägliche Dosis wird in 1 bis mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt. Die Dosis kann für jeden Fall angemessen bestimmt werden, abhängig vom Zustand, Alter, Geschlecht usw.
  • Beste Weise, um die Erfindung auszuführen
  • Das Folgende beschreibt die Erfindung detailliert weiter auf Basis von Beispielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht auf die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen eingeschränkt. In diesem Zusammenhang sind die Synthesebeispiele von Zwischenprodukten für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Referenzbeispielen gezeigt.
  • Referenzbeispiel 1: Gesättigter wässriger Ammoniak (17 ml) und Raney-Nickel (3,0 g) wurden zu einer Lösung von 3-Cyano-2-(dimethylamino)pyridin (2,45 g) in Ethanol (50 ml) gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Atmosphärendruck gerührt. Nach Absorption von 760 ml Wasserstoff wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Durch Einengen der Mutterflüssigkeit wurde 3-(Aminomethyl)-2-(dimethylamino)pyridin (2,61 g) als gelbes Öl erhalten.
  • Referenzbeispiel 2: Wenige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zu einer Lösung von 2-Chlor-3-[(2-methoxyethyl)amino]-1,4-naphthochinon (33 g) in Essigsäureanhydrid (100 ml) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 45°C gerührt. Durch Zugabe von Ethanol (100 ml) zur Reaktionslösung wurde überschüssiges Essigsäureanhydrid esterifiziert. Nach Abkühlen wurde Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest wurde aus Diethylether kristallisiert zum Erhalt von N-(3-Chlor-1,4-dihydroxy-1,4-dioxo-2-naphthalinyl)-N-(2-methoxyethyl)acetamid (29 g) als gelbes Pulver.
  • Referenzbeispiel 3: 2-Methoxyethylamin (0,8 ml) wurde zu einer Lösung von N-(3-Chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl)acetamid (1,0 g) in Benzol (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert zum Erhalt von N-[3-(2-Methoxyethyl)amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]acetamid (0,87 g) als rotes Pulver.
  • Referenzbeispiel 4: 2-(Aminomethyl)pyrazin (3,2 g) und Diisopropylethylamin (5,8 ml) wurden zu einer Lösung von 2,3-Dichlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalin (3,0 g) in Benzol (90 ml) gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gege ben und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und dann wurde das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elution mit Chloroform) gereinigt zum Erhalt von 2-Chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-[(2-pyrazinylmethyl)amino]naphthalin (0,23 g) als leicht braunes Pulver.
  • Referenzbeispiel 5: 2-Chloracetylchlorid (3,3 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-1,4-dihydro-3-methylamino-1,4-dioxonaphthalin (2,2 g) in 1,4-Dioxan (30 ml) gegeben und die Mischung wurde 14 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel verdampft. Ethanol wurde zum Rückstand gegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert zum Erhalt von 2-Chlor-N-(3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl)-N-methylacetamid (2,6 g) als gelbes Pulver.
  • Referenzbeispiel 6: 60 % NaH (440 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Oxopiperidin (1,0 g) in DMF (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung aus 2,3-Dichlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalin (6,9 g) in DMF (150 ml) gegeben und die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigten wässrigen Ammoniak gegossen und der resultierende Niederschlag durch Filtration entfernt, und dann wurde das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elution mit Ethylacetat-Hexan 1:10 Lösung) gereinigt zum Erhalt von 2-Chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-(2-oxopiperidino)naphthalin (0,49 g) als leicht braunes Pulver.
  • Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen der Referenzbeispiele 9 bis 11 wurden auf eine ähnliche Weise zu der in Referenzbeispiel 1 beschriebenen erhalten, und die in Tabelle 4 gezeigte Verbindung des Referenzbeispiels 12 auf eine ähnlichen Weise zu der in Referenzbeispiel 2 beschriebenen, die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen der Referenzbeispiele 13 bis 15 auf eine ähnliche Weise zu der in Referenzbeispiel 3 beschriebenen, und die in Tabelle 4 gezeigte Verbindung des Referenzbeispiels 16 auf eine ähnliche Weise zu der in Referenzbeispiel 5 beschriebenen erhalten.
  • Beispiel 1: 2 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (0,9 ml) wurde zu einer Lösung von N-[3-(2-Methoxyethyl)amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2- naphthalinyl]acetamid (0,5 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen zum Erhalt von 1-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d]imidazol (0,58 g) als leicht orangenes Pulver.
  • Beispiel 2: Benzylamin (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von N-(3-Chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl)-N-(2-methoxyethyl)acetamid (0,5 g) in Benzol (15 ml) gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert zum Erhalt von N-(3-Benzylamino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl)-N-(2-methoxyethyl)acetamid (0,51 g) als rotes Pulver.
  • Beispiel 3: 80 % 3-Chlorperbenzoesäure (0,6 g) wurde zu einer Lösung von N-(2-Methoxyethyl)-N-[3-(3-pyridylmethyl)amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]acetamid (0,95 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Dichloromethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elution mit Chloroform-Methanol-gesättigtem wässrigem Ammoniak 10:1:0,1 Lösung) gereinigt zum Erhalt von 3-[((3-[N-Acetyl-N-(2-methoxyethyl)]amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl)amino)methyl]pyridin-1-oxid (0,84 g) als brauner amorpher Feststoff.
  • Beispiel 4: 1 M Natriumhydroxid wässrige Lösung (5,0 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-3-(4-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium-chlorid-monohydrochlorid (1,1 g) in Ethanol (30 ml) gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (Fraktion A: Elution mit Ethylacetat-Hexan 1:1-Lösung, Fraktion B: Elution mit Ethylacetat) gereinigt. Die Fraktion A wurde aus Diethylether kristallisiert zum Erhalt von N-[3-(2-Methoxyethyl)amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]-N-(4-pyridylmethyl)acetamid (0,2 g) als rotes Pulver. In diesem Zusammenhang: die Fraktion B wurde aus Ethylacetat kristallisiert zum Erhalt eines gelben Pulvers (0,31 g), von dem herausgefunden wurde, dass es sich um dieselbe Verbindung handelte, N-(2-Methoxyethyl)-N-[3-(4-pyridylmethyl)amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]acetamid, die nachstehend im Beispiel 37 beschrieben wird.
  • Beispiel 6: 4 M Salzsäure/Ethylacetat-Lösung (3 ml) wurde zu einer Suspension von N-[3-(2-Hydroxyethyl)amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]-N-methylacetamid (0,4 g) in Ethanol (3 ml) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 45°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert zum Erhalt von 1-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dimethyl-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho(2,3-d]imidazol-3-ium-chlorid (0,28 g) als farbloses Pulver.
  • Beispiel 7: Benzylbromid (1,9 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Isopropyl-2-methyl-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d]imidazol (0,8 g) in Acetonitril (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert zum Erhalt von 1-Benzyl-3-isopropyl-2-methyl-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium-bromid (0,47 g) als gelbes Pulver.
  • Beispiel 8: Durch ein zu Beispiel 6 ähnliches Verfahren wurde 1-(2-Hydroxy-3-pyridyl)methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium-chlorid (0,39 g) als leicht braunes Pulver aus N-(2-Methoxyethyl)-N-{3-[(2-methoxy-3-pyridyl)methyl]amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl}acetamid (0,49 g) erhalten.
  • Beispiel 9: 4 M Salzsäure/Ethylacetat-Lösung (10 ml) wurde zu einer Lösung von N-{3-[(6-Chlor-3-pyridyl)methyl]amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalinyl}-N-(2-methoxyethyl)acetamid (0,8 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und die Mischung wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen zum Erhalt von 1-[(6-Chlor-3-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium-chlorid (0,82 g) als leicht gelbes Pulver.
  • Beispiel 10: 2 M Dimethylamin/Tetrahydrofuran-Lösung (3,0 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-N-[1,4-dihydro-3-(2-methoxyethyl)amino-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]-N-methylacetamid (0,5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert zum Erhalt von N-[1,4-Dihydro-3-(2-methoxyethyl)amino-1,4-dioxo-2-naphthalinyl]-N-methyl-2-(dimethylamino)acetamid (0,19 g) als braunes Pulver.
  • Auf eine ähnliche Weise zu den in obigen Beispielen 1 bis 9 beschriebenen wurden die in Tabellen 6 bis 20 beschriebenen Beispielverbindungen erhalten.
  • Strukturformeln und physikalisch-chemische Eigenschaften der Referenzbeispielverbindungen sind in Tabellen 3 und 4 und diejenigen der Beispielverbindungen in Tabellen 6 bis 20 gezeigt. Außerdem können die Verbindungen mit den in Tabellen 21 bis 26 beschriebenen Strukturen einfach durch beinahe die gleichen Verfahren wie in obigen Beispielen oder obengenannten Verfahren oder durch Anwenden geringfügiger Veränderungen, die für den Fachmann offensichtlich sind, synthetisiert werden.
  • Abkürzungen in den Tabellen bedeuten jeweils wie folgt: Ref: Referenzbeispiel; Ex: Beispiel; Co: Verbindungsnummer; Sal: Salz; Sy: Syntheseverfahren (jede Zahl bedeutet die Beispielnummer, was zeigt, dass die Verbindung durch das gleiche Verfahren dieses Beispiels synthetisiert wurde); -: existiert nicht; Dat: physikalisch-chemische Eigenschaften {F: FAB-MS (M)+; F': FAB-MS (M)-; F+: FAB-MS (M + H)+; F-: FAB-MS (M – H)-; E: EI-MS (M)+; N1: 1H-NMR (DMSO-d6, TMS interner Standard) charakteristische Peaks δ ppm}; i-Pr: Isopropyl; c-Pr: Cyclopropyl; Ad: 1-Adamantyl; Ac: Acetyl; Bn: Benzyl; Pipe: Piperidino; Morp: Morpholino; Py2: 2-Pyridyl; Py3: 3-Pyridyl; Py4: 4-Pyridyl; Th: 2-Thienyl; Fu: 2-Furyl; Thf: 2-Tetrahydrofuranyl; Pyr: 2-Pyrazinyl; 5-MePyr: 5-Methylpyrazin-2-yl; Pym: 4-Pyrimidinyl; Qu: 3-Chinolyl; Dio: 4-Benzodioxolyl; Im: 4-Imidazolyl; Bim: 2-Benzoimidazolyl; und In: 2-Indolyl. In diesem Zusammenhang: die Zahl von jedem Substituenten bedeutet seine Substitutionsposition, z.B. bedeutet 3,4-Cl, dass die 3- bzw. 4-Positionen mit -Cl substituiert sind.
  • Tabelle 3
    Figure 00270001
  • Tabelle 4
    Figure 00270002
  • Tabelle 6
    Figure 00280001
  • Tabelle 7
    Figure 00290001
  • Tabelle 8
    Figure 00300001
  • Tabelle 9
    Figure 00310001
  • Tabelle 10
    Figure 00320001
  • Tabelle 11
    Figure 00330001
  • Tabelle 12
    Figure 00340001
  • Tabelle 13
    Figure 00350001
  • Tabelle 14
    Figure 00360001
  • Tabelle 15
    Figure 00370001
  • Tabelle 16
    Figure 00380001
  • Tabelle 17
    Figure 00390001
  • Tabelle 18
    Figure 00400001
  • Tabelle 19
    Figure 00410001
  • Tabelle 20
    Figure 00420001
  • Tabelle 21
    Figure 00430001
  • Tabelle 22
    Figure 00440001
  • Tabelle 23
    Figure 00440002
  • Tabelle 24
    Figure 00450001
  • Tabelle 25
    Figure 00460001
  • Tabelle 26
    Figure 00470001

Claims (8)

  1. Kondensiertes Imidazoliumderivat der Formel (I):
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind; eines von R1 und R2 darstellt: C1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweist, ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -NRa-CORb, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(C3-10-Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C6-14-Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), worin der gesättigte Heterozyklus ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter, monocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroringatome, ausgewählt aus N, S und O, aufweist und der quervernetzt sein kann, und worin Heteroaryl, das ein N-Heteroaryl in N-Oxidform sein kann, ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring, enthaltend 1 bis 4 Heteroringatome, ausgewählt aus N, S und O, oder eine bicyclische Gruppe, worin der monocyclische Heteroarylring mit einem Benzolring kondensiert ist, oder ein solcher monocyclischer Heteroarylring, der teilweise gesättigt sein kann, ist; das andere von R1 und R2 darstellt: -(C1-6-Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(C2-6-Alkenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(C2-6-Alkinyl mit einem oder mehreren Substituen ten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -RinD, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl; Gruppe (B) ist -ORa, -SRa, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-NRaRb, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-NRaRb, -O-C1-6-Alkylen-NRc-C1-6-alkylen-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -NRaRb, -NRc-C1-6-Alkylen-NRaRb, -N(C1-6-Alkylen-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -Halogen, -CO2Ra, -COO-, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa und -CO-Ra; Gruppe (C) ist -C1-6-Alkyl, -Halogen, -Halogen-C1-6-alkyl, -ORa, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -C1-6-Alkylen-NRaRb, -C6-14-Aryl, -C1-6-Alkylen-C6-14-aryl und -OCO-Ra; Ra, Rb und Rc unabhängig ausgewählt sind aus -H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkylen-RinD und -RinD; RinD ist -(ein gesättigter Heterozyklus wie hier definiert, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C3-10-Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C3-8-Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C6-14-Aryl das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) oder -(Heteroaryl, wie hier definiert, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann); R3 ist -H oder -(C1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B), aufweisen kann) oder R2 und R3 können zusammen Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, das durch O, S oder NR4 unterbrochen sein kann, worin R4 -H oder -C1-6-Alkyl ist; Ring A ist ein Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann; und X- ist ein Gegenanion, mit dem Proviso, dass X- nicht vorhanden ist, wenn der Substituent -COO- der Gruppe (B) ein intramolekulares Salz mit dem Imidazoliumkation bildet; mit dem Proviso, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: (1) diejenigen, worin eines von R1 und R2 -C1-6-Alkylen-(C6-14-aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann) ist und das andere -CH3, -(CH2)3CH3 oder -Phenyl ist, und (2) diejenigen, worin R1 und R2 beide -Benzyl oder -(CH2)2OC2H5 sind.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R3 eine Methylgruppe ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin mindestens eines von R1 und R2 C1-6-Alkyl ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus -(Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkyl und -O-C1-6-Alkyl, und Ring A ist ein Benzolring, der durch -NO2 substituiert sein kann.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[(6-Chlor-3-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1,2-Dimethyl-4,9-dioxo-3-[(2-tetrahydrofuran)methyl]-4,9-dihydro-1Hnaphtho(2,3-d]imidazol-3-ium, 1,3-Bis(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-1-(2-pyrazinylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[3-(1H-4-Imidazolyl)propyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-1-((5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 2-Methyl-4,9-dioxo-1,3-bis(2-pyrazinylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(3-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-1-(2-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-1-(4-pyridylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[(2-Chlor-3-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[(2-Hydroxy-4-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 3-(2-Methoxyethyl)-1-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-[(2-Chlor-4-pyridyl)methyl]-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, 1-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium und 1,3-Bis(2-methoxyethyl)-2-methyl-5-nitro-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1Hnaphtho[2,3-d]imidazol-3-ium, Tautomere davon und ihre Salze mit Halogenionen.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, bei der es sich um ein Krebsmittel handelt.
  7. 2-Acylamino-3-amino-1,4-chinon-Derivate der Formel (II) oder ein Salz davon:
    Figure 00510001
    worin: R1 und R2 gleich oder verschieden sind; eines von R1 und R2 darstellt: C1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweist, ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -NRa-CORb, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(C3-10-Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C) aufweisen kann), -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C6-14-Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), worin der gesättigte Heterozyklus ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter, monocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroringatome, ausgewählt aus N, S und O, aufweist und der quervernetzt sein kann, und worin Heteroaryl, das ein N-Heteroaryl in N-Oxidform sein kann, ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring, enthaltend 1 bis 4 Heteroringatome, ausgewählt aus N, S und O, oder eine bicyclische Gruppe, worin der monocyclische Heteroarylring mit einem Benzolring kondensiert ist, oder ein solcher monocyclischer Heteroarylring, der teilweise gesättigt sein kann, ist; das andere von R1 und R2 darstellt: -(C1-6-Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(C2-6-Alkenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -(C2-6-Alkinyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B)), -RinD, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl; Gruppe (B) ist -ORa, -SRa, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-NRaRb, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-NRaRb, -O-C1-6-Alkylen-NRc-C1-6-alkylen-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -NRaRb, -NRc-C1-6-Alkylen-NRaRb, -N(C1-6-Alkylen-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -Halogen, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa und -CO-Ra; Gruppe (C) ist -C1-6-Alkyl, -Halogen, -Halogen, -C1-6-alkyl, -ORa, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -C1-6-Alkylen-NRaRb, -C6-14-Aryl, -C1-6-Alkylen-C6-14-aryl und -OCO-Ra; Ra, Rb und Rc unabhängig ausgewählt sind aus -H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkylen-RinD und -RinD; RinD ist -(ein gesättigter Heterozyklus wie hier definiert, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C3-10-Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C3-8-Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C6-14-Aryl das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) oder -(Heteroaryl, wie hier definiert, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann); R3 ist -H oder -(C1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B), aufweisen kann) oder R2 und R3 können zusammen Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, das durch 0, S oder NR4 unterbrochen sein kann, worin R4 -H oder -C1-6-Alkyl ist; Ring A ist ein Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann; und mit dem Proviso, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind (1) diejenigen, worin eines von R1 und R2 -C1-6-Alkylen-(C6-14-aryl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann) ist und das andere -CH3, -(CH2)3CH3 oder -Phenyl ist, (2) diejenigen, worin R1 und R2 beide -Benzyl oder -(CH2)2OC2H5 sind, und (3) diejenigen der folgenden Tabelle, worin Verb die Verbindungsnummer bezeichnet, Me Methylgruppe bedeutet, Et Ethylgruppe bedeutet und Ph Phenylgruppe bedeutet, und im Fall einer substituierten Phenylgruppe der Substituent vor Ph zusammen mit der Substitutionsposition gezeigt ist, z.B. 3,4-Cl-Ph 3,4-Dichlorphenyl darstellt:
    Figure 00530001
  8. Kondensiertes Imidazolderivat der Formel (III) oder ein Salz davon:
    Figure 00540001
    worin: R1 C1-6-Alkyl ist, mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -NRa-CORb, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(C3-10-Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(gesättigter Heterozyklus, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C6-14-Aryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), und -(Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), worin der gesättigte Heterozyklus ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter, monocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroringatome, ausgewählt aus N, S und O, aufweist und der quervernetzt sein kann, und worin Heteroaryl, das ein N-Heteroaryl in N-Oxidform sein kann, ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring, enthaltend 1 bis 4 Heteroringatome, ausgewählt aus N, S und O, oder eine bicyclische Gruppe, worin der monocyclische Heteroarylring mit einem Benzolring kondensiert ist, oder ein solcher monocyclischer Heteroarylring ist, der teilweise gesättigt sein kann; und mit dem Proviso, dass C1-6-Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -NH2, -NMe2, -NEt2, -OH und -(Phenyl, das durch -Cl, -F, -Me oder -OMe substituiert sein kann) ausgeschlossen ist; Gruppe (B) ist -ORa, -SRa, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-ORa, -O-C1-6-Alkylen-NRaRb, -O-C1-6-Alkylen-O-C1-6-alkylen-NRaRb, -O-C1-6-Alkylen-NRc-C1-6-alkylen-NRaRb, -OCO-NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRa-SO2Rb, -NRaRb, -NRc-C1-6-Alkylen-NRaRb, -N(C1-6-Alkylen-NRaRb)2, -RinD, -NO2, -CN, -Halogen, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRa-O-Rb, -NRa-CORb, -NRa-CO-NRbRc, -OCORa und -CO-Ra; Gruppe (C) ist -C1-6-Alkyl, -Halogen, -Halogen-C1-6-alkyl, -ORa, -O-C1-6-Alkylen-ORa, -SRa, -NRaRb, -NO2, -CN, -CO2Ra, -CO-NRaRb, -CORa, -NRa-CORb, -SO2NRaRb, -C1-6-Alkylen-NRaRb, -C6-14-Aryl, -C1-6-Alkylen-C6-14-aryl und -OCO-Ra; Ra, Rb und Rc unabhängig ausgewählt sind aus -H, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkylen-RinD und -RinD; RinD ist -(ein gesättigter Heterozyklus wie hier definiert, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C3-10-Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C); aufweisen kann), -(C3-8-Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann), -(C6-14-Aryl das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann) oder -(Heteroaryl, wie hier definiert, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann); R3 ist -H oder -(C1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (B), aufweisen kann); und Ring A ist ein Benzolring, der einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (C), aufweisen kann.
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