DE69834842T2 - Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen - Google Patents

Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf vermittelt werden, und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei solchen Therapien.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das p21ras-Onkogen ist hauptsächlich an der Entstehung und dem Fortschreiten von humanen soliden Krebserkrankungen beteiligt und ist in 30 % aller humaner Krebserkrankungen mutiert (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165–74; Bos, Cancer Res. 1989, 49, 4682–9). In seiner normalen unmutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signaltransduktionskaskade, die in nahezu allen Gewebearten durch Wachstumsfaktorrezeptoren gesteuert wird (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279–83). Biochemisch ist Ras ein Guaninnukleotid-bindendes Protein und der Wechsel zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP-gebundenen ruhenden Form wird streng durch die endogene Ras-GTPase-Aktivität und durch andere regulatorische Proteine kontrolliert. Bei den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität verringert und demzufolge liefert das Protein stetig Wachstumssignale an die nachgeschalteten Effektoren, wie das Enzym Raf-Kinase. Dies führt zu dem krebsartigen Wachstum der Zellen, welche diese Mutanten tragen (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 257–53). Es wurde gezeigt, dass eine Inhibierung der Wirkung von aktivem Ras infolge einer Inhibierung des Raf-Kinase-Signalwegs durch Verabreichung von deaktivierenden Antikörpern gegenüber Raf-Kinase oder durch Koexpression von dominant negativer Raf-Kinase oder dominant negativem MEK, dem Substrat der Raf-Kinase, zu der Rückumwandlung von transformierten Zellen in Zellen mit einem normalen Wachstumsphänotyp führt (siehe: Daum et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474–80; Fridman et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105–8). Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426–28) haben ferner gezeigt, dass eine Inhibierung der Raf-Expression durch Antisense- RNA die Zellproliferation in Membran-assoziierten Onkogenen blockiert. Ähnlich wurde die Inhibierung der Raf-Kinase (durch Antisense-Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibierung des Wachstums einer Vielzahl von humanen Tumorarten korreliert (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–75).
  • US 5,162,360 offenbart N-substituiertes Aryl-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe einer ähnlichen Struktur, wie hierin offenbart. Die Verbindungen des Standes der Technik sind jedoch nur als Inhibitoren des Enzyms Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) beschrieben und demzufolge nur für die Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose gedacht.
  • WO 96/40673 offenbart Harnstoff- und Thioharnstoff-artige Verbindungen einer Formel, die ähnlich zu den hierin offenbarten Verbindungen sind. Jedoch betrifft dieser Stand der Technik lediglich Verbindungen, die als Tyrosinkinaseinhibitoren und nicht als Raf-Kinaseinhibitoren wirken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein nachgestalteter Effektor von p21ras ist, sind die gegenwärtigen Inhibitoren für pharmazeutische Zusammensetzungen für eine humane oder veterinärmedizinische Verwendung geeignet, bei der eine Inhibierung der Raf-Kinase angezeigt ist, z.B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase-vermitteltes krebsartiges Zellwachstum. Insbesondere sind die Verbindungen zur Behandlung von humanen oder tierischen, z.B. murinen, Krebsarten geeignet, da das Fortschreiten dieser Krebsarten von der Ras-Protein-Signaltransduktionskaskade abhängt und daher für eine Behandlung durch Störung der Kaskade, d.h. durch Inhibierung der Raf-Kinase, empfänglich ist. Demzufolge eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von soliden Krebsarten, wie beispielsweise Karzinomen (z.B. der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), Erkrankungen des Knochenmarks (z.B. myeloische Leukämie) oder Adenomen (z.B. villöses Kolonadenom).
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen bereit, die im Allgemeinen als Arylharnstoffe beschrieben werden, umfassend sowohl Aryl- und Heteroarylanaloga, die den Raf-Weg inhibieren. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Raf-vermittelten Krankheitszustandes beim Menschen oder in Säugetieren bereit. Demzufolge ist die Erfindung auf Verbindungen und Verfahren zur Behandlung eines durch Raf-Kinase vermittelten krebsartigen Zellwachstums gerichtet, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    wobei B im Allgemeinen ein unsubstituierter oder substituierter, bis zu tricyclischer Aryl- oder Heteroarylanteil von bis zu 12 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur, die 0–4 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, ist. A ist ein Heteroarylanteil, der nachfolgend detaillierter besprochen wird.
  • Der Aryl- und Heteroarylanteil von B kann getrennte Ringstrukturen enthalten und eine Kombination aus Aryl-, Heteroaryl- und Cycloalkylstrukturen umfassen. Die Substituenten für diese Aryl- und Heteroarylanteile können stark variieren und umfassen Halogen, Wasserstoff, Hydrosulfid, Cyano, Nitro, Amine und verschiedene Kohlenstoff-basierte Anteile, umfassend diejenigen, die einen oder mehrere Schwefel, Stickstoffe, Sauerstoffe und/oder Halogene enthalten und genauer unten besprochen werden.
  • Geeignete Aryl- und Heteroarylanteile für B der Formel I umfassen aromatische Ringstrukturen mit 4–12 Kohlenstoffatomen und 1–3 Ringen, wobei wenigstens einer der Ringe ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring ist, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Einer oder mehrere dieser Ringe kann 1–4 Kohlenstoffatome ersetzt durch Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten.
  • Beispiele für geeignete aromatische Ringstrukturen umfassen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Benzothiozolyl, Chinolin, Isochinolin, Phthalimidinyl und Kombinationen davon, wie Diphenylether (Phenyloxyphenyl), Diphenylthioether (Phenylthiophenyl), Diphenylamin (Phenylaminophenyl), Phenylpyridinylether (Pyridinyloxyphenyl), Pyridinylmethylphenyl, Phenylpyridinylthioether (Pyridinylthiophenyl), Phenylbenzothiazolylether (Benothiazolyloxyphenyl), Phenylbenzothiazolylthioether (Benzothiazolylthiophenyl), Phenylpyrimidinylether, Phenylchinolinthioether, Phenylnaphthylether, Pyridinylnaphthylether, Pyridinylnaphthylthioether und Phthalimidylmethylphenyl.
  • Beispiele von geeigneten Heteroarylgruppen umfassen 5–12 Kohlenstoffatom-haltige aromatische Ringe und Ringsysteme mit 1–3 Ringen, wobei wenigstens einer dieser Ringe ein aromatischer Ring ist, bei dem ein oder mehrere, z.B. 1–4 Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können. Jeder Ring weist üblicherweise 3–7 Atome auf.
  • B kann beispielsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3-oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyraziyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinazolinyl, oder zusätzlich gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrryl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl, etc. sein. B kann beispielsweise 4-Methylphenyl, 5-Methyl-2- thienyl, 4-Methyl-2-thienyl, 1-Methyl-3-pyrryl, 1-Methyl-3-pyrazolyl, 5-Methyl-2-thiazolyl oder 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-2-yl sein.
  • Geeignete Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, wie z.B. Alkoxy etc., umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl etc., umfassend alle geradkettigen und verzweigten Isomere, wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, etc.
  • Geeignete Arylgruppen umfassen beispielsweise Phenyl und 1- und 2-Naphthyl.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, etc. Die Bezeichnung "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet Ringstrukturen mit und ohne Alkylsubstituenten, sodass beispielsweise "C4-Cycloalkyl" Methyl-substituierte Cyclopropylgruppen als auch Cyclobutylgruppen umfasst. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" umfasst auch gesättigte Heterocyclen.
  • Geeignete Halogene umfassen F, Cl, Br und/oder I, von einem Halogen bis zur Persubstitution (d.h. alle H-Atome der Gruppe sind durch Halogenatome ersetzt), wobei auf einem gegebenen Anteil auch Mischsubstitutionen von verschiedenen Halogenatomarten möglich sind.
  • Wie oben angedeutet, können diese Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert durch Substituenten, wie Halogen, bis zur Perhalosubstitution, sein. Andere geeignete Substituenten für diese Anteile von B umfassen Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy und Amin. Diese anderen Substituenten, die hierin im Allgemeinen mit X und X' bezeichnet werden, umfassen -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cyclalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertes C1-C10-Alkyl, substituiertes C2-10-Alkenyl, substituiertes C2-10-Alkoxy, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar.
  • Ist ein Substituent X oder X' eine substituierte Gruppe, ist sie vorzugsweise durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalosubstitution, substituiert.
  • Die Anteile R5 und R5' sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cyclalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl.
  • Die Brückengruppe Y ist vorzugsweise -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CNXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, wobei m = 1–3 ist und Xa Halogen ist.
  • Der Anteil Ar ist vorzugsweise eine 5- bis 10-gliedrige aromatische Struktur mit 0–2 Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, und gegebenenfalls substituiert durch Zn1, wobei n1 0 bis 3 ist, ist.
  • Jeder Substituent Z ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloaklyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl. Ist Z eine substituierte Gruppe, ist sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5' substituiert.
  • Die Aryl- und Heteroarylanteile von B der Formel I sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00070001
    die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, sind. X ist wie oben definiert und n = 0–3.
  • Die Aryl- und Heteroarylanteile von B weisen mehr bevorzugt die Formel auf:
    Figure 00070002
    wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, und Xa Halogen ist.
  • Q ist eine sechsgliedrige aromatische Struktur mit 0–2 Stickstoffen, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, ist und Q1 ist eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe bestehend aus N, O und S, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, ist. X, Z, n und n1 sind wie oben definiert und s = 0 oder 1.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist Q Phenyl oder Pyridinyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, und Q1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, oder Y-Q1 ist Phthalimidinyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution. Z und X sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, wobei R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C3-C10-Aryl, wobei R6 und R7 substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution, sein können.
  • Der Heteroarylanteil A der Formel I ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00080001
    wobei R1 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, und R2 C6-C14-Aryl, C3-C14-Heteroaryl, substituiertes C6-C14-Aryl oder substituiertes C3-C14-Heteroaryl ist.
  • Ist R2 eine substituierte Gruppe, sind die Substituenten vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, und Vn, wobei n = 0–3 ist.
  • Jeder V ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -OC(O)NR5R5', -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5, -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C24-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl.
  • Ist V eine substituierte Gruppe, ist sie vorzugsweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und -NO2.
  • Die Substituenten R5 und R5' sind vorzugsweise jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl.
  • R2 ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten für R2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, und V1 n, wobei n = 0–3 ist. Jeder V1 ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituiertem und unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, -NO2, -NH2, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)N-(C1-6-Alkyl)2, -C(O)NH-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -N-(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -OC(O)NH-C6-14-Aryl, -NHC(O)O-C1-6-Alkyl, -S(O)-C1-6-Alkyl und -SO2-C1-6-Alkyl. Ist V1 eine substituierte Gruppe, ist sie vorzugsweise durch ein oder mehrere Halogene, bis zur Perhalosubstitution, substituiert.
  • Am meisten bevorzugt ist R2 ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Phenyl- oder Pyridinylgruppen, wobei die Substituenten Halogen und Wn (n = 0–3) sind.
  • W ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NO2, -C1-3-Alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl, -SO2CH3, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C1-C6-Alkyl-substituiertem Phenyl.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen, die innerhalb des Rahmens der oben beschriebenen allgemeinen Formel I liegen. Diese umfassen insbesondere Pyrazolylharnstoffe der Formel
    Figure 00100001
  • Furylharnstoffe der Formel
    Figure 00100002
    und Thienylharnstoffe der Formel
    Figure 00100003
    wobei R1, R2 und B wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Salze der Formel I. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann gut bekannt und umfassen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Zusätzlich umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze Säuresalze von anorganischen Basen, wie Salze umfassend Alkalimetallkationen (z.B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalimetallkationen (z.B. Mg+2, Ca+2 oder Ba+2), das Ammoniumkation, als auch Säuresalze von organischen Basen, umfassend aliphatisch und aromatisch substituierte Ammonium- und quaternären Ammoniumkationen, wie diejenigen, die aus der Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) herrühren.
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel I weist asymmetrische Kohlenstoffatome auf und kann daher in racemischen und gegebenenfalls aktiven Formen vorkommen. Verfahren zur Abtrennung der enantiomeren- und diastereomeren Mischungen sind dem Fachmann gut bekannt. Die vorliegende Erfindung umfasst jede isolierte racemische oder optisch aktive Form von Verbindungen der Formel I, die Raf-Kinaseinhibitoreigenschaften aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel I, von denen einige kommerziell erhältlich sind, können nach bekannten chemischen Reaktionen und Verfahren hergestellt werden. Nichtsdestotrotz werden die folgenden allgemeinen Herstellungsverfahren beschrieben, um dem Fachmann bei der Synthese dieser Verbindungen zu helfen, wobei detailliertere Beispiele in dem experimentellen Teil, der die Arbeitsbeispiele beschreibt, dargestellt sind.
  • Allgemeine Herstellungsverfahren
  • Heterocyclische Amine können unter Verwendung von bekannten Verfahren synthetisiert werden (Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984), March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ed.; John Wiley: New York (1985)). Beispielsweise können 5-Aminopyrazole, die an der N-1-Position entweder mit Aryl- oder Heteroarylanteilen substituiert sind, wie in Schema I gezeigt, durch die Reaktion eines α-Cyanoketons (2) mit dem entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhydrazin (3, R2 = Aryl oder Heteroaryl) synthetisiert werden. Das Cyanoketon 2 ist wiederum aus der Reaktion eines Acetamidations mit einem geeigneten Acylderivat, wie einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, erhältlich. In den Fällen, in denen der R2-Anteil eine geeignete Anionenstabilisierung bietet, können 2-Aryl- und 2-Heteroarylfurane durch eine Mitsunobu-Reaktion eines Cyanoketons 2 mit einem Alkohol 5, gefolgt von einer Basen-katalysierten Cyclisierung des Enolethers 6, wobei Furylamin 7 erzeugt wird, synthetisiert werden.
    Figure 00120001
    Schema I Ausgewählte allgemeine Verfahren zur heterocyclischen Aminsynthese
  • Subsituierte Aniline können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden (March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ed.; John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Wie in Schema II gezeigt, werden Arylamine üblicherweise durch Reduktion von Nitroarylen unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie Ni, Pd oder Pt, und H2 oder einem Hydridüberträger, wie Formiat, Cyclohexadien oder einem Borhydrid, synthetisiert (Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press: Londen, UK (1985)). Nitroaryle können auch direkt unter Verwendung einer starken Hydridquelle, wie LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthetis, VCH Publishers: New York (1991)) oder unter Verwendung eines nullwertigen Metalls, wie Fe, Sn oder Ca, häufig in sauren Medien, reduziert werden. Viele Verfahren bestehen für die Synthese von Nitroarylen (March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ed., John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)).
  • Figure 00130001
    Schema II Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
  • Nitroaryle werden üblicherweise durch elektrophile aromatische Nitrierung unter Verwendung von HNO3 oder einer alternativen NO2 +-Quelle erzeugt. Nitroaryle können vor der Reduktion weiter umgesetzt werden.
  • Figure 00130002
  • Nitroaryle, die mit potenziellen Abgangsgruppen (z.B. F, Cl, Br, etc.) substituiert sind, können demzufolge durch Behandlung mit Nukleophilen, wie Thiolat (veranschaulicht in Schema III) oder Phenoxid, Substitutionsreaktionen eingehen. Nitroaryle können auch Ullman-artige Kupplungsreaktionen (Schema III) eingehen.
  • Figure 00130003
    Schema III Ausgewählte nukleophile aromatische Substitutionen unter Verwendung von Nitroarylen
  • Wie in Schema IV gezeigt, kann die Harnstoffbildung die Reaktion eines Heteroarylisocyanats (12) mit einem Arylamin (11) umfassen. Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, wie Trichlormethylchlorformat (Diphosgen), Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen), oder N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), synthetisiert werden. Das Isocyanat kann auch aus einem heterocyclischen Carbonsäurederivat, wie einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid, durch eine Curtius-artige Umlagerung erhalten werden. Demzufolge liefert die Reaktion des Säurederivats 16 mit einer Azidquelle, gefolgt von der Umlagerung das Isocyanat. Die entsprechende Carbonsäure (17) kann auch Curtius-artigen Umlagerungen unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder einem ähnlichen Reagenz unterzogen werden. Ein Harnstoff kann auch durch die Reaktion eines Arylisocyanats (15) mit einem heterocyclischen Amin erzeugt werden.
  • Figure 00140001
    Schema IV Ausgewählte Verfahren zur Harnstoffbildung (Het = Heterozyklus)
  • Schließlich können Harnstoffe unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren weiter behandelt werden. 2-Aryl- und 2-Heteroarylthienylharnstoffe sind aus dem entsprechenden 2-Halothienylharnstoff durch Übergangsmetall-vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen erhältlich (mit 2-Bromthiophen 25 veranschaulicht, Schema V). Demzufolge ergibt die Reaktion des Nitrils 20 mit einem α-Thiolacetatester ein 5-subsitutiertes 3-Amino-2-thiophencarboxylat 21 (Ishizaki et al., JP 6025221 ). Die Decarboxylation des Esters 21 kann durch Schutz des Amins, beispielsweise als tert-Butoxy(BOC)carbamat (22), gefolgt von einer Verseifung und Behandlung mit Säure erreicht werden. Wird ein BOC-Schutz verwendet, kann die Decarboxylation von einer Entschützung begleitet sein, wodurch das substituierte 3-Thiophenammoniumsalz 23 erzeugt wird. Alternativ dazu kann das Ammoniumsalz 23 direkt durch eine Verseifung des Esters 21, gefolgt von einer Behandlung mit Säure erzeugt werden. Nach der oben beschriebenen Harnstoffbildung liefert eine Bromierung vorletzt Halothiophen 25. Eine Palladium-vermittelte Kreuzkupplung des Thiophens 25 mit einem geeigneten Tributyl- oder Trimethylzinn (R2 = Aryl oder Heteroaryl) liefert dann den gewünschten 2-Aryl- oder 2-Heteroarylthienylharnstoff.
  • Figure 00160001
    Schema V Synthese und Umwandlung von Harnstoffen
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen physiologisch verträglichen Träger.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray, oder vaginal, sublingual oder rektal als Formulierungen umfassend eine Dosierungseinheit verabreicht werden. Die Bezeichnung "Verabreichung durch Injektion" umfasst intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionsverfahren. Eine dermale Verabreichung kann eine topische Aufbringung oder eine transdermale Verabreichung umfassen. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und, falls gewünscht, anderen Wirkstoffen vorliegen.
  • Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung gedacht sind, können nach jedem geeigneten im Stand der Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Agenzien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln enthalten, um wohlschmeckende Mittel bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulations- und Aufschlussmittel, wie beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, und Bindemittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Verfahren beschichtet werden, um eine Zersetzung und Adsorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verlangsamen und dadurch eine Depotwirkung über eine längere Zeitdauer bereitzustellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden. Diese Verbindungen können auch in einer festen, schnell freisetzenden Form erzeugt werden.
  • Formulierungen für eine orale Verwendung können auch in Form von harten Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder in Form von weichen Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, wie beispielsweise Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird, hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff zusammen mit Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Arzneimittelträger sind Suspensionsmittel, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum. Dispersions- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommende Phosphatide, wie beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, wie beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitol abgeleiteten Partialestern, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten Fettsäuren, wie beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Kondensationsmittel, wie beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin, enthalten.
  • Dispergierbare Pulver und Granalie, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, einem Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel werden durch die oben bereits erwähnter Mittel veranschaulicht. Zusätzliche Arzneimittelträger, wie beispielsweise Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, können auch vorliegen.
  • Die Verbindungen können auch in Form von nicht wässrigen flüssigen Formulierungen, z.B. öligen Suspensionen, vorliegen, die durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem pflanzlichen Öl, wie beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden können. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie die oben Genannten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um wohlschmeckende orale Mittel bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, wie beispielsweise Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, wie beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Mischungen derselben sein. Geeignete Emulgierungsmittel können natürlich vorkommende Gummis, wie beispielsweise Gummiarabikum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie beispielsweise Sojabohnenlecithin, und von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder Partialester, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Ein Sirup oder Elixier kann mit Süßmitteln, wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen können in der Form von Zäpfchen für eine rektale oder vaginale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger, der bei Raumtemperaturen fest und bei der Rektal- oder Vaginaltemperatur flüssig ist und daher in dem Rektum oder der Vagina schmilzt, um den Wirkstoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch transdermal unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren verabreicht werden (siehe beispielsweise: Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., 1987, Lipp et al., WO 94/04157, 3. März 1994). Eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel, die gegebenenfalls Penetrationsverstärkungsmittel enthält, kann beispielsweise mit zusätzlichen dem Fachmann bekannten Additiven, wie Matrixmaterialien und Bakterizide, kombiniert werden. Nach der Sterilisation kann die resultierende Mischung unter Verwendung von bekannten Verfahren zu Formulierungen, enthaltend eine Dosierungseinheit, formuliert werden. Zudem kann eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I infolge einer Behandlung mit einem Emulgierungsmittel und Wasser zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
  • Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung von transdermalen Zufuhrsystemen sind dem Fachmann bekannt und umfassen niedere Alkohole, wie Ethanol oder Isobutylalkohol, niedere Ketone, wie Aceton, niedere Carbonsäureester, wie Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan oder Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan. Geeignete Lösungsmittel können auch Mischungen aus einem oder mehreren Materialien ausgewählt aus niederen Alkoholen, niederen Ketonen, niederen Carbonsäureestern, polaren Ethern, niederen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen umfassen.
  • Geeignete Penetrationsverstärkungsmaterialien für transdermale Zufuhrsysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie Ethanol, Propylenglycol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettsäuren, wie Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, Tertbutyl- oder Monoglycerinestern der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure, oder Diester von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat. Zusätzliche Penetrationsverstärkungsmaterialien umfassen Phosphatidylderivate, wie Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und deren Derivate, und Ether, wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether. Geeignete Penetrationsverstärkungsformulierungen können auch Mischungen aus einem oder mehreren Materialien ausgewählt aus Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, Diestern von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, Phosphatidylderivaten, Terpenen, Amiden, Ketonen, Harnstoffen und deren Derivaten, und Ether umfassen.
  • Geeignete Bindungsmaterialien für transdermale Zufuhrsysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadiencopolymere und natürliche und synthetische Gummis. Celluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silikate können auch als Matrixkomponenten verwendet werden. Zusätzliche Additive, wie viskose Harze oder Öle, können zugegeben werden, um die Viskosität der Matrix zu erhöhen.
  • Für alle hierin offenbarten Verwendungstherapien der Verbindungen der Formel I liegt die tägliche orale Therapiedosis vorzugsweise zwischen 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche Dosis zur Verabreichung durch Injektion, umfassend intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen und die Verwendung von Infusionstechniken, liegt vorzugsweise zwischen 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche vaginale Therapiedosis liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche rektale Therapiedosis liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche topische Therapiedosis liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 200 mg, die zwischen einem und vier mal täglich verabreicht werden kann. Die transdermale Konzentration ist vorzugsweise diejenige Konzentration, die erforderlich ist, um eine tägliche Dosis zwischen 0,01 und 200 mg/kg aufrechtzuerhalten. Die tägliche Inhalationstherapiedosis liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 mg/kg Gesamtkörpergewicht.
  • Der Fachmann kann beurteilen, dass die speziell verwendete Verabreichungsmethode von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, von denen jeder routinemäßig betrachtet wird, wenn Therapeutika verabreicht werden. Es ist jedoch auch selbstverständlich, dass die spezifische Dosierungskonzentration für jeden Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, umfassend die Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, das Alter des Patienten, das Körpergewicht des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten, das Geschlecht des Patienten, die Ernährung des Patienten, die Verabreichungsdauer, die Art der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, die Arzneimittelkombination und die Schwere der zu behandelnden Krankheit.
  • Der Fachmann kann ferner beurteilen, dass der optimale Verlauf der Behandlung, d.h. die Art der Behandlung und die tägliche Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welche für eine definierte Anzahl von Tagen verabreicht wird, von einem Fachmann unter Verwendung von herkömmlichen Behandlungstests bestimmt werden kann.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, dass die bestimmte Dosierungskonzentration für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, umfassend die Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, das Alter, das Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung, die Verabreichungsdauer, die Art der Verabreichung und die Ausscheidungsrate, die Arzneimittelkombination und die Schwere der zu behandelnden Krankheit.
  • Die vollständige Offenbarung aller oben und im Folgenden zitierten Anmeldungen, Patente und Publikationen wird hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, umfassend die Provisional-Anmeldung [Attorney Docket Bayer 9V1], die am 22. Dezember 1997 als SN 08/996,181 eingereicht und am 22. Dezember 1998 umgewandelt wurde.
  • Die Verbindungen sind aus bekannten Verbindungen (oder aus Ausgangsmaterialien, die wiederum aus bekannten Verbindungen herstellbar sind) herstellbar, z.B. durch die unten gezeigten allgemeinen Herstellungsverfahren. Die Wirksamkeit einer gegebenen Verbindung, Raf-Kinase zu inhibieren, kann routinemäßig z.B. gemäß den unten beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die folgenden Beispiele sind lediglich zur Veranschaulichung gedacht und sind nicht dazu gedacht, die Erfindung auf irgendeine Art und Weise einzuschränken, noch sollten sie so ausgelegt werden.
  • BEISPIELE
  • Alle Reaktionen wurden in flammgetrockneten oder ofengetrockneten Glasgeräten unter einem Überdruck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff durchgeführt und wurden magnetisch gerührt, falls dies nicht anders angegeben ist. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über eine Spritze oder Kanüle überführt und durch ein Gummiseptum in die Reaktionsgefäße eingebracht. Falls dies nicht anders angegeben ist, bezeichnet die Bezeichnung "unter verringertem Druck aufkonzentriert" die Verwendung eines Buchi-Rotationsverdampfers bei etwa 15 mmHg.
  • Alle Temperaturen sind unberichtigt in Grad Celsius (°C) angegeben. Sofern dies nicht anders angegeben ist, sind alle Anteile und Prozentanteile Gewichtsanteile und Gewichtsprozentanteile.
  • Handelübliche Reagenzien und Lösungsmittel wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde mit Whatman® vorbeschichteten 50A F-254 250 μm Kieselgelplatten mit einer Glasrückseite durchgeführt. Die Visualisierung der Platten wurde durch eine oder mehrere der folgenden Techniken bewirkt: (a) ultraviolette Bestrahlung, (b) Aussetzen gegenüber Joddampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10 %-Lösung aus Phosphormolybdänsäure in Ethanol, gefolgt von Erhitzen, (d) Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung, gefolgt von Erhitzen und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung aus 2,4-Dinitrophenylhydrazin, gefolgt von Erhitzen. Säulenchromatographie (Flashchromatographie) wurde unter Verwendung von 230–400 Mesh EM Science® Silikagel durchgeführt.
  • Schmelzpunkte (Smp) wurden unter Verwendung einer Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparatur oder einer automatisierten Mettler FP66 Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unberichtigt. Protonen(1H)-kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektren wurden mit einem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) Spektrometer, entweder mit Me4Si (δ 0,00) oder mit einem restprotonierten Lösungsmittel (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard gemessen. Kohlenstoff(13C)-NMR-Spektren wurden mit einem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) Spektrometer mit Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; MeOD-d3, δ 49,0; DMS-d6, δ 39,5) als Standard gemessen. Niedrigauflösende Massenspektren (MS) und hochauflösende Massenspektren (HRMS) wurden entweder als Elektronenstoß(EI)-Massenspektren oder als Fast-Atom-Bombardment(FAB)-Massenspektren erhalten. Elektronenstoßmassenspektren (EI-MS) wurden mit einem Hewlett Packard 5989A Massenspektrometer, das mit einer Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe zur Probeneinbringung ausgestattet war, erhalten. Die Ionenquelle wurde bei 250 °C gehalten. Die Elektronenstoßionisation wurde mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Trapstrom von 300 μA durchgeführt. Flüssig-Cäsium-Sekundärionenmassenspektren (FAB-MS), eine weiterentwickelte Version des Fast-Atom-Bombardment, wurden unter Verwendung eines Kratos Concept 1-H Spektrometers erhalten. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden unter Verwendung einer Hewlett Packard MS-Engine (5989A) mit Methan als Reaktionsgas (1 × 10–4 Torr bis 2,5 × 10–4 Torr) erhalten. Die Insertion Desorption Chemical Ionization (DCI) Probe (Vacumetrics, Inc.) wurde in 10 Sekunden von 0–1,5 As hochgefahren und bei 10 As gehalten, bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (~1–2 min). Spektren wurden von 50–800 amu bei 2 s pro Scan gescannt. HPLC-Elektronenspraymassenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung einer Hewlett Packard 1100 HPLC, die mit einer quaternären Pumpe, einem variablen Wellenlängendetektor, einer C-18-Säule und einem Finnegan LCI Ionenfallenmassenspektrometer mit einer Elektronsprayionisation ausgestattet war, erhalten. Die Spektren wurden von 120–800 amu unter Verwendung einer von der Anzahl der Ionen in der Quelle abhängigen variablen Ionenzeit gescannt. Gaschromatographie-ionenselektive Massenspektren (GC-MS) wurden mit einem Hewlett-Packard 5890 Gaschromatographen, der mit einer HP-1 Methylsiliconsäule (0,33 mM Beschichtung; 25 m × 0,2 mm) und einem Hewlett Packard 5971 massenselektiven Detektor (Ionisationsenergie 70 eV) ausgestattet war, erhalten.
  • Elementaranalysen wurden durch Robertson Microlit Labs, Madison NJ durchgeführt. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, LRMS und entweder eine Elementaranalyse oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen übereinstimmten.
  • Liste der Abkürzungen und Akronyme:
    • AcOH
      Essigsäure
      anh
      wasserfrei
      BOC
      tert-Butoxycarbonyl
      konz
      konzentriert
      dec
      Zersetzung
      DMPU
      1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DPPA
      Diphenylphosphorylazid
      EtOAc
      Ethylacetat
      EtOH
      Ethanol (100 %)
      Et2O
      Diethylether
      Et3N
      Triethylamin
      m-CPBA
      3-Chlorperoxybenzoesäure
      MeOH
      Methanol
      Pet.ether
      Petrolether (Siedebereich 30–60 °C)
      THF
      Tetrahydrofuran
      TFA
      Trifluoressigsäure
      Tf
      Trifluormethansulfonyl
  • A. Allgemeines Verfahren zur Synthese von heterocyclischen Aminen
  • A1. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von N1-Aryl-5-aminopyrazolen
    Figure 00250001
  • N1-(4-Methoxyphenyl)-5-amino-3-tert-butylpyrazol: Eine Mischung aus 4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (3,5 g), 4,4-Dimethyl-3-oxopentanitril (2,5 g), EtOH (30 ml) und AcOH (1 ml) wurde bei Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Mischung aus Et2O (100 ml) und einer 10 Na2CO3-Lösung (100 ml) geschüttet. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um das gewünschte Pyrazol als schwach braunen Feststoff zu liefern (4,25 g): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, 1H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H).
  • A2. Allgemeines Verfahren für die Mitsunobu-basierte Synthese von 2-Aryl-3-aminofuranen
    Figure 00260001
  • Schritt 1. 4,4-Dimethyl-3-(4-pyridinylmethoxy)-2-pentennitril: Eine Lösung aus Triphenylphosphin (2,93 g, 11,2 mMol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (1,95 g, 11,2 mMol) und 4-Pyridinylmethanol (1,22 g, 11,2 mMol) behandelt und dann für 15 min gerührt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde mit 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (1,00 g, 7,99 mMol) behandelt und dann für 15 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) aufgereinigt, um das gewünschte Nitril als gelben Feststoff zu erhalten (1,83 g, 76 %): TLC (20 % EtOAc/80 % Hexan) Rf 0,13; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,13 (s, 9H), 4,60 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,27 (d-J = 5,88 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 6,25 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ 27,9 (3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7; Cl-MS m/z (relative Häufigkeit) 217 ((M+H)+, 100 %).
  • Figure 00260002
  • Schritt 2. 3-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-tert-butylfuran: Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-3-(4-pyridinylmethoxy)-2-pentennnitril (1,55 g, 7,14 mMol) in wasserfreiem DSMO (75 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,88 g, 7,86 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (300 ml) behandelt, dann aufeinanderfolgend mit Wasser (2 × 200 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit EtOAc (100 ml) rückextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 30 % EtOAc/70 % Hexan bis 100 % EtOAc) aufgereinigt, um das gewünschte Produkt als oranges Öl zu erhalten (0,88 g, 57 %): TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,09; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 3,65 (br s, 2H), 5,79/s, 1H), 7,30 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6,25 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative Häufigkeit) 216 (M+, 30 %).
  • A3. Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen aus N-BOC-3-amino-5-alkyl-2-thiophencarboxylatestern
    Figure 00270001
  • Schritt 1. Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat: Zu einer Lösung aus Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (150 g, 0,70 Mol) in Pyridin (2,8 l) bei 5 °C wurden Di-tert-butyldicarbonat (171,08 g, 0,78 Mol, 1,1 Äquivalente) und N,N-Dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 Mol, 1,00 Äquivalente) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 7 Tage gerührt. Die resultierende dunkle Lösung wurde unter vermindertem Druck (etwa 0,4 mmHg) bei etwa 20 °C aufkonzentriert. Die resultierenden roten Feststoffe wurden in CH2Cl2 (3 l) gelöst und aufeinanderfolgend mit einer 1 M H3PO4-Lösung (2 × 750 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (800 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 800 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die resultierenden orangen Feststoffe wurden in absolutem EtOH (2 l) durch Wärmen auf 49 °C aufgelöst, dann mit Wasser (500 ml) behandelt, um das gewünschte Produkt als cremefarbenen Feststoff zu liefern (163 g, 74 %): 1H-NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 4H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 314 ((M+H)+, 45 %).
  • Figure 00280001
  • Schritt 2. 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencaronsäure: Zu einer Lösung aus Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (90,0 g, 0,287 Mol) in THF (630 ml) und MeOH (630 ml) wurde eine Lösung aus NaOH (42,5 g, 1,06 ml) in Wasser (630 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden auf 60 °C erhitzt, unter vermindertem Druck auf etwa 700 ml aufkonzentriert und auf 0 °C abgekühlt. Der pH wurde mit 1,0 N HCl-Lösung (etwa 1 l) auf etwa 7 eingestellt, während die Innentemperatur bei etwa 0 °C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (4 l) behandelt. Der pH wurde mit einer 1,0 N HCl-Lösung (500 ml) auf etwa 2 eingestellt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1,5 l) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan (1 l) behandelt, um einen schwach pinkfarbenen Feststoff zu erhalten (41,6 g). Eine erneute Aussetzung der Mutterlauge gegenüber dem Konzentrations/Präzipitations-Protokoll lieferte zusätzliches Produkt (38,4 g, 93 Gesamtausbeute): 1H-NMR (CDCl3) δ 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 300 ((M+H)+, 50 %).
  • Figure 00280002
  • Schritt 3. 5-tert-Butyl-3-thiophenammoniumchlorid: Eine Lösung aus 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure (3,0 g, 0,010 Mol) in Dioxan (20 ml) wurde mit einer HCl-Lösung (4,0 Mol in Dioxan, 12,5 ml, 0,050 Mol, 5,0 Äquivalente) behandelt und die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden auf 80 °C erhitzt. Die resultierende trübe Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch sich etwas Präzipitat bildete. Die Aufschlämmung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und auf –20 °C abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet, um das gewünschte Salz als cremefarbenen Feststoff zu erhalten (1,72 g, 90 %): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
  • B. Allgemeine Verfahren zur Synthese von substituierten Anilinen
  • B1. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituierten Anilinen durch nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halopyridins
    Figure 00290001
  • 3-(4-Pyridinylthio)anilin: Zu einer Lösung aus 3-Aminothiophenol (3,8 ml, 34 mMol) in wasserfreiem DMF (90 ml) wurde 4-Chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mMol), gefolgt von K2CO3 (16,7 g, 121 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann mit EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch einen Bausch Kieselgel (Gradient von 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 70 % EtOAc/30 % Hexan) filtriert und das resultierende Material wurde mit einer Et2O/Hexan-Lösung zerrieben, um das gewünschte Produkt zu erhalten (4,6 g, 66 %): TLC (100 % Ethylacetat), Rf 0,29; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8, 2H).
  • C. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffherstellung
  • C1 a. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00300001
  • N-(1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Zu einer gerührten Lösung aus 1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-aminopyrazol (0,342 g, 1,39 mMol) in wasserfreiem Toluol (9 ml) wurde 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,276 ml, 2,09 mMol) gegeben. Die Lösung wurde verschlossen und im Dunkeln bei 60 °C für 96 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde aufeinanderfolgend mit einer 1 M HCl-Lösung (2 × 125 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 % EtOAc/80 % Hexan) aufgereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (0,335 g, 56 %): TLC (20 % EtOAc/80 % Hexan) Rf 0,22; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); FAB-MS m/z 433 ((M+H)+).
  • C1b. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00300002
  • N-(2-(4-Pyridinyl)-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Eine Lösung aus 3-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-tert-butylfuran (Verfahren A2; 0,10 g, 0,46 mMol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,13 g, 0,69 mMol) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann mit 2-(Dimethylamino)ethylamin (0,081 g, 0,92 mMol) behandelt und für zusätzliche 30 Minuten gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, dann aufeinanderfolgend mit einer 1 N HCl-Lösung (50 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Säulenchromatographie (Gradient von 10 % EtOAc/90 % Hexan bis 40 % EtOAc/60 % Hexan) aufgereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (0,12 g, 63 %), Smp 195–198 °C; TLC (60 % EtOAc/40 % Hexan) Rf 0,47; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H); 6,63 (s, 1H); 7,30–7,32 (m, 2H), 7,58 (dm, J = 6,62 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 2,57, 6,99 Hz, 1H), 8,60 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 28,5 (3C), 32,5, 103,7, 117,3 (2C), 119,8, 120,4, 123,7, 125,6, 128,1, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; Cl-MS m/z (relative Häufigkeit) 404 ((M+H)+, 15 %), 406 ((M+H+2)+, 8 %).
  • C1c. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
    Figure 00310001
  • N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Pyridin (0,163 ml, 2,02 mMol) wurde zu einer Aufschlämmung aus 5-tert-Butylthiophenammoniumchlorid (Verfahren A4c; 0,30 g, 1,56 mMol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,32 ml, 2,02 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben, um die Mischung zu klären und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (15 ml) und Wasser (15 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (15 ml), einer 1 N HCl-Lösung (15 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Ein Teil des Rückstands wurde durch präparative HPLC (C-18 Säule; 60 % Acetonitril/40 % Wasser/0,05 % TFA) behandelt, um den gewünschten Harnstoff zu ergeben (0,180 g, 34 %): Smp 169–170 °C; TLC (20 % EtOAc/80 % Hexan) Rf 0,57; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H); 6,79 (s, 1H); 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 343 ((M+H)+, 83 %), 345 ((M+H+2)+, 56 %), 347 ((M+H+4)+, 12 %).
  • C2. Reaktion von substituiertem Anilin mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt von der Reaktion mit einem heterocyclischen Amin
    Figure 00320001
  • N-(2-Phenyl-3-tetr-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff: Eine Lösung aus 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin (0,25 g, 1,38 mMol) und N,N'-Carbonyldiimidazol (0,23 g, 1,42 mMol) in CH2Cl2 (11 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann mit 5-Amino-1-phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazol (0,30 g, 1,38 mMol) behandelt und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, dann aufeinanderfolgend mit Wasser (30 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 100 % CH2Cl2 bis 30 % Aceton/70% CH2Cl2) aufgereinigt und das resultierende Material wurde umkristallisiert (EtOAc/Et2O), um das gewünschte Produkt, komplexiert mit 0,25 Äquivalente H2O, zu erhalten (0,30 g): TLC (60 % Aceton/40 % CH2Cl2) Rf 0,56; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H); 3,86 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,19 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,84 Hz, 2H), 7,35-7,51 (m, 5H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (dm, J = 5,98 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 426 ((M+H)+, 100 %).
  • D. Umwandlung von Harnstoffen
  • D1. Allgemeines Verfahren zur elektrophilen Halogenierung von Arylharnstoffen
    Figure 00330001
  • N-(2-Brom-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Zu einer Aufschlämmung aus N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (Verfahren C1c; 3,00 g, 8,74 mMol) in CHCl3 (200 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung aus Br2 (0,46 ml, 1,7 mMol) in CHCl3 (150 ml) über einen Zugabetrichter über 2,5 Stunden zugegeben, wodurch die Reaktionsmischung homogen wurde. Das Rühren wurde für 20 Minuten fortgesetzt, wobei eine anschließende TLC-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde zerrieben (Et2O/Hexan) und die resultierenden Feststoffe wurden gewaschen (Hexan), um das bromierte. Produkt als pinkfarbenes Pulver zu erhalten (3,45 g, 93 %): Smp 180–183 °C; TLC (10 % EtOAc/90 % Hexan) Rf 0,68; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 3,3, 6,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 31,5 (3C), 34,7, 91,1, 117,9, 120,1, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 421 ((M+H)+, 7 %), 423 (M+2+H)+, 10 %).
  • D2. Allgemeines Verfahren für Metall-vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen mit Halogen-substituierten Harnstoffen
    Figure 00340001
  • N-(2-Phenyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus N-(3-(2-Brom-5-tert-butylthienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (0,50 g, 1,18 mMol) und Phenyltrimethylzinn (0,21 ml, 1,18 mMol) in DMF (15 ml) wurde Pd(PPh3)2Cl2 (0,082 g, 0,12 mMol) gegeben und die resultierende Suspension wurde über Nacht bei 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt und die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch MPLC (Biotage®; Gradient von 100 % Hexan bis 5 % EtOAc/95 % Hexan), gefolgt von einer präparativen HPLC (C-18 Säule; 70 % CH3CN/30 % Wasser/0,05 % TFA) aufgereinigt. Die HPLC-Fraktionen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und die resultierende wässrige Mischung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen halbfesten Gummi zu ergeben, der mit Hexan zerrieben wurde, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu liefern (0,050 g, 10 %): Smp 171–173 °C; TLC (5 % EtOAc/95 % Hexan) Rf 0,25; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,42 (s, 9H), 6,48 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10–7,18 (m, 2H), 7,26–7,30 (m, 1H), 7,36 (app t, J = 7,72 Hz, 2H), 7,39 (br s, 1H), 7,50 (dm, J = 6,99 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 2,20, 7,72 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 32,1 (3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 419 ((M+H)+, 6 %), 421 ((M+H+2)+, 4 %).
  • D3. Allgemeine Verfahren zur Reduktion von Nitro-enthaltenden Arylharnstoffen
    Figure 00350001
  • N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff: Eine Lösung aus N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff (hergestellt gemäß Verfahren, die zu den in A1 und C1a beschriebenen Verfahren analog sind; 0,310 g, 0,635 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurde unter Verwendung eines Vakuum-Entgasungs- und Argon-Spül-Protokolls unter eine Ar-Atmosphäre gesetzt. Zu dieser wurde Wasser (0,2 ml), gefolgt von Eisenpulver (325 Mesh, 0,354 g, 6,35 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde heftig unter Argon bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Feststoffe wurden ausgiebig mit Wasser (300 ml) gewaschen. Die orange Lösung wurde dann durch Zugabe von NaOH-Pellets auf einen pH von 4,5 gebracht (ein weißes Präzipitat bildete sich). Die resultierende Suspension wurde mit Et2O (3 × 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 300 ml) gewaschen, bis ein Aufschäumen unterblieb. Die resultierende Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 30 % Aceton/70 % CH2Cl2 bis 50 % Aceton/50 % CH2Cl2) aufgereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten (0,165 g, 57 %): TLC (50 % Aceton/50 % CH2Cl2) Rf 0,50; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,40 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (app t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,43 (s 1H), 9,39 (s, 1H); FAB-MS m/z 459 ((M+H)+).
  • D4. Allgemeine Verfahren zur Acylierung von Amin-enthaltenden Arylharnstoffen
    Figure 00360001
  • N-(1-(3-Acetamidophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff (hergestellt gemäß Verfahren, die zu den in A1, C1a und D3 beschriebenen Verfahren analog sind; 0,154 g, 0,349 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde Pyrimidin (0,05 ml), gefolgt von Acetylchlorid (0,030 ml, 0,417 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wobei eine TLC-Analyse zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt, dann wurde die resultierende Lösung aufeinanderfolgend mit Wasser (30 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 5 % EtOAc/95 % Hexan bis 75 % EtOAc/25 % Hexan) aufgereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (0,049 g, 30 %): TLC (70 % EtOAc/30 % Hexan) Rf 0,32; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,92–6,97 (m, 4H), 7,05–7,18 (m, 2H), 7,32–7,45 (m, 5H), 7,64–7,73 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); FAB-MS m/z 484 ((M+H)+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben aufgeführten allgemeinen Verfahren synthetisiert: Tabelle 1. 2-Substituierte-5-tert-butylpyrazolylharnstoffe
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Tabelle 2. Zusätzliche Harnstoffe
    Figure 00420001
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • In vitro Raf-Kinase-Assay:
  • In einem in vitro-Kinase-Assay wurde Raf mit MEK in 20 mM Tris-HCl, pH 8,2, enthaltend 2 mM 2-Mercaptoethanol und 100 mM NaCl, inkubiert. Diese Proteinlösung (20 μl) wurde mit Wasser (5 μl) oder mit Verbindungen gemischt, welche ausgehend von 10 mM Stammlösungen der in DMSO gelösten Verbindungen durch Verdünnen mit destilliertem Wasser hergestellt wurden. Die Kinasereaktion wurde durch Zugabe von 25 μl [γ-33P]ATP (1000–3000 dpm/pmol) in 80 mM Tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2 gestartet. Die Reaktionsmischungen wurden bei 32 °C üblicherweise für 22 min inkubiert. Der Einbau von 33P in das Protein wurde durch Ausbringen der Reaktion auf Phosphocellulosematten, Auswaschen von freien radioaktiven Zählimpulsen mit einer 1 % Phosphorsäurelösung und Quantifizieren der Phosphorylierung durch Flüssigszintillationszählen untersucht. Für High-Throughput-Screenings wurden 10 μM ATP und 0,4 μM MEK verwendet. In einigen Experimenten wurde die Kinasereaktion durch Zugabe einer gleichen Menge Laemmli-Probenpuffer abgestoppt. Die Proben wurden 3 min gekocht und die Proteine wurden durch Elektrophorese auf 7,5 % Laemmli-Gelen aufgetrennt. Die Gele wurden fixiert, getrocknet und einer Aufzeichnungsplatte (Fuji) ausgesetzt. Die Phosphorylierung wurde unter Verwendung eines Fujix Bio-Imaging-Analyzer-Systems analysiert.
  • Alle als Beispiele dienenden Verbindungen zeigten IC50-Werte zwischen 1 nM und 10 μM.
  • Zellassay:
  • Für einen in vitro-Wachstumsassay wurden menschliche Tumorzelllinien, umfassend HCT116 und DLD-1 (jedoch nicht darauf beschränkt), die mutierte K-Ras-Gene enthielten, in Standardproliferationsassays für verankerungsabhängiges Wachstum auf Plastik oder verankerungsunabhängiges Wachstum in weichem Agar verwendet. Menschliche Tumorzelllinien wurden von ATCC (Rockville, MD) erhalten und in RPMI mit 10 % hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum und 200 mM Glutamin gehalten. Das Zellkulturmedium sowie die Additive wurden von Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) erhalten, mit Ausnahme des fötalen Rinderserums (JRH Biosciences, Lenexa, KS). In einem Standardproliferationsassay für verankerungsabhängiges Wachstum wurden 3 × 103 Zellen in 96-Well-Gewebekulturplaten überführt und es wurde ihnen über Nacht bei 37 °C in einem 5 % CO2-Inkubator ermöglicht, an die Gewebekulturplatten anzulagern. Die Verbindungen wurden in Verdünnungsreihen in Medium titriert und zu 96-Well-Gewebekulturplatten gegeben. Die Zellen wurden für 5 Tage kultiviert, üblicherweise mit einer Zufuhr von frischem, die Verbindungen enthaltendem Medium an Tag 3. Die Proliferation wurde durch Messen der metabolischen Aktivität mit einem XTT kolorimetrischen Standardassay (Boehringer Mannheim), der mit Hilfe eines Standard-ELISA-Plattenlesegeräts bei OD 490/560 ausgelesen wurde, oder durch Messen des 3H-Thymidin-Einbaus in die DNA nach einer 8-stündigen Kultivierung mit 1 μCu 3H-Thymidin, Ernten der Zellen auf Glasfasermatten unter Verwendung einer Zellerntevorrichtung und Messen des 3H-Thymidin-Einbaus durch Flüssigszintillationszählen überwacht.
  • Für das verankerungsunabhängige Zellwachstum wurden 1 × 103 bis 3 × 103 Zellen auf 0,4 % Seaplaque-Agarose in RPMI-Vollkulturmedium, welche eine Bodenschicht, die nur 0,64 % Agar in RPMI-Vollkulturmedium enthält, in 24-Well-Gewebekulturplatten überlagert, ausplattiert. Das Vollkulturmedium mit Verdünnungsreihen der Verbindungen wurde in die Wells gegeben und bei 37 °C in einem 5 % CO2-Inkubator für 10–14 Tage inkubiert, wobei frisches, die Verbindungen enthaltendes Medium in 3–4 Tagesintervallen wiederholt zugegeben wurde. Die Koloniebildung wurde überwacht und die Gesamtzellmasse, die durchschnittliche Koloniegröße und die Anzahl der Kolonien wurden unter Verwendung der Image-Capture-Technologie und der Image-Analysis-Software (Image Pro Plus, media Cybernetics) quantifiziert.
  • Diese Assays zeigen, dass die Verbindungen der Formel I aktiv die Raf-Kinase-Aktivität und das onkogene Zellwachstum inhibieren.
  • In vivo-Assay:
  • Ein in vivo-Assay betreffend die inhibitorische Wirkung der Verbindung auf Tumoren (z.B. solide Krebsarten), welche durch Raf-Kinase vermittelt werden, kann wie folgt durchgeführt werden:
    CDI nu/nu-Mäuse (6–8 Wochen alt) erhalten subkutane Injektionen mit 1 × 106 Zellen einer menschlichen Kolonadenokarzinomazellline in die Flanke. Die Mäuse erhalten Arzneimittelmengen (i.p., i.v. oder p.o.) von 10, 30, 100 oder 300 mg/kg beginnend etwa an Tag 10, wenn die Tumorgröße zwischen 50–100 mg liegt. Die Tiere erhalten die Arzneimittelmenge einmal pro Tag für 14 aufeinanderfolgende Tage. Die Tumorgröße wird mit Tastzirkeln zweimal pro Woche überwacht.
  • Die inhibitorische Wirkung der Verbindungen auf Raf-Kinase und daher auf Tumore (z.B. solide Krebsarten), welche durch Raf-Kinase vermittelt werden, kann ferner in vivo durch das Verfahren von Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668–675) nachgewiesen werden.
  • Die vorangehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg durch Ersetzen der allgemein oder spezifisch beschriebenen Reaktanden und/oder Versuchsbedingungen dieser Erfindung gegen diejenige, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden, wiederholt werden.
  • Anhand der vorangehenden Beschreibung kann der Fachmann die wesentlichen Merkmale dieser Erfindung ermitteln und, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, kann der Fachmann verschiedene Änderungen und Modifikationen durchführen, um die Erfindung an die verschiedensten Verwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims (40)

  1. Verbindung der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon
    Figure 00460001
    wobei A ein Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00460002
    ist, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; B ein bis zu tricyclischer Aryl- oder Heteroarylanteil von bis zu 12 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur, die 0–4 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, ist, der durch -Y-Ar und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Xn substituiert ist, wobei n 0–3 ist und jeder X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-C10-Alkenyl, substituiertem C1-C10-Alkoxyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl; wenn X eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalosubstitution substituiert ist; wobei R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl, wobei Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -O(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- oder -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 ist und Xa Halogen ist; und Ar eine 5- bis 10-gliedrige aromatische Struktur ist, die 0–2 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert ist durch Zn1, wobei n1 0 bis 3 ist und jeder Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl; wobei, wenn Z eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5' substituiert ist, und wobei R2 C6-C14-Aryl, C3-C14-Heteroaryl, substituiertes C6-C14-Aryl oder substituiertes C3-C14-Heteroaryl ist, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5, -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C24-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl, wobei, wenn V eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und -NO2 substituiert ist; wobei R5 und R5' jeweils unabhängig wie oben definiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl ist, und die Substituenten für R2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn, wobei n = 0–3 ist, und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, -NO2, -NH2, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)N-(C1-6-Alkyl)2, -C(O)NH-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -N-(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -OC(O)NH-C6-14-Aryl, -NHC(O)O-C1-6-Alkyl, -S(O)-C1-6-Alkyl und -SO2-C1-6-Alkyl, wobei, wenn V eine subsituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Halogene, bis zur Perhalosubstitution substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B
    Figure 00490001
    ist, wobei Y ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q eine sechsgliedrige aromatische Struktur ist, die 0–2 Stickstoffe enthält, die substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist; Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur aus 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, n 0 ist, Z und n1 wie in Anspruch 1 definiert sind und s = 1 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q Phenyl oder Pyridinyl ist, das substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, das substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, wobei R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C6-C10-Aryl, wobei R6 und R7 durch Halogen oder bis zur Perhalosubstitution substituiert sein können.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 t-Butyl ist und R2 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O-, -S- oder -CH2- ist und X und Z unabhängig Cl, F, NO2 oder CF3 sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R1 t-Butyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
    Figure 00500001
    wobei B und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R2 ausgewählt ist aus substituierten oder unsubstituierten Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Wn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NO2, -C1-3-Alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH-, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl, -SO2CH3, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C1-C6-Alkyl-substituiertem Phenyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
    Figure 00510001
    wobei B und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R2 ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Wn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NO2, -C1-3-Alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -SO2CH3, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C1-C6-Alkyl-substituiertem Phenyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
    Figure 00520001
    wobei B und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Wn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NO2, -C1-3-Alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -SO2CH3, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C1-C6-Alkyl-substituiertem Phenyl.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00520002
    wobei A ein Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00520003
    ist, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; B ein substituierter oder unsubstituierter, bis zu tricyclischer Aryl- oder Heteroarylanteil von bis zu 12 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, wobei, wenn B eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Xn substituiert ist, wobei n 0–3 ist und jeder X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar; wobei, wenn X eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalosubstitution substituiert ist, wobei R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl, wobei Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- oder -N(R5)(CH2)m-, m = 1–3 ist und Xa Halogen ist; und Ar eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Struktur, enthaltend 0–2 Mitglieder der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, ist, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert durch Zn1 ist, wobei n1 0 bis 3 ist und jeder Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl; wobei, wenn Z eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5' substituiert ist, und wobei R2 C6-C14-Aryl, C3-C14-Heteroaryl, substituiertes C6-C14-Aryl oder substituiertes C3-C14-Heteroaryl ist, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C24-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl, wenn V eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und -NO2 substituiert ist, wobei R5 und R5' jeweils unabhängig wie oben definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinase vermittelt werden.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei R2 ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, und die Substituenten für R2 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn, wobei n = 0–3 ist und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituiertem und unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, -NO2, -NH2, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)N-(C1-6-Alkyl)2, -C(O)NH-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -N-(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -NHC(O)O-C1-6-Alkyl, -S(O)-C1-6-Alkyl und -SO2-C1-6-Alkyl, wobei, wenn V eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Halogene, bis zur Perhalosubstitution substituiert ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei B eine bis zu tricyclische aromatische Ringstruktur ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00550001
    die substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, ist, und wobei n = 0–3 ist und jeder X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24- Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl und substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-C10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar; wobei, wenn X eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalosubstitution substituiert ist; wobei R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C4-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C1-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl, wobei Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 ist und Xa Halogen ist; und Ar eine 5- bis 10-gliedrige aromatische Struktur, enthaltend 0–2 Mitglieder der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert durch Zn1 ist, wobei n1 0 bis 3 ist und jeder Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl; wobei, wenn Z eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5' substituiert ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 14, wobei B
    Figure 00570001
    ist, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q eine sechsgliedrige aromatische Struktur, enthaltend 0–2 Stickstoffe, ist, die substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist; Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur aus 5–10 Mitgliedern mit 3–10 Kohlenstoffatomen und 0–2 Mitgliedern der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, X, Z und n1 wie in Anspruch 15 definiert sind und s = 0 oder 1 ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei Q Phenyl oder Pyridinyl ist, das substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, das substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution ist, Z und X unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, wobei R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl und C6-C10-Aryl, wobei R6 und R7 substituiert durch Halogen oder bis zur Perhalosubstitution substituiert sein können.
  19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O-, -S- oder -CH2- ist und X und Z unabhängig Cl, F, NO2 oder CF3 sind.
  20. Verfahren nach Anspruch 14, umfassend das Verabreichen einer Verbindung einer der Formeln
    Figure 00580001
    wobei B und R2 wie in Anspruch 15 definiert sind.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei R2 ausgewählt ist aus substituierten und unsubstituierten Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Phenyl oder Pyridinyl, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Wn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NO2, -C1-3-Alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH-, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl, -SO2CH3, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C1-C6-Alkyl-substituiertem Phenyl.
  22. Verwendung nach Anspruch 14, umfassend das Verabreichen einer Menge der Verbindung der Formel I, die wirksam ist, um Raf-Kinase zu inhibieren.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  25. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Wirt, der diese benötigt
    Figure 00590001
    wobei A
    Figure 00590002
    ist, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; B ein substituierter oder unsubstituierter, bis zu tricyclischer Aryl- oder Heteroarylanteil von bis zu 12 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Struktur, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, wobei, wenn B eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Xn substituiert ist, wobei n 0–3 ist und jeder X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar; wobei, wenn X eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalosubstitution substituiert ist, wobei R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkenyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl, wobei Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- oder -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 ist und Xa Halogen ist; und Ar eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Struktur enthaltend 0–2 Mitglieder der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, ist, die unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert durch Zn1 ist, wobei n1 0 bis 3 ist und jeder Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl oder substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl; wobei, wenn Z eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5' substituiert ist, und wobei R2 C6-C14-Aryl, C3-C14-Heteroaryl, substituiertes C6-C14-Aryl oder substituiertes C3-C14-Heteroaryl ist, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -OC(O)NR5R5', -C(O)R5, -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C24-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl, wenn V eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und -NO2 substituiert ist, wobei R5 und R5' jeweils unabhängig wie oben definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines soliden Krebses, von myeloiden Erkrankungen oder eines Adenoma.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung der Formel I IC50s zwischen 1 nM und 10 μM zeigt, wie bestimmt durch einen in vitro Raf-Kinase-Assay.
  27. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Erkrankung ein von der Ras-Protein-Signaltransduktionskaskade abhängiger Krebs ist und durch eine Inhibierung der Raf-Kinase behandelt wird.
  28. Verwendung nach Anspruch 25, wobei der solide Krebs ein Karzinom der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Colons ist.
  29. Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00620001
    wobei A
    Figure 00620002
    ist, wobei R1 ein C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, ein bis zu perhalosubstituiertes C1-C10-Alkyl oder ein bis zu perhalosubstituiertes C3-C10-Cycloalkyl ist; B Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isochinolinyl, substituiert durch -Y-Ar, ist; wobei Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -O(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CN2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- oder -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 ist und Xa Halogen ist; und Ar Phenyl oder Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert durch Zn1, ist, wobei n1 0 bis 3 ist und jeder Z unabhängig -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cyclalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertes C1-C10-Alkyl, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C7-C24-Alkaryl oder substituiertes C4-C23-Alkheteroaryl ist; wobei, wenn Z eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5' substituiert ist, und wobei R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalimidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofunl, Benzothienyl, Indolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzisothiazolyl ist, wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5, -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C24-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl, wobei, wenn V eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und -NO2 substituiert ist; wobei R5 und R5' jeweils unabhängig wie oben definiert sind.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, wobei R2 Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl oder substituiertes Pyridinyl ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 29, wobei Ar Phenyl oder Pyridinyl ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 29, wobei Y -O- oder -S- ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 29, wobei Z Cl, F, CF3, NO2 oder CN ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 29, wobei B Diphenylether, Diphenylthioether, Diphenylamin, Phenylpyridinylether, Pyridinylmethylphenyl oder Phenylpyridinylthioether, gegebenenfalls substituiert, ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B Diphenylether, Diphenylthioether, Diphenylamin, Phenylpyridinylether, Pyridinylmethylphenyl, Phenylpyridinylthioether, Phenylpyrimidinylether, Phenylchinolinthioether, Phenylnaphthylether, Pyridinylnaphthylether und Pyridinylnaphthylthioether, gegebenenfalls substituiert, ist.
  36. Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00650001
    wobei B gegebenenfalls substituierter Diphenylether, Diphenylthioether, Phenylpyridinylether, Pyridinylmethylphenyl, Phenylchinolinthioether, Phenylnaphthylether, Pyridinylnaphthylether und Pyridinylnaphthylthioether ist; und A
    Figure 00650002
    ist, wobei R1 C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertes C1-C10-Alkyl oder bis zu perhalosubstituiertes C3-C10-Cycloalkyl ist; und R2 unsubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes Pyridinyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Pyridinyl ist; wobei, wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution und Vn substituiert ist, wobei n = 0–3 ist und jeder V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5, -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C24-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl, wobei, wenn V eine substituierte Gruppe ist, sie durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und -NO2 substituiert ist; wobei R5 und R5' jeweils unabhängig wie oben definiert sind.
  37. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 Phenyl oder Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch -NO2, -OH, -NH2, -OCH3, -C1-C6-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertes C1-C6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -SO2-C1-6-Alkyl oder -O-C1-6-Alkyl und gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert durch -F, -Cl oder beide, ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(4-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(2-Methylphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(2-Pyridinyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(5-Trifluormethyl-2-pyrimidinyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Fluorphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(4-Chlorphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(4-Methansulfoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(4-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Trifluorphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(4-Isopropylphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-trifluon-4-chlorphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl-)-N'-(4-trifluorphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-fluorphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-cyanphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-nitrophenyl)harnstoff; N-(1-(3-Acetamidophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff; N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(4-Pyridinyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(2,5-Dichlorphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(4-Fluorphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(2-Methylphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-Fluorphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(4-Methansulfoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(4-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff; N-(1-(3-(2,3-Dichlorphenoxyacylamino)phenylmethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(3-Hydroxyphenylmethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Phenyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; und N-(2-(4-Pyridinyl)-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff.
  39. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 t-Butyl ist und R2 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist.
  40. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O-, -S- oder -CH2- ist und Z Cl, F, NO2 oder CF3 ist.
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