JP2013511501A - ピリジノピリジノン誘導体、その調製および治療用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、（ｉ）式（Ｉ）のピリジノピリジノン誘導体（式中、Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ基であり、ここでｎ’＝０、１、２、３、または４であり、およびＢは、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基であり；Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、−ＣＨ−基、炭素原子、ヘテロ原子、まは原子がないことであり、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが存在する環は、五員または六員環とし、前記環の点線は得られる環が芳香環であることを示すものとし、前記環はヘテロ原子を０、１、または２個含むものとし；Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子および直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される基であるか、これらが結合した炭素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し；ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり；Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ基であり、ここで、ｎ＝０、１、２、または３であり、およびＬは、炭素原子を６個有するアリール基、五員から六員のヘテロアリール基、五員、六員、または七員の飽和ヘテロ環から選択される基であるか、前者が結合した窒素と一緒になってヘテロ環を形成する。）に関する。本発明はまた（ｉｉ）前記誘導体の調製および（ｉｉｉ）ＰＤＧＦリガンドを有する受容体および／またはＦＬＴ３リガンドを有する受容体のキナーゼ活性の阻害剤としての治療使用に関する。

Description

本発明は、（ｉ）３位において、自身もＲ１基で置換されているイミダゾールによって、および（ｉｉ）７位において、自身も−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）型のモチーフで最適に置換されているアリールまたはヘテロアリールによって置換されているピリジノピリジノン誘導体、これらの調製、ならびにこれらの治療への応用、例えばＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）リガンドの受容体および場合によりＦＬＴ３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体）リガンドの受容体のキナーゼ活性の阻害剤としての応用に関する。
ＦＬＴ３受容体およびＰＤＧＦ−Ｒ受容体は、チロシンキナーゼ受容体（ＴＫＲ）ファミリーのクラスＩＩＩに属する受容体で、このファミリーには幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびＭ−ＣＳＦ受容体（ｃ−ｆｍｓ）も含まれる。これらの受容体は、リガンド結合領域を含む５つの免疫グロブリン様ドメイン、膜貫通ドメインで構成される細胞外ドメイン、および膜近傍ドメイン、挿入ドメイン（分断ドメイン）で２つに分断されたキナーゼドメインで構成される細胞内部分を特徴とする（Ｕｌｌｒｉｃｈ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９０）。
リガンドがＴＫＲに固定されることで、受容体の二量体化が誘導され、これらのチロシンキナーゼ部分が活性化されることで、チロシン残基のリン酸転移がもたらされる（Ｗｅｉｓｓ ＆ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９８）。こうしてリン酸化された残基は、細胞内情報伝達タンパク質を固定する係留点として機能し、最終的に様々な細胞応答（維持、分裂、増殖、分化、さらには細胞遊走まで）を引き起こす。（Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，１９９４）。
ＦＬＴ３をコードする遺伝子は、染色体１３ｑ１２上に位置し（Ｒｏｓｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、ＦＬＴ３タンパク質（ＣＤ１３５抗原）をコードする。このタンパク質は、特に造血細胞で、さらに限定すれば造血幹細胞および骨髄系リンパ系多能性前駆細胞などの未熟細胞で特に発現し、造血系の分化の過程で発現しなくなるものである。このタンパク質のリガンドであるＦＬＴ３リガンドは、受容体の二量体化、続いて受容体の細胞内部分の自己リン酸化を誘導し、自己リン酸化が信号伝達カスケードの活性化をもたらす。受容体が自身のリガンドにより活性化されることの効果とは、多能性前駆細胞の生存と増殖である。
ＰＤＧＦ受容体には２種のアイソフォームが同定されている。これは、ＰＤＧＦ−Ｒα型鎖とＰＤＧＦ−Ｒβ型鎖である。これらは結合したリガンドに応じてホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、細胞内信号伝達を誘導する。ＰＤＧＦ受容体は、主に間葉系起源の細胞で発現し、とりわけ線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞およびグリア細胞で発見される（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｈｅｌｄｉｎ，１９９２）。
約３００００ダルトンの分子量を持つタンパク質である血小板由来成長因子、ＰＤＧＦは、主に血小板で分泌され、副次的に内皮、血管平滑筋および単球で分泌される。ＰＤＧＦは、２本のポリペプチド鎖で形成され、この２本の鎖はジスルフィド結合でつながってホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかを形成する。４つの遺伝子（７ｐ２２、２２ｑ１３、４ｑ３１および１１ｑ２２）が４種の異なるポリペプチド鎖（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）をコードし、これらの鎖が二量体を形成すると５種類の生理活性リガンド、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤおよびＡＢになるという記載がある（総説については、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００３）。結合には特異性があり、注目すべきものとしてＰＤＧＦ−ＡＡとα型アイソフォームの受容体、ＰＤＧＦ−ＤとＢＢ型およびＰＤＧＦ−Ｃとα型およびα／β型が挙げられる。ＰＤＧＦリガンドは、強力な分裂促進因子であるが、同時に遊走、生存、アポトーシスおよび細胞形質転換という現象にも関与している。
ＰＤＧＦ−Ｒα、βおよびＦＬＴ３機能の阻害剤は、様々な治療領域に関与している。これらの受容体が関与していると思われる生理病理学的現象として、液状癌即ち白血病、対象腫瘍細胞および／または腫瘍環境の細胞（血管細胞、線維芽細胞）の転移を伴うまたは伴わない固形癌、線維症および血管性疾患が挙げられる。
Ａ．液状癌
白血病には様々な種類があり、骨髄系区画またはリンパ系区画のいずれかに影響を及ぼす。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に由来する白血病細胞でのＦＬＴ３発現は、全症例の１００％のレベルにあり、従って、ＦＬＴ３は白血病細胞の生存および増殖の刺激に寄与している（Ｃａｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｄｒｅｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｔａｃｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。
そのうえ、ＦＬＴ３は、成人ＡＭＬの２２から３０％および児童ＡＭＬの１１％で、変異を起こす部位となっている。ＦＬＴ３は、受容体の膜貫通領域（より具体的にはエキソン１４およびエキソン１５）で遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）に関与していることが非常に多い。こうした変異は読み枠を保存しており、その大きさは１８から１１１塩基対と様々な大きさが可能である。これより頻度は少ないが、ＡＭＬの約７％で、キナーゼドメインに位置するＤ８３５残基での点変異が見つかる。多くの場合において、ＦＬＴ３ ＩＴＤ型は、再発の危険性が高く、予後の生存率が低くなるマーカーとなっている。これら２種の変異は、リガンドによる刺激に関係ないキナーゼドメインの恒常的活性化をもたらし、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで造血細胞を形質転換することが示されている（Ｍｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０００）。Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，（２００２）は、マウスの骨髄再構成モデルで、ＦＬＴ３ ＩＴＤが骨髄増殖性疾患を引き起こすことを見事に実証してみせた。
チロシンキナーゼ活性の阻害剤を用いることの利点が、複数の研究チームによりｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で報告されており、最近では骨髄再構成ＦＬＴ３ ＩＴＤモデルで、このような阻害剤が腫瘍の退縮を誘導して動物の生存率を高めることができることが示されたと報告されている（Ｏｆａｒｒｅｌ，２００３）。
そのうえ、最近のデータから、このような阻害剤とダウノルビシンなどの細胞毒性剤を組み合わせることの利点が実証されている（Ｌｅｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００４）。
興味深いことに、ＡＭＬ型の芽細胞は、キナーゼ活性を持つ他の受容体（ｃ−ｋｉｔなど）やＰＤＧＦ−Ｒでさえも過剰発現し得る。
骨髄増殖性／異形成症候群
染色体転座に由来する染色体異常が骨髄増殖性疾患で報告されることは非常に多い。こうした再配列により、骨髄芽細胞の増殖に関与するチロシンキナーゼ活性を持つ融合タンパク質の産生が無制御に行われるようになる。
ＰＤＧＦ−Ｒβ型キナーゼ活性を持つ融合タンパク質
ＰＤＧＦ−Ｒβ型キナーゼ活性を持つ融合タンパク質は、ＰＤＧＦ−Ｒβの細胞内部分に加えて別のタンパク質（一般に転写因子）のＮ−ｔｅｒドメインで構成される。慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）で特に報告されているのは以下のものである：Ｒａｂ５／ＰＤＧＦ−Ｒβ、Ｈ４−ＰＤＧＦ−Ｒβ、ＨＩＰ１−ＰＤＧＦ−ＲＢ、またはＴｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒβ。最後のものが最も多く現れる。これは転座ｔ（５；１２）（ｑ３１；ｐ１２）に由来し、転写因子ＴｅｌのＮ−末端部とＰＤＧＦ−ＲβのＣ−末端部で構成される融合タンパク質をコードする。Ｔｅｌ部に存在するオリゴマー形成ドメインは、融合タンパク質の二量体形成およびキナーゼドメインの恒常的活性化をもたらす。このタンパク質は、いろいろな状況で造血細胞を形質転換し得ることがｉｎ ｖｉｔｒｏで示されており、詳細は特にＭ．Ｃａｒｒｏｌ ｅｔ ａｌ．の論文（ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０）に報告されている。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、この融合タンパク質は、骨髄系細胞の過剰増殖症候群をもたらす（Ｒｉｔｃｈｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。
そのうえ、動物で、およびヒトの診療で、チロシンキナーゼ活性の阻害剤が芽細胞の増殖を阻害すること、さらに白血病誘発の過程を停止し得ることが示されている。
キナーゼ活性ＰＤＧＦ−Ｒαを持つ融合タンパク質
ＰＤＧＦ−Ｒαが関与する２種の融合タンパク質が報告されている。非定型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に存在するｂｃｒ−ＰＤＧＦ−Ｒαおよび白血病の亜集団、過好酸球増加症症候群から生じるＬＥＣ「好酸球性白血病」で見つかるＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒαである（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。この融合タンパク質では、ＰＤＧＦ−Ｒαのキナーゼドメインが恒常的に活性であり、こうした細胞が無秩序に増殖する原因となっている。
ＰＤＧＦ−Ｒαのキナーゼ活性の阻害剤は、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦ−Ｒα陽性細胞の増殖に対して有効性があることを示しており、最近では阻害剤化合物がＨＥＳ／ＣＥＬ適応薬と認められた。
このように、本発明の化合物によってなされるような、ＰＤＧＦ−ＲαおよびβおよびＦＬＴ３ｗｔのキナーゼ活性ならびにＦＬＴ３ＩＴＤ活性の阻害は、ＡＭＬの治療に関して興味深いものであることが明らかである。
ＡＭＬおよび骨髄増殖性疾患だけでなく、Ｂ−ＡＬＬおよびＴ−ＡＬＬ（Ｂ細胞およびＴ細胞急性リンパ性白血病）をはじめとするＦＬＴ３を同じく発現する他の白血病も、このような阻害剤での標的とすることに興味が持たれる。そのうえ、造血幹細胞でのＦＬＴ３の正常発現および白血病幹細胞でのＦＬＴ３発現の実証により、ＦＬＴ３のキナーゼ活性の阻害剤は、再発において耐性がある場合の白血病幹細胞の役割が関与する全ての白血病（ＣＭＬを含む。）で有効であると示される可能性がある。
Ｂ．固形癌
ＰＤＧＦ−Ｒαおよびβ受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害剤は、自己分泌またはパラ分泌機構を通してＰＤＧＦ−ＲのＴＫ阻害活性に感受性がある腫瘍細胞を直接標的とするので、またはネットワークを不安定化して他の治療薬との連携を促進することで周辺の細胞を標的とするので、固形癌に関しても興味が持たれるだろう。
腫瘍細胞を標的とする固形癌の例
＊軟性癌：ユーイング肉腫
ユーイング肉腫は、骨癌の形態の１種であり、主に児童および若年成人で発症する（平均年齢は１３歳）。ユーイング肉腫は、原発性骨腫瘍の１０％を占め、転移の危険性が高い。ユーイング肉腫は、年に人口１００万人あたり２から３人しか発症しない稀な腫瘍である。腫瘍細胞は、融合タンパク質ＥＷＳ／ＦＬＩ１をコードする染色体転座ｔ（１１；２２）を特徴とする。
原因細胞は、ＰＤＧＦ−ＢＢの刺激下でユーイング肉腫細胞の運動と増殖を誘導するＰＤＧＦ−Ｒ−β受容体を発現する間葉系細胞である（Ｕｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに、Ｚｗｅｒｎｅｒ ａｎｄ Ｍａｙ（２００１）は、ユーイング肉腫細胞によるＰＤＧＦ−Ｃ発現を実証している。
こうした細胞は、同時に受容体ＴＫＲ ｃ−ｋｉｔも発現しており、ＰＤＧＦ−Ｒおよびｃ−ｋｉｔのキナーゼ活性の阻害剤が異種移植マウスモデルでユーイング肉腫株の腫瘍増殖を阻害し得ることが示されている（Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
＊結合組織の腫瘍（ＧＩＳＴ、皮膚線維肉腫）
−ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）
Ｆｌｅｔｃｈｅｒのグループ（２００４）は、ＧＩＳＴの１５％を占める、ＫＩＴが変異も過剰発現も起こさないもの（ＫＩＴ−ｗｔ）について検討し、ＰＤＧＦ−Ｒα受容体の強力な過剰発現を観測した。この状況は、ＧＩＳＴ ＫＩＴ−ｗｔの約３分の１で見られる。ＰＤＧＦＲＡの変異に関しては、ＫＩＴが正常な場合において、このような変異が観測されている（３５％）。変異したＰＤＧＦＲＡは、高いチロシンキナーゼ活性を恒常的に有し、８４２位のアスパラギン酸に影響を及ぼす。ユーイング肉腫の場合と同様に、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の阻害剤２種が、ＰＤＧＦ−Ｒα変異細胞の増殖に対してｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで有効性を示した（Ｌｅ Ｔｏｕｒｎｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｏｒｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
皮膚線維肉腫（ダリエー・フェラン病、または隆起性皮膚線維肉腫またはＤＦＳＰ）
ダリエー・フェラン皮膚線維肉腫（即ちＤＦＳＰ）は、中間悪性の紡錘細胞を持つ皮膚腫瘍であり、緩徐な進行と、切除が不十分な場合の高い再発危険性とを特徴とする。症例の９５％に遺伝子異常が存在することが１９９０年に発見され、とりわけ染色体転座１７および２２ｔ（１７−２２）（ｑ２２；ｑ１３）があることが同定された。この転座が遺伝子ＣＯＬ１Ａ１と遺伝子ＰＤＧＦ Ｂの融合をもたらし、大量のＰＤＧＦＢがこれに対するチロシンキナーゼ受容体、ＰＤＧＦＲを過剰発現させる結果となる。ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性を阻害することにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは腫瘍細胞の増殖阻害とアポトーシスがもたらされ、ｉｎ ｖｉｖｏでは免疫不全マウスの腫瘍移植モデルで腫瘍成長を減らすことが可能になるので、この阻害は有望な治療法である（ＳｊｏｂｌｏｍＴ ｅｔ ａｌ．，２００１）。そのうえ、臨床研究ではＤＦＳＰにおけるこのような分子の有効性（完治または完全寛解）が実証されている（総説については、ＭｃＡｒｔｈｕｒ，２００７を参照）。
＊神経膠腫および神経膠芽腫
神経膠芽腫は、脳腫瘍で最も一般的なものであり、平均生存期間が約１年と最も悪性度が高い。ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ受容体（αおよびβ）は、神経膠腫では頻繁に発現する。自己分泌／パラ分泌ループがこれらの腫瘍の病原性の一因である可能性がある。ＰＤＧＦ−Ｒα受容体は腫瘍細胞で優先的に発現するが、ＰＤＧＦ−β受容体は腫瘍の血管内皮細胞で優先的に発現する。ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性を遮断することの有効性は、１）ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、軟寒天中のコロニー数を減少させ細胞株の増殖を阻害する、２）ヌードマウス移植モデルでは腫瘍の増殖を抑える、３）神経膠芽腫細胞株細胞の頭蓋内移植モデルで照射法と組み合わせることで、実証されている（Ｏｅｒｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｔｒａｗｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。
このように、本発明の化合物は、ユーイング肉腫、ＧＩＳＴ、皮膚線維肉腫に関してだけでなく、類腱腫、血管腫およびＰＤＧＦ−Ｒの発現についてのデータが利用できるその他の線維肉腫に関しても興味が持たれる。
Ｃ．腫瘍環境でのＰＤＧＦ−Ｒの標的化
血管新生
腫瘍周辺環境の細胞は、原発性腫瘍の場合でも二次腫瘍（転移）の場合でも、癌発症にとって絶対不可欠な部分を形成する。腫瘍環境にある、ＰＤＧＦ−Ｒを発現し、この受容体の役割が明らかにされている細胞として、血管壁細胞、即ち周皮細胞および平滑筋細胞、さらには活性化線維芽細胞がある。
血管新生は、既存の血管から、または骨髄細胞の動員および分化によって新しい毛細管が形成される一連の過程である。従って、腫瘍の血管新生の過程では、内皮細胞の制御されていない増殖と骨髄からの血管芽細胞動員の両方が観測される。ＶＥＧＦおよびＦＧＦなどの複数の増殖因子が内皮増殖を刺激することが、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで示されている。こうした機構に加えて、周皮細胞および平滑筋細胞などの壁細胞が新たに形成された血管の安定化に寄与することも実証されている。マウスでは、ＰＤＧＦ−Ｒβの無効化により周皮細胞の欠損が起こり、妊娠末期には、微小出血および浮腫のため動物が死に至る（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００１）。見事な移植研究で、周皮細胞によるＰＤＧＦ−Ｒ−βの発現が、腫瘍血管での周皮細胞の動員にとって、内皮細胞によるＰＤＧＦ−Ｂの保持を介しての動員だけなく腫瘍細胞が分泌したＰＤＧＦ−Ｂを介しての動員からも必要であることが示された（Ａｂｒａｍｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．も、膵臓腫瘍の遺伝子導入モデルＲｉｐ１Ｔａｇ２で、骨髄由来の随の血管周囲前駆細胞でＰＤＧＦ−Ｒβが発現すること、およびこれらの前駆細胞が腫瘍周囲で成熟周皮細胞に分化することを示した。
腫瘍周皮細胞でＰＤＧＦ−Ｒの活性を遮断することの有用性は、動物モデル（膵臓腫瘍の遺伝子導入モデルおよび神経膠腫腫瘍の移植）でＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害剤を用いることにより実証され、ＶＥＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の阻害剤と組み合わせると腫瘍増殖に対する効果が顕著になることが判明している（Ｂｅｒｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。文献のデータ（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｆｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００４）は、血管新生ならびに内皮前駆細胞から周皮細胞および平滑筋細胞などの細胞への分化における、ＰＤＧＦ−ＲαおよびＰＤＧＦ−Ｃの関与を示している。
活性化線維芽細胞
ＰＤＧＦ−Ｒは腫瘍間質に豊富に存在し、活性化線維芽細胞（筋線維芽細胞）で見つけられる。２つの研究で、ＰＤＧＦ−Ｒの阻害剤またはアンタゴニストと細胞毒性剤の組み合わせが、卵巣癌（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）および膵癌（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）の血管の微小密度の減少をもたらすことが示された。ＰＤＧＦ−Ｒβは、腫瘍の間質の圧を調節し（Ｈｅｕｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、ＰＤＧＦ−Ｒの阻害剤と化学療法薬を同時投与すると、腫瘍内圧が下がることで腫瘍細胞へのこれらの送達が改善される（Ｇｒｉｆｆｏｎ−Ｅｔｉｅｎｎｅ，１９９９）。さらにマウスモデルで、ＰＤＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の阻害剤を投与することで、腫瘍による化学療法薬の消費が改善され、この結果化学療法薬の有効性が増加した（Ｇｒｉｆｆｏｎ−Ｅｔｉｅｎｎｅ，１９９９；Ｐｉｅｔｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｐｉｅｔｒａｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。これらの効果は、ほぼ確実に、ＴＡＦ（腫瘍関連線維芽細胞）（これはＣＡＦ（細胞腫関連線維芽細胞）とも称する。）の効果であり、活性化線維芽細胞は、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ｋａｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｐｉｅｔｒａｓ ｅｔ ａｌ．（２００８）による膵癌および子宮頸部の発癌のｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いた最近の研究で示されたとおり、ＰＤＧＦ−Ｒを発現する腫瘍の周囲に存在する。腫瘍細胞が産生したＰＤＧＦリガンドによる刺激は、線維芽細胞を刺激し、刺激を受けた線維芽細胞は細胞外マトリクスを産生し、この結果、間質内圧が上昇する。このうえさらに、この内圧を下げることで、薬物の腫瘍への送達を促進し、この結果、薬物の有効性を高めることが可能である。従って、腫瘍間質に存在する活性化線維芽細胞は、腫瘍治療の新たな研究対象となっている（総説については、Ｂｏｕｚｉｎ ＆ Ｆｅｒｏｎ，２００７を参照）。
転移
複数の研究で、ＰＤＧＦ−ＲとＰＤＧＦ−リガンドのカップルが転移の発症に関与することが示されている。これはおそらく血管新生におけるこのカップルの作用および血液循環による転移能獲得によるものであるが、それだけではなくリンパ脈管新生における直接の効果およびこの結果リンパ管により広がる転移にもよるものと思われる。ある総説では、リンパ脈管新生リンパ性転移におけるＰＤＧＦ−ＢＢの直接の役割を特に記載している（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）。しかしながら、ほとんどの研究が、二次腫瘍の確立および発症を促進する転移環境におけるＰＤＧＦ−Ｒの発現に関する。報告頻度が最も高い症例は、骨転移の発症である。
＊前立腺癌の症例：
骨が転移部位となることは多い。前立腺癌で死亡する患者の８５から１００％で骨転移が起きている。化学療法は、進行のない生存率および全生存率を改善するが、同一患者内であっても骨転移は非常に多様であるため、化学療法で治癒することはない。免疫不全マウスモデルを使って、造骨性骨転移の発症でＰＤＧＦ−ＢＢが重要な役割を果たすことがｉｎ ｖｉｖｏで示された（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００３）。一方、ＰＤＧＦ−ＤＤは、前立腺腫瘍細胞の増殖を加速し、前立腺腫瘍細胞と間質細胞との相互作用を高める。ＰＤＧＦαおよびβ受容体がそれぞれ前立腺癌の６２％および７５％で発現することが示されている。このうえ、免疫組織化学研究から、前立腺腫瘍およびその転移においてＰＤＧＦ−Ｒが発現することが示された（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，（２００３）は、骨転移で、およびこの転移に依存して血管内皮細胞でＰＤＧＦ−Ｒが発現することを示した。ＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼの阻害剤を細胞毒性剤と組み合わせると、マウスモデルで前立腺癌の骨転移が実質的に減少する（Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに、まったく同じ組み合わせで、腫瘍細胞のアポトーシス、血管内皮細胞のアポトーシスおよび骨での腫瘍細胞の増殖の阻害がもたらされる。これらの受容体の遮断およびその骨内信号伝達経路の遮断は、新たな治療手段を構築する（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ヒトでの臨床試験から、ＰＤＧＦ−Ｒの阻害剤と細胞毒性剤を組み合わせることで、骨転移を伴うホルモン耐性前立腺癌患者に成果があることが示されている。事実、腫瘍マーカー（前立腺特異的抗原）ＰＳＡが＞５０％減少することが、患者の３８％で観測された。ＰＳＡ反応の平均持続期間は８ヶ月であり、進行のない生存期間は１１ヶ月であった。
こうした様々な研究に基づき、本発明の化合物は、細胞毒性剤や血管新生阻害剤など他の治療薬と組み合わせると周辺細胞に効果があることから、固形癌の治療に関しても興味深いものであると思われる。
Ｄ．線維症
線維症は、癌、放射線療法による治療、肝炎、アルコール血症などの初期事象の原因であることが多い。ＰＤＧＦの関与は、肺線維症（石綿肺を含む。）、腎線維症（糸球体腎炎を含む。）、骨髄線維症（巨核球性白血病を併発することが多い。）、放射線治療により誘導されるもの、ならびに肝臓および膵臓線維症（アルコール血症または肝炎と関連している。）ではっきりと示されている（総説については、ＪＣ Ｂｏｎｎｅｒ，２００４を参照）。ＰＤＧＦの過剰発現が特にはっきりと示されており、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｖｏモデルでの結果も報告されている。こうした研究の中でも、Ｅｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００２）の研究は、ＰＤＧＦ−ＣＣが腎線維症の強力な誘導因子であることを示した。著者らは、線維症が特に迅速に進行する片側尿道結紮術のモデルで中和抗体の効力について試験を行った。この結果、筋線維芽細胞蓄積の減少、細胞外マトリクス蓄積の減少およびＩＶ型コラーゲン沈着の減少を伴う極めて顕著な線維化抑制効果が観測された。ブレオマイシン誘発肺線維症のマウスモデルで行われた別の研究では、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の阻害剤は、間葉細胞増殖を阻害することにより線維症の予防に有効であることが示された（Ａｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）。アスベスト誘発線維症のモデルでは、ＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫの阻害剤は、肺実質での線維症進行およびコラーゲン沈着を抑えた（Ｖｕｏｒｉｎｅｎ Ｋ，Ｇａｏ Ｆ，Ｏｕｒｙ ＴＤ，Ｋｉｎｎｕｌａ ＶＬ，Ｍｙｌｌａｒｎｉｅｍｉ Ｍ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａｓｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．２００７ Ｓｅｐ；３３（７）：３５７−７３）。複数の研究チームが、肝線維症におけるＰＤＧＦ−Ｒの関与を示している。ＰＤＧＦＢＢおよびＤＤは肝星細胞で線維形成促進特性を有することがはっきりと示されている（Ｒｏｖｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂｏｒｋｈａｍ−Ｋａｍｐｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００７）。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫの阻害剤は、胆管結紮したラットモデルで初期の線維形成を抑えることができる（Ｎｅｅｆ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
このように、文献のデータを考慮すると、本発明の化合物は、様々な種類の線維症に関して治療面から興味が持たれる。
Ｅ．血管疾患：粥状動脈硬化および再狭窄、動脈硬化症
血管平滑筋細胞の増殖および遊走は、動脈の内膜肥大の一因であり、従って、粥状動脈硬化において、ならびに血管形成術および動脈内膜切除術後の再狭窄において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦがこれらの現象に関与していることは、動物モデルで、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏではっきりと示されている。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、静脈移植のブタモデルで、ＰＤＧＦ発現の増加が特に示された。そのうえ、ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性の阻害剤がＡｐｏＥ−ＫＯ糖尿病マウス（ストレプトゾトシンで治療された動物）の胸動脈および腹部動脈の病変サイズを常に減少させることも示された。別の研究では、ＰＤＧＦ（ＴＫまたはＰＤＧＦ Ａアンチセンス）により誘導される信号伝達の阻害が、「バルーン障害」モデルおよび「冠動脈再狭窄」モデルで、新生内膜形成を減少させることが示された。（Ｄｅｇｕｃｈｉ Ｊ，１９９９，Ｆｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｉｒｏｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｌｉｎｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５）
このように、本発明の化合物などのＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害剤は、単独で、またはこうした病理に関与するその他の増殖因子（ＦＧＦなど）のアンタゴニストである化合物と組み合わせてのいずれかで、血管平滑筋細胞の増殖と関連した病理（粥状動脈硬化、血管形成術後の再狭窄など）の治療における、または血管内装具（ステント）挿入後の、または大動脈冠動脈バイパス術中の、最適の治療法となる。
ＰＤＧＦ−ＲのＴＫ活性に対する阻害活性があることで、本発明の化合物は、こうした血管疾患の治療に関して興味が持たれる。
Ｆ．その他
特発性肺動脈高血圧（ＰＡＨ）をはじめとするその他の病理も、本発明の化合物の適応対象となりそうである。ＰＡＨは、肺動脈の血圧が顕著に持続して上昇することを特徴とし、右室心不全を引き起こして患者を死に至らしめることが多い。ＰＡＨは、肺血管の平滑筋細胞の増殖および遊走が増加することと関連している。Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ ｅｔ ａｌ．，（２００５）は、ＰＤＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害が疾患の進行を大幅に改善することを示した。この研究のため、研究者らは、モノクロタリンを２８日間投与して得たラットの肺動脈高血圧の実験モデルを特に使用した。治療したラットは全て生存したが、一方治療されなかった対象群のラットは５０％が死亡した。
本発明の化合物は、眼の病理の治療に関しても興味が持たれるだろう。本発明の化合物は、一方では、角膜および円錐角膜の瘢痕性病変の症例の術後線維症の予防に寄与する可能性がある。これは、Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．，（２００９）が最近報告したとおり、筋線維芽細胞の増殖における本発明の化合物の作用によって説明することができる。そのうえ、本発明の化合物は、ＡＲＭＤ（加齢性黄斑変性症）などの病理で新生血管退縮も促進する可能性がある。事実、このことは、複数の研究チームにより実験モデルで示されており、特にＪｏ ｅｔ ａｌ．；Ｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ２００６が挙げられる。
Ｍ．Ｃａｒｒｏｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０ Ｖｕｏｒｉｎｅｎ Ｋ，Ｇａｏ Ｆ，Ｏｕｒｙ ＴＤ，Ｋｉｎｎｕｌａ ＶＬ，Ｍｙｌｌａｒｎｉｅｍｉ Ｍ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａｓｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．２００７ Ｓｅｐ；３３（７）：３５７−７３
本発明は、（ｉ）３位において、自身もＲ１基で置換されているイミダゾールによって、および（ｉｉ）７位において、自身も−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）型のモチーフで最適に置換されているアリールまたはヘテロアリールによって置換されているピリジノピリジノン誘導体に関する。本発明は、前記化合物の調製、ならびにＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）リガンドの受容体および場合によりＦＬＴ３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体）リガンドの容体のキナーゼ活性阻害剤としての治療への応用に関する。
本発明は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2013511501
 に対応する化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ基を表し、ここで：
ｎ’＝０、１、２、３、または４であり；および
Ｂは、（ｉ）場合により１個以上のフッ素原子で置換される（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し；
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して：
−ＣＨ−基、
Ｒ７基で場合により置換される炭素原子、Ｒ７基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはハロゲン原子を表し、
窒素原子、硫黄原子、または酸素原子などのヘテロ原子、または
原子がないこと；
を表し、
Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが存在する環は、五員または六員環であるものとし、この環の点線は得られる環が芳香環であることを示すものとし、この環はヘテロ原子を０、１、または２個含むものとし；
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して：
水素原子；および
直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；
から選択される基を表すか
または、Ｒ３とＲ４は、これらが結合した炭素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し；
ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ基を表し、ここで：
ｎ＝０、１、２、または３であり；および
Ｌは、以下の基；
炭素原子を６個有するアリール；
五員から六員であり、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有するヘテロアリール；
五員、六員、または七員であり、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有し、場合によりラクタムである、飽和ヘテロ環；
から選択される基であり
前記アリール、ヘテロアリールおよび飽和ヘテロ環基は、（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）アリールおよび（ｖ）ベンジルから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、このヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により前記置換基により置換されることが可能であるものとし；
またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１つの
ヘテロアリール、または
（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基であって、自身が、５もしくは６個の原子を含みならびに窒素および酸素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロ環であるときには、窒素原子は場合により置換されることが可能であるものとする、ヘテロ環で置換されることができる（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基
で場合により置換されているヘテロ環を形成する
化合物に関し、
前記式（Ｉ）の化合物、ならびに混合物も含めたその鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、塩基または酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸など）付加塩の形態および／または溶媒和の形態をとる。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含む異性体混合物も、本発明の一部である。例えば、Ｌがヘテロ環を表す場合、このヘテロ環の炭素で置換基が導入されているものの絶対配置はＲまたはＳが可能であるし、またはＲ３がＲ４と異なっている場合などである。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸（単数または複数）付加塩の形態で存在することができる。これらの付加塩も本発明の一部である。これらの塩は、医薬的に許容される酸から調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に用いることができるその他の酸との塩も本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物、即ち１個以上の溶媒分子と会合または結合した形でも存在することができる。これらの溶媒和物も本発明の一部である。
本発明の範囲内において、以下の定義を用いる。
アルキル基：１から７個の炭素原子を有する飽和脂肪族基（有利には、１から４個の炭素原子を有する飽和脂肪族基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと略記する。）、この基は、直鎖であるか、またはアルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を有する場合は分岐鎖または環状も可能である。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチルシクロプロピル基、ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基およびヘプチル基、ならびに以下に定義するシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基：３から７個の炭素原子（有利には、３から５個の炭素原子）を有し、全ての炭素原子が環に含まれている環状アルキル基。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基、このアルキル基は上記で定義されるとおりである。
ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子。
ハロアルキル基：上記で定義されるとおりのアルキル基を有し、アルキル基の１個以上の水素原子が１個以上の上記で定義されるとおりハロゲン原子で置換されている基。従って、ハロアルキルのハロゲンがフッ素の場合は「フルオロアルキル」という用語を用いる。
ヘテロ原子：窒素原子、酸素原子、または硫黄原子。
アリール基：六員の単環式芳香族基、例えば、フェニル基。
ヘテロアリール基：上記で定義されるとおりのヘテロ原子を１から３個含む五員から七員の単環式芳香族基。例として、ピリジン基、ピラジン基、ピリミジン基、イミダゾール基、ピロール基、ピラゾール基、チオフェン基、チアゾール基、イソチアゾール基、チアジアゾール基、オキサゾール基およびイソオキサゾール基が挙げられる。
ヘテロ環基：上記で定義されるとおりのヘテロ原子を１個以上含む五員から七員の環状アルキル基。例として、ピロリジン基、モルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基およびテトラヒドロフラン基が挙げられる。
上記の基は置換されていてもよく、さらに少なくとも１個の窒素原子が含まれているヘテロアリール基またはヘテロ環基の場合は、化学的に可能であることがわかっていれば、この窒素原子上に置換基が導入されていてもよい。
本発明による式（Ｉ）の化合物には、以下のようなものが挙げられる：
Ｒ５は水素原子またはメチルを表し、またはＲ５とＲ６は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、少なくとも１つの
ヘテロアリール、有利にはピリジン；または
（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基であって、自身が、５もしくは６個の原子を含みならびに窒素および酸素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロ環で置換されることができる（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基、有利にはＣ１アルキル基であって、自身が、窒素原子を含む５個の原子を含むヘテロ環で置換されるＣ１アルキル基
で場合により置換されるヘテロ環基を形成し；
および／または
ｍは０、１または３に等しく
および／または
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して：
水素原子；および
メチル；
から選択される基を表し
および／または
Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して：
−ＣＨ−基；
Ｒ７基で置換された炭素原子、前記Ｒ７基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフッ素原子を表し；または
窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子などのヘテロ原子、有利には窒素原子；
を表し
および／または
Ｒ１は水素原子またはメチルを表し、
および／または
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ基を表し、ここで：
ｎ’＝０、１、または３であり；および／または
Ｂは、（ｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表す；
および／または
塩基または塩酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸が付加した塩の形態である、式（Ｉ）の化合物。
本発明による式（Ｉ）の化合物には、以下のような化合物から成る第一のサブグループが含まれる：
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ基を表し、ここで：
ｎ＝０、１、２、または３であり；および
Ｌは、以下の基；
五員であり、（ｉ）それぞれ独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される２個のヘテロ原子、または（ｉｉ）それぞれ独立して、窒素および硫黄から選択される３個のヘテロ原子、を有するヘテロアリール；
六員であり、ヘテロ原子を１個または２個有するヘテロアリール；
五員であり、窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を１個有し、場合によりラクタムであるヘテロ環；および
六員であり、窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を２個有するヘテロ環、
から選択される基であり
前記ヘテロアリール基および飽和ヘテロ環は、（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）アリールおよび（ｖ）ベンジルから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており、
Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、このヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により前記置換基により置換されることが可能であるものとする。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二のサブグループは、Ｌが次のものである化合物から成る：
ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンから選択される六員のヘテロアリール、または
フェニルなどのアリール、または
チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールおよび１，３，４−チアジアゾールから選択される五員のヘテロアリール、または
ピロリジン、テトラヒドロフランおよび２−オキソ−ピロリジンから選択される五員の飽和ヘテロ環であるか、または
モルホリン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される六員の飽和ヘテロ環
であり、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（ｉｉｉ）アリールから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により前記置換基により置換されることが可能であるものとする。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三のサブグループは、Ｌが次のものから選ばれる化合物から成る：
少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、ピリジン、
少なくとも１つの（ｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基または（ｉｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、モルホリン、
少なくとも１つの（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）ベンジルで場合により置換されている、ピロリジン、
少なくとも１つの（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）塩素原子で場合により置換されている、チアゾール、
少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、イミダゾール、
γーラクタム、
少なくとも１つの（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基で場合により置換されている、１，３，４−チアジアゾール、
少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、イソオキサゾール、
少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、ピラゾール、
ピラジン、
少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、イソチアゾール、
フェニル、
テトラヒドロフラン、
Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、このヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により置換されることが可能であるものとする。
本発明の式（Ｉ）の化合物の中でも、特に以下の化合物が挙げられる。
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１）
２−｛６−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−モルホリン−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物３）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−モルホリン−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物４）
２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（化合物５）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド（化合物６）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド（化合物７）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物８）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−３−メチル−フェニル｝−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物９）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（化合物１０）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アセトアミド（化合物１１）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−アセトアミド（化合物１２）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物１３）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物１４）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド（化合物１５）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド（化合物１６）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（化合物１７）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物１８）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物１９）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物２０）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド（化合物２１）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物２２）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アセトアミド（化合物２３）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−
ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（化合物２４）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド（化合物２５）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物２６）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド（化合物２７）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（化合物２８）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド（化合物２９）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物３０）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物３１）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３２）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３３）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３４）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３５）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド（化合物３６）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド（化合物３７）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アセトアミド（化合物３８）
２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（化合物３９）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド（化合物４０）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アセトアミド（化合物４１）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（化合物４２）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物４３）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物４４）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物４５）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ベンジル−アセトアミド（化合物４６）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（化合物４７）
４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（化合物４８）
４−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ブチルアミド（化合物４９）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５０）
２−｛４−［７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５１）
２−｛４−［７−アミノ−８−シクロペンチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５２）
２−｛５−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５３）
２−｛４−［７−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５４）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミド（化合物５５）
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物５６）
上記の化合物の命名は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアを用いて、ＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行ったことを注記しておく。
本明細書中以下、Ｐｇで示す保護基は、一方ではヒドロキシやアミンなどの反応性官能基を合成の間保護することを可能にし、もう一方では合成後に無傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基ならびに保護と脱保護の方法の例は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１に挙げられている。
本明細書中以下、脱離基は、結合の不均一開裂により、電子対を失うとともに容易に分子から分断され得る基を意味する。従って、脱離基は、例えば置換反応中に容易に別の基と置き換わり得る。このような脱離基として、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなど）が挙げられる。脱離基の例および調製法の参考は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．ｍａｒｃｈ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に挙げられている。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１、スキーム２およびスキーム３に記載される方法に従って調製することができる。
Figure 2013511501
スキーム１に従って、段階（ｉ）では、アルコールなどのプロトン性溶媒（例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、または水）中、室温で、または従来の加熱様式もしくはマイクロ波加熱で５０℃から１００℃に加熱して、式（ＩＩ）の２，６−ジハロゲノニコチン酸の２位を式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について既に定義したとおりである。）のアミンで一置換する。次いで、段階（ｉ）で得られた酸（ＩＩＩ）を、続く段階（ｉｉ）で、活性化して、式（ＩＶ）の誘導体にする。誘導体は、Ｇ．Ｏｌａｈ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３），４８７に記載されるとおり、非プロトン性溶媒（ジクロロメタンやＴＨＦなど）中、塩基（トリエチルアミンやピリジンなど）の存在下、室温で、シアヌルフルオリドと反応させて得られる酸フルオリドであるか、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦやＴＨＦなど）中、カルボジイミダゾールを作用させるかその他当業者に既知の方法（ＭＵＫＡＩＹＡＭＡ ａｎｄ ＴＡＮＡＫＡ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６）、３０３やＩＳＨＩＫＡＷＡ ａｎｄ ＳＡＳＡＫＩ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６），１４０７に記載される方法など）により得られるイミダゾリドであるかのいずれかの形である。
式（Ｖ）のシアノアセチルイミダゾールは、イミダゾールの（４，５）位が置換または無置換のイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドから２段階で調製される。段階（ｉｉｉ）で、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドのフリー窒素を、当業者に既知の従来どおりの反応条件で、スキーム１中Ｐｇで示す保護基（例えば、ＳＥＭ、Ｂｏｃ、またはトリチル基など）で保護する（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ））。存在し得る場合には、保護イミダゾールの２種の異性体τ体とπ体が得られるが、その後の反応には区別せずに用いる。次いで、保護したイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを、段階（ｉｖ）で、式（Ｖ）のシアノアセチルイミダゾールに変換する。変換は、Ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ Ａ．ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ，１０（５）１９８０，３９９−４０３）に記載される方法に従って、アルデヒド官能基を、低温（−５０℃）で無水ＤＭＥにカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを加えて発生させたＴＯＳＭＩＣのアニオンと反応させ、反応で形成されるアニオン性中間体４−トシル−２−オキサゾリンの環を開裂させ、これから反応液をメタノールの存在下で加熱還流することでアセチルニトリル官能基を形成させることで行う。
段階（ｉｉ）が終わって得られる式（ＩＶ）の酸フルオリドまたはイミダゾリドは、非常に反応性が高いが安定なものである。これを、次いで段階（ｖ）で、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦやＤＭＦなど）中、−５℃から室温の温度で、１当量の塩基（水素化ナトリウムやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）の存在下、式（Ｖ）のシアノアセチルイミダゾール（（４，５）位は置換または無置換である。）と反応させ、次いで、最初と同じ塩基をさらにもう１当量加えて、生成した式（ＶＩ）の化合物を続く段階（ｖｉ）で、室温で、ｉｎ ｓｉｔｕで環化させて式（ＶＩＩ）のピリジノピリジノン化合物とする。
次いで、式（ＶＩＩ）のハロゲン化中間体を、段階（ｖｉｉ）で、式（ＶＩＩＩ）のピリジノ［２，３−ｂ］ピリジノン−７−スズ誘導体に変換することができる。変換は、Ｓｔｉｌｌｅ ＪＫ ｅｔ ａｌ．，（ＪＡＣＳ，１９８７，１０９，８１３）に記載の方法論に従って、極性または非極性溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中リガンド（トリフェニルアルシン、トリフリルホスフィンなど）を場合により加えて、または非極性溶媒（トルエンなど）中で、パラジウム錯体（酸化状態（０）または（ＩＩ））例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、の存在下、５０から１１０℃の温度で、ヘキサアルキルジスズ化合物（アルキルはブチルとメチルのいずれでもよい。）と反応させることにより行う。
本発明の式（Ｉ）の化合物を得るには、スキーム２に記載の方法１に従って、式（ＶＩＩ）のハロゲン化中間体から出発するか、スキーム３に記載の方法２に従って式（ＶＩＩＩ）のスズ化合物から出発するかの２種類の方法を用いることができる。
Figure 2013511501
スキーム２に記載の方法１に従って、段階（ｖｉｉｉ）で、中間体（ＶＩＩ）を用いて、ボロン酸［式（ＩＸａ）中、Ｍ＝−Ｂ（ＯＨ）２である］またはボロン酸ピナコールエステル［式（ＩＸａ）中、Ｐｇが既に定義されたとおりの保護基であり、Ｍ＝Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２である］とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応を行う。式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、本発明の式（Ｉ）の化合物に関して既に定義されたとおりであり、環は必ず五員環または六員環であるものとし、Ｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（ＯＥｔなど）か−ＮＲ５Ｒ６のモチーフ（式中、Ｒ５およびＲ６は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおり）のいずれかであるものとする。このような化合物（ＩＸａ）は、市販されているか、Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ １９９５，９５，２４５７）の方法に従って、対応するハロゲン化誘導体から調製される。
この反応（ｖｉｉｉ）は、塩基（炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｋ３ＰＯ４など）を含むプロトン性または非プロトン極性溶媒（ＤＭＥ、エタノール、ＤＭＦ、ジオキサンなど）またはこれらの混合溶媒中、パラジウム錯体（酸化状態（０）または（ＩＩ））、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｘｐｈｏｓ、またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下、８０から１２０℃に従来どおり加熱するか１３０から１７０℃にマイクロ波加熱することで、行われる。
ＧがＮＲ５Ｒ６のモチーフ（式中、Ｒ５およびＲ６は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおり）の場合、続く反応は経路１となり、得られるのは化合物（Ｘ）である。この化合物（Ｘ）から、溶媒（エタノールやジクロロメタンなど）中、−５℃から６０℃の温度で、酸（ＨＣｌ（４Ｎ）含有ジオキサンやトリフルオロ酢酸など）の存在下、脱保護する従来どおりの段階を経て、本発明の式（Ｉ）の化合物が得られる。
Ｇが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（ＯＥｔなど）の場合、続く反応は経路２となり、段階（ｖｉｉｉ）のＳｕｚｕｋｉカップリングで得られるのは化合物（ＸＩ）である。この化合物（ＸＩ）を、段階（ｉｘ）で、プロトン性溶媒（水、メタノール、エタノールなど）と非プロトン性溶媒（ＴＨＦやＤＭＦなど）の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨの存在下、室温で、または５０から１００℃の温度に加熱して、化合物（ＸＩＩ）を得る。次いで、段階（ｘ）で、この化合物（ＸＩＩ）を用いて、アミンＨＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおり）とのペプチドカップリング反応を行い化合物（ＸＩＩＩ）を得る。ペプチドカップリング反応は、非プロトン性溶媒（ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中、カップリング剤（ＢＴＵＴ、ＢＴＵＨ、ＣＤＩなど）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンやＮａＨＣＯ３）の存在下で行われるか、当業者に既知のその他の方法（「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄ Ｅｄ １９９３ Ｍ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに記載されるものなど）によって行われる。化合物（ＸＩＩＩ）から、既に記載したとおりの脱保護の従来どおりの段階を経て、本発明の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム３に記載の方法２に従って、化合物（ＶＩＩＩ）を用いて、式（ＩＸｂ）のハロゲン化誘導体とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応を行う。式中、Ｐｇ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、本発明の式（Ｉ）の化合物に関して既に定義されたとおりであり、環は必ず五員環または六員環であるものとし、Ｘはハロゲン原子であるものとし、Ｇは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（ＯＥｔなど）か−ＮＲ５Ｒ６のモチーフ（式中、Ｒ５およびＲ６は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおり）のいずれかであるものとする。この反応（ｘｉ）は、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなど）中、パラジウム錯体（酸化状態（０）または（ＩＩ））、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下、場合により配位子（トリフェニルアルシン、トリフリルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなど）を加えて、５０から１２０℃の温度に加熱して行われる。
化合物（ＩＸｂ）のＧがＮＲ５Ｒ６のモチーフ（式中、Ｒ５およびＲ６は本発明の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおり）の場合、反応は経路１となり、化合物（Ｘ）が形成される。化合物（Ｘ）から、既に記載したとおりの脱保護の従来どおりの段階を経て、本発明の式（Ｉ）の化合物が得られる。
Ｇが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（ＯＥｔなど）の場合、続く反応は経路２となり、段階（ｘｉ）のＳｕｚｕｋｉカップリングで得られるのは化合物（ＸＩ）である。本発明の式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（Ｉ）の化合物それぞれを得るためのその後の段階（ｘｉｉ）、段階（ｘｉｉｉ）および脱保護段階は、既に記載したとおりの段階（ｉｘ）、段階（ｘ）および脱保護段階それぞれとまったく同一である。
Figure 2013511501
必要であれば、これらのカップリングの過程の間、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ２に位置する特定の反応性官能基を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎの記載のとおりに保護することができる。
スキーム１、スキーム２、スキーム３において、出発化合物および試薬は、その調製様式が記載されていなければ、市販のものであるか、文献に記載のものであるか、そうでなければ、文献に記載の方法または当業者に既知の方法によって調製可能なものである。
本発明の別の態様に従って、本発明は、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＸＩ）の化合物にも関する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
以下の実施例は、本発明による化合物の幾つかについて調製を例示する。これらの実施例は制限するものではなく、本発明を例示するためのものにすぎない。実施例の化合物番号は、以下の表で化合物に割り当てられる番号を示す。表には、本発明による化合物の幾つかについて化学構造および物性を示す。
以下の略称および実験式を用いる：
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
℃ 摂氏温度
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＢＴＵＨ Ｏ−（−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロリウムヘキサフルオロホスファート。
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ｍｉｎ． 分
ｍｌ ミリリットル
Ｐ２Ｏ５ 五酸化二リン
ＳＥＭ ２−トリメチルシラニル−エトキシメチル
ＢＴＵＴ Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノメチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＲＴ 室温
Ｔｒ 保持時間
ＴＯＳＭＩＣ トルエンスルホニルメチルイソシアニド
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノＩ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
使用器機：
マイクロ波装置：Ｂｉｏｔａｇｅ、ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
分析条件：
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ連結条件：
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：連結ＨＰＬＣ：シリーズ１１００、質量分析器ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ製Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎＢ．０１．０３
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：２５℃
ポストラン（Ｐｏｓｔ ｒｕｎ）：５分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ、注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ．
条件１：ｐＨ３勾配１５分
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ、流速０．４ｍｌ／分、勾配：０分から１０分まででＢを０％から１００％へ、次いで１０分から１５分までＢを１００％
条件２：ｐＨ３勾配３０分
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ、流速０．４ｍｌ／分、勾配：０分から３０分まででＢを０％から１００％へ、次いで３０分から３５分までＢを１００％
ポストラン（Ｐｏｓｔ ｒｕｎ）：６分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ、注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ。
条件３：ｐＨ７勾配２０分
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）、カラム温度：２０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＡｃＮＨ４（５ｎＭ）＋３％ＣＨ３ＣＮ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：０分から２０分まででＢを０％から１００％へ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
ＧＣ条件（ＣＩ／ＣＨ ４ ＋）：ＣＩ／ＣＨ４＋イオン化、３０分間
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−５ＭＳ、３０ｍ×２５０μｍ 厚さ０．２５μｍのフィルム。温度２５０℃、キャリアガス：ヘリウム、一定流量１．４ｍｌ／分
ＭＳ：
イオン化様式：エレクトロスプレーイオン化ポジティブモードＥＳＩ＋、質量範囲：９０から１５００ｕｍａ
噴霧室ガス温度：３５０℃、乾燥ガス（Ｎ２）：１０．０ ｌ／分、Ｎｅｂ．圧：３０ｐｓｉｇ、Ｖｃａｐ：４０００Ｖ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ分光計Ｂｒｕｋｅｒ２５０、３００、または４００ＭＨｚを用いてＤＭＳＯ−ｄ６中で測定し、ＤＭＳＯ−ｄ５のピークを参照に用いた。化学シフトｄは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。観測されたシグナルは以下のように表す：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝多重項または大きな一重項；Ｈ＝プロトン。
２６０℃未満の融点は、Ｋｏｆｌｅｒ ｂｅｎｃｈで測定し、２６０℃を超える融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５装置で測定した。
旋光力は、以下の型の旋光計で測定した：Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、エネルギー５５μＡ。
［実施例１］
２−｛６−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２）
１．１）６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸
２，６−ジクロロニコチン酸１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）を、７０％エチルアミン水溶液１８０ｍｌ（３．４５ｍｏｌ）に溶解し、５０℃で１０時間加熱する。次いで、過剰なアミンを減圧下でエバポレートし、生成物が析出するまで１０％酢酸水溶液を加える。ベージュ色固体を濾過し、冷水で洗い、加熱乾燥する。予想される生成物１０．５ｇを得る。収率＝６２％。融点：１５８−１６０℃。ＭＨ＋：２０１．１（Ｔｒ：７．７分、条件１）。
１．２）６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸フルオリド
段階１．１が終わって得られた化合物１０．５ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液に、ピリジン４．２ｍｌ（５２．３ｍｍｏｌ）およびシアヌルフルオリド８．４ｍｌ（９９．６ｍｍｏｌ）を続けて加える。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過する。固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗い、ろ液を冷水（６０ｍｌ）で２回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮する。生成物１０．４４ｇを橙色油状物として得る。収率＝９９％。この生成物を精製することなく次の段階に用いる。
１．３）［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトニトリル
不活性雰囲気下、−３５℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート０．９６ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ４ｍｌに加えた懸濁液に、ＴＯＳＭＩＣ０．９１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（４ｍｌ）に加えた溶液を加える。反応液を−５０℃に冷却し、次いで、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（Ｗｈｉｔｔｅｎ ＪＰ，ＪＯＣ １９８６，５１（１０）１８９１−１８９４）１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（４ｍｌ）に加えた溶液を、−４５℃を維持しながら滴下する。反応液をこの温度で３０分間撹拌し、次いでメタノール１１ｍｌを加え、反応液を８０℃で１５分間加熱する。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水／酢酸混合液（１３ｍｌ／０．５ｍｌ）に取る。水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣を塩基性アルミナ（溶出液：Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＡｃＥｔ、Ｂを０から５０％へ）で濾過して精製する。こうして化合物０．７１ｇを黄色がかった橙色油状物として得る。収率＝６７％。ＭＨ＋：２３８（Ｔｒ：６．９分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．３１（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｄｄ，２Ｈ）；０．８７（ｄｄ，２Ｈ）；０（ｓ，９Ｈ）。
１．４）２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン
段階１．３が終わって得られた化合物４．９ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷やし、不活性雰囲気下、これに、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート２．４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。室温で４５分間撹拌してから、反応液を０℃に冷やし、これに、段階１．２が終わって得られた化合物４．２ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に加えた溶液を滴下する。反応液を室温で１時間撹拌し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブチラート３．５ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）を加えてさらに２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液５００ｍｌを加え、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液を加えて媒体をｐＨ＝４の酸性にする。水相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する（溶出液：Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／メタノール、Ｂを０から５％へ）。こうして化合物６．１ｇを褐色固体として得る。収率＝７０％。融点＝９０℃。ＭＨ＋：４１９（Ｔｒ：６．６分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｑ，２Ｈ）；３．２２（ｄｄ，２Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）；０．６３（ｄｄ，２Ｈ）；−０．２（ｓ，９Ｈ）。
１．５）２−アミノ−１−エチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−［１、８］ナフチリジン−４−オン
密封管中、段階１．４が終わって得られた化合物２ｇをジオキサン１２ｍｌに溶かし、この溶液をアルゴンで１５分間脱気する。次いで、アルゴン下、ヘキサメチル二スズ２．０５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン０．１６ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．５４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を続けて加え、管を閉じる。反応液を８５℃で４．５時間加熱し、次いで減圧濃縮する。残渣をニトリル結合シリカ（溶出液：Ａ／Ｂ＝（ヘプタン／ＤＣＭを１／１）／ＡｃＥｔ、Ｂを０から１００％へ）で直接精製し、化合物２ｇを褐色粉末として得る。収率＝７６％。融点＝７６℃。ＭＨ＋：５５０（Ｔｒ：７．２分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ）；７．５６（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ）；７．５３（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，１．３Ｈｚ）；７．１（ｄ，１Ｈ，１．３Ｈｚ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｑ，２Ｈ，６．９Ｈｚ）；３．１８（ｄｄ，２Ｈ，８．２−８．０４Ｈｚ）；１．２９（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）；０．６（ｄｄ，２Ｈ，８．２−８．０４Ｈｚ）；０ ３６（ｔ，９Ｈ，２８Ｈｚ）；０（ｓ，９Ｈ）。
１．６）２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
不活性雰囲気下、室温で、２−クロロピリジル酢酸６ｇ（３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）に加えた懸濁液に、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール６．２ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）を加える。反応液をこの温度で２時間撹拌し、次いで２−アミノピリジン５．４ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２時間加熱還流する。室温まで冷却してから、反応液にジクロロメタン２００ｍｌを加え、こうして得られる有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、次いでソーダ水溶液（１Ｎ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ａ／Ｂ＝ジクロロメタン／酢酸エチル、Ｂを０％から７０％へ）で精製し、化合物５．６ｇを白色粉末として得る。収率６５％。融点：１３０℃。ＭＨ＋：２４８（Ｔｒ：５．６分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ，２．３Ｈｚ）；８．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，０．９−１．９−４．９Ｈｚ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ，２．５−８．２Ｈｚ）；７．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，１．９−７．３，８．２Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，０．９−４．９−７．３Ｈｚ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）。
１．７）２−（６−｛７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
段階１．６が終わって得られた化合物０．３６５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）と段階１．５が終わって得られた化合物１．２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（７ｍｌ）に溶かし、この溶液をアルゴンで１０分間脱気する。次いで、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．１７０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン０．０５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉して反応液を１００℃で１８時間加熱する。反応液をジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、次いで有機層を１０％アンモニア水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ａ／Ｂ＝ジクロロメタン／メタノール、Ｂを０％から１０％へ）で精製し、化合物０．３２ｇを黄色粉末として得る。収率：３７％。ＭＨ＋：５９７（Ｔｒ：６．１分、条件１）
１．８）２−｛６−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド塩酸塩（化合物２）
不活性雰囲気下、段階１．７が終わって得られた化合物０．２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に加えた懸濁液を０℃に冷やし、これに、トリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン０．５ｍｌに加えた溶液を滴下する。反応液をこの温度で１０分間、次いで室温で５時間、次いで１０℃で一晩撹拌する。次いで、混合物を、冷やしておいたＮａ２ＣＯ３（２Ｎ）溶液（６ｍｌ）に注ぐ。生じた黄色析出物を濾過し、水で洗い、減圧下Ｐ２Ｏ５で脱水する。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ａ／Ｂ＝ジクロロメタン／（メタノール／１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂを０％から１０％へ）で精製し、化合物０．１４ｇを黄色粉末として得る。収率８７％。この化合物０．１４ｇ（０．３ｍｍｏｌ）をメタノールに加えた懸濁液に、濃ＨＣｌ溶液（３５％）０．１ｍｌを滴下し、次いで混合物を室温で４５分間撹拌してから、減圧濃縮する。固体をジエチルエーテルに加えて溶解分を分離し、濾過し、減圧下Ｐ２Ｏ５で脱水する。こうして塩酸塩化合物０．１５ｇをベージュ色粉末として得る。収率：８６％。融点＝２００℃。ＭＨ＋４６７．２（Ｔｒ：５．４９分、条件１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．４７（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，１Ｈ，１．９Ｈｚ）；８．５９（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）；８．５２（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；８．３９（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）；８．３６（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ，２−８．３Ｈｚ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，８．３Ｈｚ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ＋１ＨＣｌ）；７．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｓ，２Ｈ＋２ＨＣｌ）；４．７５（ｍ，２Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；１．３７（ｔ，３Ｈ，６．８５Ｈｚ）。
［実施例２］
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−モルホリン−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物３）
２．１）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチル
酢酸（４−ヨードフェニル）エチル９．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）と、ビスピナコラトジボラン９．２ｇ（３６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６５ｍｌ）に加えた溶液とを混合し、これをアルゴンで１５分間脱気する。次いで、酢酸カリウム２８ｇ（９８ｍｍｏｌ）とジクロロ（ホスフィノフェロセン）パラジウム１．３４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン下、５５℃で１．５時間加熱する。反応液を酢酸エチル２２０ｍｌで希釈し、次いで有機相を水（２００ｍｌ）で３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮する。化合物１１ｇを褐色油状物として得るが、これはそのまま次の段階に用いる。ＭＨ＋：２９１．２（Ｔｒ：９．４分、条件１）
２．２）（４−｛７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル｝−フェニル）酢酸
密閉管中、段階２．１が終わって得られた化合物０．７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、段階１．４が終わって得られた化合物０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素飽和溶液３．３ｍｌをＤＭＥ／エタノール（２／１）混合液７ｍｌに加え、この懸濁液をアルゴンで１０分間脱気する。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．０８ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を加え、管を密閉する。反応液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により１７０℃で１５分間加熱する。次いで、反応液を水に取り、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて酸性にする。固体を濾過して集め、水で洗い、減圧下Ｐ２Ｏ５で脱水する。化合物０．８７ｇを酸とエステルの混合物として得る。この混合物を直接次の段階に用いる。
先の段階が終わって得られた酸とエステルの混合物０．８７ｇをＴＨＦ／水／メタノール（１／１／１）混合溶媒に加え、この懸濁液に水酸化リチウム一水和物０．１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を７０℃で５時間加熱する。反応液を室温まで冷却してから、水３．５ｍｌを加え、続いてＨＣｌ溶液（１Ｎ）を加えてｐＨ１にする。固体を濾過して集め、ジクロロメタンで洗い、減圧下Ｐ２Ｏ５で脱水する。これ以上精製することなく、生成物０．４ｇをこうして灰色粉末として得る。収率：２段階で６２％。融点：２２０℃。ＭＨ＋：４６７．２（Ｔｒ：５．４９分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１４．４２（ｓ，１Ｈ）；１２．４６（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ，７．２Ｈｚ）；８．１９（ｄ，２Ｈ，７．２Ｈｚ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，７．２Ｈｚ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，７．２Ｈｚ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３ ４２（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｍ，３Ｈ）；０．７７（ｍ，２Ｈ）；−０．１１（ｓ，９Ｈ）。
２．３）４−シクロプロピル−モルホリン−３−カルボキサミド
モルホリン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（国際公開第２００５０２６１５６号 Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ Ｌ．Ｆ．Ａ．ｅｔ ａｌ．）１．２ｇ（７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍｌ）に加えた溶液に、モレキュラーシーブ３Ａを２．９ｇ、酢酸４．３ｇ（７２ｍｍｏｌ）、２（１−エトキシ−シクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン７．６ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム４．４ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を続けて加える。反応液を７０℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却して濾過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に取ってＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液（１００ｍｌ）で３回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。生成物０．５８ｇを白色粉末として得る。収率４７％。融点１１６℃。ＭＨ＋：１７１（Ｔｒ：１．０３分、条件２）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．３３（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；３．６７−３．４３（ｍ ｂｒｏａｄ，４Ｈ）；２．９７（ｄｄ，２Ｈ，７．３−３．６Ｈｚ）；２．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，１１．７−８．３−３．４Ｈｚ）；１．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，１０．３−６．６−３．６Ｈｚ）；０．５６−０．２２（ｍ ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
２．４）１−（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
段階２．３が終わって得られた化合物０．５８ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かし、不活性雰囲気下、０℃に冷却したこの溶液に、トリボロヒドリド（１Ｎ）ＴＨＦ溶液（溶液中トリボロヒドリドはテトラヒドロフランと錯体を形成している。）１３．６ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を７０℃で３時間加熱する。室温に冷却してから、反応液にＨＣｌ（１Ｎ）溶液１５ｍｌを加え、３０分間撹拌する。撹拌後、水相をデカンテーションで分離し、エーテル（１５ｍｌ）で２回抽出し、ソーダ溶液（１Ｎ）を加えて塩基性にする。次いで、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で４回、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で４回抽出する。有機相を１つにまとめて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。残渣をメタノール（４ｍｌ）に取ってＨＣｌ（１Ｎ）エーテル溶液３．４ｍｌを加え、溶液を３０分間撹拌し、次いでエーテル５ｍｌを加える。生じた固体を濾過して集め、減圧下Ｐ２Ｏ５で脱水する。生成物０．５１ｇを白色粉末として得る。収率７８％。ＭＨ＋：１５７（Ｔｒ：０．４分、条件２）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．６７（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｍ，１Ｈ）；１．０９−０．７２（ｍ，４Ｈ）。
２．５）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−［（４−シクロプロピルモルホリン−３−イル）メチル］アセトアミド
不活性雰囲気下、段階２．２が終わって得られた化合物０．４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に加えた懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を加える。溶解したら、反応液を０℃に冷却し、これに、段階２．４が終わって得られた化合物０．１８ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に加えた溶液を加え、続いてＢＴＵＴ０．２７５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮する。残渣を直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ａ／Ｂ＝ジクロロメタン／メタノール（１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂが０から１０％への勾配）にかけて精製する。生成物０．３４ｇを黄色粉末として得る。収率：６５％。融点：１１６℃。
ｍＨ＋：６５７（Ｔｒ：５．５１分、条件１）
２．６）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−モルホリン−３−イルメチル）−アセトアミド塩酸塩（化合物３）
段階２．５が終わって得られた化合物０．３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．４ｍｌに溶かして−１０℃に冷却し、この溶液に、トリフルオロ酢酸１．４ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．４ｍｌに加えた溶液を滴下する。反応液を５℃で一晩撹拌し、次いで、氷浴で冷却したＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）溶液（１０ｍｌ）に注ぐ。生じた黄色析出物を濾過して集め、水で洗い、減圧下Ｐ２Ｏ５で脱水する。固体０．１８ｇをメタノール２ｍｌに取り、３６％ＨＣｌ溶液７０μｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮する。Ｃ８逆相カラムを用いて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：水ＨＣｌ（Ｎ／１０００）で精製する。生成物０．０３４ｇを黄色粉末として得る。収率＝１６％。融点：２１０℃。ＭＨ＋：５２８．２（Ｔｒ：４．７８分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．２９（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；８．４８（ｓ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；８．１８（ｄ，２Ｈ＋１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，８．３Ｈｚ）；７．９９（ｄ，１Ｈ＋１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，８．２Ｈｚ）；７．５４（ｓ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；４．７（ｑ ｂｒｏａｄ，２Ｈ，７Ｈｚ）；３．９１（ｍ，３Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；１．３６（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）；１．２５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．８１（ｍ，１Ｈ）。
［実施例３］
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（化合物４７）
３．１）２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチル
実施例２の段階２．１に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、２−（４−ヨードフェニル）プロパン酸エチル０．６ｇ（２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４ｍｌ）に加えた溶液、ビスピナコラトジボラン０．５７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１．７ｇ（６ｍｍｏｌ）およびジクロロ（ホスフィノフェロセン）パラジウム８３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用い、化合物０．９ｇを褐色油状物として得る。化合物はそのまま次の段階に用いる。ＭＨ＋：３０５（Ｔｒ：９．９分、条件１）
３．２）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝プロパン酸
実施例２の段階２．２に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階３．１が終わって得られた化合物０．５７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、段階１．４が終わって得られた化合物０．８２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム９４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素溶液４ｍｌをＤＭＥ／エタノール（２／１）混合液（７ｍｌ）に加えたものを用い、化合物１．１ｇを酸とエステルの混合物として得る。この混合物を直接用い、次の段階を、水酸化リチウム一水和物０．１６ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／メタノール（１／１／１）混合溶媒（１０ｍｌ）に加えた懸濁液の存在下で行う。生成物０．４ｇを褐色粉末として得る。収率：２段階で３９％。融点：２４８℃。ＭＨ＋５３４．１（Ｔｒ：６．５分、条件１）
３．３）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド
実施例２の段階２．５に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階３．２が終わって得られた化合物０．３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン０．２５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）、ＢＴＵＴ０．３６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．２９ｇを黄色粉末として得る。収率８２％。融点：１４０℃。ＭＨ＋：６２４（Ｔｒ：５．６６分、条件１）。
３．４）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（化合物４７）
実施例２の段階２．６に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階３．３が終わって得られた化合物０．２６ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．２ｍｌに加えた溶液、トリフルオロ酢酸１．３ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに加えた溶液を用い、生成物０．０５１ｇを黄色粉末として得る。収率＝２４％。融点：１８６℃。ＭＨ＋：４９４．２（Ｔｒ：５．０５分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１３．２０（ｓ，１Ｈ）；１１．５１（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｍ，２Ｈ）；８．４５（ｄｄ，２Ｈ，４．５，１．５Ｈｚ）；８．２９（ｄ，２Ｈ，８．２Ｈｚ）；８．０２（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．５３（ｄ，２Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｍ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，２Ｈ，６Ｈｚ）；３．８１（ｑ，１Ｈ，７Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，７．１Ｈｚ）；１．３８（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
［実施例４］
４−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ブチルアミド（化合物４９）
４．１）４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸
実施例２の段階２．１に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、４−（４−ヨードフェニル）ブタン酸０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に加えた溶液、ビスピナコラトジボラン０．２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム０．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）およびジクロロ（ホスフィノフェロセン）パラジウム４２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、化合物０．２１ｇを褐色油状物として得る。これをそのまま次の段階に用いる。ＭＨ＋：２９１（Ｔｒ：８．３５分、条件１）
４．２）４−［４−（７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］ブタン酸
実施例２の段階２．２に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階４．１が終わって得られた化合物０．１７ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、段階１．４が終わって得られた化合物０．１８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素溶液１．２ｍｌをＤＭＥ／エタノール（２／１）混合液（３ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．２５ｇを褐色油状物として得る。これをそのまま次の段階に用いる。ＭＨ＋：５４８（Ｔｒ：６．５分、条件１）
４．３）４−［４−（７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミド
実施例２の段階２．５に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階４．２が終わって得られた化合物０．５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン０．２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、ＢＴＵＴ０．３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．１ｇをベージュ色粉末として得る。収率：３４％。融点：２２３℃。ＭＨ＋：６３８（Ｔｒ：５．７５分、条件１）。
４．４）４−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ブチルアミド（化合物４９）
実施例２の段階２．６に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階４．３が終わって得られた化合物０．０９５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに加えた溶液、トリフルオロ酢酸０．４４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．３ｍｌに加えた溶液を用い、生成物０．０４５ｇを黄色粉末として得る。収率＝６０％。融点：２４０℃。ＭＨ＋：５０８．２（Ｔｒ：４．９７分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１３．２１（ｓ，１Ｈ）；１１．４８（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）；８．４９（ｄ，２Ｈ，４．５Ｈｚ）；８．４４（ｔ，１Ｈ，６Ｈｚ）；８．４５（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；８．１７（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．３９（ｔ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，４．８Ｈｚ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｄ，２Ｈ，５．８Ｈｚ）；３．８１（ｑ，１Ｈ，７Ｈｚ）；２．６８（ｔ，２Ｈ，７．５Ｈｚ）；２．２４（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
［実施例５］
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５０）
５．１）［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトニトリル
実施例１の段階１．３に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボアルデヒド４．６ｇ（１９ｍｍｏｌ）、ＴＯＳＭＩＣ４ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチラート４．３ｇを無水ＤＭＥ（３２ｍｌ）に加えた溶液を用い、τ立体異性体とπ立体異性体の７０／３０混合物として化合物２．２ｇを黄色油状物として得る。（収率４５％。ＭＨ＋：２５２（Ｔｒ：６．３８分および６．５５分、条件１）
５．２）２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−３−（４−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
実施例１の段階１．４に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階５．１が終わって得られた化合物１ｇ（４ｍｍｏｌ）、段階１．２が終わって得られた化合物０．８ｇ（４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチラート１．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶加えた溶液を用い、生成物０．４２ｇをベージュ色粉末として得る。収率２４％。融点：１２０℃。ＭＨ＋：４３５（Ｔｒ：１０．５分および１０．６分、条件１）
５．３）｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝酢酸
実施例２の段階２．２に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階５．２が終わって得られた化合物０．４２ｇ（１ｍｍｏｌ）、段階２．１が終わって得られた化合物０．８４ｇ（２．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム６７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素溶液１．２ｍｌをＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２／１）混合液（７ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．６９ｇを酸とエステルの混合物として得る。この混合物を直接用い、次の段階を水酸化リチウム一水和物０．１２ｇ（３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／メタノール（１／１／１）混合溶媒（７ｍｌ）に加えた懸濁液の存在下で行う。生成物０．６７ｇを褐色粉末として得る。これを精製することなく用いる。ＭＨ＋：５３４（Ｔｒ：４．３８分、条件１）
５．４）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
実施例２の段階２．５に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階５．３が終わって得られた化合物０．６７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン０．５５ｇ（５ｍｍｏｌ）、ＢＴＵＴ０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．３２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．２２ｇを黄色粉末として得る。収率：２８％。ＭＨ＋：６２４（Ｔｒ：５．６分、条件１）。
５．５）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドのＴＦＡ塩（化合物５０）
実施例２の段階２．６に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階５．４が終わって得られた化合物０．２２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに加えた溶液、トリフルオロ酢酸１．６ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに加えた溶液を用い、ＨＰＬＣで精製して、生成物０．１２４ｇを、トリフルオロ酢酸塩の形で、黄色粉末として得る。収率＝６０％。融点：１４４℃。ＭＨ＋：４９４（Ｔｒ：４．５４分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｔ，１Ｈ，５．９Ｈｚ）；８．６８（ｄ，２Ｈ，５．２Ｈｚ）；８．５２（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１９（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；８．０９（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；８．０（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．６（ｄ，２Ｈ，５．９Ｈｚ）；７．５（ｄ，２Ｈ，８．３Ｈｚ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；４．７（ｍ，２Ｈ）；５．４−４（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；４．４６（ｄ，２Ｈ，６Ｈｚ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；１．４（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）
［実施例６］
２−｛４−［７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５１）
６．１）６−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
密閉管中、２，６−ジクロロニコチン酸３ｇ（１４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１４ｍｌ）に加えた溶液に、シクロプロピルメチルアミン３ｇ（４２ｍｍｏｌ）を加える。管を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒのマイクロ波で３０分間１７０℃に加熱する。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１０％酢酸水溶液（１２ｍｌ）で洗う。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させる。生成物３．４ｇを橙色油状物として得る。収率は定量的である。ＭＨ＋：２２７（Ｔｒ：４．５４分、条件１）
６．２）６−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルフルオリド
実施例１の段階１．２に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階６．１が終わって得られた化合物０．４３ｇ（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに加えた溶液、シアヌルフルオリド０．５２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を用い、生成物を緑色油状物として得る。これを精製することなく次の段階に用いる。
６．３）２−アミノ−７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
実施例１の段階１．４に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階６．２が終わって得られた化合物０．４３ｇ（２ｍｍｏｌ）、段階１．３が終わって得られた化合物０．５ｇ（２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ６ｍｌに加えた溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート０．５５ｇ（５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を用い、生成物０．５ｇを褐色粉末として得る。収率＝６０％。融点：７０℃。ＭＨ＋：４４７（Ｔｒ：６．６８分、条件１）。
６．４）｛４−［７−アミノ−８−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝酢酸
実施例２の段階２．２に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階６．３が終わって得られた化合物０．４４ｇ（１ｍｍｏｌ）、段階２．１が終わって得られた化合物１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム７０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素溶液２．８ｍｌをＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２／１）混合液（８ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．８ｇを酸とエステルの混合物として得る。この混合物を直接用い、次の段階を、水酸化リチウム一水和物０．１５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／メタノール（１／１／１）混合溶媒（９ｍｌ）に加えた懸濁液の存在下で行う。生成物０．９１ｇを褐色粉末として得る。これを精製することなく次の段階に用いる。ＭＨ＋：５４６（Ｔｒ：４．３９分、条件１）。
６．５）２−｛４−［７−アミノ−８−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
実施例２の段階２．５に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階６．４が終わって得られた化合物０．９ｇ（１．７ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン０．７３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、ＢＴＵＴ１．１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．４３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１７ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．３ｇをベージュ色粉末として得る。収率：２８％。融点：１１４℃。ＭＨ＋：６３５（Ｔｒ：５．６分、条件１）
６．６）２−｛４−［７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドのＴＦＡ塩（化合物５１）
実施例２の段階２．６に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階６．５が終わって得られた化合物０．２８ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌに加えた溶液、トリフルオロ酢酸１．３ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．８ｍｌに加えた溶液を用い、生成物０．２ｇを黄色粉末として得る。収率＝６０％。融点：１１８℃。ＭＨ＋：５０６（Ｔｒ：４．９６分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｔ，１Ｈ，５．７Ｈｚ）；８．７（ｄ，２Ｈ，５．８Ｈｚ）；８．５８（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．０（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．６４（ｄ，２Ｈ，５．８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．４（ｓ，２Ｈ）；４．７（ｍ，２Ｈ）；５．４−４．０（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；４．５０（ｄ，２Ｈ，５．８Ｈｚ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；１．４（ｍ，１Ｈ）；０．６（ｍ，２Ｈ）；０．５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例７］
２−｛５−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５３））
７．１）２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
実施例２の段階２．５に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（合成法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（２４）８２５７−８２６８ Ｇｕｒｎｏｓ Ｊ．ｅｔ ａｌ．に記載）０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン０．６７ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、ＢＴＵＴを１ｇ（３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．４ｇ（３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に加えたものを用い、生成物０．５９ｇをベージュ色粉末として得る。これを精製することなく次の段階に用いる。ＭＨ＋：３０７（Ｔｒ：２．９２分、条件１）。
７．２）２−｛５−［７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
実施例１の段階１．７に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階７．１が終わって得られた化合物０．５８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、段階１．５が終わって得られた化合物１．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン６５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン９ｍｌに加えた溶液を用い、化合物０．３８ｇを黄色粉末として得る。収率３２％。ＭＨ＋：６１１（Ｔｒ：５．４３分、条件１）。
７．３）２−｛５−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５３）
実施例１の段階１．８に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階７．２が終わって得られた化合物０．３６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．８ｍｌに加えた溶液、トリフルオロ酢酸１．８ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに加えた溶液を用い、生成物０．３１４ｇを黄色粉末として得る。収率＝７８％。融点：１２０℃。ＭＨ＋：４８１（Ｔｒ：４．３２分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｄ，１Ｈ，２．３Ｈｚ）；８．９３（ｔ，１Ｈ，６Ｈｚ）；８．７７（ｄ，２Ｈ，６．３Ｈｚ）；８．６８（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；８．６２（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）；８．５７（ｄｄ，１Ｈ，８．２，２．４Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）；７．７７（ｄ，２Ｈ，６Ｈｚ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈｚ）；７．４１（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｍ，２Ｈ）；５．４−４（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；４．５４（ｄ，２Ｈ，６Ｈｚ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；１．３８（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）。
［実施例８］
２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物５６））
８．１）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル０．３７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／メタノール（１／１／１）混合溶媒８ｍｌに溶かし、この溶液に水酸化リチウム一水和物０．０９ｇを加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液にＨＣｌ溶液（１Ｎ）を加えて酸性にし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出する。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。生成物０．３ｇをガム状物として得る。これを精製することなく次の段階に用いる。収率９１％。
８．２）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチルクロリド
段階８．１が終わって得られた化合物０．２８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン７ｍｌに溶かし、この溶液に塩化オキサリル０．３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１．５時間撹拌して、減圧濃縮する。化合物０．３２２ｇを油状物として得る。これを精製することなく次の段階に用いる。
８．３）２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アセトアミド
段階８．２が終わって得られた化合物０．３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍｌに溶かし、この溶液を氷浴で冷却して、不活性雰囲気下、１−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間撹拌する。反応液をジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、水２０ｍｌで洗う。次いで、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ａ／Ｂ＝ジクロロメタン／メタノール（１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂが０から１０％への勾配）で精製し、生成物０．２ｇをベージュ色粉末として得る。収率：５０％。ＭＨ＋３４３（Ｔｒ：４．９４分、条件１）。
８．４）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アセトアミド
実施例１の段階１．７に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階８．３が終わって得られた化合物０．０７４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、段階１．５が終わって得られた化合物０．１５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１ｍｌに加えた溶液を用い、化合物０．０６３ｇを黄色粉末として得る。収率：４５％。ＭＨ＋：６４８（Ｔｒ：５．３１分、条件１）。
８．５）２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物５６）
実施例２の段階２．６に記載したのと同じ手順で行う。出発物質に、段階８．４が終わって得られた化合物０．０５５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．２５ｍｌに加えた溶液、トリフルオロ酢酸０．２５ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．１ｍｌに加えた溶液を用い、生成物０．０１７ｇを黄色粉末として得る。収率＝３９％。融点：１００℃。ＭＨ＋：５１８．３（Ｔｒ：４．７１分、条件１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）；８．５０（ｔ，１Ｈ，５．７Ｈｚ）；８．０７−８．０（ｍ，３Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，８Ｈｚ）；７．２４（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；３．９２−３．３２（ｍ，６Ｈ＋３Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，７．２Ｈｚ）。
化合物１、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８および５５は、実施例２に記載される合成経路に従って合成した。化合物９は、実施例１に記載される合成経路に従って、化合物５２および５４は実施例６に記載される合成経路に従って、それぞれ合成した。
以下の表に、本発明による化合物の幾つかの例について化学構造および物性を記載する。
表中、「塩」の列において：
「−」は化合物が遊離塩基の形にあることを示し、一方
「ＨＣｌ」または「ＴＦＡ」は、それぞれ、化合物が塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形にあることを示す。
ＭｅおよびＥｔは、それぞれメチル基およびエチル基を表す。
Figure 2013511501
式中、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−Ｌを表す。
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
Figure 2013511501
本発明による化合物について薬理試験を行い、タンパク質のチロシンキナーゼ活性に対する阻害効果を求めた。例として、本発明による化合物の、ＰＤＧＦ−Ｒおよび／またはＦｌｔ−３のチロシンキナーゼ活性に対する阻害効果を、細胞モデルを用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。
ＰＤＧＦまたはＦｌｔ−３受容体についての阻害活性は、それぞれ、Ｂａｆ３ ｔｅｌ／ＰＤＧＦまたはＭＶ４−１１細胞の増殖活性を５０％阻害する濃度で与えられる。
ＰＤＧＦβ（ＰＤＧＦ−Ｒβ）（Ｂａｆ−３ ｔｅｌ／ＰＤＧＦＲβ）に対する受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害の測定
この試験は、ＰＤＧＦβ受容体のチロシンキナーゼ活性に対する本発明化合物の効果を評価するものである。
ＰＤＧＦ−Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性に対する、本発明による化合物の阻害効果を、融合タンパク質Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ−Ｒβをコードするプラスミドを形質移入したマウス造血細胞株ＢａＦ／３で評価した。この融合タンパク質は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）で見つかるものであり、転写因子ＴｅｌのＮ−末端部ならびにＰＤＧＦ−Ｒβ受容体の膜貫通部および細胞内部分からなる。この融合タンパク質は、二量体の形で存在し（ＴｅｌのＮ−末端部にオリゴマー化ドメインが存在する。）、この結果、ＰＤＧＦ−Ｒβのキナーゼドメインの恒常的活性をもたらす。このＢａＦ３ Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞株は、既に数回文献に記載されており、特に詳しくは以下の論文、ＭＣＡＲＲＯＬＬ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１４８４５−１４８５０，ＭＣＡＲＲＯＬＬ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００２，９９，１４８４５−１４８５０に記載されている。
ＢａＦ３ Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞をリン酸緩衝液で洗い、この細胞を、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０に試験化合物を含む場合と含まない場合のそれぞれで、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０中５×１０４個／ｍｌ（１ウェルあたり１００ｍｌ）の密度で、９６−ウェルプレートに播種する。７２時間温置後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ Ｇ７５７１）を用いて細胞ＡＴＰを測定することにより、生存細胞数を定量する。細胞は、キットの取り扱い説明書に従って処理し、蛍光をＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ（Ａｓｃｅｎｔ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）を用いて以下のパラメーターで測定する：測定回数１回、積算時間１０００ｍｓ、時間差５秒。
この結果、本発明による化合物はＰＤＧＦ−Ｒβのチロシンキナーゼ活性に阻害効果があるようである。この阻害活性は、Ｂａｆ３ ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞の増殖活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で与えられる。本発明による化合物のＩＣ５０値は、１．０μＭ未満である。
例えば、ＰＤＧＦ−Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性を測定する試験において、化合物Ｎｏ．２、８、９、１０、１４、２０、２７、４３、５０、５１、５２、５５は、それぞれ、７．９、２、９．８、２．５、２．４、８、２、１．４、６．６、８．９、１３．６、５．９ｎＭのＩＣ５０を示した。
本発明による化合物は、ＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼを阻害する性質だけでなく、以下に記載するとおり、Ｆｌｔ−３受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する性質も示すようである。
Ｆｌｔ−３受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害の測定
Ｆｌｔ−３受容体のチロシンキナーゼ活性に対する、本発明による化合物の阻害効果を、ＭＶ４−１１細胞株で評価した。この細胞株はＡＭＬ型白血病から確立されたもので、常時活性型変異Ｆｌｔ３ＩＴＤを有している。ＳＰＩＥＫＥＲＭＡＮＮ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，（４）１４９４−１５０４およびＯ’ＦＡＲＲＥＬＬ，Ａ．−Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，（９）３５９７−３６０５に記載のプロトコルによれば、阻害活性は、細胞増殖の阻害と相関する。
ＭＶ４−１１細胞をＰＢＳ緩衝液で洗い、この細胞を、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０に試験化合物を含む場合と含まない場合のそれぞれで、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０中１．１０５個／ｍｌ（１ウェルあたり１００ｍｌ）の密度で、９６−ウェルプレートに播種する。７２時間温置後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣａｔＧ７５７１）を用いて細胞ＡＴＰを測定することにより、生存細胞数を定量する。細胞は、キットの取り扱い説明書に従って処理し、蛍光をＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ（Ａｓｃｅｎｔ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）を用いて以下のパラメーターで測定する：測定回数１回、積算時間１０００ｍｓ、時間差５秒。
Ｆｌｔ−３受容体についての阻害活性は、ＭＶ４−１１細胞の増殖を５０％阻害する濃度で与えられる。この結果、本発明による化合物は、ＩＣ５０値が１．０μＭ未満であり、Ｆｌｔ−３受容体のチロシンキナーゼ活性に阻害効果があるようである。
例えば、Ｆｌｔ−３受容体のチロシンキナーゼ活性を測定する試験において、化合物Ｎｏ．８、２０、２６、２７、３２、４２、４３、５０は、それぞれ、５２、２６、９５、３０、６９、８４、１９、１１５ｎＭのＩＣ５０を示した。
従って、本発明による化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤、特にチロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦαおよびβの阻害剤であり、化合物の中には、Ｆｌｔ−３チロシンキナーゼ受容体の阻害剤でもあるものがある。
このように、本発明の目的の１つに従って、式（Ｉ）の化合物は、処置動物の血漿中に存在する産生物の阻害活性により誘導される、ＢａＦ３ Ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞のＰＤＧＦ−Ｒβ受容体のキナーゼドメインのリン酸化を阻害するという非常に興味深い活性を示す。
従って、本発明による化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤、特にチロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦαおよびβの阻害剤であり、化合物の中には、Ｆｌｔ−３チロシンキナーゼ受容体の阻害剤でもあるものがある。
従って、本発明による化合物は、医薬品、特にタンパク質キナーゼの阻害剤である医薬品の製造に用いることができる。
医薬品は、タンパク質キナーゼの阻害剤であり、特にＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ受容体であり、および場合によりＦｌｔ−３チロシンキナーゼ受容体の阻害剤である医薬品である。
つまり、本発明の別の態様に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物または、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む医薬品に関する。
これらの医薬品は、治療に、特にタンパク質キナーゼの活性と関連する疾患の治療に、特に増殖性疾患、例えば液状腫瘍を伴う癌、慢性および急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病、骨髄増殖性疾患および骨髄異形成症候群などの治療に用いることができる。
これらの医薬品は、増殖性疾患（例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼球内黒色腫などの固形腫瘍を伴う癌；乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、卵管細胞腫などの生殖器関連癌；肛門域の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌などの消化管間質腫瘍型癌（略号：ＧＩＳＴ）；内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌および副腎癌；軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫およびその他の線維肉腫；膀胱癌および腎臓癌；ならびに中枢神経系腫瘍、脊柱腫瘍およびデスモイド、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫など）およびこれらの転移などの治療にも用いることができる。
本発明の別の態様は、少なくとも１種の本発明による化合物と少なくとも１種の化学療法剤との組み合わせを含む。
実際、本発明の化合物は、単独でも使用できるし、少なくとも１種の化学療法剤と混合することもできる。少なくとも１種の化学療法剤は、細胞毒性剤および／または血管新生抑制剤から選ぶことができる。例えば、血管新生抑制剤として、ＶＥＧＦ−Ｒのキナーゼ活性を阻害する化合物、または増殖因子のアンタゴニストである化合物が可能である。
本発明による化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
本発明の化合物と、上記の化学療法薬および／または放射線との組み合わせは、本発明の別の対象物である。
上記の化学療法薬および／または放射線は、同時に、別々に、または順次、投与することができる。治療は、治療を受けようとする患者に合わせて、臨床医が適応させる。
これらの医薬品は、非悪性増殖性疾患（再狭窄、粥状動脈硬化、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性肺高血圧症、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、乾癬などの自己免疫疾患、硬皮症、免疫抑制（例えば、移植片拒絶）、目に関連した病理（例えば、術後線維症および加齢性黄斑変性症）など）の治療にも用いることができる。
本発明の別の態様に従って、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含有する薬学的組成物に関する。これらの薬学的組成物は、本発明による化合物、または本発明による化合物の医薬的に許容される塩、または本発明による化合物の溶媒和物を少なくとも１種、有効量で含有し、さらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、剤形および所望の投与法に依存して、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。
本発明の薬学的組成物が、経口投与用、舌下投与用、皮下投与用、筋肉内投与用、静脈内投与用、外用、気管内投与用、鼻腔内投与用、経皮投与用、または直腸投与用の場合、上記式（Ｉ）の活性成分、または場合によりその塩もしくは溶媒和物は、上記障害または疾患の予防または治療のため、単位剤形で、従来の薬学的賦形剤と混合して、動物およびヒトに投与することができる。
適切な単位剤形は、経口経路による投与のための形（錠剤、軟または硬カプセル剤、粉剤、顆粒剤および内服用溶液または懸濁液）、舌下投与用形態、頬側投与用形態、気管内投与用形態、眼内投与用形態、鼻腔内投与用形態、吸入による投与用形態、局所的投与用形態、経皮投与用形態、皮下投与用形態、筋肉内投与用形態、静脈内投与用形態、直腸投与用形態および移植による投与形態を含む。外用として、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに使用することができる。
例として、本発明による化合物を含む錠剤型の単位剤形は、以下の成分を含有し得る：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシ糊 １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明の別の態様に従って、本発明は、上記の病理の治療法にも関連し、この方法は、患者に、本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のうちの１種を有効量で投与することを含む。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013511501
     に対応する化合物であって、式中、
    Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ基を表し、ここで：
    ｎ’＝０、１、２、３、または４であり；および
    Ｂは、（ｉ）場合により１個以上のフッ素原子で置換される（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し；
    Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して：
    −ＣＨ−基、
    Ｒ７基で場合により置換される炭素原子、Ｒ７基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはハロゲン原子を表し、
    窒素原子、硫黄原子、または酸素原子などのヘテロ原子、または
    原子がないこと；
    を表し、
    Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが存在する環は、五員または六員環とし、前記環の点線は得られる環が芳香環であることを示すものとし、ならびに前記環はヘテロ原子を０、１、または２個含むものとし、
    Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して：
    水素原子；および
    直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；
    から選択される基を表すか
    または、Ｒ３とＲ４は、これらが結合した炭素と一緒になって（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基を形成し；
    ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
    Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
    Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ基を表し、ここで：
    ｎ＝０、１、２、または３であり；および
    Ｌは、以下の基；
    炭素原子を６個有するアリール；
    五員から六員であり、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有するヘテロアリール；
    五員、六員、または七員であり、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有し、この環は場合によりラクタムである飽和ヘテロ環；
    から選択される基であり、
    前記のアリール、ヘテロアリールおよび飽和ヘテロ環基は、（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）アリールおよび（ｖ）ベンジルから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
    Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により前記置換基により置換されることが可能であるものとし；
    またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１つの
    ヘテロアリール、または
    （Ｃ１-Ｃ３）アルキル基であって、自身が、５もしくは６個の原子を含みならびに窒素および酸素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロ環であるときには、窒素原子は場合により置換されることが可能であるものとする、ヘテロ環で置換されることができる（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基
    で場合により置換されているヘテロ環を形成し、
    前記式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体はこれらの混合物を含め、塩基または酸付加塩の形態および／または溶媒和物の形態にある、化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ基を表し、ここで：
    ｎ＝０、１、２、または３であり；および
    Ｌは、以下の基；
    五員であり、ならびに（ｉ）それぞれ独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される２個のヘテロ原子、または（ｉｉ）それぞれ独立して、窒素および硫黄から選択される３個のヘテロ原子、を有するヘテロアリール；
    六員であり、ならびにヘテロ原子を１個または２個有するヘテロアリール；
    五員であり、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を１個有し、場合によりラクタムであるヘテロ環；および
    六員であり、ならびに窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を２個有するヘテロ環、
    から選択される基であり
    前記ヘテロアリール基および飽和ヘテロ環は、（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）アリールおよび（ｖ）ベンジルから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
    Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により前記置換基により置換されることが可能であるものとする；
    ことを特徴とする、化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物であって、Ｌは：
    ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンから選択される六員のヘテロアリール、
    フェニルなどのアリール、または
    チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールおよび１，３，４−チアジアゾールから選択される五員のヘテロアリール、または
    ピロリジン、テトラヒドロフランおよび２−オキソ−ピロリジンから選択される五員の飽和ヘテロ環、または
    モルホリン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される六員の飽和ヘテロ環
    であり、
    前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基および（ｉｉｉ）アリールから選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
    Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により前記置換基により置換されることが可能であるものとする；
    ことを特徴とする、化合物。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｌは：
    少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、ピリジン、
    少なくとも１つの（ｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基または（ｉｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、モルホリン、
    少なくとも１つの（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）ベンジルで場合により置換されている、ピロリジン、
    少なくとも１つの（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）塩素原子で場合により置換されている、チアゾール、
    少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、イミダゾール、
    ２−オキソ−ピロリジン、
    少なくとも１つの（ｉ）直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基で場合により置換されている、１，３，４−チアジアゾール、
    少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、イソオキサゾール、
    少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、ピラゾール、
    ピラジン、
    少なくとも１つの直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている、イソチアゾール、
    フェニル、
    テトラヒドロフラン、
    から選択され
    Ｌがヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環は窒素原子を少なくとも１個含むものとし、窒素原子は場合により置換されることが可能であるものとする；
    ことを特徴とする、化合物。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ５は水素原子またはメチルを表すことを特徴とする、化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物であって、
    ｍは１または３に等しくおよび／または
    Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して：
    水素原子；および
    メチル；
    から選択される基を表すことを特徴とする、化合物。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して：
    −ＣＨ−基；
    Ｒ７基で置換された炭素原子、前記Ｒ７基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフッ素原子を表し；または
    窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子などのヘテロ原子、有利には窒素原子；
    を表すことを特徴とする、化合物。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ１は水素原子またはメチルを表すことを特徴とする、化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ’−Ｂ基を表し、ここで：
    ｎ’＝０、１、または３であり；および／または
    Ｂは、（ｉ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表す；
    ことを特徴とする、化合物。
  10. 請求項１および６から９のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ５とＲ６は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、少なくとも１つの
    ヘテロアリール、有利にはピリジン；または
    （Ｃ１-Ｃ３）アルキル基であって、自身が、５もしくは６個の原子を含みならびに窒素および酸素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロ環で置換されることができる（Ｃ１-Ｃ３）アルキル基、有利にはＣ１アルキル基であって、自身が、窒素原子を含む５個の原子を含むヘテロ環で置換されるＣ１アルキル基
    で場合により置換されるヘテロ環基を形成することを特徴とする、化合物。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物であって、塩基または塩酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸が付加した塩の形態であることを特徴とする、化合物。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物であって、：
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１）；
    ２−｛６−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−モルホリン−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物３）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−モルホリン−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物４）；
    ２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（化合物５）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド（化合物６）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド（化合物７）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物８）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−３−メチル−フェニル｝−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物９）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（化合物１０）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アセトアミド（化合物１１）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−アセトアミド（化合物１２）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物１３）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物１４）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド（化合物１５）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド（化合物１６）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（化合物１７）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物１８）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物１９）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物２０）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド（化合物２１）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アセトアミド（化合物２２）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アセトアミド（化合物２３）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（化合物２４）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド（化合物２５）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物２６）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド（化合物２７）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（化合物２８）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−アセトアミド（化合物２９）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（化合物３０）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物３１）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３２）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３３）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３４）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物３５）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド（化合物３６）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド（化合物３７）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アセトアミド（化合物３８）；
    ２−アミノ−１−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（化合物３９）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド（化合物４０）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アセトアミド（化合物４１）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（化合物４２）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物４３）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物４４）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物４５）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ベンジル−アセトアミド（化合物４６）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド（化合物４７）；
    ４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド（化合物４８）；
    ４−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ブチルアミド（化合物４９）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５０）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５１）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−シクロペンチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５２）；
    ２−｛５−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５３）；
    ２−｛４−［７−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド（化合物５４）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセトアミド（化合物５５）；
    ２−｛４−［７−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド（化合物５６）
    であることを特徴とする、化合物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により、（ｉ）以下の式（ＶＩＩ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｐｇは保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
    の化合物を、（ｉｉ）以下の式（ＩＸａ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｇは−ＮＲ５Ｒ６基を表すか、−ＯＥｔ基を表す）
    のピナコールのボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、それぞれ（ｉｉｉ）以下の式（Ｘ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｇは−ＮＲ５Ｒ６基を表し、ならびにＰｇは上記で定義されるとおりである）
    または（ｉｖ）以下の式（ＸＩ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｇは−ＯＥｔ基を表し、Ｐｇは上記で定義されるとおりである）
    を得、
    ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、請求項１で定義されるとおりであるものとする
    ことを特徴とする、方法。
  14. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法により、（ｉ）式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｐｇは保護基を表す）
    の化合物を、（ｉｉ）以下の式（ＩＸｂ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｇは−ＯＥｔ基を表すか、−ＮＲ５Ｒ６基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
    のアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと反応させて、（ｉｉｉ）以下の式（Ｘ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｇは−ＮＲ５Ｒ６基を表し、ならびにＰｇは上記で定義されるとおりである）
    の化合物
    または（ｉｖ）以下の式（ＸＩ）：
    Figure 2013511501
     （式中、Ｇは−ＯＥｔ基を表す）
    の化合物を得、
    ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、請求項１で定義されるとおりであるものとする、
    ことを特徴とする、方法。
  15. 請求項１３または１４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、Ｇが−ＯＥｔ基を表す、化合物（ＸＩ）は次いで鹸化の段階および続いてアミンＨＮＲ５Ｒ６とのペプチドカップリングの段階を経て、以下の式：
    Figure 2013511501
     （Ｐｇは保護基を表し、ならびにｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、請求項１で定義されるとおりであるものとする）
    の化合物（ＸＩＩＩ）となることを特徴とする、調製法。
  16. 医薬品であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
  17. 薬学的組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物ならびに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
  18. タンパク質キナーゼの活性が関係する疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＧＦ−Ｒ、特にＢａｆ３ ｔｅｌ／ＰＤＧＦ細胞でＰＤＧＦ−Ｒβのチロシンキナーゼ活性を阻害しおよび／またはＭＶ４−１１細胞でＦｌｔ−３のチロシンキナーゼ活性を阻害する、使用。
  19. 液状腫瘍を伴う癌、慢性および急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病、骨髄増殖性疾患、ならびに骨髄異形成症候群などの増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  20. 肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼球内黒色腫などの固形腫瘍を伴う癌；乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、卵管細胞腫などの生殖器関連癌；肛門域の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌などの消化管間質腫瘍型癌（略号：ＧＩＳＴ）；内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌および副腎癌；軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫およびその他の線維肉腫；膀胱癌および腎臓癌；ならびに中枢神経系腫瘍、脊柱腫瘍およびデスモイド、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫などの増殖性疾患、ならびにこれらの転移を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  21. 再狭窄、粥状動脈硬化、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性肺高血圧症、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、乾癬などの自己免疫疾患、硬皮症、免疫抑制、ならびに術後線維症および加齢性黄斑変性症などの目に関連した病理などの非悪性増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  22. 液状腫瘍を伴う癌、慢性および急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病、骨髄増殖性疾患、ならびに骨髄異形成症候群などの増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. 肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼球内黒色腫などの固形腫瘍を伴う癌；乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、卵管細胞腫などの生殖器関連癌；肛門域の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌などの消化管間質腫瘍型癌（略号：ＧＩＳＴ）；内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌および副腎癌；軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫およびその他の線維肉腫；膀胱癌および腎臓癌；ならびに中枢神経系腫瘍、脊柱腫瘍およびデスモイド、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫などの増殖性疾患、ならびにこれらの転移を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  24. 再狭窄、粥状動脈硬化、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性肺高血圧症、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、乾癬などの自己免疫疾患、硬皮症、免疫抑制、ならびに術後線維症および加齢性黄斑変性症などの目に関連した病理などの非悪性増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  25. 少なくとも１種の請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の化学療法剤との組み合わせ。
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