JP2022512536A - 癌を治療するために有用なＥｒｂＢ調節剤としての４－置換ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン - Google Patents

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ペーター ヌスバウマー
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の特定の４－置換１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン化合物、および式（Ｉ）の特定の４－置換１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は、ＥｒｂＢ受容体の特定の変異型、特にエクソン（Ｅｘｏｎ）２０ Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ変異によって媒介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用である。【化１】TIFF2022512536000379.tif38170

Description

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の特定の４－置換１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン化合物および式（Ｉ）の特定の４－置換１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は、ＥｒｂＢ受容体の特定の変異型、特にエクソン（Ｅｘｏｎ）２０ Ｈｅｒ２変異およびＥＧＦＲ変異によって媒介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用である。
［発明の分野］
本発明は、式（Ｉ）の特定の４－置換１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン化合物および式（Ｉ）の特定の４－置換１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は、ＥｒｂＢ受容体の特定の変異型、特にエクソン（Ｅｘｏｎ）２０ Ｈｅｒ２変異およびＥＧＦＲ変異によって媒介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用である。
Figure 2022512536000002
 ［発明の背景］
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境からシグナルを伝達して細胞の成長、分化、および生存を制御する細胞表面受容体である。遺伝子欠失、遺伝子変異または遺伝子増幅によるタンパク質キナーゼの無秩序な発現は、癌細胞の増殖、生存、運動性および浸潤性、ならびに腫瘍血管新生および化学療法抵抗性を含む、腫瘍の開始および進行に重要であることが明らかにされている。それらの重要な役割について理解を深めるために、タンパク質キナーゼは、特に癌のための新しい治療法に関して重要な標的である（Ｈａｎａｎｈａｎ ｅｔａｌ。Ｃｅｌｌ２０００，７，１００（１）：５７－７０；Ｂｌｕｍｅ－Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００１，１７，４１１（６８３５）：３５５－６５）。
ヒトにおいて、受容体型チロシンキナーゼファミリーＥｒｂＢは、４つのメンバー：ＥＧＦＲ（Ｈｅｒ１）、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）、ＥｒｂＢ３（Ｈｅｒ３）、およびＥｒｂＢ４（Ｈｅｒ４）を含む。リガンドの結合は、受容体の構造変化を誘発して、ホモ二量体化およびヘテロ二量体化を形成する。Ｈｅｒ２における細胞外ドメインは、リガンド結合を有さない他のリガンド活性化ＥｒｂＢメンバーに類似した構造ですでに固定されており、それによって、他のリガンド結合ＥｒｂＢの好ましい二量体化パートナーとして機能する。受容体の二量体化は、内因性キナーゼ活性を活性化し、それによって当該基質のリン酸化をもたらし、抗アポトーシス／生存ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲおよび分裂促進性（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ－ＭＡＰＫ経路を含む細胞内の複数の下流経路の活性化をもたらす（Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９－１４００）。
ＥｒｂＢの過剰発現および／または突然変異が（例えば、乳房、肺、頭、首および膀胱などの）癌で一般的に見られるので、ヒト癌におけるＥｒｂＢキナーゼファミリーの関与についての確かな前例がある。タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））およびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））のような第１世代の小分子ＥＧＦＲ阻害剤は、共にＥＧＦＲに可逆的に結合し、現在、エクソン１９およびエクソン２１（Ｌ８５８ＲおよびｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０など）にＥＧＦＲ変異を有する腫瘍を有する非小細胞肺癌患者のための一次療法である。第２世代および第３世代の小分子ＥＧＦＲ阻害剤は、不可逆的なＥＧＦＲ阻害剤として設計されている。これらの化合物（例えば、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＨＫＩ－２７２、ＣＩ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＷＺ－４００２、ＡＺ９２９１、ＣＯ－１６８６）は、ＥＧＦＲ、好ましくはシステイン７９７に不可逆的に結合する。
米国においてＮＳＣＬＣを有する患者の約１０％は、腫瘍関連ＥＧＦＲ変異を有すると報告されている（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００４，３５０（２１）：２１２９－３９）。ＥＧＦＲ変異は、主にＥＧＦＲエクソン１８～２１内に発生する（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３,１８，５（２１６）：２１６ｒａ１７７；Ｌｅｄｕｃ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，２８，１１：２７１５－２７２４；Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（２）：２２０－２２９）。これらの変異は、ＥＧＦＲのキナーゼ活性を増加させ、下流の生存促進性シグナル伝達経路の過剰活性化をもたらす（Ｐａｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０：７６０－７７４）。ＥＧＦＲエクソン２０挿入は、全てのＥＧＦＲ変異肺腫瘍の約４～９．２％を占めると報告されている（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（２）：２２０－９；Ｏｘｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ
Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１３，８（２）：１７９－１８４；Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２，１３（１）：ｅ２３－３１）。大抵のＥＧＦＲエクソン２０挿入は、ＥＧＦＲのキナーゼドンメインのＣヘリックスに続くループ内のエクソン２０におけるアミノ酸７６７から７７４をコードする領域で発生する。ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を有する腫瘍患者の分析は、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、またはアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）を用いる治療の過程における進行性疾患を主に示した（Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２，１３（１）ｅ２３－３１；Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３，１８，５（２１６）：２１６ｒａ１７７）。
Ｈｅｒ２変異は、ＮＳＣＬＣの約２～４％に存在すると報告されている（Ｂｕｔｔｉｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００６，１１９：２５８６－２５９１）。最も一般的な変異は、エクソン２０内のインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）挿入である。Ｈｅｒ２関連ＮＳＣＬＣを有する患者の８３％において、４つのアミノ酸ＹＶＭＡ挿入変異は、Ｈｅｒ２のエクソン２０においてコドン７７５で発生する（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２，１８：４９１０－４９１８）。Ｈｅｒ２エクソン２０挿入は、結果的に、キナーゼ活性の増加、下流経路を介するシグナル伝達の強化をもたらし、生存率、浸潤性、および腫瘍形成性の増加をもたらす（Ｗａｎｇ ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００６；１０：２５－３８）。Ｈｅｒ２ ＹＶＭＡ変異を有する腫瘍は、既知のＥＧＦＲ阻害剤に対して大部分は耐性がある。（Ａｒｃｉｌａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２，１８：４９１０－４９１８）。
本発明の目的は、特にエクソン２０ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２変異のための、変異体選択的ＥｒｂＢ阻害剤としての化合物、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する
ことであり、それらは、薬学的に活性な薬剤として使用されることができ、並びに細胞増殖性疾患、特に癌の予防および／または治療のために使用することができ、本発明の化合物および少なくとも１つの抗癌剤を含む組み合わせとして；並びにこれらの化合物の少なくとも１つおよび／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を薬学的に活性な成分として含む組成物として使用されることができる。
本発明は、特にエクソン２０ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２変異のための変異－選択的ＥｒｂＢ阻害剤であり、および更にＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭＬ８５８Ｒ変異のような他の変異体のための阻害剤である新規化合物を提供する。
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、態様および詳細は、本出願の従属請求項、明細書、図面、および実施例から明らかである。
［本発明の要約］
本発明は、ＨＥＲ２エクソン２０Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（および同様の変異）および／またはＥＧＦＲエクソン２０Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ（および同様の変異）の阻害を示す化合物を提供する。本発明は、特にエクソン２０ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２変異のための変異－選択的ＥｒｂＢ阻害剤であり、および更にＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭＬ８５８Ｒ変異のような他の変異のための阻害剤である化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲおよびＨｅｒ２のＥｘｏｎ２０に対して変異－特異的である化合物に向けられる。一態様において、本発明は、不可逆的なキナーゼ阻害剤を含む化合物を提供する。化合物は、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２のシステイン７９７／８０５を共有結合的に修飾する。
薬学的な有効成分として、本発明の化合物および／または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、細胞増殖性疾患の治療および／または予防のために使用されることができる。
細胞増殖性疾患は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫から選択される。特に好ましい実施形態において、疾患は、乳癌、膠芽細胞腫、腎癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、およびメラノーマから選択される。化合物は、他の過剰増殖性疾患、特に良性前立腺肥大症などの良性の過剰増殖性疾患の予防および／または治療にも適している。
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、
Figure 2022512536000003
式中、
Ｚは、
Figure 2022512536000004
 を表し；
Ａは、
Figure 2022512536000005
 を表し；
Figure 2022512536000006
 は、
Figure 2022512536000007
 を表し；
Ｂは、
Figure 2022512536000008
 を表し；
Ｒ１は、－Ｈ，－Ｒ＊，－ＣＨ２－Ｒ＊，－ＣＨＲａ－Ｒ＊，－ＣＲａＲｂ－Ｒ＊，－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ＊，－ＣＲａＲｂ－ＣＲｃＲｄ－Ｒ＊，－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ＊，－ＣＲａ＝ＣＲｂ－Ｒ＊，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ＊または－ＣＲａＲｂ－ＣＲｃＲｄ－ＣＲｅＲｆ－Ｒ＊を表し；
Ｒａ～Ｒｆは、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＨ３，－ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＣＨ３，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，または－シクロ－Ｃ３Ｈ５を表し；
Ｒ＊は、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＮＨ２，－ＮＨＣＨ３，－ＮＨＣ２Ｈ５，－ＮＨＣ３Ｈ７，－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣ（ＣＨ３）３，－Ｎ（ＣＨ３）２，－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，－Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，－Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，－ＮＯ２，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－Ｏ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＣＨ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－Ｏ－Ｃ２Ｈ４－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＨＯ，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣ３Ｈ７，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＯＣ－ＣＨ３，－ＯＯＣ－Ｃ２Ｈ５，－ＯＯＣ－Ｃ３Ｈ７，－ＯＯＣ－ＣＨ
（ＣＨ３）２，－ＯＯＣ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＯＣ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＣＦ３，－ＯＣ２Ｆ５，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＳＯ２ＣＨ３，－ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，－ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＳＯ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＳＯＣＨ３，－ＳＯ２ＣＨ３，－ＳＯ２ＣＦ３，－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，－ＳＯ２Ｃ３Ｈ７，－ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＳＯ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３，－ＳＯ（ＮＨ）Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ（ＮＨ）Ｃ３Ｈ７，－ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＳＯ（ＮＨ）－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３，－ＳＯ（ＮＣＨ３）Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ（ＮＣＨ３）Ｃ３Ｈ７，－ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＳＯ（ＮＣＨ３）－シクロ－Ｃ３Ｈ５，
Figure 2022512536000009
 を表し；
Ｒ２は、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＣＨ３，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－Ｏ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＣＨ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，または－Ｏ－Ｃ２Ｈ４－シクロ－Ｃ３Ｈ５を表し；
Ｒ３は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ４ＯＨ，－ＯＣ２Ｈ４ＯＨ，－ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＨＣＯＲ２７，－ＮＨＳＯ２Ｒ２７，－ＯＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＲ２９ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＲ２９ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＲ２９ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，
Figure 2022512536000010
 を表し；
Ｌは、結合、－ＣＨ２－，－ＣＨ（ＣＨ３）－，－ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＦ２－，－ＣＦ２ＣＨ２－，－ＯＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＮＨＣＨ２－，－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－，－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＮＨＣＯ－，－ＮＨＣＯＣＨ２－，－ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯ－，－ＣＨ２ＣＯ－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－，－ＣＯＣＨ２－，－ＣＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯＣＨ２ＣＯ－，－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－ＣＯＮＨＣＨ２－，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＯＣＯ－，－ＳＯ２－，－ＣＨ２ＯＣＯ－，または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯ－であり；
Ｒ４は、－Ｈ，－ＣＨ３，または－Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、
Figure 2022512536000011
 を表し；
Ｒ８～Ｒ１１は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，または－Ｃ３Ｈ７を表し、
またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０は、－ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＯＣＨ２－，－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＯＣＨ２Ｏ－，または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を共に形成し；
Ｒ１２～Ｒ１６は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，または－Ｃ３Ｈ７を表し；
Ｒ１７～Ｒ２１は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，または－Ｃ３Ｈ７を表し；
Ｒ２２は、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＨ３，または－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ２３は、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，または－Ｃ４Ｈ９を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、互いに独立して、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｃ４Ｈ９，－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，
Figure 2022512536000012
 を表し；
またはＲ２４およびＲ２５は、－ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＯＣＨ２－，または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－を共に形成し；
Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２－，または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を表し；
Ｒ２６は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｃ４Ｈ９，－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－Ｃ（ＣＨ３）３，－Ｐｈ，または－ＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｒ２７～Ｒ３１は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＮＨ２，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｃ４Ｈ９，－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－シクロ－Ｃ５Ｈ９，または－シクロ－Ｃ６Ｈ１１を表し；
Ｒ３２，Ｒ３７，Ｒ３８およびＲ４３は、互いに独立して、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｐｈ，－ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣＦ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣ（ＣＨ３）３，－ＣＯＰｈ，－ＣＯ２ＣＨ３，－ＣＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，－ＣＯ２Ｐｈ，－ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ，－ＳＯ２ＣＨ３，－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＦ３，または－ＳＯ２Ｐｈを表し；
Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３５およびＲ３６は、互いに独立して、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＮ，－ＮＯ２，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣ３Ｈ７，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣ（ＣＨ３）３，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＣＨ３，－ＣＯＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＯＣ３Ｈ７，－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，または－ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３を表し；
Ｒ３９は、－Ｆ，－Ｂｒ，－Ｃｌ，または－Ｉを表し；
Ｒ４０，Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＮＨ２，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣＦ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＨ３，－ＮＨＣ２Ｈ５，－Ｎ（ＣＨ３）２，－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＣＯＣＦ３，－ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，－ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｈ，－ＣＯ２ＣＨ３，－ＣＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｐｈ，－ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＮＨ２，－ＣＯＮＨＣＨ３，－ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮ（ＣＨ３）２，－ＳＯ２ＣＨ３，－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＦ３，－ＳＯ２Ｐｈ，－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２ＮＨＣＨ３，
Figure 2022512536000013
 を表す。
Ａ環の定義において、Ａ環の結合‘‘
Figure 2022512536000014
 ’’は、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン骨格のＣ－３に連結され、およびＡ環の結合‘‘
Figure 2022512536000015
 ’’は、ＮＲ４Ｒ５基の窒素原子に連結される。
同様に、部分
Figure 2022512536000016
 の定義において、結合‘‘
Figure 2022512536000017
 ’’はピロロ［２，３－ｂ］ピリジン骨格のＣ－３に連結され、および結合‘‘
Figure 2022512536000018
 ’’は、Ｒ５基に連結される。
Ｒ４’は、
Figure 2022512536000019
 を表し；
Ｂ環の定義において、Ｂ環の結合‘‘
Figure 2022512536000020
 ’’は、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン骨格のＣ－２に連結され、およびＡ環の結合‘‘
Figure 2022512536000021
 ’’は、Ｒ３基に連結される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物であり、式中
Ａは、
Figure 2022512536000022
 を表し；
Figure 2022512536000023
 は、
Figure 2022512536000024
 を表し；
Ｂは、
Figure 2022512536000025
 を表し；
およびＲ８～Ｒ２１は、本願に定義されるのと同じ意味を有する。
更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物であり、式中
Ａは、
Figure 2022512536000026
 を表し；
Figure 2022512536000027
 は、
Figure 2022512536000028
 であり；
Ｂは、
Figure 2022512536000029
 を表し；
並びにＲ８～Ｒ１１、およびＲ１６～Ｒ２１は、本願に定義される通りの意味を有する。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物であり、式中
Ａは、
Figure 2022512536000030
 を表し；
Figure 2022512536000031
 は、
Figure 2022512536000032
 であり；
Ｂは、
Figure 2022512536000033
 を表し；
並びにＲ９～Ｒ１０、およびＲ１６～Ｒ２１は、本願に定義される通りの意味を有する。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物であり、式中
Ａは、
Figure 2022512536000034
 を表し；
Figure 2022512536000035
 は、
Figure 2022512536000036
 であり；
Ｂは、
Figure 2022512536000037
 を表し；
Ｒ８～Ｒ１１、およびＲ１６～Ｒ２１は、本願に定義される通りの意味を有する。
更により好ましくは、式（Ｉ）の化合物であり、前記化合物は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有し：
Figure 2022512536000038
式中、
Ａは、
Figure 2022512536000039
 を表し；
Figure 2022512536000040
 は、
Figure 2022512536000041
 を表し；
Ｂは、
Figure 2022512536000042
 を表し；
並びにＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は、本願に定義されるのと同じ意味を有す
る。
更により好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれか一つの化合物であり、
式中、
Ｚは、
Figure 2022512536000043
 を表し、および
Figure 2022512536000044
 から選択され；
Ｒ１は、－Ｈ，－ＣＮ，－Ｃ２Ｈ５，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣＦ３，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＣＨ３，－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＨ２ＣＯＯＨ，－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３，－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ３），－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
Figure 2022512536000045
 を表し；
Ｒ２は、－Ｈ，－Ｃｌ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２を表し；
Ｂは、
Figure 2022512536000046
 を表し；
Ｒ３は、－Ｈ，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＳＯ２ＣＨ３，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2022512536000047
 を表し；
Ｒ５は、
Figure 2022512536000048
 を表し；
Ｌは、結合、－ＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－ＳＯ２－，または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；および
Ｒ３２は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ５，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＣＨ３，または－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，を表す。
特定の態様において、上述の化合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物であり：
Figure 2022512536000049
式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本願に定義されるのと同じ意味を有する。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物であり、式中
Ｂは、
Figure 2022512536000050
 を表し；
Ｒ３は、－Ｈ，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＳＯ２ＣＨ３，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2022512536000051
 を表し；
Ｒ５は、
Figure 2022512536000052
 を表し；
Ｌは、結合、－ＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－ＳＯ２－，または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を表し；および
Ｒ３２は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ５，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＣＨ３，または－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，を表す。
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物でもあり：
Figure 2022512536000053
式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は、上記に定義されるのと同じ意味を有し；
Ｘは、ｎが１または２である場合、ＣＨ２を表し、
Ｘは、ｎが２である場合、Ｏを表し、
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物であり、式中
Ｂは、
Figure 2022512536000054
 を表し；
Ｒ５は、
Figure 2022512536000055
 を表す。
更に好ましくは、式(ＩＩＩａ)、(ＩＩＩｂ)および(ＩＩＩｃ)のいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022512536000056
式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有する。
更により好ましくは、式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－６），（ＩＩａ），（ＩＩｂ），（ＩＩｃ），（ＩＩｄ），（ＩＩｅ），（ＩＩｆ－１）～（ＩＩｆ－３），（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－５），（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－５）および（ＩＩＩｃ－１）～（ＩＩＩｃ－５）のいずれか一つの化合物であり、
Figure 2022512536000057
Figure 2022512536000058
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、およびＲ２１は、式（Ｉ）に定義される通りの意味を有する。
式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－６），（ＩＩａ），（ＩＩｂ），（ＩＩｃ），（ＩＩｄ），（ＩＩｅ），（ＩＩｆ－１）～（ＩＩｆ－３），（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－５），（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－５），（ＩＩＩｃ－１）～（ＩＩＩｃ－５）のいずれか
一つの化合物において、好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ，－ＣＮ，－Ｃ２Ｈ５，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣＦ３，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＣＨ３，－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＨ２ＣＯＯＨ，－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３，－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ３），－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
Figure 2022512536000059
 を表し；
Ｒ２は、－Ｈ，－Ｃｌ，－ＣＨ３，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２を表し；
Ｒ３は、－Ｈ，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＳＯ２ＣＨ３，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2022512536000060
 を表し；
Ｒ５は、
Figure 2022512536000061
 を表し；
Ｌは、結合、－ＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－ＳＯ２－，または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；および
Ｒ３２は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ５，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＣＨ３，または－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，を表す。
本発明に係る特に好ましい化合物は、表１によって示される化合物、
Figure 2022512536000062
Figure 2022512536000063
Figure 2022512536000064
Figure 2022512536000065
Figure 2022512536000066
Figure 2022512536000067
Figure 2022512536000068
Figure 2022512536000069
Figure 2022512536000070
Figure 2022512536000071
Figure 2022512536000072
Figure 2022512536000073
Figure 2022512536000074
Figure 2022512536000075
Figure 2022512536000076
Figure 2022512536000077
Figure 2022512536000078
Figure 2022512536000079
Figure 2022512536000080
Figure 2022512536000081
Figure 2022512536000082
Figure 2022512536000083
Figure 2022512536000084
Figure 2022512536000085
Figure 2022512536000086
Figure 2022512536000087
Figure 2022512536000088
Figure 2022512536000089
Figure 2022512536000090
Figure 2022512536000091
Figure 2022512536000092
Figure 2022512536000093
Figure 2022512536000094
Figure 2022512536000095
Figure 2022512536000096
Figure 2022512536000097
Figure 2022512536000098
Figure 2022512536000099
Figure 2022512536000100
または上記化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、またはそれら
の薬学的に許容可能な塩を含む。
発現プロドラッグは、不活性または著しく活性の低い形態で適用される物質として定義される。適用され組み込まれると、プロドラッグはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）体内で活性化合物に代謝される。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計）」版 Ｈ．Ｂ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
本発明は、当該範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドも含む。一般に、そのようなＮ－オキシドは、含水アルミナの存在下で式（Ｉ）の化合物をオキソンと反応させるなどの従来の方法によって形成されてもよい。
互変異性体という語句は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって相互変換可能である有機化合物として定義される。互変異性化は、好ましくは、塩基または酸または他の適切な化合物によって触媒されることができる。
本発明の化合物は、有機または無機の酸または塩基を用いて塩を形成してもよい。このような酸付加塩形成に適した酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ－アミノ安息香酸酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、チャイナ（ｃｈｉｎａ）酸、マンデル酸、ｏ－メチルマンデル酸、水素－ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、Ｄ－ｏ－トリル酒石酸、タルトロン酸、（ｏ，ｍ，ｐ）－トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および当業者によく知られている他の鉱物またはカルボンである。塩は、当業者によく知られている従来の方法で、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
本発明の化合物は、いくつかの異なる多形形態で存在してもよい。
本発明の化合物が酸性基を有する場合、塩は、無機塩基または有機塩基を用いて形成されることもできる。適切な無機塩基または有機塩基の例は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、リジンまたはアルギニンなどである。塩は、当技術分野でよく知られている方法を使用して、例えば、上記の群から選択された酸の溶液と共に一般式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することによって、従来の方法で調製されてもよい。
本発明者らは、肝臓ミクロソームに対して代謝安定性を示す阻害剤を得るために、弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）の隣のフェニル環の２位を置換しなければならないことを明らかにした。弾頭は、ブト－２－エンアミド、４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド、プロピオールアミド、エテンスルホンアミド、アクリルアミド、または２－クロロ－アセトアミド残基であることができる。弾頭の隣のフェニル環の２位は、水素とは異なっていなければならず、および好ましくは、メチル基などのアルキル残基またはアルキレン残基（化合物Ｎｏ．１～５４、７２～８２、１１６～１４８のような）であり、好ましくは、弾頭において窒素原子を含む環系の一部であることができる（化合物Ｎｏ．５５～７１、８３～９５、９８～１１５のような）。この置換基がないと、特にこの－ＣＨ３または－ＣＨ２－置換基がないと、肝臓ミクロソームに対する代謝安定性を達成することができず、その結果、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での薬剤活性を得ることができない。
［化合物の合成］
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１～４に示される方法を参照することにより調製される。式（Ｉ）の化合物は、適切な置換を伴なう試薬の適切な選択により、スキーム１～３によって生成される。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発材料は市販されている、または当業者によって容易に調製される。
スキーム１に示されるように、本発明は、式（Ｉａ－１）の化合物を生産する方法に関し：
ステップＡ１：第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊とアルキン化合物２ａ＊
Figure 2022512536000101
 との第一のクロスカップリング反応を行い、化合物３＊
Figure 2022512536000102
 を得ること；
ステップＢ１：化合物３＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物４＊
Figure 2022512536000103
 を得ること；
ステップＣ１：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物４＊と化合物５＊
Figure 2022512536000104
 との第二のクロスカップリング反応を行い、化合物６＊
Figure 2022512536000105
 を得ること；
ステップＤ１：化合物６＊のニトロ（ＮＯ２）基を第一級アミン（ＮＨ２）基に還元し、化合物７＊を得ること；および
ステップＥ１：化合物７＊
Figure 2022512536000106
 と、化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、式（Ｉａ－１）
Figure 2022512536000107
 の生産化合物を得ること
を含む。
化合物１＊は、次の式
Figure 2022512536000108
 を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有し；
Ｘは、脱離基であり、およびＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆを表す。
スキーム１
Figure 2022512536000109
代替的に、第２のクロスカップリング反応、ニトロ基の還元、および更なるカップリング反応の順序を変更してもよく、したがって、生成物化合物Ｉａ－１は、以下の方法によって得られる。
式（Ｉａ－１）の化合物を生産する方法であって（スキーム２）：
ステップＡ１：第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊とアルキン化合物２ａ＊
Figure 2022512536000110
 との第一のクロスカップリング反応を行い、化合物３＊
Figure 2022512536000111
 を得ること；
ステップＤ２：化合物３＊のニトロ（ＮＯ２）基を第一級アミン（ＮＨ２）基に還元し、化合物１０＊
Figure 2022512536000112
 を得ること；
ステップＥ２：化合物１０＊と、化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、化合物１１＊
Figure 2022512536000113
 を得ること、
ステップＢ２：化合物１１＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物１２＊
Figure 2022512536000114
 を得ること；および
ステップＣ２：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物１２＊と化合物５＊との第二のクロスカップリング反応を行い、式（Ｉａ－１）
Figure 2022512536000115
 の生産化合物を得ること
を含む。
スキーム２
Figure 2022512536000116
本発明の他の態様は、式（Ｉｂ）の化合物を生産する方法であり、当該方法は、スキーム３に記述される。
式（Ｉｂ）の化合物を生産する方法は：
ステップＡ３：
ｉ）第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊
Figure 2022512536000117
 とアルキン化合物２ｂ＊
Figure 2022512536000118
 との第一のクロスカップリング反応を行い；および
ｉｉ）ステップｉ）後に結果的に生じる化合物の保護基ＰＧを除去し、
化合物３ｂ＊
Figure 2022512536000119
 を得ること；
ステップＥ３：化合物３ｂ＊と、化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、化合物１１ｂ＊
Figure 2022512536000120
 を得ること；
ステップＢ３：前記化合物１１ｂ＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物１２ｂ＊
Figure 2022512536000121
 を得ること；および
ステップＣ３：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物１２ｂ＊と化合物５＊
Figure 2022512536000122
 との第二のクロスカップリング反応を行い、式（Ｉｂ）
Figure 2022512536000123
 の生産化合物を得ること
を含む。
スキーム３
Figure 2022512536000124
式（Ｉａ－１）の化合物を生産する更なる方法は、スキーム４に記述される。
式（Ｉａ－１）の化合物を生産する更なる方法は：
ステップＡ４：第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊
Figure 2022512536000125
 とアルキン化合物２ｂ＊
Figure 2022512536000126
 との第一のクロスカップリング反応を行い、化合物１３＊
Figure 2022512536000127
 を得ること；
ステップＢ４：化合物１３＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物１４＊
Figure 2022512536000128
 を得ること；
ステップＣ４：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物１４＊と化合物５＊
Figure 2022512536000129
 との第二のクロスカップリング反応を行い、化合物１５＊
Figure 2022512536000130
 を得ること；および
ステップＥ４：
ｉ）化合物１５＊の保護基ＰＧを除去すること；
ｉｉ）ステップｉ）後に結果的に生じる化合物と化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、式（Ｉｂ）の生産化合物を得ること
を含む。
スキーム４
Figure 2022512536000131
式（Ｉａ－１）または（Ｉｂ）の化合物を生産する上述の方法において、およびスキーム１～４において、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５および
Figure 2022512536000132
 は、式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有し；
Ｘは脱離基であり、およびＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆを表し；
ＡＧはカルボン酸の活性化基であり；
ＰＧはアミノ保護基であり；
ＴＭＳはトリメチルシリル基であり；および
Ｒ’はＨ、または１～１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、または３～１２個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖であり、または両方の残基Ｒ’はピナコールに由来する残基を共に表す。
ステップＡ１、Ａ３、およびＡ４のそれぞれにおいて、化合物１＊のソノガシア（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉａ）カップリング反応、および結果的に生じるカップリング化合物のドミノ環化は、第一のパラジウム触媒、および塩基の存在下で行われる。任意に、銅触媒を共触媒として使用してもよく、好ましくはＣｕ（Ｉ）、およびより好ましくはＣｕＩである。
Ｃ－Ｃカップリング反応用の第一のパラジウム触媒は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒であり、好ましくはＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［（π－アリ（ａｌｌｙ））ＰｄＣｌ］２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２（ＴＥＡ）である。任意に、更なるホスフィン配位子を第一のパラジウム触媒と共に使用してもよい。
パラジウム触媒と出発材料との比は、０．０１～２０ｍｏｌ－％、好ましくは０．０１～１０ｍｏｌ－％、より好ましくは０．０１～５ｍｏｌ－％、最も好ましくは０．０１～１ｍｏｌ－％の範囲である。
第一の塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。有機塩基は、例えばＥｔ３Ｎなどの第三級アミン、及び、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピロリジンまたはピペリジンであってもよい。無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４であってみよい。第一の塩基と出発材料の比率は、１．０～５.０当量、好ましくは１．０～３．０当量、より好ましくは１．０～３．０当量、最も好ましくは１．０～１．５当量の範囲である。
好ましくは、この反応は、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で、Ｎ２雰囲気下、８０℃～２００℃、好ましくは１００℃～１８０℃、より好ましくは１００℃～１５０℃、最も好ましくは１２０℃～１５０℃の範囲の温度で行われる。
ステップＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のそれぞれにおいて、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基のヨウ化物基への変換は、ヨウ化試薬としてＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）を用いて、１５時間、１０℃～３５℃、好ましくは１５℃～３０℃、より好ましくは２０℃～３０℃の範囲の温度で処理することによって行われる。例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどの極性非プロトン性溶媒を使用する。
ステップＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４のそれぞれにおいて、ヨウ素化化合物４＊、１２＊、１２ｂ＊、または１４＊と、ボロン酸誘導体として化合物５＊との鈴木カップリング反応は、第二のパラジウム触媒および第二の塩基の存在下で行われる。
Figure 2022512536000133
ここで、Ｒ’はＨ、または１～１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、または３～１２個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖であり、または両方の残基Ｒ’はピナコールに由来する残基を共に表す。
好ましくは、ボロン酸誘導体５＊は、ボロン酸（Ｒ’＝－Ｈ）、またはボロン酸のエステル、例えば、当該イソプロピルエステル（Ｒ’＝－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピナコール由来エステル（Ｒ’－Ｒ’＝－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－）であってもよい。
第二のパラジウム触媒は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒である。Ｐｄ（０）触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ－パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］であってもよい。Ｐｄ（ＩＩ）触媒は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンであってもよく、またはより好ましくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドであってもよい。反応は、好ましくは、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、またはイソプロパノールのような溶媒と水との混合物中で、および含水重炭酸ナトリウムまたはＫ３ＰＯ４などの第二の塩基の存在下で行われる。
ステップＤ１およびＤ２のそれぞれにおいて、ニトロ（ＮＯ２）基は、還元剤の処理で一級アミン（ＮＨ２）基に還元される。好ましくは、Ｆｅ、またはＰｄ／Ｈ２は、還元剤として使用される。
ステップＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４のそれぞれにおいて、Ｒ５基は、ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応によって導入される。
カップリング反応を行うために、第一にＨＯ－Ｒ５のカルボン酸基またはスルホン酸基をインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で活性化し、中間化合物のアミノ基とのカップリング反応を促進する。ＨＯ－Ｒ５がカルボン酸の場合、カルボン酸の活性化基（ＡＧ）を、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）反応で導入してもよい。好ましくは、活性化基（ＡＧ）は：例えば－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｉなどのハロゲン化合物、例えば－ＯＣＯＣＨ３、Ｎ－オキシ－ベンゾトリアゾール基およびＮ－オキシスクシンイミドなどの無水物基からなる、または含む群から選択されてもよい。
好ましくは、
ＨＯ－Ｒ５は、
Figure 2022512536000134
 を表し；
さらに、ＨＯ－Ｒ５のカルボン酸は、公知のアミドカップリング反応によって中間体化合物のアミン基と結合される。次のカップリング試薬のいずれかを、アミドカップリング反応のために使用することができる：ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ＤＰＰＡ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＤＣＣ、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＴＦＦＨ、Ｂｒｏｐ、ＰｙＢｒｏｐ、およびＣＩＰ。
カップリング反応を行うために、活性化されたカルボキシルスルホニ（ｓｕｌｆｏｎｙ）基を有する活性化された化合物ＡＧ－Ｒ５も使用することができる。
ＡＧ－Ｒ５は
Figure 2022512536000135
 を表し、
上述のように、活性化基（ＡＧ）は：例えば－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｉなどのハロゲン化合物、例えば－ＯＣＯＣＨ３、Ｎ－オキシ－ベンゾトリアゾール基およびＮ－オキシスクシンイミドなどの無水物基からなる、または含む群から選択されてもよく、好ましくは、ＡＧは、Ｃｌである。
好ましくは、ＡＧ－Ｒ５は
Figure 2022512536000136
 である。
ステップＡ３およびＥ４において、保護基（ＰＧ）はアミノ保護基である。アミン保護基は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってもよく、酸性条件下、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いて処理して除去されてもよい。
一実施形態において、本発明は、化合物３＊、３ｂ＊、４＊、７＊、１０＊、１１＊、１１ｂ＊、１２＊、１２ｂ＊、１３＊、１４＊、および１５＊：
Figure 2022512536000137
 からなる群から選択される中間化合物に関し、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、ＰＧ、および
Figure 2022512536000138
 は、上記に定義されるのと同じ意味を有し；および
ＴＭＳはトリメチルシリル基である。
以下の式（ＩＶ）によって表されるように本発明の化合物における構造活性相関（ＳＡＲ）は、細胞の強力な変異選択的ＥｒｂＢ阻害剤としての共有阻害剤を示す。例えばアクリル部分の導入によって得られる共有結合状態は、細胞活性のために重要である。共有結合のためのアクリル部分を有する本発明の例と、プロピオン酸部分を有する対応する分子との直接比較は、共有結合剤が細胞活性を改善することを示している。
表６は、共有結合阻害剤（実施例２および１４８）と、対応する可逆的類似体（参照３
および４）との比較を示す。両場合において、共有結合阻害剤は、可逆的類似体（参照３および４）と比較して改善された細胞活性を示す（実施例２および１４８）。
本発明の化合物は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーに属する受容体の活性化変異を有する癌の予防および／または治療に有用であり、好ましくは、変異は、ＥＧＦＲのエキソン２０内またはＨＥＲ２のエキソン２０内への挿入であることが明らかにされている。
本発明の更なる態様は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーに属する受容体の活性化変異を有する癌の予防および／または治療に有用な医薬組成物の調製のために一般式（Ｉ）の化合物の使用に関し、好ましくは、変異は、ＥＧＦＲのエキソン２０内またはＨＥＲ２のエキソン２０内への挿入である。
本発明の他の態様は、治療方法に関する。この方法は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーに属する受容体の活性化変異を有する癌を患う患者に、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含み、好ましくは、変異は、ＥＧＦＲのエキソン２０内またはＨＥＲ２のエキソン２０内への挿入である。
本発明の化合物は、ＥＧＦＲおよびＨｅｒ２の変異体、好ましくは、表３に示されるようなエキソン２０変異の変異体における選択的阻害剤である。
したがって、本発明の化合物は、薬剤として有用である。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に癌の予防および／または治療に有用である。
前記癌は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨肉腫、乳癌、黒色腫、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫、から選択される。
特定の実施形態において、化合物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または乳癌の予防および／または治療に有用である。
好ましくは、変異は、ＥＧＦＲのエキソン２０内またはＨＥＲ２のエキソン２０内への挿入である。本明細書における一態様は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ耐性によって引き起こされる、または関連する癌、特にＨｅｒ２遺伝子またはＥＧＦＲ（Ｈｅｒ１）遺伝子におけるコドン７６３～７７５の３～２１塩基対（ｂｐ）のインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）挿入および／または複製によって引き起こされる、または関連する癌、の予防および／または治療に使用するための本発明の化合物である。より好ましくは、変異は、Ｈｅｒ２ ＩＮＳ８ ＩＮＳ ＹＶＭＡ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、およびＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭＬ８５８Ｒからなる群から選択される。重要な配列を、図１のＳＥＱ－ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ－ＩＤ Ｎｏ．７に示す。
本発明の化合物は、表５に要約されるように、肝臓ミクロソームのアクリルアミド部分の加水分解に対して改善された安定性を有する。
好ましくは、以下の化合物は改善された安定性を有する：
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（（４－（メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（２－（３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（２－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（モルホリノメチル）フェニル
）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（２－メチル－５－（２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド，Ｎ－（２－メチル－５－（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド，Ｎ－（２－メチル－５－（２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（２－（３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（２－メチル－５－（２－（３－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（７－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（７－（４－クロロ－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（７－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（７－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（７－（４－クロロ－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（７－（４－クロロ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，Ｎ－（５－（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，１－（６－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－エトキシ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－エトキシ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン、１－（６－（４－メトキシ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－メトキシ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－メトキシ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，１－（６－（４－イソプロポキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン，３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－イソプロピル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド，３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－シクロヘキシル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド，メチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，エチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，シクロプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，Ｎ－（５－（４－エトキシ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，Ｎ－（５－（５－クロロ－４－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－
１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート，イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート。
実施形態において、本発明は、癌の治療に使用するための少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせた化合物に関する。少なくとも１つの抗癌剤は、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼを阻害する抗癌剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路を標的とする抗癌剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路を標的とする抗癌剤、および／またはＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路を標的とする抗癌剤である。
ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼを阻害する抗がん剤は、Ａ９２８６０５、ＡＢＴ４１４、ＡＢＴ８０６、ＡＣ４８０、Ａｄｇｅｆ（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＡＥＥ７８８、ＡＦ８０２（塩酸アレクチニブ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ））、ＡＦＭ２１、ＡＧ１４７８、ＡＧＴ２０００、ＡＬ６８０２、ＡＬＬ３、ＡＭＧ５９５、抗クリプト（Ａｎｔｉ－Ｃｒｉｐｔｏ）－１モノクローナル抗体ＰＲＩＭＡ ＢＩＯＭＥＤ、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２６１１３、ＡＲＱ１９７（チバンチニブ(ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ)）、ＡＲＲＹ３８０、ＡＲＲＹ５４３（バルリチニブトシレート）、ＡＳＰ７４８７（リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ））、ＡＳＰ８２７３、ＡＶ２０３、ＡＶＬ２９１、ＡＺＤ４７６９、ＡＺＤ９２９１、Ｂ－ペプチメティクス（Ｐｅｐｔｉｍｅｔｉｃｓ）アンタイラ（ＡＮＴＹＲＡ）、ＢＧＢ３２４、ＢＩＢＷ２９４８ＢＳ、二重特異性抗Ｈｅｒ２ジボディーズ（Ｚｙｂｏｄｉｅｓ）ジンジェニア（ＺＹＮＧＥＮＩＡ）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、二重特異性抗Ｈｅｒ３ジボディーズ（Ｚｙｂｏｄｉｅｓ）ジンジェニア（ＺＹＮＧＥＮＩＡ）（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、二重特異性抗体薬複合体プログラムＡＶＩＤＢＩＯＬＯＧＩＣＳ、ＢＬ７０３０、ＢＭＳ５３６９２４、ＢＭＳ５８２６６４（ブリバニブ アラニナート）、ＢＭＳ６９０５１４、ＢＭＳＡＴＩ２、ＢＴ２１１１（トランスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、ＣＡＢ０５１、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、カプレルサ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）（バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ））、ＣＣＸ１４０、ＣＤＸ１１０、セツ（Ｃｅｔｕ）ＧＥＸ、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）ＡＭＧＥＮ、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）バイオクスプレス（ＢＩＯＸＰＲＥＳＳ） セラピューティクス（ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）ハーベスト（ＨＡＲＶＥＳＴ） ムーン（ＭＯＯＮ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） オンコバイオロジクス（ＯＮＣＯＢＩＯＬＯＧＩＣＳ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） パナセア（ＰＡＮＡＣＥＡ） バイオテック（ＢＩＯＴＥＣＨ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） プラントフォーム（ＰＬＡＮＴＦＯＲＭ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） ゼノテック（ＺＥＮＯＴＥＣＨ）、ＣＧＰ５９３２６Ａ、ケモフィット（Ｃｈｅｍｏｆｉｔ）（ゲフィチニブ(ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＣＩ１０３３（カネルチニブ二塩酸塩）、ＣＩＭＡｈｅｒ（ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ））、シトプロット（Ｃｉｔｏｐｒｏｔ）－Ｐ、ＣＭＡＢ００９（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、ｃＭｅｔ－ＥＧＦＲ二重阻害剤クリスタルゲノミクス（ＣＲＹＳＴＡＬＧＥＮＯＭＩＣＳ）、ＣＯ－１６８６、コメトリック（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ））、コンマナ（Ｃｏｎｍａｎａ）（塩酸イコチニブ）、ＣＴＰ１５（セツキシマブ）、ＣＴＸ０２３、ＣＵＤＣ１０１、ＣＹＣ２０２（セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ））、ＤＣ１０１、ＤＸＬ１２１８、ＥＤＰ１３、ＥＧＦ８１６、ＥＧＦＲ抗体薬物複合体アビドバイオロジクス（ＡＶＩＤＢＩＯＬＯＧＩＣＳ）、ＥＧＦＲ ビテ（ＢｉＴＥ）抗体マイクロメット（ＭＩＣＲＯＭＥＴ）、ＥＧＦＲモノクローナル抗体ＲＥＶＯ、ＥＧＦＲプロボディ（Ｐｒｏｂｏｄｙ）薬物複合体ＣＹＴＯＭＸ、ＥＧＦＲ－抗体標的エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ） ペイロード（Ｐａｙｌｏａｄ）、ＥＧＦＲ５０１、ＥＫＢ５６９（ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ））、ＥＭ１－ｍＡｂ ゲンマブ（ＧＥＮＭＡＢ）、ＥＭＤ１２１９７４（シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ））、ＥＭＤ７２０００（マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ））、Ｅｍｆｉｂ（ゲフィチニブ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ヒト化抗体チャイナ（ＣＨＩＮＡ） ファーマハブ（ＰＨＡＲＭＡＨＵＢ）、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、エルロベンズ（Ｅｒｌｏｂｅｎｚ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロチップ（Ｅｒｌｏｃｉｐ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロナット（Ｅｒｌｏｎａｔ） ナトコ（ＮＡＴＣＯ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロナット（Ｅｒｌｏｎａｔ） ラジエンス（ＲＡＤＩＡＮＣＥ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロンズ（Ｅｒｌｏｎｓ）（エルロチニブ塩酸塩）、エルロスター（Ｅｒｌｏｓｔａｒ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロスウィフト（Ｅｒｌｏｓｗｉｆｔ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロタッド（Ｅｒｌｏｔａｄ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロタズ（Ｅｒｌｏｔａｚ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ） シノ（ＣＹＮＯ） ファーマシューティカルズ（ＰＨＡＲＭＣＥＵＴＩＣＡＬＳエ）（エルロチニブ塩酸塩）、エルロチニブ塩酸塩ヘテロ（ＨＥＴＥＲＯ）、エルロチニブ塩酸塩マイラン（ＭＹＬＡＮ）、エルロチニブ塩酸塩テヴァ（ＴＥＶＡ）、エルロチニブ ラボラトリーズ（ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＯＳ）インデュキミカ（ＩＮＤＵＱＵＩＭＩＣＡ）、エルロチニブ ナップロッド（ＮＡＰＲＯＤ）、エルロチニブＰ２Ｄ バイオサイエンス（ＢＩＯＳＣＥＩＮＣＥ）、エルロチニブ サリウス（ＳＡＬＩＵＳ）、エルロチニブ ＳＲＳ ファーマ（ＰＨＡＲＭＡ）、エルロチニブ ユナイテッド（ＵＮＩＴＥＤ） バイオテック（ＢＩＯＴＥＣＨ）、Ｅｔｋ／Ｂｍｘキナーゼ阻害剤、ＡＳＴＥＸ、ＥＺＮ３９２０、ハーセプチン（Ｆｄｅｒｃｅｐｔｉｎ） シャンハイ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ） フーダン－チャンジャン（ＦＵＤＡＮ－ＺＨＡＮＧＪＩＡＮＧ）、ＦＶ２２５、ゲッフィー（Ｇｅｆｆｙ）（ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフィキャド（Ｇｅｆｉｃａｄ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） セロゲン（ＣＥＬＯＧＥＮ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） シノ（ＣＹＮＯ） ファーマシューティカルズ（ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） ヘテロ（ＨＥＴＥＲＯ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） ラボラトリーズ（ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＯＳ） インデュキミカ（ＩＮＤＵＱＵＩＭＩＣＡ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） マークサンズ（ＭＡＲＫＳＡＮＳ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） ミッション（ＭＩＳＳＩＯＮ） ビバケア（ＶＩＶＡＣＡＲＥ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） ナップロッド（ＮＡＰＲＯＤ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） サリウス（ＳＡＬＩＵＳ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） サバ（ＳＡＶＡ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） ＳＲＳ ファーマ（ＰＨＡＲＭＡ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） ユナイテッド（ＵＮＩＴＥＤ） バイオテック（ＢＩＯＴＥＣＨ）、ゲフィトズ（Ｇｅｆｉｔｏｚ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフィトラスト（ＧｅｆｉＴｒｕｓｔ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフニブ（Ｇｅｆｎｉｂ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフテックス（Ｇｅｆｔｅｘ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチブ（Ｇｅｆｔｉｂ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチシップ（Ｇｅｆｔｉｃｉｐ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチホス（Ｇｅｆｔｉｆｏｓ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチゲット（Ｇｅｆｔｉｇｅｔ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチン（Ｇｅｆｔｉｎ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチナット（Ｇｅｆｔｉｎａｔ） ナトコ（ＮＡＴＣＯ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチナット（Ｇｅｆｔｉｎａｔ） ラジエンス（ＲＡＤＩＡＮＣＥ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲフチスター（Ｇｅｆｔｉｓｔａｒ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）ナトリウム）、ＧＩ３０００、ジロトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）（アフチニブ（ａｆｔｉｎｉｂ））、ＧＳＫ２１３６７７３、ＨＣ１５、ＨＤ２０１（トランスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、ＨＥ３９、ＨＥＲ－１治療がんワクチンバイオベン（ＢＩＯＶＥＮ）、ＨＥＲ１がんワクチン、ＨＥＲ２ ビテ（ＢｉＴＥ）抗体アムジェン（ＡＭＧＥＮ）、ヘルツマ（Ｈｅｒｚｕｍａ）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、ＨＫＩ３５７、ＨＭ６０３９０、ＨＭ６１７１３、ＨＭ７８１３６Ｂ（ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ））、ＨＭＰＬ３０９（テリアチニブ（ｔｈｅｌｉａｔｉｎｉｂ））、ＨＭＰＬ５０４（ボリティニブ（ｖｏｌｉｔｉｎｉｂ））、ＨＭＰＬ８１３（エピチニブ（ｅｐｉｔｉｎｉｂ））、ヒューマックス（ＨｕＭａｘ）－ＥＧＦｒ（ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ））、ＨｙＥＲＢ（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、ＩＣＳ２８３、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）エッカー（Ｅｃｋｅｒ）塩酸塩、インブルビカ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）（イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ））、ＩＭＣ１１Ｆ８（ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ））、ＩＭＣＡ１２（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ（シクスツムマブ））、ＩＭＧＮ２８９、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣＢ７８３９（アデルバシブ（ａｄｅｒｂａｓｉｂ））、インリタ（Ｉｎｌｙｔａ）（アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ））、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＩＳＵ１０１（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、ＪＮＪ２６４８３３２７、ＪＮＪ２８８７１０６３、ＪＸ９２９、カビゲフ（Ｋａｂｉｇｅｆ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＫＤ０１９、ＫＤ０２０、ＫＨＫ２８６６、ＫＲＮ６３３、ＫＲＮ９５１（チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ））、ＫＳＢ１０２、ＫＴ６５８７、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ） ＡＱＶＩＤＡ、ラパチニブジトシレート、ラパチニブＳＲＳ ファーマ（ＰＨＡＲＭＡ）、レフィベンズ（Ｌｅｆｉｂｅｎｚ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ロルチニブ（Ｌｏｒｔｉｎｉｂ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、ＬＹ２８７５３５８（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ（エミベツズマブ））、マビオン（Ｍａｂｉｏｎ）ＥＧＦＲ（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、ＭＤＰ０１、ＭＤＸ２１４（ＣＤ８９モノクローナル抗体）、ＭＤＸ４４７、メフチニブ（Ｍｅｆｔｉｎｉｂ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、メナジオン（Ｍｅｎａｄｉｏｎｅ）タロン（ＴＡＬＯＮ）、ＭＧＣＤ２６５、ｍｉｒ－７ミメティック（ｍｉｍｅｔｉｃ）サイレンス（ＳＩＬＥＮＣＥ）、ＭＭ１２１、ＭＭ１５１、ＭＰ４１２、ＭＰ４７０（アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ））、ＭＴ０６２、新規チロシンキナーゼ阻害剤メビオファーム（ＭＥＢＩＯＰＨＡＲＭ）、ＮＴ００４、ＮＴ１１３、ＯＲＩＬ００３、ＯＲＩＬ００７、ＯＳＩ６３２、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）ＢＩＯＸＰＲＥＳＳ（バイオクスプレス） セラピューティクス（ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ）（パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ））、パニツムマブ パンファーマシューティカルズ（ＰＡＮＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ）、ＰＢ２７２（ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ））、ＰＢＩ１７３７、ＰＢＩ４０５０、ペルジェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）（ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ））、ＰＦ００２９９８０４（ダコミチニブ（ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ））、ＰＫＩ１６６、ＰＭ９２１０２（カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ）、ラジオセラ（ＲａｄｉｏＴｈｅｒａ）ＣＩＭ、ＲＡＦおよびＨＥＲ阻害剤 デシフェラ（ＤＥＣＩＰＨＥＲＡ）、ＲＢＬＸ２００、ＲＣ３０９５、再グリコシル化セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） ファウン
テンバイオファーム（ＦＯＵＮＴＡＩＮ ＢＩＯＰＨＡＲＭ）、ＲＧ３６３８（オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ））、ＲＧ７１６０（イマツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ））、ＲＸ１７９２、Ｓ２２２６１１、ＳＡＢ－Ｙ１ シンタブ（ＳＹＮＴＡＢ）、サイプーチン（Ｓａｉ Ｐｉ Ｔｉｎｇ）、ＳＡＩ－ＥＧＦＲ－ＥＣＤ マイクロメット（ＭＩＣＲＯＭＥＴ）、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣ１００、セラチニブジトシレート（Ｓｅｌａｔｉｎｉｂ Ｄｉｔｏｓｉｌａｔｅ）ＱＩＬＵ、選択的ＥＧＦＲ阻害剤ビケム（ＶＩＣＨＥＭ）、ＳＬ１７５、ＳＬ１７６、ＳＬ４３３、ＳＬ４６１、ＳＬ６３４、ＳＲＸＭｓ マクソケア（ＭＡＸＯＣＡＲＥ）、ＳＴＩＡ０２０Ｘ、ＳＴＩＡ０５０Ｘ、スティバルガ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ(レゴラフェニブ）)、ＳＴＰ５２３、ＳＴＰ８０１、ストリデッサ（Ｓｔｒｉｄｅｓｓａ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、サロボディ（Ｓｕｒｒｏｂｏｄｙ）薬物複合体シーレーン（ＳＥＡ ＬＡＮＥ）、Ｓｙｍ００４、Ｓｙｍ０１３、タイシンシェン（ＴａｉＸｉｎＳｈｅｎｇ）（ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ２８５、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ））、ＴＡＳ２９１３、ＴＧ０３（アプリコキシブ（ａｐｒｉｃｏｘｉｂ））、ＴＧＦ治療用癌ワクチン バイオベン（ＢＩＯＶＥＮ）、ＴＧＦ－アルファ癌ワクチン マイクロメット（ＭＩＣＲＯＭＥＴ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ） ゼノテック（ＺＥＮＯＴＥＣＨ）、トリシレンサ（Ｔｒｉｓｉｌｅｎｓａ）、三重特異性抗Ｈｅｒ１／Ｈｅｒ３ ジボディーズ（Ｚｙｂｏｄｉｅｓ） ジンジェニア（ＺＹＮＧＥＮＩＡ）（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、タイカーブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（ラパチニブジトシレート）、タイロゲフ（Ｔｙｒｏｇｅｆ）、タイロキニン（Ｔｙｒｏｋｉｎｉｎ）１００（エルロチニブ塩酸塩）、Ｕ３１２８７（パルチツマブ（ｐａｒｔｉｔｕｍａｂ））、ウルトラゲフ（Ｕｌｔｒａｇｅｆ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＶＣＣ３９５１２２、ＶＣＣ８６８４４９、ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ））、ＶＩ１４４４２、セフタ（Ｘｅｆｔａ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＹＭＢ１００５、ゼフォチブ（Ｚｅｆｏｔｉｂ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、およびズフィニブ（Ｚｕｆｉｎｉｂ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、からなる群から選択される。
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路を標的とする抗がん剤は：ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＳＫ２１１８４３６、ＬＧＸ８１８、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＸＬ２８１（Ｒａｆ阻害剤）；ＡＲＲＹ－３００、、ＡＺＤ８３３０、Ｅ６２０１、ＰＤ－０３２５９０１、ＲＯ４９８７６５５、ビメチニブ（Ｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＲＲＹ－１６２／ＭＥＫ１６２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、レファメチニブ（Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＢＡＹ８６－９７６６／ＲＤＥＡ１１９）、ピサセルチブ（Ｐｉｓａｓｅｒｔｉｂ）（ＡＳ７０３０２６）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＴＡＫ－７３３、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）（ＭＥＫ阻害剤）、ＢＶＤ－５２３、およびＭＫ８５５３（ＥＲＫ阻害剤）、からなる群から選択される。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路を標的とする抗がん剤は：ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＦ－０５２１２３８４／ＰＫＩ－５８７、ＳＦ１１２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＢＫＭ１２０、ＢＹＬ７１９、ＣＡＬ－１０１、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－０９４１、ＧＳＫ２６３６７７１、ＩＰＩ－１４５、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＰＸ８６６、ＸＬ１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）；エルシルホスホコリン、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、ミルテフォシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ＭＫ２２０６、ＰＢＩ－０５２０４、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＲＸ－０２０１、ＳＲ１３６６８、およびＸＬ－４１８（ＡＫＴ阻害剤）；ＡＺＤ２０１４、ＡＺＤ８０５５、ＣＣ－２２３、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＭＫ－８６６９）、ＯＳＩ－０２７、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパマイシン）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）登録商標、ＣＣＩ－７７９）（ｍＴＯＲ阻害剤）からなる群から選択される。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路を標的とする抗がん剤は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤またはＳＴＡＴ阻害剤である。ＪＡＫキナーゼ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３に対して阻害活性を有し、ＡＢＴ－４９４、ＡＴ９２８３、アチプリモド（ａｔｉｐｒｉｍｏｄ）二塩酸塩、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ＢＭＳ－９１１５４３、ＣＰ ６９０５５０、ククルビタシン（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ）Ｉ、デセルノチニブ（Ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ（Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ガンドチニブ（Ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ２５８６１８４、イタシチニブ（Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）（ＩＮＣＢ０３９１１０）、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＩＮＣＢ０４７９８６、ＩＮＣＢ０５２７９３、レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）（ＣＹＴ３８７）、ＮＳ－０１８、ＮＳＣ ３３９９４、パクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ペフィシチニブ（Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）（ジャカフィ（Ｊａｋａｆｉ））、ＰＦ－０４９６５８４２、ＳＤ１００８、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ（Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、ＸＬ０１９、およびＷＰ１０６６からなる群から選択される。
ＳＴＡＴ阻害剤は、ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂ、および６、特にＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５ｂに対して阻害活性を有し、ＡＺＤ９１５０、カプサイシン（Ｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ＣＰＡ－１、ＣＰＡ－７、ＦＬＬＬ１１、ＦＬＬＬ１２、ＦＬＬＬ３２、ＦＬＬＬ６２、ＩＳ３２９５、ＪＱ１、ＯＰＢ－１１１０７７、ＯＰＢ－３１１２１、ＯＰＢ－５１６０２およびピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）からなる群から選択される。
［医薬組成物］
本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性の）担体、賦形剤および／または希釈剤と共に、有効成分として本発明に係る少なくとも１つの化合物を含む。本発明の医薬組成物は、従来の固体もしくは液体担体または希釈剤、および従来の薬学的に作製されたアジュバント中で、適切な投与量レベルで、公知の方法で調製されることができる。好ましい製剤は、経口適用に適している。これらの投与形態は、例えば、ピル、錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠剤、カプセル、粉末および沈殿物を含む。
任意に、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの抗癌剤を更に含む。少なくとも１つの抗癌剤は、上記で定義されるような、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼを阻害する抗癌剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路を標的とする抗癌剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路を標的とする抗癌剤、および／またはＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路を標的とする抗癌剤である。
さらに、本発明は、皮膚、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、頬内、経皮、直腸、皮下、舌下、局所、または経皮適用を含む、非経口適用のための医薬製剤も含み、医薬製剤は、典型的なビヒクルおよび／または希釈剤だけでなく、本発明に係る少なくとも１つの化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む。
本発明に係る少なくとも１つの化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む本発明に係る医薬組成物は、典型的に、意図される投与形態に関して、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填された、半固体充填された、または液体充填されたのいずれか）、構成用粉末、ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などの形態で経口投与のために、選択された適切な担体材料と共に、従来の薬務と一致して投与されるだろう。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分は、任意の経口非毒性の薬学的に許容可能な担体、好ましくはラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）などのような不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、錠剤またはカプセルに組み込まれてもよい。粉末および錠剤は、一般式（Ｉ）に係る誘導体、またはその類似体化合物、またはそれぞれの薬学的に活性な塩を、有効成分として約５重量％～約９５重量％含んでもよい。
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスを含む。適切な潤滑剤の中には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられてもよい。適切な崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどを含む。甘味料および香味料並びに防腐剤も、適切な場合に、含まれてもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下により詳細に説明される。
さらに、本発明の医薬組成物は、治療効果、例えば抗癌活性または癌転移に対する活性などを最適化するための任意の１つ以上の成分または有効成分の速度制御放出を提供するために徐放性形態で製剤化されてもよい。徐放に適した剤形は、様々な崩壊速度または制御放出の層を有する錠剤を含み、活性成分を含浸させ錠剤形態に成形されたポリマーマトリックスを含み、または当該含浸させた、もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセルを含む。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。一例として、非経口注射用の水もしくは水／プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルション用の甘味料および乳白剤の添加が言及されてもよい。液体形態製剤は、鼻腔内投与のための溶液を含んでもよい。
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含んでもよく、これらは、例えば不活性な圧縮ガスなど、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせて存在してもよい。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えばカカオバターのような脂肪酸グリセリドの混合物などが最初に溶融され、その後、有効成分が、例えば攪拌することなどによってその中に均一に分散される。次に、溶融した均質な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却させることによって、固化させる。
さらに含まれるのは、固体形態の製剤であり、固体形態の製剤は、使用直前に経口投与または非経口投与用の液体形態の製剤に変換されることを目的とする。当該液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。
本発明に係る化合物は、経皮的に送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を有してもよく、この目的のために当技術分野で知られているような、マトリックスまたは貯蔵（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）型の経皮パッチに含まれてもよい。
本明細書に記載の用語カプセルは、有効成分を含む組成物を保持または含有するための、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンなど、製造された特定の容器またはエンクロージャー（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）に関する。硬い殻を有するカプセルは、一般的に、骨または豚皮からの比較的高いゲル強度のゼラチンを混合して作られる。カプセル自体は、少量の染料、不透明剤、可塑剤、および／または防腐剤を含んでもよい。
錠剤について、圧縮または成形された固体剤形が理解され、固体剤形は有効成分と適切な希釈剤を含む。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒によって得られた混合物または造粒物の圧縮によって、または当業者によく知られている圧縮によって調製されてもよい。
経口ゲルは、親水性の半固体マトリックスに分散または可溶化された有効成分に関する。
構成用の粉末は、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドに関し、例えば水またはジュースに懸濁されることができる。
適切な希釈剤は、一般的に、組成物または剤形の大部分を構成する物質である。適切な希釈剤は、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖
、小麦、トウモロコシ、米、およびジャガイモに由来するデンプン、および微結晶性セルロースなどのセルロースを含む。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約５重量％から約９５重量％、好ましくは約２５重量％から約７５重量％、より好ましくは約３０重量％から約６０重量％の範囲であることができる。
用語崩壊剤は、分解（崩壊）を保持し、薬剤の薬学的に活性な成分を放出するために組成物に添加される材料に関する。適切な崩壊剤は、デンプン、例えばデンプンカルボキシメチルナトリウムなどの「冷水溶性」修飾デンプン、例えばイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などの天然および合成ガム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロース、および例えばクロスカラメロースナトリウムなどの交差微結晶性セルロース、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、例えばベントナイトなどの粘土、および発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％から約２０重量％、より好ましくは約５重量％から約１０重量％の範囲であってもよい。
結合剤は、粉末粒子を結合または「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを凝集性にする物質であり、したがって、製剤において「接着剤」として機能を果たす。結合剤は、希釈剤または充填剤において、すでに利用可能な凝集力を追加する。適切な結合剤は、スクロースなどの糖、例えば小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ガム、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海藻誘導体、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、および例えば、マグネシウムアルミニウムシリケートなどの無機化合物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％から約２０重量％、好ましくは約３重量％から約１０重量％、およびより好ましくは約３重量％から約６重量％の範囲であってもよい。
潤滑剤は、物質のクラスに関し、潤滑剤は、摩擦または摩耗を低減することによって、圧縮された後に錠剤顆粒などが型から放出することを可能にするために剤形に添加される。適切な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、高融点ワックス、および例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびＤ，Ｌ－ロイシンなどの他の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないので、一般的に、圧縮前の最後のステップで添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２重量％から約５重量％、好ましくは組成物の約０．５重量％から約２重量％、より好ましくは組成物の約０．３重量％から約１．５重量％の範囲であってもよい。
流動促進剤は、医薬組成物の成分の固化を防ぎ、顆粒の流動特性を改善して、流動が滑らかで均一になるようにする材料である。適切な流動促進剤は、二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物中の流動促進剤の量は、最終組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．５重量％から約２重量％の範囲であってもよい。
着色剤は、組成物または剤形に着色を提供する賦形剤である。当該賦形剤は、例えば、粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品等級の染料を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．１重量％から１重量％まで変化してもよい。
本発明の化合物は、医学、特にヒト医学での使用だけでなく、獣医学での使用にも適している。化合物の投与量は、治療されるべき疾患のタイプおよび重症度に応じて、熟練し
た実行者によって決定されてもよい。
本発明の化合物は、単剤療法として、または更なる活性剤、特に化学療法剤または抗腫瘍抗体と共に投与されてもよい。さらに、本発明の化合物は、手術および／または放射線治療と組み合わせて使用されてもよい。
：ＥＧＦＲ変異体ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲＴ７９０ＭおよびＥＧＦＲＴ７９０ＭＬ８５８Ｒ、およびＨＥＲ変異体Ｈｅｒ２ ＩＮＳ８ ＩＮＳＹＶＭＡのコア配列を示す。 ：ＥＧＦＲ変異体ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲＴ７９０ＭおよびＥＧＦＲＴ７９０ＭＬ８５８Ｒ、およびＨＥＲ変異体Ｈｅｒ２ ＩＮＳ８ ＩＮＳＹＶＭＡのコア配列を示す。 ：ＥＧＦＲ変異体ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲＴ７９０ＭおよびＥＧＦＲＴ７９０ＭＬ８５８Ｒ、およびＨＥＲ変異体Ｈｅｒ２ ＩＮＳ８ ＩＮＳＹＶＭＡのコア配列を示す。 図２は、５０分後の肝臓ミクロソームの存在下における参照１のアクリルアミド部分の加水分解を示す。
［化合物の調製：］
［一般情報：］
空気または湿気に敏感な試薬または中間体を含むすべての反応を、アルゴン雰囲気下で火力乾燥したガラス器具内で実行した。乾燥溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＣＭ）は市販のものを使用した。１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲを、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ） ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）で記録した。多重度を次のように示す：ｂｒ ｓ（広がった（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）シングレット）、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）；および結合定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で与える。ＨＰＬＣ－エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ－ＭＳ）を、ＳＱ３１００質量検出スペクトロメーターを備えたウォーターズ アクイティ性能液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＵＰＬＣ）を使用して得た。カラム：アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ） ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ。流量：０．５ｍｌ／分。溶離液：Ａ：０．０５％ギ酸を含むＨ２ＯおよびＢ：０．０５％ＴＦＡを含むＡＣＮ。全ての化学薬品よび溶媒を、シグマ－アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、ＴＣＩ社、アクロ オーガニクス社（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ＡＢＣＲ社、アルファ アエサー社（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、エナミン社（Ｅｎａｍｉｎｅ）、ＶＷＲ社、コンビ－ブロックス社（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、アポロ サイエンティフィック社（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、アクィーラ ファーマテック社（Ａｑｕｉｌｌａ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、アーク ファーム社（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、Ｄ－Ｌキラル ケミカルズ社（Ｄ－Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ケンブリッジ社（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）、レンノテック社（ＲｅｎｎｏＴｅｃｈ）、アクセラ社（Ａｃｃｅｌａ）、キーオーガニクス社（ＫｅｙＯｒｇａｎｉｃｓ）、ファーマブロック社（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）、ケムインペックス社（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ）などの商業的供給源から購入した。特に断りのない限り、全ての市販の化合物は、更に
精製することなく、受け取ったままで使用した。
［化学の説明および実施例で使用される略語は次のとおりである：］
ＡＣＮ（アセトニトリル）；ｂｒ（広い）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ－イソ－プロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ.（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＯＡｃ（酢酸）；Ｈ２Ｏ（水）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｗｔ（分子量）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；ＮＨ３（アンモニア）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）；ｉＰｒＯＨ（イソ－プロパノール）；ＰｙＢｒｏＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＲＰ（逆相）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
［調製実施例］
［実施例１：
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ａ１）］
Figure 2022512536000139
［ステップ１：４－クロロ－３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ａ１）
Figure 2022512536000140
４－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シラン（５．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）およびジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中にＮ２雰囲気下で、３つのマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルを、マイクロ波で１４５℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１：１）によって精製し、所望の生成物Ａ１（３．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５７％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ、３００Ｋ）δ０．１１（ｓ，９Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉ 必要値３５９、実測値：３６０（Ｍ ＋ Ｈ）＋
［ステップ２：５－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアニリン（Ａ２）］
Figure 2022512536000141
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に４－クロロ－３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンＡ１（５．６ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および鉄（４．３ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を有する溶液（１００ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ－水溶液（１０ｍＬ）を、８０℃で５時間撹拌した。溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドに通してろ過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００）によって精製し、所望の生成物Ａ２（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、９７％）をベージュ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ、３００Ｋ）δ０．１０（ｓ，９Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓｉ 必要値：３２９、実測値：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド（Ａ３）］
Figure 2022512536000142
Ａ３を、手順Ａまたは手順Ｂのいずれかによって調製した。
［手順Ａ：］
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にＡ２（２７６０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１４．６ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に塩化アクリロリル（７５７ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を、０℃でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１：１）によって精製し、所望の生成物Ａ３（３０７０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、９５％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ、３００Ｋ）δ０．１１（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳｉ 必要値：３８３、実測値：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［手順Ｂ：］
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にＨＡＴＵ（３４６０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を有する溶液に、アクリル酸（６５５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１５４８ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。その後、Ａ２（２０００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１：１）によって精製して、所望の生成物Ａ３（８９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳｉ 必要値：３８３、実測値：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド（Ａ４）］
Figure 2022512536000143
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミドＡ３（８９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ－ヨードスクシンイミド（９３７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１５時間撹拌した。有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３－ソル（ｓｏｌ）水溶液を用いて１回洗浄し、および飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物Ａ４（９７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、９５％）を黄色の固体として得た。粗製物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＩＮ３Ｏ 必要値：４３７、実測値：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－ ２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ａ５）］
Figure 2022512536000144
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中にＮ－（５－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリル－アミドＡ４（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル｝ボロン酸二塩酸塩（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物を有する溶液を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を電子レンジで２時間１３０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ａ５（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、８％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．０１～２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ 必要値：５００、実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ａ５（実施例１）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000145
Figure 2022512536000146
Figure 2022512536000147
Figure 2022512536000148
Figure 2022512536000149
Figure 2022512536000150
Figure 2022512536000151
Figure 2022512536000152
［実施例４４：
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリ
ルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｂ２）］
Figure 2022512536000153
［ステップ１：３－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）安息香酸（Ｂ１）］
Figure 2022512536000154
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）中にＮ－（５－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミドＡ４（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３－カルボキシフェニルボロン酸（２８４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（４８３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物を有する溶液を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を電子レンジで２時間１３０℃に加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）によって精製し、所望の生成物Ｂ１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４１％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３ 必要値：４３１、実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｂ２）］
Figure 2022512536000155
ＤＭＦ（２ｍＬ）中にＢ１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する溶液に、０℃で１－メチルピペラジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｂ２（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１４％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４－２．８０（ｍ，８Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２ 必要値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｂ２（実施例４４）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000156
Figure 2022512536000157
［実施例５５：
１－（６－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ５）］
Figure 2022512536000158
 ［ステップ１：Ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－カルボキシレート（Ｃ１）］
Figure 2022512536000159
 Ｃ１（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、７６％、ベージュ色の固体）を、調製実施例１のステップ１において報告された一般的な手順に従って、４－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミンおよびｔｅｒｔ－ブチル６－（（トリメチルシリル）エチニル）インドリン－１－カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉ 必要値：４４１、実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
［ステップ２：４－クロロ－３－（インドリン－６－イル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ２）］
Figure 2022512536000160
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に３０％ＴＦＡを有する溶液中にＴｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－カルボキシレートＣ１（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物Ｃ２をベージュ色の固体として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓｉ
必要値：３４１、実測値：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：１－（６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｃ３）］
Figure 2022512536000161
 Ｃ３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６％、ベージュ色の固体）を、調製実施例１のステップ３手順Ａにおいて報告された一般的な手順に従ってＣ２から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳｉ 必要値：３９５、実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：１－（６－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｃ４）］
Figure 2022512536000162
 Ｃ４（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８４％、黄色の固体）を、調製実施例１のステップ４において報告された一般的な手順に従ってＣ３から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＩＮ３Ｏ 必要値：４４８、実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：１－（６－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ５）
Figure 2022512536000163
Ｃ５を、調製実施例１のステップ５において報告された一般的手順に従ってＣ４から調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｃ５（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４－ＭｅＯＤ、３００Ｋ）δ１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ 必要値：４９６、実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｃ５（実施例５５）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000164
Figure 2022512536000165
Figure 2022512536000166
［実施例７２
Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｄ５）］
Figure 2022512536000167
［ステップ１：４－メトキシ－３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｄ１）］
Figure 2022512536000168
Ｄ１（３．５０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、３８％、ベージュ色の固体）を、調製実施例１のステップ１において報告された一般的手順に従って、３－ヨード－４－メトキシピリジン－２－アミンおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ 必要値：３５５、実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：５－（４－メトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアニリン（Ｄ２）］
Figure 2022512536000169
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）との溶液中にＤ１（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と鉄（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）とを有する溶液を、８０℃で５時間撹拌した。溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドに通してろ過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００）によって精製し、所望の生成物Ｄ２（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、４４％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３ＯＳｉ
必要値：３２５、実測値：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［
２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド（Ｄ３）］
Figure 2022512536000170
Ｄ３（７１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４０％、白色固体）を、調製実施例１のステップ３において報告された一般的手順に従って、Ｄ２から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓｉ 必要値：３７９、実測値：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：Ｎ－（５－（２－ヨード－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド（Ｄ４）］
Figure 2022512536000171
Ｄ４（５１２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６６％、黄色の固体）を、調製実施例１のステップ４において報告された一般的手順に従って、Ｄ３から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２、必要値：４３３、実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｄ５）］
Figure 2022512536000172
Ｄ５を、調製実施例１のステップ５において報告された一般的手順に従ってＤ４から調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｄ５（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０
．２Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ２ 必要値：４８１、実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｄ５（実施例７２）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000173
［実施例７８：Ｎ－（２－メチル－５－（２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｅ１）］
Figure 2022512536000174
［ステップ１：３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｅ１）］
Figure 2022512536000175
 乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に２－アミノ－３－ヨードピリジン（５．６５ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シラン（５．００ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４．０８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を有する溶液を、Ｎ２雰囲気下で、３つのマイクロ波バイアルに分割した。各バイアルを、マイクロ波で、１４５℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）によって精製し、所望の生成物Ｅ１（４．９６ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、７１％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓｉ 必要値：３２５、実測値：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：２－メチル－５－（２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）アニリン（Ｅ２）］
Figure 2022512536000176
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ－水溶液（２０ｍＬ）との混合物中に３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３
－ｂ］ピリジンＥ１（４．９６ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および鉄（８．５１ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を有する溶液を、８０℃で１５時間撹拌した。溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドに通してろ過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（３．０４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６８％、オレンジ色の固体）を、次のステップにおいて更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｓｉ 必要値：２９５、実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：Ｎ－（２－メチル－５－（２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド（Ｅ３）］
Figure 2022512536000177
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にＥ２（１０００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を有する溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に塩化アクリロリル（３０６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を０℃で、ゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１：２）によって精製し、所望の生成物Ｅ３（４９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３ＯＳｉ 必要値：３４９、実測値：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：Ｎ－（５－（２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド（Ｅ４）］
Figure 2022512536000178
Ｎ－（２－メチル－５－（２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミドＥ３（４９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ－ヨードスクシンイミド（５７６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１５時間撹拌した。有機
相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３－水溶液を用いて１回洗浄し、および飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物Ｅ４（３３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５９％）を黄色の固体として得た。粗生成物を精製せずに次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１４ＩＮ３Ｏ
必要値：４０３、実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：Ｎ－（２－メチル－５－（２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｅ５）］
Figure 2022512536000179
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中に、Ｎ－（５－（２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミドＥ４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する溶液を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を、電子レンジで１時間、１１０℃に加熱した。粗溶液を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって直接精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｅ５（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２３％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、１２．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ 必要値：４５２、実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｅ５（実施例７８）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000180
［実施例８３：１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－ト
リフルオロアセテート（Ｆ４）］
Figure 2022512536000181
［ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレート（Ｆ１）］
Figure 2022512536000182
Ｆ１（６３２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、４０％、ベージュ色の固体）を、調製実施例１のステップ１に報告された一般的手順にしたがって、４－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（８６７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびｔｅｒｔ－ブチル６－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレート（１．１３１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ 必要値：４５８ 、実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレート（Ｆ２）］
Figure 2022512536000183
Ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレートＦ１（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ－ヨードスクシンイミド（２６４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、ＲＴで５時間撹拌した。有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３－水溶液を用いて１回洗浄し、および飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ｆ２（３４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１００％）を褐色の固体として得た。粗製物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＩＮ３Ｏ３ 必要値：５１１、実測値：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｆ３）］
Figure 2022512536000184
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレートＦ２（３４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸（１８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（２７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する溶液を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を、電子レンジで２時間、１３０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に３０％ＴＦＡを有する溶液に溶解し、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＥｔ３を有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～５：１）によって精製し、所望の生成物Ｆ３（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ 必要値：４５９、実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：１－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｆ４）］
Figure 2022512536000185
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中にＦ３（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する溶液に、０℃で、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に塩化アクリロリル（５．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ．）を有する溶液をゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗溶液を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｆ４（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５１％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ、３００Ｋ）δ２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ 必要値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｆ４（実施例８３）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000186
［実施例８６：１－（７－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｇ５）］
Figure 2022512536000187
［ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｇ１）
Figure 2022512536000188
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に４－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（１１７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（トリメチルシリル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５２２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８７６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を有する溶液を、Ｎ２雰囲気下で、３つのマイクロ波バイアルに分割した。各バイアルをマイクロ波で、１４５℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１：１）によって精製し、所望の生成物Ｇ１（１０１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、４８％）をベージュ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ０．０９（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７９（７，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２ 必要値：４５５、実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：７－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（Ｇ２）］
Figure 2022512536000189
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に５０％ＴＦＡを有する溶液に、Ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートＧ１（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物Ｇ２を褐色の固体として得て、所望の生成物Ｇ２を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｓｉ 必要値：３５５、実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：１－（７－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロップ－２－エン－１－オン（Ｇ３）］
Figure 2022512536000190
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中にＧ２（２．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を有する溶液に、０℃で、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に塩化アクリロリル（２３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液をゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１：１）によって精製して、所望の生成物Ｇ３（５８１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳｉ 必要値：４０９、実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：１－（７－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｇ４）］
Figure 2022512536000191
１－（７－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オンＧ３（３７１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ－ヨードスクシンイミド（３６６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１５時間撹拌した。有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３－水溶液を用いて１回洗浄し、および飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ｇ４を黄色の固体として得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＩＮ３Ｏ 必要値：４６２、実測値：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：１－（７－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｇ５）］
Figure 2022512536000192
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中に１－（７－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オンＧ４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する混合物を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を電子レンジで２時間、１３０℃に加熱した。粗反応混合物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｇ５（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３０％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．９２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ 必要値：５１１、実測値：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｇ５（実施例８６）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000193
Figure 2022512536000194
［実施例９６：
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｈ２）］
Figure 2022512536000195
［ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｈ１）］
Figure 2022512536000196
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中にＮ－（５－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミドＡ４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（４－ボック－ピペラジノ）フェニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する混合物を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を、電子レンジで２時間、１３０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって精製し、所望の生成物Ｈ１（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３２％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３ 必要値：５７１、実測値：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｈ２）］
Figure 2022512536000197
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に３０％ＴＦＡを有する溶液中に、Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートＨ１（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｈ ２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３７％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ，３００Ｋ）δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ 必要値：４７１、実測値：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９７：Ｎ－（５－（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｉ５）］
Figure 2022512536000198
［ステップ１：３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（Ｉ１）］
Figure 2022512536000199
Ｉ１（２．６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、４０％、黄色の固体）を、調製実施例１のステップ１に報告された一般的手順に従って、６－アミノ－５－ブロモニコチノニトリル（３．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シラン（４．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓｉ 必要値：３５０、実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（Ｉ２）］
Figure 2022512536000200
３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルＩ１（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ－ヨードスクシンイミド（２０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１５時間撹拌した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３－水溶液を用いて１回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物Ｉ２（１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３８％）を褐色の固体として得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ９ＩＮ４Ｏ２ 必要値：４０３、実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（Ｉ３）］
Figure 2022512536000201
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／４ｍＬ）中に３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルＩ２（１．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸（１．１４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、およびＫ３ＰＯ４（１．４７ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する混合物を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を、電子レンジで２時間、１３０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロ
マトグラフィー（０．１％ＮＥｔ３を有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～１：１）によって精製し、所望の生成物Ｉ３（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２ 必要値：４５２、実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（Ｉ４）］
Figure 2022512536000202
Ｉ４（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、調製実施例１のステップ２で報告された一般的な手順に従ってＩ３から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓｉ 必要値：３５０、実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：Ｎ－（５－（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｉ５）］
Figure 2022512536000203
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中にＩ４（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する溶液に、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中に塩化アクリロリル（３２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を有する溶液を０℃でゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌した。粗溶液を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって直接的に精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｉ６（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、５％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ，３００Ｋ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．３０～３．４８（ｍ，８Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ 必要値：４７６、実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９８：１－（６－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｊ４）］
Figure 2022512536000204
［ステップ１：６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｊ１）］
Figure 2022512536000205
３０％ＴＦＡを有するＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液中に、Ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレートＦ１（３４８９ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて褐色の固体を得て、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～５：１）によって精製し、所望の生成物Ｊ１（２７２６ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３ＯＳｉ
必要値：３５７、実測値：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：１－（６－（４－クロロ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｊ２）］
Figure 2022512536000206
Ｊ２（６３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５５％、白色固体）を、調製実施例１のステップ３手順Ａに報告された一般的な手順に従ってＪ１から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉ 必要値：４１１、実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：１－（６－（４－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｊ３）］
Figure 2022512536000207
Ｊ３（４６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１００％、黄色の固体）を、調製実施例１のステップ４に報告された一般的な手順に従ってＪ２から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２ 必要値：４６５、実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：１－（６－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｊ４）］
Figure 2022512536000208
Ｊ４（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、９％、黄色の固体）を、調製実施例１のステップ５において報告された一般的手順に従って、Ｊ３および２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルから調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７－４．４０（ｍ，６Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、１２．６６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２ 必要値：５１４、実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｊ４（実施例９８）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000209
［実施例１０４：１－（６－（４－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－
イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロップ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｋ５）］
Figure 2022512536000210
［ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－エトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－カルボキシレート（Ｋ１）］
Figure 2022512536000211
Ｋ１（３．７４ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、７３％、黄色の固体）を、調製実施例１のステップ１において報告された一般的手順に従って、４－エトキシ－３－ヨードピリジン－２－アミンおよびｔｅｒｔ－ブチル６－（（トリメチルシリル）エチニル）インドリン－１－カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ 必要値：４５１、実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：４－エトキシ－３－（インドリン－６－イル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｋ２）］
Figure 2022512536000212
３０％ＴＦＡを有するＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液中にＴｅｒｔ－ブチル６－（４－エトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－カルボキシレートＫ１（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を有する溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、褐色の固体を得た。粗生成物に、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を加え、混合物を、ＤＣＭを用いて３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。４－エトキシ－３－（インドリン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの不純物を有する所望の生成物Ｋ２を、次のステップにおい
て更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３ＯＳｉ 必要値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：１－（６－（４－エトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｋ３）］
Figure 2022512536000213
Ｋ３（３７１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３２％、白色固体）を、調製実施例１のステップ３手順Ａにおいて報告された一般的手順に従って、Ｋ２から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２Ｎ３Ｏ２Ｓｉ 必要値：４０５ 実測値：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：１－（６－（４－エトキシ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｋ４）］
Figure 2022512536000214
Ｋ４（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、黄色固体）を、調製実施例１のステップ４で報告された一般的な手順に従ってＫ３から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２
必要値：４５９、実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：１－（６－（４－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｋ５）］
Figure 2022512536000215
Ｋ５（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１７％、黄色固体）を、調製実施例１のステッ
プ５において報告された一般的手順に従って、Ｋ４および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸から、調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ、３００Ｋ）δ１．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｑｕａｒｔ．，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ２ 必要値：５０７、実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｋ５（実施例１０４）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000216
次の表の実施例は、ステップ１の出発材料として４－メトキシ－３－ヨードピリジン－
２－アミンを使用してＫ５（実施例１０４）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000217
［実施例１１５：１－（６－（４－イソプロポキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロップ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｌ１）］
Figure 2022512536000218
Ｌ１（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、黄色固体）を、ステップ１の出発材料として３－ヨード－４－イソプロポキシピリジン－２－アミンを使用して、Ｋ５（実施例１０４）に記述された手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ、３００Ｋ）δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ２ 必要値：５２１、実測値：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１６：３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｍ３）］
Figure 2022512536000219
［ステップ１：３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸塩酸（Ｍ１）］
Figure 2022512536000220
濃ＨＣｌ－水溶液（５０ｍＬ）中に３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルＩ３（３．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を有する混合物を、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ｍ１を褐色固体として得た（３．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４ 必要値：４７１、実測値：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（Ｍ２）］
Figure 2022512536000221
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ－水溶液（２０ｍＬ）との溶液中に３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸Ｍ１（３．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および鉄（１．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を有する混合物を、８０℃で１５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物Ｍ２（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２ 必要値：４４１、実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｍ３）］
Figure 2022512536000222
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸Ｍ２（５８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を有する溶液に、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中に塩化アクリロイル（０．１１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を、０℃で、ゆっくり加えた。１０分後、一滴の水を加え、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｍ３（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２６％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）、１２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３ 必要値：４９５、実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｎ３）］
Figure 2022512536000223
［ステップ１：イソプロピル３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（Ｎ１）］
Figure 2022512536000224
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中に３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルＩ３（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を有する混合物を、８０℃で４８時間加熱した。ＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を加えた。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、Ｎ１の粗生成物（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２７％）を黄色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４ 必要値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：イソプロピル３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（Ｎ２）］
Figure 2022512536000225
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ－水溶液（１ｍＬ）との溶液中にイソプロピル３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートＮ１（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および鉄（１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を有する溶液を、８０℃で３時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相を、ＤＣＭ（３×）を用いて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＥｔ３を有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～１：１）によって精製し、所望の生成物Ｎ２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、９４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２ 必要値：４８３、実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｎ３）］
Figure 2022512536000226
Ｎ３（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、４％、黄色固体）を、調製実施例９８のステップ３に報告された一般的な手順に従ってＮ２から調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｎ３を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３ 必要値：５３７ 実測値：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１８：３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－ベンジル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｏ１）］
Figure 2022512536000227
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に、３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸Ｍ３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する溶液を、０℃で５分間撹拌した。その後、ベンジルアミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｏ
１（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２１％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ，３００Ｋ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０－７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ２ 必要値：５８４ 実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｏ１（実施例１１８）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000228
Figure 2022512536000229
［実施例１３４：メチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｐ１）］
Figure 2022512536000230
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸Ｍ３（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、および乾燥メタノール（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を有する溶液を、ＲＴで１５時間撹拌した。粗溶液を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって直接的に精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｐ１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３４％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１２．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ 必要値：５０９ 実測値：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、Ｐ１（実施例１３４）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000231
［実施例１４２：（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン
－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）ブト－２－エンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｑ２）］
Figure 2022512536000232
［ステップ１：５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアニリン（Ｑ１）］
Figure 2022512536000233
Ｑ１を、調製実施例９７のステップ２～４で報告された手順に従って４－クロロ－３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンＡ１から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５ 必要値：４３１ 実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）ブト－２－エンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｑ２）］
Figure 2022512536000234
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中にＱ１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する溶液に、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に塩化クロトノイル（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を有する溶液を、０℃でゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８
）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｑ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３６％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ 必要値：５００、実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４３：（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｒ１）］
Figure 2022512536000235
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中にトランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および一滴の乾燥ＤＭＦを有する溶液に、乾燥ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に塩化オキサリル（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を有する溶液を、０℃でゆっくりと加えた。１時間後、この混合物を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）および乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中にＱ１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液中に加えた。混合物を１０分間撹拌した。溶液を、ＤＣＭを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｒ１（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３３％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ 必要値：５４３、実測値：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４４：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニ
ル）プロピオールアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｓ１）］
Figure 2022512536000236
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中にＱ１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する０℃の溶液に、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に３－（トリメチルシリル）プロピオロイルクロリド（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を有する溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌した。その後、Ｋ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって直接的に精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｓ１（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２６％）を黄色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、１２．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ 必要値：４８３、実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４５：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）エテンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｔ１）］
Figure 2022512536000237
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中にＱ１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する－１０℃の溶液に、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に２－クロロエタンスルホニルクロリド（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を有する溶液をゆっくりと加えた。－１０℃で２時間撹拌後、混合物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって直接的に精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｔ１（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４０％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ
）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ 必要値：５２２、実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４６：２－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｕ１）］
Figure 2022512536000238
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中にＱ１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する０℃の溶液に、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中にクロロアセチルクロリド（３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を有する溶液をゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を加え、水相を、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｕ１（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２５％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ 必要値：５０７、実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４７：Ｎ－（５－（４－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｖ１）］
Figure 2022512536000239
Ｖ１を、調製実施例７２ステップ１～５に報告された一般的な手順に従って、３－ヨード－４－エトキシピリジン－２－アミン、トリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランおよび４－（１－メチル－４－ピペリジル）フェニルボロン酸ピナコールエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２ 必要値：４９４、実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４８：（Ｅ）－イソプロピル３－（３－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド）－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｗ１）］
Figure 2022512536000240
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中にトランス－４－ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）および一滴の乾燥ＤＭＦを有する０℃の溶液に、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に塩化オキサリル（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を有する溶液をゆっくりと加えた。９０分後、混合物を、乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中にＮ２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌した。溶液を、ＤＣＭを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物Ｗ１（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２８％）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ３ 必要値：５９４、実測値：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４９：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＡ１）］
Figure 2022512536000241
ＡＡ１を、調製実施例９７および調製実施例１１７に報告された手順に従って調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＡ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．８２（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（セプテット(ｓｅｐｔｅｔ) ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ）、９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、１２．５６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ３ 必要値：５３６ 実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、ＡＡ１（実施例１４９）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000242
［実施例１５０：Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジメチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＢ１）］
Figure 2022512536000243
ＡＢ１を、４－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミンおよび（（３，４－ジメチル－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシランから、調製実施例１に報告された一般的手順に従って調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＢ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ 必要値：５００ 実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例は、ＡＢ１（実施例１５０）に記述された手順に従って調製された。
Figure 2022512536000244
［実施例１５３：３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＣ１）］
Figure 2022512536000245
ＡＣ１を、調製実施例９７および調製実施例１１６に報告された一般的手順に従って調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＣ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）、１２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ 必要値：４９７ 実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５４：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＤ１）］
Figure 2022512536000246
ＡＤ１（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２６％）を、調製実施例９８のステップ３において報告された一般的手順に従って、ＡＣ１およびイソプロパノールから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＤ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）。（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３ 必要値：５３９ 実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５５：Ｎ－（５－（５－クロロ－４－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＥ１）］
Figure 2022512536000247
ＡＥ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、３－ブロモ－５－クロロ－４－メチルピリジン－２－アミンおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＥ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８２／２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ １３．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２，０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ 必要値：５００ 実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５６：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＦ５）］
Figure 2022512536000248
［ステップ１：イソプロピル３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（ＡＦ１）］
Figure 2022512536000249
乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネート（１１．４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シラン（８．７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７．１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を有する溶液を、Ｎ２雰囲気下で６個のマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルを１４５℃で５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１：１）によって精製し、所望の生成物ＡＦ１（７．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、４６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ０．２３（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、５．１５（セプテット(ｓｅｐｔｅｔ) ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓｉ 必要値：４１１ 実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：イソプロピル３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（ＡＦ２）］
Figure 2022512536000250
ＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ－水溶液（３６ｍＬ）との溶液中に、イソプロピル３－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートＡＦ１（７．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および鉄（２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を有する溶液を、８０℃で８時間撹拌した。溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドに通してろ過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって精製し、所望の生成物ＡＦ２（５．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、８２％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉ 必要値：３８１、実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（ＡＦ３）］
Figure 2022512536000251
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に、ＡＦ２（５．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２４．７ｍＬ、１４１．７ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する溶液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に塩化アクリロリル（１．５３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を有する溶液を－７８℃で加えた。混合物を－４０℃で２０分間撹拌し、その後、数滴の水を加えた。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１：１）によって精製し、所望の生成物ＡＦ３（６．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓｉ 必要値：４３５、実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（ＡＦ４）］
Figure 2022512536000252
イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートＡＦ３（６．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ－ヨードスクシンイミド（４．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を乾燥ジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１５時間撹拌した。有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３－水溶液を用いて１回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で、ＲＴで１時間撹拌し、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させ、所望の生成物ＡＦ４（３．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ、５６％）をベージュ色の固体として得た。粗生成物を、精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、５．１６（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、１２．８４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０ＩＮ３Ｏ３ 必要値：４８９、実測値：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＦ５）］
Figure 2022512536000253
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１０／１）中に、イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートＡＦ４（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）およびＫ３ＰＯ４（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を有する溶液を、Ｎ２を流しながら５分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を、電子レンジで、Ｎ２雰囲気下２時間、１３０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＦ５（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１７％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ 必要値：５３８、実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＦ５（実施例１５６）に記述された手順に従って、調製した。
Figure 2022512536000254
Figure 2022512536000255
Figure 2022512536000256
Figure 2022512536000257
Figure 2022512536000258
［実施例１６５：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＧ１）］
Figure 2022512536000259
ＡＧ１を、調製実施例１５６に報告された一般的手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネートおよび（（３－フルオロ－４－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって調製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＧ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８５／２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）,Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１２．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３ 必要値：５５５ 実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＧ１（実施例１６５）に記述された手順に従って、調製した。
Figure 2022512536000260
［実施例１８８：Ｎ－（２－メチル－５－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＨ１）］
Figure 2022512536000261
ＡＨ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミンおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＨ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８６／２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２ 必要値：５３５ 実測値：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８９：２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）酢酸２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＩ２）］
Figure 2022512536000262
 ［ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＩ１）］
Figure 2022512536000263
ＡＩ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アセテートおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＩ１を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ３ 必要値：５６５ 実測値：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）酢酸２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＩ２）］
Figure 2022512536000264
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中にＡＩ１（２４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）を有する溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＩ２（１７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８６／２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．９５（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ 必要値：５０９ 実測値：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９０：イソプロピル２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＪ１）］
Figure 2022512536000265
ＡＤ１（２ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，２６％）を、調製実施例１３４に報告された一
般的な手順に従って、ＡＩ２およびイソプロパノールから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＤ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．９８（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ３ 必要値：５５１ 実測値：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＪ１（実施例１９０）に記述された手順に従って調製した。
Figure 2022512536000266
［実施例１９１：Ｎ－（５－（５－エチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＫ１）］
Figure 2022512536000267
ＡＫ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、３－ブロモ－５－エチルピリジン－２－アミンおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ
（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＫ１を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６／２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ 必要値：４７９ 実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９２：イソプロピル３－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＬ１）］
Figure 2022512536000268
ＡＬ１を、調製実施例１０４に報告された一般的手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネートおよびｔｅｒｔ－ブチル６－（（トリメチルシリル）エチニル）インドリン－１－カルボキシレートから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を、凍結乾燥し、表題化合物ＡＬ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、５．１３（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ３ 必要値：５４９ 実測値：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９３：Ｎ－（５－（５－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＭ１）］
Figure 2022512536000269
ＡＭ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、３－ブロモ－５－エトキシピリジン－２－アミンおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＭ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＤ、３００Ｋ）δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ２ 必要値：４９５ 実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９４：Ｎ－（５－（５－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＮ１）］
Figure 2022512536000270
ＡＮ１（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２６％）を、調製実施例１１８に報告された一般的な手順に従って、ＡＩ２およびジメチルアミンから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＮ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ２ 必要値：５３６ 実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＮ１（実施例１９４）に記述された手順に従って調製した。
Figure 2022512536000271
［実施例１９８：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＯ１）］
Figure 2022512536000272
ＡＯ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨード－４－メチルニコチネートおよびトリメチル（（４－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＯ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８４／２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ３ 必要値：５５１ 実測値：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＯ１（実施例１９８）に記述された手順に従って調製した。
Figure 2022512536000273
［実施例１９９：Ｎ－（５－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＰ３）］
Figure 2022512536000274
 ［ステップ１：メチル３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＰ１）］
Figure 2022512536000275
乾燥メタノール（１２ｍＬ）中に３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸Ｍ２（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液に、塩化チオニル（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。溶媒を除
去し、粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＰ１（３０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２５％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２ 必要値：４５５、実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：（３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノール（ＡＰ２）］
Figure 2022512536000276
乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中にＡＰ１（３０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液に０℃で、ＬｉＡｌＨ４－溶液（１Ｍ、１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、およびＲＴで０．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、再びＬｉＡｌＨ４－溶液（１Ｍ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を注意深く加え、その後ＥｔＯＡｃを加えた。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥して、表題化合物ＡＰ２（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１３％）をベージュ色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ 必要値：４２７、実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：Ｎ－（５－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＰ３）］
Figure 2022512536000277
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中にＡＰ２（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を有する溶液に０℃で、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にアクリル酸（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を加えた。混
合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＰ３（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、７３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ２ 必要値：４８１ 実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２００：Ｎ－（５－（５－イソブチルアミド－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＱ５）］
Figure 2022512536000278
［ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）カルバメート（ＡＱ１）］
Figure 2022512536000279
ＡＱ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、３－ヨード－５－ニトロピリジン－２－アミンおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）カルバメートから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を、凍結乾燥し、表題化合物ＡＱ１をオレンジ色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、
７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４ 必要値：５４２ 実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（５－アミノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）カルバメート（ＡＱ２）］
Figure 2022512536000280
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ－水溶液（０．１ｍＬ）の混合溶液中にｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－５－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）カルバメートＡＱ１（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および鉄（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を有する溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドに通してろ過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液を用いて２回、ブラインを用いて１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物（ＡＱ２）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８５％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ２ 必要値：５１２、実測値：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（５－イソブチルアミド－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）カルバメート（ＡＱ３）］
Figure 2022512536000281
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中にＡＱ２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ．）を有する溶液に０℃で、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に塩化イソブチリル（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、およびＲＴで１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３－水溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＱ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ３ 必要値：５８２、実測値：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４：Ｎ－（３－（３－アミノ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）イソブチルアミド（ＡＱ４）］
Figure 2022512536000282
ＤＣＭ（４ｍＬ）中にＡＱ３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を有する溶液をＲＴで０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物ＡＱ４（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ 必要値：４８２、実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５：Ｎ－（５－（５－イソブチルアミド－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＱ５）］
Figure 2022512536000283
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中にＡＱ４（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（４７．４μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を有する溶液に－７８℃で、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に塩化アクリロリル（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を加えた。混合物を－７８℃で１５分間攪拌し、その後０℃で１５分間撹拌した。再び、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に塩化アクリロリル（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する溶液を加えた。１５分後、数滴の水を加え、混合物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＱ５（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１９％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ．）、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５／２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、１１．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３
６Ｎ６Ｏ２ 必要値：５３６ 実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＱ５（実施例２００）に記述された手順に従って、調製した。
Figure 2022512536000284
［実施例２０２：イソプロピル３－（５－アクリルアミド－２，４－ジメチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＲ１）］
Figure 2022512536000285
ＡＲ１を、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネートおよび（（２，４－ジメチル－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＲ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８６／２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ３ 必要値：５５１ 実測値：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０３：イソプロピル３－（３－（アクリルアミドメチル）フェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＳ１）］
Figure 2022512536000286
ＡＳ１を、調製実施例８３に報告された一般的な手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネートおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジルカルバメートから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＳ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．８７／２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）、Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３ 必要値：５３７ 実測値：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０６：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－エチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＴ１）］
Figure 2022512536000287
ＡＴ１を、調製実施例１に報告された一般的な手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネートおよび（（４－エチル－３－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物ＡＴ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、
２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）、Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３ 必要値：５５１検出 実測値：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０７：イソプロピル３－（３－アクリルアミド－２－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（ＡＵ１）］
Figure 2022512536000288
ＡＵ１は、調製実施例１に報告された一般的手順に従って、イソプロピル６－アミノ－５－ヨードニコチネートおよびトリメチル（（２－メチル－３－ニトロフェニル）エチニル）シランから調製した。粗生成物を、溶離液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用して、逆相ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物ＡＵ１を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（セプテット（ｓｅｐｔｅｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３ 必要値：５３７ 実測値：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の実施例を、ＡＵ１（実施例２０７）に記述された手順に従って調製した。
Figure 2022512536000289
［生物学的分析］
本明細書に記載の例示された化合物は、活性について試験され、以下のアッセイの１つにおいて、１０μＭ未満、特に５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが明らかになった。
［１.ＨＥＲ２ ＩＮＳ ＹＶＭＡキナーゼ活性の測定］
このプロトコルは、ＨＥＲ２ ＩＮＳ ＹＶＭＡに対する一般式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を決定するために、ランスキナーゼ活性アッセイをどのように実行したかを記述する。この酵素分析の背景にある原理は、Ｕｌｉｇｈｔ－ペプチド基質のリン酸化に基づいている。これは、特定のＥＵ標識抗リン酸化ペプチド抗体を使用することによって検出される。Ｅｕ標識抗リン酸化ペプチド抗体がリン酸化ＵＬｉｇｈｔ標識ペプチドに結合すると、ＦＲＥＴシグナルを生じさせる。
キナーゼへの阻害剤の結合は、Ｕｌｉｇｈｔ基質のリン酸化を防ぎ、結果的にＦＲＥＴの喪失をもたらす。表２において、ＬＡＮＣＥ分析に関連する情報を要約する。
Figure 2022512536000290
 表３に要約された一般式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵溶液から８ステップで１：３に、総量２０μｌで段階希釈した。
全てのサンプルについて、８μｌのキナーゼ－基質混合物を、適切なアッセイプレート（例えば、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）＃３６７３）に移した。化合物を、バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ） ＦＸロボット（ベックマンコールター社（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ））を使用してピンツールトランスファー（ｐｉｎｔｏｏｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（１０ｎｌ／ウェル）を介して添加した。２μｌのＡＴＰ作用溶液の添加によって反応を開始し、バリオマグ テレシェーカー（ｖａｒｉｏｍａｇ ｔｅｌｅｓｈａｋｅｒ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を使用して混合した。室温で１時間インキュベートした後、Ｅｕ標識リン酸化特異的抗体および１０ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０μｌの検出ミックスを用いて反応を停止した。室温で１時間の２回目のインキュベーション期間の後、フレット（ＦＲＥＴ）シグナルは、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）分光光度計（パーキンエルマー社（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、ウォルサム（Ｗａｌｔｈａｍ）、マサチューセッツ州（ＭＡ）、アメリカ合衆国（ＵＳＡ））を用いて、５０μｓの遅延および３００μｓの積分時間で、３４０ｎｍの励起、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍの蛍光（ＵＬｉｇｈｔ－基質およびＥｕ－ＡＢ、それぞれについて）で測定された。ＩＣ５０値を、ソフトウェア クアトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ） ワークフロー（Ｗｏｒｋｆｌｏｗ）（クアトロ社（Ｑｕａｔｔｒｏ ＧｍｂＨ）、ミュンヘン、ドイツ）を用いて、シグモイド用量反応曲線から決定した。
［２．細胞活性の測定］
セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）－Ｇｌｏ 発光細胞生存アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））は、培養中の生細胞数を決定する均一な方法である。セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔ
ｅｒ）－Ｇｌｏ 発光細胞生存アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）は、ＡＴＰの定量化に基づき、代謝的に活性な細胞の存在を示す。細胞は、アッセイ直線性および最適なシグナル強度を保証する細胞数で１日目に播種される。３７℃および５％ＣＯ２の加湿チャンバー内で２４時間インキュベーションした後、ＤＭＳＯ中の化合物を、様々な濃度で添加する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間さらにインキュベーションする。化合物ビヒクルＤＭＳＯを用いて処理された細胞を、陽性対照として使用し、１０μＭスタウロスポリンを用いて処理された細胞は、陰性対照として機能する。５日目に、セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ） Ｇｌｏ試薬を、キット（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ．））の指示に従って調製する：試薬を、細胞培地と１：１で混合する。その後、混合物およびアッセイプレートを、室温で２０分間平衡化する。等量の試薬－培地－混合物を、各ウェルに存在する培地量に加える。プレートを、オービタルシェーカーで、～２００ｒｐｍで２分間混合します。マイクロプレートを、その後、発光シグナルの安定化のために、室温で１０分間インキュベーションする。インキュベーション後、発光を、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）マイクロプレートリーダー（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））で２００ｍｓの積分時間を使用して、記録する。データを、その後、ＩＣ５０決定のために、ＸＬＦＩＴプラグイン（Ｐｌｕｇｉｎ）（用量反応Ｆｉｔ ２０５）を使用して、エクセル（Ｅｘｃｅｌ）を用いて分析する。品質管理として、Ｚ’－因子は、１６の正および負の対照値から計算される。Ｚ’－因子０．５以上を示すアッセイ結果のみが、更なる分析に使用される。
表３は、生化学的Ｈｅｒ２ エクソン（Ｅｘｏｎ） ２０ ＩＮＳＹＶＭＡ ランス（Ｌａｎｃｅ）アッセイ、並びに細胞Ｈｅｒ２ エクソン（Ｅｘｏｎ） ２０ ＩＮＳＹＶＭＡ Ｂａ／Ｆ３セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）－Ｇｌｏアッセイ、およびＥＧＦＲエクソン（Ｅｘｏｎ） ２０ ＩＮＳＮＰＨＢａ／Ｆ３ セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）－Ｇｌｏアッセイの活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０［ｎＭ］（「－」＝測定されていない）として示す。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１００ｎＭを提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭを提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭを提供し；「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、１０００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００００ｎＭを提供し；および「Ｅ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００００ｎＭを提供した。
Figure 2022512536000291
Figure 2022512536000292
Figure 2022512536000293
Figure 2022512536000294
Figure 2022512536000295
Figure 2022512536000296
表４は、生化学的ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭＬ８５８Ｒ ランス（Ｌａｎｃｅ）アッセイおよび生化学的ＥＧＦＲ ｗｔ ランス（Ｌａｎｃｅ）アッセイ、並びに細胞Ｈ１９７５セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）－Ｇｌｏアッセイ、細胞Ｈ１７８１セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）－Ｇｌｏアッセイおよび細胞Ａ４３１セルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）－Ｇｌｏアッセイの活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０［ｎＭ］（「－」＝測定されていない）として示す。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１００ｎＭを提供し；「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭを提供し；「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭを提供し；「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、１０００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００００ｎＭを提供し；および「Ｅ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００００ｎＭを提供した。
Figure 2022512536000297
Figure 2022512536000298
Figure 2022512536000299
Figure 2022512536000300
Figure 2022512536000301
Figure 2022512536000302
 ３．代謝安定性
薬物代謝酵素によって触媒される酵素反応には、いわゆるフェーズＩおよびフェーズＩＩ反応という２つの主要なグループがある。フェーズＩ反応において基本的な工程は、主にシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）ファミリーの酵素によって触媒される酸化、還元、および／または加水分解である。参照１の代謝安定性を調査すると、補助因子ＮＡＤＰＨを有する場合および有さない場合、マウス肝臓ミクロソームの存在下で、アクリルアミド部分の加水分解が主要代謝として観察された。図２は、マウス肝臓ミクロソームの存在下で５０分後の参照１におけるアクリルアミド部分の加水分解を示す。
以下の手順は、肝臓ミクロソームを使用して、化合物の枯渇を経時的に測定することにより、試験化合物のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）フェーズＩ代謝安定性の決定を記述する。３μＭの濃度の試験化合物を、マウス種からの肝臓ミクロソームとインキュベーシ
ョンし、ＮＡＤＰＨ無しで実験を行った。試験化合物の枯渇を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって、３７℃で最大５０分までの時間にわたって測定した。様々な化合物を、ミクロソーム安定性について、これらの条件下で試験した（表５参照）。アクリルアミド部分の加水分解の防止は、アクリルアミド部分の隣にメチル基のような置換基を導入することによって（実施例１のように）、または参照１における二級アクリルアミドを三級アクリルアミドに修飾することによって（実施例５５のように）達成された。
Figure 2022512536000303
Figure 2022512536000304
Figure 2022512536000305
Figure 2022512536000306
Figure 2022512536000307
Figure 2022512536000308
Figure 2022512536000309
Figure 2022512536000310
Figure 2022512536000311
Figure 2022512536000312
Figure 2022512536000313
Figure 2022512536000314
Figure 2022512536000315
Figure 2022512536000316
Figure 2022512536000317
Figure 2022512536000318
Figure 2022512536000319
Figure 2022512536000320
Figure 2022512536000321
Figure 2022512536000322
Figure 2022512536000323
 ［４．ＳＡＲ］
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）によって表される本発明の化合物の構造活性相関（ＳＡＲ）は、細胞の強力な変異体選択的ＥｒｂＢ阻害剤としての共有結合的阻害剤を示す。共有結合様式は、例えばアクリル部分の導入を介して得られ、生化学的活性および細胞活性を改善するために重要である。共有結合のためのアクリル部分を有する本発明の実施例と、プロピオン酸部分を有する対応する分子との直接比較は、共有結合剤に関して改善された細胞活性を示す。
Figure 2022512536000324
表６は、共有結合的阻害剤と、対応する可逆的類似体との比較を示す。全ての場合において、共有結合的阻害剤は、可逆的類似体と比較して改善された細胞活性を示す。
Figure 2022512536000325

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2022512536000326
     で表わされ、
    式中、
    Ｚは、
    Figure 2022512536000327
     を表し；
    Ａは、
    Figure 2022512536000328
     を表し；
    Figure 2022512536000329
     は、
    Figure 2022512536000330
     を表し；
    Ｂは、
    Figure 2022512536000331
     を表し；
    Ｒ１は、－Ｈ，－Ｒ＊，－ＣＨ２－Ｒ＊，－ＣＨＲａ－Ｒ＊，－ＣＲａＲｂ－Ｒ＊，－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ＊，－ＣＲａＲｂ－ＣＲｃＲｄ－Ｒ＊，－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ＊，－ＣＲａ＝ＣＲｂ－Ｒ＊，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ＊または－ＣＲａＲｂ－ＣＲｃＲｄ－ＣＲｅＲｆ－Ｒ＊を表し；
    Ｒａ～Ｒｆは、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＨ３，－ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＣＨ３，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，または－シクロ－Ｃ３Ｈ５を表し；
    Ｒ＊は、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＮＨ２，－ＮＨＣＨ３，－ＮＨＣ２Ｈ５，－ＮＨＣ３Ｈ７，－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣ（ＣＨ３）３，－Ｎ（ＣＨ３）２，－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，－Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，－Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，－ＮＯ２，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－Ｏ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＣＨ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－Ｏ－Ｃ２Ｈ４－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＨＯ，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣ３Ｈ７，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＯＣ－ＣＨ３，－ＯＯＣ－Ｃ２Ｈ５，－ＯＯＣ－Ｃ３Ｈ７，－ＯＯＣ－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＯＣ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＯＣ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＣＦ３
    ，－ＯＣ２Ｆ５，－ＮＨＳＯ２ＣＨ３，－ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，－ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＳＯ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＳＯＣＨ３，－ＳＯ２ＣＨ３，－ＳＯ２ＣＦ３，－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，－ＳＯ２Ｃ３Ｈ７，－ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＳＯ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３，－ＳＯ（ＮＨ）Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ（ＮＨ）Ｃ３Ｈ７，－ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＳＯ（ＮＨ）－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ３，－ＳＯ（ＮＣＨ３）Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ（ＮＣＨ３）Ｃ３Ｈ７，－ＳＯ（ＮＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＳＯ（ＮＣＨ３）－シクロ－Ｃ３Ｈ５，
    Figure 2022512536000332
     を表し；
    Ｒ２は、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＣＨ３，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－Ｏ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＯＣＨ２－シクロ－Ｃ３Ｈ５，または－Ｏ－Ｃ２Ｈ４－シクロ－Ｃ３Ｈ５を表し；
    Ｒ３は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ４ＯＨ，－ＯＣ２Ｈ４ＯＨ，－ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＨＣＯＲ２７，－ＮＨＳＯ２Ｒ２７，－ＯＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＲ２９ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＲ２９ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＮＲ２９ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２７Ｒ２８，
    Figure 2022512536000333
     を表し；
    Ｌは、結合、－ＣＨ２－，－ＣＨ（ＣＨ３）－，－ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＦ２－，－ＣＦ２ＣＨ２－，－ＯＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＮＨＣＨ２－，－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－，－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＮＨＣＯ－，－ＮＨＣＯＣＨ２－，－ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯ－，－ＣＨ２ＣＯ－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－，－ＣＯＣＨ２－，－ＣＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯＣＨ２ＣＯ－，－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－ＣＯＮＨＣＨ２－，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＯＣＯ－，－ＳＯ２－，－ＣＨ２ＯＣＯ－，または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯ－であり；
    Ｒ４は、－Ｈ，－ＣＨ３，または－Ｃ２Ｈ５を表し；
    Ｒ５は、
    Figure 2022512536000334
     を表し；
    Ｒ８～Ｒ１１は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，または－Ｃ３Ｈ７を表し、
    またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、－ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＯＣＨ２－，－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＯＣＨ２Ｏ－，または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を共に形成し；
    Ｒ１２～Ｒ１６は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，または－Ｃ３Ｈ７を表し；
    Ｒ１７～Ｒ２１は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ（ＣＨ３）３，－ＯＣ４Ｈ９，－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３，－ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，または－Ｃ３Ｈ７を表し；
    Ｒ２２は、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＨ３，または－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５を表し；
    Ｒ２３は、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，または－Ｃ４Ｈ９を表し；
    Ｒ２４およびＲ２５は、互いに独立して、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｃ４Ｈ９，－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，
    Figure 2022512536000335
     を表し；
    またはＲ２４およびＲ２５は、－ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＨ２ＯＣＨ２－，または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－を共に形成し；
    Ｌ１は、結合、－ＣＨ２－，－ＣＨ２ＣＨ２－，または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を表し
    ；
    Ｒ２６は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｃ４Ｈ９，－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－Ｃ（ＣＨ３）３，－Ｐｈ，または－ＣＨ２Ｐｈを表し；
    Ｒ２７～Ｒ３１は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＯＨ，－ＣＮ， －ＮＨ２，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｃ４Ｈ９，－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－シクロ－Ｃ５Ｈ９，または－シクロ－Ｃ６Ｈ１１を表し；
    Ｒ３２、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ４３は、互いに独立して、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－Ｐｈ，－ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣＦ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣ（ＣＨ３）３，－ＣＯＰｈ，－ＣＯ２ＣＨ３，－ＣＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，－ＣＯ２Ｐｈ，－ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ，－ＳＯ２ＣＨ３，－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＦ３，または－ＳＯ２Ｐｈを表し；
    Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６は、互いに独立して、－Ｈ，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＮ，－ＮＯ２，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣ３Ｈ７，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣ（ＣＨ３）３，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＣＨ３，－ＣＯＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＯＣ３Ｈ７，－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，または－ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３を表し；
    Ｒ３９は、－Ｆ，－Ｂｒ，－Ｃｌ，または－Ｉを表し；
    Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、互いに独立して、－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＯＨ，－ＣＮ，－ＮＨ２，－ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｃ２Ｈ５，－Ｃ３Ｈ７，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣ３Ｈ７，－ＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＣＨ３，－ＣＯＣＦ３，－ＣＯＣ２Ｈ５，－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＨ３，－ＮＨＣ２Ｈ５，－Ｎ（ＣＨ３）２，－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＣＯＣＦ３，－ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，－ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｈ，－ＣＯ２ＣＨ３，－ＣＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｐｈ，－ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＮＨ２，－ＣＯＮＨＣＨ３，－ＣＯＮＨＣ２Ｈ５，－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮ（ＣＨ３）２，－ＳＯ２ＣＨ３，－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，－ＳＯ２ＣＦ３，－ＳＯ２Ｐｈ，－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２ＮＨＣＨ３，
    Figure 2022512536000336
     を表す；
    式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ａは、
    Figure 2022512536000337
     を表し；
    Figure 2022512536000338
     は、
    Figure 2022512536000339
     を表し；
    Ｂは、
    Figure 2022512536000340
     を表し；
    および、Ｒ８～Ｒ２１は、請求項１に定義されたのと同じ意味を有する、化合物。
  3. 請求項１または請求項２に記載の化合物であって、ここで、
    Ａは、
    Figure 2022512536000341
     を表し；
    Figure 2022512536000342
     は、
    Figure 2022512536000343
     を表し；
    Ｂは、
    Figure 2022512536000344
     を表し；
    および、Ｒ８～Ｒ１１およびＲ１６～Ｒ２１は、請求項１に定義された意味を有する、化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、ここで前記化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有し：
    Figure 2022512536000345
     式中、
    Ａは、
    Figure 2022512536000346
     を表し；
    Figure 2022512536000347
     は、
    Figure 2022512536000348
     を表し；
    Ｂは、
    Figure 2022512536000349
     を表し；
    および、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義された意味を有する、化合物。
  5. 請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
    Ｚは、
    Figure 2022512536000350
     を表し、および
    Figure 2022512536000351
     から選択され；
    Ｒ１は、－Ｈ，－ＣＮ，－Ｃ２Ｈ５，－ＯＣ２Ｈ５，－ＯＣＦ３，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＣＨ３，－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ４Ｈ７，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ５Ｈ９，－ＣＯＯ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＨ２ＣＯＯＨ，－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３，－ＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ３），－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，
    Figure 2022512536000352
     を表し；
    Ｒ２は、－Ｈ，－Ｃｌ，－ＯＣＨ３，－ＯＣ２Ｈ５，または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２を表し；
    Ｂは、
    Figure 2022512536000353
     を表し；
    Ｒ３は、－Ｈ，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＳＯ２ＣＨ３，－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ３Ｈ５，－ＣＯＮＨ－シクロ－Ｃ６Ｈ１１，－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
    Figure 2022512536000354
     を表し；
    Ｒ５は、
    Figure 2022512536000355
     を表し；
    Ｌは、結合、－ＣＨ２－，－ＯＣＨ２ＣＨ２－，－ＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－ＳＯ２－，または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    および
    Ｒ３２は、－Ｈ，－ＣＨ３，－Ｃ２Ｈ５，－ＣＨ（ＣＨ３）２，－ＣＨ２Ｐｈ，－ＣＯＣＨ３，または－ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，を表す、
    化合物。
  6. Ｎ－（２－メチル－５－（２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    １－（６－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロ
    ロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（２－（４－アセトアミドフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－メトキシ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－エトキシ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（２－（３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（２－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（２－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    ３－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）ベンズアミド;
    ３－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）ベンズアミド;
    ３－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド;
    ３－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）ベンズアミド;
    Ｎ－（５－（２－（３－（４－アセチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    ３－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロピル）ベンズアミド;
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（７－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    １－（７－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（７－（４－クロロ－２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（
    ２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（７－（４－クロロ－２－（６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    １－（７－（４－クロロ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（７－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（７－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（７－（４－クロロ－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（７－（４－クロロ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（７－（４－クロロ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－クロロ－２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン
    －１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド;
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－イソプロピル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    １－（６－（４－クロロ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－
    ４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－クロロ－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－クロロ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    １－（６－（４－エトキシ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン;
    １－（６－（４－エトキシ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－エトキシ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－エトキシ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－シクロヘキシル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド;
    １－（６－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－メトキシ－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－メトキシ－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－ベンジル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－アセトアミドベンジル）－３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    １－（６－（４－イソプロポキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－メトキシ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    １－（６－（４－メトキシ－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）インドリン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－（２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－（２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（３－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－アセトアミドベンジル）－３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
    ２－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アセトアミド；
    （Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）ブト－２－エンアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）エテンスルホンアミド；
    （Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド；
    メチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    エチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    シクロブチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    シクロヘキシル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    シクロプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    シクロペンチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    ２－メトキシエチル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）プロピオールアミド；
    オキセタン－３－イル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    （Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）ブト－２－エンアミド；
    （Ｅ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）－エテンスルホンアミド；
    ２－クロロ－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（５－（４－エトキシ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    （Ｅ）－イソプロピル３－（３－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド）－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジメチルフェニル）アクリルアミド；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジメチルフェニル）アクリルアミド；
    ３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（５－（５－クロロ－４－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジ
    ン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－モルホリノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－
    （４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－５－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル２－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル２－（３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（２－メチル－５－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド；
    ２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）酢酸；
    イソプロピル２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート；
    Ｎ－（５－（５－エチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    イソプロピル３－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（５－（５－エトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（５－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    メチル２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート；
    Ｎ－（２－メチル－５－（５－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド；
    オキセタン－３－イル２－（３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－４－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    Ｎ－（５－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（５－イソブチルアミド－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ－（５－（５－アセトアミド－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）アクリルアミド；
    イソプロピル３－（５－アクリルアミド－２，４－ジメチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－（アクリルアミドメチル）フェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－４－エチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－２－メチルフェニル）－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート；
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－２－メチルフェニル）－２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート、および
    イソプロピル３－（３－アクリルアミド－２－メチルフェニル）－２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート、
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、前記化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、水和
    物、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  7. ＥＧＦＲおよびＨｅｒ２のエクソン２０変異における選択的阻害剤としての請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 薬剤として使用のための、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 癌の治療において、または癌の治療において使用のための請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで前記癌は、ＥｒｂＢ受容体ファミリーに属する受容体における活性化変異を有する、化合物。
  10. 請求項９に記載の使用のための化合物であって、ここで、前記受容体の前記活性化変異は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン２０内、またはヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）のエクソン２０内への挿入であり、または、ここで、前記受容体の前記活性化変異は、Ｈｅｒ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、およびＥＧＦＲＴ７９０ＭＬ８５８Ｒからなる群から選択される、使用のための化合物。
  11. 前記癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫、からなる群から選択される請求項９に記載の使用のための化合物。
  12. 前記癌は、非小細胞肺癌または乳癌である、請求項９～請求項１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  13. 癌の治療において使用のための、少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせた請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 式（Ｉａ－１）の化合物を生産する方法であって：
    ステップＡ１：第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊とアルキン化合物２ａ＊
    Figure 2022512536000356
     との第一のクロスカップリング反応を行い、化合物３＊
    Figure 2022512536000357
     を得ること；
    ステップＢ１：前記化合物３＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物４＊
    Figure 2022512536000358
     を得ること；
    ステップＣ１：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物４＊と化合物５＊
    Figure 2022512536000359
     との第二のクロスカップリング反応を行い、化合物６＊
    Figure 2022512536000360
     を得ること；
    ステップＤ１：化合物６＊のニトロ（ＮＯ２）基を第一級アミン（ＮＨ２）基に還元し、化合物７＊を得ること；および
    ステップＥ１：化合物７＊
    Figure 2022512536000361
     と、化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、式（Ｉａ－１）の生産化合物
    Figure 2022512536000362
     を得ること
    を含み；
    式（Ｉａ－１）の化合物を生産する方法であって：
    ステップＡ１：第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊とアルキン化合物２ａ＊
    Figure 2022512536000363
     との第一のクロスカップリング反応を行い、化合物３＊
    Figure 2022512536000364
     を得ること；
    ステップＤ２：化合物３＊のニトロ（ＮＯ２）基を第一級アミン（ＮＨ２）基に還元し、化合物１０＊
    Figure 2022512536000365
     を得ること；
    ステップＥ２：化合物１０＊と、化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、化合物１１＊
    Figure 2022512536000366
     を得ること、
    ステップＢ２：前記化合物１１＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物１２＊
    Figure 2022512536000367
     を得ること；および
    ステップＣ２：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物１２＊と化合物５＊との第二のクロスカップリング反応を行い、式（Ｉａ－１）
    Figure 2022512536000368
     の生産化合物を得ること
    を含み；または
    式（Ｉｂ）の化合物を生産する方法であって：
    ステップＡ３：
    ｉ）第一のパラジウム触媒、および第一の塩基の存在下で、ピリジン化合物１＊
    Figure 2022512536000369
     とアルキン化合物２ｂ＊
    Figure 2022512536000370
     との第一のクロスカップリング反応を行い；および
    ｉｉ）ステップｉ）後に結果的に生じる化合物の保護基ＰＧを除去し、
    化合物３ｂ＊
    Figure 2022512536000371
     を得ること；
    ステップＥ３：化合物３ｂ＊と、化合物ＨＯ－Ｒ５またはＡＧ－Ｒ５とのカップリング反応を行い、化合物１１ｂ＊
    Figure 2022512536000372
     を得ること；
    ステップＢ３：前記化合物１１ｂ＊のトリメチルシリル基を、ヨウ素のようなハロゲン化合物に変換し、化合物１２ｂ＊
    Figure 2022512536000373
     を得ること；および
    ステップＣ３：第二のパラジウム触媒、および第二の塩基の存在下で、化合物１２ｂ＊と化合物５＊
    Figure 2022512536000374
     との第二のクロスカップリング反応を行い、式（Ｉｂ）
    Figure 2022512536000375
     の生産化合物を得ること
    を含み、
    ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５および
    Figure 2022512536000376
     は、請求項１における式（Ｉ）に定義されるのと同じ意味を有し；
    Ｘは脱離基であり、およびＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆを表し；
    ＡＧはカルボン酸の活性化基であり；
    ＰＧはアミノ保護基であり；
    ＴＭＳはトリメチルシリル基であり；
    Ｒ’はＨ、または１～１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、または３～１２個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖であり、または両方の残基Ｒ’はピナコールに由来する残基を共に表す、
    方法。
  15. 下記の化合物３＊、３ｂ＊、４＊、７＊、１０＊、１１＊、１１ｂ＊、１２＊、および１２ｂ＊：からなる群から選択され、
    Figure 2022512536000377
    ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５および
    Figure 2022512536000378
     は、請求項１に定義されるのと同じ意味を有し、およびＴＭＳはトリメチルシリル基である；
    中間体化合物。
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