CN103214478B - 吡啶并氧代哒嗪衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并氧代哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R⁷’、R⁸’、R⁹’、L和环A如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。

Description

吡啶并氧代哒嗪衍生物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并氧代哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。

背景技术

激素是一类以不同方式影响细胞活性的化合物。在许多情况下，激素作为触发特异性细胞反应和活性的信使。然而，由激素产生的许多效应并不仅由激素的特殊效应所引起。相反，激素首先与受体结合，从而触发释放第二化合物，该第二化合物进而影响细胞活性。在这种情况下，激素称为第一信使，而第二化合物则称为第二信使。环腺苷酸(腺苷3’，5’-环一磷酸，cAMP或环AMP)被认为是肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体素、降肾上腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素及后叶加压素等激素的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的反应，cAMP也介导细胞对各种神经递质的反应。

磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)具有水解细胞内第二信使的功能，降解细胞内cAMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDEs家族有11种酶，其中PDE4酶是特异性的cAMP水解酶，主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，调节这些细胞内cAMP的水平。

PDE4抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性，可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损伤造成的中枢神经系统疾病。

罗氟司特(Roflumilast)是第一个上市的PDE4抑制剂。COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量，服用6-12个月以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量，原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。

西洛司特(cilomilast)是一个因呕吐不良反应而止步于phase III的PDE4抑制剂。使用PDE4抑制剂的一个值得关心的问题是其导致呕吐的副作用，研究表明，PDE4有4种亚型：PDE4A、4B、4C、4D；其中，PDE4B与抗炎有关，PDE4D也有抗炎作用，但与中枢的呕吐反应有关。研究表明，西洛司特(cilomilast)对PDE4D的活性好于PDE4B的活性10倍，而罗氟司特对PDE4B和PDE4D的活性相当，因此，设计PDE4B与PDE4D活性相当的PDE4抑制剂，将大大降低呕吐的副作用，提高药物治疗窗口，达到最佳的药物治疗效果。

MK-0873是Merck & Co.公司的在研药物，目前处于phase II，此化合物模块与罗氟司特和西洛斯特不同，文献数据表明对PDE4的各个亚型的活性相当，一定程度上降低了呕吐反应不良发生率，提高药物治疗窗口，从而达到更好的治疗效果。

我们对MK-0873化合物模块进行结构优化，以期找到更多满足临床需要的PDE4抑制剂药物。

发明内容

本发明提供了式(I)所示的可作为PDE-4抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R¹为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_2-8烯基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8炔基、-C(O)-R^a、-S(O)_q-R^a、未被取代或被1～3个取代基取代的C_6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的5～15元杂芳基、或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C_1-8烷基；

R²为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、或未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基；

R³，R⁴，R⁵和R⁶分别独立地为氢、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、-C(O)-R^a、-S(O)_q-R^a、硝基、氰基、或-NR^aR^a’；

R⁷为未被取代或被1～3个取代基取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，未被取代或被1～3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物，或氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、或未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基；

R⁷’不存在，或为未被取代或被1～3个取代基取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，未被取代或被1～3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物，或氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、或未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基；

R⁸为氢、卤素、硝基、氰基、＝N-O-C_1-8烷基、-O-N＝C_1-8烷基、-CH(N＝NOH)-C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的5～15元杂芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C_1-8烷基、-NR^aR^a’、-C(O)-R^a、-C(O)NR^aR^a’、-NR^aC(O)R^a’、-S(O)_q-R^a、-S(O)_q-NR^aR^a’、-NR^a-S(O)_q-R^a’、或-C(O)OR^a的基团；

R⁸’不存在，或为氢、卤素、硝基、氰基、＝N-O-C_1-8烷基、-O-N＝C_1-8烷基、-CH(N＝NOH)-C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的5～15元杂芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C_1-8烷基、-NR^aR^a’、-C(O)-R^a、-C(O)NR^aR^a’、-NR^aC(O)R^a’、-S(O)_q-R^a、-S(O)_q-NR^aR^a’、-NR^a-S(O)_q-R^a’、或-C(O)OR^a的基团；

R⁹为氢、羟基、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、或-NR^bR^b’；

R⁹’不存在，或为氢、羟基、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、或-NR^bR^b’；

环A为苯环、含1～4个选自N、S、O杂原子的5～8元单杂芳基，或者含1～4个选自N、S、O杂原子的8～14元的双杂环基；

L为

q表示0、1或2，n表示1-4的整数；

R^a、R^a’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_6-14芳基、或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基；

‘取代的C_1-8烷基’、‘取代的C_1-8烷氧基’、‘取代的C_2-8烯基’、‘取代的C_3-8炔基’、‘取代的C_3-8环烷基’、‘取代的C_3-8环烷基C_1-8烷基’、‘取代的C_6-14芳基’、‘取代的5～15元杂芳基’、‘取代的3～15元杂环基’、‘取代的3～15元杂环基C_1-8烷基’、‘取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、或咪唑基’的取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、硝基、氰基、卤素、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基、-NR^bR^b’、-C(O)-R^b、-C(O)NR^bR^b’、-NR^bC(O)R^b’、＝N-O-C_1-8烷基、-O-N＝C_1-8烷基、-S(O)_q-R^b、-S(O)_q-NR^bR^b’、-NR^b-S(O)_q-R^b’、或-C(O)OR^b的基团，其中R^b、R^b’分别独立地是氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基或C_6-14芳基。

本发明优选提供了如下定义的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R¹为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基、-C(O)-R^a、-S(O)_q-R^a、未被取代或被1～3个取代基取代的C_6-14芳基、或未被取代或被1～3个取代基取代的5～15元杂芳基；

R²为氢、或未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基；

R³，R⁴，R⁵和R⁶分别独立地为氢、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、-C(O)-R^a、-S(O)_q-R^a、硝基、氰基、或-NR^aR^a’；

R⁷为未被取代或被1～3个取代基取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，未被取代或被1～3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物；

R⁷’不存在，或为未被取代或被1～3个取代基取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，未被取代或被1～3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物；

R⁸为氢、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、-NR^aR^a’、-C(O)-R^a、-C(O)NR^aR^a’、-NR^aC(O)R^a’、-S(O)_q-R^a、-S(O)_q-NR^aR^a’、-NR^a-S(O)_q-R^a’、或-C(O)OR^a的基团；

R⁸’不存在，或为氢、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、-NR^aR^a’、-C(O)-R^a、-C(O)NR^aR^a’、-NR^aC(O)R^a’、-S(O)_q-R^a、-S(O)_q-NR^aR^a’、-NR^a-S(O)_q-R^a’、或-C(O)OR^a的基团；

R⁹为氢、羟基、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基；

R⁹’不存在，或为氢、羟基、卤素、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基；

环A为苯环、含1～4个选自N、S、O杂原子的5-8元单杂芳基，或者含1～4个选自N、S、O杂原子的8～14元的双杂环基；

L为

q表示0、1或2，n表示1或2；

R^a、R^a’选自氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基；

‘取代的C_1-8烷基’、‘取代的C_1-8烷氧基’、‘取代的C_3-8环烷基’、‘取代的C_6-14芳基’、‘取代的5～15元杂芳基’、‘取代的3～15元杂环基C_3-8烷基’、‘取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、或咪唑基’的取代基是指一个或多个独立地选自羟基、羧基、氰基、卤素、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、-NR^bR^b’、-C(O)-R^b、-C(O)NR^bR^b’、-NR^bC(O)R^b’、-S(O)_q-R^b、-S(O)_q-NR^bR^b’、-NR^b-S(O)_q-R^b’、或-C(O)OR^b的基团，其中R^b、R^b’分别独立地是氢或C_1-8烷基。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中，R¹为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、或环戊基；

R²为氢、或甲基；

R³，R⁴，R⁵和R⁶分别独立地为氢、甲基、氟原子、氯原子、或溴原子；

R⁸，R⁹分别独立地为氢、甲基、氟原子、氯原子、甲基磺酰基、或2-羟基异丙基；

R⁷’不存在；

R⁸’，R⁹’不存在。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中环A为苯环、或含1～3个选自N、S、O杂原子的5～6元单杂芳基。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中环A为苯环、或含1～3个N杂原子的5-6元单杂芳基。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中环A为苯环、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中L为

q表示0、1或2。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中L为q表示0、1或2。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中R⁷为吡啶基或其氮氧化物。

本发明另一方面，涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中R⁷为吡啶基或其氮氧化物；

环A为苯环、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

L为q表示0、1或2。

本发明所述“卤素”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述“C_1-8烷基”指含有1～8个碳原子的烃去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2，2，3-三甲基丁基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3-乙基己基、2，2，3-三甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、2，3，3-三甲基戊基、2，3，4-三甲基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、3-甲基-3-乙基戊基、2，2，3，3-四甲基丁基等。

本发明所述“C_1-8烷氧基”指术语“C_1-8烷基”通过氧原子与主结构相连接的基团，实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。

本发明所述的“C_3-8环烷基”指含有3～8个碳原子的环状烷基，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

本发明所述“C_2-8烯基”是指含有碳-碳双键的、碳原子数为2～8的直链或支链的脂肪族烃基，实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-甲基-1-己烯基、2-甲基-1-己烯基、3-甲基-1-己烯基、4-甲基-1-己烯基、5-甲基-1-己烯基、1-甲基-2-己烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-2-己烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-己烯基、3-甲基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、5-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、2-甲基-4-己烯基、3-甲基-4-己烯基、4-甲基-4-己烯基、5-甲基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、2-甲基-5-己烯基、3-甲基-5-己烯基、4-甲基-5-己烯基、5-甲基-5-己烯基、1，1-二甲基-2-戊烯基、1，1-二甲基-3-戊烯基、1，1-二甲基-4-戊烯基、1，2-二甲基-1-戊烯基、2，2-二甲基-3-戊烯基、2，2-二甲基-4-戊烯基、3，3-二甲基-1-戊烯基、3，3-二甲基-4-戊烯基、4，4-二甲基-1-戊烯基、4，4-二甲基-2-戊烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等。

本发明所述的“C_3-8炔基”是指含有叁键的碳原子数为3～8的直链或支链的炔基，具体实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-1-己炔基、3，4-二甲基-1己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，3-庚炔基，4庚炔基，5-庚炔基，4-甲基-1-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，3-辛炔基，4-辛炔基，4-乙基-1-己炔基等。

本发明所述“C_6-14芳基”是指含有6～14个碳原子的芳香族基团，包括6～8元单环芳基和8～14元稠环芳基。6～8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8～14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的至少有一个环为不饱和的芳香环的稠环基团，包括8～14元不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8～14元部分饱和稠环芳基，例如苯并C_3-8环烷基、苯并C_4-8环烯基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。

本发明所述“5～15元杂芳基”是指含有5～15个环原子(其中至少含有一个杂原子)的不饱和的具有芳香性的环状基团，包括5～8元单杂芳基、6～15元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。

“5～8元单杂芳基”是指含有5～8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的芳香性环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，4-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等。“5～6元单杂芳基”是指含有5～6个环原子(其中至少含有一个杂原子)的芳香性环状基团，其具体实例参见“5-8元单杂芳基”中5～6个环原子的具体实例。

6～15元稠杂芳基，是指含有6～15个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并三呋喃基等。

本发明所述“3～15元杂环基”是指由碳原子和1～5个选自氮、氧、硫和磷的杂原子组成的稳定的3～15元环，可以是单环、双环或三环体系，可以包括稠环、桥环或螺环体系，并且杂环基中的杂原子可以任选地被氧化成各种氧化状态，氮原子可以任选地被季铵化，并且杂环基可以不饱和、部分饱和或完全饱和。该类杂环基的实例包括但不限于以下基团：

“饱和单环”其实例包括但不限于氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧杂磷杂环戊烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化氮杂卓基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、4-哌啶酮基等；

“部分饱和单环”其实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢噻唑基等、二氢咪唑基、二氢吡唑基等；

“不饱和单环”其实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂卓基等；

“饱和双环”包括饱和稠环、饱和桥环和饱和螺环，其实例包括但不限于，“饱和稠环”如十氢异喹啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基等，“饱和桥环”如 等，“饱和螺环”如 等；

“部分饱和双环”包括部分饱和稠环、部分饱和桥环和部分饱和螺环，其实例包括但不限于，“部分饱和稠环”如苯并间二氧杂环戊烯、苯并二噁烷基、色满基、四氢异喹啉基、2，3-二氢化茚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基等，“部分饱和桥环”如 等，“部分饱和螺环”如 等；

“不饱和双环”其实例包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并三唑基、噌啉基、中氮茚基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、酞嗪基、喹啉酮基等；

“三环”其实例包括但不限于吖啶基、菲啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。

本发明所述“8～14元的双杂环基”指上述“3～15元杂环基”中“饱和双环”、“部分饱和双环”和“不饱和双环”实例中环原子为8～14元的具体实例。

本发明所述“3～15元杂环基C_1-8烷基”是指“3～15元杂环基”通过C_1-8烷基的碳原子连接到主结构上的基团，包括但不限于吡啶-4-基甲基、吲哚-5-基乙基等。

本发明所述“卤代C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基”中的“卤代”是指C_1-8烷基、C_1-8烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代，术语“卤素原子”如前文所述。

更具体的，本发明涉及选自下述一组化合物：

本发明还涉及制备以上所定义的式(I)化合物的方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：

步骤1：式A化合物的制备

将原料1溶于二氯亚砜中，60-80℃反应1-5小时，浓缩，得式A化合物。

步骤2：式B化合物的制备

将3-乙氧基-3-羰基丙酸溶于四氢呋喃，在65-85℃下滴加正丁基锂，低温下反应0.5-2h，加入式A化合物的四氢呋喃溶液，继续低温反应2-4h，反应结束，用水/二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干，柱层析分离得式B化合物。

步骤3：式C化合物的制备

冰浴下，向胺的盐酸溶液中加入NaNO₂的水溶液，搅拌约30分钟，加入到式B化合物、乙酸钠的乙醇/水/氯仿的混合溶剂中，冰浴下反应10-20分钟，升温至室温反应20-40分钟，反应结束加入水，分液，留有机相，干燥旋干，加入乙腈中加入K₂CO₃，升温至回流，反应2.5-3.5h，反应结束后，蒸去溶剂，乙醚析晶，得式C化合物。

步骤4：式D化合物的制备

将式C化合物溶于四氢呋喃和甲醇中，加入KOH的甲醇溶液，60-80℃下反应3-5小时，用盐酸调pH至约5，抽滤固体，滤饼干燥得式D化合物。

步骤5：式I化合物的制备

将式D化合物溶于二氯甲烷中，约-15℃下加入三乙胺和氯甲酸异丙脂，低温反应3-5小时，低温加入取代的胺，三乙胺室温下搅拌反应10-14小时，水洗，浓缩得式I化合物。

以上反应式中，基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R⁷’、R⁸’、R⁹’、L、环A如前文所述，X为卤素原子。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。呈固体形式的盐可以以溶剂化合物形式存在，例如水合物的形式。

本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。

本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。

本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明的另一个目的是治疗以不希望的炎症免疫反应为特征或不希望的炎症免疫反应有关的炎症疾病、病症或病情和由TNF-α和PDE4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法，该方法包括对所述的个体使用治疗有效量的式(I)化合物。

本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗炎症病情和免疫性病症的方法，该方法包括对所述的个体使用治疗有效量的式(I)化合物。

优选的炎症病情和免疫性病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、克罗恩氏病、牛皮癣、荨麻疹、成年春季结膜炎、呼吸窘迫综合证、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。优选的是过敏性炎性疾病。

进一步优选的是选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎症病情或免疫性病症的炎性病情和免疫性病症。

进一步优选的是选自支气管哮喘、肾炎和过敏性鼻炎的炎性病症。

本发明的另一个目的是减轻受累器官或组织的炎症的方法，该方法包括向器官或组织递送治疗有效量的式(I)化合物。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其氮氧化合物或其溶剂化合物，可以以口服或吸入式给药的方式施用于需要这种治疗的患者。

以口服的方式施用于需要这种治疗的患者时可制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

以吸入式给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，是将式(I)化合物以加压气雾剂的形式递送。在匀化后，优选将式(I)化合物微粉化，例如在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸钠中或最优选地在羧甲基纤维素中微粉化以使大部分颗粒达到5μm或更小的粒度。对于吸入制剂，可以将气雾剂与用于分散活性物质的气态或液态抛射剂混合。可以使用吸入器或雾化器。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外药理活性

供试品：本发明部分化合物，MK-0873，自制，其化学名称和结构式如前文所述。

实验方法：Lance cAMP Assay：

准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成100μM。然后用DMSO将上述母液稀释为1μM，然后4倍稀释至0.0038nM。

384孔板中加入2.5μl底物20nM cAMP，50nl化合物DMSO溶液，再加入2.5μl PDE酶(PDE4B10.18nM，PDE4D30.024nM)缓冲液(1×HBSS，5mM Hepes pH 7.4，3mM MgCl₂，0.1％BSA)室温孵育90min后，加入5μl Alexa647-anti cAMP抗体孵育30min后，加入10μl检测试剂孵育60min后，665nm检测其LANCE信号，通过以下公式计算抑制率，由抑制率用XLfit计算IC₅₀值。

抑制率＝[信号值(MAX)-信号值(样品)]×100/[信号值(MAX)-信号值(MIN)]

注：MAX：不加酶的空白对照；MIN：不加化合物的空白对照。

实验结果和结论：

表1本发明化合物对PDE-4B1，PDE-4D3的IC₅₀值

结论：由表1可见，本发明化合物对PDE-4B1，PDE-4D3具有较好的抑制活性，有较好的抗炎作用，且本发明化合物对PDE-4B1和PDE-4D3的抑制活性相差不大，本发明化合物临床应用呕吐副反应小。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1 N-环丙基-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3- 甲酰胺(化合物1)的制备

步骤1 2-氯烟酰氯的制备

向2-氯烟酸(15.7g，100mmol)的二氯亚砜(50mL)中加入DMF(0.2mL)，升温至70℃反应3h，反应结束后，蒸去溶剂，得到产物粗品17.5g。

步骤2 3-(2-氯吡啶-3-基)-3-羰基丙酸乙酯的制备

将3-乙氧基-3-羰基丙酸(13.2g，100mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，在-78℃下滴加正丁基锂(25.6g，400mmol)，低温下反应1h，加入2-氯烟酰氯(17.5g，99.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，继续低温反应3h。反应结束，用水/二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干，柱层析分离得到产物13.8g。

步骤3 1-(3-溴苯)-4-氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备

冰浴下，向3-溴苯胺(3.87g，22.5mmol)的20％盐酸溶液(15mL)中加入NaNO₂(1.66g，24mmol)的水溶液，搅拌30分钟，加入到3-(2-氯吡啶-3-基)-3-羰基丙酸乙酯(3.4g，15mmol)、乙酸钠(9.85g，120.1mmol)的乙醇(30mL)/水(30mL)/氯仿(30mL)的混合溶剂中，冰浴下反应15min，升至室温反应30min。反应结束加入30mL水，分液，留有机相，干燥旋干，加入乙腈(50mL)，加入K₂CO₃(2.5g，18.1mmol)，升温至回流，反应3h，反应结束后，蒸去溶剂，乙醚析晶，得到产物3.6g。

步骤4 1-(3-溴苯)-4-氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸的制备

向1-(3-溴苯)-4-氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸乙酯(3.6g，9.6mmol)的甲醇(50mL)中加入氢氧化钾(5.3g，94.6mmol)，升温至65℃反应3h，用稀盐酸调pH至5-6，蒸去溶剂，加入50mL水，抽滤得产物3.25g。

步骤5 1-(3-溴苯)-N-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰胺的制备

向1-(3-溴苯)-4-氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-羧酸(3.25g，9.4mmol)的二氯甲烷(50mL)中加入三乙胺(2.37g，23.5mmol)、氯甲酸异丙酯(1.49g，12.2mmol)，室温反应2h，加入环丙胺(0.54g，9.4mmol)，室温反应过夜，H₂O/DCM萃取，有机相干燥旋干得产物3.5g。

步骤6 N-环丙基-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰胺的制备

向1-(3-溴苯)-N-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰胺(1g，2.6mmol)的50mL DMSO中，依次加入3-炔基吡啶(0.34g，3.3mmol)、双三苯基磷二氯化钯(0.53g，0.76mmol)、CuI(0.14g，0.74mmol)、三乙胺(0.63g，6.25mmol)，微波反应器中100℃下反应90min。反应结束后，H₂O/DCM萃取，有机相制备分离得到产物0.2g。

LC-MS:408(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.60(s，1H)，8.88(d，J＝4.4Hz，1H)，8.75-8.78(m，2H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.65-7.69(m，2H)，7.54～7.59(m，2H)，7.29～7.32(m，1H)，3.04～3.10(m，1H)，0.88～0.92(m，2H)，0.67～0.73(m，2H).

实施例2 3-[[3-[3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-吡啶并[2，3-c]哒嗪-1(4H)-基]苯基]乙炔基] 吡啶1-氧化物(化合物1的氮氧化物)的制备

将N-环丙基-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰胺(0.15g，0.36mmol)溶于50mL二氯甲烷溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(0.062g，0.36mmol)室温反应，反应结束后，液相制备分离得到产物27mg。

LC-MS：424(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.60(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.77(d，J₁＝6.4Hz，J₂＝8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67～7.71(m，2H)，7.55～7.59(m，2H)，7.39～7.41(m，1H)，7.28～7.29(m，1H)，3.04～3.11(m，1H)，0.86～0.93(m，2H)，0.67～0.73(m，2H).

实施例3 N-环丙基-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰 胺(化合物3)的制备

向N-环丙基-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰胺的50mL DMSO中，依次加入3-羟基吡啶(0.48g，5mmol)、2-氧代环戊羧酸乙酯(0.3g，2mmol)、CuI(0.4g，2mmol)、Cs₂CO₃(2.6g，8mmol)，微波反应器中120℃下反应6h。反应结束后，H₂O/DCM萃取，有机相制备分离得到产物26mg。

LC-MS：400(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.60(s，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H)，8.75(dd，J₁＝6.4Hz，J₂＝8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.53～7.57(m，2H)，7.42～7.44(m，2H)，7.30～7.33(m，2H)，7.15～7.18(m，1H)，3.03～3.09(m，1H)，0.86～0.93(m，2H)，0.67～0.73(m，2H).

参照上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims (3)

1.如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在用于制备治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的疾病的药物中的应用。