JP2023515128A - Ahrシグナル伝達の調節に有用なピリドピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本開示は、式(I)の化合物に関する。式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IV)の化合物、式(V)の化合物、式(VI)の化合物、式(VII)の化合物、特にAhRの阻害剤、それらのうちのいずれか1つを含む薬学的製剤、治療、特にがんの治療における該化合物または組成物の使用。【化1】JPEG2023515128000030.jpg5255【選択図】なし
Description
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式(I)の化合物、該化合物を調製するための方法、該化合物を含む薬学的組成物および組み合わせ、ならびに、単独の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせて、疾患、特にがんもしくは免疫機能の調節不全を伴う状態、または異常なAhRシグナル伝達に関連する他の状態の治療または予防のための該化合物および医薬組成物の使用に関する。このような化合物は、造血幹細胞(HSC)の増殖、ならびに遺伝性の免疫疾患および自己免疫疾患および多様な造血障害を有する患者の治療のための自家移植または同種移植におけるHSCの使用にも有用であり得る。
アリール炭化水素受容体(AhR)は、基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス-Per/ARNT/Simファミリーのファミリーに属するリガンド活性化因子である。細胞質でのリガンド結合に続いて、AhRはHsp90およびAhR相互作用タンパク質であるXAP2とのその複合体から解離し、ライゲーションされたAhRが核に移行できるようにする。そこで、AhRはAhR核トランスロケーター(ARNT)と二量体化し、次に生体異物応答要素(XRE)に結合して、多くの異なる組織で多数の標的遺伝子の上方制御または下方制御を促進する。AhRは、環境毒素に結合し、それらの除去に必要なCYP1A1、CYP1A2、およびCYP1B1などのシトクロムP450ファミリーの様々なメンバーを誘導することで最もよく知られている。生体異物によるAhRの活性化は、この受容体が胚発生、腫瘍形成、および炎症などの様々な生理学的プロセスで役割を果たすことを示している(Esser&Rannug,Pharmacol Rev,2015,67:259;Roman et al.,Pharmacol Ther,2018,185:50)。
AhRは、樹状細胞、マクロファージ、T細胞、NK細胞、およびB細胞など、多くの免疫細胞タイプで発現し、免疫調節において重要な役割を果たす(Quintana&Sherr,Pharmacol Rev,2013,65:1148;Nguyen et al.,Front Immunol,2014,5:551)。2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)などの古典的な外因性AhRアゴニストの毒性/有害作用はよく知られており、深刻な免疫抑制および悪性腫瘍の開始が含まれる(Esser et al.,Trends Immunol,2009,30:447;Feng et al.,Biochimica et Biophysica Acta,2013,1836:197)。免疫細胞に対する AhRアゴニストの生理学的効果としては、制御性T細胞(Treg)生成の促進(Pot,Swiss Med Wkly,2012,142:w13592)、Th17細胞の分化ならびに活性化の調節(Baricza et al.,Cell Mol Life Sci,2016,73:95)およびヒト活性化末梢血単核球ならびにT細胞からのインターロイキン-22(IL-22)発現および/または放出の刺激(Ramirez et al.,Eur J Immunol,2010,40:2450;Effner et al.,Sci Rep,2017,7:44005)が挙げられる。AhRは、樹状細胞およびマクロファージなどの抗原提示細胞の機能も調節する。AhRの活性化は、クラスII主要組織適合遺伝子複合体および共刺激分子の発現を減少させ、樹状細胞によるTh1およびTh17極性化サイトカインの産生も減少させる(Mezrich et al.,J Immunol,2010,185:3190;Nguyen et al.,Proc Natl Acad Sci USA,2010,107:19961、Quintana et al.,2010 Proc Natl Acad Sci USA,107:20768)。実際、AhRの活性化は、DCがTregの分化を促進する能力を高める(Jurado-Manzano et al.,2017,Immunol Lett,190:84)。
生体異物に加えて、AhRは、キヌレニン(KYN)およびキヌレン酸(KYNA)などのトリプトファン分解の代謝産物にも結合できる。インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ1および2(IDO1/IDO2)およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ2(TDO2)は、KYN代謝経路のコミットメントステップを触媒し、免疫細胞(IDO1)および様々ながん細胞(IDO1およびTDO2)で発現する(Pilotte et al.,Proc Nat Acad Sci,2012,109:2497)。IDO1の阻害剤は、免疫系を刺激してがん細胞を認識および排除するための潜在的な新しい治療として多くの関心を集めている(Cheong&Sun、Trends Pharmacol Sci、2018、39:307)。伝統的に、IDO1の免疫抑制効果は、主にトリプトファンのレベルの低減に起因しており、これはキナーゼGCN2(一般的なコントロール非抑制性2)を活性化し、腫瘍排出リンパ節リンパ節および腫瘍微小環境の両方でT細胞の増殖/活性化を阻害する。より最近では、IDO阻害剤の有効性の一部がAhRアゴニストの産生低下の結果である可能性があることが明らかになった。これらの内因的に生成されたAhRアゴニストは、樹状細胞におけるIDO1の上方制御(Julliard et al.,Front Immunol,2014,5:458)、ヒトT細胞増殖の阻害(Frumento et al.,J Exp Med,2002;196:459;Terness et al.,J Exp Med,2002;196:447;Opitz et al.,Nature,2011,478:197)および細胞傷害性Tリンパ球におけるPD-1発現の上方制御(Liu et al.,Cancer Cell,2018;33:480)を含む免疫細胞に対するある範囲の効果を惹起することが示されている。上で強調したように、IDO1は内因性AhRアゴニストの唯一の供給源ではない。TDO2は主に肝臓で発現するが、一部のがん、特に悪性神経膠腫、肝細胞がん、黒色腫、膀胱がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がんでも構成的に発現する(Opitz et al.,Nature,2011,478:197;Pilotte et al.,Proc Nat Acad Sci,2012,109:2497;D’Amato et al.,Cancer Res,2015,75(21):4651;Hsu et al.,Oncotarget,2016,7(19):27584;Chen et al.,Dis Markers,2016,2016:8169724)。このようなデータは、AhRアンタゴニストが、その供給源に関係なく内因性AhRアゴニストのシグナル伝達を弱めるため、選択的IDO-1阻害剤よりも幅広い有効性を有する可能性があることを示唆している。この主張は、内因性AhRアゴニストを生成できる別の酵素、インターロイキン-4誘導遺伝子1(IL4I1)の最近の発見によって、より重要視された(Sadik et al.,Cell,2020,182:10)。
免疫細胞に対するそれらの効果に加えて、そのような内因性アゴニストはまた、腫瘍に対する直接的な効果を介してがんの進行に関係している。例えば、KYNはヒト神経膠芽腫細胞の生存および遊走を増加させる(Opitz et al.,Nature、2011,478:197)。他のいくつかの研究も、環境リガンドの非存在下でのがんの進行にAhRを関係付けている。AhRリプレッサー(AHRR)タンパク質は、いくつかのヒトのがんにおいて腫瘍抑制遺伝子として作用する(Zudaire et al.,J Clin Invest、2008,118:640)。乳がん細胞におけるAhR発現および「構成的」(内因性リガンド駆動)活性は、腫瘍の攻撃性と相関し(Schlezinger et al.,Biol Chem、2006、387:1175、Yang et al.,J Cell Biochem、2008、104:402)、腫瘍浸潤に関連する遺伝子の発現を制御する(Yang et al.,Oncogene、2005,24:7869)。非悪性ヒト乳腺上皮細胞における異所性AhR発現は、上皮から間葉への移行を誘導し、細胞成長速度を50%超増加させ(Brooks&Eltom、Curr Cancer Drug Targets、2011、11:654)、AhRノックダウン誘導遺伝子は、間葉細胞から上皮細胞への復帰と一致するヒト乳がん細胞株において変換して、より攻撃性の低い表現型に変化する(Narasimhan et al.,Int J Mol Sci、2018,19:1388)。AhRアンタゴニストまたはAhRノックダウンは、培養中のヒト乳がん細胞の増殖、生存、浸潤性、および遊走を低減させ(Parks et al.,Mol Pharmacol,2014,86:593、D’Amato et al.,Cancer Res,2015,75(21):4651、Narasimhan et al.,Int J Mol Sci,2018,19:1388)、神経膠芽腫細胞の生存を低減させる(Gramatzki et al.,Oncogene、2009、28:2593、Opitz et al.,Nature、2011、478:197、Guastella et al.,J Neuro-oncol、2018、出版中)ことが示されている。最後に、AhRアンタゴニストは、腫瘍の開始、進行、および転移を促進する腫瘍細胞のサブセットである、がん幹細胞(CSC)によって形成される腫瘍球の形成を遮断する(Stanford et al.,Mol Cancer Res,2016,14:696)。
したがって、免疫細胞および腫瘍細胞から放出されたAhRアゴニストは、オートクリンおよびパラクリン様式で作用して腫瘍の成長を促進する。したがって、これらの影響を低減または遮断する薬剤は、がんおよび/または免疫機能の調節不全を伴う状態の治療に有用性を見出す可能性がある。したがって、そのような薬剤は、肥満症(Rojas et al.,Int J Obesity,2020,44:948)および様々なウイルス感染症(Giovannoni et al.,Nat Neurosci.2020,23:939;Giovannoni et al.,Res Sq.2020,rs.3.rs-25639)が挙げられるが、これらに限定されない他の疾患/状態の範囲で有用性も有し得る。
WO2017/202816は、がんまたは調節不全の免疫応答または異常なAhRシグナル伝達に関連する他の障害を伴う状態の治療または予防のための化合物および組成物に関する。特に、WO2017/202816、WO2018/146010、およびWO2019/101642は、とりわけ、AhR機能を阻害することができる複素環式化合物に関連している。
WO2020/081840は、置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピラジンなどのアリール炭化水素受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの薬剤の存在下で造血幹細胞または前駆細胞を培養することによって造血幹細胞を増殖させる方法に関する。
WO2020/039093は、テトラヒドロピリドピリミジン誘導体をAhRモジュレーターとして使用するための組成物および方法に関する。
WO2018/153893は、アリール炭化水素受容体(AhR)モジュレーターとして、特にAhRアンタゴニストとして作用することができる6-アミド-1H-インドール-2-イル化合物に関する。本発明はさらに、該化合物による該アリール炭化水素受容体の結合による疾患および/または状態の治療および/または予防のための本化合物の使用に関する。
WO2020/021024は、アリール炭化水素受容体(AhR)モジュレーターとして、特にAhRアンタゴニストとして作用することができる二環式化合物に関する。本発明はさらに、該化合物による該アリール炭化水素受容体の結合による疾患および/または状態の治療および/または予防のための本化合物の使用に関する。
WO2020/043880は、他の有効成分と組み合わせた単独の薬剤として、疾患、特にがんまたは免疫機能の調節不全を伴う状態、または異常なAHRシグナル伝達に関連する他の状態を予防するための、ARH阻害剤である複素環式化合物に関する。
WO2020/018848は、AhRに拮抗する化合物を使用することにより、造血幹細胞および/または系統特異的(lineage committed)などの幹細胞および/または系統特異的前駆細胞を少なくとも部分的に増殖させる方法に関する。
WO2020/050409は、アリール炭化水素受容体アンタゴニスト活性を有し、血小板産生の促進に有用な新規複素環式化合物に関する。
WO2019/236766は、AhRに拮抗するラクタム化合物を使用することにより、幹細胞および/または系統特異的前駆細胞を少なくとも部分的に増殖させる方法に関する。
WO2019/018562は、AhRによって少なくとも部分的に調節される疾患の治療のためのAhRモジュレーター化合物としてヘテロアリールアミドを使用する組成物および方法に関する。
WO2018/195397は、インドールAhR阻害剤のための組成物および方法に関する。
WO2018/146010は、単独の薬剤としての、または他の有効成分との組み合わせとしての、疾患、特にがんもしくは免疫応答の調節不全を伴う状態の治療または予防のための、2-ヘテロアリール-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミドの調製に関する。
WO2010/059401は、移植のためのCD34+細胞の数を拡大するための化合物および組成物に関する。特に、WO2010/059401は、とりわけ、AhRの活性および/または発現を下方制御することができる複素環式化合物に関する。
WO2012/015914は、AhR活性を調節するための組成物および方法に関する。特に、WO2012/015914は、とりわけ、がん細胞の増殖および腫瘍細胞の浸潤および転移を阻害するための治療用組成物における使用のためのAhR活性を調節する複素環式化合物に関する。
WO2020/051207は、AhRアンタゴニスト、ならびにこれらの薬剤の存在下で造血幹細胞または前駆細胞を培養することによってAhR活性を調節し、造血幹細胞を増殖させる方法に関する。さらに、本開示は、これらのAhRアンタゴニストの投与により、がんなどの様々な病状を治療する方法を提供する
US2018/327411A1は、AhRに関連する様々な疾患、障害および状態を治療するためのAhRの阻害剤として有用な化合物および組成物に関する。
US2019/389857A1は、AhRモジュレーター、特にAhRアンタゴニストとして作用できる化合物に関する。
本開示は、AhRを阻害する一般式(I)のピリミジン化合物を提供する。開示は以下の段落に要約される。
1.式(I)
(式中、
Yが、R5およびR6で置換されたN、OおよびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意選択で含む5または6員環であり、
R1が、H、C1~3アルキル、(-CH2)pCN、-COC1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、
-SO2NR7R8、-(CH2)qPh、-C(O)Zであり、
R2が、HまたはC1~3アルキルであり、
R3が、HまたはC1~3アルキルであり、
R4が、置換基R9およびR10を有する、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する9または10員のヘテロアリール(インドール-3-イルまたはベンズイミダゾール-2-イルなど)であり、
R5が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、
C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8であり、
R6が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、
C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8(H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)など、CN、C1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、
-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8など)であり、
R7が、HまたはC1~3アルキル、例えば、-CH3であり、
R8が、HまたはC1~3アルキル、例えば、-CH3であり、
R9が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8であり、
R10が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8(H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、
-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8など)であり、
R11が、HまたはC1~3アルキル(-CH3など)であり、
Xが、CH2、S、-SO2、NR11またはOであり、
Zが、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1または2個の窒素を有する5または6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキルから選択される1または2個の置換基を持ち、
bが、0、1、2または3(例えば、0または2)であり、
nが、整数1または2であり、
mが、整数1または2であり、
pが、整数1、2、または3(1など)であり、
qが、0、1、2または3(0または1など)である)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、XがNR11またはOであり、bが1または2である場合、R5またはR9が、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、およびC1~3アルキル(OH)から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2.Yが、5または6員窒素含有環である、式(I)の化合物。
3.環が、芳香族である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
4.環が、ピリミジンまたはピリジンである、請求項3に記載の式(I)の化合物。
5.R5が、5位に位置する、請求項4に記載の式(I)の化合物。
6.式(II)
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、b、mおよびnは、式(I)の化合物について上で定義されている)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7.式(III):
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、b、mおよびnは、式(I)の化合物について上で定義されている)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
8.nが2である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物。
9.nが1である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物。
10.mが2である、段落1~9のいずれか1つに記載の化合物。
11.mが1である、段落1~9のいずれか1つに記載の化合物。
12.式(IV):
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびbが、式(I)の化合物について上で定義されている)の、またはその薬学的に許容される塩である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
13.式(V):
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびbが、式(I)の化合物について上で定義されている)の、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
14.式(VI):
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびbが、式(I)の化合物について上で定義されている)の、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
15.式(VII):
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびbが、式(I)の化合物について上で定義されている)の、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
16.R1が、独立して、H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)CH3、C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
-C(O)N(CH3)2、-CH2CN、-SO2NH2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-CH2Ph、-C(O)1-Me-ピラゾール-5-イルから選択される、段落1~15のいずれか1つに記載の化合物。
17.R1が、独立して、H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)NH2、C(O)NHCH3、
-C(O)N(CH3)2、-CH2CN、-SO2NH2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-CH2Ph、-C(O)1-Me-ピラゾール-5-イルから選択される、段落1~15のいずれか1つに記載の化合物。
18.R1が、H、-CH2CN、
-SO2CH3、および-SO2N(CH3)2、-C(O)N(CH3)2から選択される、段落17に記載の化合物。
19.R1が、Hである、段落17または18に記載の化合物。
20.R1が、-CH2CH3などのC1~3アルキルである、段落1~15のいずれか1つに記載の化合物。
21.R2が、Hまたは-CH3である、段落1~20のいずれか1つに記載の化合物。
22.R2が、Hである、段落21に記載の化合物。
23.R3が、Hまたは-CH3である、段落1~22のいずれか1つに記載の化合物。
24.R3が、Hである、段落23に記載の化合物。
25.R4が、それぞれ独立して、R9およびR10を持つ、インドリル(インドール-3-イル、特に5-フルオロ-1H-インドール-3-イルなど)およびベンズイミダゾリル(ベンズイミダゾール-2-イルなど)から選択される、段落1~24のいずれか1つに記載の化合物。
26.R5が、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8から選択される、段落1~24のいずれか1つに記載の化合物。
27.R5が、H、F、Cl、-CF3、-SO2CH3、-CH2CH2OH、CN、-OCH3および-CH3から選択される、段落1~26のいずれか1つに記載の化合物。
28.R5が、Hである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
29.R5が、Fである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
30.R5が、Clである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
31.R5が、-CF3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
32.R5が、-SO2CH3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
33.R5が、-CH2CH2OHである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
34.R5が、CNである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
35.R5が、-OCH3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
36.R5が、-CH3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
37.R5が、分子の残りの部分に結合している原子に対してベータである、段落1~36のいずれか1つに記載の化合物。
38.R6が、H、F、Cl、CN、または
-CH3である、段落1~37のいずれか1つに記載の化合物。
39.R6が、Hである、段落38に記載の化合物。
40.R7が、Hおよび-CH3から選択される、段落1~39のいずれか1つに記載の化合物。
41.R7が、-CH3である、段落40に記載の化合物。
42.R7が、Hである、段落40に記載の化合物。
43.R8が、Hおよび-CH3から選択される、段落1~42のいずれか1つに記載の化合物。
44.R8が、Hである、段落43に記載の化合物。
45.R8が、-CH3である、段落43に記載の化合物。
46.R9が、H、F、Cl、-CF3、-SO2CH3、-CH2CH2OH、CN、-OCH3および-CH3.から選択される、段落1~45のいずれか1つに記載の化合物。
47.R9が、Hである、段落46に記載の化合物。
48.R9が、Fである、段落46に記載の化合物。
49.R9が、Clである、段落46に記載の化合物。
50.R9が、-CF3である、段落46に記載の化合物。
51.R9が、-SO2CH3である、段落46に記載の化合物。
52.R9が、-CH2CH2OHである、段落46に記載の化合物。
53.R9が、CNである、段落46に記載の化合物。
54.R9が、-OCH3である、段落46に記載の化合物。
55.R9が、-CH3である、段落46に記載の化合物。
56.R10が、Hである、段落1~55のいずれか1つに記載の化合物。
57.R10が、メチルである、段落1~56のいずれか1つに記載の化合物。
58.R11が、Hである、段落1~57のいずれか1つに記載の化合物。
59.bが0である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
60.bが1である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
61.bが2である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
62.bが3である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
63.pが1である、段落1~62のいずれか1つに記載の化合物。
64.qが1である、段落1~63のいずれか1つに記載の化合物。
65.qが0である、段落1~63のいずれか1つに記載の化合物。
66.Xが、CH2である、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
67.XがSである、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
68.Xが、NR11である、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
69.Xが、Oである、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
70.段落1~69のいずれか1つに記載の化合物、および賦形剤、希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
71.治療における使用のための、段落1~69のいずれか1つに記載の化合物または段落70に記載の薬学的組成物。
72.がんの治療における使用のための、段落71に記載の使用のための化合物または組成物。
73.患者を治療する方法であって、治療有効量の、段落1~69のいずれか1つに記載の化合物または段落70に記載の組成物を投与することを含む、方法。
74.がんの治療のための医薬の製造のための、段落1~69のいずれか1つに記載の化合物または段落70に記載の薬学的組成物の使用。
1.式(I)
Yが、R5およびR6で置換されたN、OおよびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意選択で含む5または6員環であり、
R1が、H、C1~3アルキル、(-CH2)pCN、-COC1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、
-SO2NR7R8、-(CH2)qPh、-C(O)Zであり、
R2が、HまたはC1~3アルキルであり、
R3が、HまたはC1~3アルキルであり、
R4が、置換基R9およびR10を有する、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する9または10員のヘテロアリール(インドール-3-イルまたはベンズイミダゾール-2-イルなど)であり、
R5が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、
C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8であり、
R6が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、
C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8(H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)など、CN、C1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、
-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8など)であり、
R7が、HまたはC1~3アルキル、例えば、-CH3であり、
R8が、HまたはC1~3アルキル、例えば、-CH3であり、
R9が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8であり、
R10が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8(H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、
-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8など)であり、
R11が、HまたはC1~3アルキル(-CH3など)であり、
Xが、CH2、S、-SO2、NR11またはOであり、
Zが、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1または2個の窒素を有する5または6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキルから選択される1または2個の置換基を持ち、
bが、0、1、2または3(例えば、0または2)であり、
nが、整数1または2であり、
mが、整数1または2であり、
pが、整数1、2、または3(1など)であり、
qが、0、1、2または3(0または1など)である)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、XがNR11またはOであり、bが1または2である場合、R5またはR9が、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、およびC1~3アルキル(OH)から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2.Yが、5または6員窒素含有環である、式(I)の化合物。
3.環が、芳香族である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
4.環が、ピリミジンまたはピリジンである、請求項3に記載の式(I)の化合物。
5.R5が、5位に位置する、請求項4に記載の式(I)の化合物。
6.式(II)
7.式(III):
8.nが2である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物。
9.nが1である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物。
10.mが2である、段落1~9のいずれか1つに記載の化合物。
11.mが1である、段落1~9のいずれか1つに記載の化合物。
12.式(IV):
13.式(V):
14.式(VI):
15.式(VII):
16.R1が、独立して、H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)CH3、C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
-C(O)N(CH3)2、-CH2CN、-SO2NH2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-CH2Ph、-C(O)1-Me-ピラゾール-5-イルから選択される、段落1~15のいずれか1つに記載の化合物。
17.R1が、独立して、H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)NH2、C(O)NHCH3、
-C(O)N(CH3)2、-CH2CN、-SO2NH2、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-CH2Ph、-C(O)1-Me-ピラゾール-5-イルから選択される、段落1~15のいずれか1つに記載の化合物。
18.R1が、H、-CH2CN、
-SO2CH3、および-SO2N(CH3)2、-C(O)N(CH3)2から選択される、段落17に記載の化合物。
19.R1が、Hである、段落17または18に記載の化合物。
20.R1が、-CH2CH3などのC1~3アルキルである、段落1~15のいずれか1つに記載の化合物。
21.R2が、Hまたは-CH3である、段落1~20のいずれか1つに記載の化合物。
22.R2が、Hである、段落21に記載の化合物。
23.R3が、Hまたは-CH3である、段落1~22のいずれか1つに記載の化合物。
24.R3が、Hである、段落23に記載の化合物。
25.R4が、それぞれ独立して、R9およびR10を持つ、インドリル(インドール-3-イル、特に5-フルオロ-1H-インドール-3-イルなど)およびベンズイミダゾリル(ベンズイミダゾール-2-イルなど)から選択される、段落1~24のいずれか1つに記載の化合物。
26.R5が、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8から選択される、段落1~24のいずれか1つに記載の化合物。
27.R5が、H、F、Cl、-CF3、-SO2CH3、-CH2CH2OH、CN、-OCH3および-CH3から選択される、段落1~26のいずれか1つに記載の化合物。
28.R5が、Hである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
29.R5が、Fである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
30.R5が、Clである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
31.R5が、-CF3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
32.R5が、-SO2CH3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
33.R5が、-CH2CH2OHである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
34.R5が、CNである、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
35.R5が、-OCH3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
36.R5が、-CH3である、段落1~25のいずれか1つに記載の化合物。
37.R5が、分子の残りの部分に結合している原子に対してベータである、段落1~36のいずれか1つに記載の化合物。
38.R6が、H、F、Cl、CN、または
-CH3である、段落1~37のいずれか1つに記載の化合物。
39.R6が、Hである、段落38に記載の化合物。
40.R7が、Hおよび-CH3から選択される、段落1~39のいずれか1つに記載の化合物。
41.R7が、-CH3である、段落40に記載の化合物。
42.R7が、Hである、段落40に記載の化合物。
43.R8が、Hおよび-CH3から選択される、段落1~42のいずれか1つに記載の化合物。
44.R8が、Hである、段落43に記載の化合物。
45.R8が、-CH3である、段落43に記載の化合物。
46.R9が、H、F、Cl、-CF3、-SO2CH3、-CH2CH2OH、CN、-OCH3および-CH3.から選択される、段落1~45のいずれか1つに記載の化合物。
47.R9が、Hである、段落46に記載の化合物。
48.R9が、Fである、段落46に記載の化合物。
49.R9が、Clである、段落46に記載の化合物。
50.R9が、-CF3である、段落46に記載の化合物。
51.R9が、-SO2CH3である、段落46に記載の化合物。
52.R9が、-CH2CH2OHである、段落46に記載の化合物。
53.R9が、CNである、段落46に記載の化合物。
54.R9が、-OCH3である、段落46に記載の化合物。
55.R9が、-CH3である、段落46に記載の化合物。
56.R10が、Hである、段落1~55のいずれか1つに記載の化合物。
57.R10が、メチルである、段落1~56のいずれか1つに記載の化合物。
58.R11が、Hである、段落1~57のいずれか1つに記載の化合物。
59.bが0である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
60.bが1である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
61.bが2である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
62.bが3である、段落1~58のいずれか1つに記載の化合物。
63.pが1である、段落1~62のいずれか1つに記載の化合物。
64.qが1である、段落1~63のいずれか1つに記載の化合物。
65.qが0である、段落1~63のいずれか1つに記載の化合物。
66.Xが、CH2である、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
67.XがSである、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
68.Xが、NR11である、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
69.Xが、Oである、段落1~65のいずれか1つに記載の化合物。
70.段落1~69のいずれか1つに記載の化合物、および賦形剤、希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
71.治療における使用のための、段落1~69のいずれか1つに記載の化合物または段落70に記載の薬学的組成物。
72.がんの治療における使用のための、段落71に記載の使用のための化合物または組成物。
73.患者を治療する方法であって、治療有効量の、段落1~69のいずれか1つに記載の化合物または段落70に記載の組成物を投与することを含む、方法。
74.がんの治療のための医薬の製造のための、段落1~69のいずれか1つに記載の化合物または段落70に記載の薬学的組成物の使用。
一実施形態では、mは1であり、nは1である。一実施形態では、mは1であり、nは2である。一実施形態では、mは2であり、nは1である。一実施形態では、mは2であり、nは2である。一実施形態では、nは1であり、mは1または2である。
一実施形態では、R4はインドールであり、例えば、2、2および5、ならびに6から選択される位置で置換されるなど、本開示に従って置換される。
一実施形態では、R4は、2-トリフルオロメチル-1Hインドール-3-イルである。
一実施形態では、R4は、6-メトキシ-1Hインドール-3-イルである。
一実施形態では、R4は、5-メトキシ、2-メチル-1Hインドール-3-イルである。
一実施形態では、Yはピリミジンであり、例えばR5またはR6の少なくとも1つがHではない、R5およびR6によって置換されたピリミジンを含む。
一実施形態では、Zは非置換である。
一実施形態では、Xは、OまたはNHであり、Yは、ピリジルまたはピリミジニルであり、R1は、Hまたはエチルであり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、インドリル(特に2、2+5、および6位で置換された、インドール-3イルなど)、R5は、F、-OCH3またはCF3(例えば、5位)であり、R6は、Hであり、R9は、H、FおよびOCH3であり、その薬学的に許容される塩を含む。
本開示はまた、本明細書に開示される個々の化合物、それらの薬学的塩、それらの薬学的製剤、および特に本明細書の他の場所に記載されるそれらのうちのいずれかのものの治療的使用も含む。
一実施形態では、本開示は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17ならびに18、それらのうちのいずれか1つの薬学的塩および/またはそれらのうちのいずれか1つの薬学的製剤を提供する。
一実施形態では、塩は塩化物および塩酸塩から選択される。
一実施形態では、本開示は以下を提供する:
2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン);2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;N-[2-(1H-インドール-3-yl)エチル]-2-(5-メトキシピリジン-3-yl)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン);N-[2-(1H-インドール-3-yl)エチル]-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-yl]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン);
2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-yl)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム[塩化物など];2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン;7-エチル-2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン;3-(2-{[2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-yl]オキシ}エチル)-6-メトキシ-1H-インドール[塩酸塩など];2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-yl]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム[塩化物など];それらのいずれか1つの薬学的塩および/またはそれらのうちのいずれか1つの薬学的製剤。
2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン);2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;N-[2-(1H-インドール-3-yl)エチル]-2-(5-メトキシピリジン-3-yl)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン);N-[2-(1H-インドール-3-yl)エチル]-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-yl]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン);
2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-yl)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム[塩化物など];2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン;7-エチル-2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-yl)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン;3-(2-{[2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-yl]オキシ}エチル)-6-メトキシ-1H-インドール[塩酸塩など];2-(5-フルオロピリジン-3-yl)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-yl]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウム[塩化物など];それらのいずれか1つの薬学的塩および/またはそれらのうちのいずれか1つの薬学的製剤。
本開示の化合物は、元素、例えば重水素のより一般的に存在する形態の「まれな」同位体である原子を含む形態に及ぶ。
一実施形態では、本開示の化合物はAhR阻害剤である。
本開示の化合物には、その放射性標識形態が含まれる。
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、AhRを効果的に阻害することが見出された。該化合物は、外因性および内因性AhRリガンドが調節不全の免疫応答を誘導する状態、例えば、制御されていない細胞成長、腫瘍細胞の増殖および/または生存、免疫抑制の治療または予防に有用である。この調節不全は、がん、不適切な細胞性免疫反応、および不適切な細胞性炎症反応の状況で観察される可能性がある。
一実施形態では、本開示の化合物は、がん、例えば、液体および/または固体腫瘍、および/またはそれらの転移の治療に有用である。がんの例には、頭頸部がん(脳腫瘍および脳転移など)、非小細胞および小細胞肺がんを含む胸部のがん、胃腸がん(胃、食道、結腸、および結腸直腸を含む)、胆道がん、膵臓がん、肝臓がん、内分泌がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、前立腺がん、骨がん、皮膚がんが含まれる。
一実施形態では、がんは上皮がんである。一実施形態では、がんは肉腫である。一実施形態では、がんは転移性である。
窒素、酸素および硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を任意選択で含む5または6員環は、5または6個の原子を含む飽和、部分飽和、または芳香環を指し、すべての原子が炭素であるか、または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子が存在するもの、例えば、シクロペンタジエン、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、チアジン、オキサジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドラピラン、チアン、チオピラン、モルホリン、またはチオモルホリンが挙げられる。
一実施形態では、環は5員である。
一実施形態では、環は6員である。
一実施形態では、5または6員環は、不飽和または芳香族(すなわち、5または6員ヘテロアリール)である。
本明細書で利用される5または6員ヘテロアリールは、5または6個の原子を含む環であり、少なくとも1個の原子は、例えば窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子であり、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオピラン、オキサジンおよびチアジン、例えば、ピロール、ピラゾールおよびピリジンおよびピリミジンである。
一実施形態では、5または6員環は、シクロペンタジエン、フェニル、ピリジン、およびピラジン、例えばフェニルおよびピリジンから選択される。
したがって、一実施形態では、Yはピリジンまたはピリミジンである(すなわち、R5およびR6で置換されたものを含む)。
一実施形態では、Yは、ピラゾールである。
一実施形態では、Yは、ピラゾールではない。
本明細書で利用されるC1~3アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを指す。
本明細書で利用されるハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
COはカルボニルを表す。
本明細書で利用される9または10員のヘテロアリールは、9または10個の原子を含む二環式環系を指し、少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つの環は、例えば、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含むヘテロ原子を含み、例えばインドリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアジアゾール、アデニン、グアニン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、ナプスルヒリジン(napthrhyridine)、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピラジン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、クロメノン、ベンズオキサジン、キノリノン、およびイソキノリノンである。
一実施形態では、9または10員のヘテロアリールは、インドール-3-イルまたはベンズイミダゾール-2-イルなどのインドリルイル(indolylyl)およびベンズイミダゾリルから選択される。
本開示の化合物は、本明細書に記載の方法によって調製することができる。
一般的なルート1を利用して、本開示の特定の化合物を作製することができる:
式中、
L1およびL2は脱離基、例えば、塩素などのハロゲンであり、
L3は脱離基、例えばボロン酸であり、
P1は、保護基、例えばBocであり、
Xは、NR11、OまたはSであり、
R4およびYは、式(I)の化合物について上で定義されている。
L1およびL2は脱離基、例えば、塩素などのハロゲンであり、
L3は脱離基、例えばボロン酸であり、
P1は、保護基、例えばBocであり、
Xは、NR11、OまたはSであり、
R4およびYは、式(I)の化合物について上で定義されている。
一般的なルート2を利用して、本開示の特定の化合物を作製することができる:
L1およびL2は脱離基、例えば、クロロなどのハロゲンであり、
L3は脱離基、例えばボロン酸であり、
L4は脱離基、例えば、ブロモなどのハロゲンであり、
P1は、保護基、例えばBocであり、
Xは、NR11、OまたはSであり、
R1、R4およびYは、式(I)の化合物について上で定義されている。
L3は脱離基、例えばボロン酸であり、
L4は脱離基、例えば、ブロモなどのハロゲンであり、
P1は、保護基、例えばBocであり、
Xは、NR11、OまたはSであり、
R1、R4およびYは、式(I)の化合物について上で定義されている。
XがCH2である式(I)の化合物は、パラジウム触媒反応によって調製することができる。
立体障害のある塩基の例はトリエチルアミンであり、これは、スキーム1のステップ1およびスキーム2のステップ3でトリプタミンとともに利用することができる。
スキーム1のステップ2における好適な緩衝液は、例えばジオキサンおよび水などの溶媒中のアリールボロン酸および炭酸カリウムである。
カップリング剤は、窒素下で反応を実施する必要がある場合がある。スキーム1のステップ2およびスキーム2のステップ4に好適なカップリング剤には、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロリンが含まれる。
スキーム1のステップ3およびスキーム2のステップ1における脱保護は、例えば、特にジクロロメタン中のTFAを使用してもたらすことができる。
スキーム2のステップ2は、トリエチルアミンなどの立体障害のある有機塩基の存在下で実施することができる。反応に好適な極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
プロセスが効率的であることを保証するために、上記の1つ以上の反応中に化学的に感受性のある基を保護するために保護基が必要となる場合がある。したがって、所望のまたは必要な場合、中間化合物は、従来の保護基の使用によって保護することができる。保護基およびそれらを除去するための手段は、“Protective Groups in Organic Synthesis”,by Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,published by John Wiley&Sons Inc;4th Rev Ed.,2006,ISBN-10:0471697540に記載されている。
本開示の化合物の塩の例には、HClおよびHBr塩などの強無機酸の酸付加塩、およびメタンスルホン酸塩などの強有機酸の付加塩などの、これらに限定されないすべての薬学的に許容される塩が含まれる。
本開示は、本明細書に開示される化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
新規中間体は本発明の一態様である。
本開示のさらなる態様は、本明細書に開示される化合物を作製する方法である。
本開示による化合物および賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物も本明細書で提供される。薬剤的に許容できる担体の徹底的な考察は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,N.J.1991)を利用できる。
本開示の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、脳室内、経皮、経皮性(例えば、WO98/20734参照)、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、膣内または直腸経路を含むがこれらに限定されない様々な経路で投与することができる。皮下噴射器も本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる。
一実施形態では、治療用組成物は注射剤として、液体溶液または懸濁液として調製することができる。注射前に液体ビヒクルに溶解または懸濁させるのに好適な固体形態も調製することができる。そのような固体形態(凍結乾燥固体を含む)の再構成に好適な液体は、水溶液、例えば、生理食塩水、デキストロース、または注射用水などから選択することができる。一実施形態では、再構成された液体製剤は等張である。
一実施形態では、本開示による医薬組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセルとして提供される。
治療
本開示はまた、例えばがんの治療のために、治療有効量の本開示の化合物(またはそれを含む医薬組成物)を投与することを含む、患者を治療する方法にも及ぶ。
本開示はまた、例えばがんの治療のために、治療有効量の本開示の化合物(またはそれを含む医薬組成物)を投与することを含む、患者を治療する方法にも及ぶ。
治療における使用のための、例えばがんの治療における使用のための、本開示による化合物(またはそれを含む医薬組成物)も提供する。
さらなる態様では、がんの治療のための医薬の製造における使用のための本開示の化合物(またはそれを含む医薬組成物)が提供される。
一実施形態では、がんは上皮がんであり、例えば、例から選択されるものは、肝臓がん(肝細胞がんなど)、胆道がん、乳がん(ER+ではない乳がんなど)、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部がん、肺がん、胃がん、膵臓、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、皮膚がん、腎がん、および食道がんから選択され、例えば胃がんである。
一実施形態では、がんは、肝細胞がん、胆管がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、および食道がんを含む群から選択される。
一実施形態では、胆管がんは、肝内胆管、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびそれらの組み合わせから選択される場所にある。
一実施形態では、胆管がんは、肝内胆管にある。一実施形態では、胆管がんは、左肝管にある。一実施形態では、胆管がんは、右肝管にある。一実施形態では、胆管がんは、総肝管にある。一実施形態では、胆管がんは、胆嚢管にある。一実施形態では、胆管がんは、総胆管にある。一実施形態では、胆管がんはファーター膨大部にある。一実施形態では、上皮がんは、がん腫である。
一実施形態では、本開示による治療は、例えば手術後のアジュバント療法である。
一実施形態では、本開示による治療は、例えば、手術前に腫瘍を縮小するためのネオアジュバント治療である。
一実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、原発性がん、続発性がん、転移、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、本開示による治療は、続発性腫瘍の治療に好適である。一実施形態では、がんは、転移性がんである。一実施形態では、本開示による治療は、原発性がんおよび転移の治療に好適である。一実施形態では、本開示による治療は、続発性がんおよび転移の治療に好適である。一実施形態では、本開示による治療は、原発性がん、続発性がん、および転移の治療に好適である。
一実施形態では、本開示による治療は、リンパ節内のがん性細胞の治療に好適である。
一実施形態では、肝臓がんは、原発性肝臓がんである。一実施形態では、肝臓がんは、続発性肝臓がんである。一実施形態では、肝臓がんは、病期1、2、3A、3B、3C、4A、または4Bである。
一実施形態では、胃がんは、病期0、I、II、III、またはIVである。
ヒト対象についての正確な治療有効量は、病状の重篤度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性と治療に対する耐性/反応に依存するであろう。この量は日常的な実験によって決定することができ、そして臨床医の判断の範囲内である。一般に、治療有効量は、0.01mg/kg~1000mg/kg、例えば、0.1mg/kg~500mg/kgである。医薬組成物は、投与量当たり所定量の本発明の活性剤を含有する単位剤形で都合よく提示され得る。
併用療法
一実施形態では、本開示の化合物は、例えば、さらなる療法が抗がん療法である併用療法で利用される。
一実施形態では、本開示の化合物は、例えば、さらなる療法が抗がん療法である併用療法で利用される。
一実施形態では、抗がん療法は化学療法である。
化学療法剤(chemotherapeutic agent)および化学療法剤(chemotherapy agent)または細胞毒性剤は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される化学療法は、悪性細胞および組織を「選択的に」破壊する特定の抗新生物化学薬剤または薬物、例えば、アルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイドを含む抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、parp阻害剤、および他の抗腫瘍剤を指す。もちろん、これらの剤の多くには深刻な副作用があるため、この文脈では選択的に大まかに使用される。
好ましい用量は、治療されているがんの性質に基づいて、担当医によって選択され得る。
本開示の方法で利用され得るアルキル化剤の例には、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体、ならびに非古典的アルキル化剤が含まれる。
白金含有化学療法剤(プラチンとも称される)には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンおよびリポプラチン(シスプラチンのリポソーム版)、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが含まれる。
シスプラチンの用量は、正確ながんに応じて、約20~約270mg/m2の範囲である。多くの場合、用量は約70~約100mg/m2の範囲である。
ナイトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、およびブスルファンが含まれる。
ニトロソウレアには、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(MeCCNU)、フォテムスチン、およびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミドが含まれる。
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、およびジアジコン(AZQ)が含まれる。
本開示の方法で利用され得る代謝拮抗剤の例には、葉酸代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド)、プリン類似体(例えば、チオプリン、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン(リン酸塩形態を含む)、ペントスタチンおよびクラドリビン)、ピリミジン類似体(例えば、フルオロピリミジン、例えば、5-フルオロウラシル、それらのプロドラッグ、例えば、カペシタビン[Xeloda(登録商標)])、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド(トムデックス)塩酸塩、クラドリビン、および6-アザウラシルが含まれる。
本開示の方法で利用され得るアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ダウノルビシン(リポソーム)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシン(リポソーム)、エピルビシン、イダルビシン、現在膀胱がん治療のみに使用されているバルルビシン、およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシンが含まれる。
本開示の方法で利用され得る抗微小管剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
ビンカアルカロイドには、完全に天然の化学物質、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン、および半合成ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンが含まれる。
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カルバジタキセル、およびそれらの誘導体が含まれる。本明細書で利用されるタキサンの誘導体には、例えば、ミセル製剤におけるタキソールのようなタキサンの再製剤化が含まれ、誘導体には、タキサンである出発物質を修飾するために合成化学が利用される化学誘導体も含まれる。
本開示の方法で利用され得るトポイソメラーゼ阻害剤には、I型トポイソメラーゼ阻害剤、II型トポイソメラーゼ阻害剤、およびII型トポイソメラーゼ毒が含まれる。I型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカン、およびインジミテカンが含まれる。II型阻害剤には、ゲニステインとICRF 193が含まれ、ICRF 193の構造は次のとおりである:
。
II型の毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、およびドキソルビシン、およびフルオロキノロンが含まれる。
一実施形態では、使用される化学療法剤の組み合わせは、例えば、プラチンと5-FUまたはそのプロドラッグ、例えば、シスプラチンまたはオキサプラチンとカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばFOLFOXである。
一実施形態では、化学療法は、化学療法剤の組み合わせ、特に、細胞毒性化学療法剤を含む。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、シスプラチンなどのプラチン、およびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含む。
一実施形態では、カペシタビンとオキサリプラチン(Xelox)の化学療法の組み合わせ。
一実施形態では、化学療法は、任意選択でオキサリプラチンと組み合わせた、フォリン酸および5-FUの組み合わせである。
一実施形態では、化学療法は、任意選択でオキサリプラチン(FOLFIRINOX)と組み合わせた、フォリン酸、5-FUおよびイリノテカン(FOLFIRI)の組み合わせである。レジメンは、以下から構成される:イリノテカン(90分にわたって180mg/m2のIV)、同時に、フォリン酸(120分にわたって400mg/m2[または2x250mg/m2]のIV);続いて、フルオロウラシル(400~500mg/m2のIVボーラス)、次いで、フルオロウラシル(46時間にわたって2400~3000mg/m2の静脈内注入)。通常、このサイクルは2週間ごとに繰り返される。上記の投与量は、サイクルごとに変動し得る。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、微小管阻害剤、例えば、硫酸ビンクリスチン、エポチロンA、N-[2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-3-ピリジニル]-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(ABT-751)、タキソール由来化学療法剤、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセルまたはそれらの組み合わせを利用する。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、カペシタビン(ゼローダ)、リン酸フルダラビン、フルダラビン(フルダラ)、デシタビン、ラルチトレキセド(トムデックス)、ゲムシタビン塩酸塩、およびクラドリビンなどの代謝拮抗薬を含む。
一実施形態では、抗がん療法の組み合わせはmTor阻害剤を利用する。mTor阻害剤の例には、エベロリムス(RAD001)、WYE-354、KU-0063794、パパマイシン(シロリムス)、テムシロリムス、デフォロリムス(MK-8669)、AZD8055、およびBEZ235(NVP-BEZ235)が含まれる。
一実施形態では、抗がん療法の組み合わせはMEK阻害剤を利用する。MEK阻害剤の例には、AS703026、CI-1040(PD184352)、AZD6244(セルメチニブ)、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126-EtOH、BIX 02189またはBIX 02188が含まれる。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、AKT阻害剤を利用する。AKT阻害剤の例には、MK-2206およびAT7867が含まれる。
一実施形態では、抗がん療法は、オーロラキナーゼ阻害剤を利用する。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラA阻害剤I、VX-680、AZD1152-HQPA(バラセルチブ)、SNS-314メシレート、PHA-680632、ZM-447439、CCT129202およびヘスペラジンが含まれる。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、例えば、WO2010/038086に開示されているp38阻害剤、例えば、N-[4-({4-[3-(3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレイド]ナフタレン-1-イルオキシ}メチル)ピリジン-2-イル]-2-メトキシアセトアミドを利用する。
一実施形態では、この組み合わせは、Bcl-2阻害剤を利用する。Bcl-2阻害剤の例には、オバトクラックスメシル酸塩、ABT-737、ABT-263(ナビトクラックス)、およびTW-37が含まれる。
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、ガンシクロビルを含み、免疫応答および/または腫瘍血管形成の制御を支援してもよい。
一実施形態では、抗がん療法はPARP阻害剤を含む。
一実施形態では、抗がん療法は、DHODH酵素の活性の特異的阻害を伴うがん代謝の阻害剤を含む。
一実施形態では、本明細書の方法で使用される1つ以上の療法はメトロノーム療法、すなわち低用量の抗がん薬による連続的または頻繁な治療であり、他の治療法と同時に行われることが多い。
一実施形態では、例えば、2、3、4、5、6、7、8回などの複数サイクルの治療(化学療法など)の使用が提供される。
一実施形態では、本開示の化合物は:
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(4-ピリジニル)CAS登録番号1331980-89-2;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号1332109-12-2;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号1332134-49-2;
5H-ピロロ(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,6,7-ジヒドロ-N-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号1360232-40-1;
5H-ピロロ(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,6,7-ジヒドロ-N-(2-(1H-インドール-1-イル)エチル)-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-フェニル CAS登録番号1360364-34-6;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-)2-ピリジニル)CAS登録番号1360407-66-4。
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(4-ピリジニル)CAS登録番号1331980-89-2;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号1332109-12-2;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号1332134-49-2;
5H-ピロロ(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,6,7-ジヒドロ-N-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号1360232-40-1;
5H-ピロロ(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,6,7-ジヒドロ-N-(2-(1H-インドール-1-イル)エチル)-2-(3-ピリジニル)CAS登録番号;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-フェニル CAS登録番号1360364-34-6;
ピリド(3,4-d)ピリミンジン-4-アミン,5,6,7,8-テトラヒドロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-)2-ピリジニル)CAS登録番号1360407-66-4。
本明細書の文脈における「含むこと(comprising)」は、「含むこと(including)」を意味することが意図される。技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
本明細書では、特定の特徴/要素を含む実施形態が説明される。本開示はまた、該特徴/要素からなるまたは本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に具体的かつ明示的に列挙されたいかなる実施形態も、単独で、または1つ以上のさらなる実施形態と組み合わせてのいずれかで、免責条項の原則を形成し得る。
本出願は、2020年2月26日に出願され、参照により本明細書に組み込まれるSG10202001722Xからの優先権を主張する。本出願は、修正を行うための基礎として使用できる。
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
一般的な方法A(トリプタミン)
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール(1当量)、トリプタミン(1.1当量)、IPA(10mL/mmol)およびトリエチルアミン(2当量)を入れ、100°Cで3時間加熱した(UPLC分析によってモニターされた反応)。冷却すると、反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸塩溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。必要に応じて、クロマトグラフィーまたは粉砕によって精製を実施した。
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール(1当量)、トリプタミン(1.1当量)、IPA(10mL/mmol)およびトリエチルアミン(2当量)を入れ、100°Cで3時間加熱した(UPLC分析によってモニターされた反応)。冷却すると、反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸塩溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。必要に応じて、クロマトグラフィーまたは粉砕によって精製を実施した。
一般的な方法B(鈴木)
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール(1当量)、アリールボロン酸(1.5~2.0当量)、炭酸カリウム(1.5~2.0当量)、ジオキサン/水([5:1]約60容積)を入れた。ヘッドスペースを窒素ガスでフラッシュした後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロリド(0.2~0.3当量)を添加した。反応混合物を、UPLC分析によって決定されるように完了するまで、100℃で2~24時間窒素下で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、DCM中のスラリーとしてシリカカラムに適用するか、または、セライトに事前に吸収させ、ドライロードユニットにロードさせ、シリカカートリッジと直列に配置した。ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで所望の生成物を溶出した。酢酸エチル中のメタノールのより極性の高い溶離液(0~10%)が必要になる場合がある。DCM中のメタノール(0~10%)中の7Mアンモニアで溶出するシリカでのさらなるクロマトグラフィーが必要になる場合がある。ジエチルエーテルで粉砕し、続いて濾過すると、所望の生成物が得られた。
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール(1当量)、アリールボロン酸(1.5~2.0当量)、炭酸カリウム(1.5~2.0当量)、ジオキサン/水([5:1]約60容積)を入れた。ヘッドスペースを窒素ガスでフラッシュした後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロリド(0.2~0.3当量)を添加した。反応混合物を、UPLC分析によって決定されるように完了するまで、100℃で2~24時間窒素下で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、DCM中のスラリーとしてシリカカラムに適用するか、または、セライトに事前に吸収させ、ドライロードユニットにロードさせ、シリカカートリッジと直列に配置した。ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで所望の生成物を溶出した。酢酸エチル中のメタノールのより極性の高い溶離液(0~10%)が必要になる場合がある。DCM中のメタノール(0~10%)中の7Mアンモニアで溶出するシリカでのさらなるクロマトグラフィーが必要になる場合がある。ジエチルエーテルで粉砕し、続いて濾過すると、所望の生成物が得られた。
一般的な方法C(TFA 脱BOC)
TFA(0.2~0.5mL)を、DCM(3~10mL)中のBOC化合物(20~200mg)の溶液に添加した。UPLCで判断して完了したら、反応混合物をSCX樹脂カートリッジ(0.5gまたは1.0g)にロードした。カートリッジをメタノール(10mL)で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の7Mアンモニア(10mL)で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過により回収した。10mbar未満のデシケーターで乾燥した。
TFA(0.2~0.5mL)を、DCM(3~10mL)中のBOC化合物(20~200mg)の溶液に添加した。UPLCで判断して完了したら、反応混合物をSCX樹脂カートリッジ(0.5gまたは1.0g)にロードした。カートリッジをメタノール(10mL)で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の7Mアンモニア(10mL)で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過により回収した。10mbar未満のデシケーターで乾燥した。
2020年2月26日に出願された優先権書類SG10202001722Xに開示されている参照試料1~12は、WO2020/039093に開示されており、具体的には、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例1 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)の調製
ステップ1 tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
t-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシレート(500mg)および2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(340mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いて、MTBE(10mL)からトリチュレートによって精製して、所望の生成物を灰白色の固体(510mg、68%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.19分、m/z=458/460[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.74-10.54(m,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.72(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.76(s,3H),3.67-3.50(m,4H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.34(t,J=5.7Hz,2H),1.43(s,9H)。
t-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシレート(500mg)および2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(340mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いて、MTBE(10mL)からトリチュレートによって精製して、所望の生成物を灰白色の固体(510mg、68%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.19分、m/z=458/460[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.74-10.54(m,1H),7.53(s,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.72(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.76(s,3H),3.67-3.50(m,4H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.34(t,J=5.7Hz,2H),1.43(s,9H)。
ステップ2 tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(500mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(231mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物(226mg、21%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.27分、m/z 519.3[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-127.61プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(s,1H),9.32(d,J=1.7Hz,1H),8.67(d,J=2.9Hz,1H),8.42-8.19(m,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.79(q,J=6.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.68-3.57(m,2H),3.03(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=5.9Hz,2H),1.45(s,9H)。
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(500mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(231mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物(226mg、21%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.27分、m/z 519.3[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-127.61プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(s,1H),9.32(d,J=1.7Hz,1H),8.67(d,J=2.9Hz,1H),8.42-8.19(m,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.79(q,J=6.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.68-3.57(m,2H),3.03(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=5.9Hz,2H),1.45(s,9H)。
ステップ3 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)
tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(300mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製し、分取HPLC精製(基本条件)により精製し、続いて、所望の生成物を白色固形物(54mg、23%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.57分、m/z=419.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ -127.82プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H),9.31(d,J=1.7Hz,1H),8.66(d,J=2.8Hz,1H),8.36-8.24(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.01(m,2H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.82-3.73(m,5H),3.71(s,2H),2.99(t,J=5.1Hz,4H),2.34(t,2H)。
tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(300mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製し、分取HPLC精製(基本条件)により精製し、続いて、所望の生成物を白色固形物(54mg、23%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.57分、m/z=419.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ -127.82プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H),9.31(d,J=1.7Hz,1H),8.66(d,J=2.8Hz,1H),8.36-8.24(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.01(m,2H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.82-3.73(m,5H),3.71(s,2H),2.99(t,J=5.1Hz,4H),2.34(t,2H)。
実施例5 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの調製
ステップ1 tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシレート)
tert-ブチル2,4-ジクロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(500mg)および2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(361mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いてMTBEからのトリチュレーションにより精製した後、所望の生成物を黄色固形物(889mg、98%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.17分、m/z 444.3/446.3[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.46-4.25(m,4H),3.76(s,3H),3.58(q,J=7.0Hz,2H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),1.46(d,J=4.3Hz,9H)
tert-ブチル2,4-ジクロロ-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(500mg)および2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(361mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いてMTBEからのトリチュレーションにより精製した後、所望の生成物を黄色固形物(889mg、98%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.17分、m/z 444.3/446.3[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H),7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.46-4.25(m,4H),3.76(s,3H),3.58(q,J=7.0Hz,2H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),1.46(d,J=4.3Hz,9H)
ステップ2 tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート)(889mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(565mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を白色固形物(333mg、33%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.22分、m/z 505.4[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-127.58プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.61(d,J=2.2Hz,1H),9.31(q,J=1.8Hz,1H),8.69(d,J=2.9Hz,1H),8.31(ddd,J=11.7,6.1,3.3Hz,1H),7.71(d,J=4.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.45(dd,J=19.9,12.6Hz,4H),3.75(s,5H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),1.48(d,J=4.4Hz,9H)
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート)(889mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(565mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を白色固形物(333mg、33%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.22分、m/z 505.4[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-127.58プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.61(d,J=2.2Hz,1H),9.31(q,J=1.8Hz,1H),8.69(d,J=2.9Hz,1H),8.31(ddd,J=11.7,6.1,3.3Hz,1H),7.71(d,J=4.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.45(dd,J=19.9,12.6Hz,4H),3.75(s,5H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),1.48(d,J=4.4Hz,9H)
ステップ3 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート(333mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製し、続いてMTBEからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物(120mg、45%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.40分、m/z=405.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.73(s)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(d,J=2.3Hz,1H),9.37(t,J=1.7Hz,1H),8.71(d,J=2.9Hz,1H),8.38(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.46(t,J=5.8Hz,1H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),6.68(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.03(dd,J=7.0,2.1Hz,4H),3.80(s,5H),3.03(dd,J=8.6,6.4Hz,2H)
tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート(333mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製し、続いてMTBEからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物(120mg、45%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.40分、m/z=405.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.73(s)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(d,J=2.3Hz,1H),9.37(t,J=1.7Hz,1H),8.71(d,J=2.9Hz,1H),8.38(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.46(t,J=5.8Hz,1H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),6.68(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.03(dd,J=7.0,2.1Hz,4H),3.80(s,5H),3.03(dd,J=8.6,6.4Hz,2H)
実施例9 N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)の調製
ステップ1 tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
tert-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシレート(500mg)およびトリプタミン(333mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いてMTBE(10mL)からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物(345mg、49%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.23分、m/z 428.3/430.3[M+H]+塩素同位体パターン
H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.81(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.06(td,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),6.98(td,J=7.4,6.9,1.0Hz,1H),4.27(s,2H),3.59(p,J=5.9,5.3Hz,4H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.35(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H)。
tert-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシレート(500mg)およびトリプタミン(333mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いてMTBE(10mL)からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物(345mg、49%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.23分、m/z 428.3/430.3[M+H]+塩素同位体パターン
H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.81(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.06(td,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),6.98(td,J=7.4,6.9,1.0Hz,1H),4.27(s,2H),3.59(p,J=5.9,5.3Hz,4H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.35(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H)。
ステップ2 tert-ブチル4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
1tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(100mg)および(5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸)(54mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物(58mg、25%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.21分、m/z 501.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.84(s,1H),9.09(d,J=1.6Hz,1H),8.38(d,J=2.9Hz,1H),8.11(dd,J=3.0,1.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.87(s,3H),3.80(q,J=7.0Hz,2H),3.65(s,2H),3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.45(d,J=5.8Hz,2H),1.45(s,9H)。
1tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(100mg)および(5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸)(54mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を灰白色固形物(58mg、25%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.21分、m/z 501.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.84(s,1H),9.09(d,J=1.6Hz,1H),8.38(d,J=2.9Hz,1H),8.11(dd,J=3.0,1.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.87(s,3H),3.80(q,J=7.0Hz,2H),3.65(s,2H),3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.45(d,J=5.8Hz,2H),1.45(s,9H)。
ステップ3 N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)
tert-ブチル4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(43mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物(23mg、50%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.52分、m/z=401.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 10.82(s,1H),9.08(d,J=1.6Hz,1H),8.36(d,J=2.9Hz,1H),8.10(dd,J=3.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.97(ddd,J=8.0,7.0,1.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.79(d,J=10.9Hz,4H),3.05(d,J=7.1Hz,4H),2.37(s,2H)。交換可能な陽子が1つ欠落している
tert-ブチル4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(43mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物(23mg、50%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.52分、m/z=401.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 10.82(s,1H),9.08(d,J=1.6Hz,1H),8.36(d,J=2.9Hz,1H),8.10(dd,J=3.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.97(ddd,J=8.0,7.0,1.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.79(d,J=10.9Hz,4H),3.05(d,J=7.1Hz,4H),2.37(s,2H)。交換可能な陽子が1つ欠落している
実施例10 N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)の調製
ステップ1 tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
t-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシレート(500mg)およびトリプタミン(333mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いてMTBE(10mL)からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物(345mg、49%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.23分、m/z 428.3/430.3[M+H]+塩素同位体パターン
H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.81(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.06(td,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),6.98(td,J=7.4,6.9,1.0Hz,1H),4.27(s,2H),3.59(p,J=5.9,5.3Hz,4H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.35(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H)。
t-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシレート(500mg)およびトリプタミン(333mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、続いてMTBE(10mL)からのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を白色固形物(345mg、49%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.23分、m/z 428.3/430.3[M+H]+塩素同位体パターン
H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.81(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.06(td,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),6.98(td,J=7.4,6.9,1.0Hz,1H),4.27(s,2H),3.59(p,J=5.9,5.3Hz,4H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.35(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H)。
ステップ2 tert-ブチル4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)を使用(100mg)および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン)(96mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を白色固形物(53mg、42%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.35分、m/z 539.3[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-60.94プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.84(s,1H),9.71(d,J=1.9Hz,1H),9.09(d,J=2.2Hz,1H),8.84(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),7.00-6.93(m,1H),4.43(s,2H),3.79(d,J=9.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.05(t,J=7.7Hz,2H),2.46(s,2H),1.45(s,9H)。
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)を使用(100mg)および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン)(96mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を白色固形物(53mg、42%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.35分、m/z 539.3[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-60.94プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.84(s,1H),9.71(d,J=1.9Hz,1H),9.09(d,J=2.2Hz,1H),8.84(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),7.00-6.93(m,1H),4.43(s,2H),3.79(d,J=9.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.05(t,J=7.7Hz,2H),2.46(s,2H),1.45(s,9H)。
ステップ3 N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)
tert-ブチル4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)(52mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物(26mg、61%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.82分、m/z=439.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ -60.97プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.84(s,1H),9.70(d,J=1.9Hz,1H),9.07(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),8.83(q,J=3.2,2.3Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),7.07(td,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),6.97(td,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),3.90(s,2H),3.80(q,J=7.4,7.0Hz,2H),3.17(s,2H),3.05(t,J=7.7Hz,2H),2.47(s,2H)。(1H欠落、NH)
tert-ブチル4-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)(52mg)を使用する一般的な方法Cに従って調製して、所望の生成物をベージュ色固形物(26mg、61%)として得た。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.82分、m/z=439.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ -60.97プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.84(s,1H),9.70(d,J=1.9Hz,1H),9.07(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),8.83(q,J=3.2,2.3Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),7.07(td,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),6.97(td,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),3.90(s,2H),3.80(q,J=7.4,7.0Hz,2H),3.17(s,2H),3.05(t,J=7.7Hz,2H),2.47(s,2H)。(1H欠落、NH)
実施例14 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウムクロリドの調製
ステップ1 tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート
tert-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシラート(500mg)および2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(401mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製して、Biotage(Telosカラム10g、溶離剤ヘキサン-EtOAc 5~30~50%)を使用して精製した後、所望の生成物を褐色固形物(325mg、42%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 2.02分、m/z 472.3/474.3[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.58(s,1H),7.56(s,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.72(s,3H),3.55(s,2H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),2.84(t,J=7.6Hz,2H),2.30(s,5H),1.42(s,9H)。
tert-ブチル2,4-ジクロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)カルボキシラート(500mg)および2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(401mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製して、Biotage(Telosカラム10g、溶離剤ヘキサン-EtOAc 5~30~50%)を使用して精製した後、所望の生成物を褐色固形物(325mg、42%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 2.02分、m/z 472.3/474.3[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.58(s,1H),7.56(s,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.72(s,3H),3.55(s,2H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),2.84(t,J=7.6Hz,2H),2.30(s,5H),1.42(s,9H)。
ステップ2 tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(325mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(97mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を褐色固形物(210mg、55%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 1.73分、m/z 533.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.73。プロトンデカプリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.53(s,1H),9.30(d,J=1.8Hz,1H),8.65(d,J=2.8Hz,1H),8.26(dt,J=10.1,2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.68(s,3H),3.67-3.56(m,4H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),2.30(s,3H),1.44(s,9H)。
tert-ブチル2-クロロ-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(325mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(97mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を褐色固形物(210mg、55%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 1.73分、m/z 533.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.73。プロトンデカプリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.53(s,1H),9.30(d,J=1.8Hz,1H),8.65(d,J=2.8Hz,1H),8.26(dt,J=10.1,2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.68(s,3H),3.67-3.56(m,4H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),2.30(s,3H),1.44(s,9H)。
ステップ3 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウムクロリド
tert-ブチル 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(210mg、0.39mmol、1.0当量)をジオキサン中4MのHCl(4.0mL、16.0mmol、40.6当量)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した後、吸引乾燥して、目的の生成物を固形物として得た(175mg、91%)
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.58分、m/z=433.2[M+H]+
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-126.81(d,J=9.7Hz)プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.57(s,1H),9.91(s,2H),9.29(d,J=1.7Hz,1H),8.75(d,J=2.8Hz,1H),8.37-8.28(m,1H),8.02(s,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.20(t,J=4.4Hz,2H),3.71(s,5H),3.43(d,J=6.5Hz,2H),2.95(t,J=7.5Hz,2H),2.70(t,J=6.1Hz,2H),2.30(s,3H)
tert-ブチル 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-{[2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(210mg、0.39mmol、1.0当量)をジオキサン中4MのHCl(4.0mL、16.0mmol、40.6当量)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した後、吸引乾燥して、目的の生成物を固形物として得た(175mg、91%)
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.58分、m/z=433.2[M+H]+
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-126.81(d,J=9.7Hz)プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.57(s,1H),9.91(s,2H),9.29(d,J=1.7Hz,1H),8.75(d,J=2.8Hz,1H),8.37-8.28(m,1H),8.02(s,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.20(t,J=4.4Hz,2H),3.71(s,5H),3.43(d,J=6.5Hz,2H),2.95(t,J=7.5Hz,2H),2.70(t,J=6.1Hz,2H),2.30(s,3H)
実施例15および16 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(実施例16)および7-エチル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(実施例15)の両方の調製
ステップ1 7-ベンジル-2-クロロ-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン
ベンジル2,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-7-カルボキシレート(131mg)および2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(80mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、Biotage(Telosカラム25g、ヘプタン中EtOAcの勾配、60~80%のEtOAcで溶出)を使用した自動カラムクロマトグラフィーによって精製した後、所望の生成物を白色固形物(96mg、44%)として得た。
UPLC-MS(基本、2分):rt 1.22分、m/z 462.4/464.4[M+H]+塩素同位体パターン。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.60(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.44(t,J=5.5Hz,1H),7.34(d,J=4.4Hz,4H),7.29-7.24(m,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.61(s,2H),3.53(q,J=6.2,5.5Hz,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.84-2.79(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.55(d,J=9.2Hz,2H)。1つのCH2が欠落している(DMSOピークより下にある可能性が高い)。
ベンジル2,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-7-カルボキシレート(131mg)および2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン(80mg)を使用する一般的な方法Aに従って調製し、Biotage(Telosカラム25g、ヘプタン中EtOAcの勾配、60~80%のEtOAcで溶出)を使用した自動カラムクロマトグラフィーによって精製した後、所望の生成物を白色固形物(96mg、44%)として得た。
UPLC-MS(基本、2分):rt 1.22分、m/z 462.4/464.4[M+H]+塩素同位体パターン。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.60(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.44(t,J=5.5Hz,1H),7.34(d,J=4.4Hz,4H),7.29-7.24(m,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.61(s,2H),3.53(q,J=6.2,5.5Hz,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.84-2.79(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.55(d,J=9.2Hz,2H)。1つのCH2が欠落している(DMSOピークより下にある可能性が高い)。
ステップ2 7-ベンジル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン
7-ベンジル-2-クロロ-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(96mg)および(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(37mg、1.50当量)を使用する一般的な方法Bに従って調製し、続いてMTBEからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物(51mg、56%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.31分、m/z 523.4[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.79プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H),9.32(t,J=1.7Hz,1H),8.65(d,J=2.9Hz,1H),8.32(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.32(m,4H),7.30-7.22(m,2H),7.04(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.76(s,4H),3.64(s,2H),2.98(t,J=7.3Hz,4H),2.75(s,2H),2.64-2.58(m,2H)
7-ベンジル-2-クロロ-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(96mg)および(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(37mg、1.50当量)を使用する一般的な方法Bに従って調製し、続いてMTBEからトリチュレートして、所望の生成物を白色固形物(51mg、56%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.31分、m/z 523.4[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.79プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H),9.32(t,J=1.7Hz,1H),8.65(d,J=2.9Hz,1H),8.32(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.32(m,4H),7.30-7.22(m,2H),7.04(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.76(s,4H),3.64(s,2H),2.98(t,J=7.3Hz,4H),2.75(s,2H),2.64-2.58(m,2H)
ステップ3 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミンおよび7-エチル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H、7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン
エタノール(1mL)中の炭素上の10%のパラジウムのスラリー(20mg)を、窒素下で、7-ベンジル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(51mg)のTHF(1mL)溶液に添加し、得られた混合物を1気圧で24時間水素添加した。触媒をセライトプラグを通して濾別し、さらにエタノールで洗い流した。濾液を蒸発させて最小量とし、分取HPLC(塩基性溶離剤)によって精製して、所望の生成物2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(9.4mg、22.1%)および7-エチル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(2.8mg、6.2%)を白色固形物として得た。
エタノール(1mL)中の炭素上の10%のパラジウムのスラリー(20mg)を、窒素下で、7-ベンジル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(51mg)のTHF(1mL)溶液に添加し、得られた混合物を1気圧で24時間水素添加した。触媒をセライトプラグを通して濾別し、さらにエタノールで洗い流した。濾液を蒸発させて最小量とし、分取HPLC(塩基性溶離剤)によって精製して、所望の生成物2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(9.4mg、22.1%)および7-エチル-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(2.8mg、6.2%)を白色固形物として得た。
2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(実施例16)についてのデータ
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.58分、m/z=433.5[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.79プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.57(s,1H),9.25(t,J=1.7Hz,1H),8.59(d,J=2.9Hz,1H),8.25(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.17(t,J=5.6Hz,1H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),6.77(d,J=2.2Hz,1H),6.55(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.68(m,4H),2.89(dd,J=17.1,8.7Hz,3H),
2.78-2.70(m,2H),2.70-2.62(m,3H),2.51(m,3H)(1 つの交換可能なプロトンは見られない)。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.58分、m/z=433.5[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.79プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.57(s,1H),9.25(t,J=1.7Hz,1H),8.59(d,J=2.9Hz,1H),8.25(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.17(t,J=5.6Hz,1H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),6.77(d,J=2.2Hz,1H),6.55(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.68(m,4H),2.89(dd,J=17.1,8.7Hz,3H),
2.78-2.70(m,2H),2.70-2.62(m,3H),2.51(m,3H)(1 つの交換可能なプロトンは見られない)。
7-エチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]-5H,6H,7H,8H,9H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン(実施例15)についてのデータ
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.86分、m/z=461.4[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.76プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.65(s,1H),9.33(t,J=1.7Hz,1H),8.66(d,J=2.9Hz,1H),8.33(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.30(t,J=5.7Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.78-3.68(m,4H),3.03-2.91(m,4H),2.73(s,2H),2.65-2.57(m,2H),1.03(t,J=7.1Hz,3H)
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.86分、m/z=461.4[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-127.76プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.65(s,1H),9.33(t,J=1.7Hz,1H),8.66(d,J=2.9Hz,1H),8.33(ddd,J=10.1,2.9,1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.30(t,J=5.7Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.78-3.68(m,4H),3.03-2.91(m,4H),2.73(s,2H),2.65-2.57(m,2H),1.03(t,J=7.1Hz,3H)
実施例17 3-(2-{[2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}エチル)-6-メトキシ-1H-インドール塩酸塩の調製
ステップ1 tert-ブチル2-クロロ-4-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エトキシ]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート)
THF(10mL)中の2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オール(321mg、1.01当量)の撹拌溶液を、水素化ナトリウム(86mg、1.30当量、60%鉱油中の分散液)を周囲温度で混合し、得られた混合物を10分間撹拌した。次いで、THF(10mL)中のtert-ブチル2,4-ジクロロ-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(505mg、1.0当量)の溶液を反応容器に5分かけて滴加し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を冷却し、蒸発乾固して残留物を得て、これをEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を蒸発乾固させて残留物を得て、これを、ヘプタン中EtOAcの勾配(10~30%のEtOAc)で溶出するカラムクロマトグラフィー(Telos 120gカートリッジ)により精製し、所望の生成物を白色固形物(109mg、14%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.26分、m/z 459.4/461.4[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.71-10.63(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.09(d,J=2.3Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.56(t,J=6.9Hz,2H),4.42(s,2H),3.76(s,3H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.30(s,2H),3.11(t,J=6.9Hz,2H),1.43(s,9H)
THF(10mL)中の2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オール(321mg、1.01当量)の撹拌溶液を、水素化ナトリウム(86mg、1.30当量、60%鉱油中の分散液)を周囲温度で混合し、得られた混合物を10分間撹拌した。次いで、THF(10mL)中のtert-ブチル2,4-ジクロロ-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(505mg、1.0当量)の溶液を反応容器に5分かけて滴加し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を冷却し、蒸発乾固して残留物を得て、これをEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を蒸発乾固させて残留物を得て、これを、ヘプタン中EtOAcの勾配(10~30%のEtOAc)で溶出するカラムクロマトグラフィー(Telos 120gカートリッジ)により精製し、所望の生成物を白色固形物(109mg、14%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.26分、m/z 459.4/461.4[M+H]+塩素同位体パターン
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.71-10.63(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.09(d,J=2.3Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.56(t,J=6.9Hz,2H),4.42(s,2H),3.76(s,3H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.30(s,2H),3.11(t,J=6.9Hz,2H),1.43(s,9H)
ステップ2 tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エトキシ]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート
tert-ブチル2-クロロ-4-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エトキシ]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(109mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(44mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を白色固形物(81mg、59%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.32分、m/z 519.6[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-127.24プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(d,J=2.4Hz,1H),9.31(t,J=1.7Hz,1H),8.72(d,J=2.8Hz,1H),8.36(ddd,J=9.9,2.9,1.6Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.75(t,J=6.9Hz,2H),4.53(s,2H),3.75(s,3H),3.70-3.58(m,2H),3.17(t,J=6.8Hz,2H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),1.45(s,9H)
tert-ブチル2-クロロ-4-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エトキシ]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(109mg)および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(44mg)を使用する一般的な方法Bに従って調製して、所望の生成物を白色固形物(81mg、59%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、2分):rt 1.32分、m/z 519.6[M+H]+
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-127.24プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(d,J=2.4Hz,1H),9.31(t,J=1.7Hz,1H),8.72(d,J=2.8Hz,1H),8.36(ddd,J=9.9,2.9,1.6Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),6.84(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.75(t,J=6.9Hz,2H),4.53(s,2H),3.75(s,3H),3.70-3.58(m,2H),3.17(t,J=6.8Hz,2H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),1.45(s,9H)
ステップ3 3-(2-{[2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}エチル)-6-メトキシ-1H-インドール塩酸塩
DCM(1mL)中のtert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エトキシ]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(81mg)の攪拌溶液を、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液(0.391mL、10当量)で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて固形物を得て、これをMTBEでトリチュレートして、所望の生成物を灰白色固形物として得た(76mg、100%)。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.98分、m/z=420.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-126.97プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.72(d,J=2.3Hz,1H),9.67(s,2H),9.33(t,J=1.6Hz,1H),8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.39(ddd,J=9.9,2.9,1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.79(t,J=6.8Hz,2H),4.34-4.26(m,2H),3.75(s,3H),3.47-3.40(m,2H),3.19(t,J=6.7Hz,2H),2.83(t,J=6.2Hz,2H)
DCM(1mL)中のtert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エトキシ]-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(81mg)の攪拌溶液を、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液(0.391mL、10当量)で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて固形物を得て、これをMTBEでトリチュレートして、所望の生成物を灰白色固形物として得た(76mg、100%)。
UPLC-MS(4分、基本):rt=1.98分、m/z=420.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-126.97プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.72(d,J=2.3Hz,1H),9.67(s,2H),9.33(t,J=1.6Hz,1H),8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.39(ddd,J=9.9,2.9,1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.79(t,J=6.8Hz,2H),4.34-4.26(m,2H),3.75(s,3H),3.47-3.40(m,2H),3.19(t,J=6.7Hz,2H),2.83(t,J=6.2Hz,2H)
実施例18 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イル]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウムクロリドの調製
ステップ1 tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート
EtOH(10mL)中の1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.05g、3.87mmol、1.0当量)の撹拌溶液を、カリウムtert-ブトキシド(1.35g、12.0mmol、3.10当量)および5-フルオロピリジン-3-カルボキシミドアミド塩酸塩(1.02g、5.81mmol、1.50当量)で順次処理し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(10mL)で処理した後、減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物を水で希釈し、氷酢酸で処理してpH=7にし、懸濁液を形成した。混合物を濾過し、固形物をヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固形物(750mg、54%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 1.15分、m/z 347.1[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-126.80プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.10(s,1H),8.77(d,J=2.7Hz,1H),8.31(ddd,J=10.0,2.8,1.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),1.44(s,9H)。DMSO溶媒ピーク下のCH2シグナル。
EtOH(10mL)中の1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.05g、3.87mmol、1.0当量)の撹拌溶液を、カリウムtert-ブトキシド(1.35g、12.0mmol、3.10当量)および5-フルオロピリジン-3-カルボキシミドアミド塩酸塩(1.02g、5.81mmol、1.50当量)で順次処理し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(10mL)で処理した後、減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物を水で希釈し、氷酢酸で処理してpH=7にし、懸濁液を形成した。混合物を濾過し、固形物をヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固形物(750mg、54%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 1.15分、m/z 347.1[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-126.80プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.10(s,1H),8.77(d,J=2.7Hz,1H),8.31(ddd,J=10.0,2.8,1.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),1.44(s,9H)。DMSO溶媒ピーク下のCH2シグナル。
ステップ2 tert-ブチル4-クロロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート
ジクロロエタン(20mL)溶液中のtert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート(750mg、2.17mmol、1.00当量)の攪拌溶液を、トリフェニルホスファン(1.13g、4.33mmol、2.0当量)およびテトラクロロメタン(627mL、6.49mmol、3.0当量)で順次処理し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して油状物を得て、これを自動カラムクロマトグラフィー(25gのTelos;イソヘキサンとEtOAcの2:1v/v混合物で溶出)で精製して、所望の生成物を白色固形物(540mg、68%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 2.19分、m/z 365.1/367.1[M+H]+塩素同位体パターン
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-126.68プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.28(t,J=1.7Hz,1H),8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.36(ddd,J=9.8,2.9,1.7Hz,1H),4.65(s,2H),3.70(t,J=5.8Hz,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),1.45(s,9H)。
ジクロロエタン(20mL)溶液中のtert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート(750mg、2.17mmol、1.00当量)の攪拌溶液を、トリフェニルホスファン(1.13g、4.33mmol、2.0当量)およびテトラクロロメタン(627mL、6.49mmol、3.0当量)で順次処理し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して油状物を得て、これを自動カラムクロマトグラフィー(25gのTelos;イソヘキサンとEtOAcの2:1v/v混合物で溶出)で精製して、所望の生成物を白色固形物(540mg、68%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 2.19分、m/z 365.1/367.1[M+H]+塩素同位体パターン
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-126.68プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.28(t,J=1.7Hz,1H),8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.36(ddd,J=9.8,2.9,1.7Hz,1H),4.65(s,2H),3.70(t,J=5.8Hz,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),1.45(s,9H)。
ステップ3 tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート
IPA(1.7mL)中のtert-ブチル4-クロロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(50mg、0.14mmol、1.0当量)の攪拌溶液を、2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エタン-1-アミニウムクロリド(40mg、0.15mmol、1.10当量)およびトリエチルアミン(76mL、0.55mmol、4.0当量)で、100℃にて16時間順次処理した。反応により懸濁液が形成され、これを80℃で濾過し、得られた固体を冷IPAで洗浄し、吸引下で乾燥させて、目的の生成物を淡いピンク色固形物(30mg、39%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 2.32分、m/z 557.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-56.40、-127.86プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.89(s,1H),9.26(d,J=1.8Hz,1H),8.66(d,J=2.9Hz,1H),8.22(d,J=10.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.80-3.74(m,2H),3.62(s,2H),3.18(d,J=7.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.44(s,9H)。
IPA(1.7mL)中のtert-ブチル4-クロロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシラート)(50mg、0.14mmol、1.0当量)の攪拌溶液を、2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エタン-1-アミニウムクロリド(40mg、0.15mmol、1.10当量)およびトリエチルアミン(76mL、0.55mmol、4.0当量)で、100℃にて16時間順次処理した。反応により懸濁液が形成され、これを80℃で濾過し、得られた固体を冷IPAで洗浄し、吸引下で乾燥させて、目的の生成物を淡いピンク色固形物(30mg、39%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 2.32分、m/z 557.3[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-56.40、-127.86プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.89(s,1H),9.26(d,J=1.8Hz,1H),8.66(d,J=2.9Hz,1H),8.22(d,J=10.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.80-3.74(m,2H),3.62(s,2H),3.18(d,J=7.4Hz,2H),2.39(s,2H),1.44(s,9H)。
ステップ4 2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イウムクロリド
tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(30mg、0.054mmol、1.0当量)をジオキサン(1mL)中の4MのHClで処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。懸濁液が形成され、これを濾過によって集めた。固形物をエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を固形物(26mg、96%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 1.72分、m/z 457.2[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-56.35、-127.60プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.96(s,1H),9.45(s,2H),9.29(t,J=1.7Hz,1H),8.71(d,J=2.9Hz,1H),8.28(ddd,J=10.0,2.9,1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.67(t,J=6.0Hz,1H),7.43(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J=8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.13(ddd,J=8.0,7.0,1.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.78(q,J=6.8Hz,2H),3.45(d,J=6.5Hz,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.64(q,J=7.3,6.2Hz,2H)
tert-ブチル2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4-({2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エチル}アミノ)-5H,6H,7H,8H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-カルボキシレート(30mg、0.054mmol、1.0当量)をジオキサン(1mL)中の4MのHClで処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。懸濁液が形成され、これを濾過によって集めた。固形物をエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、所望の生成物を固形物(26mg、96%)として得た。
UPLC-MS(基本方法、4分):rt 1.72分、m/z 457.2[M+H]+
19F NMR(376MHz、DMSO)δ-56.35、-127.60プロトンデカップリング
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.96(s,1H),9.45(s,2H),9.29(t,J=1.7Hz,1H),8.71(d,J=2.9Hz,1H),8.28(ddd,J=10.0,2.9,1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.67(t,J=6.0Hz,1H),7.43(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J=8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.13(ddd,J=8.0,7.0,1.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.78(q,J=6.8Hz,2H),3.45(d,J=6.5Hz,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.64(q,J=7.3,6.2Hz,2H)
生物学的活性
例は、選択された生物学的アッセイで2回以上試験された。データは、pIC50(-log10IC50)値の算術平均として報告され、ここで、IC50は、アゴニスト応答の50%阻害を生じる化合物の濃度として定義される。U937アッセイの場合、VAF347がアゴニストとして使用され;末梢血単核細胞(PBMC)アッセイでは、試験化合物の効果は、PBMC活性化後に生成される内因的に生成されたAhRアゴニストに対して評価される。
例は、選択された生物学的アッセイで2回以上試験された。データは、pIC50(-log10IC50)値の算術平均として報告され、ここで、IC50は、アゴニスト応答の50%阻害を生じる化合物の濃度として定義される。U937アッセイの場合、VAF347がアゴニストとして使用され;末梢血単核細胞(PBMC)アッセイでは、試験化合物の効果は、PBMC活性化後に生成される内因的に生成されたAhRアゴニストに対して評価される。
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイで評価された。
インビトロアッセイ1:U937細胞におけるAhR拮抗作用(Promega P450-Glo(商標)アッセイ)
インビトロアッセイ1:U937細胞におけるAhR拮抗作用(Promega P450-Glo(商標)アッセイ)
AhR拮抗作用は、U937細胞(ヒト組織球性リンパ腫に由来する骨髄系細胞株)で評価された。リガンドは細胞質内のAhRに結合し、AhR-リガンド複合体は核に移行し、AhR核トランスロケーター(Arnt)とヘテロ二量体を形成する。この複合体は、CYP1A1プロモーターの5’上流領域にある生体異物応答エレメント(XRE)に結合し、CYP1A1の発現を増強する。続いて、CYP1A1活性は、ルシフェリン-CEEのルシフェリンへの変換を評価することによって決定される。ルシフェリンはルシフェラーゼと反応して光を生成する。生成される光の量は、シトクロムP450の活性に正比例する。
超培養無血清培地(Lonza)中のU937細胞を、丸底96ウェル組織培養プレートにウェル当たり100,000細胞でプレーティングした。7つの濃度の試験化合物(最終[DMSO]1%)を添加し、4.5nMのVAF347を添加する前に10分間インキュベートした。次いで、プレートを、37℃、≧85%湿度、5%CO2のインキュベーターに24時間入れた。上澄みを吸引した後、CYP1A1基質であるルシフェリン-CEE([最終]83μM)を添加し、3時間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、20分後に発光を読み取った。
インビトロアッセイ2:ヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるAhR拮抗作用-インターロイキン-22(IL-22)放出の阻害。
Lymphoprep(商標)を使用してヒト末梢血からPBMCを分離し、10%のウシ胎児血清、1%のペニシリン-ストレプトマイシン、および1%の非必須アミノ酸を含むRPMI培地で、1ml当たり1×106細胞に希釈した。その後、PBMCを100,000細胞当たり1μlのCD3/CD28アゴニスト混合物(ヒトT細胞TransAct(商標)(Miltenyi Biotec))で活性化し、丸底96ウェル組織培養プレートに1ウェル当たり100,000細胞でプレーティングした。刺激の1時間後、7つの濃度の各試験化合物またはビヒクル(最終[DMSO]0.2%)を添加した。次いで、プレートを、37℃、≧85%湿度、5%CO2のインキュベーターに72時間入れ、その後、培地を除去し、サイトカイン分析まで-20℃で保存した。IL-22は、製造元の指示に従って、ヒトIL-22 DuoSet ELISA(R&D systems)を使用して測定した。
インビトロアッセイ:CYP1A1阻害アッセイ
試験化合物の直接的なCYP1A1阻害活性も、Promega P450-Glo(商標)アッセイシステムを使用して評価した。7つの濃度の試験化合物を、1/2面積の白い96ウェルプレートに添加した。Cypex CYP1A1バクトソーム([最終]0.5pmol)およびCYP1A1基質ルシフェリン-CEE([最終]30μM)を0.1Mリン酸カリウム緩衝液で調製し、試験化合物と37℃で5分間インキュベートした。次に、0.2mM NADPHをプレートに添加し、37℃で10分間インキュベートした。ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、20分後に発光を読み取った。
試験化合物の直接的なCYP1A1阻害活性も、Promega P450-Glo(商標)アッセイシステムを使用して評価した。7つの濃度の試験化合物を、1/2面積の白い96ウェルプレートに添加した。Cypex CYP1A1バクトソーム([最終]0.5pmol)およびCYP1A1基質ルシフェリン-CEE([最終]30μM)を0.1Mリン酸カリウム緩衝液で調製し、試験化合物と37℃で5分間インキュベートした。次に、0.2mM NADPHをプレートに添加し、37℃で10分間インキュベートした。ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、20分後に発光を読み取った。
Claims (19)
- 式(I)
Yが、R5およびR6で置換されたN、OおよびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意選択で含む5または6員環であり、
R1が、H、C1~3アルキル、(-CH2)pCN、-COC1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、
-SO2NR7R8、-(CH2)qPh、-C(O)Zであり、
R2が、HまたはC1~3アルキルであり、
R3が、HまたはC1~3アルキルであり、
R4が、置換基R9およびR10を有する、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する9または10員のヘテロアリール(インドール-3-イルまたはベンズイミダゾール-2-イルなど)であり、
R5が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8であり、
R6が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、
-SO2C1~3アルキル、-SO2NR7R8であり、
R7が、HまたはC1~3アルキル、例えば、-CH3であり、
R8が、HまたはC1~3アルキル、例えば、-CH3であり、
R9が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、C1~3アルキル(OH)、-CO(CH2)qNR7R8、-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8であり、
R10が、H、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキル、-CO(CH2)qNR7R8、
-SO2C1~3アルキル、または-SO2NR7R8であり、
R11が、HまたはC1~3アルキル(-CH3など)であり、
Xが、CH2、S、-SO2、NR11またはOであり、
Zが、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1または2個の窒素を有する5または6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Clなど)、CN、C1~3アルキルから選択される1または2個の置換基を持ち、
bが、0、1、2または3(例えば、0または2)であり、
nが、整数1または2であり、
mが、整数1または2であり、
pが、整数1、2、または3(1など)であり、
qが、0、1、2または3(0または1など)である)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、
ただし、XがNR11またはOであり、bが1または2である場合、R5またはR9が、C1~3アルコキシ(OMeなど)、C1~2ハロアルキル(CF3など)、およびC1~3アルキル(OH)から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Yが、5または6員窒素含有環である、式(I)の化合物。
- 前記環が、芳香族である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- 前記環が、ピリミジンまたはピリジンである、請求項3に記載の式(I)の化合物。
- R5が、5位に位置する、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- nが2である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物。
- nが1である、段落1~7のいずれか1つに記載の化合物。
- mが2である、段落1~9のいずれか1つに記載の化合物。
- mが1である、段落1~9のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
- 治療、特にがんの前記治療における使用のための、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物。
- がんの前記治療のための医薬の製造における使用のための、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物。
- 治療の方法であって、例えばがんの前記治療のために、治療有効量の、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
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