ES2247325T3

ES2247325T3 - Inhibidores de 1-biaril-1,8-naftiridin-4-ona fosfodiesterasa-4.

Info

Publication number: ES2247325T3
Application number: ES02727127T
Authority: ES
Inventors: Daniel Guay; Mario Girard; Pierre Hamel; Sebastien Laliberte; Richard Friesen; Yves Girard; Chun Li
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-22
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2022-05-22
Also published as: WO2002094823A1; EP1397359A1; EP1397359B1; CA2447765A1; DE60205899D1; US20030096829A1; JP4460221B2; CA2447765C; DE60205899T2; ATE303384T1; US6677351B2; PE20030061A1; JP2004534773A; AU2002257459B2

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es fenilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, quilnolinilo, tienilo, piridonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o imidazolilo, u óxidos de los mismos cuando Ar es un heteroarilo; R es H o -alquiloC1-6; R1 es H, o un grupo -alquiloC1-6, -cicloalquiloC3~6, -alcoxiC1-6, -alqueniloC2-6, -alquinilo C3-6, heteroarilo, o heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquilo C1-66, -alcoxiC1-6, OH, amino, (alquilCo_6)-SOn- (alquilC1-6), nitro, CN, =N-O-alquiloC1-6, -O-N=alquiloC1-6, o halógeno; R2 es H, halógeno, -alquiloC1-6, -cicloalquiloC3-6, -alquilC1-6 (cicloalquiIC3~6)(cicloalquiloC3~6), -alcoxiC1-66, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-O-alquiloC1-66, -alquilC1~6(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo C1_6, -alquilC066(oxi)alquilC1~6-fenilo, -SOnNH(alquiloC066), o -(alquilC0_66)-SOn-(alquiloC1-6), en los que el fenilo, heteroarilo oheterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC1-66, -alcoxiC1-6, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC1-6, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH; n es 0, 1, ó 2; R3 es H, OH, amina, halógeno o alquiloC1~6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido 1 - 6 ssustituyente independientes halógeno, OH, o amina; y R4, R5, R6, y R7 cada uno es independientemente H, halógeno, -alquiloC1-6, -alcoxiC1-6, o amina, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

Description

Inhibidores de 1-biaril-1,8-naftiridin-4-ona fosfodiesterasa-4.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son 1,8-naftiridin-4(1H)-onas biarilo sustituidas. En particular esta invención se refiere a 1,8-naftiridin-4(1H)-onas fenilo o piridilo sustituidas que son inhibidores de la fosfodiesterasa-4 en las que el grupo fenilo o piridilo está en la posición 1 y contiene un grupo sustituyente arilo además opcionalmente sustituido.

Antecedentes relacionados

Las hormonas son compuestos que afectan la actividad celular de diversa manera. En muchas consideraciones, las hormonas actúan como mensajeros para desencadenar respuestas y actividades específicas celulares. Sin embargo, muchos efectos producidos por hormonas no están provocados por el efecto singular de sólo la hormona. En su lugar, la hormona primero se une a un receptor, por lo tanto desencadenando la liberación de un segundo compuesto que va a afectar la actividad celular. En este escenario, la hormona se conoce como el primer mensajero mientras el segundo compuesto se llama el segundo mensajero. El monofosfato de adenosina cíclica (3',5'-monofosfato de adenosina cíclico, "cAMP" o "AMP cíclico") se conoce como un segundo mensajero para hormonas incluyendo epinefrina, glucagón, calcitonina, corticotrofina, lipotropina, hormona luteinizante, norepinefrina, hormona paratiroidea, hormona estimulante del tiroides, y vasopresina. De este modo, el AMPc media las respuestas celulares a hormonas. El AMP cíclico también media las respuestas celulares a a diversos neurotransmisores.

Las fosfodiesterasas ("PDE") son una familia de enzimas que metabolizan los 3', 3' nucleótidos cíclicos a 5' monofosfatos de nucleósido, por lo tanto terminando la actividad del segundo mensajero de AMPc. Una fosfodiesterasa particular, la fosfodiesterasa-4 ("PDE", también conocida como "PDE-IV"), que es una PDE de tipo IV, específica de AMPc, de alta afinidad, ha generado interés como dianas potenciales para el desarrollo de compuestos antiasmáticos y antiinflamatorios. La PDE4 se sabe que existe en forma de al menos 4 isoenzimas, cada una de las cuales está codificada por un gen distinto. Cada uno de los cuatro productos génicos de la PDE4 conocidos se cree que juega papeles variables en respuestas alérgicas y/o inflamatorias. De este modo, se cree que la inhibición de la PDE4, particularmente las isomorfas de la PDE4 que producen respuestas perjudiciales, pueden afectar de manera beneficiosa síntomas alérgicos e inflamatorios. Sería deseable proporcionar compuestos y composiciones novedosos que inhiban la actividad de la PDE4.

Un aspecto principal con el uso de los inhibidores de la PDE4 es el efecto secundario de emesis que se ha observado para varios compuestos candidatos como se describe en C. Burnouf y col., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33: 91 - 109 (1998). B. Hughes y col., Br. J.Pharmacol., 118: 1183 - 1191 (1996); M. J. Perry y col., Cell Biochem. Biophys., 29: 113 - 132 (1998); S. B. Christensen y col., J.Med. Chem., 41: 821 - 835 (1998); y Burnouf describen la variación de la gravedad mostrada por los efectos secundarios indeseables mostrados por los diversos compuestos. Como se describe en M. D. Houslay y col., Adv. In Pharmacol., 44: 225 - 342 (1998) y D. Spina y col., Adv. In Pharmacol., 44: 33 - 89 (1998), existe un gran interés e investigación de inhibidores de la PDE4
terapéuticos.

La publicación de patente internacional WO 9422852 describe quinolinas como inhibidores de la PDE4. La publicación de patente internacional WO 9907704 describe derivados de 1-aril-1,8-naftilidin-4-ona como inhibidores de la PDE4. El documento EP 0978516 describe derivados de 1-cicloalquil- y 1-heterocialoalquil-1,8-naftiridin-4-ona como inhibidores de la PDE4.

H.Cook, y col., J.Chem. Soc., 413-417(1943) describe piridilquinolinas gamma. Otros compuestos de quinolina se describen en Kei Manabe y col., J.Org. Chem., 58 (24): 6692 - 6700 (1993); Kei Manabe y col., J.Am. Chem. Soc., 115 (12): 5324 - 5325(1993); y Kei Manabe y col., J.Am. Chem. Soc., 114 (17): 6940 - 6941 (1992).

Los compuestos que incluyen sistemas de anillos se describen por diversos investigadores como eficaces para una diversidad de terapias y utilidades. Por ejemplo, la publicación de patente internacional Nº WO 98/25883 describe cetobenzamidas como inhibidores de calpaína, la publicación de patente internacional Nº EP 811610 y las patentes de Estados Unidos números 5.679.712, 5.693.672 y 5.747.541 describen bloqueadores de los canales de sodio benzoilguanidina sustituidos, la patente de Estados Unidos Nº 5.736.297 describe sistema de anillo útiles como una composición fotosensible.

Las patentes de Estados Unidos números 5.491.147, 5.608.070, 5.622.977, 5.739.144, 5.776.958, 5.780.477,
5.786.354, 5.798.373, 5.849.770, 5.859.034, 5.866.593, 5.891.896, y la publicación de patente internacional Nº WO 95/35283 describen inhibidores de la PDE4 que son derivados de arilo o heteroarilo fenilo trisustituidos. La patente de Estados Unidos Nº 5.580.888 describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de estirilo. La patente de Estados Unidos Nº 5.550.137 describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de feniloaminocarbonilo. La patente de Estados Unidos Nº 5.340.827 describe inhibidores de la PDE4 que son compuestos de fenilcarboxamido. La patente de Estados Unidos Nº 5.780.478 describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de fenilo tetrasubstituidos. La publicación de patente internacional WO 96/00215 describe derivados de oxima sustituidos útiles como inhibidores de la PDE4. La patente de Estados Unidos Nº 5.633.257 describe inhibidores de la PDE4 que son compuestos ciclo(alquil y alqueni)fenil-alquenilo (arilo y heteroarilo).

Sin embargo, existe necesidad de compuestos y composiciones novedosos que inhiben terapéuticamente la PDE4 con mínimos efectos secundarios.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a 1,8-naftiridin-4(1H)-onas biaril sustituidas representadas por la fórmula (I):

1

o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son inhibidores de la fosfodiesterasa-4.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de las 1,8-naftiridin-4(1H)-onas biaril sustituidas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención además proporciona un procedimiento de tratamiento en mamíferos de, por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinófílico, psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusion del miocardio y del cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria de niños, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insipidus, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de transplante e injerto contra enfermedad del huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducida por bacterias, hongos o virus, inflamación y degeneración de tejidos crónica mediada por citocinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, desgaste muscular, depresión, alteración de memoria, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión craneal, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales mediante la administración de una cantidad eficaz de las 1,8-naftiridin-4(1H)-onas sustituidas novedosas o un compuesto precursor que forma in vivo las 1,8-naftiridin-4(1H)-onas biarilo substitutas novedosas que son inhibidores de la fosfodiesterasa-4.

Descripción detallada de la invención

Un compuesto de esta invención representado por la fórmula (I):

105

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es fenilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, quilnolinilo, tienilo, piridonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o imidazolilo, u óxidos de los mismos cuando Ar es un heteroarilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es H, o un grupo -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alcoxiC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}, -alquiniloC_{3-6}, heteroarilo, o heterociclo, en el que cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquilo C_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquilC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} cada uno de ellos es independientemente H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, o amina, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

En un aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es fenilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es H, o un grupo -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alcoxiC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}, -alquiniloC_{3-6}, heteroarilo, o heterociclo, en los que cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -alquil(C_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6}(cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{1-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} cada uno de ellos es independientemente H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, o amina, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

En una realización de este aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es fenilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es -alquiloC_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que el alquilo está es opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

En otra realización de este aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es fenilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es -cicloalquiloC_{3-6}, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O- N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquilC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo es está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1 ó 2;

R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} cada uno de ellos es independientemente es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, o amino, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

En todavía otra realización de este aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es fenilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cialoalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}c), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquiloC_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

En un segundo aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es piridilo, pirimidilo, u óxidos de los mismos;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (C_{3-6}cycioalquil)(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC1-alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}alquil(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

En una realización del segundo aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es piridilo, pirimidilo, u óxidos de los mismos;

R es H;

R^{1} es H;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

En otra realización del segundo aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es piridilo, pirimidilo, u óxidos de los mismos;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es -alquiloC_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}1, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}alquil, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6}(cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}=N-OH), -C(N=NOH)al-
quiloC_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

Todavía en otra realización del segundo aspecto, un compuesto de esta invención está representado pro la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es piridilo, pirimidilo, u óxidos de los mismos;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es -cicloalquiloC_{3-6}, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{1-6} (oxi)alquiloC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina;

En todavía otra realización del segundo aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es piridilo, piimidilo, u óxidos de los mismos;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}- (alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en el que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, w en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

En un tercer aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es indolilo, quilnolinilo, u óxidos de los mismos;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es H, o un grupo -alquiloC_{1-6}, -ciclaoalquiloC_{3-6}, -alcoxiC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}, -alquiniloC_{3-6}, heteroarilo, o heterociclo, en el que cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes
-alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquiloC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquilo
C_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -alquiloC(O)-C_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquil
C_{1-6}, -alquilC_{0-6} (oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno o -OH;

n es 0, 1, ó 2;

En una realización del tercer aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es indolilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6}c)(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilC_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo están opcionalmente sustituidos con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiioC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

En otra realización del tercer aspecto, un compuesto de esta invención está representado cor un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es quilnolinilo u óxido del mismo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquilC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en el que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que, el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

En un cuarto aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es tienilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es H, o un grupo -C_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alcoxiC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}, -alquiniloC_{3-6}, heteroarilo, o heterociclo, en el que cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6},
-alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquiloC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(C_{0-6}alquil)-SO_{n}-(C_{1-6}alquil), en el que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

En una realización del cuarto aspecto, un compuestos de la invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es tienilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es -cicloalquiloC_{3-6}, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{1-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{1-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en el que el fenilo, heteroarilo o heterociclo estáopcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1,ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}alquil, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} cada uno de ellos es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, o amina, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

En un quinto aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en al que

Ar es piridonilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es H, o un grupo -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alcoxiC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}, -alquiniloC_{3-6}, heteroarilo, o heterociclo, en el que cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{1-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquilC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquilC_{1-6}), en el que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} cada uno de ellos en independientemente H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, o amina, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

En una realización del quinto aspecto, un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar es piridonilo;

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquilC_{3-6})(ciclaoalquiloC_{3-6}), -aicoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquiloC_{1-6}, -alquilC-{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquilC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en el que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{3} es H, OH, amina, halógeno o alquiloC_{1-6}, en el que el alquiloestá opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno, OH, o amina; y

Como se usa en esta memoria descriptiva, "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "alq" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, alquenilo, alquinilo y similares, significan cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y similares. "Alqunilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace C - C insaturado.

El término "cicloalquilo" significa carbonilos que no contienen heteroátomos, e incluye carbociclos saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas de anillos condensados. Tales sistemas de anillos condensados incluyen un anillo que está parcial o totalmente insaturado como un anillo benceno para formar sistemas de anillos condensados tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye tales sistemas de anillos condensados como sistemas de anillos espirocondensados. Los ejemplos de ciloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indenilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. De manera similar, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos y al menos un doble enlace C - C no aromático, e incluyen carbociclos mono-, bi- y trcíclicos parcialmente saturados, así como cicloalquenos benzocondensados. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, indenilo, y similares.

El término "cicloalcoxi" salvo que se establezca específicamente otra cosa incluye un grupo cicloalquilo conectado al átomo de conexión oxi.

El término "alcoxi" salvo que se establezca específicamente otra cosa incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión oxi.

El término "arilo" salvo que se establezca específicamente otra cosa incluye sistema de anillos múltiples así como sistemas de anillos individuales tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo.

El término "ariloxi" salvo que se establezca específicamente otra cosa incluye sistema de anillos múltiples así como sistemas de anillos individuales tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo, conectados a través del átomo de conexión oxi al sitio de conexión.

El término "alquiloC_{0}-C_{6}" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2, 1, o ninguno átomos de carbono. Un alquilo sin átomos de carbono es un sustituyente de átomo de hidrógeno o un enlace directo - que depende de si el alquilo es un extremo o un resto de unión.

El término "hetero" salvo que se establezca específicamente otra cosa incluye uno o más átomos de O, S, N. Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas de anillos que contienen uno o más átomos de O, S, o N en el anillo, incluyendo las mezclas de tales átomos. Los átomos hetero reemplazan átomos de carbono en el anillo. De este modo, por ejemplo, un heteocicloalquiloC_{5} es un anillo de cinco miembros que contiene entre 5 y ningún átomo de carbono.

Los ejemplos de heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo.

El término "heteroariloxi" salvo que se establezca específicamente otra cosa describe un grupo heteroarilo conectado a través de un átomo de conexión oxi al sitio de conexión.

Los ejemplos de heteoariloC_{5} incluyen, por ejemplo, furilmetilo, furiletilo, tienilometilo, tieniletilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.

Los ejemplos de heterocicloalquiloC_{3-7} incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona, y tiomorfolinilo.

Los ejemplos de arilalquilo(C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, fenilalquilo(C_{1-6}), y naftilalquilo(C_{1-6}).

Los ejemplos de heterocicloalquilC_{3-7}carbonilalquilo(C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, azetidinilcarbonilalquilo(C_{1-6}), pirrolidinilcarbonilalquilo(C_{1-6}), piperidinilcarbonilalquilo(C_{1-6}), piperazinilcarbonialquilo(C_{1-6}), morfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), y tiomorfolinilcarbonilalquilo(C_{1-6}).

El término "amina" salvo que se establezca específicamente otra cosa incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.

Salvo que se establezca otra cosa, el término "carbamoílo" se usa para incluir NHC(O)OalquiloC_{1}-C_{4}, y -OC(O)NHalquiloC_{1}-C_{4}.

El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "opcionalmente sustituido" pretende incluir tanto sustituido como no sustituido. Así pues, por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido podría representar un pentafluorofenilo o un anillo fenilo. Además, la sustitución se puede hacer en cualquiera de los grupos. Por ejemplo, arilalquilo(C_{1-6}) incluye la sustitución sobre al grupo arilo así como la sustitución sobre el grupo alquilo.

El término "óxido" de grupos heteroarilo se usa en el sentido químico bien conocido e incluyen, por ejemplo, N-óxidos de heteroátomos de nitrógeno.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva contienen uno o más dobles enlaces y así puede dar lugar a isómeros cis/trans así como otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye tales posibles isómeros así como las mezclas de tales isómeros.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva contienen uno o más centros asimétricos y de este modo dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enentiómeros sustancialmente puros resueltos, todos los isómeros geométricos posibles, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos de síntesis usados para preparar tales compuestos, o en uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, (icas y osas), férricas, ferrosas, litio, magnesio, manganeso, (icas y osas), potasio, sodio, cinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas de origen natural y sustituidas sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, clonina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y
similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, acético, benzenesulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, citrico, etanesulfónico fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico. isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Particularmente preferidos son los ácidos bencenosulfónico, cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) como ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Tales ingredientes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, i) antagonistas de los receptores de leucotrieno, ii) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, iii) corticosteroides, iv) antagonistas de los receptores H1, v) agonistas de los adrenorreceptores beta 2, vi) inhibidores selectivos de la COX-2, vii) estatinas, viii) fármacos antiinflamatorios no esteroides ("NSAID"), y ix) antagonistas de M2/M3. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y naturaleza y gravedad de las afecciones para las que el ingrediente activo se está administrando. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de
farmacia.

Se pueden emplear para uso tópico cremas, pomadas, gelatinas, soluciones, o suspensiones que contienen el compuesto de fórmula I. Lavados de boca y gargarismos están incluidos dentro del alcance del uso tópico para propósitos de esta invención.

Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de afecciones tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinófílico, psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusion del miocardio y del cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria de niños, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insipidus, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de transplante e injerto contra enfermedad del huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducida por bacterias, hongos o virus, inflamación y degeneración de tejidos crónica mediada por citocinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, desgaste muscular, depresión, alteración de memoria, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkison, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión craneal, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales que son sensibles a la inhibición de la PDE4, o como alternativa aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, la inflamación se puede tratar eficazmente mediante la administración de entre aproximadamente 0,01 mg y 50 mg del compuesto por kilogramos de peso corporal al día, o como alternativa aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,5 g por paciente al día. Además, se entiende que los compuestos inhibidores de la PDE4 de esta invención se pueden administrar a niveles de dosificación profilácticamente eficaces para prevenir las afecciones descritas
anteriormente.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo de del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a seres humanos puede contener convenientemente entre aproximadamente 0,5 mg, y aproximadamente 5 g de agente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo que puede variar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, típicamente 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de enfermedad particular sometida a terapia.

En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con el vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, sellos o comprimidos cada una que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar en forma de polvo, en forma de gránulos, en forma de una solución, en forma de una suspensión en un líquido acuoso, en forma de un líquido no acuoso, en forma de una emulsión de aceite en agua o en forma de una emulsión agua en aceite. Además de las formas de dosificación común establecidas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de distribución. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, tales procedimientos incluyen una etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos. Después el producto se puede conformar convenientemente en la presentación
deseada.

De este modo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más otros compuestos terapéuticamente activos.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido, o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba (sulfato de calcio hidratado), sacarosa, talco, gelatina, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos son incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares se pueden usar para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; aunque los vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares se pueden usar para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.

Un comprimido que contiene la composición de esta invención se puede preparar comprimiendo o moldeando, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes auxiliares. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar mediante moldeado den una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido preferiblemente contiene entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada sello o cápsula preferiblemente conteniendo entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y las mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida eficazmente para que pueda ser inyectable. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; de este modo, preferiblemente deben estar preservadas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo debe ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales, y las mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvo espolvoreable, o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, utilizando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, mediante procedimientos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o pomada se prepara mezclando material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, produciendo una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosificación unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en al técnica. Los supositorios se pueden convenientemente formar mezclando primero la composición con el (los) vehículo (s) seguido de enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes vehículos mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes vehículos adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, otros adyuvantes se pueden incluir para hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden preparar en forma de polvo o concentrado
líquido.

Se ha encontrado que los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención muestran actividad biológica como inhibidores de la PDE4. De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la invención es el tratamiento en mamíferos de, por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinófílico, psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusion del miocardio y del cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria de niños, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insipidus, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de transplante e injerto contra enfermedad del huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducida por bacterias, hongos o virus, inflamación y degeneración de tejidos crónica mediada por citocinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, desgaste muscular, depresión, alteración de memoria, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión craneal, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales enfermedades que son capaces mejorar mediante la inhibición de la isoenzima PDE4 y los niveles elevados de CAMPc resultantes - mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de esta invención. El término "mamíferos" incluye seres humanos, así como otros animales tales como, por ejemplo, perros, gatos, caballos, cerdos, y ganado vacuno. De acuerdo con lo anterior, se entiende que el tratamiento de mamíferos distintos de los seres humanos es el tratamiento de aflicciones relacionadas clínicas para aquellos ejemplos descritos anteriormente que son aflicciones humanas.

Además, como se ha descrito anteriormente, el compuesto de esta invención se puede utilizar en combinación con otros compuestos terapéuticos. En particular, las combinaciones del compuesto inhibidor de la PDE4 de esta invención se pueden usar de manera ventajosa en combinación con i) antagonistas de los receptores de leucotrieno, ii) inhibidores de la síntesis de leucotrieno, iii) inhibidores selectivos de la COX-2, iv) estatinas, v) NSAIDs, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides, viii) antagonistas de los receptores H1 (histamina) y ix) agonista de los adrenorreceptores beta 2.

Las abreviaturas empleadas en esta memoria descriptiva tienen los siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no tabuladas a continuación tienen sus significados como se usan comúnmente salvo que específicamente se establezca otra cosa.

Ac	=	Acetilo
Bn	=	Bencilo
CAMP		3',5'-monofosfato cíclico de adenosina
DBU	=	1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL	=	Hidruro de diisobutiloalumino
DMAP	=	4-(dimetiloamino)piridina
DMF	=	N,N-dimetiloformamida
Et_{3}N	=	Trietilamina
GST		Glutatión transferasa
HMDS		Hexametildisilazida
LDA	=	Diisopropiloamida de litio
m-CPBA	=	Ácido metacloroperbenzoico
MMPP	=	Ácido monoperoxiftálico
MPPM	=	Ácido monoperoxiftálico, sal de magnesio 6H_{2}O

(Continuación)

Ms	=	Metanosulfonilo = mesilo = SO_{2}Me
Ms0	=	Methanosulfonato = mesiloato
NSAID	=	Fármaco no esteroide antiinflamatorio
o-Tol	=	Orto-tolilo
OXONE®	=	2KHSO_{5} \cdot KHSO_{4} \cdot K_{2}SO_{4}
PCC	=	Clorocromato de piridiniopiridinium
PDC	=	Dicromato de piridinio
PDE		Fosfodiesterasa
F	=	Fenilo
Fe	=	Bencenodiilo
PMB	=	Para-metoxibencilo
Pie	=	Piridinadiilo
r.t.	=	Temperatura ambiente
Rac.	=	Racémico
SAM	=	Aminosulfonilo o sulfonamida o SO_{2}NH_{2}
SEM	=	2-(trimetilsililo)etoximetoxi
SPA	=	Ensayo de proximidad de centelleo
TBAF	=	Fluoruro de tetra-n-butiloamonio
Th	=	2- o 3-tienilo
TFA	=	Ácido trifluoroacético
TFAA	=	Anhídrido del ácido trifluoroacético
THF	=	Tetrahidrofurano
Ti	=	Tiofenodiilo
TLC	=	Cromatografía en capa fina
TMS-CN	=	Cianuro de trimetilsililo
TMSI		Yoduro de trimetilsililo
Tz	=	1H (o 2H)-tetrazol-5-ilo
CAN		Nitrato cérico amónico
C_{3}H_{5}	=	Alilo

Abreviaturas del grupo alquilo

Me	=	Metilo
Et	=	Etilo
n-Pr	=	Propilo normal
i-Pr	=	Isopropilo
n-Bu	=	Butilo normal
i-Bu	=	Isobutilo
s-Bu	=	Butilo secundario
t-Bu	=	Butilo terciario
c-Pr	=	Ciclopropilo
c-Bu	=	Ciclobutilo
c-Pen	=	Ciclopentilo
c-Hex	=	Ciclohexilo

Ensayos que demuestran la actividad biológica Ensayos de TNF-\alpha y LTB_{4} inducidos por LPS y FMLP en sangre entera humana

La sangre entera proporciona un y medio apropiado rico en células y proteínas para el estudio de la eficacia bioquímica y compuestos antiinflamatorios tales como inhibidores selectivos de la PDE4. La sangre humana no estimulada normal no contiene niveles detectables de TNF-\alpha y LTB_{4}. Tras la estimulación con LPS, los monocitos activados expresan y secretan TNF-\alpha hasta 8 horas y los niveles en plasma permanecen estables durante 24 horas. Los estudios publicados han mostrado que la inhibición del TNF-\alpha por incremento de AMPc intracelular mediante la inhibición de la PDE4 y/o potenciación de la actividad de la adenil ciclasa se produce a nivel transcripcional. La síntesis de LTB_{4} es también sensible a niveles de AMPc intracelular y se puede inhibir completamente por inhibidores selectivos de la PDE4. Como existe poco LTB_{4} producido durante una estimulación de LPS de 24 horas de sangre entera, es necesaria una estimulación de LPS adicional seguido de exposición de fMLP de sangre entera humana para la síntesis de LTB_{4} por neutrófilos activados. De este modo, usando la misma sangre entera, es posible evaluar la potencia de un compuesto sobre dos marcadores sustitutos de la actividad de la PDE4 en la sangre entera mediante el procedimiento siguiente.

Se recogió sangre reciente en tubos heparinizados mediante punción en al vena de voluntarios humanos sanos (varones y hembras). Estos sujetos no tenían afecciones inflamatorias aparentes y no habían tomado ningún NSADI durante al menos 4 días antes de la recogida de sangre. Se preincubaron alícuotas de 500 \mul de sangre con o bien 2 \mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de compuesto de ensayo a concentraciones variables durante 15 minutos a 37ºC. A esto siguió la adición de o bien 10 \mul de vehículo (PBS) como blancos o 10 \mul de LPS (1 pg/ml de concentración final, nº L-2630 (Sigma Chemical Co., San Luis, MO) de E. coli, serotipo 0111:B4; diluido en 0,1% p/v de BSA (en PBS)). Después de 24 horas de incubación a 37ºC, se añadieron otros 10 pL de PBS (blanco) o 10 pL de LPS (1 pg/mL de concentración final) a la sangre y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Después la sangre se expuso con o bien 10 pL de PBS (blanco) o 10 pL de fMLP (1 pM de concentración final, nº F-3506 (Sigma); diluido en 1% p/v de BSA (en PBS)) durante 15 minutos a 37ºC. Las muestras de sangre se centrifugaron a 1500 x g durante 10 minutos a 4ºC obteniendo plasma. Una alícuota de 50 pL de plasma se mezcló con 200 \muL de metanol para precipitación de proteínas y se centrifugó como se ha indicado anteriormente. El sobrenadante se ensayó para evaluar LTB_{4} usando un kit de inmunoensayo de enzimas (nº 520111 de Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) de acuerdo con el procedimiento del fabricante. TNF-\alpha se ensayó en palsma diluido (en PBS) usando un kit ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 a 76 generalmente variaban entre 0,005 \muM y 15,4 \muM.

Actividad antialérgica in vivo

Los compuestos de la invención se han ensayado para evaluar los efectos sobre una inflamación pulmonar alérgica mediada por IgE inducida por la inhalación de un antígeno por cobayas sensibilizados. Los cobayas de sensibilizaron inicialmente a albúmina bajo inmunosupresión inducida por ciclofosfamida suave, mediante inyección intraperitoneal de antígeno en combinación con hidróxido de aluminio y vacuna de tos ferina. Las dosis de recuerdo de antígeno se proporcionaron dos y cuatro semanas más tarde. A las seis semanas, los animales se expusieron con albúmina en aerosol aunque bajo la cubierta de un agente antihistamínico administrado por vía intraperitoneal (mepiramina). Después de 48 horas adicionales, se realizaron lavados alveolares bronquiales (BAL) y se contaron los números de eosinófilos y otros leucocitos en los fluidos BAL. Se retiraron también los pulmones para examen histológico para evaluar el daño inflamatorio. La administración de compuestos de los ejemplos (0,001 - 10 mg/kg i. p. o p. o.), hasta tres veces durante las siguientes 48 horas después de la exposición al antígeno, condujo a una reducción significativa en la eosinofilia y la acumulación de otros leucocitos inflamatorios. También hubo menos daño inflamatorio en los pulmones de animales tratados con compuestos de los ejemplos.

Protocolo de ensayo de actividad de la PDE basada en SPA

Los compuestos que inhiben la hidrólisis de AMPc a AMP mediante las fosfodiesterasas específicas de AMPc de tipo IV se seleccionaron en un formato de placa de 96 pocillos como sigue:

En una placa de 96 pocillos a 30ºC se añadió el compuesto de ensayo (disuelto en 2 \mul de DMSO), 188 ml de tampón sustrato que contenía [2,8-^{3}H] adenosina, 3',5'-fosfato cíclico (AMPc, 100 nM a 50 \muM), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, Tris 50 mM, pH 7,5. La reacción se inició mediante la adición de 10 mL de PDE4 recombinante humana (se controló la cantidad de manera que aproximadamente se formara aproximadamente 10% de producto en 10 minutos). Se detuvo la reacción después de 10 minutos mediante la adición de 1 mg de peR^{1}as de PDE - SPA (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). El producto AMP generado se cuantificó sobre un contador de placas de 96 pocillos Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). La señal en ausencia de enzima se definió como el fondo. El 100% de actividad en ausencia de enzima se definió como la señal detectada en presencia de enzima y DMSO con el fondo sustraído. El porcentaje de inhibición se calculó de acuerdo con lo anterior. El valor de CI_{50} se aproximó con un ajuste de regresión lineal usando la ecuación de los sitios de unión de 4 parámetros/múltiple convencional a partir de una valoración de diez puntos.

Los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 a 76 se determinaron con AMPc 100 nM usando la proteína de fusión GST purificada de la fosfodiesterasa recombinante IVa (met-248) producida a partir de un sistema de expresión de baculovirus/Sf-9. Los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 - 76 generalmente variaban entre 0,1 nM a 14,8 nM, aunque seis ejemplos tenían unos valores de CI_{50} entre 34,3 y 134,0 nM.

Los ejemplos que siguen se proponen como ilustración de ciertas realizaciones preferidas de la invención y no se implica ninguna limitación de la invención.

Salvo que se establezca específicamente de otra manera, los procedimientos experimentales se realizaron bajo las siguientes condiciones.

Todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente - es decir, a una temperatura en el intervalo de 18 - 25ºC. La evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600 - 400 pascales (0,6 kPa - 4,0 kPa): 4,5 - 30 mm Hg) con un baño de temperatura de hasta 60ºC. El curso de las reacciones se siguió mediante cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se proporcionan solamente para ilustración. Los puntos de fusión están sin corregir y "d" indica descomposición. Los puntos de fusión proporcionados son los obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito. El polimorfismo puede dar corno resultado el aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión en algunas preparaciones. La estructura y pureza de todos los productos finales se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos. Cuando se proporcionan, los rendimientos son solamente para ilustración. Cuando se proporcionan, los datos de RMN están en forma de valores delta (\delta) para los protones de diagnóstico principal, proporcionados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s. singlete; d. doblete; y. triplete; m. multiplete; a. ancho; etc. Además "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; también se han usado las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p. e. (punto de ebullición), p. f. (punto de fusión), l (litro) (s),
ml (mililitro) (s), g (gramo) (s), mg (miligramo) (s), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente (s)).

Procedimientos de síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos. Los sustituyentes son los mismos que en la fórmula I excepto cuando se definan de otra manera.

Esquema 1

En un primer procedimiento esbozado en el esquema 1 a continuación, un derivado apropiadamente sustituido de 2-cloronicotinoil acetato de etilo de la fórmula II se hace reaccionar con 1,5 equivalentes de ortoformiato de trietilo y 5 equivalentes de anhídrido acético a 130ºC, y después de retirar los componentes volátiles, el acrilato de 2-cloronicotinoílo bruto de fórmula III se hace reaccionar inmediatamente con 1,2 equivalentes de una haroil amina apropiadamente sustituida de fórmula IV, tal corno, por ejemplo, 3-bromoanilina, en un disolvente hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción apropiado que varía entre 2 y 24 horas se obtiene el acrilato de 3-arilamino resultante de fórmula V mediante evaporación del disolvente y se puede purificar posteriormente mediante cromatografía sobre gel de sílice o cristalización en un disolvente apropiado.

El compuesto de fórmula V se puede usar alternativamente sin purificación adicional en la siguiente etapa. La cristalización del compuesto de la fórmula V en el carboxilato de 1-haloaril-1,4-dihydro[1,8]nafthiridin-4-ona de formula VI se efectúa mediante tratamiento con un pequeño exceso de una base fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura de partida de 0ºC con calentamiento hasta temperatura ambiente si se requiere para completar el procedimiento. El producto de fórmula VI se aísla en forma bruta mediante dilución con un gran volumen de agua seguido de filtración o mediante extracción en un disolvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo, o un disolvente hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un disolvente adecuado seguido de filtración.

El producto de la fórmula VI así obtenido se puede hidrolizar en el correspondiente derivado de ácido carboxílico en condiciones básicos, usando una solución acuosa de una base alcalina tal como un carbonato alcalino o preferiblemente hidróxido potásico o sódico, con un codisolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o un alcanol primario, secundario o terciario, tal como metano) o etanol, o una combinación de los mismos a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo durante el tiempo apropiado, El ácido carboxílico resultante se aísla en forma bruta después de acidificación usando una solución acuosa de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o un ácido similar, y filtración o extracción en un disolvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo, o un disolvente hidrocarburo halogenado tal como cloroformo a cloruro de metileno. El producto se puede además purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un disolvente adecuado seguido de filtración.

Después el ácido carboxílico se transforma en el análogo de amida primaria, secundaria o terciaria apropiada de fórmula VII mediante cualquier procedimiento general bien conocido por el químico orgánico, preferiblemente mediante transformación inicial en una mezcla de anhídridos mediante tratamiento con un pequeño exceso, tal como 1,25 equivalentes, de un clooformiato de alquilo apropiado tal como cloroformiato de etilo o isobutilo, en presencia de un exceso mayor, tal como 2,5 equivalentes, de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano a temperatura baja, preferiblemente 0ºC, durante un período de 30 minutos a 3 horas. Se añade después un exceso, usualmente 5 o más equivalentes, de una amina primaria o secundaria apropiada o de una solución acuosa de hidróxido amónico y la reacción resultante se deja que proceda a una temperatura que varía entre 0ºC y temperatura ambiente durante aproximadamente una duración de tiempo, usualmente 1 - 24 horas.

La amida deseada de fórmula VII se aísla después en forma bruta mediante precipitación con agua y filtración o extracción en un disolvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo, o un disolvente hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. Después el producto se purifica posteriormente mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un disolvente apropiado seguido de filtración. En los casos en los que el resto amida es 2,6-dicloropiridin-4-ilo, se usa un procedimiento diferente en el que el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina se genera a baja temperatura, preferiblemente a 0ºC, usando un hidruro alcalino fuerte tal como hidruro sódico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con el cloruro de ácido fe un ácido carboxílico (a partir de la hidrólisis de un éster de fórmula VI) generado mediante un procedimiento conocido apropiado, usualmente mediante la acción de cloruro de oxalilo activado por una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida en un disolvente tal como tetrahidrofurano.

Las amidas de fórmula general VII se convierten en los productos de fórmula 1 mediante reacción con un ácido aril o heteroaril bórico o éster borato apropiadamente sustituido de fórmula VIII bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, preferiblemente una mezcla 1:1 de tolueno y etanol en presencia de un exceso de una solución acuosa de una base alcalina tal como carbonato sódico, a una temperatura apropiada, preferiblemente 50 a 100ºC, durante una duración de tiempo apropiada variando entre 0,5 y 48 horas.

Después el producto de reacción resultante se aísla en forma bruta mediante precipitación con agua y filtración o extracción en un disolvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo, o un disolvente hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto se purifica adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un disolvente apropiado seguido de filtración.

Los compuestos de fórmula 1 también se pueden obtener mediante reacción de un compuesto de fórmula VII con un estannano de aril o heteroaril tributilo apropiadamente sustituido de fórmula IX bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) en presencia de una especie de cobre (I) tal como yoduro cuproso en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida a un intervalo de temperatura de 50 - 100ºC durante un período de 2 a 24 horas. Es aislamiento del producto de reacción se efectúa como se ha descrito anteriormente

Como alternativa, se puede convertir un éster de fórmula en un éster de fórmula X mediante reacción con un ácido bórico o éster borato apropiadamente sustituido, o con un derivado estannano apropiadamente sustituido en las condiciones descritas anteriormente, y el éster se puede hidrolizar y transformar en una amida de fórmula I.

Los ácidos bóricos de fórmula VIII o ésteres borato correspondientes se obtienen usualmente a partir de fuentes comerciales. Cuando se requiere, se pueden preparar fácilmente a partir de los correspondientes haluros mediante metalación con n-butillitio seguido de reacción con un borato de trialquilo, o usando procedimientos clásicos de acoplamiento catalizados por metal de transición usando éster pinacólico de diboro. Los estannanos de fórmula IX se generan a partir de los correspondientes haluros mediante la metalación inicial usando n-butillitio seguido de la adición de cloruro de tributilestaño.

Esquema 1

3

Esquema 2

En un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula 1, esbozado en el esquema 2 a continuación, una amida de fórmula VII se puede transformar en un éster borato correspondiente de fórmula XI mediante tratamiento con un exceso de éster pinacólico de diboro en presencia de una sal inorgánica tal como acetato de potasio bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a un intervalo de temperatura de 50 a 100ºC durante un período de 1 a 48 horas. El borato de fórmula XI se puede aislar mediante precipitación con agua y filtración o extracción en un disolvente orgánico apropiado tal como éter dietílico, acetato de etilo, o un disolvente hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto resultante se puede purificar posteriormente mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un disolvente apropiado seguido de filtración.

Como alternativa, el borato de fórmula XI se puede usar como se genera in situ en el medio de reacción sin aislamiento, y se hace reaccionar con una pequeña cantidad de un haluro de arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente de fórmula XII bajo catálisis de una especie de metal de transición tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, preferiblemente una mezcla 1:1 de tolueno y etanol en presencia de un exceso de una solución acuosa de una base alcalina tal como carbonato sódico, a una temperatura apropiada, preferiblemente 50 a 1100ºC durante una duración de tiempo que varía entre 0,5 y 48 horas.

Después el producto de fórmula I se aísla en forma bruta mediante precipitación con agua y filtración o extracción en un disolvente orgánico apropiado tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto se puede purificar posteriormente mediante cromatografía sobre gel de sílice, cristalización o agitación prolongada en un disolvente apropiado seguido de filtración.

Esquema 2

4

Esquema 3

En un tercer procedimiento usado para la síntesis de compuestos de fórmula I de esta invención (esquema 3), un intermedio acrilato de nicotinoílo de fórmula III se hace reaccionar con una diaril o heteroarilaril amina de fórmula XIII construida apropiadamente en las condiciones descritas previamente produciendo un compuesto de fórmula XIV que se cicla mediante la acción de una base fuerte tal como hidruro sódico como se ha descrito anteriormente produciendo un éster de fórmula X que se convierte en un compuesto de fórmula 1 mediante hidrólisis y formación de amida como se ha descrito anteriormente.

Esquema 3

5

Esquema 4

Los intermedios de diaril o heteroarilarilamina de fórmula XIII se ensamblaron como se indica en el esquema 4. Una anilina de ácido bórico apropiadamente sustituida de fórmula XV se acopla con haluro de un arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido de fórmula general XII bajo la catálisis de una especie de metal de transición como se ha descrito anteriormente produciendo los compuestos de fórmula XIII usados en el esquema 3.

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Esquema 4

6

Esquema 5

Los intermedios de bromopiridina sustituidos en la posición 2 por nucleófilos a base de carbono de fórmula XVII, en la que R^{8} se selecciona entre restos R^{2} que tienen un enlace carbono - carbono a la piridina, se preparan convenientemente como se muestra en el esquema 5. Los intermedios de bromopiridina se preparan a partir de dihaluros de fórmula XVI mediante tratamiento con una solución apropiada de un reactivo de Grignard bajo la catálisis de una especie de metal de transición tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloroníquel (II) en un disolvente tal como tetrahidrofurano a un intervalo de temperatura de -10ºC a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se trata mediante procedimientos conocidos produciendo el producto deseado.

Esquema 5

7

Esquema 6

Los intermedios de halopiridina de tipo XVIII en el que el sustituyente 2 es un grupo OR^{9} alcoxi se derivan de dihaluros de fórmula XVI mediante desplazamiento con un alcóxido alcalino apropiado como se esboza en el esquema 6. La reacción se efectúa en un disolvente tal N,N-dimetilformamida a un intervalo de temperatura de 0ºC a temperatura ambiente y, tras la finalización de la reacción, los productos se aíslan y se purifican siguiendo procedimientos clásicos.

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Esquema 6

8

Esquema 7

Cuando se requirieron los intermedios de fórmula XIX y XX en las que el sustituyente 2 es sulfuro, sulfóxido o sulfona, se obtuvieron como se describe en el Esquema 7. Una dihalopiridina apropiada de tipo XVI se hace reaccionar con un tioalcóxido apropiado, generado usualmente a partir del correspondiente tiol o disulfuro mediante la acción de una base fuerte tal como un hidruro alcalino o n-butillitio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o éter dietílico a un intervalo de temperatura de -78ºC a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, los productos de fórmula XIX se aíslan y se purifican siguiendo procedimientos clásicos. Los productos así obtenidos se pueden oxidar a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes de fórmula XX mediante la acción de un agente oxidante tal como oxona o un perácido orgánico. En el esquema 7, R^{10} es H o alquilo C_{1-6}.

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Esquema 7

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Esquema 8

La preparación de los intermedios de haloacil piridina de fórmula XXII, presentada en el esquema 8, requiere tratamiento de un éster de halopiridina de tipo XXI con una solución de un reactivo de Grignard apropiado en un disolvente tal como éter dietílico a un intervalo de temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. Si la reacción se lleva a cabo durante un período más largo o a reflujo se obtiene un carbinol de halopiridina de fórmula XXIII. En los esquemas 8 y 9, R^{7} es alquilo C_{1-6} y R^{6} es metilo o etilo.

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Esquema 8

10

Esquema 9

El esquema 9 esboza una secuencia alternativa para la síntesis de ciertos carbinoles de halopiridina de tipo XXIII. Cuando se trata 2,5-dibromopiridina con n-butillitio en tolueno a -78ºC seguido de la adición de una cetona o aldehído apropiada y posterior inactivación a -78ºC, se produce un carbinol de tipo XXIII en el que el grupo carbinol ocupa la posición 2 del anillo de piridina. Si la etapa de metalación se realiza en éter dietílico, el mismo procedimiento conduce a un intermedio de fórmula XXIII en el que el grupo carbinol ocupa la posición 5 del anillo de piridina.

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Esquema 9

11

R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes o bien R^{7} o R^{8} pueden ser hidrógeno.

Esquema 10

El esquema 10 muestra los procedimientos de síntesis para compuestos de fórmula 1 en la que R^{2} es un grupo fenilo o heteroarilo sustituido. Un compuesto intermedio de tipo 1 en el que R^{2} es un halógeno se hace reaccionar un ácido bórico o éster borato apropiadamente sustituido de fórmula VII o estannnano de tributilo de fórmula IX usando uno de los procedimientos descritos anteriormente produciendo el compuesto deseado.

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Esquema 10

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Esquema 11

Diversas transformaciones adicionales sobre compuestos preensamblados de la fórmula 1 se ilustran en el esquema 11. En los casos en los que el grupo Ar sea un grupo piridina o quinolina se puede oxidar al correspondiente óxido de nitrógeno mediante la acción de un agente oxidante apropiado tal como ácido m-cloroperoxibenzíco o monoperóxidoftalato de magnesio en condiciones comúnmente usadas. En los casos en los que uno o más de los sustituyentes sobre el grupo Ar es una cetona se transforma convenientemente en un análogo de oxima mediante la acción de hidroxilamina en piridina como disolvente. Un sustituyente de sulfuro se oxida fácilmente al derivado de sulfóxido o sulfona correspondiente usando una cantidad apropiada de un agente oxidante tal como oxona o un perácido orgánico.

La transformación de una 2-benciloxipiridina en la 2-piridona correspondiente se logró mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente o bajo ligero calentamiento. La retirada de un grupo protector terc-butiloxicarbonilo a partir de un anillo de piperazina se efectúa mediante reacción con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano a temperatura de reflujo. En los ejemplos en los que un sustituyente sobre Ar es un grupo hidroximetilo se puede transformar en el resto halometilo análogo usando un tetrahalometano en presencia de una fosfina trisustituida tal como trifenilfosfina o difos en un disolvente tal como cloruro de metileno. El haluro de puede desplazar mediante una sal sódica del ácido sulfínico apropiado produciendo el análogo de alquil o arilsulfonilmetilo.

Esquema 11

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Esquema 12

La transformación de un derivado de 1-hidroxi-metilalquilo tal como se ejemplifica por los compuestos de tipo XXIV del esquema 12 en análogos de 1,2-dihidroxialquilo de tipo XXVI se efectúa mediante deshidratación catalizada por ácido, por ejemplo, calentando en ácido sulfúrico acuoso, produciendo un intermedio de la especie 1-alquilvinilo del tipo XXV que se transforma en el diol deseado XXVI mediante un procedimiento de dihidroxilación, usando por ejemplo un agente oxidante tal como N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) en presencia de una cantidad catalítica de osmato potásico dihidrato.

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Esquema 12

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Ejemplos

Los ejemplos de la presente invención se resumen en la siguiente tabla con relación a la fórmula (I):

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TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

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Ejemplo 1 N-Isopropil-1-[3-(3-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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Etapa 1

3-(3-bromoanilino)-2-(2-cloronicotinoil) acrilato de etilo

Una mezcla de 2-cloronicotinoil acetato de etilo (41,1 g, 180,5 mmoles), ortoformiato de trietilo (40,12 g, 271 mmoles) y anhídrido acético (92,05 g, 902,5 mmoles) se calentó a 130ºC durante 2,5 horas. Se retiraron por destilación los componentes volátiles y el residuo se coevaporó dos veces con xileno. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (250 mL) y se añadió lentamente 3-bromoanilina (37,25 g, 216,6 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se evaporó el disolvente. El compuesto bruto resultante se usó en la siguiente etapa.

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Etapa 2

1-(3bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo

El compuesto bruto de la etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml), la solución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió por partes hidruro sódico (en forma de una dispersión al 60% en aceite, 9,4 g, 235 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió agua (400 ml) a la suspensión y el sólido insoluble se filtró y se lavó copiosamente con agua. Cuando está seco, el sólido se agitó en éter (150 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 1,32 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,66 - 8,71 (m, 3H).

Etapa 3

Ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico

Una suspensión de 1-(3-bromofenil)-1,4-dihydro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxylato de etilo de la etapa 2 (52,5 g, 140,7 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (400 ml), metanol (400 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (280 ml) se calentó a aprox. 50ºC con agitación durante 20 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se añadió HCl acuoso 1 N (325 ml). Después de agitar durante 45 minutos, se filtró el precipitado, se lavó bien con agua y se secó produciendo el ácido del compuesto del título en forma. de un sólido de color
crema.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,65 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).

Etapa 4

N-Isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida.

A una suspensión del ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico de la etapa 3 (26,3 g, 76 mmoles) y trieteilamina (323,2 g, 230 mmoles) en tetrahidrofurano (1000 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de isobutilo (18,85 g, 138 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió isopropilamina (23 g, 390 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó y se evaporó hasta un sólido que se agitó en éter a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró produciendo N-isopropilo-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 1,25 (d, 6H), 4,17 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,61 (a, NH).

Etapa 5

N-Isopropil-1-[3-(3-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Una mezcla de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la etapa 4, ácido 3-acetilfenilbórico (1,2 eq.), trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,05 eq.), tolueno (6 ml/mmol), etanol (2 ml/mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (8 eq.) se calentó a reflujo durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de éter al 20 - 40% en cloruro de metileno produciendo el producto N-Isopropil-1-[3-(3-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un
sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,19 (s a, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,65 (a, NH).

Ejemplo 2 N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-1-[3-(3-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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Etapa 1

Anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina

Una suspensión de hidruro sódico en forma de una dispersión al 60% en aceite (360 mg, 9 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente una solución de 4 amino-3,5-dicloropiridina (978 mg, 6 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla resultante se mantuvo a 0ºC durante 2,5 horas.

Etapa 2

Cloruro de ácido del ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico

Una suspensión del ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico de la etapa 3 del ejemplo 1 (690 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se añadió cloruro de oxalilo (381 mg, 3 mmoles), seguido de 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora después de calentó a reflujo durante 45 minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente.

Etapa 3

N-(2,6-Dicloropyridin-4-yl)-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-one-3-carboxamida

La mezcla de la etapa 2 anterior, en forma de una suspensión marrón, se añadió mediante una jeringa a la suspensión fría de la etapa 1. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la evaporación de la fase orgánica se trituró con éter (50 ml) y se filtró produciendo la N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color beige.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,61 - 7,70 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,80 (s a, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 12,1 (a, NH).

Etapa 4

N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-1-[3-(3-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del ejemplo 1, pero sustituyendo N-isopropil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por la N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1-(3-bromofenil)-1,4-dihydro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la etapa 3, se obtuvo el compuesto N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1-[3-(3-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,65 (s, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,98 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,55 (s, 2H) 8,75 (s a, 1 H), 8,92 (dd, 1H), 9,14 (s, 1H), 12,08 (a, NH).

Ejemplo 3 N-Isopropil-1-[3-(4-n-propilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

30

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 4-n-propilfenilbórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,65 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,58 - 7,61 (m, 2H), 7,68 - 7,72 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,66 (a, NH).

Ejemplo 4 N-Isopropi 1-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

31

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por ácido 4-acetilfenilbórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 3H), 8,72 (s a, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,65 (s, NH).

Ejemplo 5 N-Isopropil-1-[3-(2-metilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

32

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 2-metilfenilbórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 4H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,64 (a, NH).

Ejemplo 6 N-Isopropil-N-metil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihydro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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Etapa 1

N-Isopropil-N-metil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 4, pero sustituyendo la isopropilamina por la N-isopropil-N-metilamina se obtuvo la N-Isopropil-N-metil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) (Aparece como dos rotámeros de la amida) 6 1,18 (m, 6H), 2,85 (s, 3H), 4,05 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 7,49 - 7,64 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,65 (d, 2H).

Etapa 2

N-Isopropil-N-metil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8}naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo la N-isopropil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por la N-isopropil-N-metil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la etapa 1 y el ácido 3-acetilphenilbórico por ácido 4-acetilfenilbórico se obtuvo el compuesto N-lsopropil-N-metil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) (Aparece como dos rotámeros de la amida) 61,23 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 4,00 (m, 0,5H), 4,92 (m, 0,5H), 7,38 - 7,55 (m, 2H), 7,63 - 7,77 (m, 5H), 8,03 (d, 2H), 8,14 (s, 0,5H), 8,21 (s, 0,5H), 8,65 (m, 1H), 8,75 - 8,80 (m, 1H).

Ejemplo 7 N-Isopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

34

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por el éster 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridina-3-bórico y trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) por [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta (d, 6H), 4,17 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (s a, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,72 (ni, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 9,65 (a, NH).

Ejemplo 8 N-Isopropil-1-[3-(indol-5-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

35

Siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 5-indolilbórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.

^{1}H RMN ((DMSO-d_{6}) \delta (d, 6H), 4,10 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,87 - 7,93 (m, 3H), 8,72 - 8,81 (m, 3H), 9,67 (a, NH), 11,2 (a, NH).

Ejemplo 9 N-terc-Butil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

36

Etapa 1

N-terc-Butil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidroí[l,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, pero sustituyendo la isopropilamina por la terc-butilamina se obtuvo la N-terc-Butil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta (s, 9H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,93 (s a, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Etapa 2

N-terc-Butil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo N-isopropil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-terc butil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la etapa 1 y el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 4-acetilfenilbórico se obtuvo el compuesto N-terc-Butil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida con un 93% de rendimiento en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 1,45 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,69 - 7,72 (m, 1 H), 7,77 (t, 1 H), 7,92 - 7,99 (m, 3H), 8,07 - 8,11 (m, 3H), 8,72 (m, 1 H), 8,78 (dd, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,79 (a, NH).

Ejemplo 10 N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 2 pero sustituyendo trans-dibromobis(trifenilfosfine)paladio (II) por [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y ácido 3-acetilfenilbórico por el éster 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridina-3-bórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido vidrioso.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,12 - 8,17 (m, 2H), 8,61 (m, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,80 (m, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,99 (s a, 1H), 9,06 (s, 1H), 12,2 (a, NH).

Ejemplo 11 N-Isopropil-1-{3-[4-(4-tercbutiioxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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Etapa 1

4-terc-Butiloxicarbonil-1-(3-bromofenil)piperazina

A una suspensión de clorhidrato de 1-(4-bromofenil)piperazina (103,15 g, 371,59 mmoles) en acetonitrilo (1,5 1) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (4,54 g, 37,159) mmoles) seguido de trietilamina (155 ml, 1114,77 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (121,65 g, 557,385 mmoles, disuelto en una cantidad mínima de acetonitrilo) y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, agua (2 X) y salmuera, después se secó y se evaporó produciendo el producto 4-terc-butiloxicarbonil-1-(3-bromofenil)piperazina que se usó como tal en la siguiente etapa.

Etapa 2

Ácido 3-(4-terc-Butiloxicarbonilpiperazin-1-il)fenilbórico

A la 4-terc-butiloxicarbonil-1-(3-bromofenil)piperazina de la Etapa 1 (118,30 g, 346,9 mmoles) en tetrahidrofurano/tolueno (1/1, 1.5 1) a -78ºC en nitrógeno se añadió n-butillitio (2,5 M, 160 ml, 398,9 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió gota a gota borato de triisopropilo (96,1 ml, 416,3 mmoles) y la reacción se calentó hasta 0ºC y después se agitó durante 2 horas. Se añadieron cloruro amónico acuoso saturado (400 ml), agua (100 ml) y 1 equivalente de H_{3}PO_{4} (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos y después se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 ml (fase en la que la mezcla se volvió azulada y se formó un precipitado). La mezcla se diluyó lentamente con heptano (800 ml) y la suspensión resultante se agitó durante toda una noche. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con heptano y se secó produciendo el ácido bórico.

Etapa 3

N-Isopropil-1-{3-[4-(4-tercbutiloxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-car-boxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 pero sustituyendo trans-dibromobis(trifeniifosfine)paladio (II) por [1,1'-bis(difeniifosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido bórico de la Etapa 2 anterior se obtuvo el compuesto 4-terc-butiloxicarbonil-1-(3-bromofenil)piperazina en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, 6H), 1,49 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,29 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,68 (a, NH).

Ejemplo 12 N-Isopropil-1-[3-(quinolin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-carboxamida

39

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 de Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 3-quinolinabórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 4,29 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,70 - 7,78 (m, 3H), 7,86 - 7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,67 (a, NH).

Ejemplo 13 N-Isopropil-1-[3-(pirimidin-5-il) fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-carboxamida

40

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetilbórico por el ácido 5-pirimidinabórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, 6H), 4,27 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,98 (s, 2H) 9,03 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,62 (a, NH).

Ejemplo 14 N-Ciclopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

41

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Etapa 1

N-Ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Ejemplo 1, Etapa 4, pero sustituyendo la isopropilamina por la ciclopropilamina se obtuvo la N-Ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido esponjoso.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 0,59 (m, 2H), 0,80 (m, 2h), 2,96 (m, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,72 - 8,81 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,70 (a, NH).

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Ejemplo 7 pero sustituyendo N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la etapa 1, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color crema.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 9,74 (s, NH).

Ejemplo 15 N-Isopropil-1-[3-(5-metiltiopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

47

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 pero sustituyendo el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 5-metiltiopiridine-3-bórico y trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) por [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33 (d, 6H) 2,60 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 7,48 7,54 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,74 (ni, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,69 (a, NH).

Ejemplo 16 N-Ciclopropil-1-[3-(4-hidroximetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

42

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 14 pero sustituyendo el éster 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridina-3-bórico por el ácido 4-hidroximetilfenil bórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,71 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,88 (t, 1H), 3,03 (m, 1H), 4,78 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 3H), 7,61 - 7,69 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,82 (a, NH).

Ejemplo 17 N-Ciclopropil-1-[3-(piridin-4-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

43

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 pero sustituyendo N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida y el ácido 3-acetilfenilbórico por el ácido 4-piridinebórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H MN ((DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 - 7,89 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,66 - 8,78 (m, 4H), 8,84 (s, 1H), 9,72 (a, NH).

Ejemplo 18 N-Ciclopropil-1-[3-(4-etiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

44

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 14 pero sustituyendo el éster 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridina-3-bórico por el ácido 4-etiltiobencenobórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0.72 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.48 (t, 3H), 3.03 (m, 3H), 7.42 (d, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.83 (a, NH).

Ejemplo 19 N-Ciclopropil-1-[3-(3-tienil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

45

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 14 pero sustituyendo el éster 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridina-3-bórico por el ácido 3-tiofenebórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 0,60 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 7,57 - 7,72 (m, 5H), 7,92 - 7,98 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,74 (a, NH).

Ejemplo 20 N-Ciclopropil-1-[3-(4-sulfamoilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

46

Etapa 1

Éster picanolínico del ácido 4-sulfamoilbencenobórico

Una mezcla de 4-bromobencenosulfonamida, éster pinacólico de diboro (1,1 eq.), acetato potásico (3,5 eq.) y [1,1'-bis(difenil)fosfito)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,05 eq.) en N,N-dimetilformamida (4 ml/mmoles) se calentó a 85ºC durante 18 horas. Después de inactivar con solución acuosa saturada de cloruro amónico la mezcla se reparte entre acetato de etilo y aguay el producto de la fase orgánica se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de tilo y hexano produciendo el éster pinacólico del ácido 4-sulfamoilbencenobórico en forma de un sólido.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-(3-(4-sulfamoilfenil)fenil]-1,4-dihidro [1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Una mezcla de N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, borato de la Etapa 1 (1,2 eq), acetato de paladio (0,1 eq), trifenilfosfina (0,35 eq) y carbonato sódico acuoso 2 M (3,5 eq) en n-propanol (10 ml/mmol) se agitó a 85ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y se repartió entre acetato de etilo y y agua, y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:5:4 de etanol, acetato de etilo y cloruro de metileno produciendo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(4-sulfamoilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H NMR (Acetona-d_{6}) \delta 0,62 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 6,66 (a, NH2), 7,64 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,97 - 8,05 (m, 5H), 8,10 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,77 (a, NH).

Ejemplo 21 N-Isopropil-1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

48

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Etapa 1

1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo

Siguiendo el procedimiento de la etapa Etapa 5 de Ejemplo 1, pero sustituyendo N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8jnaftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo de la Etapa 2 del Ejemplo 1, y el ácido 3-acetilbencenobórico por el ácido 3-etoxibencenobórico, se obtuvo el compuesto 1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido.

Etapa 2

Ácido 1-[3-(3-Etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo por 1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo de la etapa 1 el compuesto ácido 1-[3-(3-Etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico se obtuvo y se usó sin purificación en la siguiente etapa.

Etapa 3

N-Isopropil-1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Una mezcla de ácido 1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8jnaftiridin-4-ona-3-carboxílico de la Etapa 2 y cloruro de tionilo (4 eq) en tetrahidrofurano (10 ml/mmol) se calentó a reflujo durante 45 minutos, después se evaporó. El residuo de evaporó en el mismo volumen de tetrahidrofurano, se añadió isopropilamina (5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de inactivar con solución acuosa saturada de cloruro amónico, la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua, y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre del de sílice eluyendo con éter al 10% en cloruro de metileno produciendo el compuesto N-Isopropil-1-[3-(3 etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 1,42 (t, 3H), 4,08 (c, 2H), 4,28 (m, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,46 (m, 1H), 7,60 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,82 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,70 (a, NH).

Ejemplo 22 N-Isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

49

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Etapa 1

1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, por 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo de la etapa 2 del ejemplo 1 y el ácido 3-acetilbencenobórico por el ácido 4-metiltiobencenobórico, se obtuvo el compuesto 1-[3-(4-etiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo en forma de un
sólido.

Etapa 2

Ácido 1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo por 1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxilato de etilo de la Etapa 1 se obtuvo el compuesto ácido 1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico en forma de un sólido.

Etapa 3

N-Isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 21 pero sustituyendo el ácido 1-[3-(3-etoxifenil)fenil]-1,4-dihidro[ 1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico por el ácido 1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3- carboxílico se obtuvo el compuesto N-Isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 1,24 (d, 6H), 2,52 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,65 (a, NH).

Ejemplo 23 N-Isopropil-1-[3-(3-acetil-4-hidroxifenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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50

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Una mezcla de 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona, diboro pinacol éster (1,25 eq), acetato potásico (3 eq) y [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,05 eq) en N,N-dimetilformamida (10 ml/mmol) se agitó a 80ºC durante 3 horas y se enfrió. Una solución de N-Isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 1, Etapa 4 (0,75 eq) en N,N-dimetilformamida (7 ml/mmol), se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,05 eq) y carbonato sódico acuoso 2 M (8,5 eq) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano produciendo el compuesto de título en forma de un sólido amarillo claro.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 1,24 (d, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,02 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,65 (a, NH).

Ejemplo 24 N-Isopropil-1-[3-(5-carboetoxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

51

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23 pero sustituyendo 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona por N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida y N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por 5-bromonicotinato de etilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,42 (c, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,64 (a, NH).

Ejemplo 25 N-Isopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

52

Etapa 1

3-Bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina

A una solución de 5-bromonicotinato de etilo (1,02 g, 4,4 mmol) en éter dietílico (15 ml) a -30ºC se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M (4 ml, 12 mmol) en éter. Después la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas después se enfrió y se inactivó con un exceso de fosfato sódico monobásico acuoso 0,5 M y se repartió entre éter y agua. El producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:1:2 de éter, pentano y cloruro de metileno saturado con amoníaco produciendo el compuesto 3-Bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un aceite amarillo.

Etapa 2

N-Isopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24, pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por la 3-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,52 (s a, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,67-8,71 (m, 3H), 8,80 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,66 (a, NH).

Ejemplo 26 N-Isopropil-1-{3-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

53

Etapa 1

5-Bromo-2-(2-metilpropil)piridina

A una solución de 2,5-dibromopiridina (4,5 g, 19 mmoles) in tetrahidrofurano (50 ml) se añadió [1,1'-bis difenilfosfino)ferroceno]dicloroníquel (II) (103 mg, 0,19 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -10ºC. Se añadió lentamente una solución de bromuro de isobutilmagnesio 2 M en éter (12,4 ml, 24,7 mmoles) y la mezcla se agitó a -10 hasta 10ºC durante 3,5 horas. Después de inactivar con una solución de cloruro amónico acuoso, la mezcla se repartió entre éter y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con éter al 10% en pentano produciendo el compuesto 5-Bromo-2-(2-metilpropil)piridina en forma de un aceite volátil.

Etapa 2

N-Isopropil-1-{3-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24 pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por 5-bromo-2-(2-metilpropil)piridina de la Etapa 1 se obtuvo el compuesto N-Isopropil-1-{3-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida comen forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0.92 (d, 6H), 1,28 (d, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,69 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,77 - 8,83 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 9,66 (a, NH).

Ejemplo 27 N-Isopropi 1-[3-(5-acetilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8] naftiridin-4-ona-3-carboxamida

54

Etapa 1

3-Acetil-5-bromopiridina

A una solución de 5-bromonicotinato de etilo (3,9 g, 16,9 mmoles) en éter (50 ml) a 0ºC se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M (16,9 ml, 50,8 mmoles). La suspensión espesa resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y después de 1,5 horas se vertió lentamente en un exceso de fosfato sódico monobásico acuoso 1 M. La mezcla se repartió entre éter y agua y el producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 1:1:2 de éter, pentano y cloruro de metileno saturado con amoníaco produciendo el compuesto 3-acetil-5-bromopiridina. Esta preparación también produjo 3-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina descrita en el Ejemplo 25.

Etapa 2

N-Isopropil-1-[3-(5-acetilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23 pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por 3-acetil-5-bromopiridina de la Etapa 1 se obtuvo el compuesto N-isopropil-1-[3-(5-acetilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.29 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,05 (s, 2H) 9,17 (s, 1H), 9,63 (a, NH).

Ejemplo 28 N-Isopropil-1-[3-(6-metilpiridin-3-i I)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

55

Etapa 1

5-Bromo-2-metilpiridina

Siguiendo el procedimiento del Etapa 1 del Ejemplo 26 pero sustituyendo bromuro de isobutilmagnesio por cloruro de metilmagnesio se obtuvo el compuesto 5-bromo-2-metilpiridina en forma de un sólido.

Etapa 2

N-Isopropil-1-[3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24 pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por 5-bromo-2-metilpiridina de la Etapa 1 se obtuvo el compuesto N-Isopropil-1-[3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (d, 6H), 2,63 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,68 (a, NH).

Ejemplo 29 N-Ciclopropil-1-[3-(1-oxidopirimidin-5-il) fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

56

Etapa 1

5-Bromo-1-oxidopirimidina

A 5-bromopirimidina (2,05 g, 12,9 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (aproximadamente 70% puro, 3,17 g, 12,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió hidróxido cálcico (1 g) y después de 10 minutos se filtró la mezcla a través de celita. El producto de evaporación del filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo produciendo el compuesto 5-bromo-1-oxidopirimidina en forma de un sólido blanco.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-[3-(1-oxidopirimidinil-5-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24 pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por 5-bromo-1-oxidopirimidina de la Etapa 1 y N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida,se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(1-oxidopirimidinil-5-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,66 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (s a, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,72 (a, NH).

Ejemplo 30 1-{3-[6-(1-Hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

57

\newpage

Etapa 1

5-Bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina

A una suspensión de 2,5-dibromopiridina en tolueno (12 ml/mmol) enfriado hasta -78ºC se añadió n-butillitio 2,5 M en hexanos (1,05 eq) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 2,5 horas. Se añadió acetona (2 eq) y se continuó la agitación durante 1,5 h. Después de inactivar con solución acuosa saturada de cloruro amónico, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano produciendo el compuesto 5-Bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un jarabe.

Etapa 2

N-óxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina

A una solución de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina de la etapa Etapa 1 en cloruro de metileno (5 ml/
mmol) a temperatura ambiente se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico 70% (1,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió un exceso de hidróxido cálcico y después de 5 minutos la mezcla se filtró a través de un lecho de celita. El producto bruto de la evaporación del filtrado se cromatografió sobre gel de sílice se eluyó con acetato de etilo al 80% en hexano y se obtuvo el compuesto N-óxido 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina en forma de un sólido blanco.

Etapa 3

1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,81naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 1 pero sustituyendo isopropilamina por hidróxido amónico acuoso al 28% se obtuvo el compuesto 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

Etapa 4

1-{3-16-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-illfenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24 pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por N-óxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina de la Etapa 2 anterior y N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida, se obtuvo el compuesto 1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,76 (s, 6H), 5,83 (a, 1H, NH), 7,50 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,55 (s, 1H, OH), 8,75 (m, 1H), 8,90 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,52 (a, 1H, NH).

Ejemplo 31 N-Isopropil-1-{3-[4-(piridin-3-il)fenil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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58

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Etapa 1

N-Isopropil-1-f3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Una mezcla de N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la Etapa 4 del Ejemplo 1, éster pinacólico de boro (1,1 eq), acetato potásico (3,5 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,05 eq) en N,N-dimetilformamida (5 ml/mmol) se agitó a 85ºC durante 18 horas. Se añadieron una cantidad adicional de éster pinacólico de boro (0,4 eq) y catalizador de paladio (0,05 eq) y se continuó el calentamiento y agitación durante otras 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y el producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con uan mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano. Después el producto se agitó en hexano a temperatura ambiente durante varias horas y y se filtró produciendo el producto N-Isopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

Etapa 2

3-(4-Bromofenil)piridina

Una mezcla del éster 1,3-propanediol cíclico del ácido piridina-3-bórico, 4-bromoiodobenzeno (1,1 eq), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II) (0,05 eq) y carbonato sódico acuoso 2 M (5 eq) en N,N-dimetilformamida (2 ml/mmol) se agitó a 85ºC durante 4 horas. Después de inactivar con solución acuosa saturada de cloruro amónico, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y el producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9 de acetato de etilo y hexano produciendo el compuesto 3-(4-Bromofenil)piridina en forma de un sólido.

Etapa 3

N-Isopropil-1-{3-[4-(piridin-3-il)fenil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Una mezcla del borato de la Etapa 1, 3-(4-bromofenil)piridina de la Etapa 2 (1,5 eq), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,05 eq) y carbonato sódico acuoso 2 M (5 eq) en N,N-dimetilformamida (7 ml/mmol) se agitó a 85ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 7:3 de acetato de etilo y cloruro de metileno produciendo el compuesto N-Isopropil-1-{3-[4-(piridin-3-il)fenil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, 6H), 4,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,39 - 7,48 (m, 2H), 7,60-7,75 (m, 6H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,68 (a, NH).

Ejemplo 32 N-Ciclopropil-1-[3-(5-metilsulfonilpiridin-3-il)]fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

59

Etapa 1

N-Ciclopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-car- boxamida

Siguiendo el procedimiento del Etapa 1 del Ejemplo 31 pero sustituyendo N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la etapa 1 del ejemplo 14 se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

Etapa 2

3-Bromo-5-metilsulfonilpiridina

A 3,5-dibromopiridina (2,96 g, 12,5 mmoles) en éter dietílico (70 ml) a -78ºC se añadió n-butillitio 1,6 M en hexanos (8,6 ml, 13,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 3 horas. Se añadió dimetilsulfóxido (1,12 ml, 12,5 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, después se repartió entre éter y agua. Al producto bruto de la evaporación de la fase orgánica se añadió tetrahidrofurano (80 ml), metanol (20 ml), oxona (17 g) y suficiente bicarbonato sódico acuoso saturado produciendo un medio ligeramente básico. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió un exceso de metabisulfito sódico acuoso 1 M, se evaporaron los disolventes orgánicos, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se agitó en un volumen pequeño de acetato de etilo y se filtró produciendo en compuesto 3-Bromo-5-metilsulfonilpiridina en forma de un sólido.

Etapa 3

N-Ciclopropil-1-[3-(5-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 31 pero sustituyendo 3-(4-bromofenil)piridina por 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina de la Etapa 2 anterior, y N-isopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(5-metilsulfonilpiridin-3-il)]fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,71 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,20 (d, 2H), 9,78 (a, NH).

Ejemplo 33 N-Ciclopropil-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-car- boxamida

60

Etapa 1

Metil 2-bromoisonicotinato

A una solución de ácido 2-bromoisonicotínico (Chem. Farm. Bull., 38:2446(1990)) (2.0g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió diazometano etéreo en exceso y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla y y el producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:3 de acetato de etilo y hexano produciendo el éster 2-bromoisonicotinato de metilo en forma de un líquido incoloro.

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Etapa 2

2-Bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 25, pero sustituyendo 5-bromonicotinato de etilo por 2-bromoisonicotinato de metilo de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto 2-Bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un sólido blanco.

Etapa 3

2-Bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina-N-óxido

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30 pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por 2-bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 2 se obtuvo el compuesto 2-Bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina-N-óxido en forma de un sólido blanco.

Etapa 4

N-Ciclopropil-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 2-bromo-4-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina-N-oxide de la Etapa 3, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color beige.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 5,35 (s, 1H, OH), 7,48 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 3H), 8,11 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,72 (a, NH).

Ejemplo 34 N-Ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]fenil} 1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

61

Etapa 1

2-Bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina

Una solución de 2,5-dibromopiridina en éter dietílico (5 ml/mmol) se enfrió hasta -78ºC, y se añadió lentamente n-butillitio 2,5 M en hexanos (1,05 eq). Después de 2 h en frío, se añadió acetona (1,3 eq) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico, se calentó hasta temperatura ambiente, y se repartió entre éter y agua. El producto bruto de la fase orgánica se trituró con éter - hexano 1:1 y se filtró produciendo el compuesto 2-Bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un sólido.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 2-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,71 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,85 (s, 1H, OH), 3,04 (m, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,80 - 8,87 (m, 2H), 9,12 (s, 1H), 9,82 (a, NH).

Ejemplo 35 N-Ciclopropil-1-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-4-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

62

Etapa 1

4-Bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina

Siguiendo las secuencias descritas en las Etapas 1 - 2 del Ejemplo 33, pero sustituyendo el ácido 2-bromoisonicotínico en la Etapa 1 por el ácido 4-bromopicolínico (Aust. J. Chem. 24:390(1971)), se obtuvo el compuesto 4-Bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un sólido blanco.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-[3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-4-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina, por 4-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1 se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-4-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color beige.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 2,91 (m, 1H), 5,27 (s, 1H, OH), 7,62 - 7,66 (m, 2H), 7,72 7,79 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,73 - 8,79 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 36 Síntesis de N-Ciclopropil-1-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-4-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8] naftiridin-4-ona-3-carboxamida

63

Etapa 1

N-óxido de 4-Bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por 4-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1 del Ejemplo 35, se obtuvo el compuesto N-óxido de 4-Bromó-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un sólido blanco.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-4-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 4-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina-N-óxido de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-4-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color beige.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0.57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,99 (s, 1H, OH), 7,65 - 7,84 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,73 - 8,78 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 37 N-Ciclopropil-1-[3-(6-isopropilsulfonilpiridin-3-il)]fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

64

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Etapa 1

5-Bromo-2-isopropiltiopiridina

A una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2,07 g, 8,73,mmol) y 2-propanotiol (0,97 ml, 10.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0ºC se añadió por partes hidruro sódico 60% dispersado en aceite (450 mg, 11,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se repartió entre éter u y aguar. El producto bruto de la fase orgánica se se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano produciendo el compuesto 5-Bromo-24sopropiltiopiridina en forma de un sólido.

Etapa 2

5-Bromo-2-isopropilsulfonilpiridina

A una solución de 5-bromo-2-isopropiltiopiridina de la Etapa 1 (2,03 g, 8,75 mmoles) in tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml) a 0ºC se añadió oxona (15,8 g, 25,8 mmoles) y después bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se inactivó con bicarbonato sódico acuoso y se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 en hexano produciendo el compuesto 5-Bromo-2-isopropilsulfonilpiridina en forma de un sólido blanco.

\newpage

Etapa 3

N-Ciclopropil-1-[3-(6-isopropilsulfonilpiridin-3-il)lfenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento del Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 5-bromo-2-isopropilsulfonilpiridina de la Etapa 2, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(6-isopropilsulfonilpiridin-3-il)]fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,70 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,39 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,15 - 8,24 (m, 2H), 8,72 (m, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,77 (br, NH).

Ejemplo 38 N-Ciclopropil-1-[3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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65

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Etapa 1

5-Bromo-2-metoxipiridina

A una solución de 2,5-dibromopiridina (6,95 g, 29 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió metanol (3,56 ml) y terc-butóxido de potasio 1 M (32,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre del de sílice eluyendo con una mezcla 1:9 de éter y hexano produciendo el compuesto 5-Bromo-2-metoxipiridina en forma de un
aceite.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-1.3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 5-bromo-2-metoxipiridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-ciclopropil-1-[3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0.71 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,82 (a, NH).

Ejemplo 39 N-Ciclopropil-1-[3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

66

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 5-bromo-2-metilpiridina de la Etapa 1 del Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,82 (a, NH).

Ejemplo 40 N-Ciclopropil-1-{3-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

67

Etapa 1

5-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 38, pero sustituyendo metanol por 2,2,2-trifluoroetanol, con calentamiento a 70ºC durante 18 horas, se obtuvo el compuesto 5-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina en forma de un aceite.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1{3-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,85 (c, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,80 (a, NH).

Ejemplo 41 N-Ciclopropil-1-[3-(5-bromopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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68

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 3,5-dibromopiridina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,58 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 42 N-Ciclopropil-1-[3-(6-benciloxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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69

Etapa 1

2-Benciloxi-5-bromopiridina

Una mezcla de 2,5-dibromopiridina, alcohol bencílico (1,3 eq), gránulos de hidróxido de potasio (2,4 eq) y dibenzo-18-corona-6 (0,05 eq) en tolueno (4 ml/mmol) se calentó a reflujo con retirada azeotrópica de agua durante 3 horas. Después de la evaporación del tolueno, la mezcla resultante se repartió entre cloroformo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se recristalizó en éter - hexano produciendo el compuesto 2-Benciloxi-5-bromopiridina en forma de un sólido.

\newpage

Etapa 2

N-Ciclopropil-1[3-(6-benciloxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 2-benciloxi-5-bromopiridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(6-benciloxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 5,42 (s, 2H) 7,00 (d, 1H), 7,32 - 7,48 (m, 5H), 7,61 - 7,72 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,73 - 8,84 (m, 3H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 43 N-Ciclopropil-1-{3-[6-diciclopropil(hidroxi)metil-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-car-boxamida

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70

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Etapa 1

N-óxido de 5-Bromo-2-diciclopropil(hidroxi)metilpiridina

Siguiendo el procedimiento de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo acetona en la Etapa 1 por diciclopropil cetona, se obtuvo el compuesto N-óxido 5-Bromo-2-diciclopropil(hidroxi)metilpiridina en forma de un sólido.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-{3-[6-diciclopropil(hidroxi)metil-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por N-óxido de 5-bromo-2-diciclopropil(hidroxi)metilpiridina de la etapa Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[6-diciclopropil(hidroxi)metil-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,52 (m, 4H), 0,70 (m, 4H), 0,76 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 3H), 8,15 (a, 1H, OH), 8,49 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,78 (a, NH).

Ejemplo 44 N-Ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxa- mida

71

Etapa 1

N-óxido de 2-Bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por 2-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1 del Ejemplo 34, se obtuvo el compuesto N-óxido de 2-Bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina en forma de un sólido blanco.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpirídina por N-óxido de 2-bromo-5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un
sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,69 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 2,20 (s, 1H, OH), 2,98 (m, 1H), 7,38 - 7,49 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,98 - 8,04 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,75 (a, NH).

Ejemplo 45 N-Ciclopropil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

72

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina de la Etapa 1 del Ejemplo 30, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 090 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 4,85 (s, 1H, OH), 7,48 - 7,53 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,78 (a, NH).

Ejemplo 46 N-Isobutil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

73

Etapa 1

5-(3-Aminofenil)-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 3-acetil fenilbórico acid por el ácido 3-aminofenilbórico y N-isopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina de la Etapa 1 del Ejemplo 30, se obtuvo el compuesto 5-(3-Aminofenil)-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina en forma de un sólido.

Etapa 2

Ácido-{3-[6-(1-Hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico

Siguiendo los procedimientos de las Etapas 1 - 3 del Ejemplo 1, pero sustituyendo 3-bromoanilina de la Etapa 1 en la primera Etapa por 5-(3-aminofenil)-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina, se obtuvo el compuesto ácido 1-{3-[6-(1-Hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico en forma de un sólido.

Etapa 3

N-Isobutil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]lfenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico por el ácido de la Etapa 2, e isopropilamina for isobutilamina, se obtuvo el compuesto N-Isobutil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido de color crema.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 0,98 (d, 6H), 1,53 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 3,26 (t, 2H), 4,66 (s, 1H, OH), 7,60 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 - 7,79 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,83 (a, NH).

Ejemplo 47 N-Ciclopropil-1-{5-bromo-3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

74

Etapa 1

Ácido 1-(3,5-Dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico

Siguiendo los procedimientos de las Etapas 1-3 del Ejemplo 1, pero sustituyendo3-bromoanilina por 3,5-dibromoanilina en la Etapa 1, se obtuvo el compuesto ácido 1-(3,5-Dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico en forma de un sólido de color beige.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-(3,5-dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico por el ácido 1-(3,5-Dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxílico de la Etapa 1, e isopropilamina for ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-(3,5-dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

Etapa 3

2-(1-Hidroxi-1-metiletil)-5-tributilstannilpiridina

A una suspensión de 2,5-dibromopiridina en tolueno (5 ml/mmol) a -78ºC, se añadió n-butilitio 2,5 M in hexanos (1 eq) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 2,5 horas. Se añadió acetona (1 eq) wy la mezcla se calentó hasta -50ºC y se convirtió en una solución de color marrón. Después de enfriar hasta -78ºC, se añadió más n-butilitio (1 eq) junto con éter (2 ml/mmol). Después de agitar en frío durante 1 hora más, se añadió cloruro de tributilestaño (1,1 eq) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. El producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9 de acetato de etilo y hexano produciendo el compuesto 2-(1-Hidroxi-1-metiletil)-5-tributilstannilpiridina en forma de un líquido de color incoloro.

Etapa 4

N-Ciclopropil-1-{5-bromo-3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-car-boxamida

Una mezcla de N-ciclopropil-1-(3,5-dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la Etapa 2, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tributilstannilpiridina de la Etapa 3 (1,4 eq), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,05 eq), y yoduro cuproso (0,05 eq) en N,N-dimetilformamida (15 ml/mmol) se agitó a 85ºC durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:6:3 de etanol, acetato de etilo y cloruro de metileno produciendo el compuesto N-Ciclopropil-1-{5-bromo-3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 4,76 (s, 1H, OH), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,90 - 7,96 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,74 (a, NH).

Ejemplo 48 N-Ciclopropil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

75

Etapa 1

2-(1-Hidroxi-1-metiletil)-6-tributilstannilpiridina

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 47, pero sustituyendo 2,5-dibromopiridina por 2,6-dibromopiridina, se obtuvo el compuesto del título 2-(1-Hidroxi-1-metiletil)-6-tributilstannilpiridina.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 47, pero sustituyendo 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tributilstannilpiridina por 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-6 tributilstannil piridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 3,04 (m, 1H), 5,13 (s, 1H, OH), 7,40 (d, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 2H), 7,70 - 7,76 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,83 (a, NH).

Ejemplo 49 N-Isopropil-1-[3-(4-metilsulfonilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

76

A una mezcla de N-isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 22 en tetrahidrofurano (24 ml/mmol), metanol (12 mI/mmol), y agua (12 ml/mmol), se añadió oxona (2,24 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con éter al 30% en cloruro de metileno produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 1,25 (d, 6H), 3,16 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,05 (s, 4H), 8,09 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,64 (a, NH).

Ejemplo 50 N-Ciclopropil-1-[3-(6-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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77

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Etapa 1

5-Bromo-2-metiltiopiridina

Una mezcla de 2,5-dibromopiridina y trimetóxido de sodio (1,3 eq) en N,N-dimetilformamida (2 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se enfrió hasta 0ºC. Después de diluir con agua fría se filtró el precipitado produciendo el compuesto 5-Bromo-2-metiltiopiridina en forma de un sólido.

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-[3-(6-metiltiopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 32, pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por 5-bromo-2-metiltiopiridina de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(6-metiltiopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

Etapa 3

N-Ciclopropil-1-[3-(6-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la Ejemplo 49, pero sustituyendo N-isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-[3-(6-metiltiopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la Etapa 2, se obtuvo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(6-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,66 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 51 N-Isopropil-1-[3-(5-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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78

Siguiendo el procedimiento de la Ejemplo 49, pero sustituyendo N-isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-isopropil-1-[3-(5-metiltiopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del ejemplo Ejemplo 15, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33 (d, 6H), 3,20 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 2H), 9,68 (a, NH).

Ejemplo 52 N-Ciclopropil-1-[3-(4-etilsulfonilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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79

Siguiendo el procedimiento de la Ejemplo 49, pero sustituyendo N-isopropil-1-[3-(4-metiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-[3-(4-etiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 18, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,35 (t, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (c, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,03 (d, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,80 (a, NH).

Ejemplo 53 N-Ciclopropil-1-[3-(4-etilsulfinilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

80

A una solución de N-ciclopropil-1-[3-(4-etiltiofenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del
Ejemplo 18, en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y metanol (9 ml/mmol), se añadió a 0ºC monoperoxiftalateo de magnesio hexahidrato (MMPP, 0,5 molar eq) y la mezcla resultante se agitó en frío durante 2 horas. La mezcla se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se repartió entre cloruro de metileno y agua. El producto bruto de la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 90:9:1 de cloruro de metileno, etanol e hidróxido amónico acuoso al 28% produciendo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,68 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,15 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,65 - 7,73 (m, 4H), 7,76 - 7,82 (m, 3H), 8,71 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,78 (a, NH).

Ejemplo 54 N-Isopropil-1-{3-[4-(1-oximidoetil)fenil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

81

A una solución de N-isopropil-1-[3-(4-acetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 4 en piridina (11 ml/mmol) a temperatura ambiente se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato sódico acuoso saturado y después agua, se secó y se evaporó. Se agitó el residuo en un pequeño volumen de acetona y se filtró produciendo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,17 (s, 1H, OH), 8,69 (s a, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,71 (a, NH).

Ejemplo 55 N-Isopropil-1-{3-[ 4-(4-piperazin-1-il)fenil]-fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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82

A una solución de N-isopropil-1-{3-[ 4-(4-tertbutiloxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 11 con cloruro de metileno (10 ml/mmol) se añadió ácido trifluoroacético (6 ml/mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó suavemente durante 15 minutos. La mezcla se evaporó y el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 9:0.9:0.1 de cloruro de metileno, metanol e hidróxido amónico acuoso al 28% produciendo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 2,99 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,69 (a, NH).

Ejemplo 56 N-Ciclopropil-1-[3-(4-metilsulfonilmetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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83

Etapa 1

N-Ciclopropil-1-í3-(4-bromometilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Una mezcla de N-ciclopropil-1-[3-(4-hidroximetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 16, tetrabromuro de carbono (2eq), y difos (0,6 molar eq) en cloruro de metileno (15 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a temperatura ambiente y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno produciendo el compuesto N-Ciclopropil-1-[3-(4-bromometilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida.

\newpage

Etapa 2

N-Ciclopropil-1-[3-(4-metilsulfonilmetilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

A una solución de N-Ciclopropil-1-[3-(4-bromometilfenil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida de la Etapa 1 en N,N-dimetilformamida (20 ml/mmol) se añadió sal sódica del ácido metanosulfónico (1,3 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se añadió solución de cloruro amónico acuoso saturado y acetato de etilo, y el sólido insoluble se filtró y se lavó con agua, hexano, éter y acetato de etilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,34 (s, 2H) 7,46-7,52 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65-7,73 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,82 (a, NH).

Ejemplo 57 N-Ciclopropil-1-[3-(1,6-dihidro-6-oxopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

84

A una solución de N-ciclopropil-1-[3-(6-benziloxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 42 en 1,2-dicloroetano (25 ml/mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml/mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 18 horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (0,75 ml/mmol) y se continuó el calentamiento durante otras 24 horas. La mezcla enfriada se diluyó con cloruro de metileno y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, dando como resultado la precipitación de un sólido que se filtró. A partir del filtrado la fase orgánica se recogió y se evaporó hasta un sólido que se combinó con el sólido filtrado anteriormente. Esta mezcla se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno produciendo el compuesto del título en forma de un sólido esponjoso blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 6,45 (d, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,89 - 7,93 (m, 2H), 8,74 (d, 1 H), 8,78 - 8,81 (m, 2H), 9,73 (a, NH), otro NH >11 ppm.

Ejemplo 58 N-Ciclopropil-1-[[3-{5-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]piridin-3-il}fenil]]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

85

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 47, pero sustituyendo N-ciclopropil-1-(3,5-dibromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona 3-carboxamida por N-ciclopropil-1-[3-(5-bromopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]
naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 41, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,58 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 5,30 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,71 - 7,79 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,23 8,26 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,97 (m, 2H), 9,04 (s, 1 H), 9.74 (a, NH).

Ejemplo 59 N-Isopropil-1-[3-(1-oxidopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

86

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-isopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 7, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (d, 6H), 4,10 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 3H), 7,97 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,69 - 8,77 (m, 3H), 8,84 (s, 1 H), 9,66 (a, NH).

Ejemplo 60 N-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-1-[3-(1-oxidopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

87

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,51 (m, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 4H), 7,99 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,84 (m, 2H), 8,99 (s, 1H), 12,05 (a, NH).

Ejemplo 61 N-Isopropil-1-[3-(5-carboetoxi-1-oxidopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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88

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridina por N-isopropil-1-[3-(5-carboetoxipiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del 5 Ejemplo 24, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.28 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,43 (c, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,61 (a, NH).

Ejemplo 62 N-Isopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxa- mida

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89

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-isopropil-1-{3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 25, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, 6H), 1,60 (s, 6H), 4,11 (s a, 1H), 4,23 (m, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,58 (s, 2H) 7,65 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,61 (a, NH).

Ejemplo 63 N-Isopropil-1-{3-[6-(2-metilpropil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

90

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-isopropil-1-{3-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 26, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,29 (m, 1H), 2,32 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,82 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,62 (a, NH).

Ejemplo 64 N-Isopropil-1-[3-(6-metil-1-oxidopiridin-3-íl)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

91

Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-isopropil-1-[3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (d, 6H), 2,60 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,66 (a, NH).

Ejemplo 65 N-Ciclopropil-1-[3-(1-oxidopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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92

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-ciclopropil-1-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 3H), 7,98 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,70 - 8,79 (m, 3H), 8,85 (s, 1 H), 9,72 (a, NH).

Ejemplo 66 N-Ciclopropil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxa- mida

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93

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 29 pero sustituyendo 5-bromo-1-oxidopirimidina por N-óxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina de la Etapa 2 del Ejemplo 30, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,70 (s, 6H), 2,97 (m, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,61 (s, 2H) 7,71 - 7,74 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,74 (a, NH).

Ejemplo 67 N-Ciclopropil-1-[3-(1-oxidopiridin-4-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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94

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-ciclopropil-1-[3-(piridin-4-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 17, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 7,62- 7,70 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 68 N-Ciclopropil-1-[3-(5-bromo-1-oxidopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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95

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-ciclopropil-1-[3-(5-bromopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 41, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,56 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71 - 7,74 (m, 2H), 8,02 - 8,06 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,73 - 8,79 (m, 3H), 8,86 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 69 N-Ciclopropil-1-[[3-{5-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]piridin-3-il}fenil]]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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96

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2. del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-ciclopropil-1-[[3-{5-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]piridin-3-il}fenil]]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 58, y usando 1,6 eq. del ácido m-cloroperoxibenzoico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 6,94 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 70 N-Ciclopropil-1-[[3-{5-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-oxidopiridin-3-il}fenil]]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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97

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A partir del procedimiento del Ejemplo 69, también se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 5,32 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,80 (m, 3H), 8,08 - 8,17 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,70 - 8,82 (m, 4H), 8,88 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 71 N-Ciclopropil-1-[[3-{5-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]-1-oxidopiridin-3-il}fenil]]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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98

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A partir del procedimiento del Ejemplo 69 también se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,58 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 6,85 (s a, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,71 - 8,84 (m, 4H), 8,89 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Ejemplo 72 N-Isopropil-1-[3-(1-oxidoquinolin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-carboxamida

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99

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-isopropil-1-[3-(quinolin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-carboxamida del Ejemplo 12, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, 6H), 4,28 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 - 7,85 (m, 5H), 7,92 (m, 2H), 8,69 - 8,75 (m, 2H), 8,84 (d, 1H), 8,86 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 9,64 (a, NH).

Ejemplo 73 N-Isobutil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

100

A una mezcla de N-isobutil-1-{3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 46 en cloruro de metileno/metanol 13:1 (33 ml/mmol) a temperatura ambiente se añadió monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (MMPP, 1.1 molar eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se lavó con carbonato sódico acuoso, después agua y se secó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con etanol al 8% en acetato de etilo y el sólido obtenido se agitó a temperatura ambienten éter durante varias horas y se filtró produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro.

^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 0,98 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 3,26 (t, 2H), 7,52 (s, 1H, OH), 7,61 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,81 (a, NH).

Ejemplo 74 N-Ciclopropil-1-[3-(ó-metil-1-oxidopiridin-3-il)]fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

101

Siguiendo el procedimiento de la Ejemplo 73, pero sustituyendo N-isobutil-1 {[3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida por N-ciclopropil-1-[3-(6-metilpiridin-3-il)]fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 39, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,72 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,87 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,78 (a, NH).

Ejemplo 75 N-Ciclopropil-1-[3-(6-metilsulfonil-1 oxidopiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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102

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A una suspensión de N-ciclopropil-1-[3-(6-metilsulfonilpiridin-3-il)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 51 en cloruro de metileno (30 ml/mmol) se añadió urea-peróxido de hidrógeno (8 eq) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (4,7 eq) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0.66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,72-7-78 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (s a, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,71 (a, NH).

Ejemplo 76 N-Ciclopropil-1-{5-bromo-3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

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103

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Siguiendo el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 30, pero sustituyendo5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina por N-ciclopropil-1-{5-bromo-3-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida del Ejemplo 47, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,71 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,71 (a, NH).

Ejemplo 77 N-Ciclopropil-1-{3-[6-(1,2-dihidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

104

Etapa 1

N-óxido de 5-Bromo-2-(1-metilvinil)piridina

Una mezcla de N-óxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-1-metiletil) piridina de la etapa 2 del ejemplo 30 (1,29 g) y ácido sulfúrico acuoso al 25% se calentó a 130ºC durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se hizo se hizo ligeramente básica usando hidróxido sódico acuoso 10 N y se repartió entre acetato de etilo y agua. El producto bruto de la evaporación de la fase orgánica se usó como tal en la etapa 2.

Etapa 2

N-óxido de 5-bromo-2-(1,2-dihidroxi-1-metiletil) piridina

El producto bruto de la etapa 1 se disolvió en una mezcla 3:1 de acetona y agua (16 mL) y se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (1 g) y osmiato de potasio dihidrato (90 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días después se añadió de bisulfito sódico sólido en exceso y se evaporó la mezcla. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

Etapa 3

N-Ciclopropil-1-(3-[6-(1,2-dihidroxi-1-metiletil)-1-oxidopiridin-3-il]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-ona-3-carboxamida

Siguiendo el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 32 pero sustituyendo 3-bromo-5-metilsulfonilpiridina por N-óxido de 5-bromo-2-(1,2-dihidroxi-1-metiletil) piridina de la etapa 2 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,78 (m, 1H, OH), 2,97 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,69 - 7,72 (m, 2H), 7,92 (s, 1H, OH), 8,49 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,73 (a, NH).

Otras variaciones o modificaciones, que serán obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y enseñanzas de esta invención. Esta invención no debe ser limitada excepto como se establece en las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

105

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R es H o -alquiloC_{1-6};

R^{1} es H, o un grupo -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alcoxiC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}, -alquiniloC_{3-6}, heteroarilo, o heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquilo C_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilCo_6)-SO_{n}- (alquilC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -cicloalquiloC_{3-6}, -alquilC_{1-6} (cicloalquiIC_{3-6})(cicloalquiloC_{3-6}), -alcoxiC_{1-6}, fenilo, heteroarilo, heterociclo, amino, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}(=N-OH), -C(N=NOH)alquilo
C_{1-6}, -alquilC_{0-6}(oxi)alquilC_{1-6}-fenilo, -SO_{n}NH(alquiloC_{0-6}), o -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), en los que el fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, hidroxi, amino, o -C(O)-O-alquiloC_{1-6}, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH;

n es 0, 1, ó 2;

R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} cada uno es independientemente H, halógeno, -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, o amina, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes independientes halógeno u -OH.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es fenilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es piridilo, pirimidilo, u óxido de los mismos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R es H; y

R^{1} es H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R^{1} es piridilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(C_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquilC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es indolilo, quinolinilo, u óxido de los mismos.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, y 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R^{1} es -alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{0-6})-SO_{n}-(alquiloC_{1-6}), nitro, CN, N-O-alquiloC_{1-6}, -O-N=alquiloC_{1-6}, o halógeno.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

Ar es tienilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es piridonilo.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 8 y 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R^{1} es -cicloalquiloC_{3-6} opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientes -alquiloC_{1-6}, -alcoxiC_{1-6}, OH, amino, -(alquilC_{1-6})-SO_{n}-(alquilC_{1-6}), nitro, CN, =N-O-alquilC_{1-6}, -O-N=alquilC_{1-6}, o halógeno.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

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o una sal farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de tratamiento de cuerpo humano o animal mediante terapia.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 que contiene el compuesto definido en la reivindicación 15.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además un antagonista de los receptores de leucotrieno, un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, un antagonista de M2/M3, un corticosteroide, un antagonista del receptor H1 o un agonista de los adrenorreceptores beta 2.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además un inhibidor selectivo de la COX-2, una estatina, o un NSAID.

21. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinófílico, psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusion del miocardio y del cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria de niños, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insipidus, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo de transplante e injerto contra enfermedad del huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducida por bacterias, hongos o virus, inflamación y degeneración de tejidos crónica mediada por citocinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, desgaste muscular, depresión, alteración de memoria, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión craneal, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales.