CZ20022171A3 - 8-Arylchinolinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

8-Arylchinolinové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20022171A3
CZ20022171A3 CZ20022171A CZ20022171A CZ20022171A3 CZ 20022171 A3 CZ20022171 A3 CZ 20022171A3 CZ 20022171 A CZ20022171 A CZ 20022171A CZ 20022171 A CZ20022171 A CZ 20022171A CZ 20022171 A3 CZ20022171 A3 CZ 20022171A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methylsulfonyl
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20022171A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Deschenes
Daniel Dube
Michel Gallant
Yves Girard
Patrick Lacombe
Dwight Macdonald
Anthony Mastracchio
Helene Perrier
Original Assignee
Merck Frosst Canada Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Co. filed Critical Merck Frosst Canada Co.
Publication of CZ20022171A3 publication Critical patent/CZ20022171A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

8-Arylcholinové deriváty a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, kterými jsou substituované 8-arylchinoliny. Vynález je zvláště zaměřen na substituované 8-arylchinoliny, které jsou inhibitory fosfodiesterázy-4, ve kterých arylová skupina v poloze 8 obsahuje jako substituent substituovanou alkenylovou skupinu.
Dosavadní stav techniky
Hormony jsou sloučeniny, které různým způsobem ovlivňují buněčnou aktivitu. V mnoha ohledech působí hormony jako přenašeče informace pro spouštění specifických buněčných odpovědí a aktivit. Mnoho účinků hormonů však není způsobeno jediným efektem pouze hormonu. Namísto toho se hormon nejprve váže na receptor, čímž spustí uvolnění druhé sloučeniny, která ovlivní buněčnou aktivitu. V tomto uspořádání je hormon nazýván prvním přenašečem, zatímco druhá sloučenina se nazývá druhý přenašeč (messenger). Cyklický adenosinmonofosfát (adenosin 3’,5’-cyklický monofosfát, „cAMP“ nebo „cyklický AMP“) je znám jako druhý přenašeč pro hormony včetně látek ze skupiny epinefrin, glukagon, kalcitonin, kortikotropin, lipotropin, luteinizační hormon, norepinefrin, parathyroidní hormon, thyroid stimulující hormon a vazopresin. cAMP tedy zprostředkuje buněčné odpovědi na hormony. Cyklický AMP také zprostředkuje buněčné odpovědi na různé nervové přenašeče.
Fosfodiesterázy („PDE“) jsou skupina enzymů, které metabolizují 3’,5’-cyklické nukleotidy na 5’-nukleosidmonofosfáty, čímž ukončují
- 2 • · · · • · • · · · aktivitu cAMP jako druhého přenašeče. Konkrétní fosfodiesteráza, fosfodiesteráza-4 („PDE4“, známá také jako „PDE-IV“), což je PDE s vysokou afinitou specifická pro cAMP, typu IV, vyvolala zájem jako potenciální cíl pro vývoj nových antiastmatických a protizánětlivých sloučenin. Je známo, že PDE4 existuje ve formě alespoň čtyř isoenzymů, z nichž každý je kódován odlišným genem. Každý ze čtyř známých genových produktů PDE4 má podle předpokladů různé úlohy při alergických a/nebo zánětlivých odpovědích. Předpokládá se tedy, že inhibice PDE4, zvláště specifických isoforem PDE4 vyvolávajících nepříznivé reakce, může prospěšně ovlivnit příznaky alergie a zánětu. Bylo by tedy žádoucí poskytnout nové sloučeniny a farmaceutické prostředky s inhibičními účinky na aktivitu PDE4.
Nejdůležitější vedlejší účinek inhibitorů PDE4 je zvracení, které bylo pozorováno u několika potenciálně použitelných účinných sloučenin, jak se popisuje v C. Burnouf a další („Burnouf“), Ann. Rep. in Med. Chem., 33: 91 - 109 (1998). B. Hughes a další, Br. J. Pharmacol., 118: 1183 - 1191 (1996); M. J. Perry a další, Cell Biochem. Biophys., 29: 113 - 132 (1998); S. B. Christensen a další, J. Med. Chem., 41: 821 - 835 (1998); a Burnouf popisují celou škálu různých intenzit nežádoucích vedlejších účinků vyvolávaných různými sloučeninami. Jak se popisuje v M. D. Houslay a další, Adv. in Pharmacol., 44: 225 - 342 (1998) a D. Spina a další, Adv. in Pharmacol., 44: 3389 (1998), je velký zájem o výzkum inhibitorů PDE4 s terapeutickými účinky.
Mezinárodní patentová přihláška WO 9422852 popisuje chinoliny jako inhibitory PDE4.
A. H. Cook, a další, J. Chem. Soc., 413 - 417 (1943) popisují gama-pyridylchinoliny. Jiné chinolinové sloučeniny se popisují v Kei Manabe a další, J. Org. Chem., 58 (24): 6692 - 6700 (1993); Kei Manabe a další, J. Am. Chem. Soc., 115 (12): 5324 - 5325 (1993); a Kei Manabe a další, J. Am. Chem. Soc., 114 (17): 6940 - 6941 (1992).
Různí autoři popisují sloučeniny obsahující kruhové systémy jako účinné látky pro řadu terapeutických použití. Například mezinárodní patentová přihláška WO 98/25883 popisuje ketobenzamidy jako inhibitory kalpainu, evropská patentová publikace EP 811610 a US patent No. 5,679,712, 5,693,672 a 5,747,541 popisují benzoylguanidinové blokátory sodíkového kanálu, US patent No. 5,736,297 popisuje kruhové systémy použitelné jako fotosenzitivní látky.
US patenty No. 5,491,147, 5,608,070, 5,622,977, 5,739,144, 5,776,958, 5,780,477, 5,786,354, 5,798,373, 5,849,770, 5,859,034, 5,866,593, 5,891,896 a mezinárodní patentová přihláška WO
95/35283 popisují inhibitory PDE4, u kterých jde o trisubstituované aryl- nebo heteroarylfenylové deriváty. US patent No. 5,580,888 popisuje inhibitory PDE4, které jsou styrylovými deriváty. US patent No. 5,550,137 popisuje inhibitory PDE4, které jsou deriváty fenylaminokarbonylu. US patent No. 5,340,827 popisuje inhibitory PDE4, kterými jsou fenylkarboxamidové sloučeniny. US patent No. 5,780,478 popisuje inhibitory PDE4, přičemž v tomto případě jde o tetrasubstituované fenylové deriváty. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/00215 popisuje substituované oximové deriváty použitelné jako inhibitory PDE4. US patent No. 5,633,257 popisuje inhibitory PDE4, kterými jsou cyklo(alkyl a alkenyl)fenyl-alkenyl(aryl a heteroaryiové) sloučeniny.
Stále však trvá potřeba nových sloučenin a prostředků, které terapeuticky inhibují PDE4 s minimálními vedlejšími účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zaměřuje na nové substituované 8arylchinolinové deriváty, které mají inhibiční účinky na PDE4, a ve kterých je arylová skupina v poloze 8 substituována substituovanou alkenylovou skupinou. Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující účinné množství nového substituovaného 8arylchinolinového derivátu a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález dále poskytuje způsob léčení savců, kde onemocnění může být ze skupiny například astma, chronická bronchitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), eosinofilní granulom, lupénka a další benignní nebo maligní proliferativní kožní onemocnění, endotoxický šok (a související stavy jako je schvácení kopyt a kolika u koní), septický šok, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní poškození myokardu a mozku, zánětlivá artritida, osteoporóza, chronická glomerulonefritida, atopická dermatitida, kopřivka, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, syndrom dechové nedostatečnosti dětí, chronické obstruktivní plicní onemocnění zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, arteriální restenóza, ateroskleróza, záněty nervů, bolest, kašel, revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida, odmítnutí transplantátů a reakce hostitele na štěp, nadměrná sekrece žaludeční kyseliny, sepse nebo septický šok indukované bakteriemi, houbami nebo viry, zánět a chronická degenerace tkání způsobené cytokiny, osteoartritida, rakovina, sešlost, svalová ochablost, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, úrazy míchy, úrazy hlavy, roztroušená skleróza, růst tumoru a invaze rakoviny do normálních tkání, podáváním účinného množství nových substituovaných 8-arylchinolinových derivátů nebo prekurzorové sloučeniny, která in vivo poskytne nové substituované 8arylchinolinové deriváty.
Podrobný popis vynálezu
Sloučenina podle předkládaného vynálezu má vzorec (I):
φ a může být ve formě farmaceuticky přijatelné soli, přičemž
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-Cg-alkoxy, kde skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R-ι znamená H, OH, halogen, karbonyl, nebo -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -Ci-C6-alkenyl, -CrC6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -Ci-C6-alkylamino, -(Ci-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl)amino, -Ci-C6-alkyl(oxy)C-i-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-Ce-alkyl), -C(0)N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-CvCe-alkyl), -(C-i-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(ΟκΟθ-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C1-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -C(O)(heterocyklo-C3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6-alkoxy, -(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH, C-ester, nebo C-R4;
R2 a R3 jsou nezávisle aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ο-ι-Οβ-alkyl, heterocyklo-C3.6-alkyl, -CrCe-alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ct-Ce-alkyO-SOn-ÍCrCs-alkyl), -C(0)N(Co-C6-alkyl)(Co-C6- 6 -alkyl), nebo -Ci-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-Ce-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, C-i-C6-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, C-i-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (CrC^alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému;
R4 znamená aryl, -Ci-C6-alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, -(Ci-C6-alkyi)-SOn-(C-i-C6-alkyl), -C(0)N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), nebo -C-i-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent nezávisle znamená karbonyl, -CN, halogen, -C(O)(C0-C6-alkyl), -C(0)0(Co-C6-alkyl), -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -OH, Ci-C6-alkoxy, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino;
n znamená nezávisle 0, 1, nebo 2; a
R2 nebo R3 mohou být popřípadě navázány na skupinu R4 vazbou za vytvoření kruhu.
V jednom provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
- 7 Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R1 znamená H, OH, halogen, karbonyl, nebo -Ci-C6alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -Ci-C6-alkenyl, -Ci-C6~alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -Ci-C6-alkylamino, -(Ci-C6-alkyl)(C-i-C6-alkyl)amino, -C-i-C6-alkyl(oxy)C-i-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-Ce-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-íCt-Ce-alkyl), -SOn-C-ι-Ce-alkyl), -(Ci-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(C1-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -Ci-C6-alkyl, -cykloC3-C6-alkyl, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6-alkoxy, -(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6 alkyl);
A je CH;
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ci-C6-alkyl, heterocylo-C3-C6-alkyl, -C-i-C6-alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Cí-C6-alkyl)-SOn-(C-i-C6-alkyl), -C(0)N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), nebo -Ci-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CvCe-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-Ce-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, C1C6-alkoxy, -C-i-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH,
- 8 -C(0)0(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (CrC^alkyl), za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému; a n znamená nezávisle 0, 1, nebo 2.
V jedné podskupině tohoto provedení, je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri je -Ci-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(C-i-C6-alkyl), -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino;
A je CH;
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ci-C6-alkyl, heterocylo-C3-6-alkyl, -Ci-C6-alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(CvCe-alkylj-SOn-íCrCe-alkyl), -C(0)N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), nebo -C-i-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-íC^Ce-alkyl), -SOn-(aryl), • * • « · · ··· ·» · ···· ···· · · · ·· ·
-O-aryl, -O-heteroaryl, C-i-C6-alkoxy, N-oxid, -C(0)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, CiC6-alkoxy, -C-i-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (Ci-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému;
n znamená nezávisle 0, 1, nebo 2.
V další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6alkyl, -NO2, -CN, nebo -C-i-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri je -cyklo-C3-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-íCrCe-alkyl);
Aje CH;
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ci-C6-alkyl, heterocyklo-C3.6-alkyl, -CvCe-alkoxy, karbonyl, • * · ·
- 10 karbamoyl, -C(O)OH, -(CvCg-alkylj-SOn-ÍCvCe-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), nebo -Ci-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SCMCvCe-alkyl), -SOn-(aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, Ch-Ce-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyljamino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, Cr -C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (C1-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému; a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
S-ι, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -C-ι-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R1 je -Ci-C6-alkenyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, ··» · · · «9·· • · * · ·« · · * · heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(C1-C6-alkyl);
A je CH;
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ců-Ce-alkyl, heterocyklo-C3.6-alkyl, -Ci-C6-alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), nebo -C-i-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -C^Cs-alkyl, -SOn-ÍCvCe-alkyl), -SOn-(aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, C,-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(0)0(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný; jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (C-i-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému;
n znamená nezávisle O, 1 nebo 2.
V další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
S1, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -C^Ce-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
• * ·
- 12 ·« ·· • ♦ » « • · ♦ • · · ·♦ ····
R-ι znamená heteroaryl, který je popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ci-C6-alkyl, heterocyklo-C3.6-alkyl, -Ci-C6-alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(C1-C6-alkyl)-SOn-(C1-C6-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6alkyl), nebo -Ci-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Cj-Ce-alkyl, -SOn-íCj-Ce-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, Ci-C6-alkoxy, -Cj-06-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -CíOJOíCrCe-alkyl), halogen, -N02, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (Οή-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému;
n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
9« ·· · » ·«*· · · ·· « · · · · · t · * · • · · · · · » · » · _ 13 - : :
······ ·· * ·♦··♦·
V ještě další podskupině tohoto provedení, je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2, a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -CX-Cs-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R1 znamená -amino, -(ú-Ce-alkylamino, nebo -(CrCe-alkylXCi-C6-alkyl)amino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -Ci-C6-alkyl, heterocyklo-C3.6-alkyl, -Ci-C6-alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-Ce-alkyO-SOn-ÍCvCe-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), nebo -Ci-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C^Ce-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, Ci-C6-alkoxy, -C^Ce-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn^C-i-Ce-alkyl), nebo -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
·* ·
- 14 • · » · » « ·«« · ♦ • · « 1 · · · • · * · · · t »1 5 « < * · * jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (C-i-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému;
n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
S1, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -C-i-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -CvCg-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R1 je -CvCe-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C1-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -C1-C6-alkylamino, -(CrCe-alkylXC-i-Ce-alkyljamino, -Ci-C6-alkyl(oxy)Ci-Ce-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNHíCrCe-alkyl), -C(0)N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(Ci-C6-alkyl), -karbamoyl, -(C1-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
R2 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -C1 -Ce-alkyl, -SOn-(C1-Ce-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino,
- 15 4 9
9 94 * • « * 9
9 9 4 • 0 * V *
-OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ci-C6-alkoxy, -C-i-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
R3 znamená heteroaryl, který je popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ci-06-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-Ci-C6alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
S1, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R1 znamená halogen, karbonyl, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -Ci-C6-alkenyl, -Ci-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3C6-alkyl, -amino, -Ci-C6-alkylamino, -(Ci-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl)amino, -Ci-C6-alkyl(oxy)Ci-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(Ci-C6-alkyl), -karbamoyl, -(Ci-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě • ·
- 16 substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-aIkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-Cs-Ce-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
R2 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(C1 -Ce-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná -OH, Ci-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -CÍOjOíCrCs-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-íCr -C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C5-alkyl);
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C^Ce-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-Ce-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ci-C6-alkoxy, -C-i-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde • ·
- 17 ······ ·· » · · · · ·
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -C-i-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri znamená halogen, karbonyl, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -Ci-C6-alkenyl, -Ci-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -Ci-C6-alkylamino, -(Ci-C6-alkyl)(Ci-C5-alkyl)amino, Ci-C6-alkyl(oxy)Ci-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-íCrCe-alkyl), -SOn-(Ci-C6alkyl), -karbamoyl, -(Ci-C6aikyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)-SOn-íCTCe-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-Ce-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
R2 znamená karbonyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, kde substituent je aryl, heteroaryl, -C(O)OH, karbonyl, -Ci-Ce-alkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-(CvC6-alkyl), -heterocyklo-C3-Ce-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co~C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6-alkyl), -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -O(aryl), -C(O)OH, -C^O^-Ce-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -cyklo-C3-C6-alkyl nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl);
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, C-i-C6-alkoxy, N- 18 oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ch-Cg-alkoxy, -Ci-Cg-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -C-i-Cg-alkyl, -NO2, -CN, nebo -C^Cg-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri znamená halogen, karbonyl, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -C-i-C6 alkenyl, -Ci-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-Ce-alkyl, -amino, -CrCe-alkylamino, -(Ci-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl)amino, C-i-Cg-alkyKoxyjCvCe-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNHíC^Cg-alkyl), -C(O)N(C0C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(Ci-C6-alkyl), -karbamoyl, -(C-i-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
R2 znamená karbamoyl, popřípadě substituovaný jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent nezávisle znamená
- 19 karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-íC^Ce-alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -Ci-C6-alkyl(amino), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6-alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl);
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-Ce-alkyl, -SOn-(C-i-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(CoC6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ci-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení, je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6alkyl, -NO2, -CN, nebo -CrC6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri znamená halogen, karbonyl, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -CvCs-alkenyl, -CT-Cg-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-Ce-alkyl, -amino, -C-i-C6-alkylamino, -(C-i-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl)amino, Ci-C6-alkyl(oxy)Ci-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-íC^Ce-alkyl), -karbamoyl, -(Ci-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)- 20 SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOnXC-i-Ce-alkyl);
A je CH;
R2 a R3 jsou nezávisle aryl, popřípadě substituovaný, vzájemně propojený můstkem thio, oxy, nebo (Ci-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému; a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy;
Ri znamená halogen, karbonyl, -Ci-Ce-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -Ci-C6-alkenyl, -Ci-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -C-i-C6-alkylamino, -(C-i-Ce-alkylXCvCe-alkyljamino, Ci-Ce-alkyKoxyjCrCe-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6-alkyl), -C(O)N(C0C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-CrCe-alkyl), -karbamoyl, -(Ci-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Cí-C6-alkyl)SOnXCrCg-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH;
- 21 R2 znamená -(CvCe-alky^-SOn-jC-i-Ce-alkyl), popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -NO2, -COOH, karbonyl, -CN, -C1-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C(O)-heterocyklo-C3C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -CTCe-alkyKamino), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH (Ci-C6-alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO (Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, nebo -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -C1 -C6-alkyl, -SOn(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, CrCe-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
S1, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
R1 znamená halogen, karbonyl, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C-i-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -CvCe-alkylamino, -(Ci-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl)amino, Ci-C6-alkyl(oxy)Ci-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6-alkyl), -C(O)N(C0• · ·· ·· ·*♦· · · ·· • · ·· · ·»·»
• · · · ·· ·· · ·· ···«
-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-^-Ce-alkyl), -SOn-í^-Ce-alkyl), -karbamoyl, -(Ci-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)SOn-(Ci-C6alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
Aje CH;
R2 je -C(0)N-(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -NO2, -COOH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), aryloxy, -heteroaryloxy, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -CvCe-alkyhamino), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH(Ci-Ce-alkyl), -O(aryl), -COOH, -COOíCrCe-alkyl), halogen, -NO2, -CN, nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl);
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(C-i-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ci-C6-alkoxy, -C^Ce-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -CÍOjOíCT-Cg-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
V ještě další podskupině tohoto provedení, je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
- 23 ·*···· ·· · ·*
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri znamená halogen, karbonyl, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -Ci-C6-alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo-C3-C6-alkyl, -amino, -Ci-C6-alkylamino, -(C-i-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl)amino, C-i-C6-alkyl(oxy)Ci-C6-alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNHÍC^Ce-alkyl), -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-Ci-C6alkyl), -karbamoyl, -(Ci-C6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-ÍCrCe-alkyl);
A je CH;
R2 je -CN;
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(C-|-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, Ci-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-íCvCe-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl); a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
- 24 • · ·· ·· · 9 9 · · · ·o ►»» · · · ··· «··* ·· · ·»
V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde uvedené skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri je -Ci-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C-i-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6-alkoxy, -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-íCrCe-alkyl);
A je CH;
R2 a R3 vždy nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyI, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(CoC6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, Ci-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-íCvCe-alkyl), nebo -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl);
R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (C1-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému; a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
- 25 V ještě další podskupině tohoto provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu reprezentována vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde
Si, S2 a S3 jsou vždy H;
R-ι je -Ci-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), O(O)-aryloxy, -CrC6-alkoxy, -(Co-C6-alkyl)(Co-Ce-alkyljamino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, nebo -SOn-ÍCvCe-alkyl);
A je CH;
R2 a R3 vždy nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle aryl, heteroaryl, halogen, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Cί-C6-alkyI), -SOn-(aryl), aryloxy, -heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy, Noxid, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-aIkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, Ci-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-ÍCrCe-alkyl), nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl);
R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (Ci-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému; a n znamená nezávisle 0, 1 nebo 2.
Jak se zde užívá, „alkyl“ stejně jako jiné skupiny s předponou „alk“, jako například alkoxy, alkanoyl, alkenyl, alkinyl apod., znamená řetězce, které mohou být přímé nebo rozvětvené nebo jejich kombinace. Mezi příklady alkylových skupin patří methyl, ethyl, propyl,
- 26 • · r · « · « · 4 * v ♦ • · » · • * »« ♦ * « * · · • · · · • · * · · » fr · isopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl apod. „Alkenyl“, „alkinyl“ a jiné podobné termíny zahrnují uhlíkaté řetězce obsahující alespoň jednu nenasycenou vazbu C-C.
Termín „cykloalkyl“ znamená karbocykly neobsahující žádné heteroatomy včetně mono-, bi- a tricyklických nasycených karbocyklů, stejně jako fúzovaných kruhových systémů. Tyto fúzované kruhové systémy mohou obsahovat jeden kruh, který je částečně nebo zcela nenasycený, jako je benzenový kruh, za vytvoření fúzovaných kruhových systémů, jako jsou karbocykly s fúzovaným benzenovým kruhem. Cykloalkyl zahrnuje i fúzované kruhové systémy jako spirofúzované kruhové systémy. Příklady skupiny cykloalkyl zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen apod. Podobně termín „cykloalkenyl“ znamená karbocykly neobsahující žádné heteroatomy a obsahující alespoň jednu nearomatickou vazbu C-C, a zahrnuje mono-, bi- a tricyklické částečně nasycené karbocykly, stejně jako benzofúzované cykloalkeny. Příklady skupiny cykloalkenyl zahrnují cyklohexenyl, indenyl apod.
Termín „cykloalkyloxy“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, zahrnuje cykloalkylovou skupinu navázanou na propojovací atom kyslíku.
Termín „alkoxy“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, zahrnuje alkylovou skupinu navázanou přes propojovací atom kyslíku.
Termín „aryl“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, zahrnuje vícekruhové systémy stejně jako jednokruhové systémy, jako je například fenyl nebo naftyl.
Termín „aryloxy“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, zahrnuje vícekruhové systémy stejně jako jednokruhové systémy, jako například fenyl nebo naftyl, propojené s místem spojení přes propojovací atom kyslíku.
« « 4···
·**· ·«
Termín „C0-C6-alkyl“ zahrnuje alkyl obsahující 6, 5, 4, 3, 2, 1 nebo neobsahující žádný atom uhlíku. Alkyl neobsahující žádný atom uhlíku znamená atom vodíku jako substituent nebo přímou vazbu v závislosti na tom, zda je alkyl koncovou nebo přemosťující skupinou.
Termín „hetero“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, zahrnuje jeden nebo více atomů O, S nebo N. Například heterocykloalkyl a heteroaryl zahrnují kruhové systémy, které obsahují jeden nebo více atomů O, S nebo N v kruhu, včetně směsí těchto atomů. Heteroatomy nahrazují atomy uhlíku kruhu. Tak například heterocyklo-C5-alkyl znamená pětičlenný kruh obsahující od pěti do žádného atomu uhlíku.
Příklady skupiny heteroaryl zahrnují například pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzthienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl.
Termín „heteroaryloxy“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, znamená heteroarylovou skupinu navázanou přes propojovací atom kyslíku na místo připojení.
Příklady skupiny heteroaryl(Ci-C6)alkyl zahrnují například furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, benzimidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadi-azolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, chinolinylmethyl, isochinolinyl-methyl a chinoxalinylmethyl.
Příklady skupiny heterocyklo-C3.7-alkyl zahrnují například azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, • ·
- 28 • · · · tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pyrolidin-2-on, piperidin-2-on a thiomorfolinyl.
Příklady skupiny aryl(Ci_6)alkyl zahrnují například fenyl(Ci-6)alkyl a naftyl(C-i-6)alkyl.
Příklady skupiny heterocyklo-C3-7-alkylkarbonyl(C-i-6)alkyl zahrnují například azetidinylkarbonyl(Ci-6)alkyl, pyrrolidinylkarbonyl-(C-i_6)alkyl, piperid inylkarbonyl(Ci.6)alkyl, piperazinylkarbonyl(Ci-6)-alkyl, morfolinylkarbonyl(Ci_6)alkyl a thiomorfolinylkarbonyl(Ci-6)alkyl.
Termín „amin“, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, zahrnuje primární, sekundární a terciární aminy.
Pokud není uvedeno jinak, termín „karbamoyl“ se používá ve smyslu zahrnujícím -NHCXOjOCX-CA-alkyl, a -OC(O)NHCi-C4-alkyl.
Termín „halogen“ zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín „popřípadě substituovaný“ má zahrnovat jak substituovaný, tak i nesubstituovaný. Tak například popřípadě substituovaný aryl by mohl představovat pentafluorfenylový nebo fenylový kruh. Na jakékoli ze skupin může být dále provedena substituce. Například substituovaný aryl(Ci_6)alkyl zahrnuje substituci na arylové skupině stejně jako substituci na alkylové skupině.
Zde popisované sloučeniny obsahují jednu nebo více dvojných vazeb a mohou tedy vznikat cis/trans isomery i další konformační isomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné isomery stejně jako jejich směsi.
Sloučeniny popsané v předkládané přihlášce mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, a mohou tedy poskytovat diastereomery a optické isomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové možné diastereomery stejně jako jejich racemické směsi, jejich v podstatě čisté rozlišené enantiomery, všechny možné geometrické isomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Výše uvedený vzorec I je ukázán bez definitivní stereochemické konfigurace • · • · · · v některých polohách. Předkládaný vynález zahrnuje všechny stereoisomery vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Navíc jsou také zahrnujy směsi stereoisomerů stejně jako izolované specifické stereoisomery. V průběhu syntéz používaných pro přípravu těchto sloučenin nebo použitím postupů racemizace nebo epimerace známých odborníkům v oboru mohou vznikat produkty ve formě směsi stereoisomerů.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází nebo kyselin. Jestliže je sloučenina podle předkládaného vynálezu kyselá, odpovídající sůl může být pohodlně připravena z farmaceuticky přijatelných netoxických bází včetně anorganických bází a organických bází. Soli odvozené z těchto anorganických bází zahrnují hliník, amonium, vápník, měďné a měďnaté soli, železité a železnaté soli, lithium, hořčík, manganaté a manganičité soli, draslík, sodík, zinek apod. Zvláště výhodné jsou amoniové, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné soli. Soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů stejně jako cyklické aminy a substituované aminy, jako jsou v přírodě se vyskytující i syntetické substituované aminy. Další farmaceuticky přijatelné organické netoxické báze, se kterými je možno vytvořit soli, zahrnují iontoměničové pryskyřice, například arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin apod.
Jestliže je sloučenina podle předkládaného vynálezu bazická, její odpovídající sůl může být vhodně připravena z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, včetně anorganických a organických • · · · • · · · kyselin. Mezi tyto kyseliny patří například kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, ethansulfonová, fumarovová, glukonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, dusičná, pamová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová apod. Zvláště výhodné jsou kyselina benzensulfonová, citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce 1 (nebo její farmaceuticky přijatelné soli) jako účinnou složku, farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky nebo adjuvans. Mezi takové další terapeutické složky patří například i) antagonisté leukotrienového receptoru, ii) inhibitory biosyntézy leukotrienů, iii) kortikosteroidy, iv) antagonisté receptoru H1, v) antagonisté beta-2-adrenoceptoru, vi) selektivní inhibitory COX-2, vii) statiny, viii) nesteroidní protizánětlivá léčiva („NSAID“), a ix) antagonisté M2/M3. Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, topické a parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního) podávání, i když nejvhodnější způsob v daném případě bude záviset na konkrétním hostiteli a povaze a vážnosti stavů, pro jejichž léčení se účinná složka podává. Farmaceutické prostředky mohou být vhodně přítomny v jednotkové dávce a připravují se jakýmkoli způsobem známým v oboru farmacie.
Pro místní použití mohou být použity krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze s obsahem sloučeniny vzorce I. Do prostředků pro místní použití spadají pro účely vynálezu ústní vody a kloktadla.
Dávky od přibližně 0,001 mg/kg do přibližně 140 mg/kg tělesné hmotnosti na den jsou použitelné při léčení stavů jako je astma, chronická bronchitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), eosinofilní granulom, lupénka a jiné benigní nebo maligní
- 31 • · · · proliferativní kožní onemocnění, endotoxický šok (a související stavy jako je schvácení kopyt a kolika u koní), septický šok, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní poškození myokardu a mozku, zánětlivá artritida, osteoporóza, chronická glomerulonefritida, atopická dermatitida, kopřivka, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, syndrom dechové nedostatečnosti dětí, chronická obstruktivní plicní onemocnění u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, arteriální restenóza, ateroskleróza, záněty nervů, bolest, kašel, revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida, odmítání transplantátů a reakce hostitele na štěp, nadměrné vylučování žaludeční kyseliny, sepse nebo septický šok indukované bakteriemi, houbami nebo viry, zánět a chronická degenerace tkání zprostředkovaná cytokiny, osteoartritida, rakovina, sešlost, ochablost svalů, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní choroby se zánětlivými složkami, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, úraz míchy, úraz hlavy, roztroušená skleróza, růst tumoru a invaze rakoviny do normálních tkání, které reagují na inhibici PDE4, nebo alternativně množství přibližně 0,05 mg až přibližně 7 g na pacienta na den. Například zánět může být účinně léčen podáváním od přibližně 0,01 mg do 50 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti na den, nebo alternativně přibližně 0,5 mg až přibližně 2,5 g na pacienta na den. Dále se předpokládá, že sloučeniny inhibující PDE4 podle předkládaného vynálezu mohou být pro prevenci výše uvedených stavů podávány v profylakticky účinných dávkách.
Množství účinné složky, které může být kombinováno s nosiči za poskytnutí jednotkové dávkové formy, bude záviset na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podávání. Formulace určená pro orální podávání člověku může například obsahovat od přibližně 0,5 mg do přibližně 5 g účinné složky ve směsi s vhodným množstvím nosného materiálu, které může kolísat od přibližně 5 do přibližně 95 % z celkového prostředku. Jednotkové dávkové formy budou obecně
- 32 • · · · • · obsahovat mezi přibližně 0,01 mg až přibližně 1000 mg účinné látky, typicky 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo 1000 mg.
Rozumí se však, že konkrétní dávkování pro kteréhokoli pacienta bude závislé na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravodního stavu, pohlaví, výživy, času podávání, způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv a vážnosti léčeného onemocnění.
V praxi mohou být sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu kombinovány jako účinná složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem podle běžných postupů výroby farmaceutických směsí. Nosič může mít celou řadu forem v závislosti na formě preparátu požadovaného pro podávání, například orální nebo parenterální (včetně intravenózního). Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být předkládány jako diskrétní jednotky vhodné pro orální podávání jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, vždy s obsahem předem určeného množství účinné složky. Prostředky mohou být předkládány také ve formě prášku, granulí, roztoku, suspenze ve vodné kapalině, suspenze v nevodné kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji. Navíc k výše uvedeným běžným dávkovým formám mohou být sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli také podávány prostředky pro řízené uvolňování a/nebo dodávání. Prostředky mohou být připraveny jakýmkoli způsobem běžným ve farmacii. Tyto metody obecně zahrnují krok přivedení do styku účinné složky s nosičem, který tvoří jedna nebo více nezbytných složek. Obecně se prostředky připravují stejnoměrným a dokonalým smísením účinné složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými nosiči nebo oběma. Produkt může být potom vhodně tvarován do požadované formy.
- 33 • ·
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl vzorce I. Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být ve farmaceutických prostředcích obsaženy v kombinaci s jednou nebo více dalšími terapeuticky aktivními sloučeninami. Použitý farmaceutický nosič může být například pevná látka, kapalina nebo plyn. Mezi příklady pevných nosičů patří laktóza, čistý sádrovec, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, akácie, stearan hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou cukerný sirup, podzemnicový olej, olivový olej a voda. Příklady plynných nosičů zahrnují oxid uhličitý a dusík.
Při přípravě prostředků pro orální dávkování může být použito jakékoli vhodné farmaceutické médium. Například voda, glykoly, oleje, alkoholy, příchuti, ochranné látky, barviva apod. mohou být použity pro výrobu orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, elixíry a roztoky; zatímco nosiče jako škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, řediva, granulační látky, kluzné látky, pojivá, rozvolňovadla apod. mohou být použity pro vytvoření orálních pevných prostředků jako jsou prášky, kapsle a tablety. Z důvodů snadného podávání jsou výhodnými orálními dávkovými jednotkami tablety a kapsle, přičemž k tomuto účelu se využívají pevné farmaceutické nosiče. Tablety mohou být popřípadě potahovány standardními technologiemi vodného nebo bezvodého potahování.
Tableta obsahující prostředek podle předkládaného vynálezu může být připravena lisováním za sucha nebo za mokra, popřípadě s jednou nebo více dalšími složkami nebo adjuvans. Za sucha lisované tablety mohou být připraveny lisováním účinné složky ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergační látkou na vhodném stroji. Za vlhka lisované tablety mohou být vyráběny lisováním směsi práškové sloučeniny navlhčené vhodným inertním ředivem na vhodném stroji. Každá tableta s výhodou • *
obsahuje od přibližně 0,1 mg do přibližně 500 mg účinné složky a každá oplatka nebo kapsle s výhodou obsahuje od přibližně 0,1 mg do přibližně 500 mg účinné látky.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro parenterální podávání mohou být připraveny ve formě roztoků nebo suspenzí účinných sloučenin ve vodě. Může být přidána vhodná povrchově aktivní látka, jako je například hydroxypropylcelulóza. Disperze mohou být také připraveny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Dále může být pro zabránění růstu mikroorganismů přidána ochranná látka.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze. Dále mohou být prostředky ve formě sterilních prášků pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekce bezprostředně před použitím. Ve všech případech musí být konečná injekční forma sterilní a musí být skutečně kapalná pro snadné podávání stříkačkou. Farmaceutické prostředky musí být stabilní za podmínek výroby a skladování; měly by tedy být s výhodou chráněny proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), rostlinné oleje a jejich vhodné směsi.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro místní použití, jako například aerosol, krém, mast, pleťová voda, pudr apod. Prostředky mohou být dále ve formě vhodné pro použití v transdermálních zařízeních. Tyto formulace mohou být připraveny s použitím sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí běžnými metodami zpracování. Jako příklad se připravuje krém nebo mast míšením hydrofilního materiálu a vody spolu s přibližně 5 %
- 35 hmotnostními až přibližně 10 % hmotnostními sloučeniny, za vytvoření krému nebo masti požadované konzistence.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro rektální podávání, kde nosič je pevná látka. Je výhodné, jestliže směs tvoří čípky s jednotkovou dávkou. Mezi vhodné nosiče patří kakaové máslo a jiné materiály běžně používané v oboru. Čípky mohou být pohodlně vyráběny smísením prostředku se změkčeným nebo roztaveným nosičem nebo nosiči a následným ochlazením a vytvarováním ve formách.
Navíc k výše uvedeným nosným složkám může obsahovat farmaceutický prostředek popisovaný výše, pokud je to vhodné, jednu nebo více dalších nosných složek jako jsou řediva, pufry, příchuti, pojivá, povrchově aktivní látky, zahušťovadla, kluzné látky, ochranné látky (včetně antioxidantů) apod. Navíc mohou být přidána jiná adjuvans, aby se dosáhlo isotonického stavu prostředku s krví uvažovaného příjemce. Prostředky obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli mohou být také připraveny ve formě prášku nebo kapalného koncentrátu.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou účinné pro svou biologickou aktivitu jako inhibitory PDE4. Dalším předmětem vynálezu je tedy léčení savců trpících například následujícími chorobami: astma, chronická bronchitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), eosinofilní granulom, lupénka a další benignní nebo maligní proliferativní kožní onemocnění, endotoxický šok (a související stavy jako je schvácení kopyt a kolika u koní), septický šok, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní poškození myokardu a mozku, zánětlivá artritida, osteoporóza, chronická glomerulonefritida, atopická dermatitida, kopřivka, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, syndrom dechové nedostatečnosti dětí, chronické obstruktivní plicní onemocnění zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět • · * ·
- 36 spojivek, jarní zánět spojivek, arteriální restenóza, ateroskleróza, záněty nervů, bolest, kašel, revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida, odmítnutí transplantátů a reakce hostitele na štěp, nadměrná sekrece žaludeční kyseliny, sepse nebo septický šok indukované bakteriemi, houbami nebo viry, zánět a chronická degenerace tkání způsobené cytokiny, osteoartritida, rakovina, sešlost, svalová ochablost, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, úrazy míchy, úrazy hlavy, roztroušená skleróza, růst tumoru a invaze rakoviny do normálních tkání, tedy onemocněními, která reagují na inhibici isoenzymu PDE4 a výsledné zvýšené hladiny cCAMP, podáváním účinného množství sloučenin podle vynálezu. Termín „savci“ zahrnuje člověka stejně jako další živočichy, například psy, kočky, koně, vepře a hovězí dobytek. Je tedy zřejmé, že při léčení savců jiných než člověk, jsou léčeny klinické stavy odpovídající postižením uvedeným výše jako příklady onemocnění člověka.
Jak je popsáno výše, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v kombinaci s jinými terapeutickými sloučeninami. S výhodou mohou být použity zvláště kombinace sloučeniny inhibující PDE4 podle předkládaného vynálezu v kombinaci s i) antagonisty receptoru pro leukotrien, ii) inhibitory biosyntézy leukotrienů, iii) selektivními inhibitory COX-2, iv) statiny, v) látkami NSAID, vi) antagonisty M2/M3, vii) kortikosteroidy, viii) antagonisty histaminového receptoru H1 (histamin), a ix) agonisty beta-2-adrenoceptoru.
V dalším provedení bylo zjištěno, že sloučenina podle předkládaného vynálezu může být vytvořena v savčím systému jako metabolit. Například sloučenina z příkladu 19, (5{(E)-2-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol:
která je inhibitorem PDE4, se vytváří in jestliže se podá sloučenina z příkladu 14:
vivo jako metabolit,
Předkládaný vynález tedy zahrnuje prekurzory, které vytvářejí inhibitory PDE4 in vivo jako metabolit po podání těchto prekurzorů savci. Vynález dále zahrnuje způsob léčení podáváním prekurzoru za vytvoření in vivo účinného množství inhibitoru PDE4 popsaného vzorcem I.
• · ·
- 38 Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je chemický vzorec obecné struktury sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Obr. 2 je závislost počtu impulsů na °Theta pro rentgenovou práškovou, difrakci polymorfu formy A soli 6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinu s benzensulfonovou kyselinou.
Obr. 3 je závislost počtu impulsů na °Theta pro rentgenovou práškovou difrakci polymorfu formy B soli 6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinu s benzensulfonovou kyselinou.
Obr. 4 je porovnání rentgenových práškových difrakci polymorfu formy A (dolní záznam) a formy B (horní záznam) soli 6-[1-methyl-1-(methylsuifonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinu s benzensulfonovou kyselinou.
Obr. 5 je znázornění rozlišujících vrcholů rentgenové práškové difrakce polymorfu formy A soli 6-[1- methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethenyl]fenyl]chinoiinu s benzensulfonovou kyselinou.
Obr. 6 je znázornění rozlišujících vrcholů rentgenové práškové difrakce polymorfu formy B soli 6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethenyljfenyljchinolinu s benzensulfonovou kyselinou.
• ·
- 39 • ♦ ··
Příklady provedení vynálezu
Zde používané zkratky mají významy uvedené v následující tabulce. Zkratky, které nejsou v tabulce uvedeny, mají své běžné významy, pokud není uvedeno jinak.
Ac = acetyl
Bn = benzyl
CAMP = cyklický adenosin-3’,5’-monofosfát
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DIBAL = diisobutylaluminumhydrid
DMAP = 4-(dimethylamino)pyridin
DMF = N,N-dimethylformamid
Et3N = triethylamin
GST = glutathiontransferáza
HMDS = hexamethyldisilazid
LDA = lithiumdiisopropylamid
m-CPBA = metachlorperbenzoová kyselina
MMPP = monoperoxyftalová kyselina
MPPM = monoperoxyftalová kyselina, sůi hořčíku 6H2O
Ms = methansulfonyl = mesyl = SO2Me
MsO = methansulfonát = mesylát
NSAID = nesteroidní protizánětlivé léčivo
o-Tol = ortho-tolyl
OXONE® = 2KHSO5.KHSO4.K2SO4
PCC = pyridiniumchlorchromát
• ·
PDC = pyridiniumdichromát
PDE = fosfodiesteráza
Ph = fenyl
Phe = benzendiyl
PMB = para-methoxybenzyl
Pye = pyridindiyl
Rac = racemická směs
SAM = aminosulfonyl nebo sulfonamid nebo SO2NH2
SEM = 2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy
SPA = metoda scintillation proximity assay
TBAF = tetra-n-butylamoniumfluorid
Th = 2- nebo 3-thienyl
TFA = trifluoroctová kyselina
TFAA = anhydrid trifluoroctové kyseliny
THF = tetrahydrofuran
Thi = thiofendiyl
TLC = chromatografie na tenké vrstvě
TMS-CN = trimethylsilylkyanid
TMSI = trimethylsilyljodid
Tz = 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl
CAN = dusičnan ceričitoamonný
C3H5 = allyl
- 41 • · · ·
Zkratky alkylových skupin
Me = methyl
Et = ethyl
n-Pr = normální propyl
i-Pr = isopropyl
n-Bu = normální butyl
i -Bu = isobutyl
s-Bu = sekundární butyl
ř-Bu = terciární butyl
c-Pr = cyklopropyl
c-Bu = cyklobutyl
c-Pen = cyklopentyl
c-Hex = cyklohexyl
Testy prokazující biologickou účinnost
Testy na TNF-g a LTB4 indukované LPS a FMLP v úplné lidské krvi
Úplná lidská krev poskytuje prostředí bohaté na proteiny a buňky vhodné pro studium biochemické účinnosti protizánětlivých sloučenin, jako jsou inhibitory selektivní pro PDE4. Normální nestimulovaná lidská krev neobsahuje detekovatelné hladiny TNF-α a LTB4. Po stimulaci LPS exprimují a sekrenují aktivované monocyty TNF-α až 8 hod a plasmatické hladiny zůstávají stabilní 24 hod. Publikované studie ukázaly, že inhibice TNF-α zvýšením intracelulární hladiny cAMP prostřednictvím inhibice PDE4 a/nebo zvýšená aktivita adenylylcyklázy probíhá na transkripční úrovni. Syntéza LTB4 je také citlivá na hladinu intracelulárního cAMP a může být úplně inhibována inhibitory selektivními pro PDE4. Protože se při stimulaci úplné krve • · · ·
LPS v průběhu 24 hod vyprodukuje pouze velmi malé množství LTB4, je pro syntézu LTB4 aktivovanými neutrofily nutná další stimulace LPS následovaná přídavkem fMLP do úplné lidské krve. Použitím stejného vzorku krve je tedy možné vyhodnotit účinnost sloučeniny na dvou náhražkových markérech aktivity PDE4 v úplné krvi následujícím postupem.
Čerstvá krev byla odebírána do heparinízovaných zkumavek odběrem krve z žíly zdravých dobrovolníků (muži a ženy). Tyto osoby netrpěly žádným zjevným zánětlivým stavem a nebraly žádná léčiva NSAID alespoň 4 dny před odběrem krve. Alikvoty krve 500 μΙ byly předinkubovány buď s 2 μΙ vehikula (DMSO) nebo 2 μΙ testované sloučeniny při různých koncentracích po dobu 15 min při 37 ’C. Potom bylo přidáno buď 10 μΙ vehikula (PBS) jako blank nebo 10 μΙ LPS (konečná koncentrace 1 μς^Ι, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) z E. coli, sérotyp 0111:B4; zředěno v 0,1% hmotn./obj. BSA (v PBS)). Po 24 hod inkubace při 37 °C bylo do krve přidáno dalších 10 μΙ PBS (blank) nebo 10 μΙ LPS (konečná koncentrace 1 μg/ml) a směs byla inkubována 30 min při 37 °C. Do krve bylo potom přidáno buď 10 μΙ PBS (blank) nebo 10 μΙ fMLP (konečná koncentrace 1 μΜ, #F-3506 (Sigma); zředěno v 1% hmotn./obj. BSA (v PBS)) na 15 min při 37 °C. Vzorky krve byly centrifugovány při 1500 x g 10 min při 4 °C za získání plasmy. 50μΙ alikvot plasmy byl smíchán s 200 μΙ methanolu pro vysrážení proteinů a byla provedena centrifugace jako výše. Supernatant byl testován na LTB4 použitím enzymatického imunologického testu (#520111 od Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml) podle doporučení výrobce. TNF-α byl stanoven ve zředěné plasmě (v PBS) pomocí kitu ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) podle doporučení výrobce. Hodnoty IC50 z příkladů 1 až 42 se obecně pohybovaly v rozmezí od 0,04 μΜ do 8,71 μΜ.
» · · · • · ·
- 43 Antialergická účinnost in vivo
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na vliv na alergický zánět plic zprostředkovaný IgE indukovaný inhalací antigenu u senzitizovaných morčat. Morčata byla na počátku senzitizována na vaječný albumin za podmínek mírné imunosuprese indukované cyklofosfamidem, intraperitoneální injekcí antigenu v kombinacích s hydroxidem hlinitým a vakcinou proti černému kašli. O dva a čtyři týdny později byly podány zesilující dávky antigenu. V čase 6 týdnů byl zvířatům podán vaječný albumin ve formě aerosolu za pokrytí intraperitoneálně podaným antihistaminikem (mepyramin). Po dalších 48 hod byly provedeny výplachy bronchiálních alveol (BAL) a byla počítána množství eosinofilů a jiných leukocytů v kapalinách BAL. Pro zjištění zánětlivého poškození histologickým vyšetřením byly také vyjmuty plíce. Podání sloučenin z příkladů (0,001 až 10 mg/kg i.p. nebo p.o.) až třikrát v průběhu 48 hod po testovacím podání antigenu vedlo k podstatnému snížení eosinofilie a akumulace jiných zánětlivých leukocytů. V plicích zvířat ošetřených sloučeninami z příkladů docházelo také k menšímu zánětlivému poškození.
Protokol testu na aktivitu PDE založeny na SPA
Sloučeniny inhibující hydrolýhu cAMP na AMP fosfodiesterázami typu IV specifickými pro cAMP byly testovány ve formátu 96-jamkové destičky následujícím způsobem:
Do 96-jamkové destičky při 30 °C byla přidána testovaná sloučenina (rozpuštěná ve 2 pl DMSO), 188 ml substrátového pufru obsahujícího [2,8-3H]adenosin 3’,5’-cyklický fosfát (cAMP, 100nM až 50μΜ), 10mM MgCI2, 1mM EDTA, 50mM Tris, pH 7,5. Reakce byla zahájena přidáním 10 ml lidského rekombinantního PDE4 (množství bylo upraveno tak, aby se během 10 min vytvořilo přibližně 10 % produktu). Reakce byla zastavena po 10 min přidáním 1 mg kuliček PDE-SPA (Amersham Pharmacia Biotech., lne., Piscataway, NJ).
- 44 • *
Vytvořený produkt AMP byl měřen na čítači pro 96-jamkové destičky Wallac Microbeta® (EG & G Wallac Co., Gaithersburg, MD). Signál v nepřítomnosti enzymu byl definován jako pozadí. 100% aktivita byla definována jako signál detekovaný v přítomnosti enzymu a DMSO s odečteným pozadím. Takovým způsobem bylo vypočteno procento inhibice. Hodnota IC50 byla aproximována proložením metodou nelineární regrese s použitím standardní čtyřparametrické rovnice pro větší počet vazebných míst z titrace pro deset bodů.
Hodnoty IC50 z příkladů 1 až 42 byly zjišťovány při koncentraci 100nM cAMP použitím čištěného fúzního proteinu GST lidské rekombinantní fosfodiesterázy IVa (met-248) vyrobeného z expresního systému bakulovirus/Sf-9. Hodnoty IC50 pro příklady 1 až 42 se obecně pohybovaly od 0,14nM do 10,24nM, ačkoli jeden příklad měl hodnotu IC50 109nM.
Následující příklady jsou zamýšleny pro ilustraci některých výhodných provedení vynálezu a nepředpokládá se žádné omezení vynálezu. Pokud není specificky uvedeno jinak, experimentální postupy byly prováděny za následujících podmínek. Všechny operace byly prováděny při laboratorní teplotě nebo teplotě okolí - tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C. Odpařování rozpouštědla bylo prováděno na rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa; 4,5 až 30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C. Průběh reakcí byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a reakční doby se udávají pouze pro ilustraci. Teploty tání jsou nekorigované. Uvedené teploty tání jsou teploty získané pro materiály vyrobené popsaným postupem. Polymorfismus může vést v některých případech k izolací látek s odlišnými teplotami tání. Struktura a čistota všech konečných produktů byla ověřena alespoň jednou z následujících technik. TLC, hmotnostní spektrometrie, spektrometrie nukleární magnetické rezonance (NMR) nebo mikroanalytické údaje. Výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci. Jestliže jsou uvedeny, údaje NMR jsou ve formě hodnot delta (δ) pro hlavní diagnostické protony, uvedené v částech na • · • · · « • « • · ·
- 45 milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, při stanovení při 300 MHz, 400 MHz nebo 500 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla. Běžné zkratky používané pro tvar signálu jsou: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multíplet; br. široký; atd. Navíc znamená „Ar“ aromatický signál. Chemické symboly mají obvyklé významy; používá se také následujících zkratek: v (objem), w (hmotnost), b. p. (teplota tání), m. p. (teplota varu), I (litry), ml (mililitry), g (gramy), mg (milligramy), mol (mol), mmol (milimol), eq (ekvivalent(y)).
Způsoby syntézy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícími metodami. Substituenty jsou stejné jako ve vzorci I kromě případů, kdy je to definováno jinak.
Schéma 1
Syntéza ketonu
- 46 »♦·· ·· ··
Kde X = halogen, H
Y = halogen, H
A = 4-(methylthio)benzaldehyd
E = elektrofil
Ar = aryl nebo heteroaryl
Ve vztahu ke schématu 1 výše a tabulce ke schématu 1 dále může být připraven alkoholový meziprodukt II reakcí aryl- nebo heteroarylkovových sloučenin III jako je organomagnesiumhalogenid s 4-(methylthio)benzaldehydem (A) v organickém rozpouštědle jako je THF. Alkoholový meziprodukt II může být také získán působením báze nebo organokovové sloučeniny jako je n-butyllithium na aryl- nebo heteroarylhydrid nebo bromid IV v organickém rozpouštědle jako je THF, a následným přidáním 4-(methylthio)benzaldehydu. Alternativně může být alkoholový meziprodukt II připraven také následujícími chemickými přeměnami: 1) zpracováním aryl- nebo heteroaryldihydridu, halidhydridu nebo dihalidu V působením báze nebo organokovové sloučeniny jako je n-butyllithium v organickém rozpouštědle jako je THF a následným působením elektrofilního činidla jako je aceton nebo 4-(methylthio)benzaldehyd; 2) následným působením báze nebo organokovového činidla jako je n-butyllithium v organickém rozpouštědle jako je THF a potom působením elektrofilního činidla jako je aceton nebo 4-(methyithio)benzaldehyd, kde první nebo druhá transformace musí jako elektrofilní činidlo používat 4-(methylthio)benzaldehyd. Sulfonalkohol VI může být připraven oxidací sulfidalkoholu II oxidačním činidlem jako je oxon v rozpouštědle jako je směs THF/MeOH/H2O. Ketony VII a Vlil mohou být připraveny oxidací alkoholů II a VI oxidačním činidlem jako je MnO2 v rozpouštědle jako je CH2CI2. Sulfoketon VIII může být také připraven oxidací sulfidketonu VII oxidačním činidlem jako je oxon v rozpouštědle jako je směs THF/MeOH/H2O.
Tabulka schématu 1
Ketony
Ar' 'SOnMe
VII (n = 0) Vlil (n = 2)
-48 * * • » • · · · • · · • w*
Ar n Keton Ar n Keton
fj3CH2 2 K1 H3C ΓΤ 2 K7
H3C
t zN_.ch, \\ '' “ 0 K2 2 η3ο^ν K8
aCH2 CH,
2 K3 XX 2 MeO2S·^ K9
0 -CH, 0 2 K4 K5 2 K10
H,C HOJ, SY 2 2 K6 2 K11
Keton K1 (4-Fluorfenvl)[4-(methvlsulfonyl)1fenylketon
Keton K1 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (4-Fluorfenyl)[4-methylthio)fenyl]keton
K -78 °C roztoku 4-(methylthio)benzaldehydu (2,5 g, 16,4 mmol) v THF (100 ml) byl po kapkách přidán 4-fIuorfenylmagnesiumbromid (1,0M v THF, 19,7 ml, 19,7 mmol). Získaný roztok byl míchán při -78 °C 3 hod a reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI. Směs byla potom zředěna EtOAc a 10% HCI, extrahována a promyta (NaHCC>3 (nasycený), roztok soli). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Zbytek byl potom smísen s MnO2 (28,6 g, 330 mmol) v CH2CI2 (150 ml) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zfiltrována přes lože oxidu křemičitého (EtOAc) za získání 2,6 g sloučeniny (4-fluorfenyl)[4-methylthio)fenyl]ketonu.
Krok 2: (4-Fluorfenyl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
K roztoku sulfidu - jinými slovy (4-fluorfenyl)[4-methylthio)-fenyljketonu - z předešlého kroku 1 (2,0 g, 8,1 mmol)
- 49 v THF/MeOH/H2O (80/40/40 ml) byl přidán oxon (7,5 g, 12,2 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod, reakce byla ukončena NaHCO3 (nasycený), a zředěna EtOAc. Organická fáze byla promyta NaHCO3 (nasycený), roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Krystalizace (CFhCh/hexany) poskytla (4-fluorfenyl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]keton, sloučeninu K1 keton, jako bílou pevnou látku.
Keton K2 (1-Methvl-1 H-imidazol-2-yl)f4-methylthio)fenvnketon
Keton K2 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (1-Methyl-1 H-imidazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]methanol
K roztoku N-methylimidazolu (10,0 g, 122 mmol) v 500 ml THF při -78 °C bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (2,5M v hexanech, 48,7 ml, 118 mmol) a získaný roztok byl míchán při -78 °C 30 min, potom byl přidán 4-(methylthio)benzaldehyd (14,73 ml, 110 mmol) při -78 °C a směs byla míchána až do zjištění ukončení reakce pomocí TLC, a ukončena NH4CI (nasycený). Směs byla potom zředěna EtOAc, extrahována a promyta (NaHCO3 (nasycený), roztok soli). Organická fáze byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována. Krystalizace (EtOAc/hexany) poskytla (1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)[4(methylthio)fenyl]methanol.
Krok 2: (1-Methyl-1 H-imidazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]keton
K roztoku alkoholu z předcházejícího kroku 1 (25,7 g, 111 mmol) v EtOAc (250 ml) a CH2CI2 (250 ml) byl přidán MnO2 (140 g, 1,66 mol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zfiltrována přes lože oxidu křemičitého (EtOAc) za získání ketonu
K2.
- 50 ’·..*·. ”·: .·· ·· • ··· * · · . *
....... .:. , ·· * · · ...
“ ·* ·♦ · .. ...
Keton K3 (4-Methylsulfonyl)(fenvl)keton
Keton K3 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (4-Methylthio)(fenyl)methanol
K roztoku 4-(methylthio)benzaldehydu (1,0 g, 6,5 mmol) v THF (20 ml) byl při 0 °C přidán fenylmagnesiumchlorid (2M, THF, 3,5 ml,
7,0 mmol). Po 0,5 hod při laboratorní teplotě byla směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI, zředěna vodou a extrahována Et2O. Organické extrakty byly promyty (H2O), (roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění důkladným mícháním ve směsi hexan/Et2O a filtrace poskytly (4-methylthio)(fenyl)methanol jako bílou pevnou látku.
Krok 2: (4-Methylthio)(fenyl)keton (4-Methyithio)(fenyl)keton byl získán smísením (4-methylthio)-(fenyl)methanolu z kroku 1 s MnO2 jako v kroku 2 postupu pro K4 níže.
Krok 3: (4-Methylsulfonyl)(fenyl)keton
K roztoku (4-methylthio)(fenyl)ketonu z kroku 2 (0,98 g,
4,3 mmol) v CHCb (10 ml) při 0 °C byla přidána mCPBA (mchlorperbenzoová kyselina) (1,7 g, 10 mmol). Po 0,5 hod při laboratorní teplotě byl ke směsi přidán Ca(OH)2 (1,7 g, 23 mmol) a směs byla míchána 1 hod. Filtrace přes Celite® a koncentrace poskytly keton K3 jako bílou pevnou látku.
Keton K4 (1,3-Thiazol-2-vl)f4-(methylthio)fenynketon
Keton K4 byl připraven následujícím postupem: Krok 1: (1,3-Thiazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]methanol • »
K -78 °C roztoku thiazolu (5,0 g, 58,7 mmol) v THF (250 ml) bylo přidáno n-butyllithium (2,5M v hexanech, 23,5 ml, 58,7 mmol) po kapkách a získaný roztok byl míchán při -78 °C 10 min, potom byl přidán 4-(methylthio)benzaldehyd (7,1 ml, 53,4 mmol) při -78 °C. Získaná směs byla míchána až do ukončení reakce a reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI. Směs byla potom zředěna EtOAc a HCI 10%, extrahována a promyta (NaHCCh (nasycený), roztok soli). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Zbytek byl potom čištěn bleskovou chromatografií (80% CH2CI2/20% EtOAc) za získání (1,3-thiazol-2-yl)[4(methylthio)fenyl]methanolu.
Krok 2: (1,3-Thiazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]keton
K roztoku (1,3-thiazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]methanolu z kroku 1 (10,0 g, 42,1 mmol) v EtOAc (250 ml) byl přidán MnO2 (70 g, 843 mmol) a reakční směs byla míchána při 25 °C přes noc. Směs byla zfiltrována přes lože oxidu křemičitého (EtOAc) za vytvoření sloučeniny K4 ketonu.
Keton K5 (1,3-Thiazol-2-vl)f4-(methvlsulfonvl)fenyl1keton
Keton K5 byl připraven následujícím postupem:
K roztoku K4 (1,3-thiazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]ketonu (8,2 g, 34,7 mmol) v THF/MeOH/H2O (350/175/175 ml) byl přidán oxon (42,6 g, 69,4 mmol). Reakční směs byla míchána při 25 °C 3 hod a reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Získaná směs byla potom zředěna EtOAc, extrahována a promyta (NaHCO3 (nasycený), roztok soli). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Zbytek byl potom čištěn krystalizací (EtOAc/hexany) za získání (1,3-thiazol-2-yl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]ketonu.
- 52 ·* 9999 ··< »«
Keton K6 f5-(1-Hvdroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-vHf4-(methvlsulfonvl)fenyU-keton
Keton K6 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: [5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl][4-(methylthio)-fenyljketon
K -78 °C roztoku thiazolu (1,0 g, 12,0 mmol) v THF (100 ml) bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (2,3M v hexanech, 5,3 ml, 12,3 mmol) a získaný roztok byl míchán při -78 °C 10 min, potom byl přidán při -78 °C 4-(methylthio)benzaldehyd (7,1 ml, 53,4 mmol). Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 10 min a ochlazena na 78 °C. Potom bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (2,3M v hexanech, 5,3 ml, 12,3 mmol) a získaný roztok byl míchán při 25 °C 10 min a reakce byla ukončena acetonem (3,0 ml). Směs byla potom zředěna EtOAc a HCI 10%, extrahována a promyta (NaHCO3 (nasycený), roztok soli). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Zbytek byl potom smísen s MnO2 (20,4 g, 235 mmol) v CH2CI2 (250 ml) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Získaná směs byla potom zfiltrována přes lože oxidu křemičitého (EtOAc). Blesková chromatografie (90% CH2CI2/10% EtOAc) poskytla [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol2-ylj[4- (methylthio)fenyljketon.
Krok 2: [5-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl][4-(methyl-sulfonyl)fenyl]keton
K roztoku sulfidu - tj. [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl][4-(methylthio)fenyl]ketonu - z předchozího kroku 1 (1,7 g,
5,8 mmol) ve směsi THF/MeOH/H2O (100/50/50 ml) byl přidán oxon (7,1 g, 11,5 mmol). Reakční směs byla míchána při 25 °C 3 hod a reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Směs byla potom zředěna EtOAc, extrahována a promyta (NaHCO3 (nasycený), roztok soli). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Zbytek byl potom čištěn krystalizací (EtOAc/hexany) za získání ketonu K6.
Keton K7 (6-Methvl-3-pvridinvl)[4-(methylsulfonvl)fenvHketon
Keton K7 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (6-Methyl-3-pyridinyl)[4-(methylthio)fenyl]methanol
K roztoku 3-brom-6-methylpyridinu (760 mg, 1 ekv.) v THF (20 ml) při -78 °C bylo pomalu přidáno n-butyllithium v hexanu (1,1 ekv.). Roztok byl potom míchán 30 min, potom byl pomalu přidán 4-(thiomethyl)benzaldehyd (738 mg, 1,1 ekv.). Roztok byl ohřát na laboratorní teplotu, byl přidán NH4CI (nasycený), potom voda a EtOAc. Organická fáze byla oddělena, sušena nad MgSO4, a zakoncentrována. (6-Methyl-3-pyridinyl)[4-(methylthio)fenyl]methanol byl získán vysrážením ze směsi ether/hexan a byl použit bez čištění v dalším kroku.
Krok 2: (6-Methyl-3-pyridinyl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]methanol
Použitím postupu z kroku 2 pro keton K1 výše, ale s použitím sulfidu (6-methyl-3-pyridinyl)[4-(methylthio)fenyl]methanolu z předchozího kroku 1 namísto (4-fluorfenyl)[4-(methylthio)fenyl]-ketonu jako výchozího mateirálu byl získán (6-methyl-3-pyridinyl)[4-(methylsulfonyl)fenyljmethanol.
Krok 3: (6-Methyl-3-pyridinyl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
Způsobem z kroku 2 pro keton K2 výše, ale s použitím (6-methyl-3-pyridinyl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]methanolu z předcházejícího kroku 2 namísto (1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[4• · · · • · • · ·
- 54 -(methylthio)-fenyljmethanolu jako výchozího materiálu byl získán keton K7.
Keton K8 (5-Methvl-2-pvridinyl)f4-(methvlsulfonyl)fenyl1keton
Keton K8 byl připraven následujícím postupem popsaným pro keton K7, ale s použitím 2-brom-5-methylpyridinu namísto 3-brom-6-methylpyridinu.
Keton K9
Bis-í(4-methylsulfonyl)fenvUketon
Keton K9 byl připraven následujícím postupem popsaným pro keton K7, ale s použitím 4-bromthioanisolu namísto 3-brom-6-methylpyridinu a s použitím dvojnásobného množství oxonu v kroku oxidace sulfidu.
Keton K10 (2-Pvridinyl)[4-(methvlsulfonvl)fenvl1keton
Keton K10 byl připraven postupem popsaným pro keton K7, ale s použitím 2-brompyridinu namísto 3-brom-6-methylpyridinu.
Keton K11 f5-(1-Hvdroxy-1-methvlethyl)-2-pvridinvnf4-(methvlsulfonvl)fenvnketon
Keton K11 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: [5-(1 -Hydroxy-1 -methylethyi)-2~pyridinyi][4-(methyIthio)fenyI]-methanol • · · · I • · ·
- 55 K suspenzi 2,5-dibrompyridinu (5,12 g, 1 ekv.) v etheru bylo při -78 °C pomalu přidáno n-butyllithium v hexanu (1,05 ekv.). Získaná žlutooranžová sraženina byla míchána 30 min. Potom byl přidán aceton (1,54 ml, 1,05 ekv.). Roztok byl udržován při -78 °C dalších 30 min. Pomalu bylo stříkačkou přidáváno n-butyllithium v hexanu (1,1 ekv.), k získané oranžové suspenzi. Suspenze byla potom míchána 1 hod při -78 °C. Potom byl přidán 4-(methylthio)benzaldehyd (2,85 ml, 1,1 ekv.). Získaná suspenze byla zahřáta na -35 °C a reakce byla ukončena roztokem NH4CI (nasycený). Byly přidány voda a EtOAc a organická vrstva byla sušena nad MgSO4, odpařena a čištěna bleskovou chromatografií (EtOAc), za získání [5-(1-hydroxy-1methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methyithio)fenyl]methanolu.
Krok 2: [5-( 1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)-fenyl]methanol
Postupem popsaným výše pro krok 2 ketonu K1, ale s použitím sulfidu - tj. [5-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylthio)-fenyljmethanolu - z předcházejícího kroku 1 namísto (4-fluorfenyl)[4-(methylthio)fenyljketonu jako výchozího materiálu byl získán [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)fenyl]methanol.
Krok 3: [5-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)-fenyljketon
Postupem popsaným výše pro krok 2 pro keton K2, ale s použitím [5-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)-fenyljmethanolu z předcházejícího kroku 2 namísto (1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]methanolu jako výchozího materiálu byl získán keton K11.
Boronátové sloučeniny používané pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou být vyrobeny podle následujícího schématu 2:
• · • · · ·
- 56 Schéma 2
Syntéza boronátovych sloučenin
IX (n=0)
Keton (VII nebo Vlil) Ar n Boronát (XII)
K2 h2c^n 0 B1
čh3
K4 0 B2
K8 2 B3
H HgC N
H3%oh
'CHa
B4
K11 h2cn • ·
- 57 Arylbromidy IX a X mohou být připraveny smísením benzylfosfoniumbromidu XI s bází jako je ř-BuOK nebo LiHMDS v organickém rozpouštědle jako je THF, s následným přidáním ketonu VII nebo Vlil do reakční směsi. Sulfid ve sloučenině IX může být převeden na sulfon X působením oxonu v rozpouštědle jako je směs THF/MeOH/H2O. Boronátový ester XII může být připraven zahřátím arylbromidu X s pinakoldiboranem v přítomnosti báze jako je KOAc a katalyzátoru jako je PdCI2 (dppf) v rozpouštědle jako je DMF.
Boronát B1
Pinakol-3-{(E)-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-vl)-2-[4-(methylsulfonvl)-fenyllethenylfenylboronát
Boronát B1 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (E/Z)-2-(3-Bromfenyl)-1-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethen
K roztoku (3-brombenzyl)(trifenyl)fosfoniumbromidu (10,2 g, 19,9 mmol) v THF (200 ml) a CH3CN(50 ml) při 25 °C byl přidán po kapkách ř-BuOK (1,0M v THF, 19,9 ml, 19,9 mmol) a získaný červený roztok byl míchán při laboratorní teplotě 20 min. K získanému ylidu byl potom přidán při 25 °C keton K2 (4,4 g, 18,9 mmol). Získaná směs byla míchána při 60 °C 2 dny a reakce byla ukončena NH4CI (nasycený). Směs byla potom zředěna EtOAc. Organická fáze byla sušena, potom promyta NaHCO3 (nasycený), roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována, a ihned použita v následujícím kroku 2.
Krok 2: (E)-2-(3-Bromfenyl)-1 -(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-1 -[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]ethen
K roztoku surového sulfidu, kterým je (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethen z kroku 1 (18,9 mmol) v THF/MeOH/H2O (200/100/100 ml) byl přidán oxon • · • · ·
- 58 (23,2 g, 37,8 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod, reakce byla ukončena NaHCC>3 (nasycený), a zředěna EtOAc. Organická fáze byla promyta NaHCO3 (nasycený), roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (95% EtOAc/5% EtsN) poskytla (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen (jediný isomer) jako pěnu.
Krok 3: Pinakol-3-{(E)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]ethenyl}fenylboronát
Suspenze bromidu, kterou je (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(1 methyl-1 H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen z kroku 2 (2,0 g;
4.8 mmol), pinakoldiboranu (1,5 g; 5,8 mmol), KOAc (1,65 g;
16.8 mmol) a PdCI2 (dppf) (0,2 g; 0,24 mmol) v 50 ml DMF byla míchána při 90 °C 4 hod. Získaná směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna EtOAc, promyta H2O (3 x), roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (95% EtOAc/5% Et3N) poskytla boronát B1 jako pěnu.
Boronát B2
Pinakol-3~f(E/Z)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(methvlsulfonvl)fenvl1ethenyl)-fenylboronát
Boronát B2 byl připraven následujícím postupem;
Krok 1; (E/Z)-2-(3-Bromfenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)-fenyljethen
K roztoku (3-brombenzyl)(trifenyl)fosfoniumbromidu (44,5 g, 86,9 mmol) v THF (500 ml) a DMF (200 ml) při 0 °C byl po kapkách přidán LiHMDS (1,0M v THF, 86,9 ml, 86,9 mmol) a získaný červený roztok byl míchán při laboratorní teplotě 20 min. K získanému ylidu byl potom přidán při 0 °C keton K4 (18,6 g, 79,0 mmol). Směs byla míchána až do ukončení reakce zjištěného TLC a reakce byla • · ·
- 59 ukončena NH4CI (naasycený). Směs byla potom zředěna EtOAc. Organická fáze byla promyta NaHCO3 (nasycený), roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (CH2CI2) poskytla (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1,3-thiazol2yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethen (směs isomerů 1,5 : 1).
Krok 2: (E/Z)-2-(3-Bromfenyl)-1 -(1,3-thiazol-2-yI)-1 -[4-(methylsulfonyl)-fenyl]ethen
K roztoku sulfidu, tj. (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethenu z kroku 1 (24,8 g, 63,9 mmol) ve směsi THF/MeOH/H2O (600/300/300 ml) byl přidán oxon (78,5 g, 128 mmol). Získaná reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakce byla ukončena NaHCO3 (nasycený) a zředěna EtOAc. Organická fáze byla promyta with NaHCO3 (nasycený), roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována za získání (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1 -(1,3-th iazol-2-y l)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenu (směs isomerů 3 : 2).
Krok 3: Pinakol-3-{(E/Z)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethenyl}fenylboronát
Suspenze bromidu (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1,3-thiazol2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen z kroku 2 (15,0 g, 35,7 mmol), pinakoldiboranu (10,9 g, 42,8 mmol), KOAc (12,3 g, 125 mmol) a PdCI2 (dppf) (1,46 g, 1,78 mmol) v 350 ml DMF byla míchána při 90 °C 4 hod. Získaná směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna EtOAc, promyta H2O (3 x), roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (toluen/aceton, 9/1) poskytla boronát B2 (směs isomerů 3:1) jako pěnu.
- 60 Boronát B3
Pinakol-3~f(E)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-f4-(methvlsulfonyl)fenyH-ethenvDfenylboronát
Boronát B3 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (E)-2-(3-Bromfenyl)-1 -(5-methyl-2-pyridinyI)-1 -[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]ethylen
Následujícím postupem popsaným pro krok 1 pro boronát B1, ale s použitím ketonu K8 namísto ketonu K2 jako výchozího materiálu byl získán (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(5-methyl-2-pyridinyl)-1-[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]ethylen po oddělení isomerů bleskovou chromatografií.
Krok 2: Pinakol-3-{(E)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]ethenyl}fenylboronát
Postupem popsaným pro krok 3 pro boronát B1, ale s použitím bromidu (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(5-methyl-2-pyridinyl)-1-[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]ethylenu z předcházejícího kroku 1 namísto (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethenu jako výchozího materiálu byl získán boronát B3.
Boronát B4
Pinakol-3-{(E)-2-(5-(1-hydroxy-1-methvlethyl)-2-pvridinvl)-2-f4-(methyl-sulfonyQfenvUethenyljfenylboronát
Boronát B4 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1: (E)-2-(3-Bromfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl]-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen
Postupem popsaným v kroku 1 pro boronát B1, ale s použitím ketonu K11 místo ketonu K2 jako výchozího materiálu byl získán (E)-2-(3-bromfenyl)-1 -[5-(1 -hydroxy-1 -m ethy lethy l)-2-py rid iny I]-1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen po oddělení isomerů bleskovou chromatografií.
• ·
- 61 Krok 2: Pinakol-3-{(E)-2-(5-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-pyridinyl)-2-[4-(methylsulfonyi)fenyl]ethenyl}fenylboronát
Postupem popsaným v kroku 3 pro boronát B1, ale s použitím bromidu (E)-2-(3-bromfenyl)-1-[5-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-pyridinyl]-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenu z kroku 1 místo (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethenu jako výchozího materiálu byl získán boronát B4.
Arylbromidové sloučeniny použité pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny podle schémat 3 a 4 ukázaných dále:
Schéma 3
Syntéza oxadiazolu p-MeOPhOH - CI^CN p-MeOPhO^CN
Xllla
RCN
XIII
r Oxadiazol (XVI)
Me 0X1 p-MeOPhOCH2
0X2
- 62 Ve schématu 3 výše může být nitrilový meziprodukt Xllla připraven alkylací 4-methoxyfenolu chloracetonitrilem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je aceton. Amidoxim XIV může být připraven smísením nitrilu XIII s hydroxylaminem v rozpouštědle jako je methanol v přítomnosti báze jako je octan sodný. Vytvoření oxadizolu XVI může být dosaženo aktivací aryloctové kyseliny XV karbonyldiimidazolem v rozpouštědle jako je DMF s následným přidáním amidoximu XIV a následným zahřátím reakční směsi.
Schéma 4
Syntéza arylbromidu
Podle schématu 4 výše poskytne kondenzace aldehydu XVII zahříváním s aryloctovou kyselinou XV v přítomnosti báze jako je piperidin v rozpouštědle jako je toluen nenasycenou kyselinu XVIIIa. Vytvoření chloridu kyseliny XVIIIa in šitu působením thionylchloridu a báze jako je triethylamin v rozpouštědle jako je toluen je následováno • ·
- 63 přidáním aminu k reakčni směsi za získání amidu XVIIIb. Oxadiazolethen XVHlc může být získán zahříváním 0X1 se sloučeninou XVII v přítomnosti báze jako je piperidin v rozpouštědle jako je toluen.
Dodatek schématu 4
Syntéza aryibromidu
XVIllf (AB6)
Podle dodatku schématu 4 výše poskytne zpracování kyseliny XVIIIa působením diazomethanu v rozpouštědle jako je THF methylester XVIIId. Redukcí esteru XVIIId s použitím DIBAL-H v rozpouštědle jako je THF se získá alylalkohoi XVIIIe. Konverze alkoholové skupiny v XVIIIe na odštěpitelnou skupinu jako je mesylát použitím činidel jako je methansulfonylchlorid a triethylamin v rozpouštědle jako je THF s následným vytěsněním nukleofilním činidlem jako je dimethylamin v rozpouštědle jako je DMF poskytne sloučeninu XVIllf.
• · · Μ
- 64 Arylbromid ΑΒ1
Kyselina (E)-3-(3-bromfenvl)-2-f4-(methylsulfonyl)fenyn-2-propenová
Arylbromid AB1 byl připraven následujícím postupem. K roztoku 3-brombenzaldehydu (12,9 g, 70 mmol) v toluenu (100 ml) byla přidána 4-(methylsulfonyl)fenylaoctová kyselina (15 g, 70 mmol) a piperidin (2 ml). Směs byla přes noc vařena pod zpětným chladičem a ochlazena na laboratorní teplotu. Ke kaši, která se utvořila, byl přidán toluen (10 ml). Filtrace poskytla (E)-3-(3-bromfenyl)-2-[4-(methylsulfohyl)fenyl]-2-propenovou kyselinu jako bílou pevnou látku.
Arylbromid AB2 (E)-N-lsopropyl-3-(3-bromfenvl)-2-f4-(methvlsulfonvl)fenvn-2-propenamid
Arylbromid AB2 byl připraven následujícím postupem. K roztoku AB1 (24,9 g, 65 mmol) v toluenu (250 ml) byl přidán thionylchlorid (14,3 ml, 196 mmol) a tríethylamin (34 ml, 245 mmol). Po míchání při laboratorní teplotě 0,5 hod byl přidán isopropylamin (28 ml, 327 mmol). Po dalších 2 hod při laboratorní teplotě byla směs ochlazena na 0 °C a byla neutralizována nasyceným roztokem NH4CI, potom extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSC>4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 1 : 1 až čistý EtOAc) poskytlo (E)-N-isopropyl-3-(3-bromfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid.
• · · ·
- 65 Arylbromid AB3 (E)-3-(3-Bromfenyl)-2-[4-(methvlsulfonvl)fenvn-2-propenamid
Arylbromid AB3 byl připraven způsobem popsaným pro arylbromid AB2, ale s použitím hydroxidu amonného namísto isopropylaminu jako výchozího materiálu.
Arylbromid AB4 (E)-N-(t-Butyl)-3-(3-bromfenyl)-2-f4-(methylsulfonyl)fenvn-2-propenamid
Arylbromid AB4 byl připraven postupem popsaným pro arylbromid AB2, ale s použitím í-butylaminu namísto isopropylaminu jako výchozího materiálu.
Arylbromid AB5 (E)-1-(3-Bromfenyl)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-vl)-2-[4-(methyl-sulfonyPfenvnethen
Arylbromid AB5 byl připraven následujícím postupem:
Krok 1 (schéma 3, oxadiazol 0X1): (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]methan
K roztoku 4-(methylsulfonyl)fenyloctové kyseliny (15 g, 70 mmol) v DMF (300 ml) při laboratorní teplotě byl přidán karbonyldiimidazol (12,5 g, 77 mmol). Po 0,5 hod při laboratorní teplotě byl přidán acetamidoxim (5,7 g, 77 mmol). Po míchání vzniklé směsi přes noc při laboratorní teplotě byla směs zahřívána na 120 °C 6 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakce byla ukončena H2O, a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hex : EtOAc, 1:1) poskytlo (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yI)[4 (methylsulfonyl)fenyljmethan.
• ·
- 66 Krok 2 (schéma 4): (E)-1-(3-Bromfenyl)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen
K roztoku 3-brombenzaldehydu (2,2 g, 11,9 mmol) v toluenu (30 ml) byl přidán produkt z kroku 1 (OX1)(3,0 g, 11,9 mmol) a piperidin (0,4 ml). Po zahřívání pod zpětným chladičem přes noc byla směs ochlazena na laboratorní teplotu. Ke vzniklé kaši byl přidán MeOH (30 ml). Po dalším zahřívání pod zpětným chladičem a ochlazení na 0 °C poskytla filtrace (E)-1-(3-bromfenyl)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen jako bílou pevnou látku.
Bromchinoliny použité pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny podle schématu 5 níže:
Schéma 5
Příprava bromchinolinů
CH·
Br
Br
XIX
R
Br
XXa
Br
XXb
Br
XXc
Podle schématu 5 výše a následující tabulky ke schématu 5 níže může být použita reakce brommethylové sloučeniny XIX s nukleofilním činidlem jako je methansulfinát sodný nebo kyanid draselný • B
- 67 v rozpouštědle jako je DMF nebo směs DMF a vody pro výrobu sloučenin XXa. Sloučenina XXb může být připravena smísením XXa s bází jako je ř-butoxid draselný (1,1 ekv.) v rozpouštědle jako je THF s následným přidáním získané směsi do roztoku methyljodidu v rozpouštědle jako je THF. Sloučenina XXc může být připravena smísením XXb s bází jako je ř-butoxid draseíný (1,1 ekv.) v rozpouštědle jako je THF s následným přidáním vzniklé směsi do roztoku methyljodidu v rozpouštědle jako je THF. Sloučenina XXc (kde R1 = CN) může být také připravena smísením XXa s bází jako je tbutoxid draselný (2,2 ekv.) a methyljodidu v rozpouštědle jako je THF. Sloučenina XXc (kde R1 = SO2Me) může také být připravena smísením XXa s bází jako je ř-butoxid draselný (1,3 ekv.) a methyljodidu (1,6 ekv.) v rozpouštědle jako je THF, s následným přidáním množství methyljodidu (1,6 ekv.) a přidáním dalšího množství stejné báze (1,0 ekv.).
Tabulka ke schématu 5
Bromchinoliny
XX
R1 R2 R3 Bromchinolin (XX)
SO2Me H H Q1
SO2Me Me H Q2
SO2Me Me Me Q3
CN H H Q4
CN Me Me Q5
• · · * *
- 68 Bromchinolin Q1
6-(Methylsulfonvl)methyl-8-bromchinolin
Bromchinolin Q1 byl připraven následujícím postupem.
DMF (500 ml) byl přidán k 6-brommethyl-8-bromchinolinu (60 g, 200 mmol) (popsanému v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22852) a methansulfinátu sodnému (27,6 g, 270 mmol). Po míchání přes noc při laboratorní teplotě byla reakce byla ukončena H2O (2000 ml), směs byla míchána 1 hod, izolována filtrací a promyta Et2O za získání 6-(methylsulfonyl)methyl-8-bromchinolinu.
Bromchinolin Q2
6-[1-(Methylsulfonvl)ethyl]-8-bromchinolin
Bromchinolin Q2 byl připraven následujícím postupem. K roztoku bromchinolinu Q1 (16,1 g, 54 mmol) v THF (500 ml) byl při -78 °C přidán f-butoxid draselný (59 ml, 1N v THF). Po 0,5 hod při -78 °C byla získaná směs míchána při 0 °C 45 min a potom převedena jehlou po kapkách do roztoku Mel (16,7 ml, 268,3 mmol) v THF (160 ml). Po míchání přes noc při laboratorní teplotě byla směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O), (roztokem soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Míchání v etheru, izolace filtrací poskytly 6-[1(methylsulfonyl)ethyl]-8-bromchinolin.
Bromchinolin Q3
6-f1-methyl-1-(methvlsulfonyl)ethyl]-8-bromchinolin
Bromchinolin Q3 byl připraven následujícím postupem. K roztoku bromchinolinu Q2 (15,7 g, 50 mmol) v THF (500 ml) při -78 °C byl přidán ř-butoxid draselný (55 ml, 1N v THF). Po míchání 0,5 hod při • t
- 69 -78 °C byla získaná směs míchána při O °C 45 min a potom po kapkách převedena do roztoku Mel (15,6 ml, 250 mmol) v THF (40 ml) při 0 °C. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě byla směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Míchání v etheru a izolace filtrací poskytly 6-[1-methy!-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-bromchinolin.
Bromchinolin Q4
6-Kyanomethyl-8-bromchinolin
Bromchinolin Q4 byl připraven následujícím postupem. DMF (10 ml) a H2O (5 ml) byly přidány k 6-brommethyl-8-bromchinolinu (3 g, 10 mmol) (popsanému v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22852) a kyanidu draselnému (1,6 g, 25 mmol). Po zahřívání na 100 °C 1 hod byla reakce ukončena H2O (100 ml) a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 3:1) poskytlo 6-kyanomethyl-8-bromchinolin.
Bromchinolin Q5
6-f1-Methvl-1-kyanoethyl1-8-bromchinolin
Bromchinolin Q5 byl připraven následujícím postupem. K roztoku bromchinolinu Q4 (3 g, 12,1 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C byl přidán Mel (1,7 ml, 27 mmol) a ř-butoxid draselný (27 ml, 27 mmol). Po 2 hod při -78 °C byla směs zahřáta na 0 °C a neutralizována nasyceným roztokem NH4CI, potom extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 3 : 1) poskytlo 6-[1-methyl-1-kyanoethyl]-8-bromchinolin.
* ·
- 70 Benzylfosforečná činidla použitá pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou být vyrobena podle schématu 6 dále:
Schéma 6
Příprava benzylfosforečnych činidel
XXV
R1 R2 Benzylfosforečná činidla(XXV)
H CH2P(Ph)3 +Br' P1
H CH2P(O)(OEt)2 P2
CN CH2P(O)(OEt)2 P3
Arylchinoliny vzorce XXII mohou být připraveny reakcí bromchinolinu XX s kyselinou boronovou XXI zahříváním v přítomnosti katalyzátoru jako je Pd(PPh3)4 a báze jako je uhličitan sodný (vodný) v rozpouštědle jako je DME. Alkohol XXII může být převeden na bromid XXIII smísením s HBr (vod.) v rozpouštědle jako je kyselina octová. Alkohol XXII může být převeden na methylsulfonátový ester XXIV methansulfonylchloridem v přítomnosti báze jako je triethylamin
- 71 • · 4 • · • · • · · · · v rozpouštědle jako je dichlormethan. Benzylfosforečná činidla XXV mohou být připravena buď zahříváním látky XXIII v přítomnosti PPtb v rozpouštědle jako je acetonitril nebo smísením XXIII nebo XXIV s diethylfosfitem a bází jako je ř-butoxid draselný v rozpouštědle jako je THF.
Benzylfosfoniumbromid P1 f3-(6-lsopropvl-8-chinolinyl)benzyn(trifenyl)fosfoniumbromid
Benzylfosfoniumbromid P1 byl připraven následujícím postupem. Krok 1: 6-lsopropyl-8-[3-(hydroxymethyl)fenyl]chinolin
Směs 6-isopropyl-8-bromchinolinu (11,1 g, 44,4 mmol) (popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22852), kyseliny 3-(hydroxymethyl)fenylboronové (8,70 g, 57,2 mmol), Na2CC>3 (2M, 71 ml, 142 mmol) a Pd(PPh3)4 (2,51 mg, 2,17 mmol) ve 280 ml DME byla míchána při 80 °C 5 hod. Získaná směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna EtOAc, promyta roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (hex/EtOAc, 1/1) a míchání ve směsi CH2CI2/hexan (1/9) poskytly 6-isopropyl-8-[3-(hydroxymethyl)fenyl]chinolin jako bílou pevnou látku. Krok 2: 6-lsopropyl-8-[3-(brommethyl)fenyl]chinolin
Suspenze hydroxymethylového produktu z kroku 1 (7,40 g, 26,7 mmol) v AcOH (50 ml) a HBr (50 ml, 48% vod.) byla míchána 12 hod při 100 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do NaOH (2N) v ledu, pH bylo upraveno na 8 a směs byla zředěna etherem. Organická fáze byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována za získání 6-isopropyl-8-[3-(brommethyl)fenyl]chinolinu jako žluté pevné látky.
Krok 3: [3-(6-lsopropyl-8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfoniumbromid
- 72 • ·
K roztoku brommethylového produktu z předcházejícího kroku 2 (3,807 g, 11,1 mmol) ve 40 ml CH3CN byl přidán trifenylfosfin (3,22 g, 12,3 mmol). Směs byla míchána při 60 °C 12 hod, ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna etherem, zfiltrována a promyta etherem za získání [3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)benzyl]-(trifenyl)fosfoniumbromidu.
Benzylfosfonát P2
Diethvl-3-(6-isopropvl-8-chinolinyl)benzvlfosfonát
Benzylfosfonát P2 byl připraven následujícím postupem. Brommethylová sloučenina z kroku 2 výše ze syntézy P1 (11,34 g, 1 ekv.) byla rozpuštěna v THF (170 ml). Byl přidán diethylfosfit (3,87 ml, 1,05 ekv.) a roztok byl ochlazen na 0 °C. Pomalu byl přidán t-BuOK (3,87 ml, 1N v THF). Reakční směs byla míchána 2 hod a reakce byla ukončena přidáním NH4CI (nasycený), vody a EtOAc. Organická fáze byla oddělena a promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan : EtOAc, 1/9) poskytlo diethyl-3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát jako čirý olej.
Benzylfosfonát P3
Diethvl-3-r6-(1-kvano-1-methvlethvl)-8-chinolinvnbenzylfosfonát
Benzylfosfonát P3 byl připraven následujícím postupem.
Krok 1: 6-(1-Kyano-1-methylethyl)-8-[3-(hydroxymethyl)fenyl]chinolin
Podle kroku 1 popsaného výše v postupu přípravy benzylfosfoniumbromidu P1, ale s použitím bromchinolinu Q5 namísto 6-isopropyl-8-bromchinolinu jako výchozího materiálu, byl získán 6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-[3-(hydroxymethyl)fenyl]chinolin.
Krok 2: 3-[6-(1-Kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]benzylmethan-sulfonát
- 73 K roztoku alkoholu 6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-[3-(hydroxy-methyl)fenyl]chinolinu z kroku 1 (5,15 g, 17 mmol) v CH2CI2 (150 ml) při -78 °C byl přidán Et3N(3,6 ml, 26 mmol) a methansulfonylchlorid („MsCI“) (1,6 ml, 21 mmol). Po 0,5 hod při -78 °C byla směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI, zředěna vodou a extrahována etherem. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány za získání 3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinylJbenzylmethansulfonátu jako bílé pěny.
Krok 3: Diethyl-3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]benzyl-fosfonát
K roztoku diethylfosfitu (2,5 ml, 18 mmol) v THF (100 ml) byly při -78 °C přidány ř-butoxid draselný (1M, THF, 16 ml, 16 mmol) a mesylátová sloučenina 3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]-benzylmethanesulfonátu z kroku 2 (5,1 g, 13,5 mmol). Po 0,5 hod při -78 °C a 12 hod při laboratorní teplotě byla reakční směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI, zředěna vodou a extrahována etherem. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 1 : 4 až 1 : 10) poskytlo d iethy l-3-[6-( 1 -kyano-1 -methylethyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát jako olej.
Schéma 7
Reakce benzylfosforečné činidlo - keton
- 74 ‘ : : /---. ·’ : : ’ : : : ·· ·’ ·' ........ :
VII
Benzylfosforečné činidlo (XXV)
MeS'
XXV!
Sloučeniny odpovídající vzorci I mohou být připraveny reakcemi uvedenými ve schématu 7 výše. Sloučenina XXVI může být získána přidáním roztoku ketonu VII v rozpouštědle jako je THF ke směsi benzylfosforečného činidla XXV a báze jako je ř-butoxid draselný v rozpouštědle jako je THF. Sloučeniny odpovídající vzorci I potom mohou být připraveny smísením XXVI s oxonem ve směsi rozpouštědel jako je THF/MeOH/voda. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí ketonu Vlil s XXV v přítomnosti báze jako je ř-butoxid draselný v rozpouštědle jako je THF.
Podle schématu 7 výše a tabulky 1 níže vedla reakce ketonů s benzylfosforečnými činidly k uvedeným sloučeninám.
• ·
- 75 Tabulka 1
Benzylfosforeč. čin. Keton Příklad
P2 K3 1
P2 K3 2
P1 K5 3
P1 K2 4
P2 K1 5
P2 K1 6
P2 K6 7
P3 K6 8
P3 K2 9
P2 Komerční 30
P2 K7 31
P2 K7 32
P2 K8 33
P2 K8 34
P2 K9 35
P3 K8 36
P3 K8 37
P3 K9 38
P3 K10 39
- 76 Schéma 8
Reakce arylbromid - bromchinolin
Na základě schématu 8 mohou být sloučeniny odpovídající vzorci I připraveny in šitu konverzí arylbromidu XVIII na odpovídající boronátový ester zahříváním s diboronpinakolovým esterem, katalyzátorem jako je [1,1’-bis(difenylfosfino)-ferrocen]-dichlorpaladium(ll) a bází jako je octan draselný v rozpouštědle jako je DMF, a následným přidáním bromchinolinu XX, dalšího množství stejného katalyzátoru a dalšího množství báze jako je uhličitan sodný (vodný) a s dalším obdobím zahřívání.
Podle schématu 8 výše, tabulky 2 a dodatku k tabulce 2 dále vedla reakce arylbromidu s bromchinolinem k příkladům uvedeným v tabulce.
• · · ·
Tabulka 2
Aryibromid Bromchinolin Příklad
AB5 Q3 14
AB5 Q3 15
AB2 Q5 16
AB2 Q5 17
AB2 Q3 20
AB1 Q5 21
AB5 Q5 22
AB3 Q5 23
AB4 Q5 24
AB1 WO 94/2285225 25
AB5 WO 94/2285226 26
Příloha tabulky 2
Aryibromid Bromchinolin Příklad
AB6 Q5 43
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle následujícího schématu 9 ukázaného níže.
• ·
• · · · · • · ·
Schéma 9
XV
R2= H (příklad 19) nr2r3 N0 Příklad 27
NH-<] Příklad 28 zCH3 Příklad 29
ΝΗ-γ0Η3 ch3
Schéma 9 ukazuje přípravu sloučenin vzorce I, přičemž aldehyd XXVII může být připraven zahříváním bromchinolinu XX, kyseliny 3- 79 • · · ·
-formylbenzenboronové a katalyzátoru jako je Pd(PPh3)4 a báze jako je uhličitan sodný (vodný) v rozpouštědle jako je DME. Aldehyd XXVII může být převeden na sloučeninu z příkladu 18 zahříváním se sloučeninou XVI v přítomnosti báze jako je piperidin v rozpouštědle jako je toluen. Sloučenina z příkladu 19 může být získána působením dusičnanu ceričitoamonného („CAN“) na sloučeninu z příkladu 18 ve směsi rozpouštědel jako je acetonitril/voda. Alternativně aldehyd XXVII může být převeden na nenasycenou kyselinu XXVIII zahříváním s XV a bází jako je piperidin v rozpouštědle jako je toluen. Kyselina XXVIII může potom být převedena na amid I (příklad 27, 28 a 29) působením reakčního systému jako je EDCI, HOBt a amin v rozpouštědle jako je DMF.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí bromchinolinových sloučenin s boronátovými sloučeninami podle schématu 10 níže.
Schéma 10
Reakce bromchinolin - boronát
Bromchinolin (XX) Boronát (XII) Příklad (I)
Schéma 10 popisuje, jak lze získat sloučeniny vzorce I reakcí bromchinolinu XX s boronátovým esterem XII v přítomnosti katalyzátoru jako je Pd(OAc)2, PPh3, a báze jako je uhličitan sodný • · ·
- 80 • · (vodný) v rozpouštědle jako je /7-propanol. Jak je uvedeno v tabulce 3, reakce bromchinolinu s boronátem vedla k uvedeným sloučeninám.
Tabulka 3
Bromchinolin Boronát Příklad
Q2 B2 10
Q3 B2 11
Q2 B1 12
Q3 B1 13
Q3 B3 40
Q3 B3 41
Q3 B4 42
Příklady 1 a 2
6-lsopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(methylsulfonyl)fenvl1-2-fenvlethenvl)-fenyl)chinolin
Příklad 1 • ·
Sloučeniny z příkladů 1 a 2 byly připraveny následujícím postupem. Ke směsi benzylfosfonátu P2 (330 mg, 0,83 mmoi) a ketonu K3 (200 mg, 0,77 mmol) v THF (6 ml) při laboratorní teplotě byl přidán ř-butoxid draselný (1M, THF, 0,83 ml, 0,83 mmol). Po 1 hod při laboratorní teplotě byla směs zředěna vodou a extrahována Et2O. Organické extrakty byly promyty (H2O), (roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 7 : 3) poskytlo sloučeniny z příkladů 1 a 2 jako bílé pěny, přičemž jeden produkt byl méně polární než druhý produkt. Sloučenina z příkladu 1 byla méně polární Z-isomer a sloučenina z příkladu 2 byla polárnější E-isomer.
Příklad 1: NMR1H (400 MHz, aceton-c/6) δ 8,79 (q, 1H), 8,28 (q, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,6 - 7,1 (m, 14H), 3,14 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
Příklad 2: NMR1H (400 MHz, aceton-c/6) δ 8,78 (q, 1H), 8,25 (q, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,39 - 7,2 (m, 8H), 3,11 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
- 82 • tt ·
Příklad 3
6-lsopropyl-8-{3-f(E/Z)-2-f4-(methylsulfonyl)fenyn-2-(1,3-thiazol-2-yl)-ethenvllfenyiychinolin
Sloučenina z příkladu 3 byla připravena následujícím postupem. K suspenzi benzylfosfoniumbromidu P1 (320 mg, 0,531 mmol) v 2,5 ml THF při -78 °C byl přidán t-BuOK (1,0M v THF, 0,55 ml, 0,55 mmol) po kapkách a získaný červený roztok byl míchán 30 min při 0 °C. Do tohoto ylidu byl potom po kapkách při -78 °C přidán keton K5 (122 mg, 0,455 mmol) ve 2 ml THF. Směs byla ohřátá na laboratorní teplotu, potom míchána 1 hod, reakce byla ukončena NH4CI (nasycený) a zředěna EtOAc. Organická fáze byla promyta roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (patrona oxidu křemičitého, hex/EtOAc 10 až 100 % ve 20 min) poskytla sloučeninu z příkladu 3 (směs isomerů 1,5 : 1).
NMR1H (500 MHz v acetonu-d6) δ 8,79 - 8,78 (m, 1H), 8,26 8,23 (m, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 3H), 7,84 (d, 0,4H, vedlejší), 7,78 (d, 0,6H, hlavní), 7,73 - 7,47 (m, 10H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (t, 0,6H, hlavní), 7,27 (t, 0,4H, vedlejší), 7,18 (d, 0,6H, hlavní), 7,09 (d, 0,4H, vedlejší), 3,12 (m, 1H), 3,11 (s, 1,8H, hlavní), 2,99 (s, 1,2H, vedlejší), 1,36 - 1,33 (m, 6H).
- 83 MS (M+1) 511.
Příklad 4
6-lsopropyl-8-(3-f(E)-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methyl-sulfonyl)fenvnethenvl)fenvl)chinolin
Sloučenina z příkladu 4 byla připravena následujícím postupem.
Krok 1: 6-lsopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylthio)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
Postupem popsaným v příkladu 3, ale s použitím ketonu K2 namísto K5 jako výchozího materiálu byl získán 6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylthio)fenyl]ethenyl}fenyl)-chinolin.
Krok 2: 6-lsopropyl-8-(3-{(E)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
Postupem popsaným při přípravě boronátu B1 (krok 2 schématu 2), ale s použitím sulfidu získaného v předcházejícím kroku 1 namísto (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1 -(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-1 -[4-(methylthio)-fenyljethenu jako výchozího materiálu byla získána sloučenina z příkladu 4.
v ·
- 84 • * » • » * · • « • · • · * · * * ·· ·· • · · <
» · 9 * * · • · · • · · » · ·
NMR1H (500 MHz v acetonu-c/6) δ 8,77 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS; (m+2) : 509,4
Příklady 5 a 6
6-lsopropyl-8-(3-f(Z/E)-2-(4-fluorfenyl)-2-f4-(methvlsulfonvl)fenyn-ethenyl)fenyl)chinolin
F v ·
- 85 ·· Λ toV« • · « • · · * · ·
« ·· ·► • * · » • · * • * · • · » • · < · fc »
Sloučeniny z příkladů 5 a 6 byly připraveny postupem:
následujícím
Způsobem popsaným pro příklad 1, ale s použitím ketonu K1 namísto K3 jako výchozího materiálu a použitím čištění bleskovou chromatografií (50% EtOAc/50% hexany) byly získány sloučeniny z příkladů 5 a 6.
NMR1H (500 MHz v acetonu-d6) Příklad 5: hlavní (Z) isomer: δ 8,78 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
NMR1H (500 MHz v acetonu-d6) Příklad 6: vedlejší (E) isomer: δ 8,78 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,35 - 7,15 (m, 9H), 3,12 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
Příklad 7
2-(2-((E/Z)-2-[3-(6-lsopropyl-8-chinolinyl)fenyl1-1-r4-(methylsulfonyl)-fenvIlethenvD-l ,3-thiazol-5-yl)-2-propanol
Sloučenina z příkladu 7 byla připravena následujícím postupem pro příklad 1, ale s použitím ketonu K6 místo K3 jako výchozího ·· «··» materiálu. Čištění bleskovou chromatografií (100% EtOAc) poskytlo sloučeninu z příkladu 7 jako směs isomerů.
NMR1H (400 MHz v acetonu-d6) δ 8,80 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (d (hlavní), 1,44H), 7,93 (d (vedlejší), 0.55H), 7,85 (s (hlavní), 0,72H), 7,77 (s, (vedlejší), 0,28H), 7,75 - 7,45 (m, 7H) 7,35 (t (vedlejší), 0.28H), 7,28 (t, (hlavní), 0,72H), 7,21 (d (vedlejší), 0,28H),
7,10 (d (hlavní), 0,72H), 4,7 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,15 (s (vedlejší), 0,84), 2,99 (s (hlavní), 2,16H), 1,60 (m, 6H), 1,35 (m, 6H).
MS (m+1): 569,6
Příklad 8
2-f8-(3-f(E/Z)-2-r5-(1-Hvdroxv-1-methvlethyl)-1,3-thiazol-2-vn-2-f4-(methylsulfonyl)fenynethenvl)fenvl)-6-chinolinyll-2-methvlpropannitril
Sloučenina z příkladu 8 byla připravena následujícím postupem pro příklad 1, ale s použitím ketonu K6 místo K3 a benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek. Čištění bleskovou chromatografií (20% CH2Cl2/80% EtOAc) poskytlo sloučeninu z příkladu 8 jako směs isomerů.
NMR1H (400 MHz v acetonu-d6) δ 8,92 (m, 1H), 8,45 (m, 1H),
8,10 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,77 - 7,55 (m, • · · » ’ · · · · · · · • · · ♦ ·· · · · ·
XH), 7,40 (t (vedlejší), 0,43H), 7,28 (t, (hlavní), 0,57H), 7,21 (d (vedlejší), 0,43H), 7,10 (d (hlavní), 0,57H), 4,67 (s, (hlavní), 0,57H), 4,63 (s (vedlejší), 0,43H), 3,15 (s (vedlejší), 1,3H), 2,99 (s (hlavní), 1,7H), 1,90 (m, 6H), 1,65 (s, (hlavní), 3,4H), 1,45 (s (vedlejší), 2,6H).
MS (m+1): 594,6
Příklad 9
2-Methyl-2-f8-(3~f(E)-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl')-2-F4-(methvl-sulfonvl)fenvllethenvl}fenvl)-6-chinolinyl1propannitril
Sloučenina z příkladu 9 byla připravena následujícím postupem.
Krok 1: 2-Methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylthio)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril byl připraven následujícím postupem pro příklad 1, ale s použitím ketonu K2 místo K3 a benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
Krok 2: 2-Methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril, příklad 9, byl připraven následujícím postupem použitým pro přípravu boronátu B1 (krok 2 schématu 2), ale s použitím sulfidu získaného v předcházejícím kroku 1 namísto (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1 -methyl• · • · · · • ·
H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethenu jako výchozího materiálu. Sloučenina z příkladu 9 byla získána po čištění bleskovou chromatografií (97% EtOAc/3% Et3N).
NMR 1H (400 MHz v acetonu-d6) δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,85 (s, 6H).
MS (m+1): 533,3
Příklad 10
6-í1-(Methvlsulfonvl)ethvn-8-{3-[(E)-2-[4-(methylsulfonvl)fenvn-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethenynfenyl}chinolin
Sloučenina z příkladu 10 byla připravena následujícím postupem. Směs bromchinolinu Q2 (105 mg, 0,33 mmol), boronátu B2 (236 mg, 0,51 mmol), Na2CO3 (2M, 0,65 ml, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (6,3 mg, 0,028 mmol) a PPh3 (28 mg, 0,11 mmol) ve 4 ml n-propanolu byla míchána při 90 °C 2 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna EtOAc, promyta roztokem soli, sušena nad Na2SO4,
- 89 zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie (toluen/aceton; 4/1) a míchání ve směsi hexan/EtOAc poskytly sloučeninu z příkladu 10 (jediný isomer) jako bílou pevnou látku.
NMR1H (400 MHz, aceton-c/6) δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 3H) 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H) 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67 (q, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (s, 3H) 1,88 (s, 3H).
MS (M+1) 576.
Příklad 11
6-f1-Methyl-1-(methylsulfonvl)ethyl1-8-{3-[(E)-2-[4-(methylsulfonyl)-fenylj-2-( 1,3 thiazol-2-yl)ethenvnfenyl}chinolin
Sloučenina z příkladu 11 byla připravena postupem popsaným v příkladu 10, ale s náhradou bromchinolinů Q3 za Q2 a s použitím boronátu B2. Blesková chromatografie (toluen/aceton; 9/1) a míchání v EtOAc/hexan poskytly sloučeninu z příkladu 11 (jediný isomer) jako bílou pevnou látku.
- 90 - ···· ··
NMR1H (400 MHz, aceton-c/6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 - 7,99 (d, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
MS (M+1) 523.
Příklad 12
8-(3-{(Z)-2-(1-Methyl-1 H-imidazol-2-vl)-2-[4-(methylsulfonvl)fenvn-ethenvl)fenyl)-6-[1-(methvlsulfonvl)ethvl1chinolin
Sloučenina z příkladu 12 byla připravena postupem popsaným v příkladu 10 s použitím bromchinolinu Q2, ale s náhradou boronátu B1 za boronát B2. Blesková chromatografie (95% CH2CI2/5% EtOH) poskytla sloučeninu z příkladu 12.
NMR1H (400 MHz v acetonu-c/6) δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,10 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 - 7,65 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (d, 3H).
MS (m+1): 572,4 • ·
- 91 Příklad 13
8-(3-{(Z)-2-(1-Methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-f4-(methylsulfonyl)fenyn-ethenvl)fenvl)-6-f1-methyl-1-(methvlsulfonvl)ethvnchinolin
Sloučenina z příkladu 13 byla připravena postupem popsaným v příkladu 10, ale s použitím bromchinolinu Q3 namísto Q2 a s použitím boronátu B1 místo boronátu B2. Blesková chromatografie (95%EtOAc/5% Et3N) poskytla sloučeninu z příkladu 13 (jediný isomer) jako pěnu.
NMR1H (400 MHz v acetonu-c/6) δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
MS (m+1): 586,2
Příklady 14 a 15
6-[1-Methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl1-8-(3-{(E/Z)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl|ethenyl}fenyl)chinolin
- 92 <·*· ·
Sloučeniny z příkladů 14 a 15 byly připraveny následujícím postupem. Roztok arylbromídu AB5 (249 mg, 0,57 mmol), diboronpinakolesteru (167 mg, 0,66 mmol), [1,1’-bis (difenylfosfino)-ferrocen]dichlorpaladia(ll) (12 mg, 0,015 mmol) a octanu draselného (176 mg, 1,8 mmol) v DMF (N,N-dimethylformamid) (10 ml) byl odplyněn a míchán při 80 °C 3 hod. Do získané směsi byly při 25 °C • · · * přidány bromchinolin Q3 (150 mg, 0,46 mmol), [1,1’-bis -(difenylfosfino)-ferrocen]dichlorpaladium(ll) (12 mg, 0,015 mmol) a uhličitan sodný (0,6 ml, 2M). Po odplynění byla směs míchána při teplotě 80 °C přes noc. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu a reakce byla ukončena H2O a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc : Et3N, 22 : 68 : 10, potom hexan : EtOAc, 3:1) poskytlo oba isomery (příklad 14 a příklad 15).
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) hlavní (E) isomer (příklad 14): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
MS (M+1): 588,2
Vedlejší (Z) isomer (příklad 15): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,24 (d, 1H) 3,16 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
MS (M+1): 588,2
Alternativně může být sloučenina z příkladu 14 vyrobena následujícím postupem:
• ·«
I · · I
'CHO
1. EDC/HOBt „OH
N
NH?
MeO2S'
O
OH
SO2Me
N piperidin
->
MeO2S'
Sůl benzensulfonové kyseliny • ♦ < · ·
- 95 Krok 1. Skraupova reakce
glycerol m-NO2PhSO3Na
MsOH
Br
NH2
Br
K methansulfonové kyselině (8 až 10 ekv.) při 20 °C byl přidán m-nitrobenzensulfonát sodný (0,6 až 0,8 ekv.), a potom heptahydrát síranu železnatého (0,01 až 0,05 ekv.). K získané směsi byl přidán 2-brom-4-methylanilin (1 ekv.).
Byl přidán glycerol (2 až 3 ekv.) a získaný roztok byl zahříván na 120 až 140 °C a ponechán stát až do ukončení reakce.
Směs byla ochlazena na 70 až 90 °C a zředěna vodou. Roztok byl potom ochlazen na přibližně 20 °C a neutralizován vodným NaOH a hydrohenuhíičitanem sodným. Byl přidán MTBE (methyl-t-butylether) a směs byla zfiltrována a fáze byly odděleny (produkt byl ve vrstvě MTBE).
Krok 2. Bromace
AIBN
NBS
Br
Br
Br
Roztok MTBE z kroku 1 byl záměnou rozpouštědla převeden do chlorbenzenu. Po zfiltrování přes silikagel a částečném zakoncentrování, byly přidány N-bromsukcinimid (NBS, 0,6 až 0,8 • · · ·
- 96 ekv.) a 2,2’-azobisisobutylnitril (AIBN, 0,010,1 ekv.). Odplyněná směs byla zahřívána na 55 až 85 °C. Získaná směs byla zředěna cyklohexanem. Byly přidány další NBS (0,3 až 0,5 ekv.) a AIBN (0,01 až 0,05 ekv.). Odplyněná směs byla zahřívána na přibližně 55 až 85 °C do ukončení reakce. Směs byla ochlazena na 10 až 40 °C a zředěna cyklohexanem a ponechána stát. Pevná látka byla izolována filtrací.
Krok 3. Vytvoření sulfonu
K roztoku brommethylbromchinolinu (produkt z předcházejícího kroku, 1 ekv.) v DMF byl přidán práškový methansulfinát sodný (1,0 až 1,5 ekv.) při 10 až 60 °C. Směs byla zahřívána na 50 až 70 °C 30 min. Směs byla zředěna vodou, za udržování teploty na přibližně 50 až 70 °C, s důkladným mícháním, potom ochlazena na přibližně 10 až 20 °C a ponechána stát. Směs byla zfiltrována a pevná látka promyta postupně směsí 1 : 4 DMF/voda a potom vodou, a usušena.
Krok 4. Methylace
• · · ·
- 97 Roztok sulfonu (produkt z předcházejícího kroku, 1 ekv.) v DMF byl ochlazen na přibližně -10 až 0 °C. Byl přidán ř-butoxid sodný (~1 ekv.). Pomalu byl přidán roztok methyljodidu/DMF (~1 ekv. Mel), za udržování teploty na přibližně -10 až 0 °C.
Byla přidána druhá část pevného ř-butoxidu sodného (~1 ekv.), a potom byl přidán roztok methyl jodidu/DMF (~1 ekv.), za udržování teploty na -5 až 10 °C (jestliže není reakce u konce, může být přidána další báze a Mel). Reakce byla ukončena přidáním vody a produkt krystalizoval a poté byl izolován a sušen.
Krok 5. Suzukiho reakce
K roztoku sulfonu z předcházejícího kroku (1 ekv.) byly přidány Pd/C (5 nebo 10 % hmotnostních, 0,005 až 0,1 ekv.), uhličitan draselný (2 až 3 ekv.) a kyselina 3-formylfenylboronová (1 až 2 ekv.). Odplyněná reakční směs byla zahřívána na 60 až 120 °C, dokud nebyla reakce ukončena. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zředěn vodou. Produkt krystalizoval a byl izolován filtrací a usušen.
Krok 6. Oxadiazol
• · ·
- 98 Do směsi hydrátu hydroxybenzotriazolu („HOBt“) (1 až 1,5 ekv.), kyseliny 4-methylsulfonylfenyloctové (1 ekv.) v acetonitrilu byl přidán EDC hydrochlorid (1 až 1,5 ekv.). Kaše byla ponechána stát při teplotě přibližně 20 až 30 °C 30 min.
Další sloučeniny N-OH, jako je N-hydroxyftalimid, 2-hydroxy-pyridin-N-oxid, N-hydroxysukcinimid, mohou být rovněž použity namísto HOBt. Jiné karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiimid mohou být použity pro náhradu EDC hydrochloridu (ethyldimethylaminopropylkarbodiimidhydrochlorid).
Ke kaši byl přidán acetamidoxim (1 až 1,5 ekv.). Získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem do ukončení reakce. Získaný roztok byl zakoncentrován a zředěn ethylacetátem. Získaná směs byla promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným. Roztok byl převeden záměnou rozpouštědla do 2-propanolu a produkt po ochlazení vykrystalizoval a potom byl oddělen a usušen.
Krok 7, Kondenzace za vytvoření sloučeniny z příkladu 14
CHO
N piperidin
SO2Me
MeO2S'
- 99 Ke kaši aldehydu z kroku 5 výše (1 ekv.) v 2-propanolu byl přidán oxadiazol z kroku 6 výše (1 až 1,5 ekv.) a potom piperidin (0,2 až 1,5 ekv.).
Namísto 2-propanolu mohou být použita jiná rozpouštědla, jako je například DMF, acetonitril, 1-propanol, toluen, estery a jiné alkoholy. Piperidin slouží jako bazický iniciátor. Namísto piperidinu mohou být použity jiné aminové báze, zvláště sekundární aminy.
Získaná směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem nad molekulárními síty až do ukončení reakce. Po ochlazení byl produkt izolován filtrací a usušen.
Příklady 16 a 17 (E/Z)-3-{3-[6-(1-kvano-1-methvlethvl)-8-chinolinyl1fenvl)-N-isopropvl-2-í4-(methylsulfonvl)fenvn-2-propenamid
Příklad 16 • · · t k ·
- 100 -
ch3
Příklad 17
Sloučeniny z příkladů 16 a 17 byly připraveny následujícím postupem popsaným již dříve pro příklady 14 a 15, ale s použitím arylbromidu AB2 místo AB5 a bromchinolinu Q5 místo Q3 jako výchozích látek. Sloučeniny z příkladů 16 a 17 byly získány jako směs 4 : 1.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) hlavní (E) isomer (příklad 16): δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,13 (m, 1H) 2,92 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,12 (d, 6H).
MS (M+1): 538,3
Vedlejší (Z) isomer (příklad 17): δ 8,93 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,85 (d, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,59 (q, 1H), 7,50 (m, 2 H), 7,28 (s, 1H), 4,15 (m, 1H) 3,13 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,04 (d, 6H).
MS (M+1) 538,3
- 101 Příklad 18
8-(3-((E)-2-{3-f(4-methoxyfenoxy)methvn-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-f4-(methylsulfonyl)fenvnethenvl)fenvl)-6-f1-methyl-1-(methylsulfonyl)-eth yllchinolin
postupem.
Krok 1 (schéma 3): (4- M e th o xyfe π oxy) aceto n it ri I
Směs 4-methoxyfenolu (10 g, 80 mmol), chloracetonitrilu (7,0 ml, 111 mmol) a K2CO3 (26 g, 188 mmol) v acetonu (150 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 18 hod. Směs byla zfiltrována, zakoncentrována a čištěna bleskovou chromatografií (hex : EtOAc, 4 : 1) za získání (4-methoxyfenoxy)acetonitrilu jako čirého oleje.
Krok 2 (schéma 3): (4-Methoxyfenoxy)acetamidoxim
Směs produktu (4-methoxyfenoxy)acetonitrilu (5,0 g, 31 mmol) z kroku 1, hydrochloridu hydroxylaminu (4,3 g, 62 mmol) a octanu sodného (5,1 g, 62 mmol) v MeOH (100 ml) byla míchána při • · · I « · • ·
- 102 laboratorní teplotě 2 hod. Získaná směs byla zfiltrována přes Celíte®, zakoncentrována, míchána v CHCI3 18 hod a zfiltrována. Získaný roztok byl zakoncentrován za získání (4-methoxyfenoxy)-acetamidoximu jako gumy.
Krok 3 (schéma 3, oxadiazol 0X2): 3-[(4-Methoxyfenoxy)methyl]5-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol
3-[(4-Methoxyfenoxy)methyl]-5-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol byl připraven následujícím postupem, jak bylo popsáno ve schématu 3 pro AB5 krok 1 (0X1), ale s použitím (4-methoxyfenoxy)acetamidoximu z kroku 2 výše místo acetamidoximu a zahříváním reakční směsi při 90 °C 6 hod. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 3 : 2 až 1 : 4) poskytlo požadovaný materiál jako bleděhnědou pevnou látku.
Krok 4: 3-{6-[ 1 -Methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}benz-aldehyd
K bromchinolinu Q3 (10,1 g, 30,9 mmol), kyselině 3-formyl-benzenborité (5,8 g, 38,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paladiu(0) (2,1 g 1,86 mmol) a uhličitanu sodnému (39 ml, 2M) byl přidán DME (330 ml). Po odplynění byla směs zahřívána na 80 °C přes noc. Po ochlazení získané směsi na laboratorní teplotu byla reakce ukončena H2O a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O, roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Míchání v etheru, izolace filtrací poskytly 3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)-ethyl]-8-chinolinyl}benzaldehyd.
Krok 5: 8-(3-{(E)-2-{3-[(4-Methoxyfenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-[1-methyl-1-(methyl-sulfonyl)ethyl]chinolin
Směs produktu z kroku 4 (150 mg, 0,42 mmol), oxadiazolu OX2 z kroku 3 výše (175 mg, 0,47 mmol) a piperidinu (0,1 ml, 1,0 mmol) v toluenu (0,6 ml) byla zahřívána na 120 °C 3 hod. Směs byla čištěna
- 103 bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 3 : 2 až 1 : 4) za získání sloučeniny z příkladu 18 jako pěny.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6) δ 8,90 (q, 1H), 8,42 (q, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,75 - 7,66 (m, 4H), 7,55 (q, 1H),
7,39 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Příklad 19 (5-f(E)-2-(3~f6-f1-Methvl-1-(methvlsulfonvl)ethvn-8-chínolinvl)fenyl)-1[4-(methylsulfonyl)fenyl1ethenyl)-1.2,4-oxadiazol-3-yl)methanol
Sloučenina z příkladu 19 byla připravena následujícím postupem. K roztoku sloučeniny z příkladu 18 (250 mg, 0,35 mmol) ve směsi acetonitril : voda (4 : 1, 8 ml) byl přidán CAN (330 mg, 0,62 mmol) ve dvou částech při laboratorní teplotě. Po 3 hod při laboratorní teplotě byla směs zředěna nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O), (roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 3 : 7) poskytlo (5-{(E)-2-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1-[4-(methyl* · · « • ·
- 104 -sulfony l)feny l]-etheny I}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol jako bieděžlutou pěnu.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6) δ 8,90 (q, 1H), 8,42 (q, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,73 - 7,65 (m, 4H), 7,55 (q, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,67 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Příklad 20 (E)-N-lsopropvl-3-(3-{6-[1-methyl-1-(methvlsulfonyl)ethvl1-8-chinolinyll·-fenvl)-2-[4-(methvlsulfonyl)fenyn-2-propenamid
Sloučenina z příkladu 20 byla připravena postupem popsaným výše pro příklady 14 a 15, ale s použitím arylbromidu AB2 místo AB5 a s použitím bromchinolinu Q3, jako výchozích materiálů.
NMR1H (300 MHz, aceton-P6) δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,14 (m, 1H) 2,9 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,13 (d, 6H).
MS (M+1): 591,3
- 105 Příklad 21
Kyselina (E)-3-{3-[6-( 1 -kyano-1 -methylethvl)-8-chinolinynfenyl}-2-f4-(methylsulfonyl)fenvn-2-propenová
Sloučenina z příkladu 21 byla připravena postupem popsaným výše pro příklady 14 a 15, ale s použitím arylbromidu AB1 místo AB5 a bromchinolinu Q5 místo Q3 jako výchozích materiálů.
NMR1H (500 MHz, methanol) δ 8,8 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,88 (s, 6H).
MS (M-CO2): 451,4 (záporný iont).
Příklad 22
2-Methyl-2-r8-(3-((E)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-f4-(methvlsulfonyl)fenynethenyl)fenyl)-6-chinolinvnpropannitril • «
- 106 -
Sloučenina z příkladu 22 byla připravena postupem popsaným pro příklady 14 a 15 s použitím arylbromidu AB5 a bromchinolinu Q5 namísto Q3 jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,90 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (t, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (q, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
MS (M+1): 535,2
- 107 Příklad 23 (E)-3-{3-f6-(1-Kvano-1-methvlethvl)-8-chinolinvl1fenvl)-2-í4-(methvl-sulfonvl)fenvH-2-propenamid
Sloučenina z příkladu 23 byla připravena postupem popsaným pro výše pro příklady 14 a 15, ale s použitím arylbromidu AB3 místo AB5 a bromchinolinu Q5 místo Q3 jako výchozích látek byla získána sloučenina uvedená v názvu.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H),
8,08 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,6 (bs, 1H), 6,7 (bs, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (s,
6H).
- 108 Příklad 24 (E)-N-(Terc-butvl)-3-{3-[6-(1-kvano-1-methvlethvl)-8-chinolinvl1fenyl)-2-|4-(methvlsulfonvl)fenyl1-2-propenamid
Sloučenina z příkladu 24 byla připravena postupem popsaným pro příklady 14 a 15, ale s použitím aryibromidu AB4 místoAB5 a bromchinolinů Q5 místo Q3 jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,4 (bs, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).
MS (M+1) 553.
- 109 Příklad 25
Kyselina (E)-3-f3-(6-isopropvl-8-chinolinyl)fenvn-2-f4-(methvlsulfonyl)-fenyll-2-propenová
Sloučenina z příkladu 25 byla připravena postupem popsaným pro příklady 14 a 15, ale s použitím arylbromidu AB1 místo AB5 a 5isopropyl-8-bromchinolinu (popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 9422852) místo Q3, jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,69 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
MS (M+1) 472.
« «
- 110 Příklad 26
6-lsopropyl-8-(3-{(E)-2-(3-methvl-1.2,4-oxadiazol-5-vl)-2-|'4-(methyl-sulfonvl)fenvl1ethenvl)fenyl)chinolin
Sloučenina z příkladu 26 byla připravena postupem popsaným pro příklady 14 a 15 s použitím arylbromidu AB5, a 5-isopropyl-8-bromchinolinu (popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 9422852) místo Q3 jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) 1,36 (d, 6H).
MS (M+1) 510.
• «
- 111 Příklad 27 (E)-3-(3-{6-f1-Methyl-1-(methylsulfonvl)ethvll-8-chinolinvl)fenyl)-2-í4-(methvlsulfonvl)fenyl]-1-(1-pyrrolidinyl)-2-propen-1-on
Sloučenina z příkladu 27 byla připravena následujícím postupem.
Krok 1: Kyselina (E)-3-(3-{6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová
Směs 3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyi)ethyl]-8-chinolinyl}benz-aldehydu z kroku 4 příkladu 18 (2,33 g, 6,60 mmol), kyseliny 4-(methylsulfonyl)fenyloctové (1,71 g, 7,98 mmol) a piperidinu (0,20 ml, 1,98 mmol) v 10 ml toluenu byla vařena pod zpětným chladičem 2 dny. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna CH2CI2, čištěna bleskovou chromatografií (CH2CI2/EtOAc/AcOH, 50/50/1) a nakonec míchána s (Et2O/CH2CI2) a izolována za získání kyseliny (E)-3-(3-{6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methyl-sulfonyl)fenyl]-2-propenové (jediný isomer) jako bílé pevné látky.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 - 7,68 (m, * ·
- 112 3H) 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H) 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67 (q, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (s, 3H) 1,88 (s, 3H).
MS (M+1) 576.
Krok 2: (E)-3-(3-{6-[1 -Methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}-fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(1-pyrrolidinyl)-2-propen-1-on
Směs kyseliny (E)-3-(3-{6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenové (104 mg, 0,19 mmol) z kroku 1 výše, pyrrolidinu (24 μΙ, 0,29 mmol), EDCI (hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) (55 mg, 0,29 mmol) a HOBt (hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu) (34 mg, 0,25 mmol) v 1 ml DMF byla míchána při laboratorní teplotě 12 hod. Směs byla zředěna EtOAc, promyta NH4CI (nasycený), H2O (3 x), roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována. Míchání v EtOAc/hexan poskytlo sloučeninu z příkladu 27 jako bílou pevnou látku.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H),
8,22 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 1H) 7,55 - 7,52 (m, 2H) 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (bs, NH) 3,58 (bs, 2H), 3,44 (bs, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) 1,95 (s, 6H), 1,88 (bs, 4H).
MS (M+1) 603.
Příklad 28 (E)-N-Cyklopropyl-3-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonvl)ethyl1-8-chinolinyl}fenyl)- 2-r4-(methylsulfonvl)fenvH-2-propenamid • *
- 113 -
Sloučenina z příkladu 28 byla připravena postupem popsaným pro krok 2 příkladu 27, ale s použitím cyklopropylaminu místo pyrrolidinu, za získání bílé pevné látky.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H),
8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (bs, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 0,67 - 0,63 (m, 2H), 0,49 - 0,45 (m, 2H).
MS (M+1) 589.
Příklad 29 (E)-N-(Terc-butyl)-3-(3-{6-[1-methvl-1-(methvlsulfonyl)ethvn-8-chinolinyl)fenvl)-2-[4-(methvlsulfonvl)fenvn-2-propenamid • ·
114 -
Sloučenina z příkladu 29 byla připravena jako bílá pevná látka postupem popsaným pro krok 2 příkladu 27, ale s použitím tbutylaminaminu místo pyrrolidinu.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H),
8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,43 (bs, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).
MS (M+1) 606.
Příklad 30
8-{3-F2,2-Bis (4-chlorfenvl)vinvnfenyl)-6-isopropvlchinolin
•»t ·
- 115 Sloučenina z příkladu 30 byla připravena následujícím postupem. Ke směsi benzylfosfonátu P2 (100 mg, 0,25 mmol), 4,4’-dichlorbenzofenonu (63 mg, 0,25 mmoí) v THF (2 mí) při laboratorní teplotě byl přidán ř-butoxid draselný (1M, THF, 0,35 ml, 0,35 mmol). Po 1 hod při laboratorní teplotě byla směs zředěna vodou/NH4CI a extrahována EtOAc. Organické extrakty byly promyty (H2O), (roztok soli), sušeny (MgSO4), zfiltrovány a zakoncentrovány. Čištění bleskovou chromatografií (hexan : EtOAc, 8 : 2) poskytlo sloučeninu z příkladu 30 jako bílou pěnu.
NMR1H (300 MHz, aceton-d6) δ 8,79 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 12H), 7,20 - 7,16 (m, 2H) 3,13 (hept, 1H), 1,36 (d, 6H).
Příklady 31 a 32
6-lsopropyl-8-(3-{(E/Z)-2-(6-methvl-3-pyridinvl)-2-r4-(methvlsulfonvl)-fenvnethenyl)fenyl)chinolin
Příklad 31
Příklad 32
Sloučeniny z příkladů 31 a 32 byly připraveny postupem popsaným pro příklad 30, ale s použitím ketonu K7 místo 4,4’-dichlorbenzofenonu a s použitím benzylfosfonátu P2 jako výchozích látek.
NMR1H (300 MHz, aceton-d6) (E) isomer (příklad 31): δ 8,79 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,57 7,43 (m, 7H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 3,15 (hept, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
(Z) isomer (příklad 32): δ 8,79 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,61 - 7,30 (m, 10H), 7,19 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (hept, 1H), 1,35 (d, 6H).
Příklady 33 a 34
6-lsopropvl-8-(3-{(E/Z)-2-(5-methyl-2-pvridinvl)-2-[4-(methvlsulfonvl)-fenyllethenyl)fenYl)chinolin
Příklad 34
Sloučeniny z příkladu 33 a 34 byly připraveny postupem popsaným pro příklad 30, ale s použitím ketonu K8 místo 4,4’dichlorbenzofenon a s použitím benzylfosfonátu P2 jako výchozích látek.
NMR1H (300 MHz, aceton-d6) (E) isomer (příklad 33): δ 8,80 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 3H), 7,97 (m, 1H),
- 118 7,74 (d, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 6H), 7,27 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,15 (hept, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
NMR1H (300 MHz, aceton-c/6) (Z) isomer (příklad 34): δ 8,79 (dd, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,65 7,54 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 - 7,23, (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,12 (hept, 1H), 1,36 (d, 6H).
Příklad 35
8-(3-(2,2-Bisf4-(methvlsulfonvl)fenvHvinyl)fenvl)-6-isopropylchinolin
Sloučenina z příkladu 35 byla připravena postupem popsaným pro příklad 30, ale s použitím ketonu K9 místo 4,4’dichlorbenzofenonu a s použitím benzylfosfonátu P2 jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 3H) 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,14 (hept, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
- 119
Příklady 36 a 37
2-Methvl-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-methvl-2-pvridinvl)-2-r4-(methylsulfonvl)
-fenyl1ethenyl}fenvl)-6-chinolinyl1propannitril
Příklad 36
Příklad 37
- 120 Sloučeniny z příkladu 36 a 37 byly připraveny postupem popsaným pro příklad 30, ale s použitím ketonu K8 místo 4,4’-dichlorbenzofenonu a s použitím benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-c/6) (E) isomer (příklad 36): δ 8,90 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,83 (d, 1H) 7,57 - 7,53 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (s, 6H).
NMR1H (300 MHz, aceton-d6) (Z) isomer (příklad 37): δ 8,89 (dd, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 5H), 7,43 - 7,42 (m, 2H) 7,30 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
Příklad 38
2-[8-(3-{2,2-Bis[4-(methvlsulfonyl)fenvnvinvl)fenvl)-6-chinolinvl1-2-methylpropannitril
Sloučenina z příkladu 38 byla připravena postupem popsaným pro příklad 30, ale s použitím ketonu K9 místo 4,4’• · • · • · • · · ·
- 121 dichlorbenzofenonu a s použitím benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
NMR1H (500 MHz, aceton-c/β): δ 8,90 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (d, 2H) 7,58 - 7,55 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (s, 6H).
Příklad 39
2-Methvl-2-(8-{3-[(E)-2-r4-(methvlsulfonyl)fenvll-2-(2-pvridinvl)ethenyll-fenyl}-6-chinolinyl)propannitril
Sloučenina z příkladu 39 byla připravena postupem popsaným pro příklad 30, ale s použitím ketonu K10 místo 4,4’dichlorbenzofenonu a s použitím benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
NMR1H (300 MHz, aceton-άβ): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,84 - 7,80 (m, 3H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,63 7,52 (m, 5H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, 1H) 7,28 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (s, 6H).
I · • · • ·
- 122 ···· ·· ·· • · · · « · · • · · · · ·
Příklady 40 a 41
6-f1-Methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-methvl-2-PVridinyl)-2-f4-(methvlsulfonyl)fenyl]ethenyl)fenyl)chinolin
Příklad 41
-123 - ·· :
Sloučeniny z příkladu 41 a 42 byly připraveny postupem popsaným v příkladu 10, ale s použitím bromchinolinu Q3 místo Q2 a s použitím boronátu B3 místo boronátu B2.
NMR1H (400 MHz, aceton-d6) (E) isomer (příklad 40): δ 8,91 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 - 8,00 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,57 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (d, 1H) 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
NMR1H (400 MHz, aceton-d6) (Z) isomer (příklad 41): δ 8,88 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Příklad 42
2-(6-{(E)-2-(3-{6-[1-Methvl-1-(methvlsulfonvl)ethvll-8-chinolinvRfenyl)-1-í4-(methvlsulfonvl)fenvllethenyl)-3-pyridinvl)-2-propanol
• · • · · · · I _ 124 - : : : ::
Sloučenina z příkladu 42 byla připravena postupem popsaným v příkladu 10, ale s použitím bromchinolinu Q3 místo Q2 a s použitím boronátu B4 místo boronátu B2.
NMR1H (500 MHz, aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
Příklad 43
Sloučenina z příkladu 43 byla připravena postupem popsaným pro příklady 14 a 15 výše, ale s použitím arylbromidu AB6 místo AB5 a bromchinolinu Q5 místo Q3 jako výchozích látek.
Nyní následují další příklady sloučenin podle vynálezu:
- 125 -
• · ·· *· • · · · · · · ·· ·
-126 - : : : : : · : : .· ···· · · ·· · ·· ····
- 127 -
O.
• · · · · • · · · · ·
-128 - : : · : ::
···· · · ·· »
*« · · · · ·»· · · · · · · · ·*·· ·· · · · *
-129 : : : : : : :
• · · · ·· ·· » ·« ··· ·
-130.-
·· ··»· »· »» < ♦ · · · • * ·
- 131 • « « #· ♦*··
• I ··>
- 132 ·· * ··
- 133 -
- 134 • « ·
O
- 136 -
O ‘0
- 137 -
- 138 ·· ··
- 139 -
O
- 140 -
O
O
• ·
'0
- 143 -
• · • »· ·
- 144 -
» ·· ♦
- 145 • · · · • · « • « · »· · · · ·
X)
··
- 147 » · ·
·· ** _ ·*· 4
- 148 -
O, • · • ·
-149
- 150 -···· ·· ·· ·
Ο
• · ♦ · • · ·
- 151
Na+
• · • ·
- 152
II ·« • · · ·
- 153
• 9 « ·
-154-· ·
I '-'i 9 · · · · ·
Ό • 9
999 ·
- 155 -····
- *156 -··>· ·· »«/ * ··
• ·
-15.7.-.·* *·· • · · · ·
Ν • · • · · · ·· · · ·· · · ·« • · · · · · • · · · ·
- 15&'
• · · · • · · ·
- 159.-
- 16 O* - · · · ·· · ·· ······ ·· · ······
- 161-
• · • · · · • ·
• ·
• · ·· ·· ·· ··4 • · · · · « · · · · · <
16Γ-
·· ·· e · ·
-164- : : · ···· ·· ··
• · · ·
- 165·-
• · * • · »· »· • · » · • · · · ·
-166.- : : :
• · · · · · ··
• · · · ·· · · · ·
-167 : : : : : : :
···· ·· ·· 9 ·· ····
.0 • · · « ► ·
- 168,
» v « · • v · · • ·
- 169.’ • · * ·
« » • » · · t
-170.- :
.o *0 »0 ····
- 171·- · · * ·*· 0 · 4 · ·· *0 0 0 0 0 * «' 0 * * »
0000
O.
• · · · • · · ·
- 172 -
- 173 ···· ·· ·· ·
o • · • · · ·
- 174 •··· ·· ··
N—N / \
N
N-
O
- 175 nn
Nx N \ //
N—N
- 176 • · · ·
• ·
- 177 -
·
- 178 • · ·· · · ···· • · · · · · • · · · · · ·
- 179 -
- 180 -
• 9
- 181
O • * ·· « ·
- 182 -
- 183 ·· ·* • · » · • * ♦ • ♦ · • · · • · · · ♦ ·
- 184 «« «4 ** ·* • · · » · • « V <· · · ♦ * · · · · ♦ »«*♦ * · «· * «9 »9 • · · « • · »
.0
9« ·*
- 185 -
O
4» »4
-186 *.....
O
- 187 *.....
O
- 188
- 189 -.....
•· ··
- 190 *··
• · • · · · · ·
- 191 ····
• 99 ~ ~ ·· a ’ ~ ' *····»* ··
-192 ··’·· ’..· ·..· : ’: .· • * · · · ·
• · · ·
- 193
-194-.....
• · ·
- 195
o
*· • Λ » . 198 -·:·· *···
• · · ·
- 199 -
-200- ·..· ·· .,.. · ·
s li
• ·
• · ··· ·· · ··«· ···· ·· · ·· ·
- 202 - : :
···· · · ·· · ·· ····
- 203 ···· ··
• ·
- 204 • · · · · ·
- 205 • · ··· ·
o
• · • · ·
- 206 -
- 207 - /:·· • · · » · · ·· · ·· ····
- 208 • · • · • · »· *
• · ·· · * • · · ·
- 210 -
• · · ·
- 211 ···· ··
Ν—Ν //
Ο » »·
-212-
• · « 4 • » · ··* *«
-213 • · ·» * · ·
»·· *
- 215 -
. . · ···· ··
«··· .0 • · • · · ·
- 216:». ·..·
o
-217-· · · ·· ···· ·· · · · ···· · · · · • · · « · · • · · · ·
• · · · • · ·· · ···· ···· ·· · ·· ·
-218·* · · ·· · ·· ···· ·· ·· · ·· ····
• · · • · • · · ·
0' • · • · · ·
- 220··· *··1
Soli sloučenin podle vynálezu
Jak bylo uvedeno výše, často jsou potřebné farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí jsou uvedeny dále:
Obecný způsob přípravy solí
Soli sloučenin podle vynálezu, které jsou bazické, mohou být připraveny několika způsoby:
a) Sloučenina se rozpustí v přijatelném rozpouštědle jako je ethylacetát. Potom se přidá přijatelná kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, v přijatelném rozpouštědle jako je 1,4-dioxan. Vysrážená kaše soli se ponechá zrát a sůl se potom izoluje filtrací.
• · · · • « « · · · • ·
- 231.-··.
b) Sloučenina a přijatelná kyselina, jako je benzensulfonová kyselina jsou rozpuštěny v přijatelném rozpouštědle jako je isopropylacetát nebo ve směsi rozpouštědel jako je isopropylacetát a methanol. Sůl může potom být izolována zakoncentrováním nebo změnou rozpouštědla vedoucí k vysrážení a následnou filtrací. Stabilnější krystalová forma soli může být získána ekvilibrací vysrážené kaše soli zahříváním a zráním před filtrací. Před ekvilibrací kaše soli mohou být také přidány očkovací krystaly z předcházejících šarží, aby zahájily proces krystalizace a ekvilibrace.
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou sírovou
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou sírovou byla připravena rozpuštěním sloučeniny (1,00 ekv.) v ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla pomalu, za míchání, přidána kyselina sírová (1,04 ekv.). Získaná suspenze byla míchána dalších 40 min a pevná látka byla izolována filtrací a promyta ethylacetátem za získání soli sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou sírovou.
1H NMR (500 MHz, aceton-c/6): d 9,45 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s methansulfonovou kyselinou
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s methansulfonovou kyselinou byla připravena rozpuštěním sloučeniny (1,0 ekv.) v ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla pomalu, za míchání, přidána kyselina methansulfonová (1,1 ekv.). Získaná suspenze byla míchána, ponechána zakoncentrovat • · · · · ·
- 222.odpařením a pevná látka byla izolována filtrací a promyta etherem za získání soli sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou methansulfonovou.
1H NMR (500 MHz, aceton-cř6): d 9,45 (d, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou p-toluensulfonovou
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou p-toluensulfonovou byla připravena rozpuštěním sloučeniny (1,0 ekv.) v ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla pomalu přidána kyselina p-toluensulfonová (1,1 ekv.) v ethylacetátu. Roztok byl zakoncentrován a suspenze byla ponechána zrát za míchání a občasné sonikace při teplotě laboratoře 3 dny. Pevná látka byla potom izolována filtrací a promyta ethylacetátem za získání soli sloučeniny z příkladu s kyselinou p-toluensulfonovou).
Teplota tání 184 - 185 °C.
1H NMR (500 MHz, aceton-d6): d 9,58 (d, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou 2-naftalensulfonovou
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou 2-naftalensulfonovou byla připravena rozpuštěním sloučeniny (1,0 ekv.) v ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla pomalu přidána kyselina 2-naftalensulfonová (1,1 ekv.) v ethylacetátu, a potom ethanol. Potom byl k roztoku přidán toluen a následovalo zakoncentrování. Byl přidán ještě další toluen a suspenze byla ponechána zrát za míchání a občasné sonikace při teplotě laboratoře ·· ··«·
- 223-’·· hod. Pevná látka byla potom izolována filtrací a promyta toluenem za získání soli sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou 2naftalensulfonovou.
Teplota tání 202 - 204 °C.
1H NMR (500 MHz, aceton-d6); d 9,64 (d, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (brs, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
Hydrochloridová sůl sloučeniny z příkladu 43
Hydrochloridová sůl sloučeniny z příkladu 43 byla připravena rozpuštěním sloučeniny (1,0 ekv.) v ethylacetátu za zahřívání a sonikace. Po ochlazení roztoku na laboratorní teplotu byl za míchání přidán HCI v 1,4-dioxanu (4M, 1,0 ekv.). Suspenze byla míchána dalších 5 min a pevná látka byla izolována filtrací za získání monohydrochloridové soli sloučeniny z příkladu 43.
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s benzensulfonovou kyselinou
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s benzensulfonovou kyselinou je dostupná ve dvou krystalických formách („forma A“ a „forma B“). Tyto formy se připravují následujícími postupy;
» »· ·
- 224:..
Tvorba soli
Forma A
Ke kaši sloučeniny z příkladu 14 (1 ekv.) v ethylacetátu byla přidána kyselina benzensulfonová (1 až 1,2 ekv.). Namísto ethylacetátu mohou být použity i jiné estery. Byl přidán methanol a získaná směs byla zahřívána do rozpuštění pevné látky. Namísto methanolu mohou být použity jiné alkoholy jako je ethanol nebo propanol.
Získaný roztok byl zfiltrován a zakoncentrován. Produkt krystalizoval během koncentrace. Získaná směs byla zředěna ethylacetátem a ponechána zrát. Žlutá pevná látka byla oddělena filtrací.
HPLC ukázala molární poměr 1 : 1 mezi 6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinem a benzensulfonovou kyselinou.
Teplota tání DSC: 193 °C.
Spektrogram rentgenové práškové difrakce formy A je ukázán na obr. 1. Identifikující vrcholy jsou uvedeny v následující tabulce a navíc jsou ukázány na obr. 4.
•» tt • · · • · · « «« ··· · ·· tt • · · ·
- 225.<’..*
Forma B
Ke kaši sloučeniny z příkladu 14 (1 ekv.) ve směsi isopropylacetátu (i-PrOAc) a methanolu (1:1) byla přidána kyselina benzensulfonová (1 až 1,2 ekv.). Namísto i-PrOAc mohou být použity jiné estery a namísto methanolu mohou být použity jiné alkoholy jako je ethanol nebo propanol. Směs byla ponechána zrát při 20 až 50 °C, až do rozpuštění pevných podílů. Získaný roztok byl zfiltrován a destilován, přičemž objem byl udržován přidáváním směsi 9 : 1 (obj./obj.) i-PrOAc/methanol. Produkt krystalizoval v průběhu destilace.
Získaná směs byla ponechána zrát při 20 až 70 °C 2 až 10 hod pro zajištění úplného vytvoření formy B. Získaná bělavá pevná látka byla izolována filtrací a usušena.
HPLC ukázala molární poměr 1 1 mezi 6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chínolinem a benzensulfonovou kyselinou.
Teplota tání DSC: 210 °C
4·«
- 23S—*·.
Spektrogram rentgenové práškové difrakce pro formu B je ukázán na obr. 2. Identifikující vrcholy jsou uvedeny v následující tabulce a ukázány na obr. 5. Spektra jsou porovnána na obr. 3, přičemž identifikující vrcholy jsou označeny šipkami.
Do rámce předkládaného vynálezu spadají i další variace nebo modifikace, které budou zřejmé odborníkům v oboru. Vynález tedy není omezen příklady a jeho definice vyplývá z následujících nároků.

Claims (9)

1. 8-Arylchinolinový derivát obecného vzorce (I):
(I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Si, S2 a S3 znamenají nezávisle H, -OH, halogen, -Ci-C6-alkyl, -NO2, -CN, nebo -Ci-C6-alkoxy, kde skupiny alkyl a alkoxy jsou popřípadě substituované jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen nebo OH;
Ri znamená H, OH, halogen, skupinu -Ci-C6-alkyl, skupinu -cyklo-C3-C6-alkyl, -Ci-C6-alkenyl, skupinu -Ci-C6-alkoxy, skupinu aryl, skupinu heteroaryl, skupinu -CN, skupinu -heterocyklo-C3-C6-alkyl, skupinu -amino, skupinu -C-|-C6-alkylamino, skupinu -(C-i-C6-alkyl)(C-i-C6-alkyl)amino, skupinu -CvCe-alky^oxyjC-i-Ce-alkyl, skupinu -C(O)NH(aryl), skupinu -C(O)NH(heteroaryl), skupinu -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), skupinu -SOnNH(Ci-C6-alkyl), skupinu -C(O)N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), skupinu -NH-SOn-(C-i-C6-alkyl), skupinu -SOn-Ci-C6-alkyl), skupinu -(Ci-C6-aikyl)-O-C(CN)-dialkylamino, nebo skupinu -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -Cj-Ce-alkyl, «· ·«··
9 ·
-cyklo-C3-C6-alkyl, -C(O)(heterocyklo-C3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6-alkoxy, -(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, -OC(O)NHCi-C4-alkyl, nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl);
A je CH, C-ester, nebo C-R4;
R2 a R3 jsou nezávisle aryl, heteroaryl, H, halogen, -CN, -C1-C6-alkyl, heterocyklo-C3.6-alkyl, -Ci-C6-alkoxy, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, -OC(O)NHC1-C4-alkyl -C(O)OH, -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), -C(0)N(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), nebo -C-i-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty, kde každý substituent znamená nezávisle halogen, -NO2, -C(O)OH, -CN, N-oxid, -OH, nebo aryl, heteroaryl, -Ci-C6-alkyl, -SOn-(C1-C6-alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, amino, -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituována skupinami -OH, Ci-C6-alkoxy, -C1 -Ce-aikyl, -cyklo-C3-C6-alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6-alkyl), nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), -CH2-O-C6H5-OCH3 nebo -(0)-NH4H8;
jedna ze skupin R2 a R3 musí být aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituovaný;
jestliže skupiny R2 a R3 znamenají obě skupinu aryl nebo heteroaryl, potom R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (C-ι-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému;
R4 znamená aryl, -Ci-C6-alkyl, heteroaryl, -CN, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, -OCÍOjNHCvC^alkyl, -(Ci-C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), -C(0)N(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl), nebo -C-i-C6-alkylacylamino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti ·· ·· ·· · · · · · ♦ · · • · · ·· · ···· ···· ·· · ·· *
- 229 - : : : : : : :
······ · · · ······ substituenty, kde každý substituent nezávisle znamená -CN, halogen, -C(O)(C0-C6-alkyl), -C(O)O(C0-C6-alkyl), -Ci-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -OH, Ci-C6-alkoxy, nebo -(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino;
n znamená nezávisle 0, 1, nebo 2; a
R2 nebo R3 mohou být popřípadě navázány na skupinu R4 vazbou za vytvoření kruhu.
2. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde A je CH.
3. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
Rí je -Ci-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, -OC(O)NHCi-C4-alkyl, -(C0-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, nebo -SOn-(CiCg-alkyl).
4. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R1 je -cyklo-C3-C,6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OC1-C4-alkyl, -OC(O)NHCi-C4-alkyl, -(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl)amino nebo -SOn/Cr -C6-alkyl).
• · • · · · · ·
- 230 - .· · · · · ·
5. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
Ri je -C2-C6-alkenyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(0)-0-(Co-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, -OC(O)NHCi-C4-alkyl, -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl).
6. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R3 je heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6-alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6-alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, -OC(O)NHCi-C4-alkyl, -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino nebo -SOn-íCr -Ce-alkyl).
7. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R3 je -amino, -Ci-C6-alkylamino, nebo -(Ci-C6-alkyl)(C-i-C6-alkyl)amino, kde kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -OH, -CN, -C(O)(heterocyklo-C3-C6-alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cyklo-C3-C6alkyl, heterocyklo-C3-C6-alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCi-C4-alkyl, • · · ·
-OC(O)NHC1-C4-alkyl, -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)amino nebo -SOn-(Ci-C6-alkyl).
8. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; a
R3 znamená heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty.
9. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku farmaceuticky přijatená sůl, kde 2 nebo jeho R2 znamená aryl, substituenty; a popřípadě substituovaný jedním až pěti R3 znamená aryl, substituenty. popřípadě substituovaný jedním až pěti 10. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho
farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 znamená karbonyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem; a
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty.
11. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 znamená -NHCÍOjOCrC^alkyl, -OC(O)NHC1-C4-alkyl, popřípadě substituované jedním až dvěma substituenty; a
- 232 R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty.
12. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 a R3 znamenají každá nezávisle aryl, popřípadě substituovaný, kde tyto skupiny jsou vzájemně propojeny můstkem thio, oxy, nebo (Ci-C4-alkyl), za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému.
13. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 znamená -(C1 -C6-alkyl)-SOn-(Ci-C6-alkyl), popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty, kde každý substituent nezávisle znamená halogen, -NO2, -COOH, karbonyl, -CN, -C1-C6-alkyl, -SOn-(Ci-C6-alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C(O)-heterocyklo-C3-C6-alkyl, -NH-cyklo-C3-C6-alkyl, -OH, nebo -(Co-C6-alkyl)(Co-C6-alkyl)(amino), kde každá skupina substituentu nezávisle je popřípadě substituovaná skupinou -OH, O(Ci-C6-aikyl), -O(aryl), -COOH, -COO(Ci-C6-alkyl), halogen, -NO2, -CN, nebo -C(O)-N(C0-C6-alkyl)(C0-Ce-alkyl); a
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty.
14. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 je -C(0)N-(Co-C6-alkyl)(C0-C6-alkyl), popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty; a • ·
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty.
15. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
R2 je -CN;
R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty.
16. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
Ri je -Ci-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty;
R2 a R3 vždy nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná jedním až pěti substituenty; a
R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (Ci-C4-alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému.
17. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatená sůl, kde
Si, S2 a S3 jsou vždy H;
Ri je -Ci-C6-alkyl, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty;
R2 a R3 vždy nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty; a • · • ·
- 234
R2 a R3 mohou být popřípadě propojeny můstkem thio, oxy, nebo (C-i-C^alkyl) za vytvoření fúzovaného tříkruhového systému.
18. 8-Arylchinolinový derivát podle nárokul, kterým je • ·
4 · · · · • 4
- 235 ····· ·· · 44 4444
- 236 -
H,C
F
- 237 -
Čh3 • · · 4
- 238
- 239 o<^ch3
HnC * · · · 4
- 240 tl ·· » « · • · · · • * • · • · · β · * » 4r ·· « 4 · · • * « * 999 *
- 241 9 » 99 • · ♦ • · ·· 4 « » 4
9999 ·«
99 *» « · 9 · «Ο · * • · · • · * »4 9» 99 . 242 -.........
· · · · * · ·· · ·· ···· • · • · · · • «
- 243 -
OH
- 244 - • · • · · · • · · · • · ·· · ···· ···· ·· · ·· · o
• · • · * · · · • · . 246 - ::.
···· · · ·· • ·· ····· ··· ·· · ·· ·
- 247 - • · • · · · • 9 · ·
- 248 ···· · 9 · ·
O • · • · · · * ·
- 250 • » · · ·· ·· · ·· ···· • · • · · ·
- 251 - • · • · • · · · · ·
- 253 ···· · · ·· · ·· ···· • · · · · ·
- 254 -
9 · * · · · • · • · • · · · • β · ·· · ·»·· • · · · · · · · · · • · · ··
- 256 - nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
19. 8-Arylchinolinový derivát podle nároku 1, kterým je
6-isopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(methyisulfonyl)fenyl]-2fenylethenyl}fenyl)chinolin;
* · ·*»· » · · * · · · W • · ♦ · · · ·
6-isopropyl-8-{3-[(E/Z)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-thiazol2-yl)ethenyl]fenyl}chinolin;
6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
6-isopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-(4-fluorfenyl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-1[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}-1,3-thiazol-5-yl)-2-propanol;
2-[8-(3-{(E/Z)-2-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2methylpropannitril;
2-methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril;
6-[1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-{3-[(E)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2 (1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]fenyl}chinolin;
6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-{3-[(E)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2(1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]fenyl}chinolin;
8-(3-{(Z)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-[1-(methylsulfonyl)ethyl]chinolin;
8-(3-{(Z)-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-[1-methyl-1(methylsulfonyl)ethyl]chinolin;
6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(3-methyl1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
(E/Z)-3-{3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]fenyl}-Nisopropyl-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid;
8-(3-{(E)-2-{3-[(4-methoxyfenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2 [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-[1 -methyl-1 (methylsulfonyl)ethyl]chinolin;
- 258 -.:.. ·..· (5-(E)-2-(3-{6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8chinolinyl}fenyl)-1-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}-1,2,4-oxadiazol-3yl)methanol;
(E)-N-isopropyl-3-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid;
kyselina (E)-3-{3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2 [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová;
2-methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril;
(E)-3-{3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid;
(E)-N-(terc-butyl)-3-{3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8chinolinyl]fenyl}-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid;
kyselina (E)-3-[3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-2-[4 (methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová;
6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
(E)-3-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(1-pyrrolidinyl)-2-propen-1-on;
(E)-N-cyklopropyl-3-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid;
(E)-N-(terc-butyl)-3-(3-{6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid;
8-{3-[2,2-bis(4-chlorofenyl)vinyl]fenyl}-6-isopropylchinolin;
6-isopropyl-8-(3-{(E/Z)-2-(6-methyl-3-pyridinyl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
6-isopropyl-8-(3-{(E/Z)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
• · · «» <
- 259 8-(3-{2,2-bis[4-(methylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6isopropylchinolin;
2-methyl-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril;
2-[8-(3-{2,2-bis[4-(methylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-chinolinyl]2-methylpropannitril;
2-methyl-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(2pyridinyl)ethenyl]fenyl}-6-chinolinyl)propannitril;
6-[1 -methyl-1 -(methylsulfonyl)ethyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-methyl-2pyrid inyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin;
2-(6-{(E)-2-(3-{6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8chinolinyl}fenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}-3-pyridinyl)-2propanol;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství 8-arylchinolinového derivátu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 19, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a farmaceuticky přijatelný nosič.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že dále obsahuje antagonistů receptoru pro leukotrien, inhibitor biosyntézy leukotrienu, antagonistů M2/M3, kortikosteroid, antagonistů receptoru H1 nebo agonistu beta-2-adrenoceptoru.
- 260 4 · φ · • · · * · · « • * • · • · · · » · • · · φ» a
22.
23.
Farmaceutický prostředek podle vyznačující se tím, že selektivní inhibitor COX-2, statin, nebo látku nároku 20, dále obsahuje
NSAID.
Způsob léčení nebo prevence onemocnění ze skupiny astma, chronická bronchitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), eosinofilní granulom, lupénka a jiná benigní nebo maligní proliferativní kožní onemocnění, endotoxický šok (a související stavy jako je schvácení kopyt a kolika u koní), septický šok, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní poškození myokardu a mozku, zánětlivá artritida, osteoporóza, chronická glomerulonefritida, atopická dermatitida, kopřivka, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, syndrom dechové nedostatečnosti dětí, chronická obstruktivní plicní onemocnění u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, arteriální restenóza, ateroskleróza, záněty nervů, bolest, kašel, revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida, odmítání transplantátů a reakce hostitele na štěp, nadměrné vylučování žaludeční kyseliny, sepse nebo septický šok indukované bakteriemi, houbami nebo viry, zánět a chronická degenerace tkání zprostředkovaná cytokiny, osteoartritida, rakovina, sešlost, ochablost svalů, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní choroby se zánětlivými složkami, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, úraz míchy, úraz hlavy, roztroušená skleróza, růst tumoru a invaze rakoviny do normálních tkání, který zahrnuje krok podávání terapeuticky účinného množství nebo preventivně účinného množství 8arylchinolinového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
··*· • » · ♦ * • · · 4 ♦ ·
261 - ·* i · * · : :
•»* · ·· · · «
24. Prekurzorová sloučenina, která tvoří in vivo 8-arylchinolinový derivát vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 19 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
25. Způsob léčení nebo prevence onemocnění ze skupiny astma, chronická bronchitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), eosinofilní granulom, lupénka a jiná benigní nebo maligní proliferativní kožní onemocnění, endotoxický šok (a související stavy jako je schvácení kopyt a kolika u koní), septický šok, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní poškození myokardu a mozku, zánětlivá artritida, osteoporóza, chronická glomerulonefritida, atopická dermatitida, kopřivka, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, syndrom dechové nedostatečnosti dětí, chronická obstruktivní plicní onemocnění u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, arteriální restenóza, ateroskleróza, záněty nervů, bolest, kašel, revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida, odmítání transplantátů a reakce hostitele na štěp, nadměrné vylučování žaludeční kyseliny, sepse nebo septický šok indukované bakteriemi, houbami nebo viry, zánět a chronická degenerace tkání zprostředkovaná cytokiny, osteoartritida, rakovina, sešlost, ochablost svalů, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní choroby se zánětlivými složkami, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, úraz míchy, úraz hlavy, roztroušená skleróza, růst tumoru a invaze rakoviny do normálních tkání, který zahrnuje krok vytvoření in vivo terapeuticky účinného množství nebo preventivně účinného množství 8-arylchinolinového derivátu podle nároku 1.
·» «·4·
26.
- 262 #· • 4 *
4 4 ·4 • « 4 • 4 4
4 4·· · · »4 »· • · · » • · • » · • · • * 4 · 4 4
8-Arylchinolinový derivát vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 19, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy.
27.
Použití 8-arylchinolinového derivátu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 19, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění ze skupiny astma, chronická bronchitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), eosinofilní granulom, lupénka a jiná benigní nebo maligní proliferativní kožní onemocnění, endotoxický šok (a související stavy jako je schvácení kopyt a kolika u koní), septický šok, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní poškození myokardu a mozku, zánětlivá artritida, osteoporóza, chronická glomerulonefritida, atopická dermatitida, kopřivka, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, syndrom dechové nedostatečnosti dětí, chronická obstruktivní plicní onemocnění u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, arteriální restenóza, ateroskleróza, záněty nervů, bolest, kašel, revmatoidní artritida, ankylózní spondylitida, odmítání transplantátů a reakce hostitele na štěp, nadměrné vylučování žaludeční kyseliny, sepse nebo septický šok indukované bakteriemi, houbami nebo viry, zánět a chronická degenerace tkání zprostředkovaná cytokiny, osteoartritida, rakovina, sešlost, ochablost svalů, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní choroby se zánětlivými složkami, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, úraz míchy, úraz hlavy, roztroušená skleróza, růst tumoru a invaze rakoviny do normálních tkání.
- 263 • · ·· » * * • · ·»· *« ··»· • 9 • · I • ft -j • · 4 ř
28. Farmaceutický prostředek s inhibičními účinky na fosfodiesterázu-4, vyznačující se tím, že obsahuje fosfodiesterázu-4 inhibující množství 8arylchinolinového derivátu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 19, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ20022171A 1999-12-22 2000-12-20 8-Arylchinolinové deriváty a farmaceutický prostředek CZ20022171A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17152299P 1999-12-22 1999-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022171A3 true CZ20022171A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22624050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022171A CZ20022171A3 (cs) 1999-12-22 2000-12-20 8-Arylchinolinové deriváty a farmaceutický prostředek

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1244628A1 (cs)
JP (1) JP3782011B2 (cs)
KR (1) KR20020082839A (cs)
CN (1) CN1221534C (cs)
AR (1) AR029214A1 (cs)
AU (1) AU778531B2 (cs)
BG (1) BG65403B1 (cs)
BR (1) BR0016651A (cs)
CA (1) CA2393749C (cs)
CO (1) CO5261613A1 (cs)
CZ (1) CZ20022171A3 (cs)
DZ (1) DZ3244A1 (cs)
EA (1) EA004747B1 (cs)
EE (1) EE200200342A (cs)
GE (1) GEP20053626B (cs)
HK (1) HK1057560A1 (cs)
HR (1) HRP20020545A2 (cs)
HU (1) HUP0203896A3 (cs)
IL (1) IL150114A0 (cs)
IS (1) IS6413A (cs)
MX (1) MXPA02006329A (cs)
MY (1) MY134008A (cs)
NO (1) NO20023013L (cs)
NZ (1) NZ520258A (cs)
PE (1) PE20010989A1 (cs)
PL (1) PL355752A1 (cs)
SK (1) SK8972002A3 (cs)
TW (1) TWI280240B (cs)
UA (1) UA74815C2 (cs)
WO (1) WO2001046151A1 (cs)
YU (1) YU47102A (cs)
ZA (1) ZA200204862B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
CA2431559A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate
JP2005501822A (ja) * 2001-06-27 2005-01-20 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 置換８−アリールキノリン系ｐｄｅ４阻害薬
WO2003010137A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Preparation of sulfonyl quinoline
WO2003024488A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Altana Pharma Ag Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
EP1487797B1 (en) 2002-03-18 2009-05-27 Merck Frosst Canada Ltd. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CN1780811A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
CA2560895A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
EP1888776A4 (en) * 2005-05-19 2009-07-29 Synergenz Bioscience Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING FUNCTION AND PULMONARY DISORDERS
ME01648B (me) 2006-07-05 2014-09-20 Nycomed Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4,kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za liječenje inflamatornih plućnih oboljenja
KR20150004441A (ko) * 2006-07-07 2015-01-12 칼립시스, 인코포레이티드 Ｐｄｅ４의 바이사이클릭 헤테로아릴 억제제
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
BR112012020060B8 (pt) 2010-02-12 2021-05-25 Askat Inc uso de n-((1-((4-hidroxitetrahidro-2h-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1h-benzo[d]imidazol-1-carboxamida para tratar doença de alzheimer e demência
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
WO2013054153A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nutlin compounds for use in he treatment of pulmonary hypertension
CA3073956A1 (en) 2017-09-03 2019-03-07 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023013D0 (no) 2002-06-21
JP3782011B2 (ja) 2006-06-07
HRP20020545A2 (en) 2005-10-31
JP2003531112A (ja) 2003-10-21
HK1057560A1 (en) 2004-04-08
WO2001046151A1 (en) 2001-06-28
CO5261613A1 (es) 2003-03-31
HUP0203896A3 (en) 2003-05-28
GEP20053626B (en) 2005-10-10
KR20020082839A (ko) 2002-10-31
EP1244628A1 (en) 2002-10-02
MXPA02006329A (es) 2004-05-14
CN1221534C (zh) 2005-10-05
CN1434801A (zh) 2003-08-06
AR029214A1 (es) 2003-06-18
BG106840A (en) 2003-01-31
BG65403B1 (bg) 2008-06-30
NZ520258A (en) 2004-05-28
EE200200342A (et) 2003-06-16
CA2393749C (en) 2008-06-17
CA2393749A1 (en) 2001-06-28
YU47102A (sh) 2005-06-10
HUP0203896A2 (hu) 2003-04-28
BR0016651A (pt) 2002-09-10
MY134008A (en) 2007-11-30
PE20010989A1 (es) 2001-10-01
AU2336201A (en) 2001-07-03
IS6413A (is) 2002-06-11
DZ3244A1 (fr) 2001-06-28
PL355752A1 (en) 2004-05-17
TWI280240B (en) 2007-05-01
NO20023013L (no) 2002-08-22
EA200200702A1 (ru) 2003-02-27
UA74815C2 (en) 2006-02-15
ZA200204862B (en) 2003-03-17
AU778531B2 (en) 2004-12-09
IL150114A0 (en) 2002-12-01
SK8972002A3 (en) 2002-11-06
EA004747B1 (ru) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4157035B2 (ja) アルキン−アリールホスホジエステラーゼ−４阻害薬
CZ20022171A3 (cs) 8-Arylchinolinové deriváty a farmaceutický prostředek
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP2005538972A (ja) ジアリール置換エタンピリドンｐｄｅ４阻害剤
US6740666B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US7482456B2 (en) 8-(3-Biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors