CN109863140A - 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明包括通式(I)的3‑氧代‑2,6‑二苯基‑2,3‑二氢哒嗪‑4‑甲酰胺化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，含有所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合，用于制备治疗或预防疾病——特别是癌症或具有10种失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病——的药物组合物的用途。

Description

3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
本发明包括如本文所描述和定义的通式(I)的3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和药物结合物，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合，用于制备治疗或预防疾病——尤其是癌症或具有失调的免疫反应的病症——的药物组合物的用途。
背景技术
AHR(芳基烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor))是配体活化的转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS)家族，并且位于胞质溶胶中。在配体结合后，AHR易位至细胞核，在细胞核中其与ARNT(AHR核转运蛋白)杂二聚合，而后其与AHR-响应基因的DREs(二氧芑效应元件)相互作用以调节它们的转录。AHR以结合环境毒素和诱导代谢机制而为人熟知，例如细胞色素P 450酶(例如CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1)，需要对其进行消除(Reyes等，Science，1992，256(5060)：1193-5)。异生素对AHR的活化作用已证明其在多种细胞过程(例如胚胎发生、肿瘤发生和炎症)中的作用。
AHR在免疫系统的许多细胞——包括树突细胞(DCs)、巨噬细胞、T细胞和NK细胞——中表达，并且在免疫调节中起重要作用(Nguyen等，Front Immunol，2014，5:551)。已知例如经典的外源AHR配体TCDD和3-甲基胆蒽诱导深度免疫抑制，促进癌发生并诱导肿瘤生长(Gramatzki等，Oncogene，2009，28(28)：2593-605；Bui等，Oncogene，2009，28(41)：3642-51；Esser等，Trends Immunol，2009，30：447-454)。在免疫抑制的情形下，AHR活化促进调节性T细胞的产生，直接和间接地抑制Th1和Th17分化，并降低DCs的活化和成熟(Wang等，Clin Exp Immunol，2014，177(2)：521-30；Mezrich等，J Immunol，2010，185(6)：3190-8；Wei等，Lab Invest，2014，94(5)：528-35；Nguyen等，PNAS，2010，107(46)：19961-6)。AHR活化调节先天免疫反应，并且已经显示组成型AHR表达负向调节I型干扰素对病毒感染的反应(Yamada等，Nat Immunol，2016)。此外，具有组成型活性AHR的小鼠自发地产生肿瘤(Andersson等，PNAS，2002，99(15):9990-5)。
除异生素外，AHR还可以结合色氨酸降解的代谢产物。色氨酸代谢物，例如犬尿氨酸(kynurenine)和犬尿喹啉酸(kynurenic acid)，是在生理条件下活化AHR的内源性AHR配体(DiNatale等，Toxicol Sci，2010，115(1)：89-97；Mezrich等，J Immunol，2010，185(6)：3190-8；Opitz等，Nature，2011，478(7368)：197-203)。已知其他内源配体结合AHR，尽管其生理作用目前是未知的(Nguyen&Bradfield，Chem Res Toxicol，2008，21(1)：102-116)。
犬尿氨酸和色氨酸降解的免疫抑制特性已被充分描述，并且与癌症相关的免疫抑制有关。酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2(IDO1/IDO2)以及色氨酸-2,3-双加氧酶2(TDO2)负责催化色氨酸代谢的第一步和限速步骤。肿瘤和肿瘤引流淋巴结中IDO1/2-介导的色氨酸降解降低了抗肿瘤免疫反应，并且抑制IDO可以抑制动物模型中的肿瘤形成(Uyttenhove等，Nat Med，2003，9(10)：1269-74；Liu等，Blood，2005，115(17)：3520-30；Muller等，Nat Med，11(3)：312-9；Metz，Cancer Res，2007，67(15)：7082-7)。
TDO2也在癌症中强表达，并且可以导致免疫抑制犬尿氨酸的产生。在神经胶质瘤中，由TDO-介导的色氨酸降解下游的犬尿氨酸对AHR的活化增强肿瘤生长，这是抑制抗肿瘤免疫反应以及直接促进肿瘤细胞存活和运动的结果(Opitz等，Nature，2011，478(7368)：197-203)。因此，肿瘤细胞产生的AHR配体分别以自分泌和旁分泌方式作用于肿瘤细胞和淋巴细胞，以促进肿瘤生长。
本发明包括抑制AHR的通式(I)的化合物3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
现有技术
WO 2010/059401涉及用于扩增用于移植的CD34+细胞数量的化合物和组合物。特别地，WO 2010/059401尤其涉及能够下调AHR活性和/或表达的杂环化合物。
WO 2012/015914涉及用于调节AHR活性的组合物和方法。特别地，WO 2012/015914尤其涉及调节AHR活性以用于治疗性组合物中的杂环化合物。
WO 2007/058392涉及新型杂环化合物及其药物用途。特别地，WO 2007/058392尤其涉及具有丙型肝炎病毒细胞感染抑制活性的杂环化合物。
WO 2002/022587涉及表现出对AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体的抑制活性的新型化合物。特别地，WO 2002/022587尤其涉及哒嗪酮和三嗪酮化合物。
US 5,418,233涉及抑制细胞-细胞聚集和细胞-基质相互作用的杂二芳基衍生物。特别地，US 5,418,233涉及作为组胺受体拮抗剂的杂二芳基衍生物。
WO 2015/143164涉及抗微生物剂和筛选方法。特别地，WO 2015/143164尤其涉及作为抗生素的哒嗪酮化合物。
WO 2009/142732涉及取代的哒嗪酮衍生物及其作为H3拮抗剂/反激动剂的用途。
然而，现有技术没有记载如本文所描述和定义的本发明的通式(I)的3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺化合物。
目前已发现本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性质，并且这发现构成了本发明的基础。
特别地，令人惊讶地发现本发明化合物有效抑制AHR，其数据在生物实验部分中给出，因此可用于治疗或预防癌症或其中外源性和内源性AHR配体诱导的失调的免疫反应、肿瘤细胞失控的细胞生长、增殖和/或存活、癌症情形下的免疫抑制、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的其他病症，或伴随有肿瘤细胞失控的细胞生长、增殖和/或存活、癌症情形下的免疫抑制、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中肿瘤细胞失控的细胞生长、增殖和/或存活、癌症情形下的免疫抑制、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应是由AHR介导的疾病，例如液体肿瘤和实体肿瘤和/或其转移瘤，例如头和颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤，胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤包括结肠癌、结肠直肠癌和胰腺癌，肝肿瘤，内分泌肿瘤，乳房及其他妇科肿瘤，泌尿科肿瘤包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移瘤。
发明内容
根据第一方面，本发明包括通式(I)的化合物，
其中
R1代表C2-C8-羟烷基，其中所述C2-C8-羟烷基任选地用R7取代一次并任选地用卤素取代一至三次，或
C3-C6-环烷基，其用羟基或C1-C3-羟烷基取代一次并任选地用卤素取代一至三次，或
(用羟基取代一次的C3-C6-环烷基)-C1-C4-烷基，或
4-至6-元杂环烷基，其用羟基或C1-C3-羟烷基取代一次并任选地用卤素取代一至三次，或
(用羟基取代一次的4-至6-元杂环烷基)-C1-C4-烷基；
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或-NR8R9；
R3代表氢、卤素或甲基；
R4代表氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、卤素或氰基；
R5代表氢；
R6代表氢或卤素；
R7表示C1-C4-烷氧基、-CO2-R10、-CO-NR8R9、氰基、-NR8R9、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
R8和R9相同或不同，且彼此独立地表示氢或C1-C3-烷基，或
与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述环任选地含有一个另外的选自O、S、NH、NRa的杂原子，其中Ra代表C1-C4-烷基；
R10代表氢或C1-C4-烷基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
此外，本发明包括它们与其他抗癌药物(例如免疫治疗剂、靶向抗癌剂化合物)或化学疗法组合的用途。
定义
术语“取代的”意指在指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选择的所示基团替代，条件是不超过所指定原子在现有情况下的正常价。取代基和/或变体可以组合。
术语“任选取代的”意指取代基的数目可以等于或不等于零。除非另有说明，任选取代的基团可被通过在任何可用的碳原子上用非氢取代基替代氢原子而可容纳的多个任选的取代基取代。通常，当存在任选的取代基时，其数目可以为1、2或3。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由......组成”。
如果在本文中，任何项目被称为“如本文所述”，则意味着其可以在本文中的任何地方提及。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C2-C8-烷基”意指具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、3-乙基-戊基或3-乙基-己基，或其异构体。特别地，所述基团具有2、3或4个碳原子(“C2-C4-烷基”)，例如，乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烷基”)，例如乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C8-羟烷基”意指直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C2-C8-烷基”如上所定义，其中1或2个氢原子被羟基替代，例如，1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、1-羟丙-2-基、2-羟丙-2-基、2,3-二羟丙基、1,3-二羟丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、3-乙基-2-羟戊基或3-乙基-2-羟己基。
术语“C1-C4-烷氧基”意指式(C1-C4-烷基)-O-的直链或支链的饱和一价基团，其表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
术语“C3-C6-环烷基”意指饱和的单价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“4-至6-元杂环烷基”意指总共具有4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，所述杂环烷基可能通过任何一个碳原子或——如果存在——氮原子与分子的其余部分连接。
所述杂环烷基可以是(不限于此)，4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基(thietanyl)；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基(1,1-dioxidothiolanyl)、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪烷基。
特别地，“4-至6-元杂环烷基”意指如上所定义的4-至6-元杂环烷基，其含有一个环氧原子和任选地另一个选自N、O、S的环杂原子。更特别地，“5-或6-元杂环烷基”意指总共含有5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氧原子。
术语“单环杂芳基”意指具有5或6个环原子的单价芳环(“5或6元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选地一个或两个选自N、O和/或S的环杂原子，并且它们通过环碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许)结合。
所述杂芳基可为5-元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
通常，除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如：相对于与分子其余部分连接的点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
特别地，杂芳基为咪唑基。
当本文使用复数形式的化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等时，这也意指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定化合物”或“稳定结构”意指足够稳固以从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心，这取决于所需各种取代基的位置和性质。可能以(R)或(S)构型存在一个或多个不对称碳原子，这可在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键(例如，邻接指定化合物的两个取代的芳环的中心键)的旋转受限，也可能存在不对称性。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的经分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
优选的异构体是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的这些经分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明范围内。这些材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们各自的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶，分离成它们各自的非对映异构体。然后将光学活性碱或酸从分离出的非对映异构体盐中释放出来。分离光学异构体的一个不同方法涉及到使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，进行或不进行常规的衍生化，最适宜选择衍生化以最大化对映异构体的分离。合适的使用手性相的HPLC柱是可商购的，如由Daicel制造的那些，例如其中的Chiracel OD和Chiracel OJ，所有均为常规地可选择的。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物也可使用光学活性原料通过手性合成而获得。
为了将不同类型的异构体彼此区别开，参考IUPAC Rules Section E(Pure ApplChem 45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，作为单一立体异构体，或所述立体异构体的任何比例的任意混合物，例如，(R)-或(S)-异构体。举例来说，本发明化合物的单一立体异构体，如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离，通过任何合适的现有技术方法实现，如色谱法，尤其是手性色谱法。
此外，本发明的化合物可作为N-氧化物存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还包括本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或作为溶剂合物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇，作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，有可能为如水合物、半-、(部分-)、单-、一个半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于制药业中，或者用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
合适的本发明化合物的药学上可接受的盐可以为，例如，具有足够的碱性的在链或环中带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，如与无机酸(inorganic acid)或“无机酸(mineral acid)”或与有机酸的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、二硫酸、磷酸或硝酸；所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、双葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯丙酸、新戊酸、2-羟乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够的酸性的本发明的化合物的另一种合适地药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙、镁或锶盐；或铝或锌盐；或衍生自氨或衍生自具有1-20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖(glucosamine)、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或与具有1-20个碳原子的季铵离子的盐，如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可以通过利用许多已知方法中的任何一种使化合物与适当的无机或有机酸反应而制备。可选择地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过利用多种已知方法使本发明化合物与适当的碱进行反应而制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，作为单一盐或任何比例的所述盐的任意混合物。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当作为通过各自的制备和/或纯化方法获得的与相应的碱或酸的盐形式提及化合物时，在大多数情况下，所述盐形式的精确化学计量组成是未知的。
除非另有说明，否则，与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，意指盐形式，而其盐形式的化学计量未指定。
这类似地适用于其中通过所描述的制备和/或纯化方法获得的作为具有(如果定义的话)未知的化学计量组成的溶剂合物(如水合物)的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或任何比例的多于一种多晶型物的混合物。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。本文中，术语“前药”表示化合物，其本身可以是生物活性的或无活性的，但其在体内的停留时间内转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。
本发明还包括本发明化合物的所有可能的结晶和多晶形式，其中多晶型物以单一多晶型物形式存在或以所有浓度的几种多晶型物的混合物存在。
根据第一方面的第二个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1代表C2-C6-羟烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并且任选地用氟或氯取代一至三次，或用羟基取代一次的C3-C6-环烷基；
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢、氟或氯；
R5代表氢；
R6代表氢或氟；
R7代表甲氧基、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或咪唑基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的第三个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1代表C2-C6-羟烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并任选地用氟取代一至三次；
R2代表氯、甲基或二氟甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢、氟或氯；
R5代表氢；
R6代表氢或氟；
R7代表甲氧基或四氢呋喃基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1代表C2-C6-羟烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并且任选用卤素取代一至三次，或用羟基取代一次的C3-C6-环烷基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1代表C2-C6-羟烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并任选地用卤素取代一至三次；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1代表用羟基取代一次的C3-C6-环烷基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示用羟基取代一次的C5-C6-环烷基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R2代表氯、甲基或甲氧基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R3代表氢或甲基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R4代表氢或卤素；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R4代表氢、氟或氯；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R6代表氢或卤素；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R6代表氢、氟或氯；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R6代表氢或氟；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R7代表C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基或单环杂芳基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明包括上述通式(I)的化合物，其中：
R7代表甲氧基、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或咪唑基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
在第一方面的其他特定实施方案中，本发明包括在标题“本发明第一方面的其他实施方案”下的两个或更多个上述实施方案的组合。
本发明包括上述通式(I)的化合物在本发明的任何实施方案或方面范围内的任何亚组合。
本发明包括通式(VII)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面范围内的任何亚组合。本发明包括在本文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物，见下文。
本发明通式(I)的化合物可以根据以下方案1制备。下面描述的方案和步骤说明了本发明通式(I)的化合物的合成路线，并不是限制性的。本领域技术人员清楚的是，可以以各种方式修改方案1中示例性的转化顺序。因此，该方案中示例性的转化顺序不是限制性的。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4、R5或R6的转化可以在示例性的转化之前和/或之后完成。这些修改可以是例如保护基团的引入、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些。适当的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，Wiley 1999)。下面的段落描述了具体实例。
方案1示出了制备通式(I)的化合物的途径，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述通式(I)给出的含义。表示为式(III)的中间体的酮基丙二酸酯在一些情况下是可商购的或可根据本领域技术人员已知的方法由α-卤代-苯乙酮(II)合成。相关的α-卤代-苯乙酮通常是可商购的。在合适的溶剂中，在合适的碱存在下，这种α-卤代-苯乙酮与丙二酸酯的转化导致形成非商业的式(III)的酮基丙二酸酯。式(III)、(V)和(VI)中的R代表合适的烷基如甲基、乙基、丙基或其他同系基团。合适的溶剂可以为但不限于，乙腈、DMF、DMA、THF或DMSO，或甚至是这些溶剂或其他溶剂的混合物。合适的碱可以为但不应限于，碳酸钾、氢化钠、碳酸铯或六亚甲基二硅氮烷钾(参见例如：J.Heterocycl.Chem.，25，(1988)，第1689页及其后页；Med.Chem.Lett.，12，(2002)，第1955页及其后页；J.Med.Chem.，58，(2015)，第3451页及其后页)。
由中间体(III)和合适的芳基肼(IV)(其在许多情况下是可商购的)形成式(V)的二氢吡嗪酮(dihydropyrazinones)，可以通过这些组分在高温下在合适的溶剂中反应来完成。中间体(IV)中的R3和R4如式(I)所定义。合适的溶剂可以为但不应限于，乙醇或乙酸(参见例如：J.Med.Chem.19，(1976)，第787页及其后页；Tetrahedron，65，(2009)，第4212页及其后页；J.Med.Chem.，44，(2001)，第2511页及其后页)。
方案1：制备通式(I)化合物的路线，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述通式(I)给出的含义，且Hal代表卤素，R代表C1-C4-烷基。
式(V)的二氢吡嗪酮可以转化为式(VI)的吡嗪酮。这可以通过在高温下使用合适的试剂如二氯化铜来实现(Bioorg.Med.Chem.Lett.，21，(2011)，第6362页及其后页；Synthesis，(2003)，第436页及其后页；J.Med.Chem.，46，(2003)，第349页及其后页)。
得到的具有酯官能团的式(VI)的吡嗪酮可以通过本领域技术人员已知的方法转化为吡嗪酮羧酸(VII)，例如通过用例如碱金属氢氧化物水溶液进行碱性水解，或通过使用例如氯化氢在二噁烷或三氟乙酸中进行酸性水解。
这些可以通过与式(VIII)的胺偶联来转化，其中R5和R6如通式(I)所定义。用于从羧酸和胺合成羧酰胺的偶联剂和方法是本领域技术人员已知的。本文中可提及的实例包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P并添加合适的碱。羧酸向其酰胺的转化在参考书如“Compendium of Organic Synthetic Methods”，第I-VI卷(Wiley Interscience)或“ThePractice of Peptide Synthesis”，Bodansky(Springer Verlag)中概括描述。
如本领域技术人员可理解的，所述化合物可商购获得或可根据可从公共领域获得的方法制备。具体实例在实验部分中描述。
根据第二方面，本发明包括制备如上定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(VII)的中间体化合物与通式(VIII)的化合物反应以得到通式(I)的化合物的步骤：
其中
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢或卤素；
R5代表氢；
R6代表氢或卤素；
H2N-R1
(VIII)
其中
R1代表C2-C6-羟烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并任选地用卤素取代一至三次，其中R7如上所定义；
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。
本发明包括制备通式(I)的本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所描述的步骤。
根据第三方面，本发明包括可用于制备上述通式(I)的化合物的中间体化合物。
特别地，本发明包括通式(VII)的中间体化合物：
其中
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢或卤素；
R5代表氢；
R6代表氢或卤素；
根据第四方面，本发明包括所述中间体化合物用于制备如上所定义的通式(I)的化合物的用途。
特别地，本发明包括通式(VII)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)化合物的用途：
其中
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢或卤素；
R5代表氢；
R6代表氢或卤素。
本发明包括本文实施例部分中公开的中间体化合物，见下文。
本发明包括上述通式(VII)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面范围内的任何亚组合。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化成如本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的通式(I)的化合物的任何盐转化为游离化合物。
本发明的通式(I)的化合物显示出有价值的药理作用谱，这是无法预测的。令人惊讶地发现，本发明的化合物有效抑制AHR，因此所述化合物可用于治疗或预防人和动物的疾病，优选癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病。
特别适合用本发明的AHR抑制剂治疗的疾病和病症是液体和实体肿瘤，如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝脏、皮肤、头部和颈部、甲状腺、甲状旁腺的癌症及其远端转移病变。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于，三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和垂体神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液性囊腺癌、颗粒膜细胞瘤、卵巢塞莱二氏(Sertoli-Leydig)细胞瘤和成神经细胞瘤。
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
食道癌的实例包括但不限于食道细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴细胞瘤。
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾癌)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝利尼导管癌(Bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和韦尔姆斯氏瘤(Wilms' tumour)。
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层(fibrolamellar)变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞性胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾腺癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞白血病。
在整个申请文件中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如治疗或护理受试者以对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或病症如癌症的症状。
本发明的化合物特别是可用于治疗和防治，即预防，肿瘤生长和转移病变，特别是在进行或不进行肿瘤生长预先治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中。
通常，将化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物组合使用将用于：
在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面，与单独给予任一种药剂相比，产生更好的功效，
提供所施用的化学治疗剂的较少的施用量，
提供对患者具有良好耐受性的化学疗法治疗，比单一药剂化学疗法和某些其他联合疗法观察到的有害药理学并发症更少，
提供治疗哺乳动物、特别是人类的更广谱的不同癌症类型，
提供接受治疗的患者中更高的反应率，
与标准化学疗法治疗相比，提供给接受治疗的患者延长的生存期，
对肿瘤进展提供更长的时间，和/或
与其他癌症药剂结合物产生拮抗效应的已知实例相比，产生至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术结合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对放射敏感，即在对细胞放射处理之前，用本发明的化合物处理细胞，与不使用本发明的化合物进行任何处理的细胞相比，可使细胞更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面，用至少一种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规的放射疗法组合施用至细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在引起或诱导细胞死亡的细胞处理之前，用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。在一个方面，用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物、或用至少一种方法、或其组合处理细胞，以引起DNA损伤，达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞使细胞更容易发生细胞死亡后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。本发明中有用的DNA损伤剂包括但不限于，化学治疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来杀死细胞。此类方法包括但不限于，激活细胞信号通路，当该通路被激活时导致DNA损伤；抑制细胞信号通路，当该通路受抑制时导致DNA损伤；和诱导细胞内生物化学变化，其中该变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞内的DNA修复路径，由此防止DNA损伤的修复，从而导致细胞内DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在辐射或其他诱导细胞内DNA损伤之前，将本发明的通式(I)的化合物施用至细胞。在本发明的另一个方面，将本发明的通式(I)的化合物施用于细胞的同时伴随辐射或其他诱导细胞内DNA损伤。在本发明的另一方面，将本发明的通式(I)的化合物在辐射或其他诱导细胞内DNA损伤开始后立即施用至细胞。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一个实施方案中，所述细胞在体内。
本发明化合物可以作为单一药剂施用或与一种或多种其它药学上活性成分组合施用，其中这种组合不会引起不可接受的副作用。本发明还包括这些药物结合物。例如，本发明化合物可与以下物质组合：131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿达木单抗(adalimumab)、ado-曲妥珠单抗美坦新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、alectinib、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、己基氨基酮戊酸盐、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anetholedithiolethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、atezolizumab、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、besilesomab、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、blinatumomab、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平(carbamazepine)、卡铂、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、cobimetinib、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、crizotinib、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、daratumumab、达依泊汀α(darbepoetinalfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林、dianhydrogalactitol、右雷佐生、二溴螺氯铵、1-2-5-6-双脱水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸、dinutuximab、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵、elotuzumab、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依伯汀ζ、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀、氟维司群、钆布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、钆特酸(gadoteric acid)葡甲胺、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶(Glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇(iobitridol)、硫酸碘苄胍(123I)、碘美普尔(iomeprol)、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、ixazomib、兰瑞肽、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、lenvatinib、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、米拉索普、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲酯氨基酮戊酸(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+镇痛新、纳曲酮、那托司亭、necitumumab、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、nivolumab、喷曲钛(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、nintedanib、二胺硝吖啶(nitraerine)、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、olaparib、olaratumab、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、铜锌协同质(orgotein)、orilotimod、osimertinib、奥沙利铂、氧可酮、康复龙、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗、紫杉醇、palbociclib、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、panobinostat、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素α-2b、pembrolizumab、培美曲唑(pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌制剂(picibanil)、毛果碱、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、脱氢可的松、普鲁苄肼、苯咪唑丙酸(procodazole)、普奈洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、rolapitant、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、来昔屈南(lexidronam)钐(153Sm)、沙格司亭、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素、siltuximab、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、sonidegib、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲霉素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(nofetumomabmerpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺激素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、柠檬酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、trametinib、反胺苯环醇、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗美坦新、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、三氟胸苷(trifluridine)+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼(trametinib)、氯乙环磷酰胺、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的化合物还可以与靶向免疫系统的其他试剂——例如免疫检查点抑制剂——组合。本文提供了包含PD-1/-L1轴拮抗剂和AHR拮抗剂的组合物及其使用方法。本文提供的数据表明，AHR抑制和阻断PD-1/-L1轴的组合以超过加和的方式降低肿瘤细胞的生长。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2起到T细胞活化的负调节剂的作用。AHR抑制免疫细胞作用，同时增加癌细胞增殖和运动。PD-L1在许多癌症中过表达，并且PD-1的过表达通常伴随肿瘤浸润T细胞发生。因此导致T细胞活化的减弱和规避免疫监视，这促使抗肿瘤免疫反应受损。(Keir M E等，(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677)。同时，靶向PD-1/-L1轴和AHR以超过加和的方式增强抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤生长的不被预期地减少。在一些实验中，所得效果大于单独给出的各组分的预期或计算的加和效果。因此，包含PD-1/-L1轴拮抗剂和AHR拮抗剂的组合物在增强免疫反应和治疗癌症方面令人惊讶地有效。
此外，本发明化合物还可用作涉及AHR的多种其他疾病的治疗剂，例如心血管和肺部疾病。
因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防，特别是心血管、炎症和纤维化病症和肾病，特别是急性和慢性肾功能不全，以及急性和慢性肾衰竭。
因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管、炎症和纤维化病症、肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭的药物中。
出于本发明的目的，术语肾功能不全包括肾功能不全的急性和慢性症状，以及潜在的或相关的肾病，例如糖尿病性和非糖尿病性肾病、高血压性肾病、缺血性肾病、肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病变、肾脏狭窄、肾小球病、肾小球肾炎(例如原发性肾小球肾炎)；微小病变肾小球肾炎(脂质性肾炎)；膜性肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)；膜增生性肾小球肾炎；新月体性肾小球肾炎；系膜增生性肾小球肾炎(IgA肾炎，贝格尔病(Berger's disease))；感染后肾小球肾炎；继发性肾小球肾炎：糖尿病、红斑狼疮、淀粉样变性、古德帕斯丘综合征(Goodpasture syndrome)、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulomatosis)、亨诺克氏紫癜(Henoch-purpura)、显微镜下多血管炎、急性肾小球肾炎、肾盂肾炎(例如作为以下的结果：尿石症、良性前列腺增生、糖尿病、畸形、滥用镇痛药、克罗恩氏病(Crohn's disease))、肾小球硬化症、肾动脉坏死(arteriolonecroseof the kidney)、肾小管间质疾病、肾病性疾病如原发性和先天性或获得性肾病、奥尔波特综合征(Alport syndrome)、肾炎、免疫性肾病如肾移植排斥反应和免疫复合物诱导的肾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，这可在诊断上表征，例如通过肌酐和/或水排泄异常地减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度异常地升高、肾酶(例如谷氨酰合成酶)的活性改变、尿渗透压或尿量改变、微量蛋白尿升高、大量蛋白尿、肾小球和小动脉损伤、肾小管扩张、高磷酸盐血症和/或需要透析进行表征。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，肾功能不全的后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高血钾症、低血钠症)以及骨骼和碳水化合物代谢紊乱。
本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，肾功能不全的后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高血钾症、低血钠症)以及骨骼和碳水化合物代谢紊乱。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防多囊肾病(PCKD)和不适当的ADH分泌综合征(SIADH)。
此外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防代谢综合征、高血压、顽固性高血压(resistant hypertension)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定的心绞痛、外周和心血管疾病、心律不齐、房性和室性心律不齐和传导受损例如房室传导阻滞程度I-III(AB阻滞I-III)、室上性快速性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、心室纤维性颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转性室性心动过速(Torsade de pointestachycardia)、房性和室性期前收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征(sick sinussyndrome)、晕厥、AV-节点再入性心动过速、沃尔弗-帕金森-怀特氏综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome),急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心原性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬心肌病(boxer cardiomyopathy)(过早室性收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心肌肥大、短暂性局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、心肌功能不全、内皮功能障碍，例如在血栓溶解治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术、以及微血管和大血管损伤(血管炎)、纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平升高和纤溶酶原激活蛋白抑制剂1的浓度增加(PAI-1)后，防止再狭窄；也用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
此外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防哮喘病、肺动脉高血压(PAH)和其他形式的肺高血压(PH)，包括左心病、HIV、镰状细胞贫血症、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺高血压、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由香烟烟雾引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
本发明中描述的化合物也是用于控制中枢神经系统疾病的活性化合物，所述中枢神经系统疾病的特征在于NO/cGMP系统的紊乱。它们尤其适用于改善认知障碍后的感知、注意力集中、学习或记忆，所述认知障碍例如特别是与以下情况/疾病/综合征相关的那些：例如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑损伤、一般注意力集中障碍、有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、伴有额叶退化的痴呆包括皮克氏综合征、帕金森病、伴有皮质基底节变性的进行性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、克-雅痴呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑、紧张和抑郁状态，CNS相关的性功能障碍和睡眠紊乱；以及用于控制摄入食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性紊乱。
此外，本发明的化合物还适用于控制脑血流，并因而代表了控制偏头痛的有效药剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，例如中风、脑缺血和颅脑外伤。本发明的化合物同样可用于控制疼痛和耳鸣的状态。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，并因此可用作治疗和/或预防败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏炎性疾病、慢性肠道炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿病、炎性皮肤病和炎症性眼病的抗炎剂。
此外，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官的纤维化病症以及皮肤病学纤维化疾病和纤维化眼疾病，内部器官例如肺、心脏、肾、骨髓，特别是肝脏。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心肌内膜纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手术后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
本发明的化合物还适用于控制术后瘢痕形成，例如由于青光眼手术。
本发明的化合物还可从美容方面用于老化和角质化皮肤。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明进一步提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防慢性肾病、急性和慢性肾功能不全，糖尿病性、炎性或高血压性肾病，纤维化疾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、伴有良性前列腺增生的排尿困难、亨廷顿氏病、痴呆、阿尔茨海默病和克-雅氏病的用途。
本发明还提供使用有效量的至少一种本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明还提供治疗和/或预防慢性肾病、急性和慢性肾功能不全，糖尿病性、炎性或高血压性肾病，纤维化疾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、伴有良性前列腺增生的排尿困难、亨廷顿氏病、痴呆、阿尔茨海默病和克-雅氏病的方法。
在另一个实施方案中，本发明的化合物还可用于治疗或预防女性子宫纤维瘤(uterine fibroids)(子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤(uterine myoma))。
子宫纤维瘤是子宫肌层(子宫的平滑肌层)的良性肿瘤。子宫纤维瘤在女性生命中生长缓慢，其生长依赖于女性性激素雌二醇和黄体酮[Kawaguchi K等，Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors，progesterone receptorsand Ki-67in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancyVirchows Arch A Pathol Anat Histopathol.1991；419(4)：309-15.]，因此，子宫纤维瘤在从35岁开始到绝经期(此时，子宫纤维瘤因激素水平降低而缩小)的患病率最高，白人和美国黑人女性分别约为70％和>80％[Baird DD等，High cumulative incidence ofuterine leiomyoma in black and white women：Ultrasound evidence Am J ObstetGynecol.2003Jan；188(1)：100-7.]。约30％和45％的白人和美国黑人女性分别因为纤维瘤而显示出临床相关症状——与月经周期有关的严重的月经出血和疼痛[David M等，Myoma-associated pain frequency and intensity：a retrospective evaluation of1548myoma patients.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2016Apr；199：137-40]。在这方面，严重的月经出血定义为月经出血期间失血量超过80mL[Fraser IS等，The FIGORecommendations on Terminologies and Definitions for Normal and AbnormalUterine Bleeding，Semin Reprod Med 2011；29(5)：383-390]。子宫纤维瘤的粘膜下位置，例如位于子宫内膜正下方的那些，似乎对子宫出血有更严重的影响，这可能导致患该病的女性的贫血[Yang JH等，Impact of submucous myoma on the severity ofanemia.Fertil Steril.2011 Apr；95(5)：1769-72]。此外，子宫纤维瘤由于其症状，严重影响患该病的女性的生活质量[Downes E等，The burden of uterine fibroids in fiveEuropean countries.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2010Sep；152(1)：96-102]。
到目前为止，尚不清楚子宫纤维瘤如何引起严重的月经出血。与正常子宫肌层相比，子宫纤维瘤中的失调基因可以提供理解其潜在机制的暗示。在已发表的和内部研究中，我们发现TDO2——色氨酸2,3-双加氧酶——被高度上调[Tsibris JC等，Insights fromgene arrays on the development and growth regulation of uterineleiomyomata.Fertil Steril.2002Jul；78(1)：114-21.]。TDO2将底物L-色氨酸代谢为L-犬尿氨酸，其可进一步代谢为犬尿喹啉酸。L-犬尿氨酸和犬尿喹啉酸均为芳基烃受体AHR的生理学配体和活化剂[Opitz CA等，An endogenous tumour-promoting ligand of thehuman aryl hydrocarbon receptor Nature.2011 Oct 5；478(7368)：197-203]。
L-犬尿氨酸控制至少两种在子宫纤维瘤中失调的生理过程。L-犬尿氨酸——通过上调IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)或TDO2而合成并通过AHR受体起作用——抑制免疫系统，从而防止免疫细胞对肿瘤细胞的识别和清除[Munn DH Blocking IDO activity toenhance anti-tumor immunity.Front Biosci(Elite Ed).2012Jan 1；4：734-45]。此外，L-犬尿氨酸的上调导致血管的血管舒张，从而可直接增加失血和出血[Wang Y等，Kynurenine is an endothelium-derived relaxing factor produced duringinflammation Nature Medicine 16，279-285(2010)]。
总之，通过活化其生理受体AHR来上调L-犬尿氨酸似乎通过免疫系统的局部抑制来支持子宫纤维瘤生长，并且可通过肿瘤附近的子宫内膜血管的血管舒张引起严重的月经出血。
因此，本发明的化合物抑制AHR的活化并从而阻断子宫纤维瘤衍生的L-犬尿氨酸的作用的全身或局部应用，为子宫纤维瘤提供了新的且有效的治疗选择。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、减少或降低外源和/或内源配体对AHR的活化，以减少肿瘤生长和调节失调的免疫反应，例如，在癌症和癌症免疫疗法的情况下，阻断免疫抑制并增加免疫细胞活化和浸润；该方法包括给予有此需要的哺乳动物——包括人——一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯；其对于治疗疾病是有效的。
本发明还提供治疗多种其中涉及AHR的其他病症的方法，其他病症例如但不限于炎症、感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、多脂症、代谢紊乱、肝脂肪变性和子宫纤维瘤。
这些病症已在人类中得到充分表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文中使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”为常规使用，例如治疗或护理受试者以对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或病症(例如液体和实体肿瘤)的症状。
根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物，用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病。
本发明的化合物的药物活性可通过其作为AHR抑制剂的活性来解释。
根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物用于治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫应答的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的用途。
根据另一方面，本发明包括上述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物用于预防或治疗疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的用途。
根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物在治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的方法中的用途。
根据另一方面，本发明包括上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物用于制备预防或治疗疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的药物组合物，优选药剂(medicament)的用途。
根据另一方面，本发明包括使用有效量的上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物和盐(特别是其药学上可接受的盐)或其混合物，治疗或预防疾病，特别是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤的方法。
根据另一方面，本发明包括药物组合物，特别是药剂，其包含上述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、盐(特别是药学上可接受的盐)或其混合物，和一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可使用制备这类合适的剂型的药物组合物的常规方法。
本发明还包括药物组合物，特别是药剂，其包含至少一种本发明的化合物，通常结合一种或多种药学上合适的赋形剂；以及它们用于上述目的的用途。
本发明的化合物可具有全身的和/或局部活性。为此，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、真皮、经皮、结膜、耳部途径或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以合适的给药形式进行给药。
对于口服给药，可将本发明的化合物配制成本领域已知的可将本发明的化合物快速地和/或以缓和的方式释放的剂型，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔中崩解的片剂、薄膜/糯米纸囊剂(wafers)、薄膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。可将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腔内)或包含吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而完成。适用于肠胃外给药的给药形式尤其为溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末剂形式的注射和输液用制剂。
适用于其他给药途径的实例为可吸入药物形式(尤其是粉末吸入剂(powderinhalers)、喷雾剂)，滴鼻剂、鼻溶液剂、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/糯米纸囊剂/胶囊剂；栓剂；滴眼液、眼药膏、眼部浴液、眼用嵌入剂、滴耳液、耳喷雾剂、点耳粉剂、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性悬浮液(乳液、搅拌混合物(mixturae agitandae))、亲脂性悬浮剂、乳液、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、撒粉剂(dusting powders)、植入物或支架。
本发明的化合物可以掺入所述的给药形式。这可以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来完成。药学上合适的赋形剂尤其包括：
填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如，)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如，))，
软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如，)、去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，))，
缓冲剂、酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)，
吸附剂(例如，高分散二氧化硅)，
增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，)、海藻酸盐、明胶)，
崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠(例如，)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，))，
流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如，))，
包衣材料(例如，糖、虫胶)和用于以快速或以修饰方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，))，
胶囊材料(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)，
合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
渗透增强剂，
稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；
调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，通常结合一种或多种药学上合适的赋形剂，并且涉及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明包括药物结合物，特别是药剂，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防癌症或具有失调的免疫反应的的病症或与异常AHR信号传导的通用名称的疾病相关的其他疾病，特别是液体和实体肿瘤。
在本发明中，术语“结合物”如本领域技术人员已知的使用，并且所述结合物可为固定结合物、非固定结合物或成套试剂盒(kit-of-parts)。
在本发明中，“固定结合物”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中例如第一活性成分(例如一种或多种本发明的通式(I)的化合物)和其他活性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的结合物。“固定结合物”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分存在于同时给药的混合物中，例如存在于一个制剂中。“固定结合物”的另一个实例是药物结合物，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中，但不是存在于混合物中。
在本发明中，非固定结合物或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个的单元中的结合物。非固定结合物或成套试剂盒的一个实例为其中第一活性成分和其他活性成分是独立存在的结合物。可以单独、顺序、同时、并行或先后交错给予非固定结合物或成套试剂盒的组分。
根据已知的对用于治疗癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病的化合物进行评价的标准实验技术，通过对哺乳动物的上述病症的治疗进行测定的标准毒性检验和标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药剂的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗各个目标适应症的有效剂量。根据诸如所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度的考虑因素，在治疗这些病症的一种中待给予的活性成分的量可以在很大程度上变化。
待给予的活性成分的总量通常在每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重的范围内，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上可用的给药方案在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。此外，其中不给患者药物达某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次，或少于每天一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术)的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选为0.1至200mg，每天给药一至四次。优选地，透皮浓度要求保持日剂量为0.01至200mg/kg。吸入给药方案的平均日剂量优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每名患者的具体初始和后续给药方案将随主治的诊断医师所确定的病症的性质和严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等等而变化。所需的治疗模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的剂量数，可以由本领域技术人员通过常规的治疗试验来确定。
实验部分
NMR峰形式表示为它们出现在光谱中，未考虑可能的更高阶效应。根据出现在光谱中的信号形式说明多重性，未考虑更高阶的NMR光谱效应。NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qi＝五重峰，b＝宽信号，m＝多重峰。NMR信号：位移以ppm为单位。多重性的组合可以为例如dd＝双二重峰。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在某些情况下，使用通常接受的市售试剂名称代替ACD/Name产生的名称。
表1列出了本段落和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常已知的含义。
表1：缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
BPR 背压调节器
CDCl3 氘代氯仿
DAD 二极管阵列检测器
DEA 二乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DMSO 二甲基亚砜
Expl. 实施例
HATU (7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
KA 犬尿喹啉酸
LCMS 液相色谱与质谱联用
LPS 脂多糖
mL 毫升
min. 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
p 压力
PBMC 外周血单核细胞
PyBOB (苯并三唑-1-基)氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐
RP-HPLC 反相高压液相色谱
Rt 保留时间
rt 室温
sat. 饱和的
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
TNFa 肿瘤坏死因子α
μM 微摩尔
UPLC 超高效液相色谱
通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例不意味着以任何方式限制本发明。
本文中描述的示例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分-综述部分
在实验部分中未描述的合成的所有试剂可市售获得，或者是已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的，并且存在纯化同一化合物的多种方法。在某些情况下，纯化不是必须的。在某些情况下化合物可通过结晶纯化。在某些情况下，可使用合适的溶剂移出杂质。在某些情况下，可以通过色谱法(特别是快速柱色谱法)使用例如预装的硅胶柱(例如BiotageSNAP柱或)结合Biotage自动纯化器系统(或Isolera)以及洗脱液例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度来纯化化合物。在某些情况下，可通过制备型HPLC使用例如装有二极管阵列检测器和/或在线电喷射电离质谱仪的Waters自动纯化器结合合适的预装反相柱和洗脱液例如包含添加剂例如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈的梯度来纯化化合物。
在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的本发明的那些化合物，例如，在具有足够碱性的本发明的化合物的情况下，例如为三氟乙酸盐或甲酸盐；或在具有足够酸性的本发明的化合物的情况下，例如为铵盐。这种盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应理解，如本文中分离的和所述的本发明化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不一定是唯一的形式，其中所述化合物可用于生物测定中以便量化具体的生物活性。
实验部分-中间体
中间体1
[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
在室温下，将49.6g 2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮在300mL丙酮中的溶液滴加到10g丙二酸二甲酯在120mL丙酮中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化残余物，得到10.3g[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯。
1H-NMR:(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝2.38(s,3H)；3.60(d,2H)；3.68(s,6H)；3.97(t,1H)；7.34(d,2H)；7.89(d,2H)。
中间体2
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.6g中间体1和840mg 3-(氟苯基)肼在50mL AcOH中的混合物在130℃下搅拌3小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.8g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR:(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.37-3.48(m,2H)；3.70(s,3H)；4.04(dd,1H)；7.16(ddt,1H)；7.28(d,2H)；7.39-7.52(m,3H)；7.72-7.78(m,2H)。
中间体3
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.8g中间体2和2.1g氯化铜(II)在75mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.6g2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR:(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝2.36(s,3H)；3.88(s,3H)；7.29-7.38(m,3H)；7.52-7.63(m,3H)；7.84(d,2H)；8.46(s,1H)。
中间体4
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.6g中间体3和340mg氢氧化锂在50mL乙腈和3mL水中的混合物在室温下搅拌3小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至5-6。过滤收集固体，用20mL水洗涤三次，并在烘箱中干燥，得到1.3g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR:(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H)；7.27-7.35(m,3H)；7.48-7.61(m,3H)；7.80(d,2H)；8.04(s,1H)。
中间体5
[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
将15.0g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、59mL丙二酸二甲酯和13.3g碳酸钾在600mL丙酮中的混合物在室温下搅拌14小时。在完全转化(TLC)后，将反应混合物倒入水中，分离有机相并用水和盐水洗涤。真空蒸发溶剂后，通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到17.0g[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝3.63(d,2H)；3.68(s,6H)；3.97(t,1H)；7.58-7.64(m,2H)；7.98-8.04(m,2H)。
中间体6
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.1g中间体5和418mg苯肼在100mL AcOH中的混合物在130℃下搅拌3小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化残余物，得到1.2g 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝3.42-3.46(m,2H),3.71(s,3H),4.03-4.09(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.43-7.55(m,6H),7.84-7.87(d,2H)。
中间体7
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.2g中间体6和0.94g氯化铜(II)在70mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化残余物，得到1.1g 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.86(s,3H),7.51-7.56(m,5H),7.62-7.65(m,2H),7.94-7.96(d,2H),8.48(s,1H)。
中间体8
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.1g中间体7在150mL乙腈中的混合物用溶解在3mL水中的0.2g氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至5-6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到1.0g 6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR(300MHz,25℃,甲醇-d4):δ＝7.48-7.62(m,5H),7.65-7.73(m,2H),7.90-8.01(d,2H),8.64(s,1H)。
中间体9
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰氯
将174mg草酰氯缓慢加入到300mg中间体8在10mL二氯甲烷和33mg N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，得到420mg粗6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰氯，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。
中间体10
[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
将4.0g 2-溴-1-(3,4-二甲基苯基)乙酮、18.0g丙二酸二甲酯和3.5g碳酸钾在200mL丙酮中的混合物在室温下在氮气惰性气氛下搅拌2小时。然后用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化残余物，得到4.4g[2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯。
1H-NMR(300MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝2.28(s,6H),3.51-3.56(m,1H),3.56-3.58(d,2H),3.60-3.66(s,6H),7.23-7.30(d,1H),7.68-7.71(d,1H),7.76(s,1H)。
中间体11
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将3.2g中间体10和1.45g(3-氟苯基)肼苯肼在100mL AcOH中的混合物在130℃下搅拌3小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化残余物，得到2.7g6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.26(s,3H),2.27(s,3H),3.37-3.43(d,2H),3.70(s,3H),3.97-4.08(t,1H),7.10-7.25(m,2H),7.38-7.59(m,4H),7.62(s,1H)。
中间体12
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2.7g中间体11和2.05g氯化铜(II)在63mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯3:1)纯化残余物，得到2.4g 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.87(s,3H),7.22-7.37(m,2H),7.50-7.63(m,4H),7.70(s,1H),8.42(s,1H)。
中间体13
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将2.4g中间体12在41mL乙腈中的混合物用溶解在3mL水中的0.49g氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至5-6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到2.1g 6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR(300MHz,25℃,甲醇-d4):δ＝7.25-7.31(m,1H),7.52-7.62(m,5H),7.95-7.98(d,2H),8.69(s,1H)。
中间体14
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰氯
将338mg草酰氯缓慢加入到600mg中间体13在30mL二氯甲烷和0.04mg N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，得到610mg粗6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰氯，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。
中间体15
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将5.0g中间体5和2.44g(3-氟苯基)肼在100mL AcOH中的混合物在130℃下搅拌5小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到3.2g 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.36-3.53(m,2H)；3.71(s,3H)；4.07(dd,1H)；7.17(ddt,1H)；7.38-7.57(m,5H)；7.85-7.90(m,2H)。
中间体16
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将3.2g中间体15和3.58g氯化铜(II)在100mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。真空蒸发后，通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.9g 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.88(s,3H)；7.35(ddt,1H)；7.52-7.64(m,5H)；7.95-8.01(m,2H)；8.51(s,1H)。
中间体17
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.9g中间体16在60mL乙腈中的混合物用溶解在4.3mL水中的0.38g氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到1.5g 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR(300MHz,25℃,甲醇-d4):δ＝7.32(ddt,1H)；7.49-7.62(m,5H)；7.92-7.97(m,2H)；8.02(s,1H)。
中间体18
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.0g中间体5和501mg(3-氯苯基)肼在50mL AcOH中的混合物在130℃下搅拌3小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，梯度，至多25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到850mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.40-3.47(d,2H),3.71(s,3H),4.02-4.11(t,1H),7.36-7.56(m,5H),7.62(s,1H),7.84-7.89(d,2H)。
中间体19
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将850mg中间体18和606mg氯化铜(II)在75mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，梯度，至多25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到760mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.88(s,3H),7.51-7.70(m,5H),7.72(s,1H),7.79-7.82(d,2H),8.50(s,1H)。
中间体20
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将760mg中间体19在50mL乙腈中的混合物用溶解在3mL水中的146mg氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至5-6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到650mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR(300MHz,25℃,甲醇-d4):δ＝7.49-7.62(m,3H)；7.63-7.74(m,1H)；7.77-7.83(m,1H)；7.97(d,2H)；8.19(s,1H)。
中间体21
6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.6g中间体1和720mg苯肼在53mL AcOH中的混合物在130℃下搅拌3小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，梯度，至多30％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.7g 6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(300MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝2.34(s,3H),3.36-3.43(d,2H),3.70(s,3H),3.98-4.05(t,1H),7.25-7.36(m,3H),7.40-7.55(m,4H),7.70-7.75(d,2H)。
中间体22
6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.7g中间体21和2.13g氯化铜(II)在75mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌2小时。真空蒸发后，通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，梯度，至多55％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.5g 6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),3.87(s,3H),7.29-7.34(m,3H),7.54-7.60(m,2H),7.56-7.66(d,2H),7.80-7.84(d,2H),8.44(s,1H)。
中间体23
6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.5g中间体22在50mL乙腈中的混合物用溶解在3mL水中的336mg氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至5-6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到1.2g 6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),7.29-7.32(m,2H),7.48-7.58(m,3H),7.64-7.67(m,2H),7.83-7.85(d,2H),8.39(s,1H),13.83(s,1H)。
中间体24
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2.0g中间体5和1.11g(3,5-二氟苯基)肼在60mL乙酸中的混合物在130℃下搅拌5小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.4g 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR:(400MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝3.37-3.50(m,2H)；3.71(s,3H)；4.10(dd,1H)；7.22(tt,1H)；7.35-7.40(m,2H)；7.53-7.57(m,2H)；7.89-7.92(m,2H)。
中间体25
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.4g中间体24和1.49g氯化铜(II)在30mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。真空蒸发后，通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多90％乙酸乙酯)纯化残余物，得到880mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
UPLC-MS:Rt＝1.39min(M++1＝377/379)
仪器:Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm。
中间体26
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将880mg中间体25在30mL乙腈中的混合物用溶解在4.3mL水中的168mg氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到660mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR:(300MHz,25℃,DMSO-d6):δ＝7.39(tt,1H)；7.49-7.57(m,4H)；7.94-7.98(m,2H)；8.01(s,1H)。
中间体27
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2.0g中间体1和1.2g(3,5-二氟苯基)肼在70mL乙酸中的混合物在130℃下搅拌5小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.5g 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
UPLC-MS:Rt＝1.39min(M++1＝359)
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm。
中间体28
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.5g中间体27和1.69g氯化铜(II)在40mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。真空蒸发后，通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到700mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
UPLC-MS:Rt＝1.37min(M++1＝357)
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm。
中间体29
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将700mg中间体28在20mL乙腈中的混合物用溶解在1.5mL水中的141mg氢氧化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后用盐酸(10％)将PH值调节至5-6。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到360mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR:(300MHz,25℃,甲醇-d4):δ＝7.30(d,2H)；7.39(tt,1H)；7.51(dd,2H)；7.81(d,2H)；7.97(s,1H)。
中间体30
{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将2.5g 2-溴-1-[4-(二氟甲基)苯基]乙酮(CAS 1227004-73-0)、4.6mL丙二酸二甲酯和2.1g碳酸钾在70mL丙酮中的混合物在室温下搅拌14小时。在完全转化(TLC)后，将反应混合物倒入水中，减压蒸发丙酮。将所得溶液用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用水和盐水洗涤，并将溶剂真空蒸发。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度至40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.45g{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝3.64-3.70(m,8H)；4.00(t,1H)；7.15(t,1H)；7.74(d,2H)；8.12(d,2H)。
中间体31
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将750mg中间体30和542mg(3-氟苯基)肼在20mL乙酸中的混合物在100℃下搅拌5小时。然后，真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到655mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝3.41-3.54(m,2H)；3.71(s,3H)；4.10(dd,1H)；7.10(t,1H)；7.18(ddt,1H)；7.39-7.45(m,2H)；7.46-7.54(m,1H)；7.67(d,2H)；7.99(d,2H)。
中间体32
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将650mg中间体31和750mg氯化铜(II)在25mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。真空蒸发后，将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，真空蒸发溶剂，得到566mg6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝3.89(s,3H)；7.12(t,1H)；7.36(ddt,1H)；7.53-7.65(m,3H)；7.71(d,2H)；8.10(d,2H)；8.54(s,1H)。
中间体33
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将564mg中间体32在7.7mL THF中的混合物用1.9mL氢氧化钠溶液(2N)处理。将反应混合物在室温下搅拌14小时。真空蒸发THF，剩余的水溶液用MTBE萃取2次。然后，用盐酸(2N)将水溶液的PH调节至3。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到483mg6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝7.11(t,1H)；7.34(bt,1H)；7.52-7.65(m,3H)；7.69(d,2H)；8.09(d,2H)；8.28(bs,1H)。
中间体34
[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
将5.8g丙二酸二甲酯和4.5g碳酸钾加入到5g 2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮在150mL丙酮的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。蒸发乙腈，将剩余的水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到5.2g[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.57(d,2H),3.67(s,6H),3.81-3.88(m,3H),3.96(t,1H),7.05(d,2H),7.93-8.01(m,2H)。
中间体35
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2g[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯和1.43g 3-(氟苯基)肼在57mL AcOH中的混合物在100℃下搅拌6小时。然后加入水和乙酸乙酯，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，通过疏水性过滤器MN 617 WA(Macherey-Nagel)过滤并蒸发至干。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.3g2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
中间体36
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.3g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和1.25g氯化铜(II)在40mL乙腈中的混合物在80℃下搅拌2小时。真空蒸发后，将残余物悬浮在水中，过滤沉淀物，得到1.8g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
中间体37
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.8g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯和6.5mL 2N氢氧化钠水溶液在30mL四氢呋喃中的混合物在50℃下搅拌1小时。然后用1M盐酸将pH值调节至3，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，通过疏水性过滤器MN 617WA(Macherey-Nagel)过滤并蒸发至干，得到1.71g 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2％氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
中间体38
{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将4.5g丙二酸二甲酯和3.6g碳酸钾加入到4.8g 2-溴-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙-1-酮在120mL丙酮中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。蒸发丙酮，并将剩余的水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到4.3g{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.60-3.65(m,2H),3.68(s,6H),3.98(t,1H),7.22-7.66(m,3H),8.05-8.11(m,2H)。
中间体39
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.4g{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯和0.82g3-(氟苯基)肼在35.6mL AcOH中的混合物在70℃下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜并在90℃下搅拌2小时，然后再加入74mg 3-(氟苯基)肼，并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.25g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.37-3.47(m,2H),3.50-3.51(m,1H),3.71(s,3H),3.98-4.10(m,1H),7.11-7.36(m,4H),7.38-7.55(m,3H),7.89-7.95(m,2H)。
中间体40
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.25g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和1.28g氯化铜(II)在43mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌5小时。真空蒸发后，将残余物悬浮在水中，过滤沉淀物，得到1.12g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
中间体41
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.12g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯和3.6mL 2N氢氧化钠水溶液在15mL四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌14小时。然后用2M盐酸将pH值调节至3，过滤沉淀物，得到0.99g 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体42
{2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}丙二酸三甲酯
将4.1g丙二酸二甲酯和3.2g碳酸钾加入到4.4g 2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮在110mL丙酮中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。蒸发丙酮，将剩余的水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多30％乙酸乙酯)纯化残余物，得到4.9g{2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}丙二酸三甲酯。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝335[M+H]+
中间体43
2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2g{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸三甲酯和1.2g3-(氟苯基)肼在48mL AcOH中的混合物在100℃下搅拌3小时。然后加入水和乙酸乙酯，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，通过疏水性过滤器MN 617 WA(Macherey-Nagel)过滤并蒸发至干。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多46％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.48g 2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.38-3.53(m,2H),3.71(s,3H),4.06-4.12(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.38-7.53(m,5H),7.96-8.02(m,2H)。
中间体44
2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.48g 2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和1.21g氯化铜(II)在38mL乙腈中的混合物在80℃下搅拌2小时。真空蒸发后，将残余物悬浮在水中，过滤沉淀，得到1.16g6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝409.5[M+H]+
中间体45
6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.16g 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯和3.6mL 2N氢氧化钠水溶液在15mL四氢呋喃中的混合物在50℃下搅拌1小时。然后用1M盐酸将pH值调节至3，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，通过疏水性过滤器MN 617 WA(Macherey-Nagel)过滤并蒸发至干，得到1.06g 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2％氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
中间体46
{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯
将丙二酸二甲酯(9.894g，74.89mmol)和碳酸钾(7.763g，56.17mmol)加入到丙酮(140mL)中。在冷却(0-5℃)下，滴加2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(10g，37.4mmol)在丙酮(60mL)中的溶液。将其在0-5℃下搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去挥发性化合物。加入水和乙酸乙酯，分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到8.03g(67％)标题产物。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d3):δ[ppm]＝3.65(d,2H),3.79(s,6H),4.10(t,1H),7.73-7.77(m,2H),8.07-8.11(m,2H)。
中间体47
2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
步骤1：将{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(4.00g，12.57mmol)和(3-氟苯基)肼盐酸盐(1:1)(3.065g，18.85mmol)在乙酸(50mL)中在80℃下搅拌8小时。将两批这样的批料合并，并在旋转蒸发仪上浓缩。加入己烷并在旋转蒸发器上将己烷除去。加入水和乙酸乙酯。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩至干，得到9.9g(99.9％)2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(4.9g，7.46mmol)溶解在乙腈(100mL)中。加入氯化铜(II)(3.007g，22.37mmol)并将其在90℃下搅拌9小时。使反应混合物达到室温。将两批这样的批料和一小批(215mg，0.327mmol)合并，并加入硅胶(60g)。在真空下除去挥发物。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.3g(23％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.89(s,3H),7.33-7.39(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.58-7.64(m,2H),7.88(d,2H),8.17(d,2H),8.57(s,1H)。
中间体48
2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(2.3g，5.57mmol)溶解在乙腈(57mL)中。在室温下加入氢氧化锂(400mg，16.71mmol)在水(5.7mL)中的溶液。在室温下搅拌24小时。加入水(10mL)。加入2N盐酸(9.56mL)将pH调节至4。在室温下搅拌1小时。过滤沉淀物，用水洗涤四次，并在50℃下真空干燥24小时，得到1.89g(85％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.31-7.37(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.57-7.63(m,2H),7.85(d,2H),8.16(d,2H),8.24(s,1H)。
中间体49
[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
将2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(4.67g，17.64mmol)溶解在丙酮(125mL)中。然后，在室温下加入丙二酸二甲酯(4.66g，35.3mmol)和碳酸钾(3.65g，26.46mmol)。在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，蒸发丙酮。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化粗产物，得到4.43g(83％)标题产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.62-3.67(m,8H),3.97(t,1H),7.78-7.81(m,1H),7.84-7.88(m,1H),8.00(dd,1H)。
中间体50
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.43g中间体[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯和871mg(3-氟苯基)肼在38mL乙酸中的混合物在70℃下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜，并在90℃下搅拌1小时。真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到986mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.37-3.52(m,2H),3.71(s,3H),4.06-4.12(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.40-7.54(m,3H),7.67-7.73(m,2H),7.88(dd,1H)。
中间体51
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将986mg中间体6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和1.05g氯化铜(II)在35mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物用水处理，将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到1.03g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.88(s,3H),7.36(br t,1H),7.54-7.66(m,4H),7.70-7.77(m,1H),7.84(br d,1H),8.03(br d,1H),8.55(s,1H)。
中间体52
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将914mg中间体6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯在12mL THF中的混合物用1.2mL氢氧化钠溶液(2N)处理。将反应混合物在室温下搅拌14小时。用水稀释反应混合物后，用盐酸(2N)将pH调节至3。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到850mg标题化合物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEHC181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝363.0[M+H]+
中间体53
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.0g中间体5[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯和698mg(3,5-二氯苯基)肼在30mL乙酸中的混合物在100℃下搅拌2小时。加入另外698mg(3,5-二氯苯基)肼，然后在100℃下搅拌4h。真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到815mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.37-3.51(m,2H),3.71(s,3H),4.06-4.11(m,1H),7.55(d,2H),7.59(d,1H),7.65(d,2H),7.85-7.91(m,2H)。
中间体54
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将810mg中间体70 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和795mg氯化铜(II)在30mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物用水处理，过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到834mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.88(s,3H),7.57-7.61(m,2H),7.77-7.79(m,1H),7.84(d,2H),7.96-8.00(m,2H),8.51(s,1H)。
中间体55
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将834mg中间体6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯在10mL THF中的混合物用2.5mL氢氧化钠溶液(2N)处理。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水稀释后，用盐酸(2N)将pH调节至3。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到723mg标题化合物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝395.0[M-H]+
中间体56
[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯
将[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(5.0g，18.6mmol)溶解在丙酮(130mL)中。然后，在室温下加入丙二酸二甲酯(4.9g，37.3mmol)和碳酸钾(3.86g，28.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，蒸发丙酮。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度，至多35％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到3.62g(71％)标题产物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝321.0[M+H]+
中间体57
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.6g中间体[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯和924mg(3-氟苯基)肼在40mL乙酸中的混合物在70℃下搅拌3小时，然后在90℃下搅拌2小时，并在100℃搅拌1小时。真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多40％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.25g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.36-3.53(m,2H),3.71(s,3H),4.05-4.12(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.39-7.44(m,2H),7.46-7.54(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.84(dd,1H),8.06(d,1H)。
中间体58
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.25g中间体6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和1.27g氯化铜(II)在43mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用水处理，过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到1.14g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.88(s,3H),7.36(br t,1H),7.53-7.65(m,3H),7.78(d,1H),7.95(dd,1H),8.23(d,1H),8.57(s,1H)。
中间体59
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将1.14g中间体6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯在15mL THF中的混合物用3.6mL氢氧化钠溶液(2N)处理。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水稀释后，用盐酸(2N)将pH调节至3。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到1.02g标题化合物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝379.0[M-H]+
以与中间体6至中间体8的顺序所描述的相似的方式制备其它中间体。
表2：其他中间体
中间体63
{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将[2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(5.0g，20.65mmol)溶解在丙酮(145mL)中。然后，在室温下加入丙二酸二甲酯(5.45g，41.3mmol)和碳酸钾(4.28g，31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，滤出沉淀物，用水洗涤并进行冷冻干燥，得到5.52g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.02(s,6H),3.48(d,2H),3.67(s,6H),3.93(t,1H),6.66-6.77(m,2H),7.76-7.85(m,2H)。
中间体64
6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2.0g中间体{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯和1372mg(3-氟苯基)肼在55mL乙酸中的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用水处理。滤出沉淀物，用水洗涤并进行冷冻干燥，得到1.6g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝2.97(s,6H),3.33-3.37(m,2H),3.69(s,3H),3.98(dd,1H),6.75(d,2H),7.10-7.17(m,1H),7.40-7.49(m,3H),7.70(d,2H)。
中间体65
6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.63g中间体6-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和1.78g氯化铜(II)在47mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物用水处理，过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多50％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.55g标题化合物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝402.1[M-H]+
中间体66
6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将500mg中间体6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯在6mL THF中的混合物用1.55mL氢氧化钠溶液(2N)处理。将反应混合物在室温下搅拌14小时，用水稀释反应混合物后，用盐酸(2N)将pH调节至3。过滤收集固体，用水洗涤三次并在烘箱中干燥，得到397mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝2.79(s,6H),7.20(d,1H),7.28-7.34(m,1H),7.51-7.60(m,3H),7.81-7.85(m,1H),7.91(d,1H),8.02(s,1H)。
中间体67
{2-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将2-溴-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙酮(268mg，0.94mmol)溶解在丙酮(7mL)中。然后，在室温下加入丙二酸二甲酯(249mg，1.88mmol)和碳酸钾(196mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，滤出沉淀物，用水洗涤并通过冷冻干燥进行干燥，得到235mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.30(m,4H),3.51(d,2H),3.67(s,6H),3.70-3.75(m,4H),3.91-3.97(m,1H),6.99(d,2H),7.85(d,2H)。
中间体68
2-(3-氟苯基)-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将235mg中间体{2-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯和141mg(3-氟苯基)肼在5.6mL乙酸中的混合物在100℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温并用水和乙酸乙酯处理。分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多60％乙酸乙酯)纯化，得到261mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.18-3.25(m,4H),3.70(s,3H),3.72-3.78(m,4H),3.99-4.05(m,1H),6.97-7.03(m,2H),7.11-7.19(m,1H),7.39-7.50(m,3H),7.70-7.77(m,2H)。
中间体69
2-(3-氟苯基)-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将262mg中间体2-(3-氟苯基)-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯和214mg氯化铜(II)在7mL乙腈中的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并浓缩，得到346mg标题化合物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝410.2[M-H]+
中间体70
2-(3-氟苯基)-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将346mg中间体2-(3-氟苯基)-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯在13mL THF中的混合物用1.1mL氢氧化钠溶液(2N)处理。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释后，用盐酸(2N)将pH调节至3。过滤收集固体，用水洗涤三次并冷冻干燥，得到167mg标题化合物。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2％氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝396.1[M+H]+
中间体71
{2-[4-(氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯
将2-溴-1-[4-(氟甲基)苯基]乙酮(5.5g，23.80mmol)溶解在丙酮(120mL)中。加入丙二酸二甲酯(6.94g，52.50mmol)和碳酸钾(5.0g，36.18mmol)。在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发器在真空下将体积减少一半。然后将其倒入含有一些盐水的水(550mL)中。分离各层，将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。将合并的有机层用水和浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。加入在类似条件下制备的第二批(0.5g原料溴代酮(bromidoketone))，并在70℃高真空下除去挥发物。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到5.59g(76％)标题产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.65(d,2H),3.68(s,6H),3.99(t,1H),5.54(d,2H),7.56(d,2H),8.04(d,2H)。
中间体72
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将{2-[4-(氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}丙二酸二甲酯(2.50g，8.86mmol)溶解在乙酸(31.4mL)中。在室温下加入肼在THF中的溶液(14mL，1.0M，14mmol)。然后，在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并加入水(150mL)。将其搅拌一段时间，抽滤出沉淀物，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到834mg(36％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。2小时后，滤出第二批，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到270mg(12％)标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.19(dd,1H),3.28(dd,1H),3.67(s,3H),3.75(dd,1H),5.46(d,2H),7.47(dd,2H),7.80(d,2H),11.29(s,1H)。
中间体73
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(1.00g，3.78mmol)溶解在乙腈(20mL)中。加入二氯化铜(1.60g，11.90mmol)并将其在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却并倒入水(150mL)中。将其搅拌10min。抽滤出沉淀物，用水洗涤三次，并在50℃下真空干燥，得到1.02g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.85(s,3H),5.48(d,2H),7.53(br d,2H),7.93(br d,2H),8.39(s,1H),13.69(br s,1H)。
中间体74
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
步骤1：向烧瓶中加入2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.02g，4.58mmol)和分子筛(800mg，0.4nm，粒径：<50μm)。加入乙腈(15mL)、6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(0.80g，3.05mmol)、三乙胺(851μL，6.10mmol)、吡啶(494μL，6.10mmol)和无水二乙酸铜(1.20g，6.61mmol)。在室温下搅拌过夜。加入2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.5当量)和无水二乙酸铜(0.25当量)并在室温下继续搅拌24h。再次加入2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.5当量)和无水二乙酸铜(0.25当量)，并在室温下搅拌一个周末。加入2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.5当量)和无水二乙酸铜(0.25当量)并在室温下继续搅拌24h。加入水(80mL)并用氢氧化钠(2N，11mL)将pH调节至3。将其搅拌一段时间，滤出沉淀物并用水洗涤三次。将固体残余物在甲醇(15mL)中搅拌并过滤。再次，将剩余的固体在甲醇(15mL)中搅拌并过滤。合并滤液并浓缩。将残余物溶解在甲醇中，用硅藻土过滤，真空浓缩，在50℃下真空干燥过夜，得到1.495g含有一些来自硼酸酯(boronate)的杂质的产物。
步骤2：将第一步的物质溶解在THF(50.5mL)中。加入氢氧化锂(222mg)在水(2.7mL)中的溶液并在室温下搅拌3小时。加入水(50mL)并将pH调节至pH 6(3mL，2N HCl)。将反应混合物浓缩至其体积的一半。抽滤出沉淀物，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到340mg标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.50(d,2H),7.31-7.34(m,1H),7.41-7.52(m,3H),7.55(br d,2H),8.01(br d,2H),8.58(br s,1H)。
中间体75
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将2.35g[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(中间体49)和1.23g(3,5-二氟苯基)肼在70mL乙酸中的混合物在130℃下搅拌3小时并在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多30％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.5g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.15(dd,1H)；3.55(dd,1H)；3.78-3.84(m+s,4H)；6.75(tt,1H)；7.23(t,1H)；7.28(dd,2H)；7.70(ddd,1H)；7.87(dd,1H)。
中间体76
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯
将1.5g 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(中间体75)和1.52g氯化铜(II)在100mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌3小时。真空除去溶剂。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度，至多30％乙酸乙酯)纯化残余物，得到740mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝4.01(s,3H)；6.91(tt,1H)；7.28(t,1H)；7.35(dd,2H)；7.73(ddd,1H)；7.91(dd,1H)；8.26(s,1H)。
中间体77
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸
将740mg 6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(中间体76)在40mL乙腈中的混合物用2mL氢氧化锂溶液(2N)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集固体，用水洗涤并在烘箱中干燥，得到700mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝7.39(tt,1H)；7.49-7.57(m,3H)；7.93-8.02(m,2H)；8.15(dd,1H)。
实验部分-实施例
以下实施例描述了本发明的实施方案，而非将本发明仅限于这些实施例。
实施例1
2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体4、100mg 2-氨基-3-甲基丁-1-醇、270mg HATU和0.25mL乙基二异丙胺在6mL DMF中的溶液在室温下搅拌1小时。然后用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚1:1)，得到66.2mg2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.83-0.93(m,6H),1.93-2.00(m,1H),2.36(s,3H),3.42-3.45(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.82-3.87(m,1H),4.78-4.81(t,1H),7.32-7.41(m,3H),7.53-7.65(m,3H),7.83-7.86(m,2H),8.63(s,1H),9.42-9.45(d,1H)。
实施例2
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
路线A：
将150mg中间体4、95mg(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、264mg HATU和0.24mL乙基二异丙胺在8mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到120mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
路线B：
将40mg 2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例1)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：叔丁基甲基醚/甲醇50:50，流速50mL/min)，得到20mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.83-0.93(m,6H),1.93-2.00(m,1H),2.36(s,3H),3.42-3.45(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.82-3.87(m,1H),4.78-4.81(t,1H),7.32-7.41(m,3H),7.53-7.65(m,3H),7.83-7.86(m,2H),8.63(s,1H),9.42-9.45(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝1.2min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：MTBE(0.1％二乙胺)/甲醇50:50，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例3
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例2、路线2分离40mg实施例1，另外得到20mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.83-0.93(m,6H),1.93-2.00(m,1H),2.36(s,3H),3.42-3.45(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.82-3.87(m,1H),4.78-4.81(t,1H),7.32-7.41(m,3H),7.53-7.65(m,3H),7.83-7.86(m,2H),8.63(s,1H),9.42-9.45(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝1.56min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：MTBE(0.1％二乙胺)/甲醇50:50，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例4
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体4、80mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、176mg HATU和0.16mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到80mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.42-3.52(m,2H)；7.71-3.79(m,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.34(d,2H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.66(m,2H)；7.85(d,2H)；8.64(s,1H)；9.67(t,1H)。
实施例5
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将75mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例4)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM250x20mm，洗脱液：己烷/乙醇梯度20-50％乙醇，流速20mL/min)，得到24mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.42-3.52(m,2H)；7.71-3.79(m,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.34(d,2H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.66(m,2H)；7.85(d,2H)；8.64(s,1H)；9.67(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.59min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇梯度20-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例6
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
按照实施例5分离75mg实施例4，另外得到25mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.42-3.52(m,2H)；7.71-3.79(m,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.34(d,2H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.66(m,2H)；7.85(d,2H)；8.64(s,1H)；9.67(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.36min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇梯度20-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例7
2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体4、70mg 2-氨基丙-1-醇、176mg HATU和0.23mL乙基二异丙胺在10mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚1:1)，得到51mg2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.13-1.15(d,3H),2.35(s,3H),3.42(t,2H),3.98-4.04(t,1H),4.90(m,1H),7.48-7.56(m,3H),7.51-7.53(m,1H),7.56-7.62(m,2H),7.93-7.94(m,2H),8.60(s,1H),9.43-9.45(d,1H)。
实施例8
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将45mg 2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例7)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM 250x30mm，洗脱液：己烷/乙醇70:30，流速50mL/min)，得到10mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.13-1.15(d,3H),2.35(s,3H),3.42(t,2H),3.98-4.04(t,1H),4.90(m,1H),7.48-7.56(m,3H),7.51-7.53(m,1H),7.56-7.62(m,2H),7.93-7.94(m,2H),8.60(s,1H),9.43-9.45(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.82min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇梯度5-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例9
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例8，分离45mg实施例7，另外得到10mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.13-1.15(d,3H),2.35(s,3H),3.42(t,2H),3.98-4.04(t,1H),4.90(m,1H),7.48-7.56(m,3H),7.51-7.53(m,1H),7.56-7.62(m,2H),7.93-7.94(m,2H),8.60(s,1H),9.43-9.45(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.55min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇梯度5-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例10
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体4、64mg 1-氨基-3-甲基丁-2-醇、176mg HATU和0.16mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到50mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.88(t,6H)；1.61(sp,1H)；2.37(s,3H)；3.15-3.25(m,1H)；3.49-3.57(m,1H)；4.90(d,1H)；7.35(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.54(ddd,1H)；7.58-7.65(m,2H)；7.85(d,2H)；8.62(s,1H)；9.57(t,1H)。
实施例11
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将45mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例10)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM 250x30mm，洗脱液：己烷/乙醇梯度20-50％乙醇，流速40mL/min)，得到17mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.88(t,6H)；1.61(sp,1H)；2.37(s,3H)；3.15-3.25(m,1H)；3.49-3.57(m,1H)；4.90(d,1H)；7.35(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.54(ddd,1H)；7.58-7.65(m,2H)；7.85(d,2H)；8.62(s,1H)；9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.40min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇梯度20-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例12
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例11，分离45mg实施例10，另外得到17mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.88(t,6H)；1.61(sp,1H)；2.37(s,3H)；3.15-3.25(m,1H)；3.49-3.57(m,1H)；4.90(d,1H)；7.35(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.54(ddd,1H)；7.58-7.65(m,2H)；7.85(d,2H)；8.62(s,1H)；9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.34min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇梯度20-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例13
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将90mg中间体4、42mg 1-氨基丙-2-醇、158mg HATU和0.15mL乙基二异丙胺在5mLDMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到50mg2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(d,3H)；2.37(s,3H)；3.20(ddd,1H)；3.41(ddd,1H)；3.74-3.82(m,1H)；4.89(d,1H)；7.34(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.65/m,2H)；7.85(d,1H)；8.62(s,1H)；9.55(t,1H)。
实施例14
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将45mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例13)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM 250x20mm，洗脱液：己烷/2-丙醇梯度20-50％2-丙醇，流速20mL/min)，得到12mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(d,3H)；2.37(s,3H)；3.20(ddd,1H)；3.41(ddd,1H)；3.74-3.82(m,1H)；4.89(d,1H)；7.34(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.65/m,2H)；7.85(d,1H)；8.62(s,1H)；9.55(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.97min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/2-丙醇，梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例15
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例14，分离45mg实施例13，另外得到12mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(d,3H)；2.37(s,3H)；3.20(ddd,1H)；3.41(ddd,1H)；3.74-3.82(m,1H)；4.89(d,1H)；7.34(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.65/m,2H)；7.85(d,1H)；8.62(s,1H)；9.55(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.31min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/2-丙醇梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例16
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将110mg中间体4、71mg 1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、193mg HATU和0.18mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到32mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.22-3.32(m+s,6H)；3.53(ddd,1H)；3.71-3.80(m,1H)；5.16(d,1H)；7.34(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.65(m,2H)；7.85(d,2H)；8.62(s,1H)；9.56(t,1H)。
实施例17
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将30mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例16)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM250x30mm，洗脱液：叔丁基甲基醚/乙腈50-50％，流速40mL/min)，得到10mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.22-3.32(m+s,6H)；3.53(ddd,1H)；3.71-3.80(m,1H)；5.16(d,1H)；7.34(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.65(m,2H)；7.85(d,2H)；8.62(s,1H)；9.56(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.08min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：叔丁基甲基醚(0.1％二乙胺)/乙腈50-50％，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例18
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例17，分离30mg实施例16，另外得到10mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.22-3.32(m+s,6H)；3.53(ddd,1H)；3.71-3.80(m,1H)；5.16(d,1H)；7.34(d,2H)；7.37(ddt,1H)；7.52-7.57(m,1H)；7.58-7.65(m,2H)；7.85(d,2H)；8.62(s,1H)；9.56(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.63min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：叔丁基甲基醚(0.1％二乙胺)/乙腈50-50％，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例19
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体5、54mg 2-氨基乙醇和0.06mL三乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液在冰水浴下搅拌10分钟。然后通过加入水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(乙酸乙酯/石油醚1:3)，得到39mg 2-(3-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.31(s,3H),3.39-3.43(t,2H),3.50-3.54(m,2H),4.83-4.86(t,1H),7.28-7.38(m,3H),7.52-7.62(m,3H),7.82-8.19(m,2H),8.60(s,1H),9.50-9.53(t,1H)。
实施例20
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体17、48mg(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、132mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到12mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.87-0.94(m,6H)；1.90-2.03(m,1H)；3.40-3.48(m,1H)；3.51-3.58(m,1H)；3.81-3.89(m,1H)；4.80(t,1H)；7.39(ddt,1H)；7.53-7.65(m,5H)；8.00(d,2H)；8.66(s,1H)；9.40(d,1H)。
实施例21
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体17、52mg(2S)-2-氨基丁-1-醇、165mg HATU和0.15mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到8mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0.91(m,3H)；1.43-1.54(m,1H)；1.60-1.70(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.48-3.55(m,1H)；3.85-3.93(m,1H)；4.86(t,1H)；7.39(ddt,1H)；7.53-7.65(m,5H)；8.00(d,2H)；8.65(s,1H)；9.37(d,1H)。
实施例22
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将166mg草酰氯缓慢加入到300mg中间体17在20mL二氯甲烷和32mg N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，得到450mg粗6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。将200mg该物质、83mg 2-氨基丙-1-醇和0.08mL三乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液在冰水浴下搅拌10min。然后通过加入水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(石油醚/乙酸乙酯4:1)，得到75mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(d,3H)；3.40-3.49(m,2H)；3.99-4.07(m,1H)；4.94(t,1H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.65(m,5H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.44(d,1H)。
实施例23
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
路线A：
将60mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例22)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IC 5μM 250x30mm，洗脱液：乙醇/甲醇50-50％，流速50mL/min)，得到22mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
路线B：
将580mg中间体17、253mg(2S)-2-氨基丙-1-醇、960mg HATU和0.88mL乙基二异丙胺在30mL DMF中的溶液在室温下搅拌90min。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(二氯甲烷/甲醇，梯度，至多3％甲醇)，得到560mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(d,3H)；3.40-3.49(m,2H)；3.99-4.07(m,1H)；4.94(t,1H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.65(m,5H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.44(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.74min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3μM 100x4.6mm；洗脱液：乙醇(0.1％二乙胺)/甲醇50:50，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例24
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
根据实施例23，分离60mg实施例22，另外得到22mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(d,3H)；3.40-3.49(m,2H)；3.99-4.07(m,1H)；4.94(t,1H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.65(m,5H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.44(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.22min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3μM 100x4.6mm；洗脱液：乙醇(0.1％二乙胺)/甲醇50:50，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例25
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体17、112mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、248mgHATU和0.23mL乙基二异丙胺在7.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到130mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.75(ddd,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.39(ddt,1H)；7.53-7.66(m,5H)；8.00(d,2H)；8.67(s,1H)；9.64(t,1H)。
实施例26
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将130mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例25)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM 250x20mm，洗脱液：己烷/乙醇，梯度，20-50％乙醇，流速20mL/min)，得到65mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.75(ddd,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.39(ddt,1H)；7.53-7.66(m,5H)；8.00(d,2H)；8.67(s,1H)；9.64(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.4min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇，梯度5-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例27
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例26，分离130mg实施例25，另外得到65mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.75(ddd,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.39(ddt,1H)；7.53-7.66(m,5H)；8.00(d,2H)；8.67(s,1H)；9.64(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝8.3min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇，梯度，5-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例28
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体17、60mg 1-氨基-3-甲基丁-2-醇、165mg HATU和0.15mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到50mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0-91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.16-3.26(m,1H)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.38(ddt,1H)；7.53-7.66(m,5H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.54(t,1H)。
实施例29
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将50mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例28)在手性柱上进行HPLC分离(Chiralpak IB 5μM 250x30mm，洗脱液：己烷/乙醇，梯度20-50％乙醇，流速40mL/min)，得到15mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0-91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.16-3.26(m,1H)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.38(ddt,1H)；7.53-7.66(m,5H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.54(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.67min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇，梯度20-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例30
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例29，分离50mg实施例28，另外得到15mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0-91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.16-3.26(m,1H)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.38(ddt,1H)；7.53-7.66(m,5H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.54(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.78min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇，梯度，20-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例31
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将110mg中间体17、67mg 1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、182mg HATU和0.17mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(二氯甲烷/甲醇，梯度，至多2％甲醇)，得到28mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.22-3.34(m+s,6H)；3.53(ddd,1H)；3.71-3.79(m,1H)；5.17(d,1H)；7.38(ddt,1H)；6.53-7.66(m,5H)；8.00(d,2H)；8.65(s,1H)；9.53(t,1H)。
实施例32
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将26mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例31)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM 250x30mm，洗脱液：己烷(A)/乙醇(B)，梯度，85-45％A+15-55％B，流速40mL/min)，得到10mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.22-3.34(m+s,6H)；3.53(ddd,1H)；3.71-3.79(m,1H)；5.17(d,1H)；7.38(ddt,1H)；6.53-7.66(m,5H)；8.00(d,2H)；8.65(s,1H)；9.53(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝7.23min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)(A)/乙醇(B)，梯度，95-50％A+5-50％B，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例33
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例32，分离26mg实施例31，另外得到12mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.22-3.34(m+s,6H)；3.53(ddd,1H)；3.71-3.79(m,1H)；5.17(d,1H)；7.38(ddt,1H)；6.53-7.66(m,5H)；8.00(d,2H)；8.65(s,1H)；9.53(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝8.02min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)(A)/乙醇(B)，梯度，95-50％A+5-50％B，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例34
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将200mg中间体17、87mg 1-氨基丙-2-醇、331mg HATU和0.3mL乙基二异丙胺在10mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(二氯甲烷/甲醇，梯度，至多2％甲醇)，得到220mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.26(d,3H)；2.46-2.55(m,1H)；3.41(ddd,1H)；3.63(ddd,1H)；4.00-4.10(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.39-7.44(m,1H)；7.45-7.55(m,4H)；7.85(d,2H)；8.79(s,1H)；9.85(t,1H)。
实施例35
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将220mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例34)在手性柱上进行HPLC分离(Chiralpak IA 5μM 250x30mm，洗脱液：己烷/2-丙醇50:50+0.1％二乙胺，流速40mL/min)，得到69mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.26(d,3H)；2.46-2.55(m,1H)；3.41(ddd,1H)；3.63(ddd,1H)；4.00-4.10(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.39-7.44(m,1H)；7.45-7.55(m,4H)；7.85(d,2H)；8.79(s,1H)；9.85(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.98min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例36
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
路线A：
将100mg中间体17、44mg(S)-(+)-1-氨基丙-2-醇、165mg HATU和0.15mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到65mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
路线B：
根据实施例35，分离220mg实施例34，另外得到58mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.26(d,3H)；2.46-2.55(m,1H)；3.41(ddd,1H)；3.63(ddd,1H)；4.00-4.10(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.39-7.44(m,1H)；7.45-7.55(m,4H)；7.85(d,2H)；8.79(s,1H)；9.85(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.58min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/2-丙醇50:50，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
旋光度：
[α]D 20＝11.8°+/-0.07°(c＝9.7mg/mL，甲醇)。
实施例37
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体17、54mg(S)-(+)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇、132mgHATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到11mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(d,6H)；1.38-1.45(m,2H)；1.56-1.66(m,1H)；3.38-3.51(m,2H)；4.03-4.13(m,1H)；4.86(t,1H)；7.38(ddt,1H)；7.52-7.65(m,5H)；8.00(d,2H)；8.66(s,1H)；9.32(d,1H)。
实施例38
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将300mg中间体17、228mg 2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)乙醇、496mgHATU和0.45mL乙基二异丙胺在15mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(二氯甲烷/甲醇，梯度，至多3％甲醇)，得到360mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
UPLC-MS：Rt＝1.25min(M++1＝458)
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm。
实施例39
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1
将360mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例38)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：乙醇/MTBE，梯度，10-20％乙醇，流速50mL/min)，得到137异构体混合物，再次进行手性HPLC(Chiralpak ID 5μM 250x30mm，洗脱液：乙醇/MTBE 10:90，流速50mL/min)，得到74mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.69-1.78(m,1H)；2.07-2.15(m,1H)；2.58-2.68(m,1H)；3.64(dd,1H)；3.71-3.81(m,2H)；3.86-3.96(m,3H)；4.13-4.21(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.41(td,1H)；7.44-7.55(m,4H)；7.84(d,2H)；8.78(s,1H)；9.85(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.72min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3μM 100x4.6mm；洗脱液：MTBE/乙醇90:10，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例40
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2
将360mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例38)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：乙醇/MTBE梯度，10-20％乙醇，流速50mL/min)，得到137异构体混合物，再次进行手性HPLC(Chiralpak ID 5μM 250x30mm，洗脱液：乙醇/MTBE 10:90，流速50mL/min)，得到52mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.75-1.84(m,1H)；2.06-2.15(m,1H)；2.60-2.69(m,1H)；3.63(dd,1H)；3.67-3.81(m,3H)；3.86-3.96(m,2H)；4.11-4.20(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.41(td,1H)；7.45-7.56(m,4H)；7.84(d,2H)；8.79(s,1H)；9.93(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.28min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3μM 100x4.6mm；洗脱液：MTBE/乙醇90:10，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例41
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体3
将360mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例38)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：乙醇/MTBE梯度，10-20％乙醇，流速50mL/min)，得到55mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体3。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.75-1.84(m,1H)；2.06-2.15(m,1H)；2.60-2.69(m,1H)；3.63(dd,1H)；3.67-3.81(m,3H)；3.86-3.96(m,2H)；4.11-4.20(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.41(td,1H)；7.45-7.56(m,4H)；7.84(d,2H)；8.79(s,1H)；9.93(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.72min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：MTBE/乙醇，梯度，10-20％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例42
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体4
将360mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例38)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：乙醇/MTBE，梯度，10-20％乙醇，流速50mL/min)，得到72mg 6-(氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体4。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.69-1.78(m,1H)；2.07-2.15(m,1H)；2.58-2.68(m,1H)；3.64(dd,1H)；3.71-3.81(m,2H)；3.86-3.96(m,3H)；4.13-4.21(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.41(td,1H)；7.44-7.55(m,4H)；7.84(d,2H)；8.78(s,1H)；9.85(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.27min
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液：MTBE/乙醇，梯度，10-20％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例43
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体29、46mg(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、126mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在3.8mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到55mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(d,3H)；0.92(d,3H)；1.92-2.02(m,1H)；3.41-3.47(m,1H)；3.52-3.58(m,1H)；3.81-3.88(m,1H)；4.81(t,1H)；7.48(tt,1H)；7.54-7.61(m,4H)；8.01(d,2H)；8.66(s,1H)；9.33(d,1H)。
实施例44
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体29、71mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、157mg HATU和0.14mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到80mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.28(m,1H)；6.67(d,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.62(m,4H)；8.02(d,2H)；8.67(s,1H)；9.57(t,1H)。
实施例45
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将80mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例44)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：CO2/乙醇90:10，流速100mL/min，T＝40℃，p＝150bar)，得到22mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.28(m,1H)；6.67(d,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.62(m,4H)；8.02(d,2H)；8.67(s,1H)；9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.01min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM100x4.6mm；洗脱液：CO2/乙醇，梯度90:10，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm。
实施例46
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例45，分离80mg实施例44，另外得到37mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.28(m,1H)；6.67(d,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.62(m,4H)；8.02(d,2H)；8.67(s,1H)；9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.28min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM100x4.6mm；洗脱液：CO2/乙醇，梯度90:10，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm。
实施例47
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体29、33mg(2S)-2-氨基丙-1-醇、126mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在3.8mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到35mg6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(d,3H)；3.41-3.48(m,2H)；4.00-4.07(m,1H)；4.94(t,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.61(m,4H)；8.01(d,2H)；8.65(s,1H)；9.37(d,1H)。
实施例48
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体29、77mg 1-氨基-3-甲基丁-2-醇盐酸盐(1:1)、157mg HATU和0.19mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到40mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0.91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.19-3.26(m,1H)；3.28-3.36(m,1H,信号在水的信号下)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.61(m,4H)；8.01(d,2H)；8.65(s,1H)；9.47(t,1H)。
实施例49
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将40mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例48)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM250x30mm，洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速40mL/min，温度：25℃)，得到15mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0.91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.19-3.26(m,1H)；3.28-3.36(m,1H,信号在水的信号下)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.61(m,4H)；8.01(d,2H)；8.65(s,1H)；9.47(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.17min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％乙二胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例50
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例49，分离40mg实施例48，另外得到15mg 6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.85-0.91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.19-3.26(m,1H)；3.28-3.36(m,1H,信号在水的信号下)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.48(tt,1H)；7.53-7.61(m,4H)；8.01(d,2H)；8.65(s,1H)；9.47(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.13min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例51
2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体32、48mg(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、133mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到50mg 2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(d,3H)；0.92(d,3H)；1.93-2.01(m,1H)；2.37(s,3H)；3.41-3.47(m,1H)；3.51-3.58(m,1H)；3.81-3.88(m,1H)；4.81(t,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.52-7.58(m,2H)；7.86(d,2H)；8.63(s,1H)；9.37(d,1H)。
实施例52
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体32、75mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、167mg HATU和0.15mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到90mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.28(m,1H)；6.66(d,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.53-7.58(m,2H)；7.87(d,2H)；8.64(s,1H)；9.60(t,1H)。
实施例53
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将90mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例52)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM250x30mm，洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速40mL/min，温度：25℃)，得到38mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.28(m,1H)；6.66(d,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.53-7.58(m,2H)；7.87(d,2H)；8.64(s,1H)；9.60(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.92min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例54
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例53，分离90mg实施例52，另外得到40mg 2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H)；3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.28(m,1H)；6.66(d,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.53-7.58(m,2H)；7.87(d,2H)；8.64(s,1H)；9.60(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.36min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例55
2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体32、35mg(2S)-2-氨基丙-1-醇、133mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到45mg2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(d,3H)；2.37(s,3H)；3.41-3.48(m,2H)；4.00-4.08(m,1H)；4.94(t,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.52-7.58(m,2H)；7.86(d,2H)；8.62(s,1H)；9.40(d,1H)。
实施例56
2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体32、82mg 1-氨基-3-甲基丁-2-醇盐酸盐、167mgHATU和0.2mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到70mg 2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝0.87(d,3H)；0.89(d,3H)；1.57-1.66(m,1H)；2.37(s,3H)；3.21(ddd,1H)；3.30-3.34(m,1H,信号在水的信号下)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.52-7.57(m,2H)；7.86(d,2H)；8.62(s,1H)；9.50(t,1H)。
实施例57
2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将70mg 2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例56)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM250x30mm，洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)梯度20-50％2-丙醇，流速40mL/min，温度：25℃)，得到35mg 2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.87(d,3H)；0.89(d,3H)；1.57-1.66(m,1H)；2.37(s,3H)；3.21(ddd,1H)；3.30-3.34(m,1H,信号在水的信号下)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.52-7.57(m,2H)；7.86(d,2H)；8.62(s,1H)；9.50(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.44min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例58
2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例57，分离70mg实施例56，另外得到35mg 2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.87(d,3H)；0.89(d,3H)；1.57-1.66(m,1H)；2.37(s,3H)；3.21(ddd,1H)；3.30-3.34(m,1H,信号在水的信号下)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.34(d,2H)；7.47(tt,1H)；7.52-7.57(m,2H)；7.86(d,2H)；8.62(s,1H)；9.50(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.14min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度，20-50％2-丙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例59
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体20、46mg(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、126mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到55mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.88(d,3H)；0.92(d,3H)；1.91.2.02(m,1H)；3.41-3.47(m,1H)；3.52-3.57(m,1H)；3.81-3.88(m,1H)；4.82(t,1H)；7.55-7.62(m,4H)；7.65-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.98(d,2H)；8.65(s,1H)；9.40(d,1H)。
实施例60
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体20、40mg(2S)-2-氨基丁-1-醇、126mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到50mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(t,3H)；1.43-1.54(m,1H)；1.60-1.70(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.48-3.55(m,1H)；3.85-3.93(m,1H)；4.87(t,1H)；7.55-7.62(m,4H)；7.65-7.69(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.37(d,1H)。
实施例61
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体20、52mg(2S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇、126mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到60mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(d,6H)；1.36-1.47(m,2H)；1.55-1.68(m,1H)；3.37-3.51(m,2H)；4.03-4.12(m,1H)；4.87(t,1H)；7.55-7.62(m,4H)；7.64-7.69(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.31(d,1H)。
实施例62
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体20、72mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、158mg HATU和0.14mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到60mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.55-7.62(m,4H)；7.64-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.66(s,1H)；9.63(t,1H)。
实施例63
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将60mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例62)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM 250x30mm，洗脱液：己烷/乙醇，梯度5-50％乙醇，流速40mL/min，温度：25℃)，得到20mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.55-7.62(m,4H)；7.64-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.66(s,1H)；9.63(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.37min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇，梯度5-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例64
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例63，分离60mg实施例62，另外得到15mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(ddd,1H)；3.74(ddd,1H)；4.17-4.27(m,1H)；6.66(d,1H)；7.55-7.62(m,4H)；7.64-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.66(s,1H)；9.63(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.20min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇，梯度5-50％乙醇，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例65
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将79mg草酰氯缓慢加入到150mg中间体20在10mL二氯甲烷和15mg N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物蒸发至干，得到200mg粗2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰氯。将这些200mg物质、79mg 2-氨基丙-1-醇和0.073mL三乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液在冰水浴下搅拌10min。然后通过加入水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行快速色谱(石油醚/乙酸乙酯，梯度，至多25％乙酸乙酯)，得到57mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(d,3H)；3.39-3.46(m,2H,信号在水的信号下)；3.98-4.07(m,1H)；4.94(t,1H)；7.55-7.61(m,4H)；7.63-7.68(m,1H)；7.80-7.83(m,1H)；7.97(d,2H)；8.63(s,1H)；9.42(d,1H)。
实施例66
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将80mg中间体20、33mg(2S)-2-氨基丙-1-醇、126mg HATU和0.12mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到55mg2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(d,3H)；3.39-3.46(m,2H,信号在水的信号下)；3.98-4.07(m,1H)；4.94(t,1H)；7.55-7.61(m,4H)；7.63-7.68(m,1H)；7.80-7.83(m,1H)；7.97(d,2H)；8.63(s,1H)；9.42(d,1H)。
实施例67
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体20、57mg 1-氨基-3-甲基丁-2-醇、158mg HATU和0.14mL乙基二异丙胺在5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC(柱：X-BridgeC185μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到45mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，选定的信号):δ＝9.85-0.91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.21(ddd,1H)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.56-7.62(m,4H)；7.65-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.53(t,1H)。
实施例68
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将45mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例67)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM 250x30mm，洗脱液：MTBE/乙醇90:10(0.1％二乙胺)，流速50mL/min，温度：25℃)，得到17mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，选定的信号):δ＝9.85-0.91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.21(ddd,1H)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.56-7.62(m,4H)；7.65-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.53(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.58min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：MTBE/乙醇90:10(0.1％二乙胺)，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
实施例69
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例68，分离45mg实施例67，另外得到15mg 2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，选定的信号):δ＝9.85-0.91(m,6H)；1.56-1.67(m,1H)；3.21(ddd,1H)；3.53(ddd,1H)；4.90(d,1H)；7.56-7.62(m,4H)；7.65-7.70(m,1H)；7.81-7.84(m,1H)；7.99(d,2H)；8.65(s,1H)；9.53(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.19min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：MTBE/乙醇90:10(0.1％二乙胺)，流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD扫描：254nm。
使用实施例4中描述的方法由表中所述的原料制备以下实施例。使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC将对映异构体体从其外消旋体中分离出来。
表3：实施例70-93
实施例91
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体33、43mg(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇、158mgHATU、1.2mg 4-二甲基氨基吡啶和0.11mL乙基二异丙胺在1.5mLDMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应物并将溶液进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到54mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(d,3H)；0.92(d,3H)；1.91-2.03(m,1H)；3.41-3.48(m,1H)；3.51-3.59(m,1H)；3.81-3.90(m,1H)；4.81(t,1H)；7.12(t,1H)；7.39(ddt,1H)；7.54-7.67(m,3H)；7.72(d,2H)；8.11(d,2H)；8.71(s,1H)；9.41(d,1H)。
实施例92
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体33、38mg(2S)-2-氨基丁-1-醇、158mg HATU、1.2mg 4-二甲基氨基吡啶和0.11mL乙基二异丙胺在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应物并将溶液进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到68mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(t,3H)；1.43-1.55(m,1H)；1.60-1.70(m,1H)；3.40-3.46(m,1H)；3.49-3.55(m,1H)；3.86-3.94(m,1H)；7.12(t,1H)；7.39(ddt,1H)；7.54-7.67(m,3H)；7.72(d,2H)；8.11(d,2H)；8.69(s,1H)；9.38(d,1H)。
实施例93
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将15mg中间体33、7mg(2S)-2-氨基丙-1-醇、32mg HATU、0.2mg 4-二甲基氨基吡啶和0.02mL乙基二异丙胺在0.3mL DMF中的溶液在室温下搅拌4小时。然后过滤反应物并将溶液进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到5.3mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(d,3H)；3.41-3.49(m,2H)；4.00-4.08(m,1H)；4.94(t,1H)；7.13(t,1H)；7.39(ddt,1H)；7.53-7.66(m,3H)；7.72(d,2H)；8.11(d,2H)；8.70(s,1H)；9.44(d,1H)。
实施例94
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体33、107mg 3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、317mgHATU、2.5mg 4-二甲基氨基吡啶和0.22mL乙基二异丙胺在3.1mLDMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后过滤反应物并将溶液进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨水，32％)-梯度))，得到114mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.43-3.52(m,1H)；3.72-3.80(m,1H)；4.19-4.27(m,1H)；6.67(s,1H)；7.13(t,1H)；7.40(ddt,1H)；7.54-7.67(m,3H)；7.72(d,2H)；8.12(d,2H)；8.71(s,1H)；9.64(t,1H)。
实施例95
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将110mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例94)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IA 5μM250x30mm，洗脱液：己烷/2-丙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％2-丙醇，流速40mL/min，温度：25℃)，得到30mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.43-3.52(m,1H)；3.72-3.80(m,1H)；4.19-4.27(m,1H)；6.67(s,1H)；7.13(t,1H)；7.40(ddt,1H)；7.54-7.67(m,3H)；7.72(d,2H)；8.12(d,2H)；8.71(s,1H)；9.64(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.02min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/乙醇(0.1％二乙胺)，梯度20-50％乙醇，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm。
实施例96
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例95，分离110mg实施例94，另外得到30mg 6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.43-3.52(m,1H)；3.72-3.80(m,1H)；4.19-4.27(m,1H)；6.67(s,1H)；7.13(t,1H)；7.40(ddt,1H)；7.54-7.67(m,3H)；7.72(d,2H)；8.12(d,2H)；8.71(s,1H)；9.64(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝7.33min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM100x4.6mm；洗脱液：己烷/乙醇(0.1％二乙胺)梯度20-50％乙醇，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm。
实施例97
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体17、144mg 2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐(1:1)、248mg HATU和0.23mL乙基二异丙胺在7.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后用水淬灭反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物进行RP-HPLC((柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)-梯度))，得到120mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.98(t,1H)；3.94-4.09(m,2H)；4.87-4.96(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.42(td,1H)；7.46-7.56(m,4H)；7.82-7.87(m,2H)；8.61(s,1H)；10.22(bd,1H)。
实施例98
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将118mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例97)在手性柱上进行HPLC-分离(Chiralpak IB 5μM250x30mm，洗脱液：CO2/2-丙醇86:14，流速100mL/min，温度：40℃，压力：150bar)，得到45mg(-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.98(t,1H)；3.94-4.09(m,2H)；4.87-4.96(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.42(td,1H)；7.46-7.56(m,4H)；7.82-7.87(m,2H)；8.61(s,1H)；10.22(bd,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.32min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM100x4.6mm；洗脱液：CO2/2-丙醇86:14，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm。
旋光度：
[α]D 20＝-9.1°+/-0.25°(c＝4.9mg/mL，甲醇)。
实施例99
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例98，分离118mg实施例97，另外得到35mg(+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.98(t,1H)；3.94-4.09(m,2H)；4.87-4.96(m,1H)；7.20(ddt,1H)；7.42(td,1H)；7.46-7.56(m,4H)；7.82-7.87(m,2H)；8.61(s,1H)；10.22(bd,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.25min
仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM100x4.6mm；洗脱液：CO2/2-丙醇86:14，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm。
旋光度：
[α]D 20＝6.7°+/-1.88°(c＝2.7mg/mL，甲醇)。
实施例100
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、99mg 2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐(1:1)、223.5mg HATU、0.15mL乙基二异丙胺和2mg 4-二甲基氨基吡啶在2.2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XbrigdeC18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到46mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.64-3.74(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.82(s,3H),4.80-4.90(m,1H),5.42(t,1H),7.05-7.11(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.58-7.66(m,2H),7.89-7.97(m,2H),8.68(s,1H),10.06(d,1H)。
实施例101
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将28mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例100)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：17％B；流速100.0mL/min；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)，得到5mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.64min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：CO2/2-丙醇83:17，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例102
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
根据实施例101，分离28mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例100)，另外产生5.9mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝4.4min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IA 3μM 100x4.6mm；洗脱液：CO2/2-丙醇83:17，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例103
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、66mg顺式-2-氨基-环己醇盐酸盐(1:1)、165mgHATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到49mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.33(m,2H),1.46-1.71(m,6H),3.77(m,1H),3.87-3.96(m,1H),4.87(d,1H),7.39(tdd,1H),7.51-7.66(m,5H),7.95-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.64(d,1H)。
实施例104
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将43mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例103)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：24％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)，得到16mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.58min(仪器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；柱：ChiralpakIB 5μm 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：24％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm)。
实施例105
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将43mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例103)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：24％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm)，得到15mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝4.67min(仪器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；柱：ChiralpakIB 5μm 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：24％B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；BPR：100bar；MWD@254nm)。
实施例106
2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、82mg顺式-2-氨基-环己醇盐酸盐(1:1)、201mg HATU、0.14mL乙基二异丙胺和1.6mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到41mg 2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.32(m,2H),1.48-1.70(m,6H),3.77(m,1H),3.82(s,3H),3.91(m,1H),4.86(d,1H),7.04-7.11(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.56-7.66(m,2H),7.87-7.93(m,2H),8.62(s,1H),9.69(d,1H)。
实施例107
2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将24mg 2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例106)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度：25％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到8mg 2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.46min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度25％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例108
2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将24mg 2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例106)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度：25％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到8mg 2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝3.84min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度25％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例109
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、60mg顺式-2-氨基-环戊醇盐酸盐(1:1)、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mLDMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：Xbrigde C18 5μ 150x30mm；洗脱液B：水+0.2体积％氨水(32％)；洗脱液D：甲醇；梯度：3-7min 69-89％D；流速50.0mL/min；UV 254nm)，得到32.5mg6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.45-1.64(m,3H),1.69-1.88(m,2H),1.90-2.05(m,1H),3.97-4.13(m,2H),5.03(d,1H),7.38(tdd,1H),7.50-7.71(m,5H),7.95-8.09(m,2H),8.66(s,1H),9.70(d,1H)。
实施例110
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、37mg(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇、136mg HATU、0.09mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到62mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝0.89(d,3H),0.92(d,3H),1.90-2.05(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.79-3.91(m,1H),4.81(t,1H),7.12-7.67(m,7H),7.99-8.05(m,2H),8.66(s,1H),9.43(d,1H)。
实施例111
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、60mg顺式-(1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(1:1)、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到36.7mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.46-1.63(m,3H),1.68-1.89(m,2H),1.93-2.05(m,1H),3.92-4.13(m,2H),5.03(d,1H),7.33-7.44(m,1H),7.52-7.67(m,5H),7.94-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.70(d,1H)。
实施例112
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-甲基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、66mg(1S,2S)-(+)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1:1)、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到46.9mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-甲基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.15-1.36(m,4H),1.48-1.71(m,2H),1.85(m,1H),1.97-2.10(m,1H),3.55-3.72(m,1H),4.83(d,1H),7.31-7.42(m,1H),7.50-7.74(m,5H),7.99(d,2H),8.64(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例113
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、41mg(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇、150mg HATU、0.1mL乙基二异丙胺和1.2mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A70％/B 30％→A 30％/B 70％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到28mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝0.89(d,3H),0.92(d,3H),1.97(dq,1H),3.44(dt,1H),3.51-3.58(m,1H),3.82(s,3H),3.83-3.89(m,1H),4.80(t,1H),7.04-7.11(m,2H),7.33-7.43(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.57-7.65(m,2H),7.87-7.95(m,2H),8.62(s,1H),9.46(d,1H)。
实施例114
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将70mg中间体17、51mg(2S,3S)-3-氨基丁-2-醇盐酸盐(1:1)、154.5mg HATU、0.14mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到49mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.04(d,3H),1.15(d,3H),3.70(dt,1H),3.90-3.99(m,1H),4.96(br d,1H),7.34-7.42(m,1H),7.52-7.65(m,5H),7.96-8.00(m,2H),8.65(s,1H),9.46(d,1H)。
[α]D 20＝18.1°+/-0.25°(c＝10.2mg/mL,DMSO)。
实施例115
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、60mg反式-(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(1:1)、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到49mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.37-1.55(m,2H),1.57-1.76(m,2H),1.77-1.89(m,1H),2.03-2.15(m,1H),3.89-3.97(m,1H),3.97-4.07(m,1H),4.94(d,1H),7.33-7.42(m,1H),7.51-7.67(m,5H),7.95-8.04(m,2H),8.63(s,1H),9.34(d,1H)。
实施例116
rel-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、36mg rel-(2S,3S)-3-氨基丁-2-醇盐酸盐(1:1)、150mg HATU、0.1mL乙基二异丙胺和1.2mg4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 29％B(25->70mL/min)，0.51-5.50min 59-79％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到20mgrel-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.04(d,3H),1.15(d,3H),3.70(dt,1H),3.82(s,3H),3.88-4.00(m,1H),4.94(d,1H),7.01-7.10(m,2H),7.33-7.41(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.58-7.66(m,2H),7.85-7.93(m,2H),8.61(s,1H),9.47-9.54(m,1H)。
实施例117
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、50mg反式-2-氨基环己醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到53mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.14-1.36(m,4H),1.52-1.68(m,2H),1.85(br d,1H),2.02(br d,1H),3.34-3.41(m,1H),3.58-3.70(m,1H),4.83(d,1H),7.34-7.44(m,1H),7.49-7.65(m,5H),8.00(d,2H),8.64(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例118
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将46mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例117)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度：31％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到15mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝3.9min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度31％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例119
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将46mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例117)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度：31％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到14mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝2.61min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度31％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例120
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、92.6mg氨基-1,1,1-三氟-2-丙醇、273mg HATU、0.19mL乙基二异丙胺和2.2mg 4-二甲基氨基吡啶在3mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到62mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.48(br dd,1H),3.69-3.81(m,1H),4.22(br s,1H),6.66(br d,1H),7.27-7.43(m,4H),7.55(br d,1H),7.58-7.66(m,2H),7.99-8.08(m,2H),8.67(s,1H),8.62-8.74(m,1H),9.66(br s,1H)。
实施例121
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将94mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例120)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：9％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到33mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.58min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度9％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
[α]D 20＝-9.2°+/-0.22°(c＝5.9mg/mL，DMSO)。
实施例122
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将94mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例120)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：9％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到33mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝4.85min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度9％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
[α]D 20＝11.2°+/-0.16°(c＝5.7mg/mL，DMSO)。
实施例123
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、50mg反式-2-氨基环戊醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 70％/B 30％→A 30％/B 70％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到33mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.38-1.56(m,2H),1.57-1.76(m,2H),1.76-1.89(m,1H),2.04-2.14(m,1H),3.93(dt,1H),3.98-4.07(m,1H),4.94(d,1H),7.38(td,1H),7.52-7.65(m,5H),8.00(d,2H),8.63(s,1H),9.32-9.39(m,1H)。
实施例124
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将18mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例123)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度：30％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到5mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.62min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度30％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例125
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将18mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例123)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度：30％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到14mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝3.42min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇；等度30％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例126
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、104.5mg 3-氨基-1,1,1-三氟-2-丙醇、301.6mg HATU、0.21mL乙基二异丙胺和2.4mg 4-二甲基氨基吡啶在3mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 70％/B 30％→A 30％/B 70％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到74mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.46(ddd,1H),3.71-3.80(m,1H),3.82(s,3H),4.17-4.29(m,1H),6.66(d,1H),7.05-7.11(m,2H),7.33-7.42(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.57-7.66(m,2H),7.86-7.95(m,2H),8.63(s,1H),9.69(t,1H)。
实施例127
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将58mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例126)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.4体积％二乙胺(99％)；等度：12％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到14mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.08min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.4体积％二乙胺(99％)；等度：12％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例128
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将58mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例126)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.4体积％二乙胺(99％)；等度：12％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到20mg 2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝3.84min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.4体积％二乙胺(99％)；等度：12％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例129
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环己基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、72mg 1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(1:1)、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到48mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环己基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.19-1.65(m,10H),3.34(s,2H),4.47(s,1H),7.33-7.43(m,1H),7.51-7.67(m,5H),7.95-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.54(t,1H)。
实施例130
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、55.5mg顺式-氨基-环己醇、136.4mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到62mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.19-1.38(m,2H),1.45-1.69(m,6H),3.77(m,1H),3.91(m,1H),4.87(d,1H),7.13-7.36(m,3H),7.36-7.43(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.57-7.67(m,2H),7.98-8.05(m,2H),8.65(s,1H),9.66(d,1H)。
实施例131
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将70mg中间体17、36.2mg 3-氨基-丁-2-醇、154.5mg HATU、0.1mL乙基二异丙胺和1.2mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到45mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝416.1[M-H]+
实施例132
6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-1,3-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、45.8mg(2S,3S)-2-氨基-丁-1,3-二醇盐酸盐(1:1)、165.5mgHATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到47mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-1,3-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.05(d,3H),3.42-3.53(m,2H),3.78-3.89(m,1H),4.03(ddd,1H),4.81(t,1H),4.89(d,1H),7.35-7.43(m,1H),7.53-7.67(m,5H),7.94-8.04(m,2H),8.67(s,1H),9.49(d,1H)。
实施例133
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、59.9mg(1R,2S)-2-氨基-环戊醇盐酸盐(1:1)、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到34mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.45-1.66(m,3H),1.66-1.90(m,2H),1.92-2.03(m,1H),3.97-4.11(m,2H),5.03(d,1H),7.35-7.41(m,1H),7.51-7.68(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.67-9.74(m,1H)。
实施例134
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体17、59.8mg反式-4-氨基氧杂环戊醇、220.6mgHATU、0.15mL乙基二异丙胺和1.7mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mLDMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 70％/B 30％→A 30％/B 70％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到45.8mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.54(dd,1H),3.64(dd,1H),3.89(dd,1H),3.97(dd,1H),4.17(br s,1H),4.24(ddd,1H),5.50(d,1H),7.34-7.42(m,1H),7.51-7.66(m,5H),7.97-8.04(m,2H),8.63(s,1H),9.46(d,1H)。
实施例135
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将40mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例134)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：29％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到14mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.8min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：29％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
[α]D 20＝35.0°+/-0.20°(c＝8mg/mL，DMSO)。
实施例136
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将40mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例134)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：29％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到14mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝4.08min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：29％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例137
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、32.6mg(S)-(+)-2-氨基-丁醇、136.4mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到46mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝0.89(t,3H),1.43-1.56(m,1H),1.59-1.72(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.48-3.56(m,1H),3.84-3.96(m,1H),4.87(t,1H),7.15-7.68(m,8H),7.99-8.06(m,2H),8.65(s,1H),9.40(d,1H)。
实施例138
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、36.1mg 3-氨基-丁-2-醇、150.8mg HATU、0.1mL乙基二异丙胺和1.2mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification system；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：甲醇；梯度：0.00-0.50min29％B(25->70mL/min)，0.51-5.50min 59-79％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到13mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝0.97-1.20(m,6H),3.63-3.77(m,1H),3.82(s,3H),3.88-4.05(m,1H),4.85(d,1H),6.93-7.16(m,2H),7.29-7.43(m,1H),7.48-7.68(m,3H),7.85-7.94(m,2H),8.62(s,1H),9.57(d,1H)。
实施例139
2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将83mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、37mg(1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐、167mg HATU、0.12mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在1.6mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：甲醇；梯度：0.00-0.50min32％B(25->70mL/min)，0.51-5.50min 67-87％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到36mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.45-1.68(m,3H),1.70-1.89(m,2H),1.89-2.06(m,1H),3.82(s,3H),3.96-4.12(m,2H),5.02(d,1H),7.00-7.15(m,2H),7.29-7.45(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.57-7.69(m,2H),7.86-7.94(m,2H),8.62(s,1H),9.74(d,1H)。
实施例140
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、32.6mg 3-氨基-丁-2-酮、136.4mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到61mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝448.2[M-H]+
实施例141
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1
将55mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例140)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：15％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到15mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.42min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：15％B，流速4mL/min，温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.06-1.10(m,6H),3.62-3.76(m,1H),3.85-4.00(m,1H),4.85(d,1H),7.26-7.43(m,4H),7.49-7.56(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.98-8.06(m,2H),8.65(s,1H),9.54(d,1H)。
实施例142
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2
将55mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例140)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：PrepSFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：15％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)得到20mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2。
手性HPLC：Rt＝4.68min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：15％B，流速4mL/min，温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.06-1.10(m,6H),3.64-3.74(m,1H),3.88-3.97(m,1H),4.85(d,1H),7.28-7.41(m,4H),7.53-7.57(m,1H),7.60-7.65(m,2H),8.00-8.05(m,2H),8.65(s,1H),9.54(d,1H)。
实施例143
rel-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、45.1mg rel-(2S,3S)-3-氨基丁-2-醇盐酸盐(1:1)、136.4mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到60mg rel-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.04(d,3H),1.15(d,3H),3.65-3.75(m,1H),3.88-3.99(m,1H),4.95(d,1H),7.14-7.66(m,8H),8.00-8.04(m,2H),8.65(s,1H),9.47(d,1H)。
实施例144
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、49.5mg 2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)-乙醇、136.4mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XbrigdeC18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到34mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2％氨，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝490.4[M+H]+
实施例145
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1
将28mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例144)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B；流速100.0mL/min温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到5mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1。
手性HPLC：Rt＝1.74min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例146
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2
将28mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例144)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到5mg6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2。
手性HPLC：Rt＝2.61min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例147
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体3
将28mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例144)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)得到5mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体3。
手性HPLC：Rt＝3.69min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例148
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体4
将28mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例144)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到5mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体4。
手性HPLC：Rt＝5.85min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：35％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例149
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、63mg 2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，LabomaticLabocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到30mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.17-1.39(m,2H),1.58(brd,2H),1.88(dtd,1H),3.18-3.30(m,2H),3.46(dt,1H),3.59(dt,1H),3.80-3.91(m,3H),4.87(t,1H),7.35-7.43(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.95-8.04(m,2H),8.66(s,1H),9.45(d,1H)。
实施例150
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将14mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例149)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：26％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到5mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.54min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：26％B，流速4mL/min，温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例151
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将14mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例149)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：26％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到5mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝5.53min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；等度：26％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例152
2-(3-氟苯基)-N-反式-2-羟基环己基-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、82mg反式-氨基环己醇盐酸盐(1:1)、201mg HATU、0.14mL乙基二异丙胺和1.6mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC两次(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm；和仪器：WatersAutopurificationsystem；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 21％B(25->70mL/min)，0.51-5.50min42-60％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到32mg 2-(3-氟苯基)-N-反式-2-羟基环己基-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.12-1.36(m,4H),1.51-1.69(m,2H),1.84(br d,1H),2.02(br d,1H),3.57-3.71(m,1H),3.82(s,3H),4.83(d,1H),6.97-7.12(m,2H),7.32-7.42(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.87-7.96(m,2H),8.61(s,1H),9.47(d,1H)。
实施例153
N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸甲酯
将150mg中间体17、135mg L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1:1)、331mg HATU、0.23mL乙基二异丙胺和2.6mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到30mg N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.68(s,3H),3.73(ddd,1H),3.88(ddd,1H),4.61-4.68(m,1H),5.32(t,1H),7.40(s,1H),7.53-7.66(m,5H),7.96-8.04(m,2H),8.68(s,1H),9.99(d,1H)。
实施例154
2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、74.3mg反式-氨基环戊醇盐酸盐(1:1)、201mg HATU、0.14mL乙基二异丙胺和1.6mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC两次(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm；和仪器：WatersAutopurificationsystem；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 32％B(25->70mL/min)，0.51-5.50min67-87％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到20mg 2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.37-1.56(m,2H),1.57-1.76(m,2H),1.76-1.88(m,1H),2.02-2.14(m,1H),3.82(s,3H),3.93(quin,1H),3.97-4.06(m,1H),4.94(d,1H),7.07(d,2H),7.37(td,1H),7.49-7.56(m,1H),7.56-7.66(m,2H),7.91(d,2H),8.60(s,1H),9.40(d,1H)。
实施例155
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、27.5mg(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇、136.4mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到51mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.16(d,3H),3.39-3.50(m,2H),3.97-4.10(m,1H),4.94(t,1H),7.10-7.67(m,7H),7.98-8.07(m,2H),8.65(s,1H),9.45(d,1H)。
实施例156
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、39.6mg(-)-3-氨基-1,2-丙二醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到42mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.12-3.31(m,2H),3.39(dt,1H),3.52-3.66(m,2H),4.69(t,1H),5.00(d,1H),7.31-7.44(m,1H),7.50-7.69(m,5H),7.95-8.04(m,2H),8.66(s,1H),9.54(t,1H)。
实施例157
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环戊基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、72.1mg(2S)-2-氨基-2-环戊醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic LabocolVario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 35％/B 65％→A 0％/B 100％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到25mg 6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环戊基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.16-1.33(m,2H),1.40-1.62(m,4H),1.62-1.79(m,2H),2.07-2.20(m,1H),3.44-3.56(m,2H),3.92(tt,1H),4.81(t,1H),7.34-7.43(m,1H),7.52-7.67(m,5H),7.95-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.46(d,1H)。
实施例158
2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-[四氢呋喃-3-基]乙基}-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、70.8mg 2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)乙醇、201mg HATU、0.14mL乙基二异丙胺和1.6mg4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurificationsystem；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min32％B(25->70mL/min)，0.51-7.50min 32-46％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到20mg 2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-[四氢呋喃-3-基]乙基}-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.65(m,1H),1.91(dtd,1H),3.41(t,1H),3.45-3.52(m,2H),3.60(q,1H),3.72(td,1H),3.76-3.81(m,1H),3.82(s,3H),4.01(tt,1H),4.93(t,1H),7.01-7.12(m,2H),7.33-7.42(m,1H),7.50-7.66(m,3H),7.86-7.95(m,2H),8.62(s,1H),9.59(d,1H)。
实施例159
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、39.6mg(R)-3-氨基-1,2-丙二醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到37mg 6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.19-3.27(m,1H),3.27-3.32(m,1H),3.36-3.44(m,1H),3.54-3.65(m,2H),4.69(br s,1H),5.00(br d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.52-7.66(m,5H),7.96-8.04(m,2H),8.65(s,1H),9.54(t,1H)。
实施例160
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、59.5mg 1-氨基-3-甲氧基-2-丙醇、204.6mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时，并在60℃下搅拌2小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到28.6mg 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.26(s,3H),3.27-3.32(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.71-3.82(m,1H),5.17(d,1H),7.15-7.67(m,7H),7.99-8.06(m,2H),8.65(s,1H),9.55(t,1H)。
实施例161
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、93.2mg L-组氨醇二盐酸盐、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到32mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝2.85-2.93(m,1H),2.94-3.03(m,1H),3.47-3.56(m,2H),4.32(br d,1H),7.32(s,1H),7.36-7.44(m,1H),7.53-7.68(m,5H),7.94-8.02(m,2H),8.59(s,1H),8.69(br s,1H),9.49(d,1H)。
实施例162
N-[(2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基]-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、61.2mg L-丝氨酸酰胺盐酸盐、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到39.5mg N-[(2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基]-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.65(dt,1H),3.72-3.83(m,1H),4.40-4.49(m,1H),5.09(t,1H),7.23(s,1H),7.40(br d,1H),7.51(s,1H),7.53-7.66(m,5H),7.95-8.05(m,2H),8.66(s,1H),9.86(d,1H)。
实施例163
N-(4-氨基-1-羟基-4-氧代丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体17、134.5mg 3-氨基-4-羟基丁酰胺盐酸盐(1:1)、330.9mg HATU、0.23mL乙基二异丙胺和2.6mg 4-二甲基氨基吡啶在4mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到16mgN-(4-氨基-1-羟基-4-氧代丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝2.34-2.47(m,2H),3.43-3.57(m,2H),4.25-4.37(m,1H),4.97(t,1H),6.85(br s,1H),7.31-7.42(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.51-7.66(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.56(d,1H)。
实施例164
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、50.1mg(1R,2R)-2-氨基环己-1-醇、165.5mg HATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到56mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.15-1.35(m,4H),1.53-1.68(m,2H),1.85(br d,1H),2.02(br d,1H),3.34-3.40(m,1H),3.59-3.70(m,1H),4.83(d,1H),7.34-7.44(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.95-8.03(m,2H),8.64(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例165
N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸
将24.5mg N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸甲酯和4.6mg氢氧化锂在1.5mL四氢呋喃中的溶液在室温下搅拌14小时。在0℃下加入4.4mg氢氧化钠并将反应混合物搅拌1小时，用水稀释，用1M氯化氢溶液调节至pH3并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。通过RP-HPLC()纯化粗产物，得到5mg N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.71(dd,1H),3.87(dd,1H),4.45-4.54(m,1H),7.35-7.44(m,1H),7.54-7.69(m,5H),7.97-8.05(m,2H),8.68(s,1H),9.94(d,1H)。
实施例166
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、60.7mg(3S,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇盐酸盐(1:1)、165.5mgHATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到48mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.45(dd,1H),3.61(dd,1H),3.93(dd,1H),4.00(dd,1H),4.23-4.30(m,1H),4.31-4.40(m,1H),5.68(d,1H),7.39(m,1H),7.52-7.66(m,5H),7.96-8.03(m,2H),8.67(s,1H),9.84(d,1H)。
实施例167
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体17、60.7mg(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇盐酸盐(1:1)、165.5mgHATU、0.11mL乙基二异丙胺和1.3mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MSSingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到38.5mg 6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.54(dd,1H),3.64(dd,1H),3.89(dd,1H),3.98(dd,1H),4.17(tt,1H),4.25(ddt,1H),5.49(d,1H),7.34-7.43(m,1H),7.52-7.66(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.45(d,1H)。
实施例168
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、35.3mg(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇、130.2mg HATU、0.09mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XbrigdeC18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到38mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝0.89(d,3H),0.92(d,3H),1.89-2.04(m,1H),3.44(dt,1H),3.51-3.60(m,1H),3.80-3.91(m,1H),4.81(t,1H),7.35-7.43(m,1H),7.51(d,2H),7.54-7.67(m,3H),8.08-8.15(m,2H),8.68(s,1H),9.41(d,1H)。
实施例169
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将90mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、77.1mg 2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐(1:1)、173.6mgHATU、0.12mL乙基二异丙胺和1.4mg 4-二甲基氨基吡啶在1.7mLDMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到46.5mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.65-3.75(m,1H),3.82(dt,1H),4.76-4.93(m,1H),5.43(t,1H),7.35-7.45(m,1H),7.51(d,2H),7.55-7.60(m,1H),7.60-7.67(m,2H),8.07-8.16(m,2H),8.74(s,1H),10.01(d,1H)。
实施例170
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将30mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例169)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：8％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到15mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.72min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：8％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例171
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将30mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例169)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：8％B；流速100.0mL/min，温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到10mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝4.17min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 5μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：2-丙醇；等度：8％B，流速4mL/min；温度：37.5℃；p＝100bar，DAD扫描：254nm)。
实施例172
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
75mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、31.2mg(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇、130.2mg HATU、0.09mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC两次(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters Xbrigde C18 5μ100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm；和仪器：WatersAutopurificationsystem；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：甲醇；梯度：0.00-0.50min 34％B(25->70mL/min)，0.51-5.50min68-88％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm)，得到21mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝0.89(t,3H),1.41-1.57(m,1H),1.59-1.73(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.83-3.96(m,1H),4.87(t,1H),7.35-7.44(m,1H),7.51(d,2H),7.53-7.58(m,1H),7.59-7.68(m,2H),8.05-8.13(m,2H),8.67(s,1H),9.38(d,1H)。
实施例173
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、26.2mg(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(L-丙氨醇)、130.2mg HATU、0.09mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：WatersXbrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5分钟5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到46mg 2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.16(d,3H),3.40-3.49(m,2H),3.99-4.10(m,1H),4.94(t,1H),7.26-7.44(m,1H),7.51(d,2H),7.53-7.58(m,1H),7.58-7.66(m,2H),8.04-8.15(m,2H),8.67(s,1H),9.44(d,1H)。
实施例174
2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将100mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、67.9mg 2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)乙醇、192.9mg HATU、0.13mL乙基二异丙胺和1.5mg 4-二甲基氨基吡啶在2mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XbrigdeC18 5μ 100x30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流速70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到76mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝508.3[M-H]+
实施例175
2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1
将59mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例174)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：ChiralpakIC 5μ 250x30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；梯度：15min内20-50％B；流速40.0mL/min；UV 254nm)，得到6mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1。
手性HPLC：Rt＝4.87min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：7min内20-50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.63(dq,1H),1.98(dtd,1H),3.43-3.64(m,4H),3.68-3.78(m,2H),3.97-4.08(m,1H),4.94(t,1H),7.33-7.42(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.58-7.68(m,2H),8.07-8.13(m,2H),8.67(s,1H),9.53(d,1H)。
实施例176
2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2
将59mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例174)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：ChiralpakIC 5μ 250x30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；梯度：15min内20-50％B；流速40.0mL/min；UV 254nm)，得到6.5mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2。
手性HPLC：Rt＝5.2min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：7min内20-50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.65(dq,1H),1.85-1.99(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.45-3.51(m,2H),3.60(q,1H),3.67-3.76(m,1H),3.80(t,1H),4.02(tt,1H),4.94(t,1H),7.35-7.44(m,1H),7.51(d,2H),7.54-7.58(m,1H),7.60-7.68(m,2H),8.05-8.15(m,2H),8.68(s,1H),9.55(d,1H)。
实施例177
2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体3
将59mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例174)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：ChiralpakIC 5μ 250x30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；梯度：15min内20-50％B；流速40.0mL/min；UV 254nm)，得到6.4mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体3。
手性HPLC：Rt＝5.97min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：7min内20-50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.63(dq,1H),1.98(dtd,1H),3.43-3.64(m,4H),3.68-3.79(m,2H),4.03(tt,1H),4.94(t,1H),7.34-7.44(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.54-7.59(m,1H),7.59-7.67(m,2H),8.06-8.15(m,2H),8.67(s,1H),9.53(d,1H)。
实施例178
2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体4
将59mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例174)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：ChiralpakIC 5μ 250x30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；梯度：15min内20-50％B；流速40.0mL/min；UV 254nm)，得到4.8mg 2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体4。
手性HPLC：Rt＝7.05min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IC 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；梯度：7min内20-50％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.65(dq,1H),1.91(dtd,1H),3.37-3.52(m,3H),3.60(q,1H),3.72(td,1H),3.80(t,1H),4.02(tt,1H),4.94(t,1H),7.35-7.43(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.67(m,2H),8.07-8.13(m,2H),8.68(s,1H),9.55(d,1H).
实施例179
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、31.1mg 3-氨基丁-2-醇、130.2mg HATU、0.09mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到32.6mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
LC-MS(仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7 50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝466.7[M-H]+
实施例180
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1
将24mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例179)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；等度90％A+10％B；流速50.0mL/min；UV 254nm)，得到2mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体1。
手性HPLC：Rt＝1.45min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1体积％二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；等度90％A+10％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.09(2xd,6H),3.65-3.75(m,1H),3.92(ddd,1H),4.86(d,1H),7.36-7.42(m,1H),7.51(d,2H),7.56(s,1H),7.59-7.67(m,2H),8.08-8.13(m,2H),8.67(s,1H),9.52(d,1H)。
实施例181
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2
将24mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例179)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；等度90％A+10％B；流速50.0mL/min；UV 254nm)，得到2mg 2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，立体异构体2。
手性HPLC：Rt＝2.01min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1体积％二乙胺(99％)，洗脱液B：乙醇；等度90％A+10％B；流速1.4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.09(dd,6H),3.65-3.73(m,1H),3.92(ddd,1H),4.86(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.51(dd,2H),7.53-7.57(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.62-7.66(m,1H),8.07-8.12(m,2H),8.67(s,1H),9.52(d,1H)。
实施例182
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将150mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、90.2mg 3-氨基-1,1,1-三氟-2-丙醇、260.4mg HATU、0.18mL乙基二异丙胺和2mg4-二甲基氨基吡啶在2.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到101mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝3.47(ddd,1H),3.70-3.81(m,1H),4.18-4.28(m,1H),6.66(d,1H),7.36-7.44(m,1H),7.51(d,2H),7.54-7.59(m,1H),7.59-7.67(m,2H),8.10(d,2H),8.69(s,1H),9.64(t,1H)。
实施例183
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
将24mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例182)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.4体积％二乙胺(99％)；等度：7％B；流速100.0mL/min；温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到14mg2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1。
手性HPLC：Rt＝2.04min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFC module；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.2体积％二乙胺(99％)；等度：7％B；流速4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
实施例184
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
将24mg 2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例182)在手性柱上进行HPLC-分离(仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.4体积％二乙胺(99％)；等度：7％B；流速100.0mL/min；温度：40℃；BPR：150bar；MWD 254nm)，得到8mg2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2。
手性HPLC：Rt＝3.17min(仪器：Agilent HPLC 1260；Aurora SFCmodule；柱：Chiralpak IB 3μM 100x4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇+0.2体积％二乙胺(99％)；等度：7％B；流速4mL/min；温度：25℃；DAD 254nm)。
实施例185
2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将75mg中间体6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸、31.1mg(2S,3S)-3-氨基丁-2-醇盐酸盐(1:1)、130.2mg HATU、0.09mL乙基二异丙胺和1mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5mL DMF中的溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并进行RP-HPLC(仪器：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵，Labomatic Labocol Vario-2000级分收集器；柱：Chromatorex C-18 125mm×30mm，洗脱液A：0.1％甲酸在水中，洗脱液B：乙腈；梯度：A 60％/B 40％→A 20％/B 80％；流速：150mL/min；UV-检测：254nm)，得到47mg2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝1.04(d,3H),1.15(d,3H),3.66-3.75(m,1H),3.89-3.98(m,1H),4.95(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.51(d,2H),7.54-7.58(m,1H),7.58-7.66(m,2H),8.07-8.13(m,2H),8.67(s,1H),9.46(d,1H)。
实施例186
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(103mg，1.16mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.455mL，2.61mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。在室温下搅拌过夜。
加入水和二氯甲烷。滤出一些不溶的颗粒。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相浓缩，溶解在DMSO中并通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相:(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化，得到107mg(44％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.33(s,6H),3.41-3.48(m,2H),5.02-5.08(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.51-7.65(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.52(s,1H)。
实施例187
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入(1-氨基环丙基)甲醇(101mg，1.16mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.455mL，2.61mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相:(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到114mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.72-0.78(m,2H),0.78-0.84(m,2H),3.52(d,2H),4.81(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.51-7.65(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.56(s,1H)。
实施例188
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(90mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(46.5mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.205mL，1.18mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，229μL，50％在DMF中，392μmol)。在室温下搅拌过夜。
浓缩粗反应混合物并溶解在DMSO中。滤出不溶物质并弃去。通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相:(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化滤液，得到55mg(51％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.13(s,6H),3.31(d,2H),4.67(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.54-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.55(t,1H)。
实施例189
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入3-氨基丙-1-醇(43.6mg，0.58mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。加入3-氨基丙-1-醇(43.6mg，0.58mmol)并将其在室温下搅拌2h。
浓缩粗反应混合物并溶解在DMSO中。通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm100x30mm，流动相:(水+0.2体积％氨水(32％))/甲醇，梯度)纯化，得到62.5mg(54％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.68(quin,2H),3.42(q,2H),3.48(q,2H),4.57(t,1H),7.35-7.41(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.40(t,1H)。
实施例190
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-2-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入2-氨基-(1RS)-1-环丙基乙醇(70mg，0.70mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.455mL，2.61mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相:(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到115mg(46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.17-0.33(m,2H),0.34-0.44(m,2H),0.80-0.89(m,1H),3.00-3.08(m,1H),3.27-3.36(m,1H和水的信号),3.53-3.61(m,1H),4.98(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.57(t,1H)。
实施例191
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：(乙腈+0.1体积％二乙胺(99％))/异丙醇梯度，40mL/min，UV：280nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-2-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相:(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到33mg(13％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.16-0.33(m,2H),0.34-0.44(m,2H),0.79-0.90(m,1H),3.00-3.08(m,1H),3.27-3.36(m,1H和水的信号),3.53-3.61(m,1H),4.98(d,1H),7.35-7.41(m,1H),7.54-7.65(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.41min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：(A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：280nm。
[α]D 20＝-10.1°(c＝1.00，甲醇)。
实施例192
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：(乙腈+0.1体积％二乙胺(99％))/异丙醇梯度，40mL/min，UV：280nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-2-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相:(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到27mg(11％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.17-0.33(m,2H),0.34-0.44(m,2H),0.80-0.90(m,1H),3.00-3.07(m,1H),3.27-3.35(m,1H和水的信号),3.53-3.61(m,1H),4.98(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.66(s,1H),9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝7.81min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：(A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：280nm。
[α]D 20＝+12.4°(c＝1.00，甲醇)。
实施例193
6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入2-氨基-(2RS)-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(96mg，0.70mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.576mL，3.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相:(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到120mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.25-0.50(m,4H),1.02-1.13(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.52-3.62(m,2H),4.92(t,1H),7.36-7.42(m,1H),7.53-7.67(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.56(d,1H)。
实施例194
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：(乙腈+0.1体积％二乙胺(99％))/异丙醇，等度(1:1)，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到44.6mg(18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.25-0.50(m,4H),1.02-1.12(m,1H),3.39-3.48(m,1H),3.51-3.62(m,2H),4.92(t,1H),7.36-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.56(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝1.64min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；洗脱液：(A：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％))/B：甲醇，A:B＝1:1，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-30.5°(c＝1.00，甲醇)。
实施例195
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：(乙腈+0.1体积％二乙胺(99％))/异丙醇，等度(1:1)，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到36.1mg(15％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.25-0.50(m,4H),1.02-1.13(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.51-3.62(m,2H),4.92(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.56(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.98min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；洗脱液：(A：乙腈+0.1体积％二乙胺(99％))/B：甲醇，A:B＝1:1，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+28.0°(c＝1.00，甲醇)。
实施例196
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入1-(氨基甲基)环丙醇(76mg，0.87mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.455mL，2.61mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。2小时后，加入1-(氨基甲基)环丙醇(35mg，0.41mmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到108mg(45％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.51-0.57(m,2H),0.58-0.64(m,2H),3.46(d,2H),5.51(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.67(m,5H),7.97-8.04(m,2H),8.66(s,1H),9.62(t,1H)。
实施例197
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3SR)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入(2RS,3RS)-3-氨基-4,4,4-三氟丁-2-醇盐酸盐(1:1)(125mg，0.70mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.576mL，3.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到125mg(46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.21(d,3H),4.00-4.09(m,1H),4.71-4.83(m,1H),5.35(d,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.67(m,5H),7.99-8.04(m,2H),8.71(s,1H),9.94(d,1H)。
实施例198
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体1
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm，流动相：A：己烷/B：乙醇，梯度：20min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺或6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3SR)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物，将其溶解在二氯甲烷中。在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到52mg(19％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.21(d,3H),3.99-4.09(m,1H),4.71-4.83(m,1H),5.35(d,1H),7.36-7.44(m,1H),7.54-7.67(m,5H),7.98-8.05(m,2H),8.71(s,1H),9.94(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.54min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+27.7°(c＝1.00，甲醇)。
实施例199
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体2
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm，流动相：A：己烷/B：乙醇，梯度：20min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺或6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3SR)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物。将产物在50℃下真空干燥过夜，得到52mg(19％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.21(d,3H),3.99-4.09(m,1H),4.71-4.83(m,1H),5.35(d,1H),7.36-7.43(m,1H),7.55-7.67(m,5H),7.99-8.05(m,2H),8.71(s,1H),9.94(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.83min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-31.7°(c＝1.00，甲醇)。
实施例200
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.20mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入(2RS)-3-氨基-2-甲基丙-1-醇(36.2mg，0.41mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.159mL，0.91mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，178μL，50％在DMF中，305μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到40mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.87(d,3H),1.74-1.86(m,1H),3.22-3.42(m,4H和水的信号),4.62(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.44(t,1H)。
实施例201
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：(甲醇+0.1体积％二乙胺(99％))/乙醇，等度(1:1)，30mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到6mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.87(d,3H),1.74-1.86(m,1H),3.22-3.41(m,4H和水的信号),4.62(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.44(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.17min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(甲醇+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，等度：50％A-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+7.0°(c＝1.00，甲醇)。
实施例202
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：(甲醇+0.1体积％二乙胺(99％))/乙醇，等度(1:1)，30mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到6mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.87(d,3H),1.74-1.87(m,1H),3.22-3.42(m,4H和水的信号),4.62(t,1H),7.34-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.63(s,1H),9.44(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.20min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(甲醇+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，等度：50％A-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-0.7°(c＝1.00，甲醇)。
实施例203
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3RS)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.20mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入(2RS)-4-氨基丁-2-醇(36.2mg，0.41mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.159mL，0.91mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，178μL，50％在DMF中，305μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到41mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(d,3H),1.47-1.66(m,2H),3.35-3.49(m,2H),3.63-3.74(m,1H),4.61(br d,1H),7.34-7.42(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.96-8.03(m,2H),8.63(s,1H),9.43(t,1H)。
实施例204
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：15min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3RS)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到10mg(12％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(d,3H),1.48-1.66(m,2H),3.35-3.49(m,2H),3.64-3.74(m,1H),4.61(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.43(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.29min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-12.4°(c＝1.00，甲醇)。
实施例205
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
路线A：
通过手性HPLC(柱：Chiralpak ID 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：15min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3RS)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到8.5mg(10％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(d,3H),1.48-1.66(m,2H),3.35-3.49(m,2H),3.64-3.75(m,1H),4.61(d,1H),7.35-7.41(m,1H),7.53–7.65(m,5H),7.96-8.03(m,2H),8.63(s,1H),9.43(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.02min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak ID 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+16.4°(c＝1.00，甲醇)。
路线B：
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(60mg，0.17mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入(2S)-4-氨基丁-2-醇(35mg，0.28mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.182mL，1.04mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，152μL，50％在DMF中，261μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到35mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(d,3H),1.48-1.67(m,2H),3.35-3.49(m,2H),3.64-3.75(m,1H),4.61(d,1H),7.33-7.42(m,1H),7.52-7.66(m,5H),7.96-8.03(m,2H),8.63(s,1H),9.43(t,1H)。
[α]D 20＝+13.1°(c＝1.00，甲醇)。
实施例206
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.20mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入(3RS)-3-氨基丁-1-醇(36.2mg，0.41mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.159mL，0.91mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，178μL，50％在DMF中，305μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到47mg(56％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(d,3H),1.59-1.74(m,2H),3.48(t,2H),4.08-4.20(m,1H),4.50(br s,1H),7.34-7.42(m,1H),7.52-7.66(m,5H),7.96-8.03(m,2H),8.63(s,1H),9.31(d,1H)。
实施例207
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(4-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到11.8mg(14％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(d,3H),1.59-1.73(m,2H),3.48(q,2H),4.08-4.20(m,1H),4.50(t,1H),7.35-7.41(m,1H),7.52-7.65(m,5H),7.96-8.03(m,2H),8.63(s,1H),9.31(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.58min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+34.2°(c＝1.00，甲醇)。
实施例208
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(4-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到11.8mg(14％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(d,3H),1.59-1.73(m,2H),3.48(q 2H),4.08-4.20(m,1H),4.50(t,1H),7.35-7.41(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.63(s,1H),9.31(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.32min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-34.0°(c＝1.00，甲醇)。
实施例209
6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(120mg，0.35mmol)溶解在无水DMF(2.6mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丁基乙醇盐酸盐(1:1)(79mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.364mL，2.09mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，305μL，50％在DMF中，522μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到75mg(49％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.68-2.00(m,6H),2.53-2.64(m,1H),3.35-3.45(m,2H),3.97-4.06(m,1H),4.78(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.67(s,1H),9.41(d,1H)。
实施例210
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：乙醇，等度：20％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到28mg(18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.69-2.00(m,6H),2.53-2.64(m,1H),3.35-3.45(m,2H),3.97-4.06(m,1H),4.78(t,1H),7.36-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.67(s,1H),9.41(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.62min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IC 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：乙醇，等度：20％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，MWD：254nm。
[α]D 20＝+37.7°(c＝1.00，甲醇)。
实施例211
(-)-6-(4-氯苯基)-N-[1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：乙醇，等度：20％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(1RS)-1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到25mg(16％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.73-1.98(m,6H),2.53-2.64(m,1H),3.35-3.46(m,2H),3.98-4.06(m,1H),4.78(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.52-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.67(s,1H),9.41(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.15min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IC 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：乙醇，等度：20％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，MWD：254nm。
[α]D 20＝-32.4°(c＝1.00，甲醇)。
实施例212
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入1-(氨基甲基)环丁醇(29mg，0.29mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.114mL，0.65mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，127μL，50％在DMF中，218μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到32mg(52％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.42-1.55(m,1H),1.58-1.69(m,1H),1.90-2.00(m,4H),3.48(d,2H),5.40(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.52-7.65(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.67(s,1H),9.53(t,1H)。
实施例213
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(120mg，0.35mmol)溶解在无水DMF(2.57mL)中。依次加入(1-氨基环丁基)甲醇盐酸盐(1:1)(72mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.364mL，2.09mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，305μL，50％在DMF中，522μmol)。在室温下搅拌过夜。
略减少粗反应混合物的体积，然后用DMSO稀释，以通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到81mg(54％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.68-1.92(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.31-2.43(m,2H),3.62(d,2H),4.99(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.52-7.65(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.53(s,1H)。
实施例214
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(120mg，0.35mmol)溶解在无水DMF(2.57mL)中。依次加入(1-氨基环戊基)甲醇(60.1mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.273mL，1.57mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，305μL，50％在DMF中，522μmol)。在室温下搅拌过夜。依次加入(1-氨基环戊基)甲醇(40mg，0.35mmol)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.182mL，1.04mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，203μL，50％在DMF中，348μmol)。在室温下搅拌过夜。
略减少粗反应混合物的体积，然后用DMSO稀释，以通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到63mg(41％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.51-1.64(m,2H),1.67-1.79(m,4H),1.87-1.99(m,2H),3.53(d,2H),4.99(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.51-7.66(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.50(s,1H)。
实施例215
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(120mg，0.35mmol)溶解在无水DMF(2.57mL)中。依次加入(1-氨基环己基)甲醇(67.5mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.273mL，1.57mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，305μL，50％在DMF中，522μmol)。在室温下搅拌过夜。
略减少粗反应混合物的体积，然后用DMSO稀释，以通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到55mg(35％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.16-1.28(m,1H),1.33-1.59(m,8H),2.05-2.16(m,2H),3.60(d,2H),4.74(t,1H),7.35-7.43(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.28(s,1H)。
实施例216
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(200mg，0.58mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。依次加入(2RS,3RS)-3-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇盐酸盐(1:1)(156mg，0.87mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.606mL，3.48mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，508μL，50％在DMF中，870μmol)。在室温下搅拌过夜。
略减少粗反应混合物的体积，然后用DMSO稀释，以通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))纯化反应混合物，，得到75mg(28％)标题化合物，根据1H-NMR为3:1非对映异构体混合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(d,3H次要),1.25(d,3H,主要),4.09-4.23(m,1H,主要和次要),4.30-4.48(m,1H,主要和次要),6.71(br d,1H,次要),6.91(brd,1H,主要),7.36-7.43(m,1H,主要和次要),7.53-7.66(m,5H,主要和次要),7.96-8.02(m,2H,主要和次要),8.67(s,1H,主要和次要),9.61(d,1H,次要),9.74(d,1H,主要)。
实施例217
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体混合物1
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：己烷/B：异丙醇，梯度：20min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到35mg(13％)标题化合物。1H-NMR显示两个非对映异构体组信号的比例为5:6。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(d,3H,主要),1.25(d,3H,次要),4.09–4.23(m,1H,主要和次要),4.30-4.48(m,1H,主要和次要),6.72(br d,1H,主要),6.92(brs,1H,次要),7.36-7.42(m,1H,主要和次要),7.52-7.66(m,5H,主要和次要),7.96-8.03(m,2H,主要和次要),8.67(s,1H,主要和次要),9.61(d,1H,主要),9.74(d,1H,次要)。
手性HPLC：Rt＝2.73min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：己烷/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+4.2°(c＝1.00，甲醇)。
实施例218
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的立体异构体1
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：己烷/B：异丙醇，梯度：20min内20-50％B，40mL/min)UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3SR)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到19mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(d,3H),4.12-4.23(m,1H),4.30-4.40(m,1H),6.69-6.74(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7-97-8.03(m,2H),8.67(s,1H),9.61(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.92min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：己烷/B：异丙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-6.0°(c＝1.00，甲醇)。
实施例219
(+)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2.1mL)中。依次加入(2R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(65.8mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到81mg(58％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.82(dd,1H),2.93(dd,1H),3.39-3.50(m,2H),4.15-4.24(m,1H),5.03(t,1H),7.16-7.22(m,1H),7.23-7.31(m,4H),7.36-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.95-8.01(m,2H),8.62(s,1H),9.53(d,1H)。
[α]D 20＝+102.0°(c＝1.00，甲醇)。
实施例220
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2.1mL)中。依次加入(2S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(65.8mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到80mg(58％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.82(dd,1H),2.93(dd,1H),3.39-3.51(m,2H),4.14-4.24(m,1H),5.03(t,1H),7.16-7.22(m,1H),7.23-7.31(m,4H),7.36-7.43(m,1H),7.58(d,5H),7.95-8.01(m,2H),8.62(s,1H),9.53(d,1H)。
[α]D 20＝-101.6°(c＝1.00，甲醇)。
实施例221
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2R)-3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇盐酸盐(64mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.303mL，1.74mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到70mg(55％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.35-3.43(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.63(s,1H),3.78-3.90(m,1H),5.93(dt,1H),5.99(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.57(t,1H)。
实施例222
(-)-6-(4-氯苯基)-N-[3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％三氟乙酸(99％))/B：(50体积％乙醇+50体积％甲醇)，梯度：20min内40-50％B和20-25min内50％B，40mL/min，UV：280nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％)/乙腈，梯度)进一步纯化，得到17.7mg(14％)标题产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.35-3.43(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.78-3.91(m,1H),5.93(dt,1H),5.99(d,1H),7.36-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.98-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝7.17min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak AD 3μ100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％三氟乙酸(99％))/B：(50体积％乙醇+50体积％甲醇)，梯度：7min内40-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：280nm。
[α]D 20＝-10.8°(c＝1.00，甲醇)。
实施例223
(+)-6-(4-氯苯基)-N-[3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak AD 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％三氟乙酸(99％))/B：(50体积％乙醇+50体积％甲醇)，梯度：20min内40-50％B和20-25min内50％B，40mL/min，UV：280nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C185μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％)/乙腈，梯度)进一步纯化，得到17.7mg(14％)标题产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.39(ddd,1H),3.61-3.70(m,1H),3.78-3.91(m,1H),5.94(dt,1H),5.99(d,1H),7.35-7.43(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.04(m,2H),8.66(s,1H),9.57(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝7.17min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak AD 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％三氟乙酸(99％))/B：(50体积％乙醇+50体积％甲醇)，梯度：7min内40-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：280nm。
[α]D 20＝+11.4°(c＝1.00，甲醇)。
实施例224
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基丁烷-1,4-二醇(55mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到67mg(53％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.59-1.69(m,1H),1.74-1.83(m,1H),3.41-3.56(m,4H),4.05-4.14(m,1H),4.50(t,1H),4.89(t,1H),7.35-7.41(m,1H),7.53-7.65(m,6H),7.97-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.43(d,1H)。
实施例225
(+)-6-(4-氯苯基)-N-(1,4-二羟丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm，流动相：A：己烷/B：乙醇，梯度：15min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到19mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.59-1.69(m,1H),1.73-1.83(m,1H),3.41-3.56(m,4H),4.04-4.14(m,1H),4.50(t,1H),4.89(t,1H),7.36-7.41(m,1H),7.52-7.65(m,5H),7.96-8.02(m,2H),7.96-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.43(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.57min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：己烷/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+26.7°(c＝1.00，甲醇)。
实施例226
(-)-6-(4-氯苯基)-N-(1,4-二羟丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IC 5μ 250x30mm，流动相：A：己烷/B：乙醇，梯度：15min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到19mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.59-1.69(m,1H),1.73-1.83(m,1H),3.41-3.56(m,4H),4.04-4.13(m,1H),4.50(t,1H),4.89(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.43(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝7.29min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IC 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：己烷/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-22.1°(c＝1.00，甲醇)。
实施例227
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-1-羟基-4-甲氧基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-4-甲氧基丁-1-醇(62mg，0.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到14.1mg(11％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.66-1.76(m,1H),1.81-1.91(m,1H),3.21(s,3H),3.38(t,2H),3.41-3.47(m,1H),3.48-3.54(m,1H),4.04-4.13(m,1H),4.90(t,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例228
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入2-氨基丙烷-1,3-二醇(40mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到45mg(37％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.44-3.52(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.91-4.00(m,1H),4.87(t,2H),7.35-7.42(m,1H),7.52-7.65(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.67(s,1H),9.54(d,1H)。
实施例229
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(46mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到78mg(62％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.28(s,3H),3.41-3.58(m,4H),4.08-4.16(m,1H),4.97(t,1H),7.36-7.42(m,1H),7.97-8.02(m,2H),8.67(s,1H),9.54(d,1H)。
实施例230
3,6-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4,5-三脱氧-DL-赤式-己糖醇和1,4-脱水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,3,5-三脱氧-DL-苏式-己糖醇
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入5-氨基-1,4-脱水-2,3,5-三脱氧己糖醇盐酸盐(1:1)(73mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.303mL，1.74mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到77mg(58％)标题化合物，根据1H-NMR分析，化合物为58:42的非对映异构体混合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.56(ddd,1H,主要),1.67-1.97(m,3H,主要,4H,次要),3.45-3.53(m,2H,主要,1H,次要),3.60-3.68(m,1H,主要,2H,次要),3.72-3.81(m,1H,主要,1H,次要),3.92-4.14(m,2H,主要,2H,次要),4.88(t,1H,次要),4.91(t,1H,主要),7.35-7.42(m,1H,主要,1H次要),7.52-7.66(m,5H,主要,5H,次要),8.67(s,1H,主要,1H,次要),9.45(d,1H,主要),9.57(d,1H,次要)。
实施例231
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(60mg，0.17mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入(2R,3R)-3-氨基丁-2-醇(31mg，0.35mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.136mL，0.78mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，152μL，50％在DMF中，261μmol)。在室温下搅拌1小时。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到50mg(69％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.04(d,3H),1.15(d,3H),3.66-3.75(m,1H),3.88-3.98(m,1H),4.95(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.46(d,1H)。
[α]D 20＝-19.4°(c＝1.00，甲醇)。
实施例232
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-2-环戊基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(1RS)-2-氨基-1-环戊基乙醇盐酸盐(1:1)(72mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.303mL，1.74mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到60mg(45％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.16-1.27(m,1H),1.32-1.74(m,7H),1.78-1.90(m,1H),3.16-3.24(m,1H),3.30-3.42(m,1H和水的信号),3.53(ddd,1H),4.93(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.65(s,1H),9.56(t,1H)。
实施例233
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3-乙基-2-羟戊基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-1-氨基-3-乙基戊-2-醇(57mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌1小时。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到60mg(45％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.81-0.88(m,6H),1.16-1.51(m,5H),3.18(ddd,1H),3.52-3.61(m,2H),4.83(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.55(t,1H)。
实施例234
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇(31mg，0.22mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.114mL，0.65mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，127μL，50％在DMF中，218μmol)。在室温下搅拌1小时。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化反应混合物，得到32mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.44-1.54(m,4H),2.13(s,3H),2.20-2.29m,2H),2.31-2.40(m,2H),4.52(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.54(t,1H)。
实施例235
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-3-(二甲基氨基)-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入1-氨基-3-(二甲基氨基)丙-(2RS)-2-醇(51mg，0.44mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.31mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，254μL，50％在DMF中，435μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到65mg(50％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.16(s,6H),2.19-2.28(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.68-3.76(m,1H),4.90(d,1H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.66(m,5H),7.97-8.03(m,2H),8.66(s,1H),9.56(t,1H)。
实施例236
N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(75mg，0.25mmol)溶解在无水DMF(1.5mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(51mg，0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.256mL，1.47mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，214μL，50％在DMF中，367μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到50mg(52％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.25-0.50(m,4H),1.02-1.12(m,1H),2.36(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.52-3.61(m,2H),4.91(t,1H),7.30-7.35(m,2H),7.48-7.60(m,3H),7.63-7.69(m,2H),7.81-7.86(m,2H),8.63(s,1H),9.65(d,1H)。
实施例237
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。依次加入(2S)-2-氨基丙-1-醇(20mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到37.2mg(65％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.17(d,3H),3.40-3.50(m,2H),3.99-4.09(m,1H),4.94(t,1H),7.37-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.42(d,1H)。
[α]D 20＝+9.0°(c＝1.00,DMSO)。
实施例238
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。依次加入(2R)-2-氨基丙-1-醇(20mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到35mg(61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.17(d,3H),3.40-3.50(m,2H),3.99-4.10(m,1H),4.94(t,1H),7.37-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例239
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。依次加入(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(27.3mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到50mg(82％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.89(d,3H),0.93(d,3H),1.91-2.04(m,1H),3.41-3.49(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.81-3.90(m,1H),4.81(br s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.73(s,1H),9.39(d,1H)。
实施例240
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。依次加入(2R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(27.3mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到44mg(72％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.89(d,3H),0.93(d,3H),1.91-2.04(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.82-3.89(m,1H),4.81(br s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.73(s,1H),9.39(d,1H)。
实施例241
2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-1-氨基-3-甲基丁-2-醇盐酸盐(1:1)(73.8mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.253mL，1.45mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到90.8mg(74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.88(t,6H),1.55-1.69(m,1H),3.18-3.27(m,1H),3.29-3.36(m,1H和水的信号),3.54(ddd,1H),4.91(d,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.53(t,1H)。
实施例242
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇(68mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到73.9mg(57％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.48(ddd,1H),3.71-3.80(m,1H),4.17-4.29(m,1H),6.67(d,1H),7.37-7.44(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.89(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.62(t,1H)。
实施例243
(-)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：15min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到22mg(17％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.48(ddd,1H),3.72-3.79(m,1H),4.17-4.28(m,1H),6.67(s,1H),7.37-7.44(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.89(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.62(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.09min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝-4.7°(c＝1.00，DMSO)。
实施例244
(+)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm，流动相：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：15min内20-50％B，40mL/min，UV：254nm)分离2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到17.5mg(14％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.48(ddd,1H),3.72-3.79(m,1H),4.17-4.29(m,1H),6.67(s,1H),7.37-7.44(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.68(m,2H),7.89(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.62(t,1H)。
手性HPLC：Rt＝5.68min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱液：A：(己烷+0.1体积％二乙胺(99％))/B：乙醇，梯度：7min内20-50％B，流速：1.4mL/min，温度：25℃，UV：254nm。
[α]D 20＝+13.3°(c＝1.00，DMSO)。
实施例245
2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-3-氨基-2-甲基丙-1-醇(47.1mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到87.4mg(74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.88(d,3H),1.75-1.87(m,1H),3.23-3.42(m,4H和水的信号),4.62(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.43(t,1H)。
实施例246
(-)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入(2S)-3-氨基-2-甲基丙-1-醇(68mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.83mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到55mg(66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.88(d,3H),1.74-1.88(m,1H),3.21-3.43(m,4H和水的信号),4.62(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.43(t,1H)。
[α]D 20＝-3.3°(c＝1.00,DMSO)。
实施例247
2-(3-氟苯基)-N-[(3RS)-3-羟丁基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。依次加入(2RS)-4-氨基丁-2-醇(47.1mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
加入(2RS)-4-氨基丁-2-醇(30mg，0.34mmol)并将其在室温下搅拌过夜。依次加入(2RS)-4-氨基丁-2-醇(20mg，0.22mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.100mL，0.57mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，115μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到59mg(50％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(d,3H),1.48-1.67(m,2H),3.36-3.50(m,2H),3.64-3.75(m,1H),4.62(d,1H),7.36-7.42(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.69(s,1H),9.42(t,1H)。
实施例248
2-(3-氟苯基)-N-[(3S)-3-羟丁基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入(2S)-4-氨基丁-2-醇盐酸盐(1:1)(47.1mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.210mL，1.20mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到54mg(65％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.08(d,3H),1.48-1.67(m,2H),3.36-3.50(m,2H),3.64-3.75(m,1H),4.62(d,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.42(t,1H)。
[α]D 20＝+12.3°(c＝1.00,DMSO)。
实施例249
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1.0mL)中。依次加入3-氨基丙-1-醇(19.9mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/甲醇，梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-BridgeC18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)，得到7.6mg(13％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.68(quin,2H),3.42(q,2H),3.48(q,2H),4.57(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.39(t,1H)。
实施例250
N-(1,3-二羟丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1.0mL)中。依次加入2-氨基丙-1,3-二醇(24.1mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到48mg(60％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.44-3.52(m,2H),3.55-3.62(m,2H),3.92-4.01(m,1H),4.88(t,2H),7.37-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.53(d,1H)。
实施例251
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1.0mL)中。依次加入(2S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(40.0mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到41.4mg(61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.79-2.86(m,1H),2.90-2.97(m,1H),3.40-3.51(m,2H),4.15-4.25(m,1H),5.03(t,1H),7.16-7.22(m,1H),7.23-7.32(m,4H),7.37-7.43(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.18(d,2H),8.69(s,1H),9.51(d,1H)。
实施例252
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.13mmol)溶解在无水DMF(1.0mL)中。依次加入(2R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(40.0mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.104mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，116μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到45.7mg(68％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.78-2.86(m,1H),2.90-2.97(m,1H),3.40-3.51(m,2H),4.15-4.25(m,1H),5.03(t,1H),7.15-7.22(m,1H),7.24-7.32(m,4H),7.37-7.44(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.18(d,2H),8.69(s,1H),9.51(d,1H)。
实施例253
2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(3RS)-3-氨基丁-1-醇(47.1mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到88.3mg(74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(d,3H),1.60-1.74(m,2H),3.45-3.51(m,2H),4.09-4.21(m,1H),4.51(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.29(d,1H)。
实施例254
(+)-2-(3-氟苯基)-N-(4-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：甲醇，等度：12％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到30mg(25％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(d,3H),1.60-1.74(m,2H),3.45-3.51(m,2H),4.09-4.21(m,1H),4.51(t,1H),7.36-7.42(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.29(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.22min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：甲醇，等度：12％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，UV：254nm。
[α]D 20＝+32.6°(c＝1.00，DMSO)。
实施例255
(-)-2-(3-氟苯基)-N-(4-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：甲醇，等度：12％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到28mg(24％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(d,3H),1.60-1.74(m,2H),3.45-3.52(m,2H),4.15(spt,1H),4.51(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.70(s,1H),9.29(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.33min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：甲醇，等度：12％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，UV：254nm。
[α]D 20＝-16.4°(c＝1.00，DMSO)。
实施例256
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(33.0mg，0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.83mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到54.6mg(66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.13(s,6H),3.31-3.33(m,2H和水的信号),4.68(s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.73(s,1H),9.53(t,1H)。
实施例257
(+)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙基-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入(2S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(38.9mg，0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.83mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到59mg(69％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.28(s,3H),3.41-3.59(m,4H),4.09-4.17(m,1H),4.98(t,1H),7.37-7.43(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.60-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.53(d,1H)。
[α]D 20＝+5.9°(c＝1.00,DMSO)。
实施例258
(-)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丙基-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入(2R)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(38.9mg，0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.83mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨水(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到65mg(75％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.28(s,3H),3.42-3.59(m,4H),4.09-4.18(m,1H),4.98(t,1H),7.37-7.43(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.53(d,1H)。
[α]D 20＝-3.3°(c＝1.00,DMSO)。
实施例259
2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-1-羟基-4-甲氧基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-4-甲氧基丁-1-醇(63mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到84mg(66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.66-1.77(m,1H),1.81-1.91(m,1H),3.39(t,2H),3.42-3.55(m,2H),4.04-4.14(m,1H),4.91(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.40(d,1H)。
实施例260
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS,3RS)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺或2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2SR,3RS)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS,3RS)-3-氨基-4,4,4-三氟丁-2-醇或(2RS,3RS)-3-氨基-4,4,4-三氟丁-2-醇(75.7mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.1体积％甲酸(99％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到119mg(90％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.21(d,3H),4.00-4.10(m,1H),4.78(td,1H),5.36(d,1H),7.38-7.45(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.89(d,2H),8.22(d,2H),8.78(s,1H),9.92(d,1H)。
实施例261
N-[(2RS)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇盐酸盐(1:1)(78.0mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到85mg(68％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.40(ddd,1H),3.66(dt,1H),3.85(br s,1H),5.94(dt,1H),6.00(d,1H),7.37-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.89(d,2H),8.20(d,2H),8.73(s,1H),9.56(t,1H)。
实施例262
N-[(2RS)-1,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基丁烷-1,4-二醇(55.6mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
依次加入(2RS)-2-氨基丁烷-1,4-二醇(20mg，0.36mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.070mL，0.40mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，080μL，50％在DMF中，137μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到30mg(24％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.60-1.70(m,1H),1.74-1.84(m,1H),3.41-3.56(m,4H),4.05-4.15(m,1H),4.50(t,1H),4.89(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例263
3,6-脱水-2,4,5-三脱氧-2-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-DL-赤式-己糖醇和1,4-脱水-2,3,5-三脱氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-DL-苏式-己糖醇
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入5-氨基-1,4-脱水-2,3,5-三脱氧己糖醇(69.4mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.207mL，1.19mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
依次加入5-氨基-1,4-脱水-2,3,5-三脱氧己糖醇(20mg，0.15mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.105mL，0.60mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，115μL，50％在DMF中，198μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到30mg(24％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.60-1.70(m,1H),1.74-1.84(m,1H),3.41-3.56(m,4H),4.05-4.15(m,1H),4.50(t,1H),4.89(t,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.42(d,1H)。
实施例264
(-)-N-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入(2S)-3-氨基丙-1,2-二醇(33.7mg，0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.83mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到51mg(61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.19-3.43(m,3H和水的信号),3.55-3.65(m,2H),4.69(t,1H),5.01(d,1H),7.36-7.43(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.52(t,1H)。
[α]D 20＝-8.1°(c＝1.00,DMSO)。
实施例265
(+)-N-[(2R)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(70mg，0.19mmol)溶解在无水DMF(1.4mL)中。依次加入(2R)-3-氨基丙-1,2-二醇(33.7mg，0.37mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.145mL，0.83mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，162μL，50％在DMF中，278μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到57mg(68％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.19-3.43(m,3H和水的信号),3.55-3.65(m,2H),4.69(t,1H),5.01(d,1H),7.36-7.43(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.60-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.72(s,1H),9.52(t,1H)。
[α]D 20＝+18.3°(c＝1.00,DMSO)。
实施例266
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2RS)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐(1:1)(87.5mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到85mg(66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.66-3.74(m,1H),3.83(dt,1H),4.80-4.92(m,1H),5.44(t,1H),7.38-7.45(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.89(d,2H),8.22(d,2H),8.79(s,1H),9.99(d,1H)。
实施例267
N-[(1RS)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(72.8mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)纯化粗反应混合物，得到84mg(69％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.26-0.50(m,4H),1.03-1.13(m,1H),3.41–3.48(m,1H),3.52-3.62(m,2H),4.93(t,1H),7.37-7.43(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.20(d,2H),8.73(s,1H),9.55(d,1H)。
实施例268
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体1
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(72.8mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离粗物质，得到42.3mg(32％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(d,3H),4.13-4.24(m,1H),4.31-4.41(m,1H),6.72(d,1H),7.37-7.44(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.89(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.59(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝2.78min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，UV：254nm。
[α]D 20＝+13.1°(c＝1.00，DMSO)。
实施例269
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体2
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(72.8mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离粗物质，得到17.1mg(13％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,3H),4.09-4.20(m,1H),4.39-4.48(m,1H),6.92(d,1H),7.37-7.44(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.88(d,2H),8.19(d,2H),8.74(s,1H),9.73(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝3.49min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，UV：254nm。
[α]D 20＝+11.5°(c＝1.00，DMSO)。
实施例270
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体3
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(72.8mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离粗物质，得到标题化合物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到9.6mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.25(d,3H),4.09-4.19(m,1H),4.39-4.48(m,1H),6.92(d,1H),7.41(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.88(d,2H),8.19(d,2H),8.74(s,1H),9.73(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝4.64min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，UV：254nm。
[α]D 20＝-3.4°(c＝1.00，DMSO)。
实施例271
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的异构体4
将2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.26mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中。依次加入(2RS)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1:1)(72.8mg，0.53mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.299mL，1.72mmol)和丙烷膦酸酐(T3P，231μL，50％在DMF中，397μmol)。在室温下搅拌过夜。
通过手性HPLC(柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm，流动相：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，100mL/min，温度：40℃，BPR：150bar，UV：254nm)分离粗物质，得到标题产物，其通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100x30mm，流动相：(水+0.2体积％氨(32％))/乙腈，梯度)进一步纯化，得到24.3mg(18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(d,3H),4.13-4.24(m,1H),4.31-4.41(m,1H),6.72(d,1H),7.41(br d,1H),7.54-7.58(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.89(d,2H),8.20(d,2H),8.74(s,1H),9.59(d,1H)。
手性HPLC：Rt＝6.66min
仪器：Agilent HPLC 1260：Chiralpak IB 5μ 100x4.6mm；洗脱液：A：二氧化碳/B：异丙醇，等度：7％B，流速：4mL/min，温度：37.5℃，BPR：100bar，UV：254nm。
[α]D 20＝-9.5°(c＝1.00，DMSO)。
使用实施例164中描述的方法由表中所述的原料制备以下实施例。使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC将对映异构体与其外消旋体分离。
表4：实施例272-312
使用实施例267中描述的方法由表中所述的原料制备以下实施例。使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC将对映异构体从其外消旋体中分离。
表5：实施例313-378
表6：实施例379-398
实施例399
3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸
将3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(133mg)悬浮在乙腈(2.5mL)中。加入在水(0.3mL)中的氢氧化锂(19.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(5mL)并将pH调节至3(2M HCl，1.2mL)。滤出沉淀物，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到105mg(84％)标题产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.14(s,6H),3.50(d,2H),7.35-7.42(m,1H),7.53-7.65(m,5H),7.96-8.02(m,2H),8.66(s,1H),9.62(t,1H),12.53(br s,1H)。
使用实施例4中描述的方法由表中所述的原料制备以下实施例。使用所述的柱和溶剂条件，通过手性HPLC将对映异构体从其外消旋体中分离。
表7：实施例400-405
实验部分-生物学试验
实施例在选定的生物学试验中测试一次或多次。当测试多于一次时，数据报告为平均值或中值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值之和除以测试次数，且
·中值表示按升序或降序排列时的一组值的中间数。如果数据集合中的值的数量是奇数，则中值是中间值。如果数据集合中的值的数量是偶数，则中值是两个中间值的算术平均值。
实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物学试验的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。
本发明化合物的体外活性可在以下试验中证明：
在人类细胞系中的反式激活试验(体外试验1和2)
在内源性表达AHR的U87成胶质细胞瘤细胞(ATCC)中进行反式激活试验。此外，用在启动子中携带AHR-结合位点(DRE)的AHR诱导型萤火虫荧光素酶(firefly luciferase)报告基因构建体和具有组成型活性启动子的renilla报告基因构建体稳定地转染细胞。犬尿喹啉酸是内源性AHR活化配体，其用于在测试化合物的拮抗特性之前预先刺激测试细胞。
体外试验1：在人类细胞系中的拮抗作用
补充有150μM犬尿喹啉酸的培养基(不含色氨酸的RPMI，1％FCS，2mM谷氨酰胺)中的细胞在不存在(阴性对照)或存在浓度增加的测试化合物(典型稀释度：72pmol/L、0.25nmol/L、0.89nmol/L；3.1nmol/L、11nmol/L、38nmol/L、130nmol/L、470nmol/L、1.6μmol/L、5.7μmol/L和20μmol/L，一式双份)的情况下生长20小时。作为阳性抑制对照，补充有150μM犬尿喹啉酸的细胞在5μM星形孢菌素(Staurosporin)的存在下培育。通过阳性和阴性对照完成标准化。
通过DualGlo荧光素酶试验体系(Promega，#2920)测定萤火虫荧光素酶和Renilla活性。Renilla活性用于评估化合物的毒性作用。
体外试验2：人类细胞系中的激动作用
培养基(不含色氨酸的RPMI，1％FCS，2mM谷氨酰胺)中的细胞在不存在(阴性对照)或存在浓度增加的测试化合物(典型稀释度：72pmol/L、0.25nmol/L、0.89nmol/L；3.1nmol/L、11nmol/L、38nmol/L、130nmol/L、470nmol/L、1.6μmol/L、5.7μmol/L和20μmol/L，一式双份)的情况下生长20小时。作为阳性活化对照，细胞用300μM犬尿喹酸培育。通过阳性和阴性对照完成标准化。
通过SteadyGlo荧光素酶试验体系(Promega，#2520)测定萤火虫荧光素酶活性。
体外试验3：在人类细胞系中的AHR-调节的CYP1A1表达
为了评估本申请中描述的物质的AHR抑制活性，以剂量依赖性方式对其拮抗配体诱导的AHR基因调节的能力进行量化。为此，使用定量PCR分析测定存在和不存在AHR抑制剂的情况下用200μM KA刺激后人类单核细胞U937细胞系中AHR-调节的基因CYP1A1的表达。将U937细胞以2×105个细胞/孔的浓度接种在96孔微量滴定板中的100ul生长培养基(RPMI1640，20％FCS)中。CYP1A1表达在存在或不存在所述物质的情况下用200μM KA(阳性对照)诱导持续6小时。通常将人类U937细胞用八种不同浓度的物质(1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1μM和3μM)培育，并在同一微量滴定板上分析两次。刺激后，用核酸裂解溶液(Nucleic Acid Lysis Solution(#4305895，Applied Biosystems))使细胞裂解，并使用6100核酸制备站(Nucleic Acid Preparation Station(Applied Biosystems))使RNA分离，并使用SuperScript VILO cDNA合成试剂盒(#11754-250，Invitrogen)逆转录成cDNA。未刺激的细胞用作阴性对照。使用用于人类CYP1A1(Hs01054797_g1)和人类HPRT(Hs02800695_m1)的Taqman探针分析HPRT的CYP1A1的倍数表达。在Taqman SDS7900HT上进行定量。
表8：体外试验1-3中实施例的IC50值
体外试验4：恢复从人类原代单核细胞中的TNFa产生
测定了物质增强免疫细胞活性的能力。测试这些物质逆转由LPS-刺激的人类单核细胞的TNFa产生的KA-诱导的抑制的能力。使用Miltenyi珠通过阴性选择从供体PBMC中纯化人类单核细胞，并以2×105个细胞/孔接种在完全生长培养基(RPMI 1640，10％FCS)中。将单核细胞用10ng/mL LPS(O127：B8，#L4516，Sigma)和200μM KA(#3375，Sigma)培育，并以1μM、0.3μM和0.1μM的浓度添加物质并培养18小时。仅LPS作为阳性对照。通过Meso ScaleDiscovery免疫测定法测量上清液中TNFa产生，并且将物质恢复TNFa产生的能力计算为LPS刺激和KA-诱导的抑制的百分比，并用参考AHR拮抗剂化合物GNF-351(Smith等，JPharmacol Exp Ther，2011，338(1)：318-27)标准化为供体特异性反应。表9示出了相对于用GNF-351恢复的最高百分比(在0.3和0.1μM下观察)的TNFa恢复最高百分比和用测试化合物观察到的最高恢复的浓度。
表9：人类单核细胞：体外试验4中所选定的实施例的功效
体内试验：包含实施例化合物和PD-1/-L1轴拮抗剂的组合物的功效
动物从德国Charles River Sulzfeld订购，并在8周龄时分配到该研究中。畜牧业、饲养和健康状况符合动物福利指南(animal welfare guidelines)。用含有10％FCS的RPMI 1640培养CT26细胞(从ATCC获取)，并在接种前分裂至少3次。雌性Balb/c小鼠在侧腹皮下接种在50％培养基/50％基质胶中的500.000个CT26肿瘤细胞。4天后，将动物随机化，并在第5天开始治疗性处理。将30mg/kg实施例23溶解在乙醇/聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(Solutol)/水(10/40/50)中并给予BID，口服给药；以及10mg/kg抗体aPD-L1q3d(TPP-3911)，腹腔注射。
抗-PDL1抗体是阿特朱单抗(atezolizumab)的可变域的嵌合体，具有鼠科动物IgG1 CH1、2和3域。
使用卡尺测量肿瘤大小，确定长度(a)和宽度(b)。肿瘤体积根据以下公式计算：
表10：显示为治疗下的肿瘤大小与对照组中肿瘤大小的比率(T/C)的功效
通过双向ANOVA分析测定，相对于对照组计算单一疗法和组合治疗的显著性。与对照相比，三组均具有显著更小的肿瘤。
通过双向ANOVA分析测定，相对于单一疗法AHRi和单一疗法aPD-L1组，计算AHRi+aPD-L1组合组的显著性。与单一疗法相比，组合疗法治疗的肿瘤明显较小。
附图说明
图1：雌性Balb/c小鼠在侧腹皮下接种在50％培养基/50％基质胶中的500.000个CT26肿瘤细胞。4天后，将动物随机化，并在第5天开始治疗。将30mg/kg实施例23给予BID，口服给药；以及10mg/kg aPD-L1 q3d，腹腔注射。使用卡尺测量肿瘤大小。通过双向ANOVA分析测定，相对于对照组，计算单一疗法和组合治疗的显著性。

Claims (13)

1.通式(I)的化合物：
其中
R1代表C2-C6-羟烷基，或用羟基取代一次的C3-C6-环烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并任选地用卤素取代一至三次；
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢或卤素；
R5代表氢；
R6代表氢或卤素；
R7表示C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基或单环杂芳基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1代表C2-C6-羟烷基，或用羟基取代一次的C3-C6-环烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次，并且任选地用氟或氯取代一至三次；
R2代表氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢、氟或氯；
R5代表氢；
R6代表氢或氟；
R7代表甲氧基、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或咪唑基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
R1代表C2-C6-羟烷基，其中所述C2-C6-羟烷基任选地用R7取代一次并任选地用氟取代一至三次；
R2代表氯、甲基或二氟甲基；
R3代表氢或甲基；
R4代表氢、氟或氯；
R5代表氢；
R6代表氢或氟；
R7代表甲氧基或四氢呋喃基；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
4.根据权利要求1或2的化合物，其选自：
2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(-四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-羟基-3-甲基丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-羟丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-甲基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环己基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-1,3-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3R)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-四氢呋喃-3-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-反式-2-羟基环己基-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸甲酯；
2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环戊基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环戊基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-{(2-羟基-1-[四氢呋喃-3-基]乙基}-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基]-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(4-氨基-1-羟基-4-氧代丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-L-丝氨酸；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3R)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1R)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3R)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3S)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3R)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3S)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S)-3-羟丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(4-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-环丁基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1R)-1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-环丁基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-(羟甲基)环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3S)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(3,3-二氟-2-羟丙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1,4-二羟丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R)-1,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1,3-二羟丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
1,4-脱水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,3,5-三脱氧己糖醇；
1,4-脱水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,3,5-三脱氧-D-赤式-己糖醇；
1,4-脱水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,3,5-三脱氧-D-苏式-己糖醇；
1,4-脱水-5-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,3,5-三脱氧-L-苏式-己糖醇；
3,6-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4,5-三脱氧-D-赤式-己糖醇；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R,3R)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2-环戊基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(3-乙基-2-羟戊基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(3S)-3-羟丁基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(3R)-3-羟丁基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(4-羟丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-4-羟丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(1-羟基-4-甲氧基丁-2-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-4-甲氧基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-4-甲氧基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3R)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3S)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3R)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3S)-1,1,1-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3,3-二氟-2-羟丙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2S)-3,3-二氟-2-羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1,4-二羟丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
1,4-脱水-2,3,5-三脱氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]己糖醇；
1,4-脱水-2,3,5-三脱氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-L-苏式-己糖醇；
1,4-脱水-2,3,5-三脱氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-苏式-己糖醇；
3,6-脱水-2,4,5-三脱氧-2-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-赤式-己糖醇；
1,4-脱水-2,3,5-三脱氧-5-[({2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-D-赤式-己糖醇；
N-[(2S)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(2R)-2,3-二羟丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S,3S)-4,4,4-三氟-3-羟丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-D-赤式-戊糖醇；
6-(4-氯苯基)-N-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1R,2S)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-{(1R)-2-羟基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-6-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-N-[2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯基)-N-[(2S,3S)-3-羟丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-D-丝氨酸甲酯；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[2-(1-羟基环己基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(2,3-二羟基-3-甲基丁基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2RS)-1-氟-3-羟丙-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-3-羟基环丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1-羟基环戊基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2RS)-1-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(反式-2-羟基环丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(3,4-二羟丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3S)-3,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S,3R)-3,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R,3S)-3,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2R,3R)-3,4-二羟丁-2-基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[1-羟基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-4-羟丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-羟丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-(顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-(顺式-2-羟基环丁基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氰苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氰苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氰苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氰苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(3-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-2-(3-甲基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-[3-(二氟甲基)苯基]-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-N-(1-氰基-2-羟乙基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(反式-3-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
6-[3-氯-4-(二甲基氨基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；和
2-(3-氟苯基)-N-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-6-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
N-[(1S)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基丙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
(3R,4S)-3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[顺式-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-[3-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-1-异丙氧基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-氰基-2-羟乙基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-N-[反式-3-(羟甲基)环丁基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(3-氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
3-({[6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸
6-(4-氯苯基)-2-(3-氰苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、N-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
5.制备根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(VII)的中间体化合物与通式(VIII)的化合物反应以得到通式(I)的化合物的步骤：
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物所定义，
H2N-R1
(III)
其中R1如权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物所定义，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物所定义。
6.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，用于治疗或预防疾病。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.一种药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，和
·一种或多种药物活性抗癌化合物，或
·一种或多种药物活性免疫检查点抑制剂。
9.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
10.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物的用途。
11.根据权利要求9或10的用途，其中所述疾病是癌症或具有失调的免疫反应的病症或与异常AHR信号传导相关的其他疾病，例如液体和实体瘤。
12.通式(VII)的化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物所定义。
13.通式(VII)的化合物用于制备权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物的用途，
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物所定义。
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