KR20190009369A - 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다:
Figure pct00448

여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물 및, 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
AHR (아릴 탄화수소 수용체)는 염기성 헬릭스-루프-헬릭스/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) 패밀리에 속하는 리간드-활성화 전사 인자이고, 시토졸에 위치된다. 리간드 결합 시, AHR은 핵산으로 전위되어, ARNT (AHR 핵 전위체)와 이종이량체화하고, 이 때 AHR-반응성 유전자의 DRE (디옥신 반응 요소)와 상호작용하여 그의 전사를 조절한다. AHR은 환경 독소에 결합하고, 그의 제거에 요구되는 대사 기구, 예컨대 시토크롬 P 450 효소 (예를 들면 CYP1A1, CYP1A2 및 CYP1B1)를 유도한다고 가장 잘 알려져 있다 (Reyes et al., Science, 1992, 256(5060):1193-5). 생체이물에 의한 AHR의 활성화는 수많은 세포 과정 예컨대 배아발생, 종양발생 및 염증에서 그의 역할을 입증하였다.
AHR은 수지상 세포 (DC), 대식세포, T 세포 및 NK 세포를 비롯한 면역계의 많은 세포에서 발현되고, 면역조절에서 중요한 역할을 한다 (Nguyen et al., Front Immunol, 2014, 5:551). 대표적인 외인성 AHR 리간드 TCDD 및 3-메틸콜란트렌은, 예를 들어, 심각한 면역억제를 유도하고, 발암을 촉진하고, 종양 성장을 유도한다는 것이 공지되어 있다 (Gramatzki et al., Oncogene, 2009, 28(28):2593-605; Bui et al., Oncogene, 2009, 28(41):3642-51; Esser et al., Trends Immunol, 2009, 30:447-454). 면역억제와 관련하여, AHR 활성화는 조절 T 세포 생성을 촉진하고, 직접적으로 및 간접적으로 Th1 및 Th17 분화를 억제하고, DC의 활성화 및 성숙을 감소시킨다 (Wang et al., Clin Exp Immunol, 2014, 177(2):521-30; Mezrich et al., J Immunol, 2010, 185(6): 3190-8; Wei et al., Lab Invest, 2014, 94(5):528-35; Nguyen et al., PNAS, 2010, 107(46):19961-6). AHR 활성화는 선천성 면역 반응을 조정하고, 구성적 AHR 발현은 바이러스 감염에 대해 유형-I 인터페론 반응을 음성적으로 조절한다는 것이 제시된 바 있다 (Yamada et al., Nat Immunol, 2016). 추가적으로, 구성적으로 활성인 AHR을 갖는 마우스는 자발적으로 종양을 발병한다 (Andersson et al., PNAS, 2002, 99(15):9990-5).
생체이물 이외에도, AHR은 또한 트립토판 분해의 대사 산물에 결합할 수 있다. 트립토판 대사물, 예컨대 키누레닌 및 키누렌산은 생리학적 조건 하에 AHR을 활성화하는 내인성 AHR 리간드이다 (DiNatale et al., Toxicol Sci, 2010, 115(1):89-97; Mezrich et al., J Immunol, 2010, 185(6):3190-8; Opitz et al., Nature, 2011, 478(7368):197-203). 다른 내인성 리간드는 그의 생리학적 역할이 현재 알려져 있지 않으나 AHR에 결합한다는 것은 공지되어 있다 (Nguyen & Bradfield, Chem Res Toxicol, 2008, 21(1):102-116).
키누레닌 및 트립토판 분해의 면역억제 특성은 잘 기재되어 있고, 암-연관 면역억제에 관련된다. 효소 인돌아민-2,3-디옥시게나제 1 및 2 (IDO1/IDO2) 뿐만 아니라 트립토판-2,3-디옥시게나제 2 (TDO2)는 트립토판 대사의 제1 속도-제한 단계를 촉매화하는 것을 담당한다. 종양 및 종양-배액 림프절에서의 트립토판의 IDO1/2-매개 분해는 항종양 면역 반응을 감소시키고, 동물 모델에서 IDO의 억제는 종양 형성을 억제할 수 있다 (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9(10):1269-74 ; Liu et al., Blood, 2005, 115(17): 3520-30; Muller et al., Nat Med, 11(3):312-9; Metz, Cancer Res, 2007, 67(15):7082-7).
TDO2는 또한 강하게 암에서 발현되고, 면역억제 키누레닌의 생산으로 이어질 수 있다. 신경교종에서, TDO-매개 트립토판 분해의 하류인 키누레닌에 의한 AHR의 활성화는 항종양 면역 반응을 억제하는 결과로서 종양 성장을 증진시킬 뿐만 아니라 종양 세포 생존 및 운동성을 직접적으로 촉진한다 (Opitz et al., Nature, 2011, 478(7368):197-203). AHR 리간드는 종양 세포에 의해 생성되고, 따라서 각각 종양 세포 및 림프구에서 자가분비 및 주변분비 방식 둘 다로 작용하여 종양 성장을 촉진한다.
본 발명은 AHR을 억제하는 화학식 (I)의 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 화합물을 포함한다.
최신 기술
WO 2010/059401은 이식을 위해 CD34+ 세포의 개수를 확장하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, WO 2010/059401은 특히 AHR의 활성 및/또는 발현을 하향-조절할 수 있는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
WO 2012/015914는 AHR 활성을 조정하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, WO 2012/015914는 특히 치료 조성물에 사용하기 위한 AHR 활성을 조정하는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
WO 2007/058392는 신규 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약 용도에 관한 것이다. 특히, WO 2007/058392는 특히 C형 간염 바이러스 세포 감염 억제 활성을 갖는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
WO 2002/022587은 AMPA 수용체 및/또는 카이네이트 수용체에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, WO 2002/022587은 특히 피리다지논 및 트리아지논 화합물에 관한 것이다.
US 5,418,233은 세포-세포 응집 및 세포-매트릭스 상호작용을 억제하는 헤테로비아릴 유도체에 관한 것이다. 특히, US 5,418,233은 히스타민 수용체 길항제인 헤테로비아릴 유도체에 관한 것이다.
WO 2015/143164는 항미생물제 및 스크리닝 방법에 관한 것이다. 특히, WO 2015/143164는 특히 항생제로서의 피리다지논 화합물에 관한 것이다.
WO 2009/142732는 치환된 피리다지논 유도체 및 H3 길항제/역 효능제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
그러나, 최신 기술은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 화합물을 기재하지 않는다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 화합물이 AHR을 효과적으로 억제하는 것 (데이터는 생물학적 실험 섹션에 제공됨)을 놀랍게도 밝혀내었고, 따라서 외인성 및 내인성 AHR 리간드가 조절이상 면역 반응, 비제어된 세포 성장, 종양 세포의 증식 및/또는 생존, 암과 관련된 면역억제, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 유도하는 암 또는 다른 상태, 또는 비제어된 세포 성장, 종양 세포의 증식 및/또는 생존, 암과 관련된 면역억제, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 동반되는 질환 (특히 비제어된 세포 성장, 종양 세포의 증식 및/또는 생존, 암과 관련된 면역억제, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 AHR에 의해 매개되는 질환), 예컨대, 예를 들어, 액상 및 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들어 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비-소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 결장, 결장직장 및 췌장 종양을 포함한 위장 종양, 간 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00001
여기서
R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C8-히드록시알킬, 또는
히드록시 또는 C1-C3-히드록시알킬로 1회 및 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 또는
(히드록시로 1회 치환된 C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬, 또는 히드록시 또는 C1-C3-히드록시알킬로 1회 및 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬,
또는 (히드록시로 1회 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-C1-C4-알킬을 나타내고;
R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 -NR8R9를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R7은 C1-C4-알콕시, -CO2-R10, -CO-NR8R9, 시아노, -NR8R9, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 Ra는 C1-C4-알킬 기를 나타내고;
R10은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
또한, 이는 다른 항암 약제 예컨대 면역요법제, 표적화 항암 작용제 화합물 또는 화학요법과 조합하는 그의 용도를 포함한다.
정의
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 수소 원자를 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 일반적으로, 임의적인 치환기의 수는 존재할 경우, 1, 2 또는 3개가 되는 것이 가능하다.
용어 "포함하는"은 명세서에서 사용되는 경우에 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은"으로 지칭되는 경우, 그것은 그것이 본문 내 임의의 곳에서 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C2-C8-알킬"은 선형 또는 분지형, 포화, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 1가 탄화수소 기, 예를 들어 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 3-에틸-펜틸 또는 3-에틸-헥실 기 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C2-C4-알킬"), 예를 들어 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 이소부틸 또는 tert-부틸, 보다 상세하게는 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알킬"), 예를 들어 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기를 갖는다.
용어 "C2-C8-히드록시알킬"은, 용어 "C2-C8-알킬"은 상기 정의되고 1 또는 2개의 수소 원자가 히드록시 기로 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필, 3-에틸-2-히드록시펜틸 또는 3-에틸-2-히드록시헥실 기를 의미한다.
용어 "C1-C4-알콕시"는 화학식 (C1-C4-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기를 의미하고, 이는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시를 의미한다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다 ("C3-C6-시클로알킬"). 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
용어 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 시리즈 N, O 및 S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나, 또는 존재하는 경우에, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알킬 기는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐 또는 티에타닐; 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐 또는 1,3-티아졸리디닐; 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 또는 1,2-옥사지나닐일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
특히, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 산소 원자 및 임의로 시리즈: N, O, S로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 의미한다. 보다 상세하게는, "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 산소 원자를 함유하는, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미한다.
용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 1가, 방향족 고리 ("5- 또는 6-원 헤테로아릴" 기)를 의미하며, 이는 시리즈: N, O 및/또는 S로부터의 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 임의로 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 (원자가에 의해 허용되는 경우) 임의로 고리 질소 원자를 통해 결합된다.
상기 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대, 예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴; 또는 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대, 예를 들어, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐일 수 있다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 분자의 나머지로의 연결 지점에 대한 호변이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우에, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
특히, 헤테로아릴 기는 이미다졸릴 기이다.
단어의 복수 형태인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에 라세미 혼합물을, 및 다수의 비대칭 중심의 경우에 부분입체이성질체 혼합물을 발생시킬 수 있다. 특정 경우에, 비대칭이 또한 주어진 결합, 예를 들어, 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재하는 것이 가능하다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 이러한 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 공정은, 거울상이성질체의 분리를 극대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대, 예를 들어, 모두 상용적으로 선택가능한, 많은 다른 것들 중에서, 다이셀(Daicel), 예를 들어, 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ에 의해 제조된 것들이 상업적으로 입수가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공-침전물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양이 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물이 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 내에 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산(inorganic acid), 또는 "무기 산(mineral acid)", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 어느 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련한 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우와 유사하게 적용된다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 여기서 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정화 및 다형체 형태를 포함하고, 이에 의해 다형체는 단일 다형체 형태로서 존재하거나, 또는 모든 농도에서 여러 다형체의 혼합물로서 존재한다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따라, 본 발명은
R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 플루오로 또는 클로로로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기, 또는 히드록시로 1회 치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7은 메톡시, 시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 이미다졸릴을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따라, 본 발명은
R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 플루오로로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기를 나타내고;
R2는 클로로, 메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7은 메톡시 또는 테트라히드로푸라닐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기, 또는 히드록시로 1회 치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R1은, R7로 임의로 1회 치환되고 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R1은 히드록시로 1회 치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R1은 히드록시로 1회 치환된 C5-C6-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R2는 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R3은 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R4는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R6은 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R6은 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R6은 수소 또는 플루오로를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R7은 C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에 따라, 본 발명은
R7은 메톡시, 시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 이미다졸릴을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 특정한 추가 실시양태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태" 하에 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 화학식 (VII)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내에서 임의의 하위-조합을 포함한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 이는 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된다.
화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식 1에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 임의의 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 금속-촉매 커플링 반응, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 주어진 의미를 갖는다. 화학식 (III)에 따른 중간체로서 나타내어진 케토말로네이트는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차에 따라 알파-할로-아세토페논 (II)으로부터 합성될 수 있다. 관련된 알파-할로-아세토페논은 통상적으로 상업적으로 입수가능하다. 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 말론산 에스테르에 의해 이러한 알파-할로-아세토페논을 전환하는 것은 화학식 (III)에 따라 비-상업적 케토말로네이트를 형성한다. 화학식 (III), (V) 및 (VI)에서의 R은 적합한 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 다른 동종 기를 나타낸다. 적합한 용매는 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO 또는 THF, 또는 심지어 이들 또는 다른 용매의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되어서는 안 된다. 적합한 염기는 탄산칼륨, 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 칼륨 헥사메틸렌디실라잔일 수 있으나, 이에 제한되어서는 안 된다 (예를 들어 문헌 [J. Heterocycl. Chem., 25, (1988), p. 1689ff; Med. Chem. Lett., 12, (2002), p. 1955 ff.; J. Med. Chem., 58, (2015), p. 3471 ff.] 참조).
중간체 (III) 및 적합한 아릴-히드라진 (IV)으로부터의 화학식 (V)에 따른 다이히드로피라지논 (다수의 경우에서 상업적으로 입수가능함)의 형성은, 승온에서 적합한 용매 중에 이들 성분의 반응에 의해 달성될 수 있다. 중간체 (IV)의 R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 적합한 용매는 에탄올 또는 아세트산일 수 있지만 이에 제한되어서는 안 된다 (예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 19, (1976), p. 787 ff.; Tetrahedron, 65, (2009), p. 4212 ff., J. Med. Chem., 44, (2001), p. 2511 ff.] 참조).
Figure pct00002
반응식 1: R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 주어진 의미를 갖고, Hal은 할로겐을 나타내고, R은 C1-C4-알킬을 나타낸 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로.
화학식 (V)에 따른 다이히드로피라지논은 화학식 (VI)에 따른 피라지논으로 이동될 수 있다. 이는 승온에서 적합한 시약 예컨대 이염화구리의 사용에 의해 달성될 수 있다 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, (2011), P. 6362 ff.; Synthesis, (2003), p. 436 ff.; J. Med. Chem., 46, (2003), p. 349 ff.).
에스테르 관능기를 갖는 화학식 (VI)에 따라 생성된 피라지논은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 예를 들어 수성 알칼리 금속 수산화물과의 염기성 가수분해에 의해, 또는 예를 들어 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 중 염화수소를 사용하는 산성 가수분해에 의해 피라지논 카르복실산 (VII)으로 전환될 수 있다.
이들은 화학식 (VIII)의 아민 (R5 및 R6은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과의 커플링에 의해 전환될 수 있다. 카르복실산 및 아민으로부터의 카르복스아미드의 이러한 합성을 위한 커플링제 및 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자를 공지된다. 본원에 언급될 수 있는 예는 적합한 염기의 첨가와 함께 HATU, HBTU, PyBOB 또는 T3P의 사용을 포함한다. 카르복실산의 그의 아미드로의 전환은 참고 도서 예컨대 문헌 ["Compendium of Organic Synthetic Methods", volume I-VI (Wiley Interscience) 또는 "The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag)]에 기재되어 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공개 도메인으로부터 이용가능한 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적 예는 실험 섹션에 기재되어 있다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (VII)의 중간체 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응되게 하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure pct00003
여기서
R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소 또는 할로겐을 나타냄;
H2N-R1
(VIII)
여기서
R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기이고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00004
여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 화학식 (VII)의 중간체 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
여기서
R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 상기 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
특히, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VII)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다:
Figure pct00006
여기서
R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션 개시된 중간체 화합물을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (VII)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 예측될 수 없었던 가치있는 약리학적 작용 스펙트럼을 입증한다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 AHR을 효과적으로 억제하는 것을 발견하고, 따라서 상기 화합물이 인간 및 동물에서, 질환, 바람직하게는 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 AHR 억제제에 의한 치료에 특히 적합한 장애 및 상태는 액상 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이이다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 삼중 음성 유방암, 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 교모세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
난소암의 예는 장액성 종양, 자궁내막양 종양, 점액성 낭선암종, 과립막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양 및 남성모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
자궁경부암의 예는 편평 세포 암종, 선암종, 선편평상피 암종, 소세포 암종, 신경내분비 종양, 유리질 세포 암종 및 융모선 선암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
식도암의 예는 식도 세포 암종 및 선암종, 뿐만 아니라 편평 세포 암종, 평활근육종, 악성 흑색종, 횡문근육종 및 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
위암의 예는 장형 및 미만형 위 선암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
췌장암의 예는 관 선암종, 선편평상피 암종 및 췌장 내분비 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신장암의 예는 신세포 암종, 요로상피 세포 암종, 사구체근접 세포 종양 (레닌종), 혈관근지방종, 신장 종양세포종, 벨리니관 암종, 신장의 투명-세포 육종, 중배엽성 신종 및 윌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
방광암의 예는 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 육종 및 소세포 암종 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 두경부의 편평 세포암, 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 타액선암, 구순암 및 구강암 및 편평 세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태의 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이, 특별히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양의 요법 및 방지, 즉 예방에 종양 성장의 사전-치료와 함께 또는 그 없이 사용될 수 있다.
일반적으로, 화학요법제 및/또는 항암제를 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 사용하는 것은 하기의 역할을 할 것이다
작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는데 있어서 우수한 효능을 제공하고/거나,
투여된 화학요법제의 더 작은 양의 투여를 제공하고/거나,
단일 작용제 화학요법 및 특정한 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성이 있는 화학요법 치료를 제공하고/거나,
포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 암 유형의 스펙트럼을 치료하고/거나,
치료된 환자 중에 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자에서 보다 긴 생존 시간을 제공하고/거나,
보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 제공하는 공지된 경우에 비해, 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성만큼 적어도 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공한다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 사용되어 세포를 방사선에 감작화시키는데, 즉, 세포의 방사선 처리 전에 본 발명의 화합물로 세포를 처리하는 것은 세포가 본 발명의 화합물을 사용한 임의의 처리의 부재 하에 있는 경우보다 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 보다 감수성이도록 한다. 한 측면에서, 세포는 적어도 1종의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 1종 이상의 본 발명의 화합물을 통상적인 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 유발 또는 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 보다 감수성이도록 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 처리한 후, 세포를 적어도 1종의 화합물, 또는 적어도 1종의 방법, 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 또는 세포를 사멸시키는 목적을 위해 DNA 손상을 유발한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시키는데, 즉, 세포 사멸에 대해 세포를 감작화시키기 위해 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 세포를 처리한 후, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스 플라틴), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원, 및 돌연변이유발원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 세포를 DNA 손상을 유발 또는 유도하기 위한 적어도 1종의 방법으로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로가 활성화되는 경우에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로가 억제되는 경우에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 유발하는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고, 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도와 병용으로 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내 존재한다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서, 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기와 조합될 수 있다: 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십 , 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산 산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙 , 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립 , 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐 라허파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙 , 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
본 발명의 화합물은 추가로 면역계를 표적화하는 다른 시약, 예컨대 면역 체크포인트 억제제와 조합될 수 있다. PD-1/-L1 축 길항제 및 AHR 길항제를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제시된 데이터는 AHR 억제 및 PD-1/-L1 축 차단의 조합이 첨가 방식보다 종양 세포의 성장을 감소시키는 것을 입증한다. PD-1은 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2와 함께, T 세포 활성화의 음성 조절제로 작용한다. AHR은 암 세포 증식 및 운동성을 증가시키는 동안 면역 세포 기능을 억제한다. PD-L1은 많은 암에서 과다발현되고, PD-1의 과다발현은 T 세포를 침윤시키는 종양에서 병용으로 종종 발생한다. 따라서 T 세포 활성화의 감쇄 및 면역 감시의 회피로 이어지고, 이는 손상된 항종양 면역 반응에 기여한다 (Keir M E et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677). 동시에 PD-1/-L1 축 및 AHR 둘 다를 표적화하는 것은 첨가 방식보다 항종양 면역 반응을 개선하여 예상치못한 종양 성장의 감소로 이어진다. 일부 실험에서, 생성된 효과는 개별적으로 주어진 개별 성분의 예상되거나 계산되는 상가적 효과보다 더 크다. 따라서, PD-1/-L1 축 길항제 및 AHR 길항제를 포함하는 조성물은 면역 반응의 향상 및 암의 치료에 있어서 놀랍게도 효과적이다.
게다가 본 발명의 화합물은 또한 AHR이 포함되는 다양한 다른 장애 예컨대, 심혈관 및 폐 질환에서 치료제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관, 염증성 및 섬유화 장애 및 신장애, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 또한 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 염증성 및 섬유화 장애, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 또한 급성 및 만성 신부전, 신장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해 용어 신기능부전은 신기능부전의 급성 및 만성 징후 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련 신장애 예컨대 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 고혈압 신병증, 허혈성 신장애, 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 신장 협착, 사구체병증, 사구체신염 (예컨대, 예를 들어, 원발성 사구체신염; 미세 변화 사구체신염 (지질성신증); 막성 사구체신염; 초점성 분절성 사구체경화증 (FSGS); 막-증식성 사구체신염; 초승달 사구체신염; 사구체간질증식성 사구체신염 (IgA 신염, 베르게르병); 후-감염성 사구체신염; 속발성 사구체신염: 당뇨병, 홍반성 루푸스, 아밀로이드증, 굿패스쳐 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 현미경적 다발혈관염, 급성 사구체신염, 신우신염 (예를 들어 요로결석증, 양성 전립선 비대증, 당뇨병, 기형, 진통제의 남용, 크론병의 결과로서임), 사구체경화증, 신장의 세동맥괴사, 세관간질성 질환, 신병증성 장애 예컨대 원발성 및 선천성 또는 후천성 신장애, 알포트 증후군, 신염, 면역학적 신장 장애 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유발 신장애, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포함하고, 이는 진단상 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈액 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 또한 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 대사 증후군, 고혈압, 저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정한 및 불안정형 협심증, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실성 부정맥 및 전도 장애, 예를 들어 방실 차단 도 I-III (AB 블록 I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV-결절성 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 동맥류, 복서 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및/또는 예방을 위한, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성, 예컨대 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전으로 인한 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 심근 기능부전, 내피 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후의 재협착, 및 또한 미세- 및 대혈관 손상 (혈관염), 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 지단백질 (LDL) 및 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)을 방지하기 위한, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 천식 장애, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예를 들어 좌심장 질환, HIV, 겸상 적혈구 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐 섬유증-연관 폐고혈압, 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 담배 연기에 의해 유발된 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 제어를 위한 활성 화합물이다. 이는 상황/질환/증후군과 특히 연관되어 발생하는 것과 같은 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-연관 학습 및 기억 장애, 연령-연관 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 졸중, 졸중 후에 발생하는 치매 (졸중후 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반 집중력 장애, 학습 및 기억 장애를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 전두엽의 변성을 갖는 치매, 예컨대 픽 증후군, 파킨슨병, 피질기저 변성을 갖는 진행성 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 갖는 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중, 학습 또는 기억을 개선하는데 특히 적합하다. 이들은 또한 중추 신경계 장애 예컨대 불안, 긴장 및 우울증의 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애를 치료 및/또는 예방하는데 및 음식물, 자극제 및 중독성 물질 섭취의 병적 장애를 제어하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 대뇌 혈류를 조절하는 데에도 또한 적합하고, 따라서, 이는 편두통 조절용으로 효과적인 작용제임을 나타낸다. 이들은 뇌경색 (뇌졸중)의 후유증, 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 예방 및 제어에 또한 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 통증 상태 및 이명을 제어하는데 마찬가지로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서 이는 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애, 염증성 피부 질환 및 염증성 안장애의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유화 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 섬유화 장애는 특히 하기 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유화 손상, 골수 섬유증 및 유사 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔형성 (또한 외과적 절차 후), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어, 사르코이드증).
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서의 수술후 반흔형성을 제어하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 노화 및 각화 피부를 위한 화장품용으로 또한 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위부전마비의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 추가로 장애, 특히, 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 만성 신장애, 급성 및 만성 신기능부전, 당뇨병성, 염증성 또는 고혈압 신병증, 섬유화 장애, 심기능부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 장애, 동맥경화증, 겸상 적혈구성 빈혈, 발기 기능장애, 양성 전립선 비대증, 양성 전립선 비대증과 관련된 배뇨곤란, 헌팅톤, 치매, 알츠하이머 및 크로이츠펠트-야콥의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 만성 신장애, 급성 및 만성 신기능부전, 당뇨병성, 염증성 또는 고혈압 신병증, 섬유화 장애, 심기능부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 장애, 동맥경화증, 겸상 적혈구성 빈혈, 발기 기능장애, 양성 전립선 비대증, 양성 전립선 비대증과 관련된 배뇨곤란, 헌팅톤, 치매, 알츠하이머 및 크로이츠펠트-야콥의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 여성에서 자궁 유섬유종 (자궁 평활근종 또는 자궁근종)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
자궁 유섬유종은 자궁근층의 양성 종양, 자궁의 평활근 층이다. 자궁 유섬유종은 여성의 수명 동안 서서히 성장하고, 그의 성장은 여성 성 호르몬 에스트라디올 및 프로게스테론에 따라 달라지고 [Kawaguchi K et al. Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419(4):309-15], 따라서 백인 및 아프리카계 미국 여성에서 약 70% 및 >80%에 의한 자궁 유섬유종의 가장 높은 유병률은 각각, 이들이 감소된 호르몬 수준으로 인해 수축될 때 35세의 연령에서 폐경기까지 계속 확인된다 [Baird DD et al. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black 및 white women: Ultrasound evidence Am J Obstet Gynecol. 2003 Jan;188(1):100-7]. 백색 및 아프리카계 미국 여성의 약 30% 및 45%는 각각 월경 주기에 관련되는 과다 월경 출혈 및 통증인 그의 유섬유종으로 인해 임상적으로 관련된 증상을 보인다 [David M et al. Myoma-associated pain frequency and intensity: a retrospective evaluation of 1548 myoma patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Apr;199:137-40]. 이 점에 있어서 과다 월경 출혈은 월경 출혈 주기에 80 mL 초과의 혈액 손실로 정의된다 [Fraser IS et al. The FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal Uterine Bleeding, Semin Reprod Med 2011; 29(5): 383-390]. 자궁 유섬유종의 점막하 위치, 예를 들어 자궁내막 바로 아래 위치된 것은 자궁 출혈에 훨씬 더 심각한 영향을 미치며, 이는 이환된 여성에서 빈혈로 이어질 수 있다 [Yang JH et al. Impact of submucous myoma on the severity of anemia. Fertil Steril. 2011 Apr;95(5):1769-72]. 게다가, 그의 증상으로 인한 자궁 유섬유종은 이환된 여성의 삶의 질에 심각하게 영향을 미친다 [Downes E et al. The burden of uterine fibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Sep;152(1):96-102].
지금까지는, 어떻게 자궁 유섬유종이 과다 월경 출혈을 일으키는지 이해되지 않는다. 정상 자궁근층과 비교하여, 자궁 유섬유종의 조절이상 유전자가 기저 메카니즘을 이해하는데 힌트를 제공할 수 있다. 공개된 내부 연구에서, 본 발명자들은 대단히 상향조절된 TDO2, 트립토판 2,3-디옥시게나제를 확인하였다 [Tsibris JC et al. Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2002 Jul;78(1):114-21]. TDO2는 기질L-트립토판을 L-키누레닌으로 대사시켜, 추가로 키누렌산으로 대사될 수 있다. L-키누레닌 및 키누렌산 둘 다는 아릴히드로카본 수용체 AHR을 위한 생리학적 리간드 및 활성화제이다 [Opitz CA et al. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor Nature. 2011 Oct 5;478(7368):197-203].
L-키누레닌은 자궁 유섬유종에서 이상조절되는 적어도 2종의 생리학적 과정을 제어한다. IDO (인돌아민-2,3-디옥시게나제) 또는 TDO2의 상향조절에 의해 합성되고 AHR 수용체를 통해 작용하는 L-키누레닌은 면역계를 억제하고, 따라서 면역 세포가 종양 세포를 인지하고 청소하는 것을 방지한다 [Munn DH Blocking IDO activity to enhance anti-tumor immunity. Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:734-45]. 게다가, L-키누레닌의 상향조절은 혈관의 혈관확장을 유도하고, 따라서 혈액 손실 및 출혈을 직접적으로 증가시킬 수 있다 [Wang Y et al. Kynurenine is an endothelium-derived relaxing factor produced during inflammation Nature Medicine 16, 279-285 (2010)].
요약하면, L-키누레닌의 그의 생리학 수용체 AHR의 활성화를 통한 상향조절은 면역계의 국부 억제에 의해 자궁 유섬유종 성장을 지지하는 것으로 보이고, 종양에 근접한 자궁내막 혈관의 혈관확장에 의해 과다 월경 출혈을 일으킬 수 있다.
따라서, AHR의 활성화를 억제하고 따라서 자궁 유섬유종 유래 L-키누레닌의 영향을 차단하는 본 발명으로부터의 화합물의 전신 또는 국부 적용은 자궁 유섬유종에 대한 신규 및 유효한 치료 옵션을 제공한다.
본 발명의 화합물은 종양 성장의 감소 및 조절이상 면역 반응의 조정을 위해 외인성 및/또는 내인성 리간드에 의해 AHR 활성화를 억제하거나, 차단하거나, 축소하거나 또는 감소시키는데, 예를 들어 면역억제를 차단하고, 암과 관련한 면역 세포 활성화 및 침윤, 및 암 면역요법을 증가시키는데 사용될 수 있고; 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 장애를 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에서 AHR은 예컨대 염증, 감염 및 암을 위한 백신접종, 바이러스 감염, 비만 및 식이성 비만, 지방증, 대사 장애, 간 지방증 및 자궁 유섬유종을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 다른 장애의 치료 방법을 제공한다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어, 질환 또는 장애의 상태, 예컨대 액상 및 고형 종양을 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선할 목적으로 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 조절이상 면역 반응를 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 AHR 억제제로서 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애, 특히 액상 및 고형 종양의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애, 특히 액상 및 고형 종양의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 사용을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 관련된 다른 장애, 특히 액상 및 고형 종양의 치료 또는 예방하는 방법에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은, 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애, 특히 액상 및 고형 종양의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 사용을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하는, 질환, 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애, 특히 액상 및 고형 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 게다가 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을, 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 것으로 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅에 의함), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 폼, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 실시될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히, 하기를 포함한다:
충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스팬(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
붕해제 (예를 들어 변형 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),
유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),
필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해하는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
침투 증진제,
안정화제 (예를 들어 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
착색제 (예를 들어 무기 안료 예컨대, 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 게다가 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을, 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 특히 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달 일반명 장애와 연관된 다른 장애, 특히 액상 및 고형 종양의 치료 및/또는 예방을 위한, 제약 조합물, 특히 적어도 1종의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 포함한다.
본 발명에서의 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합물이 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트인 것이 가능하다.
본 발명에서의 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 예를 들어, 제1 활성 성분, 예컨대 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합물로 존재하지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서의 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분이 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.
조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 알려져 있는 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서의 상기 확인된 상태의 치료 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 기지의 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 및 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 또한, 환자가 약물을 특정 시간 기간 동안 투여받지 않는 것인 "휴약기"가 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익한 것이 가능하다. 단위 투여량이 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 가능하고, 1일에 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는 데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 바람직한 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
실험 섹션
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에서 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려되지 않았다. 다중도는 스펙트럼에 나타난 신호 형태에 따라 언급된다
고차수의 NMR-분광 효과는 감안하지 않았다. NMR 신호의 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qi = 오중선, b = 넓은 신호, m = 다중선. NMR 신호: ppm의 이동. 다중도의 조합은 예를 들어 이중선으로부터 dd = 이중선일 수 있었다.
화학 명칭은 ACD/랩스로부터 ACD/명칭 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/명칭 생성명 대신 사용하였다.
표 1은 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거하며, 이들은 내용에서 설명되지 않는 한 하기 의미를 갖는다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
표 1: 약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
BPR 배압 조절제
CDCl3 듀테로클로로포름
DAD 다이오드 어레이 검출기
DEA 디에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6 중수소화 디메틸 술폭시드
DMSO 디메틸 술폭시드
Expl. 실시예
HATU (7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
KA 키누렌산
LCMS 질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피
LPS 리포폴리사카라이드
mL 밀리리터
min. 분
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
p 압력
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
PyBOB (벤조트리아졸-1-일)옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
Rt 체류 시간
rt 실온
sat. 포화
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
TNFa 종양 괴사 인자 알파
μM 마이크로몰
UPLC 울트라 고성능 크로마토그래피
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 제공된 실시예에 제한되지 않는다.
실험 섹션 - 일반적 부분
합성이 실험 섹션에 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기지의 화합물이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 기지의 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오티지 스냅 카트리지(Biotage SNAP cartidges) KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오티지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와의 조합으로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전자분무 이온화 질량 분광계가 구비된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성이거나 산성인 관능기를 염 형태로, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염 형태로, 또는, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염 형태로 보유하는 본 발명의 이들 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리된 바와 같은 및 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정한 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
실험 섹션 - 중간체
중간체 1
디메틸 [2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트
Figure pct00007
아세톤 300 mL 중 49.6 g 2-브로모-1-(4-메틸페닐)에타논의 용액을 아세톤 120 mL 중 10 g 디메틸 말로네이트의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 10: 1)에 의해 정제하여 10.3 g 디메틸 [2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.38 (s, 3H); 3.60 (d, 2H); 3.68 (s, 6H); 3.97 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.89 (d, 2H).
중간체 2
메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00008
AcOH 50 mL 중 1.6 g 중간체 1 및 840 mg 3-(플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.8 g 메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.37-3.48 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.04 (dd, 1H); 7.16 (ddt, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.39-7.52 (m, 3H); 7.72-7.78 (m, 2H).
중간체 3
메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00009
아세토니트릴 75 mL 중 1.8 g 중간체 2 및 2.1 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.6 g 메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.29-7.38 (m, 3H); 7.52-7.63 (m, 3H); 7.84 (d, 2H); 8.46 (s, 1H).
중간체 4
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00010
50 mL 아세토니트릴 및 3 mL 물 중 1.6 g 중간체 3 및 340 mg 수산화리튬의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 20 mL 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 1.3 g 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산으로 건조시켰다.
1H NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H); 7.27-7.35 (m, 3H); 7.48-7.61 (m, 3H); 7.80 (d, 2H); 8.04 (s, 1H).
중간체 5
디메틸 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트
Figure pct00011
600 mL 아세톤 중 15.0 g 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논, 59 mL 디메틸 말로네이트 및 13.3 g 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 완전 전환 (TLC) 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 17.0 g 디메틸 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.63 (d, 2H); 3.68 (s, 6H); 3.97 (t, 1H); 7.58-7.64 (m, 2H); 7.98-8.04 (m, 2H).
중간체 6
메틸 6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00012
AcOH 100 mL 중 1.1 g 중간체 5 및 418 mg 페닐히드라진의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하여 1.2 g 메틸 6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3.42-3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 6H), 7.84-7.87 (d, 2H).
중간체 7
메틸 6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00013
아세토니트릴 70 mL 중 1.2 g 중간체 6 및 0.94 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하여 1.1 g 메틸 6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.86 (s, 3H), 7.51-7.56 (m, 5H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.94-7.96 (d, 2H), 8.48 (s, 1H).
중간체 8
6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00014
아세토니트릴 150 mL 중 1.1 g 중간체 7의 혼합물을 물 3 mL 중에서 0.2 g 수산화리튬으로 처리하고, , 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 1.0 g 6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 25℃, 메탄올-d4): δ = 7.48-7.62 (m, 5H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.90-8.01 (d, 2H), 8.64 (s, 1H)
중간체 9
6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00015
174 mg 옥살릴클로라이드를 디클로로메탄 및 33 mg N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 300 mg 중간체 8의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 420 mg 조 6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 직접 후속 단계에 사용하였다.
중간체 10
디메틸 [2-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트
Figure pct00016
아세톤 200 mL 중 4.0 g 2-브로모-1-(3,4-디메틸페닐)에타논, 18.0 g 디메틸 말로네이트 및 3.5 g 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 질소의 불활성 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 4.4 g 디메틸 [2-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 6H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.56-3.58 (d, 2H), 3.60-3.66 (s, 6H), 7.23-7.30 (d, 1H), 7.68-7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H).
중간체 11
메틸 6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00017
AcOH 100 mL 중 3.2 g 중간체 10 및 1.45 g (3-플루오로페닐)히드라진 페닐히드라진의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 4: 1)에 의해 정제하여 2.7 g 메틸 6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.37-3.43 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.97-4.08 (t, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.38-7.59 (m, 4H), 7.62 (s, 1H).
중간체 12
메틸 6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00018
아세토니트릴 63 mL 중 2.7 g 중간체 11 및 2.05 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여 2.4 g 메틸 6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
중간체 13
6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00019
아세토니트릴 41 mL 중 2.4 g 중간체 12의 혼합물을 물 3 mL 중에서 0.49 g 수산화리튬으로 처리하고, , 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 2.1 g 6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 25℃, 메탄올-d4): δ = 7.25-7.31 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 5H), 7.95-7.98 (d, 2H), 8.69 (s, 1H).
중간체 14
6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00020
338 mg 옥살릴클로라이드를 디클로로메탄 및 0.04 mg N,N-디메틸포름아미드 30mL 중 600 mg 중간체 13의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 610 mg 조 6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 직접 후속 단계에 사용하였다.
중간체 15
메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00021
AcOH 100 mL 중 5.0 g 중간체 5 및 2.44 g (3-플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3.2 g 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.36-3.53 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.07 (dd, 1H); 7.17 (ddt, 1H); 7.38-7.57 (m, 5H); 7.85-7.90 (m, 2H).
중간체 16
메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00022
아세토니트릴 100 mL 중 3.2 g 중간체 15 및 3.58 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.9 g 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H); 7.35 (ddt, 1H); 7.52-7.64 (m, 5H); 7.95-8.01 (m, 2H); 8.51 (s, 1H).
중간체 17
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00023
아세토니트릴 60 mL 중 1.9 g 중간체 16의 혼합물을 물 4.3 mL 중에서 0.38 g 수산화리튬으로 처리하고, 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 1.5 g 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 25℃, 메탄올-d4): δ = 7.32 (ddt, 1H); 7.49-7.62 (m, 5H); 7.92-7.97 (m, 2H); 8.02 (s, 1H).
중간체 18
메틸 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00024
AcOH 50 mL 중 1.0 g 중간체 5 및 501 mg (3-클로로페닐)히드라진의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 구배에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 850 mg 메틸 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.40-3.47 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.02-4.11 (t, 1H), 7.36-7.56 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.84-7.89 (d, 2H).
중간체 19
메틸 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00025
아세토니트릴 75 mL 중 850 mg 중간체 18 및 606 mg 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 구배에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 760 mg 메틸 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 7.51-7.70 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.79-7.82 (d, 2H), 8.50 (s, 1H).
중간체 20
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00026
아세토니트릴 50 mL 중 760 mg 중간체 19의 혼합물을 물 3 mL 중에서 146 mg 수산화리튬으로 처리하고, 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 650 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 25℃, 메탄올-d4): δ = 7.49-7.62 (m, 3H); 7.63-7.74 (m, 1H); 7.77-7.83 (m, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.19 (s, 1H).
중간체 21
메틸 6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00027
AcOH 53 mL 중 1.6 g 중간체 1 및 720 mg 페닐히드라진의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 구배에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.7 g 메틸 6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 3.36-3.43 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98-4.05 (t, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70-7.75 (d, 2H).
중간체 22
메틸 6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00028
아세토니트릴 75 mL 중 1.7 g 중간체 21 및 2.13 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 구배에서 55% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.5 g 메틸 6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.56-7.66 (d, 2H), 7.80-7.84 (d, 2H), 8.44 (s, 1H).
중간체 23
6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00029
아세토니트릴 50 mL 중 1.5 g 중간체 22의 혼합물을 물 3 mL 중에서 336 mg 수산화리튬으로 처리하고, 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 1.2 g 6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.83-7.85 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 13.83 (s, 1H).
중간체 24
메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00030
60 mL 아세트산 중 2.0 g 중간체 5 및 1.11 g (3,5-디플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.4 g 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ = 3.37-3.50 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.10 (dd, 1H); 7.22 (tt, 1H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.53-7.57 (m, 2H); 7.89-7.92 (m, 2H).
중간체 25
메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00031
아세토니트릴 30 mL 중 1.4 g 중간체 24 및 1.49 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 880 mg 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
UPLC-MS: Rt = 1.39분 (M++1 = 377/379)
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% Vol. 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
중간체 26
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00032
아세토니트릴 30 mL 중 880 mg 중간체 25의 혼합물을 물 4.3 mL 중에서 168 mg 수산화리튬으로 처리하고, 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 660 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR: (300 MHz, 25℃, DMSO-d6): δ =7.39 (tt, 1H); 7.49-7.57 (m, 4H); 7.94-7.98 (m, 2H); 8.01 (s, 1H).
중간체 27
메틸 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00033
70 mL 아세트산 중 2.0 g 중간체 1 및 1.2 g (3,5-디플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.5 g 메틸 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
UPLC-MS: Rt = 1.39분 (M++1 = 359)
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% Vol. 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
중간체 28
메틸 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00034
아세토니트릴 40 mL 중 1.5 g 중간체 27 및 1.69 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 700 mg 메틸 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
UPLC-MS: Rt = 1.37분 (M++1 = 357)
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% Vol. 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
중간체 29
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00035
아세토니트릴 20 mL 중 700 mg 중간체 28의 혼합물을 물 1.5 mL 중에서 141 mg 수산화리튬으로 처리하고, 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 염산 (10%)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 360 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR: (300 MHz, 25℃, 메탄올-d4): δ = 7.30 (d, 2H); 7.39 (tt, 1H); 7.51 (dd, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.97 (s, 1H).
중간체 30
디메틸 {2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}프로판디오에이트
Figure pct00036
70 mL 아세톤 중 2.5 g 2-브로모-1-[4-(디플루오로메틸)페닐]에타논 (CAS 1227004-73-0), 4.6 mL 디메틸 말로네이트 및 2.1 g 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 완전 전환 (TLC) 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세톤을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3회 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.45 g 디메틸 {2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}프로판디오에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.64-3.70 (m, 8H); 4.00 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.74 (d, 2H); 8.12 (d, 2H).
중간체 31
메틸 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00037
20 mL 아세트산 중 750 mg 중간체 30 및 542 mg (3-플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 655 mg 메틸 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.41-3.54 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.10 (dd, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.18 (ddt, 1H); 7.39-7.45 (m, 2H); 7.46-7.54 (m, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.99 (d, 2H).
중간체 32
메틸 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00038
아세토니트릴 25 mL 중 650 mg 중간체 31 및 750 mg 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 566 mg 메틸 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.89 (s, 3H); 7.12 (t, 1H); 7.36 (ddt, 1H); 7.53-7.65 (m, 3H); 7.71 (d, 2H); 8.10 (d, 2H); 8.54 (s, 1H).
중간체 33
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00039
THF 7.7 mL 중 564 mg 중간체 32의 혼합물을 1.9 mL 수산화나트륨 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. THF을 진공 하에 증발시키고, 나머지 수용액을 MTBE로 2회 추출하였다. 이어서, 수용액의 pH를 염산 (2N)을 사용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 483 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.11 (t, 1H); 7.34 (bt, 1H); 7.52-7.65 (m, 3H); 7.69 (d, 2H); 8.09 (d, 2H); 8.28 (bs, 1H).
중간체 34
디메틸 [2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸] 말로네이트
Figure pct00040
5.8 g 디메틸 말로네이트 및 4.5 g 탄산칼륨을 아세톤 150 mL 중 5 g 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 아세톤을 증발시키고, 나머지 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5.2 g 디메틸 [2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸] 말로네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.57 (d, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.81 - 3.88 (m, 3 H), 3.96 (t, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.93 - 8.01 (m, 2 H).
중간체 35
메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00041
AcOH 57 mL 중 2 g 디메틸 [2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 및 1.43 g 3-(플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 필터 MN 617 WA (마슈레-나겔)를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.3 g 메틸-2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
중간체 36
메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00042
아세토니트릴 40 mL 중 1.3 g 메틸-2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 1.25 g 염화구리 (II)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 1.8 g 메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
중간체 37
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00043
30 mL 테트라히드로푸란 중 1.8 g 메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 6.5 mL 2N 수성 수산화나트륨 용액의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 1M 염산을 사용하여 3으로 조정하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 로 세척하고, 소수성 필터 MN 617 WA (마슈레-나겔)를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 1.71 g 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.72분;
MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
중간체 38
디메틸 {2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트
Figure pct00044
4.5 g 디메틸 말로네이트 및 3.6 g 탄산칼륨을 아세톤 120 mL 중 4.8 g 2-브로모-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에탄-1-온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 아세톤을 증발시키고, 나머지 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4.3 g 디메틸 {2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.98 (t, 1 H), 7.22 - 7.66 (m, 3 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H).
중간체 39
메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00045
AcOH 35.6 mL 중 1.4 g 디메틸 {2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트 및 0.82 g 3-(플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하고, 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 74 mg 3-(플루오로페닐)히드라진을 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.25 g 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.51 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.36 (m, 4 H), 7.38 - 7.55 (m, 3 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H).
중간체 40
메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00046
아세토니트릴 43 mL 중 1.25 g 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 1.28 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 1.12 g 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.25분;
MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
중간체 41
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00047
15 mL 테트라히드로푸란 중 1.12 g 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 3.6 mL 2N 수성 수산화나트륨 용액의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 2M 염산을 사용하여 3으로 조정하고, 침전물을 여과하여 0.99 g 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 42
트리메틸 {2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}말로네이트
Figure pct00048
4.1 g 디메틸 말로네이트 및 3.2 g 탄산칼륨을 아세톤 110 mL 중 4.4 g 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1-온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 아세톤을 증발시키고, 나머지 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4.9 g 트리메틸 {2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}말로네이트를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.22분;
MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+
중간체 43
메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00049
AcOH 48 mL 중 2 g 트리메틸 {2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트 및 1.2 g 3-(플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 필터 MN 617 WA (마슈레-나겔)를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 46% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.48 g 메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.38 - 3.53 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 5 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H).
중간체 44
메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00050
아세토니트릴 38 mL 중 1.48 g 메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 1.21 g 염화구리 (II)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 1.16 g 메틸 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.38분;
MS (ESIpos): m/z = 409.5 [M+H]+
중간체 45
6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00051
15 mL 테트라히드로푸란 중 1.16 g 메틸 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 3.6 mL 2N 수성 수산화나트륨 용액의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 값을 1M 염산을 사용하여 3으로 조정하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 필터 MN 617 WA (마슈레-나겔)를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 1.06 g 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.75분;
MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
중간체 46
디메틸 {2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}말로네이트
Figure pct00052
디메틸 말로네이트 (9.894 g, 74.89 mmol) 및 탄산칼륨 (7.763 g, 56.17 mmol)을 아세톤 (140 mL)에 첨가하였다. 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논의 냉각 (0-5℃) 하에 용액 (10 g, 아세톤 중 37.4 mmol) (60 mL)을 적가하였다. 이를 0-5℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 화합물을 회전증발기로 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진한 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 8.03 g (67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d3): δ [ppm] = 3.65 (d, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.10 (t, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 8.07 - 8.11 (m, 2H).
중간체 47
메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00053
단계 1
아세트산 (50 mL) 중 디메틸 {2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}말로네이트 (4.00 g, 12.57 mmol) 및 (3-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1:1) (3.065 g, 18.85 mmol)를 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 2개의 이러한 배치를 합하고, 회전증발기로 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 이를 회전증발기로 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축 건조하여 메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 9.9 g (99.9%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 (4.9 g, 7.46 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시켰다. 구리 (II) 클로라이드 (3.007 g, 22.37 mmol)를 첨가하고, 이를 90℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 2개의 이러한 배치 및 작은 배치 (215 mg, 0.327 mmol)를 합하고, 실리카 겔 (60 g)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.3 g (23%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.57 (s, 1H).
중간체 48
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00054
메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 (2.3 g, 5.57 mmol)를 아세토니트릴 (57 mL) 중 용해시켰다. 물 (5.7 mL) 중 수산화리튬 (400 mg, 16.71 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였다. 2N 염산 (9.56 mL)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 4시간 동안 세척하고, 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조하여 표제 화합물 1.89 g (85%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.24 (s, 1H).
중간체 49
디메틸 [2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트
Figure pct00055
2-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논 (4.67 g, 17.64 mmol)을 아세톤 (125 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디메틸 말로네이트 (4.66 g, 35.3 mmol) 및 탄산칼륨 (3.65 g, 26.46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세톤을 증발시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / 에틸 아세테이트, 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 4.43 g (83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.62 - 3.67 (m, 8 H), 3.97 (t, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.00 (dd, 1 H).
중간체 50
메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00056
38 mL 아세트산 중 1.43 g 중간체 디메틸 [2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 및 871 mg (3-플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안, 실온에서 밤새 및 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 986 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.37 - 3.52 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.88 (dd, 1 H).
중간체 51
메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00057
아세토니트릴 35 mL 중 986 mg 중간체 메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 1.05 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 1.03 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.88 (s, 3 H), 7.36 (br t, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 4 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.84 (br d, 1 H), 8.03 (br d, 1 H), 8.55 (s, 1 H).
중간체 52
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00058
THF 12 mL 중 914 mg 중간체 메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 혼합물을 1.2 mL 수산화나트륨 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물에 의해 반응 혼합물을 희석한 후, 염산 (2N)을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 850 mg을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 363.0 [M+H]+
중간체 53
메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00059
30 mL 아세트산 중 1.0 g 중간체 5 디메틸 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트 및 698 mg (3,5-디클로로페닐)히드라진의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 698 mg (3,5-디클로로페닐)히드라진을 첨가한 다음, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 815 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H).
중간체 54
메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00060
아세토니트릴 30 mL 중 810 mg 중간체 70 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 795 mg 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 834 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.88 (s, 3 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.96 - 8.00 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H).
중간체 55
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00061
THF 10 mL 중 834 mg 중간체 메틸 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 혼합물을 2.5 mL 수산화나트륨 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물에 의해 반응 혼합물을 희석한 후, 염산 (2N)을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 723 mg을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.50분;
MS (ESIpos): m/z = 395.0 [M-H]+
중간체 56
디메틸 [2-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트
Figure pct00062
디메틸 [2-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 (5.0 g, 18.6 mmol)를 아세톤 (130 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디메틸 말로네이트 (4.9 g, 37.3 mmol) 및 탄산칼륨 (3.86 g, 28.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 아세톤을 증발시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / 에틸 아세테이트에서 35% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 3.62 g (71%)을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 321.0 [M+H]+
중간체 57
메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00063
40 mL 아세트산 중 1.6 g 중간체 디메틸 [2-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 및 924 mg (3-플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 2시간 동안 및 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.25 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
중간체 58
메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00064
아세토니트릴 43 mL 중 1.25 g 중간체 메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 1.27 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 1.14 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 7.36 (br t, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 3 H), 7.78 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
중간체 59
6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00065
THF 15 mL 중 1.14 g 중간체 메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 혼합물을 3.6 mL 수산화나트륨 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물에 의해 반응 혼합물을 희석한 후, 염산 (2N)을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 1.02 g을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.38분;
MS (ESIpos): m/z = 379.0 [M-H]+
추가의 중간체를 중간체 6 내지 중간체 8로부터의 순서에 의해 기재된 바와 같이 필적할 만한 방식으로 제조하였다.
표 2: 추가의 중간체
Figure pct00066
중간체 63
디메틸 {2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트
Figure pct00067
디메틸 [2-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 (5.0 g, 20.65 mmol)를 아세톤 (145 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디메틸 말로네이트 (5.45 g, 41.3 mmol) 및 탄산칼륨 (4.28 g, 31 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물 5.52 g을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.02 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.93 (t, 1H), 6.66 - 6.77 (m, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 2H).
중간체 64
메틸 6-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00068
55 mL 아세트산 중 2.0 g 중간체 디메틸 {2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트 및 1372 mg (3-플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 2.97 (s, 6 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.98 (dd, 1 H), 6.75 (d, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.70 (d, 2 H).
중간체 65
메틸 6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00069
아세토니트릴 47 mL 중 1.63 g 중간체 메틸 6-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 1.78 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.55 g을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.38분;
MS (ESIpos): m/z = 402.1 [M-H]+
중간체 66
6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00070
THF 6 mL 중 500 mg 중간체 메틸 6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 혼합물을 1.55 mL 수산화나트륨 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물에 의해 반응 혼합물을 희석한 후, 염산 (2N)을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 397 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 2.79 (s, 6 H), 7.20 (d, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H).
중간체 67
디메틸 {2-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트
Figure pct00071
2-브로모-1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]에타논 (268 mg, 0.94 mmol)을 아세톤 (7 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디메틸 말로네이트 (249 mg, 1.88 mmol) 및 탄산칼륨 (196 mg, 1.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물 235 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.30 (m, 4 H), 3.51 (d, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.70 - 3.75 (m, 4 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 6.99 (d, 2 H), 7.85 (d, 2 H).
중간체 68
메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00072
5.6 mL 아세트산 중 235 mg 중간체 디메틸 {2-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트 및 141 mg (3-플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 261 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.18 - 3.25 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 4 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 3 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H).
중간체 69
메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00073
아세토니트릴 7 mL 중 262 mg 중간체 메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 및 214 mg 염화구리 (II)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 346 mg을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.17분;
MS (ESIpos): m/z = 410.2 [M-H]+
중간체 70
2-(3-플루오로페닐)-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00074
THF 13 mL 중 346 mg 중간체 메틸 2-(3-플루오로페닐)-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트의 혼합물을 1.1 mL 수산화나트륨 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 희석한 후, 물 pH를 포함하는 반응 혼합물을 염산 (2N)을 사용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하고, 동결건조하여 표제 화합물 167 mg을 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.61분;
MS (ESIpos): m/z = 396.1 [M+H]+
중간체 71
디메틸 {2-[4-(플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트
Figure pct00075
2-브로모-1-[4-(플루오로메틸)페닐]에타논 (5.5 g, 23.80 mmol)을 아세톤 (120 mL) 중에 용해시켰다. 디메틸 말로네이트 (6.94 g, 52.50 mmol) 및 탄산칼륨 (5.0 g, 36.18 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 부피를 회전증발기 상에서 진공 하에 절반으로 감소시켰다. 이어서, 이를 일부 염수를 함유하는 물 (550 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 진한 수성 염화나트륨 용액, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축시켰다. 유사한 조건 하에 제조된 제2 배치(0.5 g 출발 물질 브로미도케톤)를 첨가하고, 휘발성 물질을 70℃에서 고진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 5.59 g (76%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.65 (d, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.99 (t, 1H), 5.54 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.04 (d, 2H).
중간체 72
메틸 6-[4-(플루오로메틸)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00076
디메틸 {2-[4-(플루오로메틸)페닐]-2-옥소에틸}말로네이트 (2.50 g, 8.86 mmol)를 아세트산 중 용해된 (31.4 mL). THF (14 mL, 1.0M, 14 mmol) 중 히드라진의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이를 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 이를 잠시 동안 교반하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 3회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물 834 mg (36%)을 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2시간 후에 제2 배치를 여과하고, 물로 3회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 270 mg (12%)을 수득할 수 있었으며, 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 5.46 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.80 (d, 2H), 11.29 (s, 1H).
중간체 73
메틸 6-[4-(플루오로메틸)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00077
메틸 6-[4-(플루오로메틸)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.78 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시켰다. 이염화구리 (1.60 g, 11.90 mmol)를 첨가하고, 이를 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)에 부었다. 이를 10분 동안 교반하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 물로 3회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 1.02 g을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.85 (s, 3H), 5.48 (d, 2H), 7.53 (br d, 2H), 7.93 (br d, 2H), 8.39 (s, 1H), 13.69 (br s, 1H).
중간체 74
6-[4-(플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00078
단계 1
플라스크에 2-(3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.02 g, 4.58 mmol) 및 분자체 (800 mg, 0.4 nm, 입자 크기: <50 μm)을 채웠다. 아세토니트릴 (15 mL), 메틸 6-[4-(플루오로메틸)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 (0.80 g, 3.05 mmol), 트리에틸아민 (851 μL, 6.10 mmol), 피리딘 (494 μL, 6.10 mmol), 및 무수 구리 디아세테이트 (1.20 g, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 2-(3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.5 당량) 및 무수 구리 디아세테이트 (0.25 당량)를 첨가하고, 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 다시, 2-(3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.5 당량) 및 무수 구리 디아세테이트 (0.25 당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 2-(3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.5 당량) 및 무수 구리 디아세테이트 (0.25 당량)를 첨가하고, 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 수산화나트륨 (2N, 11 mL)을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 이를 잠시 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 3회 세척하였다. 고체 잔류물을 메탄올 (15 mL) 중에서 교반하고, 여과하였다. 다시, 나머지 고체를 메탄올 (15 mL) 중에서 교반하고, 여과하였다. 여과물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 보로네이트로부터의 일부 불순물을 함유한 생성물 1.495 g을 수득하였다.
단계 2
제1 단계로부터의 이 물질을 THF (50.5 mL) 중에 용해시켰다. 물 (2.7 mL) 중 수산화리튬 (222 mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, pH를 pH 6 (3 mL, 2N HCl)으로 조정하였다. 반응 혼합물을 그의 부피의 절반으로 농축시켰다. 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 340 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.50 (d, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.55 (br d, 2H), 8.01 (br d, 2H), 8.58 (br s, 1H).
중간체 75
메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00079
70 mL 아세트산 중 2.35 g 디메틸 [2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 (중간체 49) 및 1.23 g (3,5-디플루오로페닐)히드라진의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.15 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.78-3.84 (m+s, 4H); 6.75 (tt, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.70 (ddd, 1H); 7.87 (dd, 1H).
중간체 76
메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00080
아세토니트릴 100 mL 중 1.5 g 메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 (중간체 75) 및 1.52 g 염화구리 (II)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 구배에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 740 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 4.01 (s, 3H); 6.91 (tt, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.73 (ddd, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.26 (s, 1H).
중간체 77
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
Figure pct00081
아세토니트릴 40 mL 중 740 mg 메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 (중간체 76)의 혼합물을 2 mL 수산화리튬 용액 (2N)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 700 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 7.39 (tt, 1H); 7.49-7.57 (m, 3H); 7.93-8.02 (m, 2H); 8.15 (dd, 1H).
실험 섹션 - 실시예
하기 실시예는 본 발명의 실시양태를 기재하며, 이들 실시예만으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00082
DMF 6 mL 중 150 mg 중간체 4, 100 mg 2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 270 mg HATU 및 0.25 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 1:1)하여 66.2 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.78-4.81 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.42-9.45 (d, 1H).
실시예 2
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00083
경로 A:
DMF 8 mL 중 150 mg 중간체 4, 95 mg (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 264 mg HATU 및 0.24 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 120 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
경로 B:
40 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 1)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: tert-부틸메틸에테르 / 메탄올 50:50, 유량 50 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 20 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.78-4.81 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.42-9.45 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 1.2분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE (0.1% 디에틸아민) / 메탄올 50:50, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 3
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00084
실시예 2, 경로 2에 따라서, 40 mg 실시예 1을 분리하여 추가적으로 20 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.78-4.81 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.42-9.45 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 1.56분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE (0.1% 디에틸아민) / 메탄올 50:50, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 4
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00085
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 4, 80 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 176 mg HATU 및 0.16 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 80 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.42-3.52 (m, 2H); 7.71-3.79 (m, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.67 (t, 1H).
실시예 5
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00086
75 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 4)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IA 5 μM 250x20 mm, 용리액: 헥산 / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 20 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 24 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.42-3.52 (m, 2H); 7.71-3.79 (m, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.67 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.59분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 6
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00087
실시예 5에 따라서 75 mg 실시예 4를 분리하여 추가적으로 25 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.42-3.52 (m, 2H); 7.71-3.79 (m, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.67 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.36분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 7
2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00088
DMF 10 mL 중 100 mg 중간체 4, 70 mg 2-아미노프로판-1-올, 176 mg HATU 및 0.23 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/석유 에테르 1:1)하여 51 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.15 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.98-4.04 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.43-9.45 (d, 1H).
실시예 8
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00089
45 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 7)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 에탄올 70:30, 유량 50 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 10 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.15 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.98-4.04 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.43-9.45 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.82분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 9
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00090
실시예 8에 따라서, 45 mg 실시예 7을 분리하여 추가적으로 10 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.15 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.98-4.04 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.43-9.45 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.55분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 10
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00091
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 4, 64 mg 1-아미노-3-메틸부탄-2-올, 176 mg HATU 및 0.16 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 50 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 6H); 1.61 (sp, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.49-3.57 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.57 (t, 1H).
실시예 11
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00092
45 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 10)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 에탄올 구배에서 20-50% 에탄올, 유량 40 mL/분), 17 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 6H); 1.61 (sp, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.49-3.57 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.40분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 12
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00093
실시예 11에 따라서, 45 mg 실시예 10를 분리하여 추가적으로 17 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 6H); 1.61 (sp, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.49-3.57 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.54 (ddd, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.34분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 13
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00094
DMF 5 mL 중 90 mg 중간체 4, 42 mg 1-아미노프로판-2-올, 158 mg HATU 및 0.15 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 50 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.20 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.89 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 /m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.55 (t, 1H).
실시예 14
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00095
45 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 13)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IA 5 μM 250x20 mm, 용리액: 헥산 / 2-프로판올 구배에서 20-50% 2-프로판올, 유량 20 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 12 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.20 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.89 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 /m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.55 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.97분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 2-프로판올 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 15
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00096
실시예 14에 따라서, 45 mg 실시예 13를 분리하여 추가적으로 12 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.20 (ddd, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.89 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 /m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.55 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.31분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 2-프로판올 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 16
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00097
DMF 5 mL 중 110 mg 중간체 4, 71 mg 1-아미노-3-메톡시프로판-2-올, 193 mg HATU 및 0.18 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 32 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.22-3.32 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.80 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.56 (t, 1H).
실시예 17
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00098
30 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 16)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: tert-부틸메틸에테르 / 아세토니트릴 50-50%, 유량 40 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 10 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.22-3.32 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.80 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.56 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.08분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: tert-부틸메틸에테르 (0.1% 디에틸아민) / 아세토니트릴 50-50%, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 18
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00099
실시예 17에 따라서, 30 mg 실시예 16를 분리하여 추가적으로 10 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.22-3.32 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.80 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.37 (ddt, 1H); 7.52-7.57 (m, 1H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.56 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.63분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: tert-부틸메틸에테르 (0.1% 디에틸아민) / 아세토니트릴 50-50%, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 19
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00100
20 mL 디클로로메탄 중 150 mg 중간체 5, 54 mg 2-아미노에탄올 및 0.06 mL 트리에틸아민의 용액을 빙수조 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물에 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸아세테이트 / 석유 에테르 1: 3)로 처리하여 39 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.31 (s, 3H), 3.39-3.43 (t, 2H), 3.50-3.54 (m, 2H), 4.83-4.86 (t, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.82-8.19 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.50-9.53 (t, 1H).
실시예 20
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00101
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 17, 48 mg (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 132 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 12 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87-0.94 (m, 6H); 1.90-2.03 (m, 1H); 3.40-3.48 (m, 1H); 3.51-3.58 (m, 1H); 3.81-3.89 (m, 1H); 4.80 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.65 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.40 (d, 1H).
실시예 21
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00102
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 17, 52 mg (2S)-2-아미노부탄-1-올, 165 mg HATU 및 0.15 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 8 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 3H); 1.43-1.54 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 1H); 3.39-3.46 (m, 1H); 3.48-3.55 (m, 1H); 3.85-3.93 (m, 1H); 4.86 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.65 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.37 (d, 1H).
실시예 22
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00103
166 mg 옥살릴클로라이드를 디클로로메탄 및 32 mg N,N-디메틸포름아미드 20 mL 중 300 mg 중간체 17의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 450 mg 조 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 20 mL 디클로로메탄 중 이 물질 200 mg, 83 mg 2-아미노프로판-1-올 및 0.08 mL 트리에틸아민의 용액을 빙수조 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸아세테이트 4: 1)로 처리하여 75 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.99-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.44 (d, 1H).
실시예 23
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00104
경로 A:
60 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 22)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IC 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / 메탄올 50-50%, 유량 50 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 22 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
경로 B:
DMF 30 mL 중 580 mg 중간체 17, 253 mg (2S)-2-아미노프로판-1-올, 960 mg HATU 및 0.88 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 구배에서 3% 메탄올)로 처리하여 560 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.99-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.44 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.74분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 에탄올 (0.1% 디에틸아민) / 메탄올 50: 50, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 24
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00105
실시예 23에 따라서, 60 mg 실시예 22를 분리하여 추가적으로 22 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.40-3.49 (m, 2H); 3.99-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.44 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.22분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 에탄올 (0.1% 디에틸아민) / 메탄올 50: 50, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 25
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00106
DMF 7.5 mL 중 150 mg 중간체 17, 112 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 248 mg HATU 및 0.23 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 130 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.75 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.64 (t, 1H).
실시예 26
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00107
130 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 25)를키랄 칼럼 (키랄팩 IA 5 μM 250x20 mm, 용리액: 헥산 / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 20 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 65 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.75 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.64 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.4분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 27
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00108
실시예 26에 따라서, 130 mg 실시예 25를 분리하여 추가적으로 65 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.75 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.64 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 8.3분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 28
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00109
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 17, 60 mg 1-아미노-3-메틸부탄-2-올, 165 mg HATU 및 0.15 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 50 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0-91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.16-3.26 (m, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.54 (t, 1H).
실시예 29
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00110
50 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 28)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 40 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 15 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0-91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.16-3.26 (m, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.54 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.67분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 30
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00111
실시예 29에 있어서, 50 mg 실시예 28을 분리하여 추가적으로 15 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0-91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.16-3.26 (m, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 5H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.54 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.78분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 20-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 31
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00112
DMF 5 mL 중 110 mg 중간체 17, 67 mg 1-아미노-3-메톡시프로판-2-올, 182 mg HATU 및 0.17 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 구배에서 2% 메탄올)로 처리하여 28 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22-3.34 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.79 (m, 1H); 5.17 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 6.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H).
실시예 32
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00113
26 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 31)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 (A) / 에탄올 (B) 구배 85-45% A + 15-55% B, 유량 40 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 10 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22-3.34 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.79 (m, 1H); 5.17 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 6.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 7.23분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) (A) / 에탄올 (B) 구배 95-50% A + 5-50% B, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 33
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00114
실시예 32에 따라서, 26 mg 실시예 31을 분리하여 추가적으로 12 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22-3.34 (m+s, 6H); 3.53 (ddd, 1H); 3.71-3.79 (m, 1H); 5.17 (d, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 6.53-7.66 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 8.02분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) (A) / 에탄올 (B) 구배 95-50% A + 5-50% B, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 34
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00115
DMF 10 mL 중 200 mg 중간체 17, 87 mg 1-아미노프로판-2-올, 331 mg HATU 및 0.3 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 구배에서 2% 메탄올)로 처리하여 220 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (d, 3H); 2.46-2.55 (m, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.63 (ddd, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.45-7.55 (m, 4H); 7.85 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.85 (t, 1H).
실시예 35
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00116
220 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 34)를 키랄 칼럼 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 2-프로판올 50:50 + 0.1% 디에틸아민, 유량 40 mL/분) 상에서 HPLC-분리하여 69 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (d, 3H); 2.46-2.55 (m, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.63 (ddd, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.45-7.55 (m, 4H); 7.85 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.85 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.98분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 2-프로판올 50:50, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 36
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00117
경로 A:
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 17, 44 mg (S)-(+)-1-아미노프로판-2-올, 165 mg HATU 및 0.15 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 65 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
경로 B:
실시예 35에 따라서, 220 mg 실시예 34를 분리하여 추가적으로 58 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (d, 3H); 2.46-2.55 (m, 1H); 3.41 (ddd, 1H); 3.63 (ddd, 1H); 4.00-4.10 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.45-7.55 (m, 4H); 7.85 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.85 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.58분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 2-프로판올 50:50, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
광회전:
[α]D 20 = 11.8° +/- 0.07° (c=9.7 mg/mL, 메탄올).
실시예 37
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00118
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 17, 54 mg (S)-(+)- 2-아미노-4-메틸펜탄-1-올, 132 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 11 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 6H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.56-1.66 (m, 1H); 3.38-3.51 (m, 2H); 4.03-4.13 (m, 1H); 4.86 (t, 1H); 7.38 (ddt, 1H); 7.52-7.65 (m, 5H); 8.00 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.32 (d, 1H).
실시예 38
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00119
DMF 15 mL 중 300 mg 중간체 17, 228 mg 2-아미노-2-(테트라히드로푸란-3-일)에탄올, 496 mg HATU 및 0.45 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 구배에서 3% 메탄올)로 처리하여 360 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
UPLC-MS: Rt = 1.25분 (M++1 = 458)
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% Vol. 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
실시예 39
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1
Figure pct00120
360 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 38)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / MTBE 구배에서 10-20% 에탄올, 유량 50 mL/분), 이성질체 137을 수득하였으며,이 혼합물을 다시 키랄 HPLC (키랄팩 ID 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / MTBE 10:90, 유량 50 mL/분)에 적용하여 74 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.69-1.78 (m, 1H); 2.07-2.15 (m, 1H); 2.58-2.68 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.71-3.81 (m, 2H); 3.86-3.96 (m, 3H); 4.13-4.21 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.44-7.55 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.78 (s, 1H); 9.85 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.72분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 ID 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE / 에탄올 90:10, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 40
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2
Figure pct00121
360 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 38)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / MTBE 구배에서 10-20% 에탄올, 유량 50 mL/분), 이성질체 137을 수득하였으며,이 혼합물을 다시 키랄 HPLC (키랄팩 ID 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / MTBE 10:90, 유량 50 mL/분)에 적용하여 52 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.75-1.84 (m, 1H); 2.06-2.15 (m, 1H); 2.60-2.69 (m, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.67-3.81 (m, 3H); 3.86-3.96 (m, 2H); 4.11-4.20 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.45-7.56 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.93 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.28분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 ID 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE / 에탄올 90:10, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 41
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 3
Figure pct00122
360 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 38)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / MTBE 구배에서 10-20% 에탄올, 유량 50 mL/분), 55 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.75-1.84 (m, 1H); 2.06-2.15 (m, 1H); 2.60-2.69 (m, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.67-3.81 (m, 3H); 3.86-3.96 (m, 2H); 4.11-4.20 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.45-7.56 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.79 (s, 1H); 9.93 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.72분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE / 에탄올 구배 10-20% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 42
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 4
Figure pct00123
360 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 38)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 에탄올 / MTBE 구배에서 10-20% 에탄올, 유량 50 mL/분), 72 mg 6-(클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.69-1.78 (m, 1H); 2.07-2.15 (m, 1H); 2.58-2.68 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.71-3.81 (m, 2H); 3.86-3.96 (m, 3H); 4.13-4.21 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.44-7.55 (m, 4H); 7.84 (d, 2H); 8.78 (s, 1H); 9.85 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.27분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE / 에탄올 구배 10-20% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 43
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00124
DMF 3.8 mL 중 80 mg 중간체 29, 46 mg (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 126 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 55 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.92-2.02 (m, 1H); 3.41-3.47 (m, 1H); 3.52-3.58 (m, 1H); 3.81-3.88 (m, 1H); 4.81 (t, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.54-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.33 (d, 1H).
실시예 44
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00125
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 29, 71 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 157 mg HATU 및 0.14 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 80 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.62 (m, 4H); 8.02 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.57 (t, 1H).
실시예 45
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00126
80 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 44)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: CO2 / 에탄올 90:10, 유량 100 mL/분, T = 40℃, p = 150 bar), 22 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.62 (m, 4H); 8.02 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.01분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액: CO2 / 에탄올 구배 90:10, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.
실시예 46
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00127
실시예 45에 따라서, 80 mg 실시예 44를 분리하여 추가적으로 37 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.62 (m, 4H); 8.02 (d, 2H); 8.67 (s, 1H); 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.28분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액: CO2 / 에탄올 구배 90:10, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.
실시예 47
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00128
DMF 3.8 mL 중 80 mg 중간체 29, 33 mg (2S)-2-아미노프로판-1-올, 126 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 35 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.41-3.48 (m, 2H); 4.00-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.37 (d, 1H).
실시예 48
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00129
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 29, 77 mg 1-아미노-3-메틸부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1), 157 mg HATU 및 0.19 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 40 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.19-3.26 (m, 1H); 3.28-3.36 (m, 1H, 물 신호 하의 신호); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.47 (t, 1H).
실시예 49
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00130
40 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 48)를 키랄 칼럼 상에서 의 HPLC-분리하여 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 40 mL/분, 온도: 25℃), 15 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.19-3.26 (m, 1H); 3.28-3.36 (m, 1H, 물 신호 하의 신호); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.47 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.17분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 50
6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00131
실시예 49에 따라서 40 mg 실시예 48을 분리하여 추가적으로 15 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.19-3.26 (m, 1H); 3.28-3.36 (m, 1H, 물 신호 하의 신호); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.48 (tt, 1H); 7.53-7.61 (m, 4H); 8.01 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.47 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.13분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 51
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00132
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 32, 48 mg (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 133 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 50 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.93-2.01 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.41-3.47 (m, 1H); 3.51-3.58 (m, 1H); 3.81-3.88 (m, 1H); 4.81 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.58 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 9.37 (d, 1H).
실시예 52
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00133
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 32, 75 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 167 mg HATU 및 0.15 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 90 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.60 (t, 1H).
실시예 53
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00134
90 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 52)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 40 mL/분, 온도: 25℃), 38 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.60 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.92분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 54
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00135
실시예 53에 따라서, 90 mg 실시예 52을 분리하여 추가적으로 40 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H); 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.28 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.64 (s, 1H); 9.60 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.36분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 55
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00136
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 32, 35 mg (2S)-2-아미노프로판-1-올, 133 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 45 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.41-3.48 (m, 2H); 4.00-4.08 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.58 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.40 (d, 1H).
실시예 56
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00137
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 32, 82 mg 1-아미노-3-메틸부탄-2-올 히드로클로라이드, 167 mg HATU 및 0.2 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 70 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, 3H); 0.89 (d, 3H); 1.57-1.66 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (ddd, 1H); 3.30-3.34 (m, 1H, 물 신호 하의 신호); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.50 (t, 1H).
실시예 57
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00138
70 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 56)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 40 mL/분, 온도: 25℃), 35 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, 3H); 0.89 (d, 3H); 1.57-1.66 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (ddd, 1H); 3.30-3.34 (m, 1H, 물 신호 하의 신호); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.50 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.44분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 58
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00139
실시예 57에 따라서, 70 mg 실시예 56을 분리하여 추가적으로 35 mg 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, 3H); 0.89 (d, 3H); 1.57-1.66 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (ddd, 1H); 3.30-3.34 (m, 1H, 물 신호 하의 신호); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.47 (tt, 1H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 9.50 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.14분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 59
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00140
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 20, 46 mg (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 126 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 55 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.91.2.02 (m, 1H); 3.41-3.47 (m, 1H); 3.52-3.57 (m, 1H); 3.81-3.88 (m, 1H); 4.82 (t, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.40 (d, 1H).
실시예 60
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00141
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 20, 40 mg (2S)-2-아미노부탄-1-올, 126 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 50 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H); 1.43-1.54 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 1H); 3.39-3.46 (m, 1H); 3.48-3.55 (m, 1H); 3.85-3.93 (m, 1H); 4.87 (t, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.65-7.69 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.37 (d, 1H).
실시예 61
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00142
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 20, 52 mg (2S)-2-아미노-4-메틸펜탄-1-올, 126 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 60 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 6H); 1.36-1.47 (m, 2H); 1.55-1.68 (m, 1H); 3.37-3.51 (m, 2H); 4.03-4.12 (m, 1H); 4.87 (t, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.69 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.31 (d, 1H).
실시예 62
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00143
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 20, 72 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 158 mg HATU 및 0.14 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 60 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.63 (t, 1H).
실시예 63
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00144
60 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 62)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 40 mL/분, 온도: 25℃), 20 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.63 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.37분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 64
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00145
실시예 63에 따라서, 60 mg 실시예 62을 분리하여 추가적으로 15 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (ddd, 1H); 3.74 (ddd, 1H); 4.17-4.27 (m, 1H); 6.66 (d, 1H); 7.55-7.62 (m, 4H); 7.64-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.66 (s, 1H); 9.63 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.20분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 (0.1% 디에틸아민) / 에탄올 구배 5-50% 에탄올, 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 65
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00146
79 mg 옥살릴클로라이드를 디클로로메탄 및 15 mg N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 150 mg 중간체 20의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 200 mg 조 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 20 mL 디클로로메탄 중 이들 200 mg 물질, 79 mg 2-아미노프로판-1-올 및 0.073 mL 트리에틸아민의 용액을 빙수조 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸아세테이트 구배에서 25% 에틸 아세테이트)로 처리하여 57 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 3.39-3.46 (m, 2H, 물 신호 하의 신호); 3.98-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.55-7.61 (m, 4H); 7.63-7.68 (m, 1H); 7.80-7.83 (m, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 9.42 (d, 1H).
실시예 66
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00147
DMF 5 mL 중 80 mg 중간체 20, 33 mg (2S)-2-아미노프로판-1-올, 126 mg HATU 및 0.12 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 55 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 3.39-3.46 (m, 2H, 물 신호 하의 신호); 3.98-4.07 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.55-7.61 (m, 4H); 7.63-7.68 (m, 1H); 7.80-7.83 (m, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.63 (s, 1H); 9.42 (d, 1H).
실시예 67
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00148
DMF 5 mL 중 100 mg 중간체 20, 57 mg 1-아미노-3-메틸부탄-2-올, 158 mg HATU 및 0.14 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 45 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 선택된 신호): δ = 9.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.56-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H).
실시예 68
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00149
45 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 67)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: MTBE / 에탄올 90:10 (0.1% 디에틸아민), 유량 50 mL/분, 온도: 25℃), 17 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 선택된 신호): δ = 9.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.56-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.58분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE / 에탄올 90:10 (0.1% 디에틸아민), 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
실시예 69
2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00150
실시예 68에 따라서, 45 mg 실시예 67을 분리하여 추가적으로 15 mg 2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 선택된 신호): δ = 9.85-0.91 (m, 6H); 1.56-1.67 (m, 1H); 3.21 (ddd, 1H); 3.53 (ddd, 1H); 4.90 (d, 1H); 7.56-7.62 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.65 (s, 1H); 9.53 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.19분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: MTBE / 에탄올 90:10 (0.1% 디에틸아민), 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 254 nm.
하기 실시예를 실시예 4에 기재된 절차를 사용하여 표에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다. 거울상이성질체를 언급된 칼럼 및 용매 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 그의 라세미체로부터 분리하였다.
표 3: 실시예 70 - 93
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예 91
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00160
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 33, 43 mg (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올, 158 mg HATU, 1.2 mg 4-디메틸아미노피리딘 및 0.11 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 용액을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 54 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.91-2.03 (m, 1H); 3.41-3.48 (m, 1H); 3.51-3.59 (m, 1H); 3.81-3.90 (m, 1H); 4.81 (t, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.41 (d, 1H).
실시예 92
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00161
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 33, 38 mg (2S)-2-아미노부탄-1-올, 158 mg HATU, 1.2 mg 4-디메틸아미노피리딘 및 0.11 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 용액을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 68 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H); 1.43-1.55 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 1H); 3.40-3.46 (m, 1H); 3.49-3.55 (m, 1H); 3.86-3.94 (m, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 8.69 (s, 1H); 9.38 (d, 1H).
실시예 93
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00162
DMF 0.3 mL 중 15 mg 중간체 33, 7 mg (2S)-2-아미노프로판-1-올, 32 mg HATU, 0.2 mg 4-디메틸아미노피리딘 및 0.02 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 용액을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 5.3 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 3.41-3.49 (m, 2H); 4.00-4.08 (m, 1H); 4.94 (t, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.39 (ddt, 1H); 7.53-7.66 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 8.70 (s, 1H); 9.44 (d, 1H).
실시예 94
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00163
DMF 3.1 mL 중 150 mg 중간체 33, 107 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 317 mg HATU, 2.5 mg 4-디메틸아미노피리딘 및 0.22 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 용액을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.2 Vol% 암모니아 32%)-구배))로 처리하여 114 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.52 (m, 1H); 3.72-3.80 (m, 1H); 4.19-4.27 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.40 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.64 (t, 1H).
실시예 95
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00164
110 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 94)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IA 5 μM 250x30 mm, 용리액: 헥산 / 2-프로판올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 2-프로판올, 유량 40 mL/분, 온도: 25℃), 30 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.52 (m, 1H); 3.72-3.80 (m, 1H); 4.19-4.27 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.40 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.64 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.02분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 에탄올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 에탄올, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.
실시예 96
6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00165
실시예 95에 따라서, 110 mg 실시예 94을 분리하여 추가적으로 30 mg 6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.43-3.52 (m, 1H); 3.72-3.80 (m, 1H); 4.19-4.27 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.40 (ddt, 1H); 7.54-7.67 (m, 3H); 7.72 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.71 (s, 1H); 9.64 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 7.33분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: 헥산 / 에탄올 (0.1% 디에틸아민) 구배 20-50% 에탄올, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.
실시예 97
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00166
DMF 7.5 mL 중 150 mg 중간체 17, 144 mg 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드 (1:1), 248 mg HATU 및 0.23 mL 에틸디이소프로필아민의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC ((칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: 아세토니트릴 / 물 (0.1 Vol% 포름산)-구배))로 처리하여 120 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (t, 1H); 3.94-4.09 (m, 2H); 4.87-4.96 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.46-7.56 (m, 4H); 7.82-7.87 (m, 2H); 8.61 (s, 1H); 10.22 (bd, 1H).
실시예 98
(-)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00167
118 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 97)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (키랄팩 IB 5 μM 250x30 mm, 용리액: CO2 / 2-프로판올 86:14, 유량 100 mL/분, 온도: 40℃, 압력: 150 bar), 45 mg (-)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (t, 1H); 3.94-4.09 (m, 2H); 4.87-4.96 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.46-7.56 (m, 4H); 7.82-7.87 (m, 2H); 8.61 (s, 1H); 10.22 (bd, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.32분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: CO2/ 2-프로판올 86:14, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.
광회전:
[α]D 20 = -9.1° +/- 0.25° (c=4.9 mg/mL, 메탄올).
실시예 99
(+)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00168
실시예 98에 따라서, 118 mg 실시예 97을 분리하여 추가적으로 35 mg (+)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (t, 1H); 3.94-4.09 (m, 2H); 4.87-4.96 (m, 1H); 7.20 (ddt, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.46-7.56 (m, 4H); 7.82-7.87 (m, 2H); 8.61 (s, 1H); 10.22 (bd, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.25분
기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: CO2/ 2-프로판올 86:14, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.
광회전:
[α]D 20 = 6.7° +/- 1.88° (c=2.7 mg/mL, 메탄올).
실시예 100
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00169
DMF 2.2 mL 중 100 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 99 mg 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드 (1:1), 223,5 mg HATU, 0.15 mL 에틸디이소프로필아민 및 2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 46 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 5.42 (t, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 10.06 (d, 1 H).
실시예 101
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00170
28 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 100)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 17%B; 유량 100.0 mL/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD @ 254nm), 5 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.64분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: CO2/ 2-프로판올 83:17, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 102
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00171
실시예 101에 따라서, 28 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 100)를 분리하여 추가적으로 5,9 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.4분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 3 μM 100x4.6 mm; 용리액: CO2/ 2-프로판올 83:17, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm).
실시예 103
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00172
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 66 mg 시스-2-아미노-시클로헥산올 히드로클로라이드 (1:1), 165 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 49 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.33 (m, 2 H), 1.46 - 1.71 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 7.39 (tdd, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.64 (d, 1 H).
실시예 104
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00173
43 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 103)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 24%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD @ 254nm), 16 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.58분 (기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 24%B; 유량 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm)
실시예 105
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00174
43 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 103)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 24%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD @ 254nm), 15 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(시스-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.67분 (기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 24%B; 유량 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm.)
실시예 106
2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00175
DMF 2 mL 중 100 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 82 mg 시스-2-아미노-시클로헥산올 히드로클로라이드 (1:1), 201 mg HATU, 0.14 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.6 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 41 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.32 (m, 2 H), 1.48 - 1.70 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.69 (d, 1 H).
실시예 107
2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00176
24 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 106)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 25%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 8 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.46분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매 25% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 108
2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00177
24 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 106)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 25%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 8 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 3.84분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매 25% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 109
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00178
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 60 mg 시스-2-아미노-시클로펜탄올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 엑스브리지 C18 5μ 150x30mm; 용리액 B: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%); 용리액 D: 메탄올; 구배: 3-7분 69-89% D; 유량 50.0 mL/분; UV 254 nm)로 처리하여 32.5 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.45 - 1.64 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 2 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 7.38 (tdd, 1 H), 7.50 - 7.71 (m, 5 H), 7.95 - 8.09 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.70 (d, 1 H).
실시예 110
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00179
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 37 mg (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 136 mg HATU, 0.09 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 62 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 0.89 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H), 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 7.12 - 7.67 (m, 7 H), 7.99 - 8.05 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.43 (d, 1 H).
실시예 111
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00180
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 60 mg 시스-(1R,2S)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 36.7 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.46 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 3.92 - 4.13 (m, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 5 H), 7.94 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.70 (d, 1 H).
실시예 112
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-메틸시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00181
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 66 mg (1S,2S)-(+)-2-아미노-시클로헥산올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 46.9 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-메틸시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.15 - 1.36 (m, 4 H), 1.48 - 1.71 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 3.55 - 3.72 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.74 (m, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H).
실시예 113
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00182
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 41 mg (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 150 mg HATU, 0.1 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 70% / B 30% → A 30% / B 70%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 28 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 0.89 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H), 1.97 (dq, 1 H), 3.44 (dt, 1 H), 3.51 - 3.58 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H).
실시예 114
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00183
DMF 1.5 mL 중 70 mg 중간체 17, 51 mg (2S,3S)-3-아미노부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1), 154.5 mg HATU, 0.14 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 49 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.70 (dt, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 4.96 (br d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 5 H), 7.96 - 8.00 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H).
[α]D 20 = 18.1° +/- 0.25° (c=10.2 mg/mL, DMSO).
실시예 115
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00184
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 60 mg 트랜스-(1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 49 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.37 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 5 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.34 (d, 1 H).
실시예 116
rel-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00185
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 36 mg rel-(2S,3S)-3-아미노부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1), 150 mg HATU, 0.1 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: Wasser + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올;구배: 0.00-0.50분 29% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 59-79% B (70mL/분),DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 20 mg rel-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.70 (dt, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 9.47 - 9.54 (m, 1 H).
실시예 117
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00186
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 50 mg 트랜스-2-아미노시클로헥산올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 53 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.14 - 1.36 (m, 4 H), 1.52 - 1.68 (m, 2 H), 1.85 (br d, 1 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H).
실시예 118
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00187
46 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 117)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 31%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 15 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 3.9분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매 31% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 119
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00188
46 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 117)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 31%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 14 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.61분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매 31% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 120
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00189
DMF 3 mL 중 150 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 92.6 mg 아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 273 mg HATU, 0.19 mL 에틸디이소프로필아민 및 2.2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 62 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.48 (br dd, 1 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 4.22 (br s, 1 H), 6.66 (br d, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 4 H), 7.55 (br d, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.62 - 8.74 (m, 1 H), 9.66 (br s, 1 H).
실시예 121
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00190
94 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 120)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 9%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 33 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.58분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매 9% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
[α]D 20 = -9.2° +/- 0.22° (c=5.9 mg/mL, DMSO).
실시예 122
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00191
94 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 120)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 9%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 33 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.85분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매 9% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
[α]D 20 = 11.2° +/- 0.16° (c=5.7 mg/mL, DMSO).
실시예 123
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00192
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 50 mg 트랜스-2-아미노시클로펜탄올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 70% / B 30% → A 30% / B 70%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 33 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.38 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 3.93 (dt, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.32 - 9.39 (m, 1 H).
실시예 124
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00193
18 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 123)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 30%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 5 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.62분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매 30% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 125
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00194
18 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 123)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 30%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 14 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 3.42분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매 30% B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 126
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00195
DMF 3 mL 중 150 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 104.5 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 301.6 mg HATU, 0.21 mL 에틸디이소프로필아민 및 2.4 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 70% / B 30% → A 30% / B 70%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 74 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.46 (ddd, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.69 (t, 1 H).
실시예 127
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00196
58 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 126)를 키랄 칼럼 상에서 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.4 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 12%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 14 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.08분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.4 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 12%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 128
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00197
58 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 126)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.4 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 12%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 20 mg 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 3.84분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.4 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 12%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 129
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00198
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 72 mg 1-아미노메틸-1-시클로헥산올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 48 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.19 - 1.65 (m, 10 H), 3.34 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.54 (t, 1 H).
실시예 130
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00199
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 55.5 mg 시스-아미노-시클로헥산올, 136.4 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 62 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.19 - 1.38 (m, 2 H), 1.45 - 1.69 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 7.13 - 7.36 (m, 3 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.98 - 8.05 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.66 (d, 1 H).
.
실시예 131
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00200
DMF 1.5 mL 중 70 mg 중간체 17, 36.2 mg 3-아미노-부탄-2-올, 154.5 mg HATU, 0.1 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 45 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 416.1 [M-H]+
실시예 132
6-(4-클로로페닐)-N-[(2S,3S)-1,3-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00201
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 45.8 mg (2S,3S)-2-아미노-부탄-1,3-디올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 47 mg 6-(4-클로로페닐)-N-[(2S,3S)-1,3-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.05 (d, 3 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 4.03 (ddd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 5 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.49 (d, 1 H).
실시예 133
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00202
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 59.9 mg (1S,2R)-2-아미노-시클로펜탄올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 34 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.45 - 1.66 (m, 3 H), 1.66 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 5 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.67 - 9.74 (m, 1 H).
실시예 134
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00203
DMF 1.5 mL 중 100 mg 중간체 17, 59.8 mg 트랜스-4-아미노옥솔란올, 220.6 mg HATU, 0.15 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.7 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 70% / B 30% → A 30% / B 70%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 45.8 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.54 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 4.17 (br s, 1 H), 4.24 (ddd, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 5 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H).
실시예 135
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00204
40 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 134)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 29%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 14 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.8분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 29%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
[α]D 20 = 35.0° +/- 0.20° (c=8 mg/mL, DMSO).
실시예 136
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00205
40 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 134)를 키랄 칼럼 상에서(기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 29%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) HPLC-분리하여 14 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.08분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 29%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 137
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00206
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 32.6 mg (S)-(+)-2-아미노-부탄올, 136.4 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 46 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 0.89 (t, 3 H), 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.84 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 7.15 - 7.68 (m, 8 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H).
실시예 138
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00207
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 36.1 mg 3-아미노-부탄-2-올, 150.8 mg HATU, 0.1 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0.00-0.50분 29% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 59-79% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 13 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 0.97 - 1.20 (m, 6 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.88 - 4.05 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 6.93 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 - 7.68 (m, 3 H), 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.57 (d, 1 H).
실시예 139
2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00208
DMF 1.6 mL 중 83 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 37 mg (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드, 167 mg HATU, 0.12 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0.00-0.50분 32% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 67-87% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 36 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.45 - 1.68 (m, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.96 - 4.12 (m, 2 H), 5.02 (d, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 2 H), 7.29 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.74 (d, 1 H).
실시예 140
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00209
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 32.6 mg 3-아미노-부탄-2-올, 136.4 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 61 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 448.2 [M-H]+
실시예 141
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1
Figure pct00210
55 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 140)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 15%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 15 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.42분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 15%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.06 - 1.10 (m, 6 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 4 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.98 - 8.06 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H).
실시예 142
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2 2
Figure pct00211
55 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 140)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 15%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 20 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.68분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 15%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.06 - 1.10 (m, 6 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 4 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 8.00 - 8.05 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H).
실시예 143
rel-6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00212
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 45.1 mg rel-(2S,3S)-3-아미노부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1), 136.4 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 60 mg rel-6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.14 - 7.66 (m, 8 H), 8.00 - 8.04 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.47 (d, 1 H).
실시예 144
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00213
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 49.5 mg 2-아미노-2-(테트라히드로-푸란-3-일)-에탄올, 136.4 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 34 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.75분;
MS (ESIpos): m/z = 490.4 [M+H]+
실시예 145
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1
Figure pct00214
28 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 144)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 5 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 1.74분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 146
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2
Figure pct00215
28 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 144)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 5 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.61분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 147
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 3
Figure pct00216
28 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 144)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 5 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 3을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 3.69분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 148
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 4
Figure pct00217
28 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 144)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 5 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 4를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 5.85분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 35%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 149
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00218
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 63 mg 2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여, 30 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.17 - 1.39 (m, 2 H), 1.58 (br d, 2 H), 1.88 (dtd, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.46 (dt, 1 H), 3.59 (dt, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 3 H), 4.87 (t, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 5 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H).
실시예 150
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00219
14 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 149)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 26%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 5 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.54분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 26%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 151
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00220
14 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 149)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 26%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 5 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 5.53분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 26%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.)
실시예 152
2-(3-플루오로페닐)-N-트랜스-2-히드록시시클로헥실-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00221
DMF 2 mL 중 100 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 82 mg 트랜스--아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (1:1), 201 mg HATU, 0.14 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.6 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm 및 기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 Vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 21% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 42-60% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm)로 2회 처리하여 32 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-트랜스-2-히드록시시클로헥실-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.12 - 1.36 (m, 4 H), 1.51 - 1.69 (m, 2 H), 1.84 (br d, 1 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.83 (d, 1 H), 6.97 - 7.12 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.87 - 7.96 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 9.47 (d, 1 H).
실시예 153
메틸 N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세리네이트
Figure pct00222
DMF 2 mL 중 150 mg 중간체 17, 135 mg L-세린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (1:1), 331 mg HATU, 0.23 mL 에틸디이소프로필아민 및 2.6 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 30 mg 메틸 N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세리네이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.68 (s, 3 H), 3.73 (ddd, 1 H), 3.88 (ddd, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 5.32 (t, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 5 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.99 (d, 1 H).
실시예 154
2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00223
DMF 2 mL 중 100 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 74.3 mg 트랜스--아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 (1:1), 201 mg HATU, 0.14 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.6 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm 및 기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0.00-0.50분 32% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 67-87% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm)로 2회 처리하여 20 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.37 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 (quin, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.37 (td, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H).
실시예 155
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00224
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 27.5 mg (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올, 136.4 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 51 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.16 (d, 3 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.10 - 7.67 (m, 7 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H).
실시예 156
6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00225
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 39.6 mg (-)-3-아미노-1,2-프로판디올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 42 mg 6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 3.39 (dt, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 2 H), 4.69 (t, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.69 (m, 5 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.54 (t, 1 H).
실시예 157
6-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-시클로펜틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00226
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 72.1 mg (2S)-2-아미노-2-시클로펜탄올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 35% / B 65% → A 0% / B 100%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 25 mg 6-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-시클로펜틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 4 H), 1.62 - 1.79 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.92 (tt, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H).
실시예 158
2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-[테트라히드로푸란-3-일]에틸}-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00227
DMF 2 mL 중 100 mg 중간체 2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 70.8 mg 2-아미노-2-(테트라히드로푸란-3-일)에탄올, 201 mg HATU, 0.14 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.6 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 Vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 32% B (25->70mL/분), 0.51-7.50분 32-46% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 20 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-[테트라히드로푸란-3-일]에틸}-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.65 (m, 1 H), 1.91 (dtd, 1 H), 3.41 (t, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.60 (q, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.01 (tt, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 3 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.59 (d, 1 H).
실시예 159
6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00228
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 39.6 mg (R)-3-아미노-1,2-프로판디올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 37 mg 6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 4.69 (br s, 1 H), 5.00 (br d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 5 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.54 (t, 1 H).
실시예 160
6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00229
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 59.5 mg 1-아미노-3-메톡시-2-프로판올, 204.6 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 28.6 mg 6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.26 (s, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 7.15 - 7.67 (m, 7 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.55 (t, 1 H).
실시예 161
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00230
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 93.2 mg L-히스티디놀 디히드로클로라이드, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 32 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 4.32 (br d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 - 7.68 (m, 5 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 9.49 (d, 1 H).
실시예 162
N-[(2S)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일]-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00231
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 61.2 mg L-세린 아미드 히드로클로라이드, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 39.5 mg N-[(2S)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일]-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.65 (dt, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 5.09 (t, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.40 (br d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 5 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 9.86 (d, 1 H).
실시예 163
N-(4-아미노-1-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00232
DMF 4 mL 중 150 mg 중간체 17, 134.5 mg 3-아미노-4-히드록시부탄아미드 히드로클로라이드 (1:1), 330.9 mg HATU, 0.23 mL 에틸디이소프로필아민 및 2.6 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 16 mg N-(4-아미노-1-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 2.34 - 2.47 (m, 2 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.97 (t, 1 H), 6.85 (br s, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 5 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 9.56 (d, 1 H).
실시예 164
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00233
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 50.1 mg (1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올, 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 56 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.15 - 1.35 (m, 4 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H), 1.85 (br d, 1 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 5 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H).
실시예 165
N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세린
Figure pct00234
1.5 mL 테트라히드로푸란 중 24.5 mg 메틸 N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세리네이트 및 4.6 mg 수산화리튬의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 4.4 mg 수산화나트륨을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 1M 염화수소 용액으로 pH 3로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC ()에 의해 정제하여 5 mg N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세린을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.71 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 5 H), 7.97 - 8.05 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.94 (d, 1 H).
실시예 166
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00235
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 60.7 mg (3S,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 48 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.45 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 5 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.84 (d, 1 H).
실시예 167
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00236
DMF 2 mL 중 75 mg 중간체 17, 60.7 mg (3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 히드로클로라이드 (1:1), 165.5 mg HATU, 0.11 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.3 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 38.5 mg 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.54 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.17 (tt, 1 H), 4.25 (ddt, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 5 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H).
실시예 168
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00237
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 35.3 mg (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 130.2 mg HATU, 0.09 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 38 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 0.89 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 3.44 (dt, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 3 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.41 (d, 1 H).
실시예 169
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00238
DMF 1.7 mL 중 90 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 77.1 mg 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드 (1:1), 173.6 mg HATU, 0.12 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.4 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 46.5 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.82 (dt, 1 H), 4.76 - 4.93 (m, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 8.07 - 8.16 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 10.01 (d, 1 H).
실시예 170
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00239
30 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 169)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 8%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 15 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.72분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 8%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.).
실시예 171
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00240
30 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 169)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 8%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 10 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.17분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 5 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 8%B, 유량 4 mL/분; 온도: 37.5℃; p = 100 bar, DAD 스캔: 254 nm.).
실시예 172
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00241
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 31.2 mg (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올, 130.2 mg HATU, 0.09 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm 및 기기: 워터스 오토퓨리피케이션 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0.00-0.50분 34% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 68-88% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm)로 2회 처리하여 21 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 0.89 (t, 3 H), 1.41 - 1.57 (m, 1 H), 1.59 - 1.73 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.38 (d, 1 H).
실시예 173
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00242
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 26.2 mg (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (L-알라닌올), 130.2 mg HATU, 0.09 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 46 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.16 (d, 3 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.26 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.04 - 8.15 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.44 (d, 1 H).
실시예 174
2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00243
DMF 2 mL 중 100 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 67.9 mg 2-아미노-2-(테트라히드로푸란-3-일)에탄올, 192.9 mg HATU, 0.13 mL 에틸디이소프로필아민 및 1.5 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-5.5분 5-100% B; 유량 70 mL/분; 온도: 25℃; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 76 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.30분;
MS (ESIpos): m/z = 508.3 [M-H]+
실시예 175
2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1
Figure pct00244
59 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 174)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 구배: 15분에 20 - 50% B; 유량 40.0 mL/분; UV 254 nm), 6 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 4.87분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 7분에 20 - 50% B; 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.63 (dq, 1 H), 1.98 (dtd, 1 H), 3.43 - 3.64 (m, 4 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
실시예 176
2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2
Figure pct00245
59 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 174)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 15분에 20 - 50% B; 유량 40.0 mL/분; UV 254 nm), 6.5 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 5.2분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 7분에 20 - 50% B; 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.65 (dq, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H), 3.39 - 3.44 (m, 1 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 3.60 (q, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.80 (t, 1 H), 4.02 (tt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 8.05 - 8.15 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H).
실시예 177
2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 3
Figure pct00246
59 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 174)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 15분에 20 - 50% B; 유량 40.0 mL/분; UV 254 nm), 6.4 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 3을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 5.97분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 7분에 20 - 50% B; 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.63 (dq, 1 H), 1.98 (dtd, 1 H), 3.43 - 3.64 (m, 4 H), 3.68 - 3.79 (m, 2 H), 4.03 (tt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
실시예 178
2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 4
Figure pct00247
59 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 174)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 15분에 20 - 50% B; 유량 40.0 mL/분; UV 254 nm), 4.8 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 4를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 7.05분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 7분에 20 - 50% B; 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.65 (dq, 1 H), 1.91 (dtd, 1 H), 3.37 - 3.52 (m, 3 H), 3.60 (q, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.80 (t, 1 H), 4.02 (tt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H).
실시예 179
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00248
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 31.1 mg 3-아미노부탄-2-올, 130.2 mg HATU, 0.09 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 32.6 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
LC-MS (기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 분사: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.38분;
MS (ESIpos): m/z = 466.7 [M-H]+
실시예 180
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1
Figure pct00249
24 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 179)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm; 용리액 A: 메틸 tert-부틸 에테르 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매 90% A + 10% B; 유량 50.0 mL/분; UV 254 nm), 2 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 1.45분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: 메틸 tert-부틸 에테르 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 등용매 90% A + 10% B; 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.09 (2xd, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.92 (ddd, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
실시예 181
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2
Figure pct00250
24 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 179)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm; 용리액 A: 메틸 tert-부틸 에테르 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매 90% A + 10% B; 유량 50.0 mL/분; UV 254 nm), 2 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 입체이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.01분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: 메틸 tert-부틸 에테르 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 등용매 90% A + 10% B; 유량 1.4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.09 (dd, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.92 (ddd, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (dd, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
실시예 182
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00251
DMF 2.5 mL 중 150 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 90.2 mg 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 260.4 mg HATU, 0.18 mL 에틸디이소프로필아민 및 2 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 101 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.47 (ddd, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.10 (d, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 9.64 (t, 1 H).
실시예 183
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1
Figure pct00252
24 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 182)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.4 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 7%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm) 14 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 1을 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 2.04분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.2 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매 7% B; 유량 4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.).
실시예 184
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2
Figure pct00253
24 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (실시예 182)를 키랄 칼럼 상에서 HPLC-분리하여 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.4 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 7%B; 유량 100.0 mL/분 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD 254nm), 8 mg 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드, 거울상이성질체 2를 수득하였다.
키랄 HPLC: Rt = 3.17분 (기기: 애질런트 HPLC 1260; 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 키랄팩 IB 3 μM 100x4.6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.2 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매 7% B; 유량 4 mL/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm.).
실시예 185
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00254
DMF 1.5 mL 중 75 mg 중간체 6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산, 31.1 mg (2S,3S)-3-아미노부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1), 130.2 mg HATU, 0.09 mL 에틸디이소프로필아민 및 1 mg 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (기기: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 60% / B 40% → A 20% / B 80%; 유량: 150 mL/분; UV-검출: 254 nm)에 적용하여 47 mg 2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.04 (d, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.46 (d, 1 H).
실시예 186
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00255
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (103 mg, 1.16 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.455 mL, 2.61 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 일부 불용성 입자를 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 107 mg (44%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
실시예 187
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00256
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. (1-아미노시클로프로필)메탄올 (101 mg, 1.16 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.455 mL, 2.61 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 114 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.72 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
실시예 188
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00257
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (90 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (46.5 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.205 mL, 1.18 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 229 μL, DMF 중 50%, 392 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 농축시키고, DMSO 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 버렸다. 여과물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 55 mg (51%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.31 (d, 2H), 4.67 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.55 (t, 1H).
실시예 189
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00258
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 3-아미노프로판-1-올 (43.6 mg, 0.58 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 3-아미노프로판-1-올 (43.6 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
조 반응 혼합물을 농축시키고, DMSO 중에 용해시켰다. 이를 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 메탄올, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 62.5 mg (54%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.68 (quin, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.57 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.40 (t, 1H).
실시예 190
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-2-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00259
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 2-아미노-(1RS)-1-시클로프로필에탄올 (70 mg, 0.70 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.455 mL, 2.61 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 115 mg (46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.17 - 0.33 (m, 2H), 0.34 - 0.44 (m, 2H), 0.80 - 0.89 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.27 - 3.36 (m, 1H 및 물 신호), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H).
실시예 191
(-)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00260
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-2-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC ((아세토니트릴 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / 이소프로판올, 40 mL/분, UV: 280 nm의 칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: 구배)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 33 mg (13%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.16 - 0.33 (m, 2H), 0.34 - 0.44 (m, 2H), 0.79 - 0.90 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.27 - 3.36 (m, 1H 및 물 신호), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.41분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: (A: 헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20-50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 280 nm.
[α]D 20 = -10.1° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 192
(+)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00261
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-2-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC ((아세토니트릴 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / 이소프로판올, 40 mL/분, UV: 280 nm의 칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: 구배)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg (11%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.17 - 0.33 (m, 2H), 0.34 - 0.44 (m, 2H), 0.80 - 0.90 (m, 1H), 3.00 - 3.07 (m, 1H), 3.27 - 3.35 (m, 1H 및 물 신호), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 7.81분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: (A: 헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20-50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 280 nm.
[α]D 20 = +12.4° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 193
6-(4-클로로페닐)-N-[(1RS)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00262
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 2-아미노-(2RS)-2-시클로프로필에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (96 mg, 0.70 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.576 mL, 3.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 120 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.13 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.67 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (d, 1H).
실시예 194
(-)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00263
6-(4-클로로페닐)-N-[(1RS)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC ((아세토니트릴 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / 이소프로판올, 40 mL/분, UV: 254 nm의 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: 등용매 (1:1))에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 44.6 mg (18%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.12 (m, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 1.64분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 3μ 100x4.6 mm; 용리액: (A: 아세토니트릴 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 메탄올, A: B = 1:1, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -30.5° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 195
(+)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00264
6-(4-클로로페닐)-N-[(1RS)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC ((아세토니트릴 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / 이소프로판올, 40 mL/분, UV: 254 nm의 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: 등용매 (1:1))에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 36.1 mg (15%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.13 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.98분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 3μ 100x4.6 mm; 용리액: (A: 아세토니트릴 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 메탄올, A: B = 1:1, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +28.0° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 196
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00265
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (76 mg, 0.87 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.455 mL, 2.61 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 2시간 후, 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (35 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 108 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.51 - 0.57 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 2H), 3.46 (d, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.67 (m, 5H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.62 (t, 1H).
실시예 197
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS, 3RS)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 및 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS, 3SR)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00266
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. (2RS,3RS)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1) (125 mg, 0.70 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.576 mL, 3.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 125 mg (46%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 5H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (d, 1H).
실시예 198
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 번호 1
Figure pct00267
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS, 3RS)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 또는 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS, 3SR)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm, 이동상: A: 헥산 / B: 에탄올, 20분, 40 mL/분, UV: 254 nm 중 구배: 20 - 50% B)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하여 표제 화합물 52 mg (19%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 5H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.54분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IC 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 중 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +27.7° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 199
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 번호 2
Figure pct00268
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS, 3RS)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 또는 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS, 3SR)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm, 이동상: A: 헥산 / B: 에탄올, 20분, 40 mL/분, UV: 254 nm 중 구배: 20 - 50% B)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 52 mg (19%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 5H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.83분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IC 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -31.7° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 200
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00269
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.20 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-3-아미노-2-메틸프로판-1-올 (36.2 mg, 0.41 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.159 mL, 0.91 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 178 μL, DMF 중 50%, 305 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 3.22 - 3.42 (m, 4H 및 물 신호), 4.62 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.44 (t, 1H).
실시예 201
(+)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00270
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC ((메탄올 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / 에탄올, 30 mL/분, UV: 254 nm의 칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: 등용매 (1:1))에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 6 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 3.22 - 3.41 (m, 4H 및 물 신호), 4.62 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.44 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.17분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (메탄올 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 등용매: 50% A - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +7.0° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 202
(-)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00271
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC ((메탄올 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / 에탄올, 30 mL/분, UV: 254 nm의 칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: 등용매 (1:1))에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 6 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.74 - 1.87 (m, 1H), 3.22 - 3.42 (m, 4H 및 물 신호), 4.62 (t, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.44 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.20분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (메탄올 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 등용매: 50% A - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -0.7° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 203
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3RS)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00272
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.20 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)- 4-아미노부탄-2-올 (36.2 mg, 0.41 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.159 mL, 0.91 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 178 μL, DMF 중 50%, 305μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg (47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.47 - 1.66 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 4.61 (br d, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H).
실시예 204
(-)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3R)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00273
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3RS)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 ID 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 15분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg (12%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.66 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.29분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 ID 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -12.4° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 205
(+)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00274
경로 A:
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3RS)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 ID 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 15분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.5 mg (10%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.66 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.02분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 ID 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +16.4° (c = 1.00, 메탄올).
경로 B:
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (60 mg, 0.17 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. (2S)- 4-아미노부탄-2-올 (35 mg, 0.28 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.182 mL, 1.04 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 152 μL, DMF 중 50%, 261 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.43 (t, 1H).
[α]D 20 = +13.1° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 206
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00275
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.20 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. (3RS)-3-아미노부탄-1-올 (36.2 mg, 0.41 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.159 mL, 0.91 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 178 μL, DMF 중 50%, 305 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 47 mg (56%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.59 - 1.74 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (d, 1H).
실시예 207
(+)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00276
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.8 mg (14%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.58분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +34.2° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 208
(-)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00277
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.8 mg (14%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 3.48 (q 2H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.32분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -34.0° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 209
6-(4-클로로페닐)-N-[(1RS)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00278
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (120 mg, 0.35 mmol)을 무수 DMF (2.6 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)- 2-아미노-2-시클로부틸에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (79 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.364 mL, 2.09 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 305 μL, DMF 중 50%, 522 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 75 mg (49%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.68 - 2.00 (m, 6H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.41 (d, 1H).
실시예 210
(+)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-시클로부틸-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00279
6-(4-클로로페닐)-N-[(1RS)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 에탄올, 등용매: 20% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 화합물 28 mg (18%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.69 - 2.00 (m, 6H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.41 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.62분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IC 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소 / B: 에탄올, 등용매: 20% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, MWD: 254 nm.
[α]D 20 = +37.7° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 211
(-)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-시클로부틸-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00280
6-(4-클로로페닐)-N-[(1RS)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 에탄올, 등용매: 20% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 25 mg (16%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.73 - 1.98 (m, 6H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.41 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.15분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IC 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소 / B: 에탄올, 등용매: 20% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, MWD: 254 nm.
[α]D 20 = -32.4° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 212
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로부틸)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00281
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.15 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 1-(아미노메틸)시클로부탄올 (29 mg, 0.29 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.114 mL, 0.65 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 127 μL, DMF 중 50%, 218 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 32 mg (52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 4H), 3.48 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.53 (t, 1H).
실시예 213
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00282
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (120 mg, 0.35 mmol)을 무수 DMF (2.57 mL) 중에 용해시켰다. (1-아미노시클로부틸)메탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.364 mL, 2.09 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 305 μL, DMF 중 50%, 522 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물의 부피를 약간 감소시키고, 이후 DMSO로 희석하여 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 81 mg (54%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.68 - 1.92 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
실시예 214
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00283
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (120 mg, 0.35 mmol)을 무수 DMF (2.57 mL) 중에 용해시켰다. (1-아미노시클로펜틸)메탄올 (60.1 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.273 mL, 1.57 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 305 μL, DMF 중 50%, 522 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. (1-아미노시클로펜틸)메탄올 (40 mg, 0.35 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.182 mL, 1.04 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 203 μL, DMF 중 50%, 348 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물의 부피를 약간 감소시키고, 이후 DMSO로 희석하여 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 63 mg (41%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.51 - 1.64 (m, 2H), 1.67 - 1.79 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.51 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
실시예 215
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00284
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (120 mg, 0.35 mmol)을 무수 DMF (2.57 mL) 중에 용해시켰다. (1-아미노시클로헥실)메탄올 (67.5 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.273 mL, 1.57 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 305 μL, DMF 중 50%, 522 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물의 부피를 약간 감소시키고, 이후 DMSO로 희석하여 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 55 mg (35%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.28 (m, 1H), 1.33 - 1.59 (m, 8H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 4.74 (t, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
실시예 216
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 및 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00285
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (200 mg, 0.58 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. (2RS,3RS)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1) (156 mg, 0.87 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.606 mL, 3.48 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 508 μL, DMF 중 50%, 870 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물의 부피를 약간 감소시키고, 이후 DMSO로 희석하여 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 75 mg (28%)을 1H NMR에 따라 3:1 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H 부차), 1.25 (d, 3H, 주요), 4.09 - 4.23 (m, 1H, 주요 및 부차), 4.30 - 4.48 (m, 1H, 주요 및 부차), 6.71 (br d, 1H, 부차), 6.91 (br d, 1H, 주요), 7.36 - 7.43 (m, 1H, 주요 및 부차), 7.53 - 7.66 (m, 5H, 주요 및 부차), 7.96 - 8.02 (m, 2H, 주요 및 부차), 8.67 (s, 1H, 주요 및 부차), 9.61 (d, 1H, 부차), 9.74 (d, 1H, 주요).
실시예 217
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 혼합물 번호 1
Figure pct00286
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 및 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 헥산 / B: 이소프로판올, 20분, 40 mL/분, UV: 254 nm 중 구배: 20 - 50% B)로 분리하여 표제 화합물 35 mg (13%)을 수득하였다. 1H NMR은 5:6의 비율로 신호의 2개의 부분입체이성질체 세트를 나타냈다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H, 주요), 1.25 (d, 3H, 부차), 4.09 - 4.23 (m, 1H, 주요 및 부차), 4.30 - 4.48 (m, 1H, 주요 및 부차), 6.72 (br d, 1H, 주요), 6.92 (br s, 1H, 부차), 7.36 - 7.42 (m, 1H, 주요 및 부차), 7.52 - 7.66 (m, 5H, 주요 및 부차), 7.96 - 8.03 (m, 2H, 주요 및 부차), 8.67 (s, 1H, 주요 및 부차), 9.61 (d, 1H, 주요), 9.74 (d, 1H, 부차).
키랄 HPLC: Rt = 2.73분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 헥산 / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +4.2° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 218
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 입체이성질체 번호 1
Figure pct00287
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 및 6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 헥산 / B: 이소프로판올, 20분, 40 mL/분, UV: 254 nm 중 구배: 20 - 50% B)로 분리하여 표제 화합물 19 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 4.12 - 4.23 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 6.69 - 6.74 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7-97 - 8.03 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.61 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.92분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 헥산 / B: 이소프로판올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -6.0° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 219
(+)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00288
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2.1 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (65.8 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 81 mg (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.82 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 4.15 - 4.24 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.53 (d, 1H).
[α]D 20 = +102.0° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 220
(-)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00289
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2.1 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (65.8 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.82 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.58 (d, 5H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.53 (d, 1H).
[α]D 20 = -101.6° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 221
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00290
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-3-아미노-1,1-디플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드 (1:1) (64 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.303 mL, 1.74 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상(물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 70 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 5.93 (dt, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H).
실시예 222
(-)-6-(4-클로로페닐)-N-(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00291
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 트리플루오로아세트산 (99%)/ B: (50 vol% 에탄올 + 50 vol% 메탄올), 구배: 20분에 40 - 50% B 및 20-25분에 50%B, 40 mL/분, UV: 280 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 17.7 mg (14%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.93 (dt, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 7.17분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 AD 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 7분에 0.1 vol% 트리플루오로아세트산 (99%)) / B: (50 vol% 에탄올 + 50 vol% 메탄올), 구배: 40 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 280 nm.
[α]D 20 = -10.8° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 223
(+)-6-(4-클로로페닐)-N-(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00292
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 분리된 by 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 트리플루오로아세트산 (99%)/ B: (50 vol% 에탄올 + 50 vol% 메탄올), 구배: 20분에 40 - 50% B 및 20-25분에 50%B, 40 mL/분, UV: 280 nm))에 의해 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 17.7 mg (14%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39 (ddd, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.94 (dt, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.57 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 7.17분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 AD 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 트리플루오로아세트산 (99%)) / B: (50 vol% 에탄올 + 50 vol% 메탄올), 구배: 7분에 40 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 280 nm.
[α]D 20 = +11.4° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 224
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-1,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00293
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노부탄-1,4-디올 (55 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 67 mg (53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 6H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (d, 1H).
실시예 225
(+)-6-(4-클로로페닐)-N-(1,4-디히드록시부탄-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00294
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-1,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm, 이동상: A: 헥산 / B: 에탄올, 구배: 15분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.57분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IC 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 헥산 / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +26.7° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 226
(-)-6-(4-클로로페닐)-N-(1,4-디히드록시부탄-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00295
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-1,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm, 이동상: A: 헥산 / B: 에탄올, 구배: 15분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 7.29분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IC 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 헥산 / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -22.1° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 227
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-1-히드록시-4-메톡시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00296
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-4-메톡시부탄-1-올 (62 mg, 0.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 14.1 mg (11%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.42 (d, 1H).
실시예 228
6-(4-클로로페닐)-N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00297
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 2-아미노프로판-1,3-디올 (40 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (37%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.54 (d, 1H).
실시예 229
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00298
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 (46 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 78 mg (62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.41 - 3.58 (m, 4H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.54 (d, 1H).
실시예 230
3,6-안히드로-2-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,4,5-트리데옥시-DL-에리트로-헥시톨 및 1,4-안히드로-5-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,3,5-트리데옥시-DL-트레오-헥시톨
Figure pct00299
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 5-아미노-1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시헥시톨 히드로클로라이드 (1:1) (73 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.303 mL, 1.74 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 1H NMR 분석에 따라 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 58:42의 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물 77 mg (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (ddd, 1H, 주요), 1.67 - 1.97 (m, 3H, 주요, 4H, 부차), 3.45 - 3.53 (m, 2H, 주요, 1H, 부차), 3.60 - 3.68 (m, 1H, 주요, 2H, 부차), 3.72 - 3.81 (m, 1H, 주요, 1H, 부차), 3.92 - 4.14 (m, 2H, 주요, 2H, 부차), 4.88 (t, 1H, 부차), 4.91 (t, 1H, 주요), 7.35 - 7.42 (m, 1H, 주요, 1H 부차), 7.52 - 7.66 (m, 5H, 주요, 5H, 부차), 8.67 (s, 1H, 주요, 1H, 부차), 9.45 (d, 1H, 주요), 9.57 (d, 1H, 부차).
실시예 231
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00300
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (60 mg, 0.17 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. (2R,3R)-3-아미노부탄-2-올 (31 mg, 0.35 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.136 mL, 0.78 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 152 μL, DMF 중 50%, 261 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.46 (d, 1H).
[α]D 20 = -19.4° (c = 1.00, 메탄올).
실시예 232
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-2-시클로펜틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00301
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (1RS)-2-아미노-1-시클로펜틸에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.303 mL, 1.74 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.27 (m, 1H), 1.32 - 1.74 (m, 7H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.30 - 3.42 (m, 1H 및 물 신호), 3.53 (ddd, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.56 (t, 1H).
실시예 233
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-3-에틸-2-히드록시펜틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00302
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-1-아미노-3-에트ylpentan-2-올 (57 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 - 0.88 (m, 6H), 1.16 - 1.51 (m, 5H), 3.18 (ddd, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.55 (t, 1H).
실시예 234
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00303
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.15 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 4-(아미노메틸)-1-메틸피페리딘-4-올 (31 mg, 0.22 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.114 mL, 0.65 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 127 μL, DMF 중 50%, 218 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 32 mg (47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 - 1.54 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.20 - 2.29 m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.54 (t, 1H).
실시예 235
6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00304
6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 1-아미노-3-(디메틸아미노)프로판-(2RS)-2-올 (51 mg, 0.44 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.227 mL, 1.31 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 254 μL, DMF 중 50%, 435 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 65 mg (50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 6H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 5H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.56 (t, 1H).
실시예 236
N-[(1RS)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00305
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (75 mg, 0.25 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-2-시클로프로필에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (51 mg, 0.37 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.256 mL, 1.47 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 214 μL, DMF 중 50%, 367 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (52%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.02 - 1.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.48 - 7.60 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.65 (d, 1H).
실시예 237
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00306
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-2-아미노프로판-1-올 (20 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 37.2 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H).
[α]D 20 = +9.0° (c = 1.00, DMSO).
실시예 238
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00307
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-2-아미노프로판-1-올 (20 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H).
실시예 239
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00308
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (27.3 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (82%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.39 (d, 1H).
실시예 240
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00309
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (27.3 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 44 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.39 (d, 1H).
실시예 241
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00310
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-1-아미노-3-메틸부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1) (73.8 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.253 mL, 1.45 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 90.8 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (t, 6H), 1.55 - 1.69 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.29 - 3.36 (m, 1H 및 물 신호), 3.54 (ddd, 1H), 4.91 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.53 (t, 1H).
실시예 242
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00311
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (68 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 73.9 mg (57%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.62 (t, 1H).
실시예 243
(-)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00312
2-(3-Ffluorophenyl)-3-옥소-N-[(2RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)/ B: 에탄올, 구배: 15분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg (17%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.62 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.09분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -4.7° (c = 1.00, DMSO).
실시예 244
(+)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00313
2-(3-Ffluorophenyl)-3-옥소-N-[(2RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 이동상: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)/ B: 에탄올, 구배: 15분에 20 - 50% B, 40 mL/분, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 17.5 mg (14%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.62 (t, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 5.68분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IA 3μ 100x4.6 mm; 용리액: A: (헥산 + 0.1 vol% 디에틸아민 (99%)) / B: 에탄올, 구배: 7분에 20 - 50% B, 유량: 1.4 mL/분, 온도: 25℃, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +13.3° (c = 1.00, DMSO).
실시예 245
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00314
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-3-아미노-2-메틸프로판-1-올 (47.1 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 87.4 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 3.23 - 3.42 (m, 4H 및 물 신호), 4.62 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.43 (t, 1H).
실시예 246
(-)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00315
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-3-아미노-2-메틸프로판-1-올 (68 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.83 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 55 mg (66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 1H), 3.21 - 3.43 (m, 4H 및 물 신호), 4.62 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.43 (t, 1H).
[α]D 20 = -3.3° (c = 1.00, DMSO).
실시예 247
2-(3-플루오로페닐)-N-[(3RS)-3-히드록시부틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00316
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-4-아미노부탄-2-올 (47.1 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
(2RS)-4-아미노부탄-2-올 (30 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. (2RS)-4-아미노부탄-2-올 (20 mg, 0.22 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.100 mL, 0.57 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 115 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 59 mg (50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.42 (t, 1H).
실시예 248
2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S)-3-히드록시부틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00317
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-4-아미노부탄-2-올 히드로클로라이드 (1:1) (47.1 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.210 mL, 1.20 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 54 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 3H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.42 (t, 1H).
[α]D 20 = +12.3° (c = 1.00, DMSO).
실시예 249
2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00318
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 3-아미노프로판-1-올 (19.9 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 메탄올, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 7.6 mg (13%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.68 (quin, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.57 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.39 (t, 1H).
실시예 250
N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00319
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 2-아미노프로판-1,3-디올 (24.1 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg (60%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.53 (d, 1H).
실시예 251
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00320
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (40.0 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 41.4 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.79 - 2.86 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.51 (d, 1H).
실시예 252
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00321
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (40.0 mg, 0.26 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.104 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 116 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 45.7 mg (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.78 - 2.86 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 4H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.51 (d, 1H).
실시예 253
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00322
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (3RS)-3-아미노부탄-1-올 (47.1 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 88.3 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.29 (d, 1H).
실시예 254
(+)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00323
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 메탄올, 등용매: 12% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 30 mg (25%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.29 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.22분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소/ B: 메탄올, 등용매: 12% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +32.6° (c = 1.00, DMSO).
실시예 255
(-)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00324
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 메탄올, 등용매: 12% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg (24%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 4.15 (spt, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.29 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.33분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소/ B: 메탄올, 등용매: 12% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -16.4° (c = 1.00, DMSO).
실시예 256
2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00325
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (33.0 mg, 0.37 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.83 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 54.6 mg (66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.31 - 3.33 (m, 2H 및 물 신호), 4.68 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.53 (t, 1H).
실시예 257
(+)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00326
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 (38.9 mg, 0.37 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.83 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 59 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.41 - 3.59 (m, 4H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.53 (d, 1H).
[α]D 20 = +5.9° (c = 1.00, DMSO).
실시예 258
(-)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00327
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 (38.9 mg, 0.37 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.83 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 65 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 4H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.53 (d, 1H).
[α]D 20 = -3.3° (c = 1.00, DMSO).
실시예 259
2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-1-히드록시-4-메톡시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00328
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-4-메톡시부탄-1-올 (63 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 84 mg (66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.40 (d, 1H).
실시예 260
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS,3RS)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 또는 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2SR,3RS)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00329
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS,3RS)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올 또는 (2SR,3RS)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올 (75.7 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.1 vol% 포름산 (99%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 119 mg (90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.78 (td, 1H), 5.36 (d, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.92 (d, 1H).
실시예 261
N-[(2RS)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00330
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-3-아미노-1,1-디플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드 (1:1) (78.0 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 85 mg (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.40 (ddd, 1H), 3.66 (dt, 1H), 3.85 (br s, 1H), 5.94 (dt, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.56 (t, 1H).
실시예 262
N-[(2RS)-1,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00331
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노부탄-1,4-디올 (55.6 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
(2RS)-2-아미노부탄-1,4-디올 (20 mg, 0.36 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.070 mL, 0.40 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 080 μL, DMF 중 50%, 137 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (24%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H).
실시예 263
3,6-안히드로-2,4,5-트리데옥시-2-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]-DL-에리트로-헥시톨 및 1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시-5-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]-DL-트레오-헥시톨
Figure pct00332
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 5-아미노-1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시헥시톨 (69.4 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.19 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
5-아미노-1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시헥시톨 (20 mg, 0.15 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.105 mL, 0.60 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 115 μL, DMF 중 50%, 198 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (24%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 4H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.89 (t, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.42 (d, 1H).
실시예 264
(-)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00333
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. (2S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (33.7 mg, 0.37 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.83 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 51 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 - 3.43 (m, 3H 및 물 신호), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.52 (t, 1H).
[α]D 20 = -8.1° (c = 1.00, DMSO).
실시예 265
(+)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00334
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1.4 mL) 중에 용해시켰다. (2R)-3-아미노프로판-1,2-디올 (33.7 mg, 0.37 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.83 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 162 μL, DMF 중 50%, 278 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 57 mg (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 - 3.43 (m, 3H 및 물 신호), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.52 (t, 1H).
[α]D 20 = +18.3° (c = 1.00, DMSO).
실시예 266
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2RS)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00335
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드 (1:1) (87.5 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 85 mg (66%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.66 - 3.74 (m, 1H), 3.83 (dt, 1H), 4.80 - 4.92 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.99 (d, 1H).
실시예 267
N-[(1RS)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00336
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-2-시클로프로필에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물을 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 84 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.55 (d, 1H).
실시예 268
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 번호 1
Figure pct00337
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-2-시클로프로필렌에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 42.3 mg (32%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 4.13 - 4.24 (m, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.59 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 2.78분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +13.1° (c = 1.00, DMSO).
실시예 269
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 번호 2
Figure pct00338
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-2-시클로프로필렌에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)로 분리하여 표제 화합물 17.1 mg (13%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 3H), 4.09 - 4.20 (m, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.73 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 3.49분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, UV: 254 nm.
[α]D 20 = +11.5° (c = 1.00, DMSO).
실시예 270
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 번호 3
Figure pct00339
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-2-시클로프로필렌에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.6 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 3H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.73 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 4.64분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -3.4° (c = 1.00, DMSO).
실시예 271
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드의 이성질체 번호 4
Figure pct00340
2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol)을 무수 DMF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. (2RS)-2-아미노-2-시클로프로필렌에탄올 히드로클로라이드 (1:1) (72.8 mg, 0.53 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.299 mL, 1.72 mmol), 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 231 μL, DMF 중 50%, 397 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다.
조 물질을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm, 이동상: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 100 mL/분, 온도: 40℃, BPR: 150 bar, UV: 254 nm)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 RP-HPLC (칼럼: 엑스-브리지 C18 5μm 100x30mm, 이동상: (물 + 0.2 vol% 암모니아 (32%)) / 아세토니트릴, 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 24.3 mg (18%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 4.13 - 4.24 (m, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.41 (br d, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.59 (d, 1H).
키랄 HPLC: Rt = 6.66분
기기: 애질런트 HPLC 1260: 키랄팩 IB 5μ 100x4.6 mm; 용리액: A: 이산화탄소 / B: 이소프로판올, 등용매: 7% B, 유량: 4 mL/분, 온도: 37.5℃, BPR: 100 bar, UV: 254 nm.
[α]D 20 = -9.5° (c = 1.00, DMSO).
하기 실시예를 실시예 164에 기재된 절차를 사용하여 표에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다. 거울상이성질체를 언급된 칼럼 및 용매 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 그의 라세미체로부터 분리하였다.
표 4: 실시예 272-312
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
하기 실시예를 실시예 267에 기재된 절차를 사용하여 표에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다. 거울상이성질체를 언급된 칼럼 및 용매 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 그의 라세미체로부터 분리하였다.
표 5: 실시예 313-378
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
표 6: 실시예 379-398
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
실시예 399
3-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00420
메틸 3-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,2-디메틸프로파노에이트 (133 mg)를 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 물 (0.3 mL) 중 수산화리튬 (19.6 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, pH를 3 (2M HCl, 1.2 mL)으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물 105 mg (84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (s, 6H), 3.50 (d, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.62 (t, 1H), 12.53 (br s, 1H).
하기 실시예를 실시예 4에 기재된 절차를 사용하여 표에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다. 거울상이성질체를 언급된 칼럼 및 용매 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 그의 라세미체로부터 분리하였다.
표 7: 실시예 400-405
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
실험 섹션 - 생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
● 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
● 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화한 경우에 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 수가 홀수인 경우, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값들의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 사용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 입증될 수 있다:
인간 세포주의 전사활성화 검정 (시험관내 검정 1 및 2)
전사활성화 검정을 AHR을 내인성으로 발현하는 U87 교모세포종 세포 (ATCC)에서 수행하였다. 또한 세포를, 그의 프로모터 내에 AHR-결합 부위 (DRE)를 보유한 AHR 유도성 반딧불이 루시페라제 리포터 유전자 구축물 및 구성적으로 활성인 프로모터를 갖는 레닐라 리포터 유전자 구축물로 안정하게 형질감염시켰다. 키누렌산은 내인성 AHR 활성화 리간드이고, 화합물의 길항 특성을 시험하기 전에 시험 세포를 사전자극하는데 사용하였다.
시험관내 검정 1: 인간 세포주에서의 길항작용
150μM 키누렌산이 보충된 배지 (트립토판 무함유 RPMI, 1% FCS, 2mM 글루타민)에서 세포를 시험 화합물 부재 하에 (음성 대조군) 또는 증가하는 농도의 시험 화합물 (전형적 희석물: 72 pmol/L, 0.25 nmol/L, 0.89 nmol/L; 3.1 nmol/L, 11 nmol/L, 38 nmol/L, 130 nmol/L, 470 nmol/L, 1.6 μmol/L, 5.7 μmol/L 및 20 μmol/L 이중으로)의 존재 하에 20시간 동안 성장시켰다. 150μM 키누렌산이 보충된 양성 억제 대조군 세포를 5 μM 스타우로스포린의 존재 하에 인큐베이션하였다. 정규화를 양성 및 음성 대조군에 의해 행하였다.
반딧불이 루시페라제 및 레닐라 활성은 듀얼글로 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega), #2920)에 의해 결정하였다. 레닐라 활성을 사용하여 화합물의 독성 효과를 평가하였다.
시험관내 검정 2: 인간 세포주에서 효능작용
배지 (트립토판 무함유 RPMI, 1% FCS, 2mM 글루타민)에서 세포를 시험 화합물 부재 하에 (음성 대조군) 또는 증가하는 농도의 시험 화합물 (전형적 희석물: 72 pmol/L, 0.25 nmol/L, 0.89 nmol/L; 3.1 nmol/L, 11 nmol/L, 38 nmol/L, 130 nmol/L, 470 nmol/L, 1.6 μmol/L, 5.7 μmol/L 및 20 μmol/L 이중으로)의 존재 하에 20시간 동안 성장시켰다. 양성 활성화 대조군 세포를 300μM 키누렌산과 함께 인큐베이션하였다. 정규화를 양성 및 음성 대조군에 의해 행하였다.
반딧불이 루시페라제 활성을 스테디글로 루시페라제 검정 시스템 (프로메가, #2520)에 의해 결정하였다.
시험관내 검정 3: 인간 세포주에서의 AHR-조절 CYP1A1 발현
본 출원에 기재된 물질의 AHR 억제 활성을 평가하기 위해, 리간드-유도된 AHR 유전자 조절을 용량-의존성 방식으로 길항하는 그의 능력을 정량화하였다. 이 목적을 위해, 정량적 PCR 분석을 사용하여, AHR 억제제 존재 및 부재 하에 200μM KA에 의한 자극 시 인간 단핵구성 U937 세포주에서 AHR-조절된 유전자 CYP1A1의 발현을 결정하였다. U937 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 성장 배지 (RPMI 1640, 20%FCS) 100ul 중에 2x105 세포/웰의 농도로 시딩하였다. CYP1A1 발현을 물질의 존재 또는 부재 하에 200μM KA (양성 대조군)에 의해 6시간 동안 유도하였다. 인간 U937 세포를 전형적으로 8개의 상이한 농도의 물질 (1nM, 3nM, 10nM, 30nM, 100nM, 300nM, 1μM 및 3μM)과 함께 인큐베이션하고, 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 이중으로 분석하였다. 자극 후에, 세포를 핵산 용해 용액 (# 4305895, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에 용해시키고, RNA를 6100 핵산 제조 스테이션 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 단리하고, 슈퍼스크립트 VILO cDNA 합성 키트 (# 11754-250, 인비트로젠(Invitrogen))를 사용하여 cDNA로 역전사하였다. 자극되지 않은 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 인간 CYP1A1 (Hs01054797_g1) 및 인간 HPRT (Hs02800695_m1)을 위한 택맨 프로브를 HPRT의 CYP1A1의 폴드 발현을 분석하는데 사용하였다. 정량화를 택맨 SDS7900HT에서 수행하였다.
표 8: 시험관내 검정 1 ~ 3에서 실시예의 IC50 값
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
시험관내 검정 4: 인간 1차 단핵구로부터의 TNFa 생산의 구출
면역 세포 활성을 증진시키는 물질의 능력을 결정하였다. 물질을 LPS-자극된 인간 단핵구에 의한 TNFa 생산에 대한 KA-유도 억제를 역전시키는 물질의 능력에 대해 시험하였다. 인간 단핵구를 밀테니 비드 (Miltenyi bead)를 사용하여 공여자 PBMC로부터 음성 선택에 의해 정제하고 완전 성장 배지 (RPMI 1640, 10% FCS)에 2x105 세포/웰로 시딩하였다. 단핵구를 10ng/ml LPS (O127:B8, #L4516, 시그마) 및 200μM KA (#3375, 시그마)와 함께 인큐베이션하고, 물질을 1μM, 0.3μM 및 0.1μM의 농도로 첨가하고, 18시간 동안 배양하였다. LPS는 단독으로 양성 대조군으로서 작용한다. 상청액에서의 TNFa 생산을 메소 스케일 디스커버리 면역검정에 의해 측정하고, TNFa 생산을 구출하는 물질의 능력은 LPS 자극 및 KA-유도 억제의 백분율로 계산하고, 참조 AHR 길항제 화합물 GNF-351에 의한 공여자-특이적 반응에 대해 정규화하였다 (Smith et al., J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1):318-27). 표 9는 GNF-351에 의한 가장 높은 백분율의 구출에 비해 가장 높은 백분율의 TNFa 구출 (0.3 및 0.1μM에서 관찰됨) 및 농도를 나타내며, 가장 높은 구출은 시험 화합물에 의해 관찰된다.
표 9: 인간 단핵구: 시험관내 검정 4에서의 선택된 실시예의 효능
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
생체내 분석: 실시예 화합물 및 PD-1/-L1 축 길항제를 포함하는 조성물의 효능
동물을 찰스 리버 독일 잘쯔펠트로부터 주문하고, 8주령에 연구에 할당하였다. 동물 관리, 섭식 및 건강 상태는 동물 복지 가이드라인에 따른다. CT26 세포 (ATCC로부터 획득됨)를 10%FCS를 갖는 RPMI 1640에서 배양하고, 접종 전에 적어도 3회 분할한다. 암컷 Balb/c 마우스를 측복부에서 피하로 50% 배지/50% 매트리겔 중의 500.000 CT26 종양 세포로 접종하였다. 4일 후, 동물을 무작위화하고 치유적 치료를 제5일에 시작하였다. 30 mg/kg의 실시예 23을 에탄올/솔루톨/물 (10/40/50)에 용해시키고, BID, p.o.로 및 10 mg/kg의 항체 aPD-L1을 q3d (TPP-3911), i.p.로 제공하였다
항-PDL1 항체는 뮤린 IgG1 CH1, 2 및 3 도메인을 갖는 아테졸리주맙의 가변 도메인의 키메라이다.
종양 크기를 길이 (a) 및 폭 (b)를 결정하는 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양 부피를 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00441
표 10: 처리 하의 종양 크기 대 대조군 (T/C)에서의 종양 크기의 비로서 나타낸 효능
Figure pct00442
단독요법 및 조합 치료의 유의성을 대조군과 비교하여 계산하고, 2-원 ANOVA 분석에 의해 결정하였다. 모든 3개의 군은 대조군보다 현저하게 더 작은 종양을 가졌다.
AHRi + aPD-L1 조합 군의 유의성을 단독요법 AHRi 및 단독요법 aPD-L1 군과 비교하여 계산하고, 2-원 ANOVA 분석에 의해 결정하였다. 조합 요법으로 처리된 종양은 단독요법에 비해 현저하게 더 작았다.
도면의 설명
도 1: 암컷 Balb/c 마우스를 측복부에서 피하로 50% 배지/50% 매트리겔 중 500.000 CT26 종양 세포로 접종하였다. 4일 후에, 동물을 무작위화하고, 치유적 치료를 제5일에 시작하였다. 30 mg/kg의 실시예 23을 BID, p.o.로 및 10 mg/kg aPD-L1을 q3d, i.p.로 제공받았다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 단독요법 및 조합 치료의 유의성을 대조군과 비교하여 계산하고, 2-원 ANOVA 분석에 의해 결정하였다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물:
    Figure pct00443

    여기서
    R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 할로겐으로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기, 또는 히드록시로 1회 치환된 C3-C6-시클로알킬 기를 나타내고;
    R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고;
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R7은 C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 플루오로 또는 클로로로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기, 또는 히드록시로 1회 치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    R2는 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타내고;
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R7은 메톡시, 시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 이미다졸릴을 나타내는 것인
    화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은, R7로 1회 임의로 치환되고 플루오로로 1 내지 3회 임의로 치환된 C2-C6-히드록시알킬 기를 나타내고;
    R2는 클로로, 메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    R5는 수소를 나타내고;
    R6은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R7은 메톡시 또는 테트라히드로푸라닐을 나타내는 것인
    화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메틸부틸]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메틸부틸]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메톡시프로필]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메톡시프로필]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메톡시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메톡시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(-테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메틸부틸]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메틸부틸]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-2-히드록시-3-메틸부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-메틸시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S,3S)-1,3-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-테트라히드로푸란-3-일)에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R)-2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S)-2-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-트랜스-2-히드록시시클로헥실-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    메틸 N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세리네이트;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-시클로펜틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-{(2-히드록시-1-[테트라히드로푸란-3-일]에틸}-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일]-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(4-아미노-1-히드록시-4-옥소부탄-2-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-L-세린;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-2-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-2-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1R)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R, 3R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R, 3S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S, 3R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S, 3S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3R)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S)-3-히드록시부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(1-시클로부틸-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1R)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로부틸)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(1,4-디히드록시부탄-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R)-1,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    1,4-안히드로-5-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,3,5-트리데옥시헥시톨;
    1,4-안히드로-5-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,3,5-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨;
    1,4-안히드로-5-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,3,5-트리데옥시-D-트레오-헥시톨;
    1,4-안히드로-5-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,3,5-트리데옥시-L-트레오-헥시톨;
    3,6-안히드로-2-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,4,5-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로펜틸-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(3-에틸-2-히드록시펜틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(1-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부틸)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S)-3-히드록시부틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(3R)-3-히드록시부틸]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시프로필)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(4-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-4-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(1-히드록시-4-메톡시부탄-2-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-4-메톡시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-4-메톡시부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R,3R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R,3S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S,3R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S,3S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(3,3-디플루오로-2-히드록시프로필)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(2R)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(2S)-3,3-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(1,4-디히드록시부탄-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시-5-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]헥시톨;
    1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시-5-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]-L-트레오-헥시톨;
    1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시-5-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]-D-트레오-헥시톨;
    3,6-안히드로-2,4,5-트리데옥시-2-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]-D-에리트로-헥시톨;
    1,4-안히드로-2,3,5-트리데옥시-5-[({2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-일}카르보닐)아미노]-D-에리트로-헥시톨;
    N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-(1-시클로프로필-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(1R)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S,3R)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    1,5-안히드로-2-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,4-디데옥시-D-에리트로-펜티톨;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(트랜스)-3,3-디플루오로-2-히드록시시클로헥실]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1R,2S)-3,3-디플루오로-2-히드록시시클로헥실]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1S,2R)-3,3-디플루오로-2-히드록시시클로헥실]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]에틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로헥실)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-6-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시부탄-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-N-[2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디클로로페닐)-N-[(2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    메틸 N-{[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}-D-세리네이트;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[2-(1-히드록시시클로헥실)에틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(2,3-디히드록시-3-메틸부틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2RS)-1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-3-히드록시시클로부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로펜틸)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-1-히드록시-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2RS)-1-히드록시-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(트랜스-2-히드록시시클로부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(3,4-디히드록시부탄-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S,3S)-3,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S,3R)-3,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R,3S)-3,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2R,3R)-3,4-디히드록시부탄-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[1-히드록시-3-(피리딘-3-일)프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-(시스-2-히드록시시클로부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-2-(3-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-2-(3-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-[3-(디플루오로메틸)페닐]-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-N-(1-시아노-2-히드록시에틸)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(트랜스-3-히드록시시클로부틸)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
    6-[3-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드; 및
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(트랜스)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-6-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-히드록시-2-메틸프로필]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2R)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[시스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    tert-부틸 (3R,4S)-3-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[시스-4-히드록시-1-메틸피롤리딘-3-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-[3-(디플루오로메틸)페닐]-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-1-이소프로폭시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-시아노-2-히드록시에틸]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-N-[트랜스-3-(히드록시메틸)시클로부틸]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-[4-(플루오로메틸)페닐]-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    메틸 3-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,2-디메틸프로파노에이트
    3-({[6-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]카르보닐}아미노)-2,2-디메틸프로판산
    6-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소-N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그의 다형체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염 및 이들 염의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물.
  5. 화학식 (VII)의 중간체 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응되게 하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00444

    여기서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음,
    H2N-R1
    (III)
    여기서 R1은 임의의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음,
    Figure pct00445

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. ● 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 및
    ● 1종 이상 제약 활성 항암 화합물 또는
    ● 1종 이상의 제약 활성 면역 체크포인트 억제제
    를 포함하는 제약 조합물.
  9. 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 질환이, 조절이상 면역 반응을 갖는 암 또는 상태, 또는 이상 AHR 신호전달과 연관된 다른 장애, 예컨대 예를 들어 액상 및 고형 종양인 용도.
  12. 화학식 (VII)의 화합물:
    Figure pct00446

    여기서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VII)의 화합물의 용도:
    Figure pct00447

    여기서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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