JP4157035B2 - アルキン−アリールホスホジエステラーゼ−４阻害薬 - Google Patents

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Description

本発明は、アルキン-アリールで置換されている１,８-ナフチリジン-４(１Ｈ)-オンである化合物に関する。特に、本発明は、ホスホジエステラーゼ-４阻害薬であるフェニル置換１,８-ナフチリジン-４(１Ｈ)-オン類に関し、ここで、前記フェニル基は１位にあって、２-アルキン置換基と場合によりさらに置換基を有する。
ホルモンは、細胞活性に種々の影響を与える化合物である。ホルモンは、多くの点で、特異的な細胞の応答及び活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンはまず受容体に結合することで、第二の化合物の放出を誘発し、その第二の化合物が細胞活性に影響を与えるようになる。このシナリオでは、ホルモンは第一のメッセンジャーとして知られ、前記第二の化合物は、第二のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン一リン酸(アデノシン３’,５’-サイクリック一リン酸、「ｃＡＭＰ」又は「サイクリックＡＭＰ」)が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン及びバソプレッシンなどのホルモンにおける第二のメッセンジャーとして知られている。従って、ｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種の神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
ホスホジエステラーゼ類(「ＰＤＥ」)は、３’,５’サイクリックヌクレオチドを５’ヌクレオチド一リン酸に代謝することにより、ｃＡＭＰの第二のメッセンジャー活性を終止させる酵素のファミリーである。ホスホジエステラーゼ-４(「ＰＤＥ４」，「ＰＤＥ-ＩＶ」としても知られている)という特定のホスホジエステラーゼは、高アフィニティでｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるが、これは、新規な抗喘息化合物及び抗炎症化合物の開発における潜在的な標的として関心が持たれてきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ４遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応及び/又は炎症性反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４を阻害すること、特に、有害な応答を引き起こす特異的ＰＤＥ４イソ型を阻害することが、アレルギー症状及び炎症性症状に対して有益に作用し得るものと考えられている。ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物及び組成物を提供することは望ましいであろう。
ＰＤＥ４阻害薬を使用する上での主な懸念は、C. Burnouf ら(「Burnouf」)(Ann. Rep. In Med. Chem., 33：91-109 (1998))によって記述されているように、いくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。種々の化合物が示す様々な重度の望ましくない副作用について、B. Hughes ら(Br. J. Pharmacol., 118：1183-1191 (1996))、M.J. Perry ら(Cell Biochem. Biophys., 29：113-132 (1998))、S.B. Christensen ら(J. Med. Chem., 41：821-835 (1998))及びBurnoufによって記述されている。M.D. Houslay ら(Adv. In Pharmacol., 44：225-342 (1998))及びD. Spina ら(Adv. In Pharmacol., 44：33-89 (1998))によって記述されているように、治療用のＰＤＥ４阻害薬に対する関心は高く、多大な研究が行われている。
国際公開第94/22852号には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が記載されている。国際公開第99/07704号には、ＰＤＥ４阻害薬としての１-アリール-１,８-ナフチリジン-４-オン誘導体が記載されている。
γ−ピリジルキノリン類が、A.H. Cook ら(J. Chem. Soc., 413-417 (1943))によって記述されている。他のキノリン化合物が、Kei Manabe ら(J. Org. Chem., 58(24)：6692-6700 (1993))、Kei Manabe ら(J. Am. Chem. Soc., 115(12)：5324-5325 (1993)) 及び Kei Manabe ら(J. Am. Chem. Soc., 114(17)：6940-6941 (1992))によって記述されている。
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法及び用途において有効であると報告されている。例えば、国際公開第98/25883号には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており、欧州特許出願公開第811610号及び米国特許第5679712号、米国特許第5693672号及び米国特許第5747541号には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており、米国特許第5736297号には、感光性組成物として有用な環系が記載されている。
米国特許第5491147号、米国特許第5608070号、米国特許第5622977号、米国特許第5739144号、米国特許第5776958号、米国特許第5780477号、米国特許第5786354号、米国特許第5798373号、米国特許第5849770号、米国特許第5859034号、米国特許第5866593号、米国特許第5891896及び国際公開第95/35283号には、トリ置換されているアリール又はヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第5580888号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第5550137号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第5340827号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第5780478号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。国際公開第96/00215号には、ＰＤＥ４阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第5633257号には、シクロ(アルキル及びアルケニル)フェニル-アルケニル(アリール及びヘテロアリール)化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
しかしながら、副作用を最少にしながらＰＤＥ４を治療的に阻害する新規な化合物及び組成物が依然として求められている。
本発明は、ホスホジエステラーゼ-４阻害薬である、式(I)：
Figure 0004157035
 で表される、アルキン-アリール置換１,８ナフチリジン-４(１Ｈ)-オン類又はその製薬上許容される塩に関する。
本発明は、さらに、有効量の新規アルキン-アリール置換１,８-ナフチリジン-４(１Ｈ)-オン類及び製薬上許容される担体を含有している医薬組成物も提供する。本発明は、さらに、ホスホジエステラーゼ-４阻害薬である前記新規なアルキン-アリール置換１,８-ナフチリジン-４(１Ｈ)-オン類の有効量又はインビボで前記新規なアルキン-アリール置換１,８-ナフチリジン-４(１Ｈ)-オン類を形成する前駆体化合物の有効量を投与することによる、哺乳動物における、例えば、(i)肺疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児呼吸窮迫症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群及び乳幼児呼吸窮迫症候群など、(ii)胃腸障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病及び胃酸分泌過多など、(iii)感染症、例えば、細菌、真菌又はウイルスに起因する敗血症又は敗血症性ショック、内毒素ショック(及び、関連状態、例えば、ウマの蹄葉炎又は疝痛など)及び敗血症性ショックなど、(iv)神経障害、例えば、脊髄外傷、頭部損傷、神経原性炎症、痛み及び脳の再灌流障害など、(v)炎症性障害、例えば、乾癬性関節炎、慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症及びサイトカイン介在慢性組織変性など、(vi)アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及び好酸球性肉芽腫など、(vii)精神疾患、例えば、鬱病、記憶障害及び単極型鬱病など、(viii)神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性多発性硬化症及び慢性多発性硬化症など、(ix)皮膚疾患、例えば、乾癬及び別の良性増殖性皮膚疾患又は悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など、(x)腫瘍性疾患、例えば、癌、腫瘍増殖及び正常組織の癌性浸潤など、(xi)代謝異常、例えば、尿崩症など、(xii)骨疾患、例えば、骨粗鬆症など、(xiii)心血管障害、例えば、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び心筋の再灌流障害など、並びに、(xiv)別の疾患、例えば、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応と移植片対宿主疾患及び悪液質〔これらは、ＰＤＥ４イソ酵素の阻害とその結果としてのｃＡＭＰレベルの上昇により改善されやすい疾患である〕を治療する方法も提供する。
本発明の化合物は、式(I)：
Figure 0004157035
 [式中、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル若しくはイミダゾリルであるか；又は、Ｒ８がヘテロアリールである場合は、それらのオキシドであり；；又は、Ｒ８は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル若しくは-Ｃ３-６シクロアルキルであり、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ３-７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている]
で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩である。
一態様において、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は存在せず；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３存在せず；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８はＨである。
第二の態様において、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル若しくはイミダゾリルであるか；又は、Ｒ８がヘテロアリールである場合は、それらのオキシドである。
前記第二の態様の実施形態においては、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、フェニルである。
前記第二の態様の別の実施形態においては、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、ピリジル又はそのオキシドである。
前記第二の態様のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、キノリニル又はそのオキシドである。
前記第二の態様のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、チエニル又はそのオキシドである。
前記第二の態様の別の実施形態においては、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、チアゾリル又はそのオキシドである。
第三の態様において、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、-Ｃ３-６シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ３-７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている。
第四の態様において、本発明の化合物は、式(I)で表される化合物であるか又はその製薬上許容される塩であって、その際、
Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、-Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
Ｒ８は、-Ｃ１-６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ３-７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、及び、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク(alk)」を有する別の基は、直鎖若しくは分岐鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルなどを挙げることができる。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ-Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環、並びに、縮合環系を包含する。そのような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成するために、ベンゼン環などの部分的又は完全に不飽和である１個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が包含される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル及び１,２,３,４-テトラヒドロナフタレニルなどを挙げることができる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まないで、少なくとも１個の非芳香族性Ｃ-Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の部分飽和炭素環並びにベンゾ縮合シクロアルケン類を包含する。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル及びインデニルなどを挙げることができる。
用語「シクロアルキルオキシ」は、別段の規定がない限り、オキシ連結原子に連結しているシクロアルキル基を包含する。
用語「アルコキシ」は、別段の規定がない限り、オキシ連結原子に連結しているアルキル基を包含する。
用語「アリール」は、別段の規定がない限り、例えばフェニル又はナフチルなどのような多環系及び単環系を包含する。
用語「アリールオキシ」は、別段の規定がない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結している、例えばフェニル又はナフチルなどのような多環系及び単環系を包含する。
用語「Ｃ０-６アルキル」は、６個、５個、４個、３個、２個若しくは１個の炭素原子を含むか又は炭素原子を含まないアルキルを包含する。炭素原子を含まないアルキルは、当該アルキルが末端部分である場合は水素原子置換基である。炭素原子を含まないアルキルは、当該アルキルが架橋部分である場合は直接結合である。
用語「ヘテロ」は、別段の規定がない限り、１つ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を包含する。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、環に１つ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子含んでいる環系を包含し、その際、前記Ｏ、Ｓ及びＮ原子が混在している場合も包含する。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えばヘテロシクロＣ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を含んでいる５員環である。
ヘテロアリールの例としては、例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどを挙げることができる。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、別段の規定がない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結しているヘテロアリール基を表す。
ヘテロアリール(Ｃ１-６)アルキルの例としては、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルなどを挙げることができる。
ヘテロシクロＣ３-７アルキルの例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン-２-オン、ピペリジン-２-オン及びチオモルホリニルなどを挙げることができる。
用語「Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル」は、環を形成している３〜６の炭素原子と１つの窒素原子を有する非アリールヘテロ環式化合物を表す。その例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びペルヒドロアゼピニルなどを挙げることができる。
アリール(Ｃ１-６)アルキルの例としては、例えば、フェニル(Ｃ１-６)アルキル及びナフチル(Ｃ１-６)アルキルなどを挙げることができる。
ヘテロシクロＣ３-７アルキルカルボニル(Ｃ１-６)アルキルの例としては、例えば、アゼチジニルカルボニル(Ｃ１-６)アルキル、ピロリジニルカルボニル(Ｃ１-６)アルキル、ピペリジニルカルボニル(Ｃ１-６)アルキル、ピペラジニルカルボニル(Ｃ１-６)アルキル、モルホリニルカルボニル(Ｃ１-６)アルキル及びチオモルホリニルカルボニル(Ｃ１-６)アルキルなどを挙げることができる。
用語「アミン」は、別段の規定がない限り、第一級、第二級及び第三級アミンを包含する。
別段の断りがない限り、用語「カルバモイル」は、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ１-４アルキル及び-ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣ１-４アルキルを含むのに用いられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を包含する。
用語「場合により置換されていてもよい(optionally substituted)」は、置換されているものと置換されていないものの両方を包含するものである。従って、例えば、場合により置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル環やフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに置換は、いずれの基においても起こり得る。例えば、置換アリール(Ｃ１-６)アルキルは、アリール基における置換とアルキル基における置換を包含する。
ヘテロアリール基における用語「オキシド」は、通常のよく知られている化学的な意味で使用されており、例えば、窒素ヘテロ原子のＮ-オキシドなどがある。
本明細書に記載されている化合物は１以上の二重結合を有することから、シス/トランス異性体及び別の配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体及びそのような異性体の混合物を包含する。
本明細書に記載されている化合物は、１以上の不斉中心を有し得ることから、ジアステレオマー及び光学異性体を生じる得る。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマー、及び、それらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、並びに、それらの製薬上許容される塩を包含する。上記の式(I)は、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式(I)の全ての立体異性体及びそれらの製薬上許容される塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も包含する。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中で、又は、当業者には公知のラセミ化又はエピマー化の手順を用いる際に、そのような手順で得られる生成物は立体異性体の混合物であり得る。
用語「製薬上許容される塩」は、製薬上許容される無毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性の場合、それの対応するする塩は、好都合には、無機塩基及び有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩(第二銅塩及び第一銅塩)、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(第二マンガン塩及び第一マンガン塩)、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン並びに環状アミンの塩、さらに、天然及び合成の置換アミンなどの置換アミンの塩などがある。塩を形成することができる別の製薬上許容される有機無毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、それの対応する塩は、好都合には、無機酸及び有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式(I)で表される化合物(又はその製薬上許容される塩)、製薬上許容される担体、及び、場合により別の治療用成分又は補助剤を含有している。そのような別の治療用成分には、例えば、(i)ロイコトリエン受容体拮抗薬、(ii)ロイコトリエン生合成阻害薬、(iii)コルチコステロイド類、(iv)Ｈ１受容体拮抗薬、(v)β２アドレナリン受容体拮抗薬、(vi)ＣＯＸ-２選択的阻害薬、(vii)スタチン類、(viii)非ステロイド系抗炎症薬(「ＮＳＡＩＤ」)、及び、(ix)Ｍ２/Ｍ３拮抗薬などがある。上記組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与及び非経口投与(皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与など)に好適な組成物が包含されるが、所与の症例のいずれにおいても、最も好適な投与経路は、特定の受容者、及び、上記有効成分を投与する対象の状態の性質及び重症度に依存する。本発明の医薬組成物は、好都合には、単位投与形態で供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
局所での使用には、式(I)の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤を用いることができる。口内洗浄剤及び含嗽液は、本発明の目的に関する局所使用の範囲に包含される。
１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０.００１ｍｇ〜約１４０ｍｇの投与量レベル、又は、１日あたり、患者１人あたり、約０.０５ｍｇ〜約７ｇの投与量レベルは、以下に示す状態を治療するのに有用である：例えば、(i)肺疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児呼吸窮迫症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群及び乳幼児呼吸窮迫症候群など、(ii)胃腸障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病及び胃酸分泌過多など、(iii)感染症、例えば、細菌、真菌又はウイルスに起因する敗血症又は敗血症性ショック、内毒素ショック(及び、関連状態、例えば、ウマの蹄葉炎又は疝痛など)及び敗血症性ショックなど、(iv)神経障害、例えば、脊髄外傷、頭部損傷、神経原性炎症、痛み及び脳の再灌流障害など、(v)炎症性障害、例えば、乾癬性関節炎、慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症及びサイトカイン介在慢性組織変性など、(vi)アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及び好酸球性肉芽腫など、(vii)精神疾患、例えば、鬱病、記憶障害及び単極型鬱病など、(viii)神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性多発性硬化症及び慢性多発性硬化症など、(ix)皮膚疾患、例えば、乾癬及び別の良性増殖性皮膚疾患又は悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など、(x)腫瘍性疾患、例えば、癌、腫瘍増殖及び正常組織の癌性浸潤など、(xi)代謝異常、例えば、尿崩症など、(xii)骨疾患、例えば、骨粗鬆症など、(xiii)心血管障害、例えば、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び心筋の再灌流障害など、並びに、(xiv)別の疾患、例えば、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応と移植片対宿主疾患及び悪液質〔これらは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性である〕。例えば、炎症は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は、１日あたり、患者１人あたり、約０.５ｍｇ〜約２.５ｇを投与することにより効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明化合物は、予防上有効な投与量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは理解される。
担体材料と組み合わせて単一の投与形態を製造することができる有効成分の量は、治療を受ける受容者及び特定の投与方法に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、好都合には、組成物全体の約５％〜約９５％で変動し得る適切且つ好都合な量の担体と混合されている状態で、約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤を含むことができる。単位投与形態は、通常、約０.０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を含有し、典型的には、０.０１ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの有効成分を含有する。
しかしながら、いずれの特定の患者に対しても、特定の用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治療を受ける特定の疾患の重症度などを含む様々な要因によって決まることは明らかであろう。
実際には、本発明の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、有効成分として、従来の医薬調剤法に従って製薬用担体と十分に混合することができる。前記担体は、経口投与又は非経口投与(静脈内投与など)などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として供することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、散剤として、粒剤として、液剤として、水性液中の懸濁液剤として、非水性液剤として、水中油型エマルション剤として、又は、油中水型エマルション剤として供することができる。上記の一般的な投与形態の他に、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、制御放出手段及び/又はデリバリー装置によって投与することもできる。前記組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般に、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と前記有効成分を混合する段階が含まれる。一般に、前記組成物は、液体担体若しくは微粉砕固体担体又はそれらの両方と前記有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。得られた生成物を、次いで、好都合には、所望の形に成形することができる。
従って、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体及び式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含み得る。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、１以上の別の治療用活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
使用される製薬用担体は、例えば、固体、液体又は気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸などがある。液体担体の例は、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油及び水などである。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素などがある。
経口投与形態用組成物の製造においては、好都合ないずれの製薬用媒体を用いることもできる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、矯味矯臭剤、保存剤及び着色剤などを用いて、懸濁液剤、エリキシル剤及び液剤などの経口用液体調製物を形成させることができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口用固体調製物を形成させることができる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが好ましい経口用単位投与形態であり、その場合、固体の製薬用担体を用いる。場合により、標準的な水系法又は非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種以上の副成分又は補助剤と一緒に、圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された状態で、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある前記有効成分を、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の前記化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０.１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含んでおり、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは、約０.１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含んでいる。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、上記活性化合物を水に溶解させた液剤又は水に懸濁させた懸濁液剤として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類及びそれらのオイル中混合物中で、分散液剤を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
注射用途に適する本発明の医薬組成物には、無菌の水性液剤又は水性分散液剤などがある。さらに、前記組成物は、そのような無菌の注射用液剤又は分散液剤を必要に応じて調合するための無菌粉末の形態とすることもできる。いずれの場合も、最終的な注射可能な形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。従って、前記医薬組成物は、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、植物油及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤又は散粉剤などの局所使用に適するな形態であることができる。さらに、前記組成物は、経皮機器での使用に適する形態であることもできる。それらの製剤は、本発明の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリーム剤又は軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の本発明化合物と一緒に親水性材料及び水を混合して、所望の稠度を有するクリーム剤又は軟膏剤を形成させることにより製造する。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適切な形態であることができる。当該混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。適する担体には、カカオバター及び当技術分野で一般に使用される別の材料などがある。坐剤は、好都合には、先ず、軟化又は溶融させた担体と本発明組成物を混合し、次いで、冷却し、鋳型での成形を行うことにより形成させることができる。
上記の担体成分の他に、上記で記載した医薬製剤には、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び保存剤(酸化防止剤など)などの１種以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに、別の補助剤を含有させて、製剤を、意図されているレシピエントの血液と等張性とすることができる。式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有している組成物は、粉末状又は液状の濃厚形態に調製することもできる。
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生物学的活性を示すことが見いだされた。従って、本発明の別の態様は、有効量の本発明化合物を投与することによる、哺乳動物の以下に示す疾患の治療である：例えば、(i)肺疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児呼吸窮迫症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群及び乳幼児呼吸窮迫症候群など、(ii)胃腸障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病及び胃酸分泌過多など、(iii)感染症、例えば、細菌、真菌又はウイルスに起因する敗血症又は敗血症性ショック、内毒素ショック(及び、関連状態、例えば、ウマの蹄葉炎又は疝痛など)及び敗血症性ショックなど、(iv)神経障害、例えば、脊髄外傷、頭部損傷、神経原性炎症、痛み及び脳の再灌流障害など、(v)炎症性障害、例えば、乾癬性関節炎、慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症及びサイトカイン介在慢性組織変性など、(vi)アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及び好酸球性肉芽腫など、(vii)精神疾患、例えば、鬱病、記憶障害及び単極型鬱病など、(viii)神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性多発性硬化症及び慢性多発性硬化症など、(ix)皮膚疾患、例えば、乾癬及び別の良性増殖性皮膚疾患又は悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など、(x)腫瘍性疾患、例えば、癌、腫瘍増殖及び正常組織の癌性浸潤など、(xi)代謝異常、例えば、尿崩症など、(xii)骨疾患、例えば、骨粗鬆症など、(xiii)心血管障害、例えば、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び心筋の再灌流障害など、並びに、(xiv)別の疾患、例えば、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応と移植片対宿主疾患及び悪液質〔これらは、ＰＤＥ４イソ酵素の阻害とその結果としてのｃＡＭＰレベルの上昇により改善されやすい疾患である〕。用語「哺乳動物」には、ヒト、及び、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシなどの別の動物が包含される。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療が、ヒトの病気である上記疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
さらに、前述のように、本発明の化合物は、別の治療用化合物と併用することができる。特に、ＰＤＥ４を阻害する本発明の化合物は、有利には、(i)ロイコトリエン受容体拮抗薬、(ii)ロイコトリエン生合成阻害薬、(iii)ＣＯＸ-２選択的阻害薬、(iv)スタチン類、(v)ＮＳＡＩＤ類、(vi)Ｍ２/Ｍ３拮抗薬、(vii)コルチコステロイド類、(viii)Ｈ１(ヒスタミン)受容体拮抗薬、及び、(ix)β２アドレナリン受容体作働薬と併用することができる。
従って、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児呼吸窮迫症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群及び乳幼児呼吸窮迫症候群などの肺疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
潰瘍性大腸炎、クローン病及び胃酸分泌過多などの胃腸障害は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
細菌、真菌又はウイルスに起因する敗血症又は敗血症性ショック、内毒素ショック(及び、関連状態、例えば、ウマの蹄葉炎又は疝痛など)及び敗血症性ショックなどの感染症は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
脊髄外傷、頭部損傷、神経原性炎症、痛み及び脳の再灌流障害などの神経障害は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
乾癬性関節炎、慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症及びサイトカイン介在慢性組織変性などの炎症性障害は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及び好酸球性肉芽腫などのアレルギー性疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
鬱病、記憶障害及び単極型鬱病などの精神疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
パーキンソン病、アルツハイマー病、急性多発性硬化症及び慢性多発性硬化症などの神経変性疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
乾癬及び別の良性増殖性皮膚疾患又は悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹などの皮膚疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
癌、腫瘍増殖及び正常組織の癌性浸潤などの腫瘍性疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
尿崩症などの代謝異常は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
骨粗鬆症などの骨疾患、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び心筋の再灌流障害などの心血管障害、並びに、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応と移植片対宿主疾患及び悪液質などの別の疾患は、好都合には、各々が１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの本出願化合物又はその製薬上許容される塩からなる有効成分を含有し、１日に１回、２回又は３回投与されるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を用いて治療することができる。
本明細書で使用されている略語は、下記表に記載されている意味を有する。下記表に記載されていない略語は、別段の規定がない限り、通常使用されている意味を有する。
Figure 0004157035
Figure 0004157035
生物学的活性を立証するアッセイ
ヒト全血におけるＬＰＳ及びＦＭＬＰ誘発ＴＮＦ-αアッセイ及びＬＴＢ ４ アッセイ
全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症性化合物の生化学的効力の研究に適したタンパク質と細胞に富んだ環境を提供する。刺激を受けていない正常なヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ-α及びＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化された単球が８時間までＴＮＦ-αを発現及び分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれる。公表された試験で、ＰＤＥ４の阻害及び/又はアデニリルシクラーゼ活性の促進を介した細胞内ｃＡＭＰの増加によるＴＮＦ-αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ４の合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感受性であり、ＰＤＥ-４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激に際してＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴＢ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるＰＤＥ４活性の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
健常ヒト志願者(男性及び女性)から静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者は、外見上の炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤは全く服用しなかった。血液の５００μＬアリコートを、２μＬのビヒクル(ＤＭＳＯ)又は２μＬの各種濃度の被験化合物と一緒に３７℃で１５分間プレインキュベーションした。その後、ブランクとしての１０μＬのビヒクル(ＰＢＳ)又は１０μＬのＬＰＳ(最終濃度１μｇ/ｍＬ，大腸菌血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ-２６３０(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)；０.１％ｗ/ｖＢＳＡ(ＰＢＳ中)で希釈したもの)を加えた。３７℃で２４時間インキュベーションした後、追加の１０μＬのＰＢＳ(ブランク)又は１０μＬのＬＰＳ(最終濃度１μｇ/ｍＬ)を血液に加え、３７℃で３０分間インキュベーションした。次いで、血液に、１０μＬのＰＢＳ(ブランク)又は１０μＬのｆＭＬＰ(最終濃度１μＭ，＃Ｆ-３５０６(Sigma)；１％ｗ/ｖＢＳＡ(ＰＢＳ中)で希釈したもの)で３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００×ｇで遠心を行い、血漿を得た。血漿の５０μＬアリコートを２００μＬのメタノールと混合してタンパク質を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者による手順に従って、酵素イムノアッセイキット(Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI製の＃５２０１１１)を用いてＬＴＢ４のアッセイを行った。ＴＮＦ-αのアッセイを、製造業者による手順に従って、ＥＬＩＳＡキット(Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ)を用いて希釈血漿(ＰＢＳ中)で行った。ＩＣ５０値は、約５μＭ未満であるべきであり、有利には、約２.５μＭ未満であるべきである。実施例１〜実施例３３の化合物のＩＣ５０値は、０.０１μＭ〜２.４μＭの範囲であった。
インビボにおける抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットが抗原を吸入することによって誘発されたＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を試験した。シクロホスファミドにより誘発された穏やかな免疫抑制下に、水酸化アルミニウム及び百日咳ワクチンと組み合わせた抗原を腹腔内注射することによって、モルモットを、最初に、卵白アルブミンに対して感作した。抗原の補助刺激剤を２週間後及び４週間後に与えた。６週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤(メピラミン)保護下にエアロゾル化卵白アルブミンを用いて負荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)を行い、ＢＡＬ液中の好酸球及び他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原の負荷から４８時間の間に、実施例の化合物を最高３回まで投与(腹腔内又は経口投与で０.００１〜１０ｍｇ/ｋｇ)することによって、好酸球の数及び他の炎症白血球の蓄積が有意に低下する。
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニングした。
９６ウェルプレート内で、３０℃で、被験化合物(２μＬのＤＭＳＯに溶解させたもの)を１８８μＬの基質緩衝液(以下のものを含有する：[２,８-３Ｈ]アデノシン-３’,５’-サイクリックリン酸(ｃＡＭＰ，１００ｎＭ〜５０μＭ)，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，１ｍＭのＥＤＴＡ，５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７.５)に加えた。ヒト組換えＰＤＥ４(１０分間で約１０％の産生物が形成されるように量を調節した)を加えることで反応を開始させた。１ｍｇのＰＤＥ-ＳＰＡビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ)を加えることにより、１０分後に反応を停止させた。生成した産生物ＡＭＰを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ(登録商標)９６ウェルプレートカウンター(EG & G Wallac Co., Gaithersburg, MD)上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドと定義した。１００％活性は、酵素及びＤＭＳＯの存在下で検出されたシグナルからバックグラウンドを差し引いたものと定義した。それに従って阻害パーセントを計算した。ＩＣ５０値は、１０点力価測定から得た標準４-パラメータ/多重結合部位式(standard 4-parameter/multiple binding sites equation)を用いる非線形回帰適合を用いて近似した。
実施例１〜実施例３３の化合物のＩＣ５０値は、バキュロウイルス/Ｓｆ-９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼ ＩＶａ(ｍｅｔ-２４８)の精製ＧＳＴ融合タンパク質を用いて、１００ｎＭのｃＡＭＰで測定した。ＩＣ５０値は、約１０００ｎＭ未満であるべきであり、有利には、約２５０ｎＭ未満であるべきであり、さらに有利には、約１００ｎＭ未満であるべきである。実施例１〜実施例３３の化合物のＩＣ５０値は、０.１ｎＭ〜９０.０ｎＭの範囲であった。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定するものではない。
別段の規定がない限り、実験手順は以下の条件下で行った。全ての操作は室温又は周囲温度、即ち、１８℃〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)にて行った。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。記載した融点は、記載したように調製した物質について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する物質が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造及び純度は、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法又は微量分析データのうちの１以上の方法によって確認したものである。収率が記載されている場合、それは、例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータが記載されている場合、それは、指定されている溶媒を用いて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ(δ)値の形で示してある。信号の形状に関して使用されている慣習的な略号は、ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｍ(多重線)、ｂｒ(広幅線)などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略号も用いた；ｖ(容積)、ｗ(重量)、ｂ.ｐ.(沸点)、ｍ.ｐ.(融点)、Ｌ(リットル)、ｍＬ(ミリリットル)、ｇ(グラム)、ｍｇ(ミリグラム)、ｍｏｌ(モル)、ｍｍｏｌ(ミリモル)、ｅｑ(当量)。
合成方法
本発明の化合物は、以下に記載した方法に従って調製することができる。置換基は、別段の定義がなされている場合を除き、式(I)における置換基と同様である。
反応図式１で以下に概略が示されている第一の方法において、式(II)で表される２-クロロニコチノイル酢酸エチルの適切に置換されている誘導体を、１３０℃で、１.５当量のオルトギ酸トリエチル及び５当量の無水酢酸と反応させる。揮発性成分を除去した後、式(III)で表される未精製の２-クロロニコチノイルアクリレートを、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、０℃から室温までの温度で、１.２当量の式(IV)で表される適切に置換されているハロアリールアミン(例えば、３-ブロモアニリン)と直ちに反応させる。２時間から２４時間までの範囲の適切な反応時間が経過した後、生じた式(V)で表される３-アリールアミノアクリレートを、溶媒を蒸発させることにより得る。得られた３-アリールアミノアクリレートは、シリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、又は、適切な溶媒から結晶化させることにより、さらに精製することもできる。あるいは、前記式(V)の化合物は、さらに精製することなく次の段階で用いることもできる。式(V)で表される化合物の式(VI)で表される１-ハロアリール-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オンカルボキシレートへの環化は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、出発温度０℃で、環化プロセスを完了させるのに必要な場合には室温まで昇温させながら、僅かに過剰量のアルカリ金属水素化物(例えば、水素化ナトリウムなど)などの強塩基で処理することにより行う。式(VI)で表される生成物は、多量の水で希釈した後に濾過するか又はジエチルエーテル、酢酸エチル又はハロゲン化炭化水素溶媒(例えば、クロロホルム又は塩化メチレンなど)などの適切な有機溶媒中に抽出することにより、未精製の形態で単離する。前記生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、結晶化させるか、又は、適切な溶媒中で長時間撹拌した後濾過することにより、さらに精製することもできる。
上記のようにして得られた式(VI)のエステル生成物は、テトラヒドロフラン又は第一級、第二級若しくは第三級アルカノール(例えば、メタノール又はエタノールなど)又はそれらの組合せなどの有機共溶媒と一緒にアルカリ塩基(例えば、アルカリ炭酸塩又は好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム)の水溶液を用いて、塩基性条件下に、室温から還流温度までの範囲の温度で、適切な時間にわたり加水分解して、対応するカルボン酸誘導体とすることができる。得られたカルボン酸は、塩酸又は硫酸又は類似酸などの無機酸の水溶液を用いて酸性化し、濾過するか、又は、ジエチルエーテル、酢酸エチル若しくはハロゲン化炭化水素溶媒(例えば、クロロホルム又は塩化メチレンなど)などの適切な溶媒中に抽出した後、未精製の形態で単離する。得られた生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、結晶化させるか、又は、適切な溶媒中で長時間撹拌した後濾過することにより、さらに精製することもできる。得られたカルボン酸は、次いで、有機化学者によく知られている一般的ないずれかの方法により、好ましくは、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、大過剰量(通常は、２.５当量)の第三級有機アミン(例えば、トリエチルアミン又はＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下に、低温度(好ましくは、０℃)で、３０分間から３時間の間、僅かに過剰量(通常は、１.２５当量)の適切なクロロギ酸アルキル(例えば、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルなど)で処理することにより最初に混成無水物に変換して、式(VII)で表される適切な第一級、第二級又は第三級アミド類似体に変換する。あるいは、前記酸は、例えば塩化チオニルを作用させることにより、酸塩化物に変換してもよい。次いで、過剰量(通常は、５当量以上)の適切な第一級若しくは第二級アミンを添加するか又は過剰量(通常は、５当量以上)の水酸化アンモニウム水溶液を添加し、０℃から室温までの範囲の温度で適切な時間(通常は、１〜２４時間)、反応を進行させる。次いで、得られた所望の式(VII)のアミドを、水で沈澱させて濾過するか、又は、ジエチルエーテル、酢酸エチル若しくはハロゲン化炭化水素溶媒(例えば、クロロホルム又は塩化メチレンなど)などの適切な有機溶媒中に抽出することにより、未精製の形態で単離する。前記生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、結晶化させるか、又は、適切な溶媒中で長時間撹拌した後濾過することにより、さらに精製することもできる。あるいは、式(VII)のアミドは、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)などの適切なカップリング剤を媒介として、酸とアミンから得ることもできる。前記アミド部分が２,６-ジクロロピリジン-４-イルである場合は、異なった方法を用いる。その方法では、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの強アルカリ水素化物を用いて、低温度(好ましくは、０℃)で、４-アミノ-３,５-ジクロロピリジンのアニオンを生成させ、適切な公知方法により、通常は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で触媒量のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドで活性化された塩化オキサリルの作用により(式(VI)で表されるエステルの加水分解から)生成したカルボン酸の酸塩化物と反応させる。
式(I)で表される化合物を合成するために、式(VII)のアミド化合物を、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンと第一銅塩(例えば、ヨウ化第一銅など)の存在下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド又は[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの遷移金属種の触媒の存在下で、室温から還流温度までの範囲の温度で、適切な時間、式(VIII)で表される適切に置換されているアセチレンと反応させる。あるいは、式(VI)で表されるエステル化合物を同じ方法で反応させて式(IX)で表されるエステル化合物を得ることができ、これを、上記で記載した加水分解法とアミド化法に付して、式(I)の化合物を得る。
Figure 0004157035
式(I)で表される化合物を合成するための第二番目のアプローチは、反応図式２において以下に概略が示されているが、そのようなアプローチでは、式(VII)のアミドを、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンと第一銅塩(例えば、ヨウ化第一銅など)の存在下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド又は[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの遷移金属種の触媒の存在下で、室温から還流温度までの範囲の温度で、適切な時間、トリメチルシリルアセチレンと反応させる。生じた化合物を、メタノールなどの有機共溶媒の存在下、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物の水溶液を作用させるか、又は、ＴＨＦ溶液中で、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物源で処理することにより、ＴＭＳ保護基から遊離させて式(X)で表されるアセチレン誘導体を生成させる。
そのような化合物を、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンと第一銅塩(例えば、ヨウ化第一銅など)の存在下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド又は[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの遷移金属種の触媒の存在下で、室温から還流温度までの範囲の温度で、適切な時間、式(XI)で表される適切なハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールと反応させて、式(I)で表される化合物を生成させる。あるいは、式(VI)で表されるエステル化合物を同じ方法で反応させて式(IX)で表されるエステル化合物を生成させることができ、これを、上記で記載した加水分解法とアミド化法に付して、式(I)の化合物を得る。
Figure 0004157035
式(IX)又は式(XII)(式中、Ｒ８=Ｈ)で表されるアセチレン系エステルを得るための別のアプローチは、反応図式３において概略が示されているが、そのようなアプローチでは、トルエンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、適切な温度で、式(XIII)で表される適切に置換されている２-クロロニコチノイルクロリドを、３-ジメチルアミノアクリル酸エチルなどの３-ジアルキルアミノアクリレートと反応させて、式(XIV)で表される３-ジアルキルアミノアクリレートを生成させる。そのような物質を、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中で、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、適切な温度で、式(XV)で表される適切に置換されている３-アミノフェニルアセチレン誘導体と反応させて、式(IX)又は式(XII)(式中、Ｒ８=Ｈ)で表されるアセチレン系エステルを生成させる。
Figure 0004157035
本発明で使用する式(VIII)で表されるアセチレン系試薬の大部分は、市販されているものであった。必要な場合には、反応図式４に概略が示されているように、最初に、遷移金属種の触媒の存在下、トリメチルシリルアセチレンと縮合させ、次いで、式(X)又は式(XII)の化合物の調製において前記反応図式２に記載されているようにＴＭＳ基を除去することにより、好ましくは対応するハロゲン化物(XI)から、式(VIII)の適切に置換されているアセチレンを合成した。前記アセチレンの置換基Ｒ８が第二級アルコール又は第三級アルコールである場合は、ｎ-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム塩基を用いて、低温度で、トリメチルシリルアセチレンのアニオンを生成させ、それを、適切に置換されているアルデヒド又はケトンと反応させて、式(VIII)で表される所望の試薬を生成させることができる。
Figure 0004157035
下記は、置換基として第二級アルコール又は第三級アルコールを有している式(XI)で表される化合物に対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールの合成例である。ピリジン誘導体については(反応図式５)、式(XVI)で表されるハロゲンで置換されているピリジルカルボキシレートをグリニャール試薬などの有機金属化合物種と反応させて、式(XVII)で表される第三級アルコールを生成させることができる。あるいは、式(XVIII)で表されるジブロモピリジンは、ｎ-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム種を用いて一金属化した後、アルデヒド又はケトンを加えて、式(XVII)の化合物を生成させることができる。
Figure 0004157035
式(XX)で表されるチオフェン誘導体は、式(XIX)で表されるハロゲンで置換されているチオフェンアルデヒド又はケトン(反応図式６)とグリニャール試薬などの有機金属化合物種との反応から生成される。
Figure 0004157035
反応図式７に記載されている式(XXII)で表されるチアゾール誘導体を合成するために、最初に、ｎ-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム種を用いてチアゾールを金属化し、次いで、アルデヒド又はケトンを加えて、例えばＳＥＭエーテルとして適切に保護されている、式(XXI)で表される、２-チアゾリル第二級又は第三級アルコールを生成させる。次に、臭素化して５位に臭素原子を導入すると同時に保護基を除去して、式(XXII)の化合物を得る。
Figure 0004157035
 必要な場合には、ｍ-クロロペルオキシ安息香酸又はモノペルオキシフタル酸マグネシウムなどのよく知られている試薬を用いて、ピリジン誘導体を酸化して対応するＮ-オキシドとすることができる。
（実施例）
下記式を参照して、実施例１〜実施例３３を下記表１に要約する。
Figure 0004157035
Figure 0004157035
Figure 0004157035
Figure 0004157035
下記式を参照して、実施例３５〜実施例５３を下記表２に要約する。
Figure 0004157035
Figure 0004157035
Figure 0004157035
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(フェニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：３-(３-ブロモアニリノ)-２-(２-クロロニコチノイル)アクリル酸エチル
２-クロロニコチノイル酢酸エチル(４１.１ｇ，１８０.５ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリエチル(４０.１２ｇ，２７１ｍｍｏｌ)及び無水酢酸(９２.０５ｇ，９０２.５ｍｍｏｌ)の混合物を１３０℃で２.５時間加熱した。揮発性成分を留去し、得られた残渣をキシレンと一緒に２回同時蒸発させた。得られた油性残渣を塩化メチレン(２５０ｍＬ)に溶解させ、３-ブロモアニリン(３７.２５ｇ，２１６.６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させて除去した。得られた未精製化合物をそのまま次の段階で使用した。
段階２：１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチル
段階１で得た未精製化合物をテトラヒドロフラン(５００ｍＬ)に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中の６０％分散液，９.４ｇ，２３５ｍｍｏｌ)を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温させた。２時間後、得られた懸濁液に水(４００ｍＬ)を添加した。不溶性固体を濾過し、大量の水で洗浄した。乾燥後、固体をエーテル(１５０ｍＬ)中で室温で２４時間撹拌し、濾過して、１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチル化合物をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.３２(ｔ，３Ｈ)，４.２９(ｑ，２Ｈ)，７.５４-７.６３(ｍ，２Ｈ)，７.６９(ｄｄ，１Ｈ)，７.７８(ｄｄ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，８.６６-８.７１(ｍ，３Ｈ)。
段階３：１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸
段階２で得た１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチル(５２.５ｇ，１４０.７ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(４００ｍＬ)とメタノール(４００ｍＬ)と１Ｎ水性水酸化ナトリウム(２８０ｍＬ)の混合物に懸濁させた懸濁液を２０分間撹拌しながら約５０℃で加熱した。得られた混合物を冷却した後、水(３００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ(３２５ｍＬ)を添加した。４５分間撹拌した後、生じた沈澱物を濾過し、水で充分に洗浄し、乾燥させて、１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ ７.６５(ｔ，１Ｈ)，７.７６(ｍ，２Ｈ)，７.８４(ｄ，１Ｈ)，７.９９(ｓ，１Ｈ)，８.８７(ｍ，２Ｈ)，９.０１(ｓ，１Ｈ)。
段階４：Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階３で得た１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸(２６.３ｇ，７６ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２３.２ｇ，２３０ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０００ｍＬ)に懸濁させた懸濁液に、０℃で、クロロギ酸イソブチル(１８.８５ｇ，１３８ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で２時間撹拌した後、イソプロピルアミン(２３ｇ，３９０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させて一晩撹拌した後、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を脱水し、蒸発させて固体とした。得られた固体をエーテル中で室温で３時間撹拌し、濾過して、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２５(ｄ，６Ｈ)，４.１７(ｍ，１Ｈ)，７.５９-７.６３(ｍ，２Ｈ)，７.７０(ｄ，１Ｈ)，７.８０(ｄ，１Ｈ)，７.９４(s，１Ｈ)，８.７３(ｍ，１Ｈ)，８.７８(ｄ，１Ｈ)，８.８５(s，１Ｈ)，９.６１(ｂｒ，ＮＨ)。
段階５：Ｎ-イソプロピル-１-[(３-フェニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
ＴＨＦ(１６ｍＬ/ｍｍｏｌ)中の段階４で得たアミド、フェニルアセチレン(１.９当量)、トリエチルアミン(１.６当量)、トリフェニルホスフィン(０.０６当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(０.０５当量)の混合物を室温で２０分間撹拌した。ヨウ化銅(I)(５ｍｇ/ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１８時間還流しながら撹拌した。得られた混合物を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、得られた粗生成物を、エーテルと塩化メチレンの混合物(１:９)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて固体を得た。この固体をエーテル中で室温で撹拌し、濾過して、Ｎ-イソプロピル-１-[(３-フェニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，７.４２(ｍ，３Ｈ)，７.５６-７.６１(ｍ，３Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)，７.７６(ｍ，１Ｈ)，７.８５(ｓ，１Ｈ)，８.７３(ｍ，１Ｈ)，８.７７(ｄｄ，１Ｈ)，８.８８(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(２-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを２-エチニルピリジンに換えて、標題化合物を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２５(ｄ，６Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.５９-７.６４(ｍ，２Ｈ)，７.７１-７.７６(ｍ，２Ｈ)，７.８１-７.８５(ｍ，２Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，８.６１(ｍ，１Ｈ)，８.７４(ｍ，１Ｈ)，８.７８(ｄｄ，１Ｈ)，８.８９(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを４-エチニルピリジン(J. Org. Chem. 1996, 61, 6535)に換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.７１-７.７８(ｍ，２Ｈ)，７.８１(ｍ，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，８.６２(ｍ，２Ｈ)，８.７３(ｍ，１Ｈ)，８.７８(ｄｄ，１Ｈ)，８.８７(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例３で得たＮ-イソプロピル-１-[３-(４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを塩化メチレン(３６ｍＬ/ｍｍｏｌ)及びメタノール(３ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物(ＭＭＰＰ，３.６当量)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにＭＭＰＰ(２当量)を添加し、２４時間撹拌を続けた。得られた混合物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液を塩化メチレンで希釈し、水性重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。乾燥させた後、有機相を蒸発させ、得られた粗生成物を、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.２８(ｄ，６Ｈ)，４.２８(m,１Ｈ)，７.３５(ｄ，２Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.５８(ｍ，２Ｈ)，７.６７(ｍ，１Ｈ)，８.１４(ｄ，２Ｈ)，８.６９(ｍ，１Ｈ)，８.８１(ｄｄ，１Ｈ)，８.９９(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：Ｎ-イソプロピル-１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンをトリメチルシリルアセチレンに換えて、Ｎ-イソプロピル-１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド生成物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
段階２：Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１で得た粗生成物をメタノール(１２ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させ、１Ｎ水性水酸化ナトリウム(３当量)を添加することにより懸濁液となった。得られた懸濁液状の混合物を室温で２時間撹拌し、メタノールを蒸発させた。得られた水性懸濁液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を、塩化メチレン中の１０％エーテルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，３.８１(ｓ，１Ｈ)，４.１７(ｍ，１Ｈ)，７.５９(ｍ，１Ｈ)，７.６４-７.７１(ｍ，３Ｈ)，７.８１(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.７６(ｄｄ，１Ｈ)，８.８４(ｓ，１Ｈ)，９.６１(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：Ｎ-シクロプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階４の手順に従うが、但し、イソプロピルアミンをシクロプロピルアミンに換えて、Ｎ-シクロプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ ０.５９(ｍ，２Ｈ)，０.８０(ｍ，２Ｈ)，２.９６(ｍ，１Ｈ)，７.５９-７.６８(ｍ，２Ｈ)，７.７２(ｄｄ，１Ｈ)，７.８２(ｄｄ，１Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，８.７２-８.８１(ｍ，２Ｈ)，８.８９(ｓ，１Ｈ)，９.７０(ｂｒ，ＮＨ)。
段階２及び段階３：Ｎ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例５の段階１及び段階２の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを段階１で得た生成物に換えて、Ｎ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ０.６６(ｍ，２Ｈ)，０.８５(ｍ，２Ｈ)，２.９７(ｍ，１Ｈ)，３.１８(ｓ，１Ｈ)，７.４２(ｄ，１Ｈ)，７.４７(ｍ，１Ｈ)，７.５２-７.５８(ｍ，２Ｈ)，７.６５(ｄ，１Ｈ)，８.７０(ｍ，１Ｈ)，８.８０(ｄｄ，１Ｈ)，８.９８(ｓ，１Ｈ)，９.７４(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを実施例５で得たＮ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを３-ブロモピリジンに換えて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，７.４３(ｍ，１Ｈ)，７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.７０-７.７５(ｍ，２Ｈ)，７.８０(ｄ，１Ｈ)，７.９０(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｄ，１Ｈ)，８.５８(ｍ，１Ｈ)，８.７４-８.７９(ｍ，３Ｈ)，８.８８(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例４の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-[３-(４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを実施例７で得たＮ-イソプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.２８(ｄ，６Ｈ)，４.２８(ｍ，１Ｈ)，７.２６(ｍ，１Ｈ)，７.３６(ｄ，１Ｈ)，７.４５-７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.５７-７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.６９(ｄ，１Ｈ)，８.１６(ｄ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，８.６９(ｍ，１Ｈ)，８.８１(ｄｄ，１Ｈ)，８.９９(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを実施例６で得たＮ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを３-ブロモピリジンに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ０.６６(ｍ，２Ｈ)，０.８５(ｍ，２Ｈ)，２.９７(ｍ，１Ｈ)，７.２８(ｍ，１Ｈ)，７.４３-７.４８(ｍ，２Ｈ)，７.５７(ｔ，１Ｈ)，７.６２(ｓ，１Ｈ)，７.７０(ｄ，１Ｈ)，７.７９(ｄ，１Ｈ)，８.５５(ｍ，１Ｈ)，８.７０(ｍ，１Ｈ)，８.７５(ｓ，１Ｈ)，８.７９(ｄｄ，１Ｈ)，９.０１(ｓ，１Ｈ)，９.７４(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを２-メチル-３-ブチン-２-オールに換えて、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，１.５３(ｓ，６Ｈ)，４.１７(ｍ，１Ｈ)，４.５２(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.５８-７.６５(ｍ，４Ｈ)，７.６８(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.７７(ｄｄ，１Ｈ)，８.８４(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１０の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを実施例６で得たＮ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換えて、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ ０.５７(ｍ，２Ｈ)，０.７８(ｍ，２Ｈ)，１.５３(ｓ，６Ｈ)，２.９３(ｍ，１Ｈ)，４.５３(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.５８-７.６５(ｍ，４Ｈ)，７.６７(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.７６(ｄｄ，１Ｈ)，８.８５(ｓ，１Ｈ)，９.６９(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロペンチル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを１-エチニルシクロペンタノールに換えて、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.２８(ｄ，６Ｈ)，１.７６-１.８０(ｍ，２Ｈ)，１.８４-１.８８(ｍ，３Ｈ)，１.９８-２.０６(ｍ，４Ｈ)，４.２７(ｍ，１Ｈ)，７.３６(ｄ，１Ｈ)，７.４４-７.５０(ｍ，３Ｈ)，７.５６(ｄ，１Ｈ)，８.６８(ｍ，１Ｈ)，８.７９(ｄｄ，１Ｈ)，８.９７(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロプロピル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：１-エチニルシクロプロパノール
J. Org.Chem.(1976, 41, 1237)に記載されている手順に従い、[(１-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン及びエチニルマグネシウムブロミドから１-エチニルシクロプロパノールを調製し、液体として得た。
段階２：Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロプロピル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを本実施例の段階１で得た生成物に換えて、Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロプロピル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.０９(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｍ，２Ｈ)，１.２８(ｄ，６Ｈ)，２.５７(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，４.２８(ｍ，１Ｈ)，７.３５(ｄ，１Ｈ)，７.４４-７.５０(ｍ，３Ｈ)，７.５４(ｄ，１Ｈ)，８.６８(ｍ，１Ｈ)，８.７９(ｄｄ，１Ｈ)，８.９６(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４,４,４-トリフルオロ-３-ヒドロキシ-３-(トリフルオロメチル)ブト-１-イニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：１,１,１-トリフルオロ-２-(トリフルオロメチル)-４-(トリメチルシリル)ブト-３-イン-２-オール
トリメチルシリルアセチレン(４ｍＬ)をＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解させた溶液に、-７８℃で、ヘキサン(１４ｍＬ)中の２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムを添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。前記冷混合物に過剰量のヘキサフルオロアセトンを通気し、４時間撹拌を続けた。得られた混合物を室温まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エーテルと水の間で分配させた。有機相を脱水し、蒸発させて、１,１,１-トリフルオロ-２-(トリフルオロメチル)-４-(トリメチルシリル)ブト-３-イン-２-オールを液体として得た。
段階２：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４,４,４-トリフルオロ-３-ヒドロキシ-３-(トリフルオロメチル)ブト-１-イニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
本実施例の段階１で得た１,１,１-トリフルオロ-２-(トリフルオロメチル)-４-(トリメチルシリル)ブト-３-イン-２-オール(６.８ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド(８.５ｍＬ)を添加した。得られた混合物を３０分間還流してＴＭＳ保護基を除去した。次いで、実施例１の段階５の手順を適用するが、但し、フェニルアセチレンを前記で得られた溶液に換えて、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４,４,４-トリフルオロ-３-ヒドロキシ-３-(トリフルオロメチル)ブト-１-イニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，４.１７(ｍ，１Ｈ)，７.６０(ｍ，１Ｈ)，７.７２-７.７９(ｍ，２Ｈ)，７.８３(ｄ，１Ｈ)，７.９０(ｓ，１Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.７７(ｄｄ，１Ｈ)，８.８５(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-フェニルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
ＤＭＦ(２０ｍＬ/ｍｍｏｌ)中の、実施例１の段階４で得たＮ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド、２-フェニル-３-ブチン-２-オール(２当量)、トリエチルアミン(１.６６当量)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.０５当量)及びヨウ化銅(I)(５ｍｇ/ｍｍｏｌ)の混合物を、８５℃で１８時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相から得た粗生成物を、塩化メチレン中の２０％エーテルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をエーテル中で室温で３時間撹拌し、濾過して、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，１.７９(ｓ，３Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，５.２２(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.２６(t，１Ｈ)，７.３５(t，２Ｈ)，７.５９(ｍ，１Ｈ)，７.６６(ｍ，３Ｈ)，７.７３(ｄ，２Ｈ)，７.７６(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.７７(ｄｄ，１Ｈ)，８.８４(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：３-エチニルピリジンＮ-オキシド
３-エチニルピリジンを塩化メチレン(５ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、室温で、ｍ-クロロペルオキシ安息香酸(ｍ-ＣＰＢＡ，純度７０％，１.２当量)を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。さらに、ｍ-ＣＰＢＡ(０.２５当量)を添加し、１時間撹拌を続けた。水酸化カルシウム(２当量)を添加した。１５分後、得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体残渣をエーテル中で３時間撹拌し、濾過して、３-エチニルピリジンＮ-オキシド化合物を白色固体として得た。
段階２：Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを実施例６の段階１で得たＮ-シクロプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを段階１で得た３-エチニルピリジンＮ-オキシドに換えて、Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ０.６６(ｍ，２Ｈ)，０.８４(ｍ，２Ｈ)，２.９６(ｍ，１Ｈ)，７.２６(ｍ，１Ｈ)，７.３７(ｄ，１Ｈ)，７.４５-７.４８(ｍ，２Ｈ)，７.５８-７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.６９(ｄ，１Ｈ)，８.１６(ｄ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，８.６９(ｍ，１Ｈ)，８.７９(ｄｄ，１Ｈ)，８.９９(ｓ，１Ｈ)，９.７３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-アミノ-３-エチルペント-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを１,１-ジエチルプロパルギルアミンに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.０５(t，６Ｈ)，１.２８(ｄ，６Ｈ)，１.５７(ｍ，２Ｈ)，１.６９(ｍ，２Ｈ)，４.２７(ｍ，１Ｈ)，７.３３(ｄ，１Ｈ)，７.４４-７.４９(ｍ，３Ｈ)，７.５３(ｄ，１Ｈ)，８.６９(ｍ，１Ｈ)，８.７９(ｄｄ，１Ｈ)，８.９７(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。(ＮＨ２は観察されず)。
Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-アミノ-３-エチルペント-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１７の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを実施例６の段階１で得たＮ-シクロプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ０.６６(ｍ，２Ｈ)，０.８４(ｍ，２Ｈ)，１.０５(t，６Ｈ)，１.５７(ｍ，２Ｈ)，１.７０(ｍ，２Ｈ)，２.９６(ｍ，１Ｈ)，７.３３(ｄ，１Ｈ)，７.４４-７.４９(ｍ，３Ｈ)，７.５４(ｄ，１Ｈ)，８.６９(ｍ，１Ｈ)，８.７７(ｄｄ，１Ｈ)，８.９７(ｓ，１Ｈ)，９.７５(ｂｒ，ＮＨ)。(ＮＨ２は観察されず)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-キノリニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを実施例５の段階２で得たＮ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを３-ブロモキノリンに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３２(ｄ，６Ｈ)，４.３２(ｍ，１Ｈ)，７.４８-７.５１(ｍ，２Ｈ)，７.５８-７.６５(ｍ，２Ｈ)，７.７１(ｓ，１Ｈ)，７.７３-７.８０(ｍ，２Ｈ)，７.８３(ｄ，１Ｈ)，８.１２(ｄ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.７５(ｍ，１Ｈ)，８.８５(ｄｄ，１Ｈ)，９.０２(ｓ，１Ｈ)，９.０６(ｓ，１Ｈ)，９.６５(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-キノリニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順に従うが、但し、３-ブロモキノリンを３-ブロモキノリンＮ-オキシドに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３３(ｄ，６Ｈ)，４.３２(ｍ，１Ｈ)，７.４９-７.５３(ｍ，２Ｈ)，７.６３(t，１Ｈ)，７.６８-７.７３(ｍ，２Ｈ)，７.７５-７.８３(ｍ，２Ｈ)，７.８８-７.９２(ｍ，２Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.７３-８.７８(ｍ，２Ｈ)，８.８６(ｄｄ，１Ｈ)，９.０５(ｓ，１Ｈ)，９.６７(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールをシクロプロピルアセチレン(Tetrahedron letters 2000, 41, 4007)に換えて、標題化合物を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ０.８３(ｍ，２Ｈ)，０.９０(ｍ，２Ｈ)，１.３１(ｄ，６Ｈ)，１.４８(ｍ，１Ｈ)，４.３１(ｍ，１Ｈ)，７.３３(ｍ，１Ｈ)，７.４５-７.５１(ｍ，３Ｈ)，７.５５(ｄ，１Ｈ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.８３(ｄｄ，１Ｈ)，９.０１(ｓ，１Ｈ)，９.６８(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-[３-(６-アミノ-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順に従うが、但し、３-ブロモキノリンを５-ブロモ-２-アミノピリジンに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３３(ｄ，６Ｈ)，４.３１(ｍ，１Ｈ)，４.７１(ｂｒ，ＮＨ２)，６.４９(ｄ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，１Ｈ)，７.５４-７.６０(ｍ，３Ｈ)，７.６８(ｄ，１Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.８３(ｄｄ，１Ｈ)，９.０４(ｓ，１Ｈ)，９.６７(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン
５-ブロモニコチン酸エチル(１.０２ｇ，４.４ｍｍｏｌ)をジエチルエーテル(１５ｍＬ)に溶解させた溶液に、-３０℃で、エーテル中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液(４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ)を添加した。得られたスラリーを２時間還流した後、冷却し、過剰量の０.５Ｍ水性一塩基性リン酸ナトリウムでクエンチし、エーテルと水の間で分配させた。有機相から得た生成物を、エーテルとペンタンとアンモニア-飽和塩化メチレンの混合物(２:１:２)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン化合物を黄色の油状物として得た。
段階２：３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンＮ-オキシド
段階１で得た３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン(３.１ｍｍｏｌ)をクロロホルム(１０ｍＬ)に溶解させた溶液にｍ-クロロペルオキシ安息香酸７０％(１.５当量)を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。過剰量の水酸化カルシウムを添加して５分間撹拌した後、得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた粗物質を、塩化メチレン(アンモニアで飽和している)中の１０％エタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３-ブロモ-５-(l-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンＮ-オキシド化合物を固体として得た。
段階３：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを実施例５で得たＮ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを段階２で得た３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンＮ-オキシドに換えて、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３２(ｄ，６Ｈ)，１.６４(ｓ，６Ｈ)，２.２２(ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ)，４.３０(ｍ，１Ｈ)，７.４５-７.５２(ｍ，２Ｈ)，７.６０(t，１Ｈ)，７.６６(ｓ，１Ｈ)，７.７２(ｄ，１Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)，８.７０(ｂｒ，２Ｈ)，８.７３(ｍ，１Ｈ)，８.８４(ｄｄ，１Ｈ)，９.０３(ｓ，１Ｈ)，９.６８(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン
-７８℃に冷却したトルエン(１２ｍＬ/ｍｍｏｌ)中の２,５-ジブロモピリジンの懸濁液にヘキサン中の２.５Ｍのｎ-ブチルリチウム(１.０５当量)を添加し、得られた混合物を冷たいまま２.５時間撹拌した。アセトン(２当量)を添加して、１.５時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、得られた混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相から得た生成物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン化合物をシロップ状生成物として得た。
段階２：５-ブロモ-２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン
段階１で得た５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン(１４ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(５０ｍＬ)に溶解させた溶液に、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３７.３ｍｍｏｌ)及び２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(１５.３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、２４時間還流した。得られた混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンと水の間で分配させた。有機相から得た粗生成物を、ヘキサン中の６％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５-ブロモ-２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン化合物を得た。
段階３：２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)-５-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階２で得た生成物に換え、且つ、フェニルアセチレンをトリメチルシリルアセチレンに換えて、２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)-５-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン化合物を得た。
段階４：５-エチニル-２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン
実施例５の段階２の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階３で得た生成物に換えて、５-エチニル-２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン化合物を得た。
段階５：Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[６-(１-メチル-１-{{２-トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン-３-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、フェニルアセチレンを本実施例の段階４で得た生成物に換えて、Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[６-(１-メチル-１-{{２-トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン-３-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を得た。
段階６：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
本実施例の段階５の生成物であるＮ-イソプロピル-１-(３-{[６-(１-メチル-１-{{２-トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)ピリジン-３-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを塩化メチレン(３２ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸(３.２ｍＬ/ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で２時間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてゆっくりと中和し、塩化メチレンと水の間で分配させた。有機相から得た粗物質を、塩化メチレン中の４０％エーテルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。精製された生成物をエーテル中で室温で２時間撹拌し、濾過して、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２４(ｄ，６Ｈ)，１.５０(ｓ，６Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，４.５７(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.６９-７.７４(ｍ，３Ｈ)，７.７８(ｍ，１Ｈ)，７.８８(ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｄｄ，１Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，８.７４(ｍ，１Ｈ)，８.７８(ｄｄ，１Ｈ)，８.８８(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例２３の段階２の手順に従うが、但し、３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンを実施例２４で得たＮ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換えて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２５(ｄ，６Ｈ)，１.６０(ｓ，６Ｈ)，４.１８(ｍ，１Ｈ)，７.２４(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.６０-７.６３(ｍ，３Ｈ)，７.７２-７.７８(ｍ，２Ｈ)，７.８２(ｄ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)，８.７４(ｍ，１Ｈ)，８.７８(ｄｄ，１Ｈ)，８.８７(ｓ，１Ｈ)，９.６２(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：２-ブロモイソニコチン酸メチル
２-ブロモイソニコチン酸(Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446)(２.０ｇ)をテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)に溶解させた溶液に、過剰量のエーテル性ジアゾメタンを添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。生成物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(１:３)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２-ブロモイソニコチン酸メチルエステルを無色液体として得た。
段階２：２-ブロモ-４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン
実施例２３の段階１の手順に従うが、但し、５-ブロモニコチン酸エチルを本実施例の段階１で得た２-ブロモイソニコチン酸メチルに換えて、２-ブロモ-４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン化合物を白色固体として得た。
段階３：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順に従うが、但し、３-ブロモキノリンを本実施例の段階２で得た２-ブロモ-４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンに換えて、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を黄色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン-d６)δ １.２７(ｄ，６Ｈ)，１.５５(ｓ，６Ｈ)，４.２０(ｍ，１Ｈ)，４.４２(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.５２(ｍ，１Ｈ)，７.６３(ｍ，１Ｈ)，７.７２-７.７９(ｍ，３Ｈ)，７.８４(ｄ，１Ｈ)，７.９５(ｓ，１Ｈ)，８.５５(ｄ，１Ｈ)，８.７７(ｍ，１Ｈ)，８.８０(ｄｄ，１Ｈ)，８.９２(ｓ，１Ｈ)，９.６５(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：２-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン
２,５-ジブロモピリジンをジエチルエーテル(５ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液を-７８℃に冷却し、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ-ブチルリチウム(１.０５当量)をゆっくりと添加した。冷たいまま２時間経過した後、アセトン(１.３当量)を添加し、１時間撹拌を続けた。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温させ、エーテルと水の間で分配させた。有機相から得た粗生成物をエーテル/ヘキサン(１:１)を用いて摩砕し、濾過して、２-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン化合物を固体として得た。
段階２：５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン
実施例１５の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階１の生成物である２-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンに換え、且つ、２-フェニル-３-ブチン-２-オールをトリメチルシリルアセチレンに換えて、５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン化合物を得た。
段階３：２-エチニル-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン
実施例５の段階２の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階２の生成物である５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジンに換えて、２-エチニル-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン化合物を得た。
段階４：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを本実施例の段階３の生成物である２-エチニル-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンに換えて、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３２(ｄ，６Ｈ)，１.６６(ｓ，６Ｈ)，２.０８(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，４.３１(ｍ，１Ｈ)，７.４６-７.５５(ｍ，３Ｈ)，７.６１(t，１Ｈ)，７.７１(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，１Ｈ)，７.８６(ｄｄ，１Ｈ)，８.７３(ｍ，１Ｈ)，８.７７(ｍ，１Ｈ)，８.８３(ｄｄ，１Ｈ)，９.０４(ｓ，１Ｈ)，９.６７(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：２-ブロモ-６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン
実施例２７の段階１の手順に従うが、但し、２,５-ジブロモピリジンを２,６-ジブロモピリジンに換えて、２-ブロモ-６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジン化合物を固体として得た。
段階２：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順の従うが、但し、３-ブロモキノリンを本実施例の段階１の生成物である２-ブロモ-６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンに換えて、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３１(ｄ，６Ｈ)，１.５８(ｓ，６Ｈ)，４.３２(ｍ，１Ｈ)，４.８３(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，７.３８(ｄ，１Ｈ)，７.４３-７.５２(ｍ，３Ｈ)，７.６０(t，１Ｈ)，７.７０-７.７５(ｍ，２Ｈ)，７.７９(ｄ，１Ｈ)，８.７４(ｍ，１Ｈ)，８.８４(ｄｄ，１Ｈ)，９.０３(ｓ，１Ｈ)，９.６６(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-シクロプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンＮ-オキシド
実施例２３の段階２の手順に従うが、但し、３-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンを実施例２４の段階１で得た５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンに換えて、５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンＮ-オキシド化合物を得た。
段階２：Ｎ-シクロプロピル-１-{３-(６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを実施例６で得たＮ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階１で得た５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンＮ-オキシドに換えて、Ｎ-シクロプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ０.６６(ｍ，２Ｈ)，０.８４(ｍ，２Ｈ)，１.６６(ｓ，６Ｈ)，２.９６(ｍ，１Ｈ)，７.３４(ｄ，１Ｈ)，７.４３-７.５０(ｍ，４Ｈ)，７.５８-７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.６９(ｄ，１Ｈ)，８.３３(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，８.６９(ｍ，１Ｈ)，８.７９(ｄｄ，１Ｈ)，８.９９(ｓ，１Ｈ)，９.７３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-{３-[(４-ピリジン-３-イルフェニル)エチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：３-(４-ブロモフェニル)ピリジン
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ/ｍｍｏｌ)中のピリジン-３-ボロン酸１,３-プロパンジオール環状エステル、４-ブロモヨードベンゼン(１.１当量)、[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.０５当量)及び２Ｍ水性炭酸ナトリウム(５当量)の混合物を８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相から得た粗生成物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(１:９)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３-(４-ブロモフェニル)ピリジン化合物を固体として得た。
段階２：Ｎ-イソプロピル-１-{３-[(４-ピリジン-３-イルフェニル)エチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順に従うが、但し、３-ブロモキノリンを本実施例の段階１の生成物に換えて、Ｎ-イソプロピル-１-{３-[(４-ピリジン-３-イルフェニル)エチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.２８(ｄ，６Ｈ)，４.２８(ｍ，１Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.４２(ｄ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，１Ｈ)，７.５３-７.６４(ｍ，６Ｈ)，７.７０(ｄ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，１Ｈ)，８.６０(ｍ，１Ｈ)，８.７１(ｍ，１Ｈ)，８.８２(ｄｄ，１Ｈ)，８.８６(ｓ，１Ｈ)，９.０２(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チエン-２-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：２-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チオフェン
２-アセチル-５-ブロモチオフェンをＴＨＦ(２.５ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、-３０℃で、トルエン/ＴＨＦ(３:１)中の１.４Ｍのメチルマグネシウムブロミド(１.５当量)を添加した。得られた混合物を-１０℃まで昇温させ、１.５時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、エーテルと水の間で分配させた。有機物フラクションを脱水し、蒸発させた。得られた粗物質を、エーテルとヘキサンの混合物(１:４)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２-ブロモ-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チオフェン化合物を得た。
段階２：２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-５-トリメチルシリルエチニルチオフェン
実施例１５の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階１の生成物に換え、且つ、２-フェニル-３-ブチン-２-オールをトリメチルシリルアセチレンに換えて、２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-５-トリメチルシリルエチニルチオフェン化合物を得た。
段階３：２-エチニル-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チオフェン
実施例５の段階２の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階２の生成物に換えて、２-エチニル-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チオフェン化合物を得た。
段階４：Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チエン-２-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを本実施例の段階３の生成物である２-エチニル-５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チオフェンに換えて、Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チエン-２-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.３１(ｄ，６Ｈ)，１.７０(ｓ，６Ｈ)，２.４２(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，４.３１(ｍ，１Ｈ)，６.８７(ｄ，１Ｈ)，７.１６(ｄ，１Ｈ)，７.４２(ｄ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，１Ｈ)，７.５９(t，１Ｈ)，７.６３(ｓ，１Ｈ)，７.６８(ｄ，１Ｈ)，８.７３(ｍ，１Ｈ)，８.８４(ｄｄ，１Ｈ)，９.０２(ｓ，１Ｈ)，９.６８(ｂｒ，ＮＨ)。
Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１,３-チアゾール-５-イル]エチニル} フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チアゾール
チアゾールをエーテル(１ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、-７８℃で、ヘキサン中の２.２Ｍのｎ-ブチルリチウム(１.１当量)を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。アセトン(１.２当量)を添加して、得られた混合物を-７８℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を冷たいままで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温させ、次いで、エーテルと水の間で分配させた。有機相を脱水し、蒸発させて、粗生成物を橙/褐色の油状物として得た。この油状物をそのまま次の段階で用いた。
段階２：２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)チアゾール
実施例２４の段階２の手順に従うが、但し、５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピリジンを本実施例の段階１の生成物に換えて、２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)チアゾール化合物を油状物として得た。
段階３：５-ブロモ-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チアゾール
段階２で得た２-(１-メチル-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}エチル)チアゾールをクロロホルム(２ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、室温で、臭素(２モル当量)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。固体状の重炭酸ナトリウム(０.５５当量)を添加し、得られた混合物を５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(０.５５当量)をさらに添加し、１８時間撹拌を続けた。重炭酸ナトリウム(０.５５当量)の最後の添加を行った後、得られた混合物をさらに５時間撹拌し、クロロホルムで希釈した。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した後、水で洗浄し、脱水し、蒸発させた。得られた粗物質を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(３:７)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た。
段階４：Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１,３-チアゾール-５-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順に従うが、但し、３-ブロモキノリンを本実施例の段階３の生成物に換えて、Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１,３-チアゾール-５-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ １.２９(ｄ，６Ｈ)，１.６８(ｓ，６Ｈ)，２.９０(ｓ，１Ｈ，ＯＨ)，４.２８(ｍ，１Ｈ)，７.４２(ｄ，１Ｈ)，７.４６(ｍ，１Ｈ)，７.５４-７.６０(ｍ，２Ｈ)，７.６６(ｄ，１Ｈ)，７.８２(ｓ，１Ｈ)，８.７０(ｍ，１Ｈ)，８.８０(ｄｄ，１Ｈ)，８.９９(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｂｒ，ＮＨ)。
１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階１：１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階４の手順に従うが、但し、イソプロピルアミンを２８％水性水酸化アンモニウムに換えて、１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド化合物を固体として得た。
段階２：１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１の段階５の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを本実施例の段階１で得た１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、フェニルアセチレンをトリメチルシリルアセチレンに換えて、１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド生成物を固体として得た。
段階３：１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
段階２で得た１-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドをＴＨＦ(３０ｍＬ/ｍｍｏｌ)に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド(１.５当量)を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化メチレンと水の間で分配させた。有機相を脱水し、蒸発させた。得られた未精製の１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド生成物をそのまま次の段階で用いた。
段階４：１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド
実施例１９の手順に従うが、但し、Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを段階３で得た１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドに換え、且つ、３-ブロモキノリンを３-ブロモピリジンＮ-オキシドに換えて、１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ５.８４(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ)，７.３０(ｍ，１Ｈ)，７.４１(ｄ，１Ｈ)，７.５３(ｍ，２Ｈ)，７.６４(t，１Ｈ)，７.６７(ｓ，１Ｈ)，７.７４(ｄ，１Ｈ)，８.２１(ｄ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.７５(ｍ，１Ｈ)，８.８８(ｄｄ，１Ｈ)，９.０５(ｓ，１Ｈ)，９.５２(ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ)。
１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸
段階１： １-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチル
実施例５の段階１及び段階２の手順に従うが、但し、出発物質として、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを実施例１の段階２で得た１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチルに換えて、１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチル化合物を固体として得た。
段階２：１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチル
実施例１５の手順に従うが、但し、２-フェニル-３-ブチン-２-オールを本実施例の段階１で得た１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチルに換え、且つ、Ｎ-イソプロピル-１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミドを３-ブロモピリジンＮ-オキシドに換えて、１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチルを固体として得た。
段階３：１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸
実施例１の段階３の手順に従うが、但し、１-(３-ブロモフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチルを本実施例の段階２で得た１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸エチルエステルに換えて、１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７.４６(t，１Ｈ)，７.５１(ｄ，１Ｈ)，７.７０(t，１Ｈ)，７.７５(ｍ，２Ｈ)，７.８０(ｄ，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｄ，１Ｈ)，８.４７(ｓ，１Ｈ)，８.８１(ｄｄ，１Ｈ)，８.８９(ｍ，１Ｈ)，８.９７(ｓ，１Ｈ)。
当業者には明らかな別の変更又は修正は、本発明の範囲及び教示に包含される。本発明は、添付してある特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定を受けるものではない。

Claims (23)

  1. 式(I)：
    Figure 0004157035
    [式中、
    Ｒは、Ｈ、-Ｃ１ - ６アルキル又は-Ｃ３ - ６シクロアルキルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１ - ６アルキル基、-Ｃ３ - ６シクロアルキル基、-Ｃ１ - ６アルコキシ基、Ｃ２ - ６アルケニル基、-Ｃ３ - ６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１ - ６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０ - ６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１ - ６アルキル)基、-(Ｃ０ - ６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３ - ７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１ - ６アルキル置換基、-Ｃ１ - ６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-(Ｃ０ - ６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１ - ６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１ - ６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
    Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１ - ６アルキル、-Ｃ３ - ６シクロアルキル、-Ｃ１ - ６アルキル(Ｃ３ - ６シクロアルキル)(Ｃ３ - ６シクロアルキル)、-Ｃ１ - ６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３ - ７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１ - ６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１ - ６アルキル、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１ - ６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１ - ６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１ - ６アルキル、-Ｃ１ - ６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１ - ６アルキル、-Ｃ０ - ６アルキル(オキシ)Ｃ１ - ６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０ - ６アルキル)、若しくは-(Ｃ０ - ６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３ - ７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１ - ６アルキル、-Ｃ１ - ６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１ - ６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１ - ６アルキル、-Ｃ１ - ６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
    Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル若しくはイミダゾリルであるか；又は、Ｒ８がヘテロアリールである場合は、それらのオキシドであり；；又は、Ｒ８は、Ｈ、-Ｃ１ - ６アルキル若しくは-Ｃ３ - ６シクロアルキルであり、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３ - ７シクロアルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３ - ７シクロアルキル)(Ｃ３ - ７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４ - ７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ２とＲ３は存在せず、Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ８が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル若しくはイミダゾリルであるか；又は、Ｒ８がヘテロアリールである場合はそのオキシドである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ８がフェニルである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ８がピリジル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ８がキノリニル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ８がチエニル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ８がチアゾリル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ８が、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３ - ７シクロアルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３ - ７シクロアルキル)(Ｃ３ - ７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４ - ７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている-Ｃ３ - ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. Ｒ８が、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０ - ６アルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３ - ７シクロアルキル)(Ｃ０ - ６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３ - ７シクロアルキル)(Ｃ３ - ７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４ - ７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１ - ６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている-Ｃ１ - ６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は、
    Ｎ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(フェニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は、
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[(４-ピリジン-３-イルフェニル)エチニル]フェニル}-１,４ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  13. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(２-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[l,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(６-アミノ-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は
    １-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  14. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-キノリニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-キノリニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  15. Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チエン-２-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  16. Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１,３-チアゾール-５-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  17. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロペンチル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロプロピル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  18. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４,４,４-トリフルオロ-３-ヒドロキシ-３-(トリフルオロメチル)ブト-１-イニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-フェニルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-アミノ-３-エチルペント-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は、
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-アミノ-３-エチルペント-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  19. Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［（１−オキシドピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはその製薬上許容される塩。
  20. Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［（ピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはその製薬上許容される塩。
  21. ホスホジエステラーゼ-４阻害薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載されている化合物又はその製薬上許容される塩。
  22. 請求項１３に記載されている、Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[l,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド又はその製薬上許容される塩。
  23. ホスホジエステラーゼ-４阻害薬として使用するための請求項２２に記載のカルボキサミド又は塩。
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