CN1117081C - 用芳基取代或杂芳基取代的杂环脲抑制raf激酶 - Google Patents

用芳基取代或杂芳基取代的杂环脲抑制raf激酶 Download PDF

Info

Publication number
CN1117081C
CN1117081C CN98812504A CN98812504A CN1117081C CN 1117081 C CN1117081 C CN 1117081C CN 98812504 A CN98812504 A CN 98812504A CN 98812504 A CN98812504 A CN 98812504A CN 1117081 C CN1117081 C CN 1117081C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
substituted
perhalogeno
aryl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98812504A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1283192A (zh
Inventor
J·迪马
U·基海尔
T·B·洛因格
H·保尔森
B·里德
W·J·斯科特
R·A·史密斯
J·E·伍德
H·哈托姆－莫达
J·约翰逊
A·雷德曼
R·西布利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of CN1283192A publication Critical patent/CN1283192A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1117081C publication Critical patent/CN1117081C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及用例如本发明脲化合物治疗由raf激酶介导的肿瘤的方法。

Description

用芳基取代或杂芳基取代的杂环脲抑制raf激酶
发明领域
本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。
发明背景
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号传导级联中的关键因素(Avruch等，TrendsBiochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，活性态结合GTP与静息态结合GDP之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，细胞向下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变蛋白的细胞的癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，抑制raf激酶的信号通道，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见：Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，Nature，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。
发明概述
本发明提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21ras的下游效应物，本发明抑制剂可用于药物组合物，用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物(例如鼠)的癌症，例如实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。
所以，本发明提供抑制raf路径的、统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物。本发明还提供治疗人或哺乳动物raf介导的疾病的方法。因此，本发明涉及治疗raf所介导癌细胞生长的化合物和方法，所述方法包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐，
Figure C9881250400091
其中，B是取代或非取代、多至三环的、多至30个碳原子的、至少有一个5元或6元芳香结构的芳基或杂芳基，其中含0-4个氮、氧和硫。A是下文所述的杂芳基。
芳基和杂芳基部分B可含有单独的环结构，也可以具有芳基、杂芳基和环烷基的组合。这些芳基和杂芳基的取代基有许多，包括卤素、氢、巯基、氰基、硝基、胺和各种以碳原子为基本的基团，包括具有一个或多个硫、氮、氧和/或卤素的那些，后文有具体论述。
合适的通式I内的芳基和杂芳基B包括但不限于含4-30个碳原子，1-3环，至少一个5元或6元芳香环的芳环结构。一个或多个所述环可有1-4个碳原子被氧、氮和/或硫原子所取代。
合适的芳环结构的例子包括苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、邻苯二甲酰亚氨基和它们的组合，例如二苯基醚(苯基氧苯基)，二苯基硫醚(苯基硫苯基)，二苯基胺(苯基氨基苯基)，苯基吡啶基醚(吡啶基氧苯基)，吡啶基甲基苯基，苯基吡啶基硫醚(吡啶基硫苯基)，苯基苯并噻唑基醚(苯并噻唑基氧苯基)，苯基苯并噻唑基硫醚(苯并噻唑基硫苯基)，苯基嘧啶基醚，苯基喹啉基硫醚，苯基萘基醚，吡啶基萘基醚，吡啶基萘基硫醚，和邻苯二甲酰亚氨基甲基苯基。
合适的杂芳基包括但不限于含5-12个碳原子，1-3环，其中至少一个为芳性，一个或多个所述环内一个或多个例如1-4个碳原子被氧、氮和/或硫原子所取代的芳环或环系。各环一般含3-7个原子。
例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，B还可以是取代苯基、2-或3-噻吩基、1，3，4-噻二唑基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合适的烷基或烷氧基等基团的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直链和支链异构体，例如异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
合适的芳基例如苯基和1-和2-萘基。
合适的环烷基包括环丙基，环丁基，环己基等。“环烷基”在此表示有或没有烷基取代基的环结构，例如“C4环烷基”包括甲基取代的环丙基和环丁基。“环烷基”还包括饱和杂环基团。
合适的卤素包括F，Cl，Br和/或I，如果烷基被卤素取代，则可能是一取代至全取代(即，所有H原子被卤原子所取代)，还可能是不同种卤原子的混取代。
如上所示，上述环系统可被例如卤素等取代，例如卤代可至全卤代。其他合适的结构B的取代基包括烷基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、羟基和胺。以上其他取代基在此称X和X’，包括-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NR5C(O)OR5’，-NR5C(O)R5’，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C4- 23取代烷基杂芳基和Y-Ar。
如果取代基X或X’是取代过的基团，以被一个或多个以下基团取代为佳：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NO2，-NR5C(O)R5’，-NR5C(O)OR5’所取代，或被卤代，可至全卤代；
每个R5和R5’各选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C2-10烯基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，和至多全卤代的C3-13杂芳基。
Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-NR5C(O)NR5R5’-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-(CH2)m-O-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa 2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是卤素。
Ar是5-10元、含0-2个氮、氧和硫的芳香结构，它可以是非取代的，或被卤代可至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3。
每个Z各自选自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NR5C(O)OR5’，-C(O)R5，-NR5C(O)R5’，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基杂芳基。如果Z是被取代的，则被一个或多个以下取代基所取代：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5’，-NR5C(O)R5’和-NR5C(O)OR5’。
通式I中的芳基和杂芳基B最好选自： 和 它们可被卤素取代，可至全卤代，或不取代。X的定义与前文相同，n＝0-3。更好的芳基和杂芳基B的通式为：其中Y选择-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa 2，-CXaH-，-CH2O-和-OCH2-，Xa是卤素。
Q是一个6元，含0-2个氮，被卤素取代，全卤代，或不取代的芳香结构，Q1是3-10个碳原子的，含0-4个N、O和S的单环或双环芳香结构，不取代，或卤代，全卤代。X，Z，n和n1的定义与前文相同，s＝0或1。
在优选实施例中，Q是非取代或卤代、全卤代的苯基或吡啶基，Q1选自非取代或卤代、全卤代的苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑和苯并噻唑基，或者，Y-Q1是非取代或卤代、全卤代的邻苯二甲酰亚氨基。Z和X各自选自-R6，-OR6和-NHR7，R6是H，C1-10烷基或C3-10环烷基，R7选自氢，C3-10烷基，C3-6环烷基和C6-10芳基，R6和R7可被卤素取代，或全卤代。
通式I中的杂芳基A宜选自
Figure C9881250400125
和
Figure C9881250400126
其中的R1宜选自C3-10烷基，C3-10环烷基，至多全卤代的C1-10烷基和至多全卤代的C3-10环烷基，R2是C6-14芳基，C3-14杂芳基，C6-14取代芳基或C3-14取代杂芳基。
如果R2被取代，取代基宜选自卤素，全卤代，和Vn，n＝0-3。
各V是-CN，-OC(O)NR5R5’，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-C(O)R5，-NR5C(O)OR5’，-SO2R5，-SOR5，-NR5C(O)R5’，-NO2，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-24烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C6-14取代芳基，C3-13取代杂芳基，C7-24取代烷芳基和C4-24取代烷基杂芳基。
如果V被取代，以被一个或多个以下取代基所取代为佳：卤素，全卤代，-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5’，-NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5C(O)R5’，-NR5C(O)OR5’和-NO2。
每个R5和R5’各选自H，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，和卤代可至全卤代的C3-13杂芳基。
R2最好是取代或非取代的苯基或吡啶基，R2的取代基选自卤素，全卤代，和Vn1，n＝0-3。各个V1选自取代或非取代的C1-6烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，-NO2，-NH2，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-N-(C1-6烷基)2，-C(O)NH-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-NHC(O)H-，-NHC(O)OH-，-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基，-NHC(O)-C1-6烷基，-OC(O)NH-C6-14芳基，-NHC(O)O-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基和-SO2-C1-6烷基。如果V1被取代，以被一个或多个卤素取代或全卤代为佳。
最好，R2选自取代或非取代的苯基或吡啶基，其取代基是卤素和Wn(n＝O-3)。
W宜选自-NO2，-C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-OC(O)NH至多全卤代的苯基，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全卤代的苯基和C1-6烷基卤代苯基。
本发明还设计通式I范围内的相关化合物。更具体地说，包括以下吡唑基脲：以下呋喃基脲
Figure C9881250400141
以噻吩基脲其中R1，R2和B的定义与前文相同。
本发明还涉及通式I的药学上认可的盐。合适的药学上认可的盐是本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，药学上认可的盐还包括无机碱的酸式盐，例如含有碱金属阳离子(例如Li+，Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，所述有机碱包括被脂肪族或芳香族取代的铵和季铵阳离子，所述季铵阳离子来自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二环己基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的质子化或全烷基化。
许多通式I化合物具有不对称碳原子，因而能够以消旋或光学活性形式存在。对映体和非对映体混合物的分离方法是本领域技术人员所熟悉的。本发明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分离的消旋或光学活性形式的通式I化合物。
通式I化合物可由已知化学反应或过程来制备，有些则可以购得。但是，仍提供以下一般制备方法，并在描述工作实例的实施例部分给出详细的实施例，以帮助本领域技术人员合成所述抑制剂。
一般制备方法
杂环胺可用已知方法合成(Katritzky等，Comprehensive HeterocyclicChemistry；Permagon Press：Oxford，UK(1984)。March，Advanced OrganicChemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985))。例如，如图I所示，N-1位被芳基或杂芳基取代的5-氨基吡唑可通过α-氰基酮(2)与合适的芳基或杂芳基肼(3，R2＝芳基或杂芳基)反应来合成。氰基酮(2)则可由乙酰胺化物离子与合适的乙酰衍生物，例如酯、酰基卤或酸酐，反应得到。当R2提供合适的阴离子稳化作用时，2-芳基-和2-杂芳基呋喃可由氰基酮2与醇5进行Mitsunobu反应，然后碱催化环化烯醇醚6以生成呋喃胺7来合成。
Figure C9881250400151
图I：所选合成杂环胺的一般方法
可用标准方法制备取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985)。Larock.Comprehensive OrganicTransformations；VCH Publishers：New York(1989))。如图II所示，芳基胺一般通过用Ni、Pd或Pt等金属催化剂和H2或甲酸、环己二烯或硼氢化物等氢负离子转移剂还原硝基芳基来合成(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic Press：London，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4等强氢负离子源(Seyden-Penne.Reductions by the Alumono-and Borohydrides in OrganicSynthesis；VCH Publishers：New York(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零价金属，通常在酸性介质中，直接还原硝基芳基。有许多合成硝基芳基的方法(March.Advanced Organic Chemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishders：NewYork(1989))。
Figure C9881250400161
图II：硝基芳基还原成芳基胺
硝基芳基一般由HNO3或其他NO2+源的芳香族亲电硝化形成。
还原前，可进一步修饰硝基芳基。因此，被潜在离去基团(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳基可与硫醇盐(例如图III)或酚盐等亲核试剂发生取代反应。硝基芳基也可以进行Ullman型偶合反应(图III)。
Figure C9881250400163
图III：用硝基芳基进行的芳香族亲核取代
如图IV所示，异氰酸杂芳酯(12)与芳基胺(11)反应形成脲。异氰酸杂芳酯可通过杂芳胺与光气或其对应物例如氯甲酸三氯甲酯(双光气)，二碳酸(三氯甲基)酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应合成。异氰酸酯还可以通过杂环羧酸衍生物，例如酯、酰基卤或酸酐，通过Curtius重排产生。因此，酸衍生物16与叠氮化合物反应，然后重排，生成异氰酸酯。相应的羧酸(17)还可以用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或类似试剂进行Curtius重排。还可以通过异氰酸芳酯(15)与杂芳胺反应生成脲。
Figure C9881250400171
图IV：脲的形成(Het＝杂环)
最后，可用本领域技术人员熟悉的方法进一步处理所得的脲。例如，相应的2-卤代噻吩基脲经过渡金属介导的交联偶合反应(例如2-溴噻吩(25)，图V)生成2-芳基和2-杂芳基噻吩基脲。这样，腈20与α-硫代乙酸乙酯反应生成5-取代-3-氨基-2-噻吩羧酸酯21(Ishizaki等，JP6025221)。可如下将酯21脱羧：将胺保护成例如叔丁氧基(BOC)氨基甲酸酯(22)，然后皂化，并用酸处理。采用BOC保护时，可在脱羧的同时去保护，得到取代的3-噻吩铵盐23。或者，可通过酯21先皂化然后用酸处理而直接得到铵盐23。如上形成脲后，经溴化得到前末端卤代噻吩25。然后，钯介导的噻吩25与合适的三丁基锡或三甲基锡的交联偶合(R2＝芳基或杂芳基)生成所需的2-芳基或2-杂芳基噻吩基脲。
Figure C9881250400181
图V：脲的合成与相互转化
本发明还包括包含通式I化合物和生理学上认可的载体的药物组合物。
本发明化合物可以单位剂型通过口服、局部、胃肠外，或吸入或喷雾或阴道、舌下、直肠给予。“注射给予”包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射，以及应用输液技术。皮肤给药包括外用或透皮给予。一种或多种化合物可与一种或多种药学上认可的无毒载体，以及视需要而定的其他活性成分共存。
口用组合物可按照任何药物组合物制造领域已知的合适方法制备。为了改善制剂口感，所述组合物可含一种或多种以下试剂：稀释剂，甜味剂，香料，着色剂和防腐剂。片剂含有活性成分，它们与药学上认可的、适合片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术进行包裹，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，提供长期的持续作用。例如，可采用诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类延时物质。所述化合物也可以制成固体，快释形式。
口服制剂还可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂相混合，或者是软明胶胶囊，其中的活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油混合。
水性悬浮液中，活性物质与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基-甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烯氧十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸与己糖醇所成偏酯的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯山梨醇酯或环氧乙烯与由质酸酸和己糖醇所成偏酯的缩合产物，如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种香料，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
适合加水成为水性悬浮液的可分散粉末或颗粒中，活性成分与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以上文所述为例。还可以含其他赋形剂，例如甜味剂，香料和着色剂。
化合物的形式还可以是非水性液体制剂，例如油性悬浮液，这可以通过将活性成分悬浮在花生油、橄榄油、芝麻油或花生油等植物油或诸如液体石蜡等矿物油中来配制。该油性悬浮液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了改善口感，可加入上述甜味剂和香料。所述组合物可通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来保质。
本发明药物组合物的形式还可以是水包油乳液。油相可以是诸如橄榄油或花生油等植物油或例如液体石蜡等矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是西黄蓍胶和阿拉伯树胶等天然树胶，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸与脱水己糖醇形成的偏酯，例如单油酸脱水山梨醇酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。所述乳液还可含有甜味剂和香料。
也可用例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味剂配制糖浆和酏剂。这类制剂还可含有润药，防腐剂和香料及着色剂。
所述化合物还可以栓剂的形式用于直肠或阴道给药。这类组合物可通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂常温下是固态，但在直肠温度或阴道温度是液态，因此，它会在直肠或阴道内融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物还可以用本领域技术人员已知的方法透皮给予(参见，例如：Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.，1987.Lipp等，WO94/04157，3Mar94)。例如可将可以另含渗透增强剂的通式I化合物在合适的挥发性溶剂中所成的溶液或悬浮液与本领域技术人员已知的其他添加剂，例如基质和抗菌素，混合。消毒后，可按照已知技术将所得混合物配制成剂量形式。此外，在用乳化剂和水处理后，通式I化合物的溶液或悬浮液可配制成洗剂或药膏。
加工透皮传递系统的合适溶剂是本领域技术人员所熟悉的，包括诸如乙醇或异丙醇等低级醇，如丙酮等低级酮，如乙酸乙酯等低级羧酸酯，如四氢呋喃等极性醚，如己烷、环己烷或苯等低级烃，或诸如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯—氟乙烷等卤代烃。合适的溶剂还包括一种或多种以下物质的混合物：低级醇、低级酮，低级羧酸酯，极性醚，低级烃，卤代烃。
合适的透皮传递系统的渗透增强剂是本领域技术人员所熟悉的，包括，例如，诸如乙醇、丙二醇或苄醇等单羟基或多羟基醇，如月桂醇或鲸蜡醇等饱和或不饱和C8-18脂肪醇，诸如硬脂酸等饱和或不饱和C8-18脂肪酸，诸如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸与甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或单甘油酯等24个碳原子以下的饱和或不饱和脂肪酯，或诸如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、马来酸二异丙酯或富马酸二异丙酯等24碳以下饱和或不饱和二羧酸的二酯。其他渗透增强剂包括磷脂酰基衍生物，例如卵磷脂或脑磷脂，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，和二甲基异山梨醇醚和二乙二醇单甲基醚等醚。合适的增强渗透制剂还包括一种或多种以下物质的混合物：单羟基或多羟基醇，饱和或不饱和C8-18脂肪醇，饱和或不饱和C8-18脂肪酸，24个以下碳原子的饱和或不饱和脂肪酯，24个以下碳原子的饱和或不饱和二羧酸的二酯，磷脂酰基衍生物，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，和醚。
合适的透皮传递系统的黏合剂是本领域技术人员所熟悉的，包括聚丙烯酸酯，硅酮，聚氨基甲酸酯，嵌段聚合物，苯乙烯丁二烯共聚物和天然及合成橡胶。还可以纤维素醚，衍生聚乙烯和硅酸酯作为基质成分。还可加入诸如粘性树脂或油等其他添加剂提高基质的黏度。
在本文中所有使用通式I化合物的治疗方案中，每日口服剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。注射，包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射和应用输液技术，每日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。阴道给药的日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。直肠给药的日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。外用的每日剂量以0.1-200mg为佳，每日1至4次。透皮浓度以满足维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需为佳。吸入的每日剂量以0.01-10mg/kg体重为佳。
本领域技术人员将看出，具体的给药方式取决于多种因素，这些都是在常规给药时常考虑的。然而，还可以看出，特定患者的具体剂量取决于包括所用具体化合物的活性、患者年龄、患者体重、患者总体健康状况、患者性别、患者饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度等多种因素。
本领域技术人员还将发现，最佳治疗程式，即一定天数内的治疗方式和通式I化合物或其药学上认可的盐的日给药次数，可由本领域技术人员用常规治疗试验来确定。
还可以看出，特定患者的具体剂量取决于包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度等多种因素。
本发明全面参考了文中引用的所有专利申请、专利和出版物，包括1997年12月22日提交的临时申请(Attorney卷宗号Bayer 6 V1)SN08/996,344，转于1998年12月22日。
本发明化合物可通过例如下文所述的一般制备方法，由已知化合物(或由其他已知化合物制成的起始化合物)合成。可按常规，例如按照后文所述的过程，测定给定化合物抑制raf激酶的活性。以下实施例仅使用于说明本发明，不应将其理解为对本发明范围的限定。
                            实施例
除非另作说明，所有反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氩气或干燥氮气正压下进行，并进行磁力搅拌。敏感液体或溶液用针筒或导管转移，并经橡胶隔膜塞引入反应容器。除非另作说明，“减压浓缩”指用Buchi旋转蒸发器在约15mmHg进行浓缩。
在此报道的所有温度都是未校正过的℃。除非另作说明，所有份数和百分比都按重量计算。
直接使用商品级的试剂，不再进一步纯化。用Whatman_预涂玻璃底板上的硅胶60A F-254μm板进行薄层层析(TLC)。用一种或多种以下技术观察薄板：(a)紫外光照，(b)暴露于碘蒸汽，(c)将薄板浸在10％磷钼酸乙醇溶液中，然后加热(d)将薄板浸在硫酸铈溶液中，然后加热，和/或(e)将薄板浸在2，4-二硝基苯肼的酸性乙醇溶液中，然后加热。用230-400目的EMScience_硅胶进行柱层析(快速层析)。
用Thomas-Hoover熔点仪或Mettler FP66自动熔点仪测定熔点(mp)，不进行校正。用Mattson4020Galaxy Series分光光度计获取傅立叶(Fourier)转化红外光谱。用General Electric GN-Omega300(300MHz)分光计，以Me4Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3，δ7.26；MeOH，δ3.30；DMSO，δ2.49)作为标准，测定质子(H1)核磁共振(NMR)谱。用General Electric GN-Omega300(75MHz)分光计，以溶剂(CDCl3，δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；DMSO-d6；δ39.5)作为标准，测定碳(13C)NMR谱。测定电子冲击(EI)质谱或快速原子轰击质谱(FAB)，作为低分辨率质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)。用Hewlett Packard5989A质谱仪获得电子冲击质谱(EI-MS)，该装置配有一个Vaccumetrics解吸化学离子化探针用于引入样品。离子源维持于250℃。用70eV电子能，300μA捕捉电流进行电子冲击离子化。用Kratos Concept 1-H分光计获得快速原子轰击的更新型，即液体-铯次级离子质谱(FAB-MS)。用Hewlett PackardMS-Engine(5989A)，以甲烷或氨气作为反应气体(1×10-4至2.5×10-4torr)，获得化学离子化质谱(CI-MS)。直接插入解吸化学离子化(DCI)探针(Vaccumetrics，Inc.)从0安培在10秒内升至1.5安培，在10安培保持至所有微量样品都消失(约1-2分钟)。2秒/扫描，从120-800amu进行质谱扫描。用配有四级泵，可变波长检测器，C-18柱的Hewlett Packard1100HPLC和具有电子喷射离子化的Finnigan LCQ离子捕捉质量分光计获得HPLC-电子喷射质谱(HPLC ES-MS)。根据离子源中的离子数量，用相应的可变离子时间从50-800amu扫描质谱。用配有HP-1甲基聚硅氧烷柱(0.33mM涂层；25m×0.2mm)的Hewlett Packard 5890层析仪和Hewlett Packard 5971质量选择检测器(70eV离子化能量)获得气相层析-离子选择质谱(GC-MS)。由RobertsonMicrolit Labs，Madison NJ进行元素分析。所有化合物的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表现为与要求的结构一致。简写和首字母缩写列表
    AcOH 乙酸
    anh 无水
    BOC 叔丁氧基羰基
    conc 浓缩
    dec 分解
    DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
    DMF N，N-二甲基甲酰胺
    DMSO 二甲基亚砜
    DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
    EtOAc 乙酸乙酯
    EtOH 乙醇(100％)
    Et2O 乙醚
    Et3N 三乙胺
    m-CPBA 3-氯过苯甲酸
    MeOH 甲醇
    pet.醚 石油醚(沸点在30-60℃之间)
    THF 四氢呋喃
    TFA 三氟乙酸
    Tf 三氟甲磺酰基
A.合成杂环胺的一般方法A1.制备N1-芳基-5-氨基吡唑的一般方法
Figure C9881250400231
N1-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-3-叔丁基吡唑：盐酸4-甲氧基苯基肼(3.5g)，4，4-二甲基-3-氧戊烷腈(2.5g)，EtOH(30ml)和EtOAc(1ml)的混合物在回流温度加热3小时，冷却至室温，倒入Et2O(100ml)与10％Na2CO3溶液(100ml)的混合物中。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。固体残留物经戊烷洗涤，得到浅棕色固体状所需吡唑(4.25g)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(s，9H)，3.78(s，3H)，5.02(br s，2H)，5.34(s，1H)，6.99(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)。
A2.Mitsunobu法合成2-芳基-3-氨基呋喃的一般方法
Figure C9881250400241
第一步：4，4-二甲基-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-戊烯腈：用偶氮二羧酸二乙酯(1.95g，11.2mmol)和4-吡啶基甲醇(1.22g，11.2mmol)处理三苯基膦(2.93g，11.2mmol)的无水THF(50ml)溶液，然后搅拌15分钟。用4，4-二甲基-3-氧戊烷腈(1.00g，7.99mmol)处理所得白色浆料，然后搅拌15分钟。减压浓缩反应混合物。柱层析(30％EtOAc/70％己烷)残留物，得所需腈的黄色固体(1.83g，76％)：TLC(20EtOAc/80％己烷)Rf0.13；1H-NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，4.60(s，1H)，5.51(s，2H)，7.27(d，J＝5.88Hz，2H)，8.60(d，J＝6.25Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ27.9(3C)，38.2，67.5，70.8，117.6，121.2(2C)，144.5，149.9(2C)，180.7；CI-MS m/z(相对丰度)217((M+H)+，100％)。
Figure C9881250400242
第二步：3-氨基-2-(4-吡啶基)-5-叔丁基呋喃：用叔丁醇钾(0.88g，7.86mmol)处理4，4-二甲基-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-戊烯腈(1.55g，7.14mmol)的无水DMSO(75ml)溶液，室温搅拌10分钟。所得混合物用EtOAc(300ml)处理，然后依次用水(2×200ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤。合并水相，用EtOAc(100ml)反萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。柱层析(梯度：30％EtOAc/70％己烷至100％EtOAc)残留物，得到橙色油状所需产物(0.88g，57％)：TLC(40EtOAc/60％己烷)Rf0.09；1H-NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，3.65(br s，2H)，5.79(s，1H)，7.30(d，J＝6.25Hz，2H)，8.47(d，J＝6.25Hz，2H)，：EI-MSm/z(相对丰度)216(M+，30％)。
A3.由N-BOC-3-氨基-5-烷基-2-噻吩羧酸酯合成3-氨基-5-烷基噻吩
Figure C9881250400251
第一步：3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯：在5℃向3-氨基5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(150g，0.7mol)的吡啶(2.8L)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(171.08g，0.78mol，1.1当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(86g，0.70mol，1.00当量)，所得混合物室温下搅拌7天。在约20℃减压(约0.4mmHg)浓缩所得深色溶液。将所得红色固体溶于CH2Cl2(3L)，然后依次用1M H3PO4溶液(2×750ml)，饱和NaHCO3溶液(800ml)和饱和NaCl溶液(2×800ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过加热至49℃，将所得橙色固体溶解在abs.EtOH(2L)中，然后用水(500ml)处理，得到米色所需固体(163g，74％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.51(s，9H)，3.84(s，3H)，7.68(s，1H)，9.35(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)314((M+H)+，45％)。
第二步：3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸：向3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(90.0g，0.287mol)在THF(630ml)和MeOH(630ml)中所成溶液中加入NaOH(42.5g，1.06ml)的水(630ml)溶液。所得混合物在60℃加热2小时，减压浓缩至约700ml，冷却至0℃。用1.0N HCl溶液(约1L)将pH调节至约7，同时维持0℃的内部温度。用EtOAc(4L)处理所得混合物。用1.0N HCl溶液(500ml)将pH调节至约2。以饱和NaCl溶液(4×1.5L)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至约200ml。用己烷(1L)处理残留物，成亮粉红色(41.6g)。对母液在进行一次浓缩-沉淀过程，得到更多产物(38.4g，总得率93％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.94(s，9H)，1.54(s，9H)，7.73(s，1H)，9.19(brs，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)300((M+H)+，50％)。
第三步：氯化5-叔丁基-3-噻吩铵：用HCl溶液(4.0M的二噁烷溶液，12.5ml，0.050mol，5.0当量)处理3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸(3.0g，0.010mol)的二噁烷(20ml)溶液，所得混合物在80℃加热2小时。将所得浑浊溶液冷却至室温，得到部分沉淀。用EtOAc(50ml)稀释浆料，冷却至-20℃。收集所得固体，减压干燥过夜，得到米色固体状所需盐(1.72g，90％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，6.84(d，J＝1.48Hz，1H)，7.31(d，J＝1.47Hz，1H)，10.27(br s，3H)。
B.合成取代苯胺的一般方法
B1.用卤代吡啶进行芳香族亲核取代合成取代苯胺的一般方法
Figure C9881250400262
3-(4-吡啶基硫)苯胺：向3-氨基苯硫酚(3.8ml，34mmol)的无水DMF(90ml)溶液中加入盐酸4-氯吡啶(5.4g，35.6mmol)，然后加入K2CO3(16.7g，121mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时后以EtOAc(100ml)和水(100ml)稀释。用EtOAc(2×100ml)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。硅胶塞过滤残留物(梯度：50％EtOAc/50％己烷至70％EtOAc/30己烷)，以Et2O/己烷溶液研磨产物，得到所需产物(4.6g，66％)：TLC(100％乙酸乙酯)Rf0.29；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.41(s，2H)，6.64-6.74(m，3H)，7.01(d，J＝4.8，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H)。
C.形成脲的一般方法
C1a.杂环胺与异氰酸芳酯反应
Figure C9881250400271
N-(1-(4-甲氧基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲：搅拌1-(4-甲氧基苯基)-3-叔丁基-5-氨基吡唑(0.342g，1.39mmol)的无水甲苯(9ml)溶液，向其中加入异氰酸2，3-二氯苯酯(0.276ml，2.09mmol)。密封溶液，在黑暗中于60℃搅拌96小时。然后，用EtOAc(200ml)稀释反应混合物。然后用1M HCl溶液(2×150ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤所得混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩。柱层析(20％EtOAc/80％己烷)纯化残留物，得到所需产物的白色固体(0.335g，56％)：TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.22；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，3.79(s，3H)，6.33(s，1H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，8.05(dd，J＝3，6Hz，2H)，8.75(s，1H)，9.12(s，1H)；FAB-MS m/z433((M+H)+)。
C1b.杂环胺与异氰酸芳酯反应
Figure C9881250400272
N-(2-(4-吡啶基)-5-叔丁基-3-呋喃基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲：3-氨基-2-(4-吡啶基)-5-叔丁基呋喃(方法A2；0.10g，0.46mmol)和异氰酸2，3-二氯苯酯(0.13g，0.69mmol)在CH2Cl2中所成的溶液在室温下搅拌2小时，然后用2-(二甲基氨基)乙基胺(0.081g，0.92mmol)处理，继续搅拌30分钟。用EtOAc(50ml)稀释所得混合物，然后依次用1N HCl溶液(50ml)，饱和NaHCO3溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。柱层析(梯度：10％EtOAc/90％己烷至40％EtOAc/60％己烷)纯化残留物，得到白色固体状所需产物(0.12g，63％)：mp195-198℃；TLC(60％EtOAc/40％己烷)Rf0.47；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，6.63(s，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.58(dm，J＝6.62Hz，2H)，8.16(dd，J＝2.75，6.99Hz，1H)，8.60(dm，J＝6.25Hz，2H)，8.83(s，1H)，9.17(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ28.5(3C)，32.5，103.7，117.3(2C)，119.8，120.4，123.7，125.6，128.1，131.6，135.7，136.5，137.9，150.0(2C)，152.2，163.5；CI-MS m/z(相对丰度)404((M+H)+，15％)，406((M+H+2)+，8％)。
C1c.杂环胺与异氰酸芳酯反应
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲：将吡啶(0.163ml，2.02mmol)加入氯化5-叔丁基噻吩铵(方法A4c；0.30g，1.56mmol)和异氰酸2，3-二氯苯酯(0.32ml，2.02mmol)在CH2Cl2(10ml)中所成的浆料，以澄清混合物，所得溶液在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩反应混合物，将残留物分配在EtOAc(15ml)和水(15ml)之间。有机层用饱和NaHCO3溶液(15ml)，1N HCl溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩。用制备型HPLC(C-18柱；60％乙腈/40％水/0.05％TFA)分离残留物，得到所需的脲(0.180g，34％)：mp169-170℃；TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.57；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，6.79(s，1H)，7.03(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，8.16(dd，J＝1.84，2.72Hz，1H)，8.35(s，1H)，9.60(s，1H)，7.03(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ31.9(3C)，34.0，103.4，116.1，119.3，120.0，123.4，128.1，131.6，135.6，138.1，151.7，155.2；FAB-MS m/z(相对丰度)343((M+H)+，83％)，345((M+H+2)+，56％)，347((M+H+4)+，12％)。
C2.取代苯胺与N，N’-羰基二咪唑反应，然后与杂环胺反应
Figure C9881250400282
N-(1-苯基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N’-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲：4-(4-吡啶基甲基)苯胺(0.25g，0.38mmol)和N，N’-羰基二咪唑(0.23g，1.42mmol)在CH2Cl2(11ml)中所成的溶液室温下搅拌2小时，然后用5-氨基-1-苯基-3-叔丁基-5-吡唑(0.30g，1.38mmol)处理，所得混合物在50℃搅拌过夜。用EtOAc(25ml)稀释反应混合物，然后用水(30ml)和饱和NaCl溶液(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。柱层析(梯度：100％CH2Cl2至30％EtOAc/70％CH2Cl2)纯化残留物，所得物质经重结晶(EtOAc/Et2O)，得含0.25当量复合水的所需产物(0.30g)：TLC(60％丙酮/40％CH2Cl2)Rf0.56；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，3.86(s，2H)，6.34(s，1H)，7.11(d，J＝8.82Hz，2H)，7.19(dm，J＝6.25Hz，2H)，7.31(d，J＝1.84Hz，2H)，7.35-7.51(m，5H)，8.34(s，1H)，8.42(dm，J＝5.98Hz，2H)，8.95(s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)4263((M+H)+，100％)。
D.脲的相互转化
D1.芳基脲亲电卤代的一般方法
Figure C9881250400291
N-(2-溴-5-叔丁基-3-噻吩基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲(方法C1c；3.00g，8.74mmol)的CHCl3(200ml)浆料中，用2.5小时，通过加液漏斗缓慢加入Br2(0.46ml，1.7mmol)的CHCl3(150ml)溶液，反应混合物因此变得均匀。TLC显示反应完全后继续搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物，研磨(Et2O/己烷)残留物，所得固体以己烷洗涤，得到粉红色粉末状溴化产物(3.45g，93％)：mp180-183℃；TLC(10％EtOAc/90％己烷)Rf0.68；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，7.27-7.31(m，2H)，7.33(s，1H)，8.11(dd，J＝3.3，6.6Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.12(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ31.5(3C)，34.7，91.1，117.9，120.1，120.5，123.8，128.0，131.6，135.5，137.9，151.6，155.3；FAB-MS m/z(相对丰度)421((M+H)+，7％)，423((M+H+2)+，10％)。
D2.金属介导的与卤代脲的交联偶合反应一般方法
Figure C9881250400301
N-(2-苯基-5-叔丁基-3-噻吩基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲：向N-(3-(2-溴-5-叔丁基-噻吩基)-N’-(2，3-二氯苯基)脲(0.50g，1.18mmol)和苯基三甲基锡(0.21ml，1.18mmol)在DMF(15ml)中所成的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.082g，0.12mmol)，所得悬浮液在80℃加热过夜。用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀释反应混合物，用水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。MPLC(Biotage_；梯度：100％己烷至5％EtOAc/95％己烷)，然后制备型HPLC(C-18柱；70％CH3CN/30％水/0.05％TFA)纯化残留物。减压浓缩HPLC组分，用EtOAc萃取(2×50ml)所得水性混合物。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得粘稠半固体，经己烷研磨后得到白色固体状所需产物(0.050g，10％)：mp171-173℃；TLC(5％EtOAc/95％己烷)Rf0.25；1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，6.48(br s，1H)，7.01(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.36(appt，J＝7.72Hz，2H)，7.39(br s，1H)，7.50(dm，J＝6.99Hz，2H)，7.16(dd，J＝2.20，7.72Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ32.1(3C)，34.8，118.4，118.8，120.7，121.1，124.2，127.7，127.9，128.2(2C)，128.5，129.0(C)，132.4，132.5，136.9，153.1，156.3；FAB-MS m/z(相对丰度)419((M+H)+，6％，421((M+H+2)+，4％)。
D3.还原含硝基芳基脲的一般方法
Figure C9881250400302
N-(1-(3-氨基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N’-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲：用真空脱气和吹入氩气方法将N-(1-(3-硝基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N’-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲(以A1和C1a所述的方法制备；0.310g，0.635mmol)的乙酸(20ml)溶液置于Ar气氛下。向其中加入水(0.2ml)，然后加入铁粉(325目；0.354g，6.35mmol)。在氩气氛下，室温剧烈搅拌反应混合物18小时，此时TLC显示已无起始物质。过滤反应混合物，小心地用水(300ml)洗涤固体。然后，加入固体NaOH(随之生成白色沉淀)将有机溶液调节至pH4.5。用Et2O(3×50ml)萃取所得悬浮液，用饱和NaHCO3溶液(2×250ml)洗涤合并有机层，直至不再发泡。干燥(MgSO4)所得溶液，减压浓缩。柱层析(梯度：30％丙酮/70％CH2Cl2至50％丙酮50％CH2Cl2)纯化所得白色固体，得到白色固体产物(0.16g，57％)：TLC(50％丙酮50％CH2Cl2)Rf0.50；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，5.40(br s，2H)，6.34(s，1H)，6.57(d，J＝8Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.94(d，J＝6Hz，2H)，7.12(app t，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，8.31(d，J＝6Hz，2H)，8.43(s，1H)，9.39(s，1H)；FAB-MS m/z459((M+H)+)。
D4.含胺芳基脲酰化的一般方法
Figure C9881250400311
N-(1-(3-乙酰氨基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N’-(4-苯氧基苯基)脲：向N-(1-(3-氨基苯基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N’-(4-苯氧基苯基)脲(用A1，C1a和D3a所述的方法制备；0.154g，0.349mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入吡啶(0.05ml)，然后加入乙酰氯(0.030ml，0.417mmol)。氩气氛下，室温搅拌反应混合物3小时，此时，TLC显示无起始物质。用CH2Cl2(20ml)稀释反应混合物，然后用水(30ml)和饱和NaCl溶液(30ml)洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)，减压浓缩。所得残留物经柱层析(梯度：5％EtOAc/95％己烷至75％EtOAc/25％己烷)得到白色固体产物(0.049，30％)：TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.32；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，9H)，2.05(s，3H)，6.35(s，1H)，6.92-6.97(m，4H)，7.05-7.18(m，2H)，7.32-7.45(m，5H)，7.64-7.73(m，2H)，8.38(s，1H)，9.00(s，1H)，10.16(s，1H)；FAB-MS m/z484((M+H)+)。
按照以上所述一般方法，合成以下化合物：
     表1  2-取代-5-叔丁基吡唑基脲
Figure C9881250400341
表2  其他脲
Figure C9881250400362
                       生物学实施例
raf激酶体外试验：
在raf激酶体外试验中，raf与MEK一起培养在含2mM2-巯基乙醇和100mMNaCl的20mM Tris-HCl，pH8.2中。将该蛋白溶液(20μl)与水(5μl)混合，或与用水稀释的10mM化合物DMSO储备液混合。加入25μl[γ-33P]ATP(1000-3000dpm/pmol)的80mM Tris-HCl溶液，pH7.5，120mM NaCl，1.6mM DTT，16mMMgCl2，开始反应。反应混合物一般在32℃保温22分钟。如下分析蛋白质内的33P掺入：将反应物收集到磷酸纤维素板上，用1％磷酸溶液洗去游离物质，通过液体闪烁计数定量磷酰化作用。大规模筛选使用10μM ATP和0.4μM MEK。通过加入等量Laemmli样品缓冲液终止部分试验的激酶反应。将样品煮沸3分钟，在7.5％Laemmli凝胶上电泳分离蛋白质。固定凝胶，干燥，放在显影板(Fuji)下。用Fujix生物显影分析仪系统分析磷酰化作用。
全部例举化合物的IC50都在1nM至10μM之间。
细胞试验：
为了研究体外生长，使用含突变K-ras基因的人肿瘤细胞系，包括但不限于HCT116和DLD-1，进行树脂上的依赖贴壁生长或软琼脂内的非依赖贴壁生长标准增殖试验。人肿瘤细胞系来自ATCC(Rockville MD)，维持在含10％热灭活胎牛血清和200mM谷氨酰胺的RPMI中。除胎牛血清之外的细胞培养介质和添加剂来自Gibco/BRL(Gaithersburg，MD)，胎牛血清来自(JRH，Biosciences，Lenexa，KS)。依赖性贴壁生长标准试验中，将3×103细胞接种在96孔组织培养板内，在37℃，5％CO2培养箱内固定通宵。在培养基中系列稀释化合物，加入96孔细胞培养物内。让细胞生长5天，一般在第3天添加含化合物的新鲜培养基。如下监测增殖情况：用标准ELISA板读数仪测定OD490/560，用标准XTT比色试验(Boehringer Mannheim)测定代谢活性；或者，与1μ Cu 3H-胸腺嘧啶一起培养8小时，用细胞收获仪将细胞收获到玻璃纤维板上，通过液体闪烁计数测定DNA内3H-胸腺嘧啶的掺入。
在非依赖性贴壁细胞生长中，在24孔组织培养板中，将1×103至3×103细胞接种在RPMI完全培养基的0.4％Seaplaque琼脂糖培养板上，下面是一层RPMI完全培养基0.64％琼脂层底层。在孔中加入添加了化合物系列稀释液的完全培养基，在37℃，5％CO2培养箱内培养10-14天，每隔3-4天添加含化合物的新鲜培养基。用图象记录技术和图象分析软件(Image Pro Plus，mediaCybernetics)监测菌落的形成，并定量总细胞质量、平均菌落大小和菌落数量。
以上实验确认，通式I化合物具有抑制raf激酶的活性，并能抑制癌细胞的生长。
体内试验
可如下进行体内试验，分析化合物对由raf激酶介导的肿瘤(例如实质癌)的抑制作用：
给CDI nu/nu小鼠(6-8周龄)胁腹皮下注射1×106人结肠腺癌细胞。从约第10天开始，通过腹膜、静脉或口服给予小鼠10、30、100或300mg/kg化合物，此时的肿瘤大小为50-100mg。连续给药14天，每天1次；每周两次用卡钳测量肿瘤大小。
还可以用Monia等的技术(Nat.Med.1996，2，668-75)通过体内试验进一步证明化合物对raf激酶，及因此具有的对由raf激酶介导的肿瘤的抑制作用。
即使改变以上实施例中泛指或具体说明的本发明所用反应物和/或操作条件，重复以上实施例仍可得到相近的结果。
通过以上所述，本领域技术人员可容易地确定本发明的特征，并且可在本发明宗旨和范围内进行多种修改，使之适合不同的用途和情况。

Claims (19)

1.一种通式I化合物及其药学上认可的盐，
Figure C9881250400021
其中，A是杂芳基，选自：
Figure C9881250400022
和
Figure C9881250400023
其中的R1选自C3-10烷基，C3-10环烷基，至多全卤代的C1-10烷基和至多全卤代的C3-10环烷基；
B是取代或非取代、多至三环的、多至30个碳原子的、至少有一个5元或6元芳香结构的芳基或杂芳基，其中含0-4个氮、氧和硫，如果B被取代，它被一个或多个以下取代基所取代：卤素、全卤代和Xn；
n是0-3，各X选自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-C(O)-R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NR5C(O)O5’，-NR5C(O)R5’，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar，其中的杂芳基为1-3环，其中至少一个为芳性，一个或多个所述环内1-4个碳原子被氧、氮和/或硫原子所取代的芳环或环系，各环一般含3-7个原子；
如果取代基X被取代，它被一个或多个以下基团取代：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NO2，-NR5C(O)R5’，-NR5C(O)OR5’所取代，或被卤代，可至全卤代；
R5和R5’各选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C2-10烯基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，至多全卤代的C3-13杂芳基，其中的杂芳基如前所述；
Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5’-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-O(CH2)m-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa 2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；
m＝1至3，Xa是卤素；
Ar是5-10元、含0-2个氮、氧和硫的芳香结构，它可以是非取代的，或被卤代可至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3；每个Z各自选自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NR5C(O)OR5’，-C(O)R5，-NR5C(O)R5’，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基杂芳基，其中的杂芳基如前所述；
如果Z被取代，则被一个或多个以下取代基所取代：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5’，-NR5C(O)R5’和-NR5C(O)OR5’，
R2是C6-14芳基，C3-14杂芳基，C6-14取代芳基或C3-14取代杂芳基，其中的杂芳基如前所述；
如果R2被取代，其取代基选自卤素，全卤代，和Vn，
n＝0-3，各V选自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-C(O)R5，-OC(O)NR5R5’，-NR5C(O)OR5’，-SO2R5，-SOR5，-NR5C(O)R5’，-NO2，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-24烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C6-14取代芳基，C3-13取代杂芳基，C7-24取代烷芳基和C4-24取代烷基杂芳基，其中的杂芳基如前所述，
如果V被取代，则被一个或多个以下取代基所取代：卤素，可至全卤代，-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5，-NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5C(O)R5’，-NR5C(O)OR5’和-NO2；
其中R5和R5’与上文相同。
2.根据权利要求1所述化合物，其中的R2是取代或非取代的苯基或吡啶基，R2的取代基选自卤素，全卤代，和Vn，n＝0-3，各个V选自取代或非取代的C1-6烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，-NO2，-NH2，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-N-(C1-6烷基)2，-C(O)NH-C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)OH，-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基，-NHC(O)-C1-6烷基，-OC(O)NH-C6-14芳基，-NHC(O)-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基和-SO2-C1-6烷基，
如果V被取代，它被一个或多个卤素取代，可至全卤代。
3.根据权利要求2所述化合物，其中的B是一个至多3环的芳香环结构，选自
Figure C9881250400041
Figure C9881250400042
和
Figure C9881250400043
它是非取代的，或被卤代、可至全卤代，
n是0-3，
X选自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NR5C(O)OR5’，-NR5C(O)R5’，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar；
如果取代基X被取代，它被一个或多个以下基团取代：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NO2，-NR5C(O)R5’，-NR5C(O)OR5’，或被卤代，可至全卤代；
R5和R5’各选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C2-10烯基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，至多全卤代的C3-13杂芳基；
Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5’-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-O(CH2)m-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa 2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-；
m＝1至3，Xa是卤素；
Ar是5-10元、含0-2个氮、氧和硫的芳香结构，它可以是非取代的，或被卤代，可至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3；每个Z各自选自-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5’，-NR5C(O)OR5’，-NR5C(O)R5’，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基杂芳基；如果Z被取代，则被一个或多个以下取代基所取代：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5’，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5’，-NR5C(O)R5’和-NR5C(O)OR5’。
4.根据权利要求1所述化合物，其中的B是其中，Y是-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa 2-，-CHXa-，-CH2O-和-OCH2-，
Xa是卤素，
Q是一个6元，含0-2个氮，被卤素取代，可至全卤代，或不取代的芳香结构，
Q1是3-10个碳原子的，含0-4个N、O和S的单环或双环芳香结构，不取代，或卤代，可至全卤代，
X，Z，n和n1的定义与权利要求1中相同，s＝0或1。
5.根据权利要求4所述化合物，其中
Q是非取代或卤代、全卤代的苯基或吡啶基，
Q1选自非取代或卤代、全卤代的苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑和苯并噻唑基，或者，Y-Q1是非取代或卤代、全卤代的邻苯二甲酰亚氨基，
Z和X各自选自-R6，-OR6和-NHR7，R6是H，C1-10烷基或C3-10环烷基，R7选自氢，C3-10烷基，C3-6环烷基和C6-10芳基，R6和R7可被卤素取代，或全卤代。
6.根据权利要求1所述化合物，其中，R1是叔丁基，R2是取代或非取代苯基。
7.根据权利要求4所述化合物，其中的Q是苯基，Q1是苯基或吡啶基，Y是-O-，-S-或-CH2-，X和Z选自Cl，F，NO2或CF3。
8.根据权利要求7所述化合物，其中的R1是叔丁基。
9.根据权利要求1所述化合物，其通式为：
Figure C9881250400052
其中的B和R2与权利要求1中的相同。
10.根据权利要求9所述化合物，其中，R2选自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基选自一个或多个卤素和Wn，n＝0-3，W选自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-OC(O)NH-至多全卤代的苯基，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全卤代的苯基和C1-6烷基取代苯基。
11.根据权利要求1所述化合物，其通式为：其中的B和R2与权利要求1中的相同。
12.根据权利要求11所述化合物，R2选自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基选自一个或多个卤素和Wn，n＝0-3，W选自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全卤代的苯基和C1-6烷基取代的苯基。
13.根据权利要求1所述化合物，其通式为：
Figure C9881250400062
其中的B和R2与权利要求1中的相同。
14.根据权利要求13所述化合物，R2选自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基选自一个或多个卤素和Wn，n＝0-3，W选自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全卤代的苯基和C1-6烷基取代的苯基。
15.前述权利要求中任一项所述化合物及其药学上认可的盐在制备用于治疗由raf激酶介导的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，所述化合物选自：
Figure C9881250400063
或 其中的B和R2与权利要求1中的相同。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，R2选自取代或非取代的苯基或吡啶基，如果R2被取代，其取代基选自一个或多个卤素和Wn，n＝0-3，W选自-NO2，C1-3烷基，-NH(O)CH3，-CF3，-OCH3，-F，-Cl，-NH2，-OC(O)NH-至多全卤代的苯基，-SO2CH3，吡啶基，苯基，至多全卤代的苯基和C1-6烷基取代的苯基。
18.一种含有权利要求1化合物和药学上认可的载体的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述的化合物如权利要求2所述。
CN98812504A 1997-12-22 1998-12-22 用芳基取代或杂芳基取代的杂环脲抑制raf激酶 Expired - Fee Related CN1117081C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99618197A 1997-12-22 1997-12-22
US08/996,181 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1283192A CN1283192A (zh) 2001-02-07
CN1117081C true CN1117081C (zh) 2003-08-06

Family

ID=25542594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98812504A Expired - Fee Related CN1117081C (zh) 1997-12-22 1998-12-22 用芳基取代或杂芳基取代的杂环脲抑制raf激酶

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1056725B1 (zh)
JP (1) JP4395823B2 (zh)
KR (1) KR100622138B1 (zh)
CN (1) CN1117081C (zh)
AT (1) ATE328873T1 (zh)
AU (1) AU765412B2 (zh)
BG (1) BG65207B1 (zh)
BR (1) BR9814361A (zh)
CA (1) CA2315713C (zh)
CU (1) CU23127A3 (zh)
CY (1) CY1105395T1 (zh)
CZ (1) CZ299836B6 (zh)
DE (2) DE1056725T1 (zh)
DK (1) DK1056725T3 (zh)
ES (1) ES2155045T3 (zh)
GR (1) GR20010300010T1 (zh)
HK (1) HK1029989A1 (zh)
HU (1) HUP0004426A3 (zh)
ID (1) ID26328A (zh)
IL (2) IL136773A0 (zh)
NO (1) NO319209B1 (zh)
NZ (1) NZ505845A (zh)
PL (1) PL341356A1 (zh)
PT (1) PT1056725E (zh)
RU (1) RU2265597C2 (zh)
SK (1) SK285371B6 (zh)
TR (3) TR200100917T2 (zh)
UA (1) UA67763C2 (zh)
WO (1) WO1999032455A1 (zh)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
AU2006201959B2 (en) * 1997-12-22 2008-09-04 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
TR200002618T2 (tr) * 1997-12-22 2001-04-20 Bayer Corporation Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
ATE529109T1 (de) * 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
DE69836563T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2002537397A (ja) 1999-02-22 2002-11-05 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
IL144897A0 (en) 1999-03-12 2002-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP4162406B2 (ja) 1999-07-09 2008-10-08 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法
SK1812002A3 (en) 1999-08-12 2003-02-04 Pharmacia Italia Spa 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2395564A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
DE60143041D1 (de) * 2000-08-10 2010-10-21 Pfizer Italia Srl Bizyklische pyrazole wirksam als kinase inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002044156A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
JP2004530690A (ja) 2001-05-16 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体
MXPA03010724A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de carbamato y oxamida como inhibidores de la produccion de citocina.
EP1709965A3 (en) * 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
ATE403653T1 (de) * 2001-09-05 2008-08-15 Smithkline Beecham Plc Pyridin-substituierte furanderivate als raf- kinase inhibitoren
RS52500B (en) * 2001-12-03 2013-04-30 Bayer Healthcare Llc Aryl of urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for the treatment of human cancers
CN1318404C (zh) 2002-02-11 2007-05-30 拜耳制药公司 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
CA2493637A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-12 Manuela Villa Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2004078748A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP2251343A1 (en) 2003-05-15 2010-11-17 Arqule, Inc. Imidazothiazoles as p38-kinase-inhibitors
PL1626714T3 (pl) 2003-05-20 2007-12-31 Bayer Healthcare Llc Diarylowe pochodne mocznika do schorzeń, w których pośredniczy PDGFR
CN1856469B (zh) 2003-07-23 2013-03-06 拜耳医药保健有限责任公司 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲
US7767670B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
EP1730129B1 (en) * 2004-03-19 2011-01-19 Dipharma Francis S.r.l. Intermediates for the preparation of pramipexole
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
JP2008517064A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
GB0423554D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
WO2006071940A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
GB0500435D0 (en) * 2005-01-10 2005-02-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2006094626A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
EP1921078B1 (en) 2005-08-05 2013-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multikinase inhibitor
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
EP1960394A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-27 Bayer HealthCare AG Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
CA2634084C (en) 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
JP2009538317A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2672951A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in the treatment of cancer
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5396379B2 (ja) 2007-04-02 2014-01-22 エボテック・アーゲー ピリド−２−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用
US20080261961A1 (en) 2007-04-20 2008-10-23 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
MX2010009411A (es) 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
US8293748B2 (en) 2008-10-02 2012-10-23 Respivert Ltd. p38 MAP kinase inhibitors
BRPI0922962A2 (pt) 2008-12-11 2019-09-24 Respivert Ltd inibidores de p38 map quinase
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
US9260410B2 (en) 2010-04-08 2016-02-16 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
JP2013531067A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬
PT2763984T (pt) 2011-10-03 2016-07-25 Respivert Ltd 1-pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il) ureias como inibidores da map cinase p38
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR20140011780A (ko) * 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 이소퀴놀린-5-카복스아미드 유도체
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9750723B2 (en) 2013-10-31 2017-09-05 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
TWI751099B (zh) 2014-02-14 2022-01-01 英商瑞斯比維特有限公司 作為激酶抑制劑之吡唑基脲，包含其之製藥組成物及其用途
CA2955582C (en) 2014-07-18 2021-03-16 Ohio University Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling
SG11202008560VA (en) 2018-03-08 2020-10-29 Incyte Corp AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
CN108484587A (zh) * 2018-06-03 2018-09-04 刘思良 一种Raf激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
GB9302275D0 (en) * 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
EP0986382B1 (en) * 1997-05-23 2008-06-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Raf kinase inhibitors
JP2001521934A (ja) * 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
DE69836563T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN

Also Published As

Publication number Publication date
KR100622138B1 (ko) 2006-09-13
JP2001526269A (ja) 2001-12-18
TR200002617T2 (tr) 2000-11-21
BG65207B1 (bg) 2007-07-31
HUP0004426A3 (en) 2001-07-30
HK1029989A1 (en) 2001-04-20
EP1056725A1 (en) 2000-12-06
DE1056725T1 (de) 2001-06-07
IL136773A (en) 2006-10-31
CA2315713A1 (en) 1999-07-01
RU2265597C2 (ru) 2005-12-10
AU765412B2 (en) 2003-09-18
PT1056725E (pt) 2006-09-29
SK9622000A3 (en) 2001-01-18
HUP0004426A2 (hu) 2001-05-28
IL136773A0 (en) 2001-06-14
CY1105395T1 (el) 2010-07-28
ID26328A (id) 2000-12-14
CU23127A3 (es) 2006-04-18
CZ299836B6 (cs) 2008-12-10
TR200100917T2 (tr) 2001-07-23
JP4395823B2 (ja) 2010-01-13
BG104598A (en) 2001-02-28
ES2155045T3 (es) 2007-02-01
ES2155045T1 (es) 2001-05-01
SK285371B6 (sk) 2006-12-07
EP1056725A4 (en) 2001-02-07
WO1999032455A1 (en) 1999-07-01
BR9814361A (pt) 2001-11-27
CZ20002349A3 (en) 2001-05-16
NO20003231L (no) 2000-08-22
AU1905599A (en) 1999-07-12
DE69834842T2 (de) 2007-05-10
EP1056725B1 (en) 2006-06-07
NO319209B1 (no) 2005-06-27
KR20010033513A (ko) 2001-04-25
CA2315713C (en) 2011-02-01
DE69834842D1 (de) 2006-07-20
ATE328873T1 (de) 2006-06-15
NO20003231D0 (no) 2000-06-21
DK1056725T3 (da) 2006-10-02
UA67763C2 (uk) 2004-07-15
PL341356A1 (en) 2001-04-09
GR20010300010T1 (en) 2001-03-30
NZ505845A (en) 2003-10-31
CN1283192A (zh) 2001-02-07
TR200100918T2 (tr) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1117081C (zh) 用芳基取代或杂芳基取代的杂环脲抑制raf激酶
CN100360507C (zh) 用取代杂环脲抑制raf激酶
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
CN100522934C (zh) 用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂
EP2769976B1 (en) Hydroxamic acid compound containing quinolyl and preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing this compound and use thereof
US9597317B2 (en) Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitiors
CN113200961B (zh) Erk1与erk2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用
AU2010229591B2 (en) Novel hydroxamate derivative, a production method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same
KR20190009369A (ko) 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
CN104936954A (zh) 化合物及其使用方法
EA005287B1 (ru) Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ
CN102137856A (zh) 作为蛋白激酶d抑制剂的可用于治疗ia心力衰竭和癌症的2,4’-联吡啶化合物
CN108368060B (zh) 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
EA018539B1 (ru) Фениламино-изоникотинамидные соединения
CN101787019A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1399631A (zh) 新的乙内酰脲、乙内酰硫脲、嘧啶二酮和硫代嘧啶酮衍生物,制备方法和作为药物的用途
JP2002501502A (ja) プロテアーゼ阻害物質
CN107459521B (zh) Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
WO2016023028A2 (en) G protein-coupled receptor kinase 2 inhibitors and methods for use of the same
CN109988120A (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111892536B (zh) 取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途
WO2017070135A1 (en) Prodrugs of 2-(4-(3-((4-amino-7-cyano-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)phenyl)piperaz in-1-yl)propanamide derivatives as ck2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
KR20190122764A (ko) 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물을 사용한 항종양 효과 증강제
CN112778154B (zh) 芳基烷基醚化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER PHARMACEUTICALS CORP.

Free format text: FORMER OWNER: BAYER CORP.

Effective date: 20100920

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: PENNSYLVANIA, USA TO: NEW YORK, USA

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100920

Address after: American New York

Patentee after: Bayer Pharmaceuticals Corp.

Address before: American Pennsylvania

Patentee before: Bayer Corp.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20030806

Termination date: 20131222