CN111433206B - 化合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗病毒感染的化合物，具体是乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒抑制剂，更具体地是抑制对象的HBe抗原和HBs抗原的化合物，以及制备和使用此类化合物的方法。

Description

化合物
发明领域
本发明涉及用于治疗动物中的HBV的化合物，更特别地涉及用于治疗人类中的HBV的化合物。
发明背景
乙型肝炎是一种由污染物质如血液和血液产品、污染针头通过肠胃外传播、性传播和由被感染的或携带者母亲垂直传播给其后代的病毒性疾病。在世界上该疾病普遍的那些地区，早年垂直传播会导致大部分被感染的个体成为乙型肝炎的慢性携带者。世界卫生组织估计，全世界已经有超过20亿人被感染 ，每年约400万例急性病例，每年100万例死亡，以及3.5-4亿例慢性携带者。约25%的携带者死于慢性肝炎、肝硬化或肝癌，并且近75%的慢性携带者是亚洲人。乙型肝炎病毒(HBV)是仅次于烟草的第二大致癌物，占所有原发性肝癌的60%至80%。HBV的传染性是HIV的100倍。
HBV通过经皮或肠胃外接触被感染的血液、体液以及通过性交而传播。HBV能够在其接触的任何表面(如桌面、剃须刀片、血迹)上停留约一周，而不失去传染性。但是，HBV不能穿过皮肤或粘膜屏障。传播需要对该屏障的一些突破，这可能是最小的并且是微不足道的。
HBV是属于嗜肝DNA病毒家族的小包膜DNA病毒。该病毒通过逆转录经由RNA中间形式复制，这实际上将它们与逆转录病毒如HIV相关。尽管复制在肝脏中进行，但病毒会传播到血液中，其中在感染者中发现病毒蛋白和针对它们的抗体。由于在任何给定时间在血流中发现的HBV病毒浓度都较高，因此HBV的传染性是HIV的许多倍。
HBV感染导致产生两种不同的颗粒：1)HBV病毒本身(或Dane颗粒)，其包含由HBV核心抗原蛋白(HBcAg)组装的病毒衣壳，被乙型肝炎表面抗原(HBsAg)覆盖，并且能够再感染细胞；和2)亚病毒颗粒(或SVP)，它们是由脂质、胆固醇、胆固醇酯以及小和中等形式的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)构成的非传染性高密度脂蛋白样颗粒。对于产生的每个病毒颗粒，1,000-10,000个SVP被释放到血液中。因此，SVP(以及它们携带的HBsAg蛋白)代表了血液中绝大多数的病毒蛋白。被HBV感染的细胞还分泌称为HBV e-抗原(HBeAg)的pre-core蛋白的可溶性蛋白水解产物。
丁型肝炎病毒(HDV)使用HBsAg形成其病毒结构(Taylor, 2006, Virology, 344:71-76)，并且因此，HDV感染只能发生在伴随HBV感染的对象中。尽管在HBV感染发生率低的国家中，无症状HBV携带者和慢性HBV相关肝病中HDV合并感染的发生率低，但在HBV感染发生率高的国家中，HDV合并感染是HBV感染对象的重大并发症并可以增加肝病向暴发性肝炎的进展速度。因此，在HBV/HDV合并感染的对象中，对HBV感染的明显未满足的医疗需求甚至更加迫切。
当前HBV的常规治疗方法包括基于干扰素或胸腺素α1的免疫疗法以及通过抑制HBV聚合酶来抑制病毒产生(例如“nucs”)。HBV聚合酶抑制剂有效减少病毒产生，但对快速降低HBsAg血液水平几乎没有或没有影响，或者在有限数量的患者中通过长期治疗可以缓慢降低HBsAg(与富马酸替诺福韦酯的情况相同)。基于干扰素的免疫疗法可实现病毒产生减少以及从血液中早期除去HBsAg，但仅在小部分受治疗的对象中得以实现。HBsAg在血液中的公认作用是螯合抗HBsAg抗体，并使感染性病毒颗粒逃脱免疫检测，这可能是HBV感染仍然是慢性病的原因之一。此外，HBsAg、HBeAg和HBcAg均具有免疫抑制特性，如下所讨论的，在给予上述任何当前可用的HBV治疗后，这些病毒蛋白在患者血液中的持久性可能对阻止患者对其HBV感染进行免疫控制产生重大影响。
尽管三种主要的HBV蛋白(HBsAg、HBeAg和HBcAg)均具有免疫抑制特性(见下文)，但是HBsAg构成了HBV感染对象循环中的绝大多数的HBV蛋白。此外，虽然去除(通过血清转化)HBeAg或降低血清病毒血症与非治疗期持续控制HBV感染的发展无关，但在HBV感染中从血液中去除血清HBsAg(和血清转化)是公认的治疗期抗病毒响应的优异预后指标，其将导致在非治疗期控制HBV感染(尽管这仅在接受免疫疗法的小部分患者中发生)。因此，虽然所有三种主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg和HBcAg)的减少都可能导致最佳的抑制作用去除，但仅去除HBsAg可足以并且自行去除患有HBV感染的对象中的大部分免疫功能病毒抑制。
因此，在缺乏能够恢复大部分患者的HBV免疫控制的任何当前治疗方案的情况下，需要提供可以恢复大多数患者的免疫控制的针对HBV感染和HBV/HDV合并感染的有效治疗。
乙型肝炎病毒感染以及丁型肝炎病毒感染是持续的医学问题，因为像任何快速复制的传染剂一样，存在帮助某些HBV亚群对当前的治疗方案产生抗性的持续突变。目前，尚没有有效的用于治疗感染HBV和/或丁型肝炎病毒(HDV)感染的人的治疗剂，即导致体内血清转化为病毒，或者与治疗前基线数相比，在患有乙型肝炎病毒感染的人中导致抗原减少90%的治疗剂。目前，美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝脏研究协会(EASL)推荐的用于慢性HBV和/或HDV感染的疗法包括干扰素α(INFα)、聚乙二醇化干扰素α-2a(Peg-IFN2a)、恩替卡韦和替诺福韦。但是，典型的干扰素疗法是48周，并且导致严重且令人不快的副作用，并且在停止治疗后24周，HBeAg血清转化范围仅为27-36%。HBsAg的血清转化甚至更低–治疗停止后仅立即观察到3%，五年后增加到超过12%。
恩替卡韦和替诺福韦的核苷和核苷酸疗法在减少病毒载量方面是成功的，但是HBeAg血清转化率和HBsAg减少率甚至低于使用IFNα疗法获得的那些。还使用了其他类似疗法，包括拉米夫定(3TC)、替比夫定(LdT)和阿德福韦，但通常对于核苷/核苷酸疗法，耐药性的出现限制了治疗效果。
最近的临床研究已经发现了血清转化与HBeAg减少(Fried等人(2008)Hepatology 47:428)和HBsAg减少(Moucari等人(2009) Hepatology 49:1151)之间的相关性。抗原水平的减少可能已经允许HBV感染的免疫控制，因为认为高水平的抗原会诱导免疫耐受。当前的HBV核苷疗法能够显著降低血清HBV水平，但对HBeAg和HBsAg水平影响很小。反义疗法与核苷疗法的不同之处在于，它可以直接靶向抗原的转录本，从而降低血清HBeAg和HBsAg水平。但是反义疗法是昂贵的并且需要静脉内递送。
因此，本领域需要发现和开发新的抗病毒疗法。更特别地，需要能够提高HBeAg和HBsAg血清转化率的新抗HBV疗法。这些血清标志物指示了HBV感染的免疫控制，并且导致改善的预后，即预防肝病和进展为肝硬化、预防肝衰竭、预防肝细胞癌(HCC)、预防与肝病相关的移植，以及预防死亡。
发明概述
本发明实施方案的特征在于式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure 125225DEST_PATH_IMAGE001
其中
W和Y独立地是C或N，条件是W和Y不都是C；
其中
如果W是C，则R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；和
如果Y是C，则R4是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；
其中
如果W是N，则R1不存在；和
如果Y是N，则R4不存在；
R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
或者R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代；
或者R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；
或者R7和R8一起形成任选被R17、R17'、R18和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R9是键、氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R10是表2中所示的取代基或其互变异构体；
或者R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；
R11是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基；烯基或取代的烯基；烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R12是氢；烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R13、R13'、R14和R14'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氨基烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基、羧酰胺、酰胺；或R13和R13'或R14和R14'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R15、R15'、R16和R16'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R15和R15'或R16和R16'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R17、R17'、R18和R18'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R17和R18或R17'和R18'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R19、R19'和R19''独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；和
R20和R21独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮，或R20和R21与它们所连接的氮一起形成未取代的吡咯烷基、未取代的哌啶基或未取代的吗啉基；或形成羧基取代的吡咯烷基、羧基取代的哌啶基或羧基取代的吗啉基；和
R22和R22'独立地选自氢、氧、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-6烯基或取代的C2-6烯基、芳基或取代的芳基，包括取代或未取代的C1-6烷基咪唑、取代或未取代的C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、取代或未取代的C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；-COR19、-COOR19'、-CSOR19''、-CONR20R21。
另一实施方案提供式IA或式IB的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure 42366DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 9054DEST_PATH_IMAGE003
其中
C*是碳原子立体中心，其具有为(R)或(S)的构型；
W和Y独立地是C或N，条件是W和Y不都是C；
其中如果W是C，则R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；和
如果Y是C，则R4是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；和
其中
如果W是N，则R1不存在；和
如果Y是N，则R4不存在；
R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；
R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
或R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代；
或R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；
或R7和R8一起形成任选被R17、R17'、R18和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R9是键、氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R10是表2中所示的取代基或其互变异构体；
或者R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；
R11是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基；烯基或取代的烯基；烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R12是氢；烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R13、R13'、R14和R14'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氨基烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基、羧酰胺、酰胺；或R13和R13'或R14和R14'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R15、R15'、R16和R16'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R15和R15'或R16和R16'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R17、R17'、R18和R18'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R17和R18或R17'和R18'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R19、R19'和R19''独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；和
R20和R21独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮，或R20和R21与它们所连接的氮一起形成未取代的吡咯烷基、未取代的哌啶基或未取代的吗啉基；或形成羧基取代的吡咯烷基、羧基取代的哌啶基或羧基取代的吗啉基；和
R22和R22'独立地选自氢、氧、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-6烯基或取代的C2-6烯基、芳基或取代的芳基，包括取代或未取代的C1-6烷基咪唑、取代或未取代的C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、取代或未取代的C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；-COR19、-COOR19'、-CSOR19''、-CONR20R21。
在本发明的另一个特定实施方案中，提供了本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，包括其盐和前药，
其中
Figure 404263DEST_PATH_IMAGE004
其中
R23和R23'独立地选自H、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、
Figure 156318DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 978781DEST_PATH_IMAGE006
；
R24和R24'独立地选自H、羟基、氨基或取代的氨基、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、巯基或硫基烷基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
R25和R25'独立地选自H、OH、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基和杂芳基或取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特定实施方案中，提供了式I、式IA或式IB的化合物，包括其盐和前药，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R11如本文所述；
R8是异丙基；和
Figure 245814DEST_PATH_IMAGE007
其中
R23和R23'独立地选自H、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、
Figure 444714DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 113593DEST_PATH_IMAGE009
；
R24和R24'独立地选自H、羟基、氨基或取代的氨基、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、巯基或硫基烷基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
R25和R25'独立地选自H、OH、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基和杂芳基或取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了式I、式IA或式IB的化合物，包括其盐和前药，其中
R1、R2、R3、R4、R9和R11如所述的；
R5、R6和R7是H；
R8是异丙基；
Figure 296837DEST_PATH_IMAGE010
其中
R23和R23'独立地选自H、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、
Figure 51166DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 788178DEST_PATH_IMAGE012
；
R24和R24'独立地选自H、羟基、氨基或取代的氨基、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、巯基或硫基烷基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
R25和R25'独立地选自H、OH、烷基或取代的烷基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基和杂芳基或取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
在特定的实施方案中，提供了用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎合并感染的方法，特别是用于治疗人的乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎合并感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象给药如本文所述的式I、IA或IB的化合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎合并感染的方法，特别是一种用于治疗人的乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎合并感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象给药包含如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的药剂和包含抗病毒化合物的第三药学上可接受的药剂。
在又其他实施方案中，如本文所述的式I、IA或IB化合物的给药抑制来自感染肝细胞的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、HB核心抗原蛋白(HBcAg)和/或称为HBV e-抗原抗原(HBeAg)的乙型肝炎pre-core蛋白的释放。
附图简述
本发明的实施方案的特征在于在感染乙型肝炎病毒的对象中抑制HBe和/或HBs抗原水平的化合物，并且因此可用于治疗人乙型肝炎病毒感染以及与这种病毒感染有关的疾病和症状。通过参考以下详述，参考所附表格，将更容易理解本发明的前述特征，其中：
表1是本文所述的式I的化合物的列表。
表2是如本文所述的式I化合物的R10取代基的列表。
表3是HepAD38细胞– HBsAg ELISA和细胞毒性测定的总结，其显示了测试化合物针对HBs抗原(HBsAg)测量的EC50值。
具体实施方案详述
在整个本申请中，参考涉及化合物、组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施方案旨在提供各种说明性实例，并且不应被解释为替代物类的描述。而是应该注意，本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施方案仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围。
应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不意图限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求中，将参考多个术语，这些术语应被定义为具有以下含义。
除非另有说明，否则本文所用的“烷基”是指具有1至14个碳原子并且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。例如，术语“烷基”包括直链和支链的烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基 ((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。烷基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、吗啉基丙氧基、哌啶基乙氧基。烷氧基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
“氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、芳基或取代的芳基、环烃基或取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基、杂芳基或取代的杂芳基，并且其中Ra和Rb任选与其连接的氮一起连接形成杂环基团。当Ra是氢和Rb是烷基时，氨基在本文中有时称为烷基氨基或氨基烷基。当Ra和Rb是烷基时，氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意味着Ra或Rb是氢，但不都是氢。当提及二取代氨基时，意味着Ra和R6都不是氢。
“芳基”是指具有5至14个碳原子并且没有环杂原子并且具有单个环(例如苯基)或多个稠合(稠)环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于多环系统，包括具有不含有环杂原子的芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环系统，当连接点位于芳族碳原子处时，应用术语“芳基”或“Ar”(例如，5,6,7,8四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点位于芳族苯基环的2位)。芳基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单环或多环(包括稠环、桥环和螺环系统)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含有环杂原子的芳族和非芳族环的多环系统，当连接点位于非芳族碳原子处时，应用术语“环烃基”(例如，5,6,7,8-四氢萘-5-基)。术语“环烃基”包括环烯基，例如环己烯基。环烃基的实例包括，例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多个双环烃基环系统的环烃基的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。环烃基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被1至9个卤素基团取代的烷基(例如，当烷基具有3个碳原子时，例如被卤素完全取代的叔丁基)或在一些实施方案中被1至3个卤素基团取代的烷基(例如三氟甲基)。
“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子和选自氧、氮、硫、磷、硅和硼的1至6个杂原子的芳族基团，并且包括单环(例如咪唑基)和多环系统(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环系统，包括具有芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳族环的原子处，则应用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子被任选地氧化以提供N氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、邻苯二甲酰基、萘基、萘基吡啶基、噁唑基、喹啉基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。杂芳基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烃基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自氮、硫、磷或氮的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，并且包括单环和多环系统(包括稠环、桥环和螺环系统)。对于具有芳族和/或非芳族环的多环系统，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳族环的原子处时，应用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烃基”或“杂环基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，任选地氧化杂环基团的氮、磷和/或硫原子，以提供N氧化物、磷杂环己烷氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地，杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数的前缀(例如，C3-C10)是指杂环基部分中除杂原子数之外的碳原子总数。杂环基或杂环烃基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、萘、噁唑、氧代吡咯烷、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、环戊二烯并噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉(也称为硫吗啉)、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。
“稠合杂环的”或“稠合杂环基”是指通过替换环烃基环结构中不同碳原子上的两个氢原子形成的3至10元环取代基，例如以下环戊二烯并噻唑结构：
Figure 311563DEST_PATH_IMAGE013
。稠合的杂环基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
“稠合芳基和稠合杂芳基”是指与5至6元芳基、杂芳基或环烃基环在芳基结构或杂芳基结构中的不同碳原子处稠合的5至6元芳基结构或杂芳基结构，其可以在稠合芳基或稠合杂芳基中的一个碳处被取代，并在另一个碳原子处连接至核心分子，例如以下环戊二烯并噻唑、喹啉或萘结构：
Figure 679091DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 920716DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 195840DEST_PATH_IMAGE016
。稠合芳基和稠合杂芳基也可以是被取代的，例如被一个或多个烷基、环烃基、杂环烃基、烷氧基、氨基、氨基烷基、巯基、硫基烷基、芳基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代基取代。
本文所用的“一种化合物”、“多种化合物”、“一种化学实体”和“多种化学实体”是指本文所公开的通式所涵盖的化合物，那些通式的任何亚类以及通式和亚通式中的任何形式的化合物，包括一种或多种化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮的任何氧化形式，例如N(O) {N + —O−}和硫，例如S(O)和S(O)2，以及任何碱性氮的季铵化形式。
“噁唑”和“噁唑基”是指含有一个氮和一个氧作为杂原子的5元杂环，并且还含有三个碳，并且可以在三个碳中的一个上被取代和可以在三个碳中的另一个处与另一个分子连接，例如以下结构中的任一个，其中此处显示的噁唑烷酮基团与母体分子键合，这由与母体分子键合的波浪线表示：
Figure 839311DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 174477DEST_PATH_IMAGE018
。
“氧代吡咯烷”和“氧代吡咯烷基”是指含有氮和4个碳的5元杂环，其在杂环中的一个碳上被羰基取代并且可以在杂环中的另一个碳处与另一个取代基连接，例如以下结构：
Figure 90349DEST_PATH_IMAGE019
。
“吡啶”和“吡啶基”是指含有一个氮和5个碳的6元杂芳基环，其也可以在杂芳基环中的一个或多个碳上被取代并且可以在杂芳基环中的另一个碳处与另一个取代基连接，例如以下结构：
Figure 169164DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 667141DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 438788DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 389427DEST_PATH_IMAGE023
。
“噻唑”和“噻唑基”是指在杂芳基环中含有一个硫和一个氮并且在杂芳基环中含有3个碳的5元杂芳基，其也可以在杂芳基环中的一个或多个碳上被取代，并且可以在杂芳基环中的另一个碳处与另一个取代基连接，例如以下结构：
Figure 209615DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 562099DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 504647DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 942582DEST_PATH_IMAGE027
。
“嘧啶”和“嘧啶基”是指在杂芳基环中含有两个氮和在杂芳基环中含有4个碳的6元杂芳基环，其可以在杂芳基环中的一个或多个碳上被取代，并且可以在杂芳基环中的另一个碳原子处与另一个取代基连接，例如以下结构：
Figure 363199DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 22719DEST_PATH_IMAGE029
。
“外消旋体”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在对映异构体上富集一种对映异构体，其中所涉及的所有手性碳均处于一种构型。通常，提及对映异构体富集的化合物或盐是指指定的对映异构体将占该化合物或盐的所有对映异构体总重量的超过50重量%。
化合物的一种或多种“溶剂化物”是指与化学计量或非化学计量量的溶剂结合的如上所定义的那些化合物。化合物的溶剂化物包括所有形式的化合物的溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于痕量给药于人类是可接受的。合适的溶剂化物包括水。
一种或多种“立体异构体”是指在一个或多个立体中心的手性上不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接至环-NH-部分以及环=N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“硫基(thio)”或“巯基(thiol)”是指基团-SR，其中R选自氢、烷基、烯基、芳基、环烃基、杂环烃基、杂芳基、杂环。当R为H时，硫基在本文中有时称为巯基，并且当R为烷基时，硫基在本文中有时称为硫基烷基或烷基硫基。硫也可以与同一分子中的另一个碳或原子键合形成杂环基。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅作为示例包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐，并且当分子含有碱性官能团时，是指有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括描述于P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002中的那些。
“患者”或“对象”是指哺乳动物，包括人类和非人类哺乳动物。
对患者疾病的“治疗(treating或treatment)”是指1)防止疾病在易患疾病或尚未表现出疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善疾病或导致疾病消退。
在邻近于由实线表示的单键出现虚线的任何地方，则虚线表示该位置处的任选双键。同样地，在由实线或实心圆表示的环结构中出现虚线圆的任何地方，则虚线圆表示根据其适当化合价排列的一到三个任选的双键，并考虑到该环是否在其周围具有任何任选的取代基，如本领域技术人员已知的。例如，以下结构中的虚线可能表示该位置处的双键或该位置处的单键：
Figure 136169DEST_PATH_IMAGE030
。
类似地，下面的环A可以是不具有任何双键的环己基环，或者它也可以是仍描绘出苯基环的适当化合价的具有三个排列在任何位置的双键的苯基环。同样，在下面的环B中，X1-X5中的任何一个均可选自：C、CH或CH2、N或NH，并且虚线圆表示环B可以是环己基或苯基环或无双键的含N杂环或仍描绘出适当化合价的具有1-3个排列在任何位置的双键的含N杂芳基环：
Figure 61400DEST_PATH_IMAGE031
。
当绘制具有芳族环如芳基或杂芳基环的特定化合物或通式时，则本领域技术人员将理解，任何双键的特定芳族位置是等效位置的混合物，即使它们在化合物之间或在通式之间的不同位置绘制。例如，在下面的两个吡啶环(A和B)中，在不同的位置绘制双键，但是，已知它们是相同的结构和化合物：
Figure 285707DEST_PATH_IMAGE032
。
除非另有说明，否则本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分，随后命名接近连接点的相邻官能团来得到的。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在术语如“-C(Rx)2”中，应理解两个Rx基团可以相同，或者如果Rx被定义为具有多于一个可能的身份，则它们可以不同。另外，某些取代基绘制为–RxRy，其中“-”表示与母体分子相邻的键，并且Ry为官能团的末端部分。类似地，应理解，以上定义并不意图包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基取代的甲基)。这种不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
根据本发明的一个实施方案，提供了式I的化合物或其盐或前药，
Figure 550467DEST_PATH_IMAGE033
其中
W和Y独立地是C或N，条件是W和Y不都是C；
其中
如果W是C，则R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；和
如果Y是C，则R4是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；
其中
如果W是N，则R1不存在；和
如果Y是N，则R4不存在；
R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、 -O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；
R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或–O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
或者R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代；
或者R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；
或者R7和R8一起形成任选被R17、R17'、R18和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R9是键、氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R10是表2中所示的取代基或其互变异构体；
或者R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；
R11是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基；烯基或取代的烯基；烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R12是氢；烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R13 、R13'、R14和R14'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氨基烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基、羧酰胺、酰胺；或R13和R13'或R14和R14'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R15、R15'、R16和R16'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R15和R15'或R16和R16'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R17、R17'、R18和R18'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R17和 R18或 R17'和R18'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R19、R19'和R19''独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；和
R20 和R21独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮，或R20和R21与它们所连接的氮一起形成未取代的吡咯烷基、未取代的哌啶基或未取代的吗啉基；或形成羧基取代的吡咯烷基、羧基取代的哌啶基或羧基取代的吗啉基；和
R22 和R22'独立地选自氢、氧、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-6烯基或取代的C2-6烯基、芳基或取代的芳基，包括取代或未取代的C1-6烷基咪唑、取代或未取代的C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、取代或未取代的C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；-COR19、-COOR19'、-CSOR19''、-CONR20R21，
或其药学上可接受的盐。
一个特定的实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中：
R1选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、吡咯烷基、未取代的C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基、未取代的C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷氧基；C3-7环烃基或卤素取代的C3-7环烃基；含N单环杂环烃基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或-OR12；
R2和R3独立地是OR12；
R4选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、吡咯烷基、未取代的C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基、未取代的C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷氧基；C3-7环烃基或卤素取代的C3-7环烃基；含N单环杂环烃基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或-OR12；
R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；R11是氢；R12如本文所述；并且R15和R16或R15'和R16'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或杂环烃基环，其中杂烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，R9如本文所述和R10是表2中所示的取代基，或R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；或其药学上可接受的盐。
另一个特定的实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，R9如本文所述和R10是表2中所示的取代基，或R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；和R12是未取代的C1-6烷基；或其药学上可接受的盐。
另一个特定的实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中W和Y如本文所述，R1、R2、R3和R4独立地是OR12；R9如本文所述和R10是表2中所示的取代基，或R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；和R12如本文所述；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环。
本发明的又一个实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W和Y如本文所述；
R1和R4如所述的；
R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、巯基、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基；C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基；C2-8烯基或取代的C2-8烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或-OR12；
R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-8烯基或取代的C2-8烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-8烯基或取代的C2-8烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
或者R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代；
或者R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；
或者R7和R8一起形成任选被R17、R17'、R18和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R9是键、氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R10是表2中所示的取代基或其互变异构体；
或者R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；
R11是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-8烯基或取代的C2-8烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R12是氢；C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C3-8杂环烃基或取代的C3-8杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
R22 和 R22'独立地选自氢、氧、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-6烯基或取代的C2-6烯基、芳基或取代的芳基、-COR19、-COOR19'、-CSOR19''、-CONR20R21。
本发明的另一个实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中W和Y各自为N。
本发明的一个特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W和Y如本文所述；
R1、R2、R3和R4独立地是H或OR12；和
R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代。
本发明的另一个特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W和Y如本文所述；
R2和R3独立地是H或OR12；和
R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'。
本发明的另一个特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地是H或OR12；和
R7和R8一起形成任选被R17和R18取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子选自O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'。
另一个特定的实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中 R2和R3独立地是OR12；R5和R6一起形成任选被R13和R14取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；R10是表2中所示的取代基，或R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；R11是H；R12是未取代的C1-6烷基；和R13和R14或R13'和R14'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；或其药学上可接受的盐。
仍另一个特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中R2和R3独立地是OR12；R7和R8一起形成任选被R17和R18取代的3至8元环；R10是表2中所示的取代基或R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；R11是H；R12是未取代的C1-6烷基；和R17和R18或R17'和R18'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；或其药学上可接受的盐。
另一个特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中 R2和R3独立地是OR12；和R5和R6 一起形成任选被R13 、R14、R13'和/或 R14'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，或其药学上可接受的盐。
另一个特定的实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中 R2和R3独立地是OR12；和 R7和R8一起形成任选被R17、R18、R17'和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，或其药学上可接受的盐。
仍更特别的实施方案提供如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4如所述的；和
(A)R5和R6 独立地是羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或R5和R6一起形成任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子选自O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；和
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或者
(B)R5和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；和
R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；或
(C)R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；和
R7和R8独立地是羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或R7和R8一起形成任选被R17、R18'、R17和/或 R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子选自O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'。
在其他特定的实施方案中，提供了如所述的式I、式IA或式IB的化合物，其中该化合物选自表1的化合物，其中R10如本文所述或是表2中所示的取代基或其互变异构体。
在特定的实施方案中，提供了如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中 W是N；Y是C；R1不存在；R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-8烯基或取代的C2-8烯基或-OR12，R4是H；R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环；R11是H；和 R15、R15'、R16和/或R16'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一个特定的实施方案中，提供了如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是N；Y是C；R1不存在；R2是卤素；R3是OR12；和R4是H。
在另一个特定的实施方案中，提供了如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中 W是N；Y是C；R1不存在；R2是卤素和R3是-OR12；R4是H；R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环；R11是H；和 R15、R15'、R16和/或R16'独立地是C1-6烷基。
在另一个特定的实施方案中，提供了如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环。
在另一个特定的实施方案中，提供了如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7和R8一起形成任选被R17和R18取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子选自O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其选自：
(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(4bS,7aR)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(7aR)-2-环丙基-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(7aR)-2-氯-4b-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(4bR,7aS)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(4bR,7aS)-2-氯-3-羟基-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
2-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(R)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-11-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸；
2',3'-二甲氧基-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸；
6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸；
2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
3'-(环丙基甲氧基)-2'-(二氟甲基)-11'-氟-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸；
2'-(二氟甲基)-11'-氟-10'-氧代-3'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸；
(S)-3-(环丙基甲氧基)-2-(二氟甲基)-11-氟-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；和
(6S)-2-(二氟甲基)-11-氟-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在一个特定的实施方案中，提供了选自以下的化合物：
Figure 834818DEST_PATH_IMAGE034
Figure 247344DEST_PATH_IMAGE035
或
Figure 275343DEST_PATH_IMAGE036
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 456926DEST_PATH_IMAGE037
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 567970DEST_PATH_IMAGE038
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 467793DEST_PATH_IMAGE039
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 33904DEST_PATH_IMAGE040
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 335572DEST_PATH_IMAGE041
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 696146DEST_PATH_IMAGE042
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 20948DEST_PATH_IMAGE043
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 390750DEST_PATH_IMAGE044
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 281345DEST_PATH_IMAGE045
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 78400DEST_PATH_IMAGE046
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 687236DEST_PATH_IMAGE047
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 44749DEST_PATH_IMAGE048
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 55431DEST_PATH_IMAGE049
，或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，提供了一种化合物，其结构为：
Figure 23387DEST_PATH_IMAGE050
，或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个实施方案，提供了具有式I、IA或IB结构的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 119519DEST_PATH_IMAGE051
其中 W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中 R10如本文所述或是表2中所示的取代基，和
Y’是
Figure 768806DEST_PATH_IMAGE052
、
Figure 633994DEST_PATH_IMAGE053
、
Figure 772851DEST_PATH_IMAGE054
、
Figure 356279DEST_PATH_IMAGE055
、
Figure 605995DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure 43798DEST_PATH_IMAGE057
、杂环或取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基，其中R和R'独立地是烷基或取代的烷基。
在特定的实施方案中，提供了式I、IA或IB的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 353557DEST_PATH_IMAGE058
其中 W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中 R10如本文所述或是表2中所示的取代基。
在其他特定的实施方案中，提供了式I、IA或IB的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 424281DEST_PATH_IMAGE059
其中W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中 R10是如本文所述的取代基或表2中所示的取代基，和R为H、烷基或取代的烷基。
在本发明的另一个实施方案中，式I、式IA或式IB的化合物选自：
Figure 477688DEST_PATH_IMAGE060
其中 W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中R10是如本文所述的取代基或表2中所示的取代基，和R是氢、羟基、
Figure 317468DEST_PATH_IMAGE061
、
Figure 470231DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure 762672DEST_PATH_IMAGE063
、
Figure 619770DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure 314057DEST_PATH_IMAGE065
、杂环烃基或取代的杂环烃基、杂芳基或取代的杂芳基，其中 R'和R''独立地是烷基或取代的烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I、式IA或式IB的化合物，如下所示：
Figure 152568DEST_PATH_IMAGE066
其中 R1、R2、R3、R4、R9和R11如所述的，W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中 R10如本文所述或选自表2中所示的取代基，和R’和R独立地选自氢、羟基、卤素、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、碳环或取代的碳环、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基R和R'基团可以被羟基、卤素、烷基、烯基、环烃基、杂环、芳基、杂芳基、
Figure 197885DEST_PATH_IMAGE067
取代；或R和R'一起形成螺、稠合或桥接碳环或杂环。
在本发明的另一个实施方案中，提供了具有式I、IA或IB结构的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 593094DEST_PATH_IMAGE068
其中 W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中 R10如本文所述或选自表2中所示的取代基，R和R'独立地是H、羟基、烷基或取代的烷基、酰基、酯、氨基甲酰基、磺酰基脲或脲，和其中Z是H、OH、NH2、SH或取代的C、O、N或S。
在另一个特定的实施方案中，提供了所示的式I、IA或IB的化合物：
Figure 141887DEST_PATH_IMAGE069
其中R4、R5、R6、R9和R11如所述的，W和Y独立地是N或C，条件是W和Y不都是C，并且其中 R10如本文所述或选自表2中所示的取代基，R1是如所述的，R2和R3独立地选自：
Figure 229929DEST_PATH_IMAGE070
Figure 700224DEST_PATH_IMAGE071
Figure 899125DEST_PATH_IMAGE072
。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
(A)R5和R6 独立地是羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或R5和R6一起形成任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子选自O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；和
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或者
(B)R5和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；和
R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；或
(C)R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；和
R7和R8独立地是羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；或R7和R8一起形成任选被R17 、R18'、R17和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子选自O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1的化合物，并且其中 R10如本文所述或是表2中所示的取代基或其互变异构体。
在一个实施方案中，提供了一种在易感或患有病毒感染的对象中治疗或预防病毒感染的方法，其包括向该对象给药HBe或HBs抗原的抑制剂，其中该抑制剂是如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种在易感或患有乙型肝炎病毒感染的对象中治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向该对象给药HBe或HBs抗原的抑制剂，其中该抑制剂是如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种在易感或患有乙型肝炎病毒感染的对象中治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向该对象给药HBe或HBs抗原的抑制剂，其中该抑制剂包括来自表1的化合物，其中R10是表2中所示的取代基或其互变异构体，或者其中该抑制剂是来自表1B的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种在哺乳动物中抑制HBe或HBs抗原水平的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一个特定的实施方案中，提供了一种在哺乳动物中抑制HBe或HBs抗原水平的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述哺乳动物是人。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物。
在一个实施方案中，提供了用于治疗的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，提供了用于治疗病毒感染的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，提供了用于治疗病毒感染的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物，其中所述病毒感染为乙型肝炎病毒感染 。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物在制备用于治疗人的乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供了用于医学治疗的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防人的乙型肝炎病毒感染的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，提供了用于在体外抑制哺乳动物HBsAg中的HBe或HBs抗原水平的如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药物组合物。
本文所述的化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及它们的其他混合物，例如对映异构体或非对映异构体富集的混合物，其均落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有此类异构体及其混合物均意图包括在本发明中。
光学活性的(R)-和(S)-异构体以及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。例如，如果期望本发明化合物的特定对映异构体，则可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并且将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)的情况下，可以与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过本领域已知的分级结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，接着回收纯对映异构体。另外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用采用手性固定相的色谱法，任选地与化学衍生化(例如，由胺形成氨基甲酸酯)相结合来完成。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗的式I、式IA或式IB的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗病毒感染的式I、式IA或式IB的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I、式IA或式IB化合物在制备用于治疗人的病毒感染的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的如式I、式IA或式IB所定义的化合物。
在一个实施方案中，含有式I、式IA或式IB的化合物或其盐的药物制剂是适于肠胃外给药的制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是长效肠胃外制剂。在进一步的实施方案中，所述制剂是纳米颗粒制剂。
在一个实施方案中，含有式I、式IA或式IB的化合物或其盐的药物制剂是适于口服、直肠、局部或静脉内制剂的制剂，其中所述药物制剂任选地包含任何一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
在一个实施方案中，式I、式IA或式IB的化合物被配制用于口服给药，并且可以作为常规制剂给药，例如作为固体剂的任何剂型，例如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等；水性剂；油性悬浮液；或液体剂，例如糖浆和酏剂。在一个实施方案中，式I、式IA或式IB的化合物被配制用于肠胃外给药，并且可以作为可注射的水性或油性悬浮液或滴鼻剂给药。在用式I、式IA或式IB的化合物制备肠胃外制剂时，可以任意使用常规的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、稳定剂等。作为抗病毒药物，特别优选口服剂。式I、式IA或式IB化合物的制剂可以通过将治疗有效量的式I、式IA或式IB化合物与药学上可接受的载体或稀释剂合并(例如混合)来制备。
适用于口服给药的药物制剂可以离散单位存在，例如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫或发泡剂(whip)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将式I、式IA或式IB的化合物与口服无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等合并。通过将式I、式IA或式IB的化合物粉碎至合适的细小尺寸并与类似粉碎的药物载体例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备粉末。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉末混合物并填充形成的明胶壳来制备胶囊剂。在填充操作之前，可以将助流剂和润滑剂(例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)添加到粉末混合物中。还可以加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改善胶囊剂摄入时药物的可利用性。
此外，当期望或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物，制粒或击压(slugging)，添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂来配制片剂。通过将合适地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料，以及任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解延缓剂例如石蜡，吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备粉末混合物。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia mucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并迫使通过筛网来使粉末混合物制粒。作为制粒的替代方法，可以使粉末混合物通过压片机，结果是断裂成颗粒的不完全成型的小块。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒，以防止粘附在片剂成型模具上。然后将润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性载体合并并直接压制成片剂，而不经过制粒或击压步骤。可以提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合物材料的包衣以及蜡的抛光包衣组成的透明或不透明的保护包衣。可以将染料添加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
可以以剂量单位形式制备口服流体如溶液、糖浆和酏剂，使得给定量含有预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中来制备糖浆，而酏剂是通过使用无毒的醇媒介物来制备的。可以通过将化合物分散在无毒媒介物中来配制悬浮液。也可以添加增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂等。
适当时，用于口服给药的剂量单位制剂可以被微囊化。还可以例如通过将颗粒材料涂覆或包埋在聚合物、蜡等中来制备式I、式IA或式IB的化合物的制剂以延长或维持化合物的释放。
式I、式IA或式IB的化合物或其盐、溶剂化物或水合物也可以脂质体递送系统的形式给药，例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式I、式IA或式IB的化合物或其盐、溶剂化物或水合物也可以通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，化合物可以与用于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适用于透皮给药的药物制剂可以以离散贴剂形式存在，意图与接受者的表皮保持紧密接触持续延长的时间段。例如，可通过离子电渗疗法从贴剂递送式I、式IA或式IB的化合物，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中一般描述的。
适于局部给药的药物制剂可以配制成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。当以软膏配制时，活性成分可以与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分与水包油乳膏基质或油包水基质一起以乳膏配制。
适于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂形式存在。
其中载体是固体的适于鼻给药的药物制剂包括粒度例如在20-500微米范围内的粗粉，其以采用鼻吸的方式(即经由鼻孔从保持紧靠鼻的粉末容器快速吸入)来给药。其中载体为液体的用于作为喷鼻剂或滴鼻剂给药的适合制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉状物或雾状物，其可借助于各种类型的计量的剂量加压喷雾器、雾化器或吹入器来产生。
适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可在单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中提供，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需在临用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
应了解，除上文特别提及的成分以外，考虑到所讨论的制剂类型，本文所述的制剂还可包含本领域常规的其它试剂，例如适于口服给药的那些制剂可包含调味剂。
式I、式IA或式IB的化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如人或其他动物的年龄和重量，需要治疗的确切病况及其严重性，制剂的性质和给药途径，并且最终将由主治医师或兽医决定。其盐或水合物的有效量可以以式I、式IA或式IB化合物或其盐、溶剂化物或水合物本身的有效量的比例确定。
本发明的实施方案提供了以单一药剂或与(a)有效治疗或预防乙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒的另一药剂，(b)提高免疫反应和强壮性的另一药剂，或(c)减少炎症和/或疼痛的另一药剂组合向健康或病毒感染的患者给药式I、式IA或式IB的化合物。
据认为，式I、式IA或式IB的化合物或其盐、溶剂化物或水合物通过抑制HBe和/或HBs抗原而具有预防、停止或降低乙型肝炎病毒作用的活性，从而干扰或阻止病毒保留在宿主细胞中，并使病毒无法复制。
因此，提供了通过向哺乳动物给药治疗有效量的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来治疗乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒的方法。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
在本发明的另一方面，提供了一种通过向哺乳动物给药治疗有效量的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来降低所述哺乳动物的HBe和/或HBs抗原的方法。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
在其他实施方案中，本发明的化合物可以与可用于预防或治疗病毒性疾病或相关病理生理学的一种或多种抗病毒治疗剂或抗炎剂组合使用。因此，本发明的化合物及其盐、溶剂化物或它们的其他药学上可接受的衍生物可以单独使用或与其他抗病毒或抗炎治疗剂组合使用。
本发明的化合物和任何其他药物活性剂可以一起或分开给药，并且当分开给药时，可以以任何顺序同时或顺序进行给药。将选择本发明化合物和其他一种或多种药物活性剂的量以及给药的相对时机，以实现期望的组合治疗效果。本发明化合物及其盐、溶剂化物或其他药学上可接受的衍生物与其他治疗剂的组合给药可以以下组合的形式同时给药：(1)包含两种化合物的单一药物组合物；或(2)各自包含一种化合物的单独的药物组合物。
或者，可以以顺序的方式分别给药所述组合，其中首先给药一种治疗剂，然后给药第二种，或反之亦然。此类顺序给药可以在时间上接近或在时间上远离。将选择式I、式IA或式IB的化合物或其盐和其他药物活性剂的量以及给药的相对时机以获得期望的组合治疗效果。
更特别地，实施方案提供了一种所述方法，其包括给药选自抗病毒剂、抗生素、镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、抗真菌剂、抗寄生虫剂、止吐剂、抗腹泻剂或免疫抑制剂的另外的药剂。在某些实施方案中，抗病毒剂是抗乙型肝炎剂或抗丙型肝炎剂。仍更特别地，另外的药剂作为所述药物制剂的单一剂型的一部分或作为单独的剂型给药。
本发明涉及可用作病毒感染的新型治疗和/或预防疗法的化合物、组合物和药物组合物。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但是认为本发明的化合物能够在感染乙型肝炎病毒或患有慢性乙型肝炎病毒感染的对象中抑制HBe和HBs抗原的水平。通过降低感染乙型肝炎病毒的对象中的HBe和HBs抗原水平，本文所述的化合物有效治疗乙型肝炎感染和通常与乙型肝炎病毒感染相关的继发性病症，例如肝硬化、肝衰竭和肝癌。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种在患有HBV感染的对象中治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向对象给药HBe和/或HBs抗原的抑制剂，其中所述抑制剂是式I、式IA或式IB的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在患有病毒感染的对象中治疗乙型肝炎病毒感染和/或丁型肝炎病毒感染的方法，其包括向对象给药来自表1的化合物。
在一些实施方案中，提供了在对象中治疗至少部分地由乙型肝炎家族和/或丁型肝炎家族的病毒介导的病毒感染的方法，其包括向对象给药包含式I、式IA或式IB中任一种的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在又一方面，本发明的另一个实施方案提供了一种在处于感染乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒的风险中的对象中抑制病毒感染的进展的方法，其包括向对象给药治疗有效量的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明的另一个实施方案提供了一种在处于感染乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒的风险中的对象中预防病毒感染的方法，其包括向对象给药治疗有效量的式I或式IA的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明的另一个实施方案提供了一种在患有所述病毒感染的对象中治疗病毒感染的方法，其包括向对象给药治疗有效量的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐。
公开了通过以治疗有效量给药式I、式IA或式IB的化合物来治疗病毒感染的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备式I、式IA或式IB的化合物的方法以及使用该化合物及其药物组合物的方法。特别地，公开了病毒感染如由乙型肝炎和/或丁型肝炎引起的那些的治疗和预防。
在其他实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗对象的感染，其中所述感染是由乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒的多药耐药株引起的。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐选自表1中列出的化合物。
实施例
合成方案
使用常规有机合成制备具有式I、式IA或式IB的本发明的化合物
Figure 302424DEST_PATH_IMAGE073
或其相应的药学上可接受的盐，其中：
C*是碳原子立体中心，其具有为(R)或(S)的构型；
W和Y独立地是C或N，条件是W和Y不都是C；
其中
如果W是C，则R1是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；和
如果Y是C，则R4是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；
其中
如果W是N，则R1不存在；和
如果Y是N，则R4不存在；
R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基或取代的氨基、巯基或取代的巯基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；烯基或取代的烯基；3至8元杂环烃基或取代的3至8元杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、吡咯烷基、-CxH2x-苯基、-O-CxH2x-苯基或-(C1-6烷基)N-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5、6；或-OR12；
R5和R6 独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R7和R8独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基；芳基或取代的芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
或者R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代；
或者R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'；
或者R7和R8一起形成任选被R17、R17'、R18和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R9是键、氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、烯基或取代的烯基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R10是表2中所示的取代基或其互变异构体；
或者R9是键且R9和R10一起形成氧杂硼杂环戊烯环；
R11是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或取代的烷基；烯基或取代的烯基；烷氧基或取代的烷氧基；环烃基或取代的环烃基；杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基、杂芳基、-CxH2x-苯基或-O-CxH2x-苯基，其中x是0、1、2、3、4、5或6；
R12是氢；烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、环烃基或取代的环烃基、杂环烃基或取代的杂环烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
R13、R13'、R14和R14'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氨基烷基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基、羧酰胺、酰胺；或R13和R13'或R14和R14'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R15、R15'、R16和R16'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R15和R15'或R16和R16'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R17、R17'、R18和R18'独立地是氢、羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R17和 R18或 R17'和R18'一起形成任选被氧、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基或C1-6烷氧基取代的3至8元环烃基环或 3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'；
R19、R19'和R19''独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；和
R20和R21独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、苯基、C1-6烷基咪唑、C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮，或R20和R21与它们所连接的氮一起形成未取代的吡咯烷基、未取代的哌啶基或未取代的吗啉基；或形成羧基取代的吡咯烷基、羧基取代的哌啶基或羧基取代的吗啉基；和
R22和R22'独立地选自氢、氧、C1-6烷基或取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C3-8环烃基或取代的C3-8环烃基、C2-6烯基或取代的C2-6烯基、芳基或取代的芳基，包括取代或未取代的C1-6烷基咪唑、取代或未取代的C1-6烷基三唑、C1-6烷基四唑、C1-6烷基噻唑、取代或未取代的C1-6烷基噁唑、C1-6烷基二噁唑；C1-6烷基噁唑烷酮；-COR19、-COOR19'、 -CSOR19''、-CONR20R21，
或其药学上可接受的盐。
其他实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6一起形成3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'，其中3至8元杂环烃基环任选被R13、R13'、R14和/或R14'取代。
其他特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6和R7一起形成任选被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烃基环或包含一个杂原子或两个或更多个杂原子的杂环烃基环，其中杂烃基环中的一个杂原子是NR20，两个或更多个杂原子选自N、NR22、O、S、SR22和SR22R22'。
其他特定实施方案提供了如本文所述的式I、式IA或式IB的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R7和R8一起形成任选被R17、R17'、R18和/或R18'取代的3至8元环烃基环或3至8元杂环烃基环，其中杂环烃基环中的杂原子是O、N、NR22、S、SR22或SR22R22'。
合适的合成路线在下文在下面的一般反应方案中描述。本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可用对反应条件稳定的合适的保护基保护该取代基。可以在反应顺序的适当点去除保护基，以提供期望的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用此类合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其实例可见于T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)。在某些情况下，可以具体选择取代基以在所使用的反应条件下是反应性的。在这些情况下，反应条件将所选取代基转化为可用作中间体化合物或目标化合物中期望取代基的另一取代基。
缩写
在描述实施例时，根据元素周期表鉴定化学元素。本文使用的缩写和符号是根据化学领域技术人员对此类缩写和符号的常见用法。本文使用以下缩写：
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
aq 水性
B4 (S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙酸
BOC (Boc) N-叔丁氧基羰基或叔丁基氧基羰基
CBz 羧基苄基
dba 二苄叉丙酮或二亚苄基丙酮
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DCM/EA 二氯甲烷/乙醇
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌
DIPEA (或DIEA) N,N-二异丙基乙胺或Hünig碱
DME 二甲氧基乙烷
DMEM Dulbecco改良伊格尔培养基
DMF 二甲基甲酰胺
DMP Dess-Martin氧化剂
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EC50 50%有效浓度
EDTA 乙二胺四乙酸
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc, EA, AcOEt 乙酸乙酯
GlutaMAX™ 来自Life Technologies的细胞培养物补充物
h 小时
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱法
IC50 50%抑制浓度
iPrOH 异丙基醇或异丙醇
LCMS 液相色谱质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NXS N-卤代琥珀酰亚胺
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NMR 核磁共振光谱法
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PE 石油醚
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
RB 圆底
rt或r.t. 室温
RT 保留时间
SFC 超临界流体色谱法
SO3pyr 三氧化硫吡啶络合物 - 式C5H5NSO3
SPhos 2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯或二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)
t-BuOMe 甲基叔丁基醚
T3P 1-丙烷膦酸酐溶液，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
uv 紫外。
除非另有说明，否则所有起始物质均获自商业供应商，且无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应均在惰性气氛下于环境温度下进行。
所有温度均以摄氏度给出，所有溶剂均具有最高的可得纯度，并且所有反应在必要时在无水条件下在氩气(Ar)或氮气(N2)气氛中进行。
以下实施例说明了本发明。这些实施例不意图限制本发明的范围，而是为技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。
尽管描述了本发明的特定实施方案，但是技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
如本文所用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。除非另有说明，否则所有起始物质均获自商业供应商，且无需进一步纯化即可使用。
所有对醚的提及均指乙醚；盐水是指NaCl的饱和水溶液。除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应均在室温下在惰性气氛下进行，并且除非另有说明，否则所有溶剂具有最高可得纯度。
在Varian Unity-400光谱仪上记录1H NMR(以下也称为“NMR”)光谱。化学位移以百万分率(ppm，δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了明显的多重性，并指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
快速色谱在Merck硅胶60(230-400目)上运行，或者使用具有正相的一次性Redi-Sep®快速柱的Teledyne Isco Combiflash® Companion运行。质谱在使用电喷雾电离的开放接入LC-MS系统上运行。在Waters SQD仪器上记录分析型低分辨率质谱(MS)，并使用梯度洗脱法在Phenomenex® Kinetex® 1.7um, 2.1 x 50mm XB-C18柱上于40CSQ进行UPLC分析。溶剂A：0.2%甲酸(FA)/水；溶剂B：0.15%FA/乙腈；在1.1分钟内1%-99%的溶剂B梯度，并在99%溶剂B下稳定保持另外0.4分钟，流速为1 ml/min。
化合物的合成制备
制备本文所述的化合物的一般流程如以下方案1-15所示。
方案1
Figure 561367DEST_PATH_IMAGE074
本文公开的特定化合物可以根据方案1制备。例如，化合物4可以通过使化合物1与适当取代的4-吡喃酮(如所示的)在乙酸或乙醇中在加热下反应来制备。通过在90-120℃在适当的溶剂如N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)或N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)中用Pd(II)催化剂和适当的碱如乙酸钾处理化合物2来还原环化2，产生稠合的三环羧酸酯化合物3。然后使化合物3在酸或碱条件下进行酯水解以产生羧酸4。对羧酸的进一步化学处理可以导致另外的R10基团。
可替代地，本文所述的化合物可以根据方案2制备。
方案2
Figure 315697DEST_PATH_IMAGE075
其中X是Br或I，和W、Y、R5、R6、R7和R8如本文所述。
如方案2中所示，化合物2可以通过使化合物1与适当取代的4-吡喃酮(如所示的)在乙酸或乙醇中在加热下反应来制备。通过在90-120℃在适当的溶剂如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)中用Pd(II)催化剂和适当的碱如乙酸钾处理化合物2来还原环化2，产生稠合的三环羧酸酯化合物3。然后使化合物3在酸或碱条件下进行酯水解以产生羧酸4。与方案1一样，对羧酸的进一步化学处理可以导致另外的R10基团。
用于制备实施例1的化合物(化合物220)的方案3
Figure 974080DEST_PATH_IMAGE076
实施例1制备A (化合物220)
(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11- 六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 497465DEST_PATH_IMAGE077
步骤1: 5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊酮
Figure 927309DEST_PATH_IMAGE078
在烧瓶中装入搅拌棒、5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(16.5 g，74.2 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (1.02 g, 1.11 mmol)、xantphos (1.16 g, 2.00 mmol)和叔丁醇钠(12.6 g，131 mmol)。用氮气流吹扫烧瓶30分钟。将四氢呋喃(THF)(300 ml)用氮气脱气30分钟。将2,2-二甲基环戊-1-酮 (11.2 ml, 89 mmol)添加到脱气的四氢呋喃(THF)(300ml)中，并将该溶液添加到包含初始底物的氮气吹扫烧瓶中。将混合物在氮气下加热至回流3小时。使混合物冷却至室温，并通过二氧化硅塞在氮气下过滤。用四氢呋喃洗涤塞子，并浓缩滤液。将残余物溶于最少量的二氯甲烷中，并注入二氧化硅柱中。该柱用己烷洗脱1分钟，然后快速梯度洗脱(3分钟)至20% 乙酸乙酯/己烷，然后以20% 乙酸乙酯/己烷等度洗脱直至产物洗脱。将级分浓缩，得到油状的5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-酮 (10.7 g, 42.1 mmol, 56.8%收率)。LCMS (ESI) m/z 254.2 (M+1)。
步骤2: 5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊胺 (反式/顺式混合物)
Figure 903356DEST_PATH_IMAGE079
将5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-酮 (反式/顺式混合物)(10.7 g, 42.2 mmol)和乙酸铵(32.5 g, 422 mmol)在甲醇 (200 mL)中的搅拌混合物用氮气流脱气25分钟。加入氰基硼氢化钠(5.30 g，84 mmol)，并将混合物在65℃下加热整个周末。除去回流冷凝器，并将油浴加热至80℃，使反应混合物在4小时内浓缩至原始体积的约70%。再次连接回流冷凝器，并将混合物在强回流下加热过夜(80℃的油浴)。浓缩混合物，并且残余物在约300mL的二氯甲烷中成浆。将混合物剧烈搅拌约30分钟。滤出固体，滤饼用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，以得到22 g的粗制5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (反式/顺式混合物)。通过二氧化硅色谱法，用0%至10%的2M氨/甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱来纯化粗物质。浓缩级分，以得到5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (反式/顺式混合物) (9.04 g, 35.5 mmol, 84%收率)。LCMS (ESI) m/z 255.2(M+1)。
步骤3: 5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (反式/顺式混合 物)
Figure 444058DEST_PATH_IMAGE080
将三溴化硼(6.71 mL，71.0 mmol)缓慢滴加到剧烈搅拌的5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (反式/顺式混合物) (9.04 g, 35.5 mmol)在1,2-二氯乙烷 (DCE) (175 mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在70℃加热过夜。将混合物在冰浴中冷却，然后通过缓慢加入甲醇小心地淬灭。加入另外的甲醇(100 mL)。将混合物温热至室温，搅拌30分钟，浓缩，以留下约17 g粗制5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯吡啶-3-醇 (反式/顺式混合物)。将水(200 mL)加入到粗物质中，并用搅拌棒搅拌。缓慢并小心地分批加入碳酸钾(24.5 g，177 mmol)，以控制冒泡。完全加入碳酸钾后，将混合物搅拌10分钟。用pH试纸测试含水混合物，以确保混合物为碱性。用100 mL的二氯甲烷萃取含水混合物1次。LC-MS显示有机层中仅有杂质，水层中仅有5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯吡啶-3-醇 (反式/顺式混合物)。弃去有机相，将水层从分液漏斗转移至圆底烧瓶，之后添加碘(18.0 g，71.0 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。分批加入过量的亚硫酸钠(约4当量)。加入2-甲基四氢呋喃(100 mL)，搅拌混合物。小心地加入过量的乙酸以中和水层，同时控制冒泡。将固体氯化钠加入到水相中。将混合物用2-甲基四氢呋喃萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，以得到12.6 g粗物质。通过二氧化硅色谱法，用0%至20%的2M氨/甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱来纯化该物质。浓缩级分，以得到5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (反式/顺式混合物) (6.6 g, 18mmol, 50.7%收率)。LCMS (ESI) m/z 367.1 (M+1)。
步骤4: 1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物)
Figure 290792DEST_PATH_IMAGE081
在100℃搅拌于乙酸 (150 mL)中的5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (反式/顺式混合物) (6.6 g, 18 mmol)和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (3.94g, 23.4 mmol)3小时。使混合物冷却至室温，并在真空下浓缩至干。加入甲苯并旋转蒸发数次以帮助除去残留的乙酸。最后蒸发得到粗制1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。LCMS (ESI) m/z 517.1 (M+1)。将粗制1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (75 mL)，然后加入碳酸钾 (12.4 g, 90 mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷 (4.05 mL, 36.0 mmol)。使混合物在室温搅拌15分钟，然后加热至60℃保持1小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用水淬灭。固体沉淀。混合物用乙酸乙酯萃取3次。固体漂浮在相界面处，因此用二氯甲烷萃取混合物1次。固体溶解，在有机相中观察到产物。合并的有机层用5%氯化锂洗涤2次，用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物在乙醚中制浆，并通过过滤收集沉淀物。将固体风干，以得到为淡棕褐色固体的1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (外消旋的反式) (5.21 g, 8.85 mmol, 49.1%收率)。LCMS (ESI) m/z 589.2 (M+1)。浓缩滤液，通过二氧化硅色谱法，用梯度或0%至10%甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化残余物。浓缩级分，以得到1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物) (2.59 g, 3.08 mmol,17.1%收率, 70%纯度)。LCMS (ESI) m/z 589.2 (M+1)。
步骤5: 2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢 环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物)
Figure 625958DEST_PATH_IMAGE082
使用进针/抽针隔膜用氮气吹扫含有搅拌棒、1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物) (5.57 g, 9.46 mmol)、乙酸钾(4.64 g，47.3 mmol)和溴化钯(II)(0.504 g, 1.89mmol)的圆底烧瓶20分钟。用氮气吹扫N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (75 mL)20分钟，然后添加到反应容器中。将反应容器放入预热至100℃的油浴中，并将混合物搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷洗涤硅藻土垫，并浓缩滤液。通过二氧化硅色谱法，用0%至10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化残余物。浓缩级分以得到为淡棕褐色固体的2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物) (3.15 g, 6.83 mmol,72.2%收率)。LCMS (ESI) m/z 461.3 (M+1)。
步骤6: (4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7, 7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 354880DEST_PATH_IMAGE083
向2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物) (3.15 g, 6.83mmol)在1,4-二噁烷 (40 mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物 (1.434 g, 34.2 mmol)在水 (30 mL)中的溶液。将混合物在70℃加热3小时。LC-MS表明完全转化为期望的外消旋顺式产物。使混合物冷却至室温，并用0.5 M盐酸(100 mL)稀释。通过过滤收集沉淀物，并用水充分洗涤滤饼。将滤饼在布氏漏斗上在真空下风干数小时，直到通过目测检查固体不再显得湿润。将滤饼溶解在150 mL的二氯甲烷中。完全溶解需要搅拌几分钟。溶液经硫酸钠干燥并浓缩，以得到2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式) (2.6 g, 6.01 mmol,88%收率)。
外消旋体使用以下条件分几批纯化：柱= Chiralpak IC, 10 mm x 250mm (5u)；流动相= 3:1 MeOH/EtOH + 0.1% TFA；流速= 10 mL/min；进样量= 500 uL(30 mg/mLconc.，DCM用作进样溶剂)；收集波长= 254 nm。浓缩对应于峰1的级分。将残余物在乙醚中制浆，超声处理，搅拌10分钟，然后将搅拌的混合物在冰浴中冷却。通过真空过滤收集固体，风干，并在高真空下干燥以得到为白色固体的(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸(1.24 g, 2.87 mmol, 42%收率)。
Figure 433694DEST_PATH_IMAGE084
方案4 –化合物220, 实施例1的替代合成
Figure 931672DEST_PATH_IMAGE085
。
实施例1制备B (化合物220)
(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 362040DEST_PATH_IMAGE086
步骤1:5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-酮
Figure 578258DEST_PATH_IMAGE087
向5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶 (100 g, 449 mmol)在THF (2 L)中的溶液中加入NaOtBu (76.02 g, 791 mmol)、Xantphos (7.01 g,12.1 mmol)和2,2-二甲基环戊-1-酮(65.56 g, 584.6 mmol)。将反应混合物用氮气脱气30分钟。将Pd2(dba)3加入反应中，并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅胶(60-120)垫过滤，并用THF洗涤。减压除去溶剂，并将粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶)使用0-30% 乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂来纯化。收集级分并浓缩，以得到标题化合物(61 g, 54%收率), LCMS(ESI) m/z 253.9 (M+1)。
步骤2: 5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (反式/顺式混合 物)
Figure 460763DEST_PATH_IMAGE088
向5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-酮 (60 g, 236.5 mmol)在甲醇 (1.2 L)中的溶液中加入NH4OAc (182 g, 2365 mmol)。将反应混合物用氮气脱气30分钟。向反应混合物中加入NaBH3CN (29.7 g, 473 mmol)，并将反应混合物在65℃下搅拌3天。反应完成后，减压除去溶剂，以得到粗制标题化合物(55 g)。LCMS (ESI) m/z: 255.7(M+ 1)。将其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤3：5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (反式/顺式混合 物)的制备
Figure 813247DEST_PATH_IMAGE089
向5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (60 g, 236 mmol)在1,2-二氯乙烷 (DCE) (1300 mL)中的溶液中加入BBr3 (22.27 mL, 236 mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后，将甲醇(1.5 L)在0℃下缓慢滴加到反应混合物中，并在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(1 L)中，并使用碳酸钾(325 g,2355 mmol)将pH调节至碱性。将水层用DCM(200 mL)洗涤。向水层中加入碘(120 g, 471mmol)，并在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入亚硫酸钠(200 g)以淬灭过量的碘。加入乙酸(250 mL)，并用2-甲基 THF (2*1L)萃取。分离有机层，并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将粗产物与20% 二氯甲烷/甲烷 (2*600 mL)一起研磨。将获得的固体过滤并干燥以得到标题化合物(35 g, 21.89%收率)。LCMS (54%) (ESI) m/z: 367 (M + 1)。
步骤4: 1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4- 二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物)
Figure 755796DEST_PATH_IMAGE090
在100℃搅拌5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (87 g, 237mmol)、4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (45.9 g, 273 mmol)和乙酸(1.8 L)的悬浮液3小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并与甲苯(4*200 mL)共蒸发，并通过柱色谱法(230-400硅胶)使用10-15%MeOH/DCM作为洗脱剂来纯化残余物。收集级分并浓缩以得到为深褐色固体的标题化合物(51 g, 22%收率)。LCMS (53%) (ESI) m/z: 517 (M + 1)。
步骤5: 1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物)
Figure 131413DEST_PATH_IMAGE091
向1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (51 g, 99 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (580 mL)中的溶液中加入K2CO3(68.2 g, 493 mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷 (30.2 g, 197 mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(1500 mL)淬灭，并用DCM(2 L)萃取。合并的有机层用盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(230-400硅胶)使用0-10%甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物。收集级分并浓缩以得到标题化合物(52 g, 84%收率)。LCMS (ESI) m/z: 588.8 (M+1)。
步骤6: 2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢 环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (反式/顺式混合物)
Figure 552030DEST_PATH_IMAGE092
向1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (52 g, 88 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (550 mL)中的溶液中加入乙酸钾 (43.3 g, 442 mmol)。将反应混合物用氮气脱气20分钟。将溴化钯(II)(4.70 g, 17.66 mmol)加入到反应混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用DCM洗涤。有机相用水(250 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(230-400硅胶)使用2-5% MeOH/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物。收集级分并浓缩以得到标题化合物(20 g, 42%收率)。LCMS (ESI) m/z: 461.1 (M + 1)。
步骤7: (4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7, 7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 24600DEST_PATH_IMAGE093
向2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h] [1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (17.5 g, 38 mmol)在1.4-二噁烷(150 mL)和水 (150 mL)中的溶液中加入氢氧化锂.H2O (7.9 g, 190.14 mmol)。将反应混合物加热至70℃持续2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并将残余物溶于DCM(250 mL)中。向该混合物中加入1.5 N HCl直到pH = 6。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到15g外消旋混合物(收率：91%)。通过制备型HPLC纯化该外消旋混合物以得到为淡黄色固体的标题化合物(5.5 g，73%收率)。手性HPLC法：Chiral pak IC (21*250), 5 mics, 流动相A:0.1% TFA/甲醇, B:0.1% TFA/乙醇; A: B:75:25, 流速：25 ml/min。第一峰rt: 5.4。
Figure 872470DEST_PATH_IMAGE094
实施例2(化合物221)
(4bS,7aR)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11- 六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 797701DEST_PATH_IMAGE095
步骤1: (4bS,7aR)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7, 7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
通过手性色谱法纯化2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式) (500mg)。柱 = Chiralpak IC, 10 mm x 250mm (5u), 流动相= 3:1 MeOH/EtOH + 0.1% TFA,流速 = 10 mL/min, 进样量 = 500 uL (30 mg/mL conc.)；DCM用作进样溶剂, 收集波长= 254 nm。浓缩峰2以得到为白色固体的(4bS,7aR)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸(190 mg, 0.438 mmol, 38%收率)。
Figure 474539DEST_PATH_IMAGE096
实施例3:(化合物222)
(4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a, 11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 801615DEST_PATH_IMAGE097
步骤1: (4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5, 6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
用氮气流(进针/抽针)充分吹扫含有搅拌棒、(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (81 mg, 0.19 mmol)、碳酸钾 (103 mg, 0.748 mmol)、环丙基硼酸 (32.1mg, 0.374 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (43.2 mg, 0.037 mmol)的反应小瓶。加入1,4-二噁烷(2mL)，并将反应小瓶放入预热至100℃的加热块中。将混合物在100℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温，然后用2-甲基四氢呋喃和水稀释。缓慢并小心地加入乙酸(冒泡)，直到中和水相。将混合物用2-甲基四氢呋喃萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。合并级分并浓缩直至观察到白色沉淀。加入少量乙腈，溶液变澄清。将溶液冻干，以得到为白色粉末的(4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (67 mg, 0.151 mmol, 81%收率)。
Figure 85966DEST_PATH_IMAGE098
实施例4: (化合物223)
2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环 戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式)
Figure 498493DEST_PATH_IMAGE099
步骤1: 2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11- 六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式)
用氮气流 (进针/抽针)充分吹扫含有搅拌棒、2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (外消旋的顺式) (200 mg, 0.434 mmol)、碳酸钾 (240 mg, 1.74 mmol)、环丙基硼酸(74.5 mg, 0.868 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (100 mg, 0.087 mmol)的反应小瓶。加入1,4-二噁烷(4 mL)，并将反应小瓶放入预热至100℃的加热块中。将混合物在100℃加热3小时。加入另外的环丙基硼酸(74.5 mg，0.868 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (100 mg, 0.087mmol)，并将混合物在100℃继续加热2小时。使混合物冷却，并通过硅藻土塞过滤。硅藻土塞用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，以得到粗制2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯。将粗制中间体溶解在甲醇(2 mL)中，然后添加氢氧化锂一水合物(182 mg，4.34 mmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物在60℃加热3小时，并冷却至室温。通过中压反相色谱法(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化混合物。冻干级分，以得到为淡棕褐色粉末的2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式) (50 mg, 0.114 mmol, 26.3%收率)。
Figure 260912DEST_PATH_IMAGE100
方案5 –化合物如实施例5的制备
Figure 114599DEST_PATH_IMAGE101
。
实施例5: (化合物224)
(7aR)-2-环丙基-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6, 7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 569851DEST_PATH_IMAGE102
步骤1: (7aR)-2-环丙基-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代- 4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
在室温下将叔丁醇钾(13.3 mg，0.119 mmol)添加到(4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (13 mg, 0.030 mmol)在二甲基亚砜 (DMSO) (0.5 mL)中的溶液中，并搅拌过夜。将混合物注入中压反相柱上并洗脱(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)。冻干级分以得到为灰白色粉末的(7aR)-2-环丙基-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (单一异构体) (6 mg, 0.013 mmol, 43.6%收率)。LC-MS和NMR与所需产物一致。
Figure 469674DEST_PATH_IMAGE103
实施例6:(化合物225)
(7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a, 11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 35784DEST_PATH_IMAGE104
步骤1: (7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5, 6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
在室温下将叔丁醇钾 (15.5 mg, 0.139 mmol)加入到(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (15 mg, 0.035 mmol)在二甲基亚砜 (DMSO) (1 mL)中的溶液中并搅拌2小时。将混合物注入中压反相柱上并洗脱(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)。冻干级分以得到为白色粉末的(7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (7 mg,0.015 mmol, 44.6%收率)。
Figure 71873DEST_PATH_IMAGE105
实施例7:(化合物226)
(7aR)-2-氯-4b-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7, 7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 150557DEST_PATH_IMAGE106
步骤1: (7aR)-2-氯-4b-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b, 5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
氢化钠 (60%于矿物油中) (1.87 mg, 0.047 mmol)加入到(7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (7 mg, 0.016 mmol)和碘甲烷 (2.9 µl, 0.047 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (0.5 mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌2小时。将混合物加热至80℃持续2小时。使混合物冷却至室温，并用水淬灭。将混合物搅拌20分钟。将混合物注入中压反相色谱(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)上。冻干级分以得到为灰白色粉末的(4bS,7aR)-2-氯-4b-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸。
Figure 537676DEST_PATH_IMAGE107
实施例8 (化合物227)和实施例9 (化合物228)
(4bR,7aS)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a, 11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
(4bR,7aS)-2-氯-3-羟基-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯 并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
Figure 641898DEST_PATH_IMAGE108
将(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (61 mg, 0.141 mmol)在氢氧化钠 (2M) (4 mL, 8 mmol)中的混合物在150℃在微波反应器中加热1小时。将混合物注入中压反相柱上并洗脱(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/0%至100%梯度)。将两组级分分别冻干，以得到：
实施例8: (4bR,7aS)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (20 mg, 0.048 mmol,34%收率)。
Figure 798073DEST_PATH_IMAGE109
实施例9:(4bR,7aS)-2-氯-3-羟基-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (8 mg, 0.022 mmol, 15.6%收率)。
Figure 532811DEST_PATH_IMAGE110
实施例10:(化合物229)
2-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢- 5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 141646DEST_PATH_IMAGE111
步骤1: 4-(苄氧基)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮
Figure 315139DEST_PATH_IMAGE112
在烧瓶中装入搅拌棒、5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶 (5.8 g, 26 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.358 g, 0.391 mmol)和叔丁醇钠(4.41 g，45.9 mmol)。用氮气流吹扫烧瓶，然后加入于四氢呋喃 (THF) (100 ml)中的4-(苄氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (5.45g, 26.4 mmol)。将混合物加热至回流3小时。使混合物冷却至室温，并用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法，用0%-50% 乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化残余物。将级分浓缩，以得到为淡黄色油状物的4-(苄氧基)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (5.62 g, 16.2 mmol, 62%收率)。
Figure 325820DEST_PATH_IMAGE113
步骤2: 4-(苄氧基)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺
Figure 293776DEST_PATH_IMAGE114
将4-(苄氧基)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (3 g, 8.6mmol)和乙酸铵 (9.97 g, 129 mmol)在甲醇 (50 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(1.08 g，17.3 mmol)，并将混合物在60℃加热过夜。使混合物冷却至室温，浓缩至约15mL，用1M氢氧化钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗制4-(苄氧基)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(2.84 g, 5.62 mmol, 65%收率)。LCMS (ESI) m/z 349.3 (M+1)。
步骤3: 5-(2-氨基-4-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇
Figure 311280DEST_PATH_IMAGE115
在0℃将三溴化硼(2.66 mL, 28.1 mmol)滴加到4-(苄氧基)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺 (2.84 g, 5.62 mmol)在1,2-二氯乙烷 (DCE) (100 mL)中的溶液中。使混合物温热至室温，并搅拌4小时。油性固体沉淀在烧瓶底部。从烧瓶壁上刮下固体，并将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。油性固体沉淀物覆盖在烧瓶底部。倒出液相，并倒入冰中。将原始反应烧瓶中的沉淀物在新鲜的1,2-二氯乙烷 (DCE) (100 mL)中制浆并搅拌，同时在室温下滴加1 mL(约2当量)新鲜的三溴化硼。将混合物在70℃加热4小时，然后冷却至室温。将混合物用冰浴冷却，缓慢小心地加入100 mL的甲醇淬灭，温热至室温，并搅拌1小时。浓缩混合物，残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/0%至20%梯度)纯化。冻干级分以得到为白色粉末的5-(2-氨基-4-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇 (910 mg, 3.72 mmol, 66.2%收率)。
Figure 757304DEST_PATH_IMAGE116
步骤4: 5-(2-氨基-4-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇
Figure 888071DEST_PATH_IMAGE117
将碘 (233 mg, 0.919 mmol)加入到5-(2-氨基-4-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇 (225 mg, 0.919 mmol)和碳酸钾 (381 mg, 2.76 mmol)在水 (10 mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌2小时。将固体亚硫酸钠分批添加至混合物中，直至颜色消散。将含水混合物注入中压反相C18柱上，然后用乙腈/水/0.1%甲酸/ 0%至50%梯度洗脱。将合并的级分冻干，以得到为白色固体的5-(2-氨基-4-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (164 mg, 0.443 mmol, 48.1%收率)。
Figure 26929DEST_PATH_IMAGE118
步骤5: 1-(4-乙酰氧基-1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2- 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 610357DEST_PATH_IMAGE119
在100℃搅拌在乙酸 (4 mL)中的5-(2-氨基-4-羟基-3,3-二甲基丁基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (164 mg, 0.443 mmol)和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (83 mg, 0.494mmol)4小时。使混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 0%至100%梯度)纯化。分别浓缩2组级分，以得到1-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-4-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (83 mg, 0.16mmol, 36%收率)和1-(4-乙酰氧基-1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (27 mg, 0.048 mmol, 11%收率)。LCMS (ESI) m/z 563.2 (M+1)。
步骤6: 1-(4-乙酰氧基-1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二 甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 63335DEST_PATH_IMAGE120
在室温搅拌1-(4-乙酰氧基-1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (27 mg, 0.048 mmol)、碳酸钾 (26.5 mg, 0.192mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷 (19 mg, 0.124 mmol)过夜。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用5%氯化锂(水溶液)洗涤，并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。冻干级分以得到为白色粉末的1-(4-乙酰氧基-1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (15 mg, 0.024 mmol, 49.2%收率)。LCMS (ESI) m/z635.9 (M+1)。
步骤7: 2-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10- 二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 48608DEST_PATH_IMAGE121
用氮气吹扫含有搅拌棒、1-(4-乙酰氧基-1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (14 mg, 0.022mmol)、乙酸钾 (4.33 mg, 0.044 mmol)和溴化钯(II) (1.2 mg, 4.4 µmol)的圆底烧瓶15分钟。用氮气吹扫N,N-二甲基乙酰胺 (DMA) (1 mL) 5分钟，然后添加到反应容器中。将反应容器置于预热至90℃的油浴中，并将混合物搅拌3小时。使混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 10%至100%梯度)纯化。合并级分，并用1M氢氧化钠碱化。将混合物在60℃加热过夜，冷却至室温，并浓缩。将残余物溶于水中，并用1M盐酸酸化至pH = 3-4。混合物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 0%至100%梯度)纯化。冻干级分以得到2-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (3 mg, 6.9 µmol,31%收率).LCMS (ESI) m/z 437.2 (M+1)。
用于制备实施例11-25的化合物的一般方案6
Figure 358367DEST_PATH_IMAGE122
。
实施例11(化合物230)
(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 429091DEST_PATH_IMAGE123
步骤1: (R)-N-((S)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure 482498DEST_PATH_IMAGE124
在60℃将1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (2.54 g, 10.50mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (2.55 g, 21.00 mmol)和Ti(OEt)4 (5.99 g, 26.3mmol)在甲苯 (8.5 mL)中的溶液搅拌10分钟，然后抽空容器。将反应混合物在60℃在真空下搅拌24小时。用氮气将容器再加压，并加入甲苯(5 mL)和THF(35 mL)。缓慢加入LiBH4溶液(15.8 mL, 2M于THF中, 31.5 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用THF(130 mL)和盐水(3 mL)稀释，搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并通过硅胶色谱法(0-100%EtOAc/己烷)纯化，以得到为主要非对映异构体的(R)-N-((S)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (2.58 g, 71%)。LCMS(m/z, ES+) = 346.9, 348.1 (M+1)。
步骤2: (S)-5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇
Figure 240720DEST_PATH_IMAGE125
在0℃搅拌(R)-N-((S)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (2.56 g, 7.38 mmol)在1,2-二氯乙烷 (36.9 mL)中的溶液。缓慢加入三溴化硼 (4.88 mL, 51.7 mmol)。从冷却浴中移出反应混合物，并在室温搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，并通过小心地加入MeOH淬灭。蒸发得到的悬浮液。添加EtOAc，并通过过滤收集固体，用EtOAc洗涤，并干燥以得到为双HBr盐的(S)-5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇 (2.89 g, 定量) LCMS (m/z, ES+) = 229.1, 231.1 (M+1)。
步骤3: (S)-(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 721380DEST_PATH_IMAGE126
将三乙胺 (0.95 mL, 6.85 mmol)加入到(S)-5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇.2HBr (1.36 g, 3.42 mmol)和Boc-酐 (0.87 mL, 3.73 mmol)在THF (34.2mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在60℃搅拌1小时，然后蒸发至干。将该固体悬浮在乙醚中，通过过滤分离，然后在EtOAc和水之间分配。用CH2Cl2 (4x)萃取水层，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以提供(S)-(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (假定定量)。LCMS (m/z, ES+) = 329.6, 331.2 (M+1)。
步骤4: (S)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸 叔丁酯
Figure 13821DEST_PATH_IMAGE127
将碘 (0.87 g, 3.42 mmol)加入到(S)-(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (1.13 g, 3.42 mmol)和K2CO3 (1.42 g, 10.26 mmol)在水(8.6 mL)和1,4-二噁烷 (8.6 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入更多的碘(0.20 g, 0.79 mmol)和K2CO3 (0.40 g, 7.23 mmol)，并将反应混合物在40℃加热5h。在搅拌的同时添加固体Na2SO3，直到溶液不再是深褐色。溶液用盐水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发以提供为黄色泡沫的(S)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (1.56 g, 定量)。LCMS(m/z, ES+) = 455.1, 457.1 (M+1)。
步骤5: (S)-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 870918DEST_PATH_IMAGE128
将(S)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.83 g, 1.84 mmol)、K2CO3 (0.76 g, 5.51 mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷 (0.56 g, 3.67mmol)在DMF (12.2 mL)中的溶液在80℃加热3小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在CH2Cl2和H2O中。将水相用CH2Cl2 (2x)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到为灰白色固体的(S)-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (0.97 g, 定量)。LCMS (m/z, ES+) = 527.2, 529.2 (M+1)。
步骤6: (S)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁- 2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 565205DEST_PATH_IMAGE129
将4 M 氯化氢/二噁烷 (6.89 mL, 27.5 mmol)加入到(S)-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (967 mg, 1.84 mmol)在CH2Cl2 (7 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时并蒸发至干。将该固体溶于CH2Cl2 (1 mL)和Et3N (1 mL)中，然后蒸发至干。将残余物溶解在饱和NaHCO3和CH2Cl2中。用CH2Cl2 (2x)萃取水相，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到(S)-1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺。将上述胺和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (340 mg, 2.02 mmol)在乙酸 (18.4 mL)中的溶液在100℃下搅拌7小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(10-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化，以得到为棕褐色固体的(S)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (593 mg, 56%)。LCMS (m/z, ES+) =577.7, 579.2 (M+1)。
步骤7: (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 420028DEST_PATH_IMAGE130
用氮气吹扫含有(S)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (0.59 g, 1.03 mmol)、乙酸钾 (0.20g, 2.06 mmol)和溴化钯(II) (0.055 g, 0.21 mmol)的烧瓶。加入脱气的N,N-二甲基乙酰胺 (DMA) (10.3 mL)并将反应混合物在90℃加热24小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为灰白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (326 mg, 71%)。
Figure 465345DEST_PATH_IMAGE131
步骤8: (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 860554DEST_PATH_IMAGE132
在50℃搅拌(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (42 mg, 0.094 mmol)在1M LiOH (1.7 mL)和MeOH (1.7 mL)中的溶液1.5小时。加入1M柠檬酸(2 mL)，并将反应混合物搅拌几分钟。通过过滤收集白色固体，用水洗涤并干燥以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (35.5 mg,90%)。
Figure 409347DEST_PATH_IMAGE133
实施例12(化合物231)
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 497389DEST_PATH_IMAGE134
步骤1: (S)-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 951373DEST_PATH_IMAGE135
将(S)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.73 g, 1.60 mmol)、K2CO3 (0.66 g, 4.78 mmol)和(溴甲基)环丙烷 (0.43 g, 3.19mmol)在DMF (10.6 mL)中的溶液在80℃加热3小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在CH2Cl2和H2O中。用CH2Cl2 (2x)萃取水相，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到为灰白色固体的(S)-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (0.81 g, 定量)。LCMS (m/z, ES+) = 508.8, 511.1 (M+1)。
步骤2: (S)-1-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2- 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 884694DEST_PATH_IMAGE136
将4 M 氯化氢/二噁烷 (5.98 mL, 23.9 mmol)加入到(S)-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (812 mg, 1.60 mmol)在CH2Cl2 (6 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时并蒸发至干。将固体溶于CH2Cl2(1 mL)和Et3N (1 mL)中，然后蒸发至干。将残余物溶解在饱和NaHCO3和CH2Cl2中。用CH2Cl2(2x)萃取水相，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到(S)-1-(6-氯-2-碘-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺。LCMS (m/z, ES+) = 409.1, 411.1 (M+1)。
在100℃搅拌上述胺和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (295 mg, 1.76 mmol)在乙酸 (16.0 mL)中的溶液7小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(5-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为棕褐色固体的(S)-1-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (453 mg,51%)。LCMS (m/z, ES+) = 559.4, 561.1 (M+1)。
步骤3: (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 553572DEST_PATH_IMAGE137
用氮气吹扫含有(S)-1-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (0.45 g, 0.81 mmol)、乙酸钾 (0.16 g,1.62 mmol)和溴化钯(II) (0.043 g, 0.16 mmol)的烧瓶。加入脱气的N,N-二甲基乙酰胺(DMA) (8.1 mL)并将反应混合物在90℃加热24小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶解在CH2Cl2和水中，并通过硅藻土过滤。将有机相蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(10-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为灰白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (216 mg,62%)。LCMS (m/z, ES+) = 431.2, 433.2 (M+1); >97% e.e.，通过手性HPLC。
步骤4: (S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 812515DEST_PATH_IMAGE138
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (52.7 mg, 0.12 mmol)、Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.024 mmol)、碳酸钾 (34 mg, 0.25 mmol)和三甲基环三硼氧烷 (46 mg, 0.37 mmol)在1,4-二噁烷(0.61 mL)中的溶液在100℃加热过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (36.5 mg, 73%)。
Figure 973369DEST_PATH_IMAGE139
将上述酯在1M LiOH (0.9 mL)和MeOH (0.9 mL)中的溶液在50℃加热1.5小时。加入1M柠檬酸(1.2 mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤并干燥以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (27.7 mg, 59%，2 步)。
Figure 975960DEST_PATH_IMAGE140
实施例13(化合物232)
(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 499346DEST_PATH_IMAGE141
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (47.7 mg, 0.11 mmol)、Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.021mmol)、碳酸钾 (29 mg, 0.21 mmol)和三甲基环三硼氧烷 (40 mg, 0.32 mmol)在1,4-二噁烷 (0.53 mL)中的溶液在100℃加热过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (41.3 mg, 91%)。
Figure 663611DEST_PATH_IMAGE142
将上述酯在1M LiOH (1 mL)和MeOH (1 mL)中的溶液在50℃加热1.5小时。加入1M柠檬酸(1.2 mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤并干燥以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (27.6 mg, 65%，2步)。
Figure 905236DEST_PATH_IMAGE143
实施例14(化合物233)
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 898469DEST_PATH_IMAGE144
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (53 mg, 0.12 mmol)、Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.025 mmol)、碳酸钾 (51 mg, 0.37 mmol)和环丙基硼酸 (21 mg, 0.25 mmol)在1,4-二噁烷 (1.2 mL)中的溶液在100℃加热过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (53.3 mg, 99%)。
Figure 276361DEST_PATH_IMAGE145
将上述酯在1M LiOH (1.2 mL)和MeOH (1.2 mL)中的溶液在50℃加热2小时。加入1M柠檬酸(1.5 mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤并干燥以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (38.8 mg, 77%，2步)。
Figure 877106DEST_PATH_IMAGE146
实施例15(化合物234)
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 340449DEST_PATH_IMAGE147
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (46 mg, 0.10 mmol)、Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.020 mmol)、碳酸钾 (42 mg, 0.31 mmol)和环丙基硼酸 (18 mg, 0.21 mmol)在1,4-二噁烷 (1.0 mL)中的溶液在100℃加热过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (43.6 mg, 94%)。
Figure 684842DEST_PATH_IMAGE148
将上述酯在1M LiOH (1.2 mL)和MeOH (1.2 mL)中的溶液在50℃加热2小时。加入1M柠檬酸(1.5 mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤并干燥以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (27.2 mg, 62%)。
Figure 120503DEST_PATH_IMAGE149
实施例16(化合物235)
(R)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 626571DEST_PATH_IMAGE150
步骤1: (S)-N-((R)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)- 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure 842788DEST_PATH_IMAGE151
将1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (2.56 g, 10.57 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (2.56 g, 21.14 mmol)、Ti(OEt)4 (6.03 g, 26.4 mmol)在甲苯 (8.5 mL)中的溶液在60℃搅拌10分钟，然后抽空容器。将反应混合物在60℃在真空下搅拌24小时。将容器用氮气再次加压，加入甲苯(5 mL)和Ti(OEt)4 (2.4 g, 10.5 mmol)，并将反应混合物在真空下搅拌4小时。用氮气将容器再次加压，加入甲苯(5 mL)，并将反应混合物在真空下搅拌另外3小时。然后将粘稠反应混合物溶解在THF(70.5 mL)中，添加另外的Ti(OEt)4 (2.4 g, 10.5 mmol)，并将溶液冷却至-30℃。分批加入NaBH4 (1.20 g, 31.7mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至室温过夜。将反应混合物用THF(130 mL)和盐水(3mL)稀释，搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并通过硅胶色谱法纯化，以得到两种非对映异构体。
主要非对映异构体为白色固体：(S)-N-((R)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (1.8 g, 50%)。
Figure 725294DEST_PATH_IMAGE152
次要非对映异构体为澄清油状物：(S)-N-((S)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (1.2 g, 33%)。
Figure 77778DEST_PATH_IMAGE153
步骤2: (R)-5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇
Figure 676118DEST_PATH_IMAGE154
将(S)-N-((R)-1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (1.82 g, 5.26 mmol)在1,2-二氯乙烷 (26.3 mL)中的溶液在0℃下搅拌。缓慢加入三溴化硼 (3.48 mL, 36.8 mmol)。从冷却浴中移出反应混合物，并在室温搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，并通过小心地加入MeOH淬灭。蒸发得到的悬浮液。加入EtOAc，并通过过滤收集固体，用EtOAc洗涤，并干燥以得到为双HBr盐的(S)-5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇 (2.1 g, 定量)。LCMS (m/z, ES+) = 229.2, 231.2 (M+1)。
步骤3: (R)-(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 114053DEST_PATH_IMAGE155
将(R)-5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇.2HBr (1.0 g, 2.51 mmol)和Boc-酐 (0.80 g, 3.67 mmol)在THF (25.1 mL)中的搅拌悬浮液在60℃搅拌1.5小时。加入THF (10 mL)和三乙胺 (0.35 mL, 2.51 mmol)，将反应混合物搅拌另外30分钟。加入另外的三乙胺(0.35 mL，2.51 mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌1小时。然后将溶液蒸发至干。将固体悬浮在乙醚中，通过过滤分离，并用另外的乙醚洗涤。将固体溶解在EtOAc中，并用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以提供为浅黄色固体的(R)-(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (1.01 g,99%)。LCMS (m/z, ES+) = 329.2, 331.2 (M+1)。
步骤4:(R)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure 800249DEST_PATH_IMAGE156
将碘 (0.64 g, 2.51 mmol)加入至(R)-(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (0.83 g, 2.51 mmol)和K2CO3 (1.04 g, 7.53 mmol)在水(6.3 mL)和1,4-二噁烷 (6.3 mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。
在搅拌的同时添加固体Na2SO3，直到溶液不再是深褐色。溶液用盐水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发以提供为黄色泡沫的(R)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (0.38 g,34%)。LCMS (m/z, ES+) = 455.4, 457.1 (M+1)。
步骤5: (R)-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 7239DEST_PATH_IMAGE157
将(R)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3819 g, 0.840 mmol)、K2CO3 (0.35g, 2.52 mmol)和(溴甲基)环丙烷 (0.23 g, 1.68mmol)在DMF (5.6 mL)中的溶液在80℃加热3小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在CH2Cl2和H2O中。将水相用CH2Cl2 (2x)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到为灰白色固体的(R)-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (415.4 mg, 97%)。LCMS (m/z, ES+) = 509.2, 511.2 (M+1)。
步骤6:(R)-1-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2- 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 120689DEST_PATH_IMAGE158
将4 M 氯化氢/二噁烷 (3.06 mL, 12.25 mmol)加入至(R)-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (0.42g, 0.82 mmol)在CH2Cl2 (3 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时并蒸发至干。将固体溶解在CH2Cl2 (1 mL)和Et3N (1 mL)中，搅拌，然后蒸发至干。将残余物溶解在饱和NaHCO3和CH2Cl2中。将水相用CH2Cl2 (2x)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发以得到(R)-1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺。将上述胺和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (151 mg, 0.90 mmol)在乙酸 (8.2 mL)中的溶液在100℃下搅拌7小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为浅棕褐色固体的(R)-1-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (389 mg, 85%)。LCMS (m/z, ES-) =575.2, 577.2 (M-1)。
步骤7: (R)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 249182DEST_PATH_IMAGE159
用氮气吹扫含有(R)-1-(1-(6-氯-5-(环丙基甲氧基)-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (0.39 g, 0.70 mmol)、乙酸钾 (0.14 g,1.39 mmol)和溴化钯(II) (0.037 g, 0.14 mmol)的烧瓶。加入脱气的N,N-二甲基乙酰胺(DMA) (7.0 mL)并将反应混合物在90℃加热24小时。将溶液通过反相色谱法(10-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到(R)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (167 mg, 56%)。
Figure 473490DEST_PATH_IMAGE160
步骤8: (R)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H- 吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 800566DEST_PATH_IMAGE161
将(R)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (33 mg, 0.077 mmol)、NaB(OMe)4 (36 mg, 0.23 mmol)、tBuXPhos (6.5 mg, 0.015 mmol)和Pd2(dba)3 (7.0 mg, 7.66 µmol)在DMF (0.77 mL)中的溶液在80℃加热2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用EtOAc和CH2Cl2冲洗。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到(R)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (27 mg, 83%)。
Figure 84917DEST_PATH_IMAGE162
将上述酯在1M LiOH (1 mL)和MeOH (1 mL)中的溶液在50℃加热2小时。将反应混合物通过acrodisc过滤器过滤以除去细颗粒，并将1M柠檬酸(1 mL)加入到澄清的滤液中。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥以得到为灰白色固体的(R)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (19 mg, 62%，2步)。
Figure 231864DEST_PATH_IMAGE163
实施例17(化合物236)
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 184164DEST_PATH_IMAGE164
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (52 mg, 0.12 mmol)、NaB(OMe)4 (57 mg, 0.36 mmol)、tBuXPhos (10.3 mg, 0.024 mmol)和Pd2(dba)3 (11.0 mg, 0.012 mmol)在DMF (1.2 mL)中的溶液在80℃加热2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用EtOAc和CH2Cl2冲洗。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (32 mg, 62%)。
Figure 365747DEST_PATH_IMAGE165
将上述酯在1M LiOH (0.75 mL)和MeOH (0.75 mL)中的溶液在50℃加热2小时。向反应混合物中加入1M柠檬酸(0.75 mL)，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (26.5 mg, 55%，2步)。
Figure 820999DEST_PATH_IMAGE166
实施例18(化合物237)
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 720822DEST_PATH_IMAGE167
脱甲基产物以产生(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯的反应的副产物形式形成，并以合并的混合级分的形式收集。通过反相色谱法(10-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))再纯化得到(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (8.3 mg, 17%)。
Figure 286932DEST_PATH_IMAGE168
将上述酯在1M LiOH (0.5 mL)和MeOH (0.5 mL)中的溶液在50℃加热2小时。向反应混合物中加入1M柠檬酸(0.5 mL)，并通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化溶液以得到为黄色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (6.4 mg, 14%，2步)。
Figure 323022DEST_PATH_IMAGE169
实施例19(化合物238)
(S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 152437DEST_PATH_IMAGE170
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (46.8 mg, 0.10 mmol)、NaB(OMe)4 (49 mg, 0.31mmol)、tBuXPhos (8.9 mg, 0.021 mmol)和Pd2(dba)3 (9.6 mg, 0.010 mmol)在DMF (1.0mL)中的溶液在80℃加热2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用CH2Cl2冲洗。蒸发滤液，并使残留物与更多的试剂NaB(OMe)4 (49 mg, 0.31 mmol)、tBuXPhos (8.9 mg,0.021 mmol)和Pd2(dba)3 (9.6 mg, 0.010 mmol)在DMF (1.0 mL)中在80℃重新经历反应条件另外3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用CH2Cl2冲洗。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到为棕褐色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯。
Figure 273977DEST_PATH_IMAGE171
将上述酯在1M LiOH (0.75 mL)和MeOH (0.75 mL)中的溶液在50℃加热2小时。向反应混合物中加入1M柠檬酸(0.75 mL)，并通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化溶液以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (19.6 mg, 45%，2步)。
Figure 643779DEST_PATH_IMAGE172
实施例20(化合物239)
(S)-6-(叔丁基)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 799953DEST_PATH_IMAGE173
脱甲基产物以产生(S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯的反应的副产物形式形成，并以合并的混合级分的形式收集，并经受水解条件而无需进一步纯化。将酯在1M LiOH (0.5 mL)和MeOH (0.5 mL)中的溶液在50℃下加热2小时。向反应混合物中加入1M柠檬酸(0.5 mL)，并通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化溶液以得到为黄色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (3.4 mg, 8%，2步)。
Figure 597008DEST_PATH_IMAGE174
实施例21(化合物240)
(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6,10-二氢- 5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 205844DEST_PATH_IMAGE175
步骤1: (S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6, 10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 300708DEST_PATH_IMAGE176
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (88.4 mg, 0.20 mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾 (58 mg,0.39 mmol)、碳酸钠 (63 mg, 0.59 mmol)和Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol)在乙醇 (2.0mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (87.5 mg, 98%)。
Figure 311389DEST_PATH_IMAGE177
步骤2: (S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6, 10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 279345DEST_PATH_IMAGE178
在(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (30.3 mg, 0.067 mmol)与三甲基碘化亚砜(31 mg, 0.14 mmol)和KOtBu (15 mg, 0.13 mmol)在DMSO (0.64 mL)和THF (0.27 mL)中的氧化反应期间，通过碱促进的水解分离为副产物的标题化合物。通过反相色谱法(5-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化反应混合物得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸(4.8 mg, 17%)。
Figure 375477DEST_PATH_IMAGE179
实施例22:(化合物241)
(S)-6-(叔丁基)-2-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 87081DEST_PATH_IMAGE180
将(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (11.9 mg, 0.026 mmol)和10% Pd/C (催化)在MeOH (1 mL)中的溶液在60 psi H2下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并蒸发至干以得到粗制(S)-6-(叔丁基)-2-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯，其无需进一步纯化即可使用。
将上述酯在1M LiOH (0.7 mL)和MeOH (0.7 mL)中的溶液在50℃加热2小时。加入1M柠檬酸(0.8 mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥以得到为灰白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (9.3 mg, 83%，2步)。
Figure 217848DEST_PATH_IMAGE181
实施例23:(化合物243)
(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 28809DEST_PATH_IMAGE182
步骤1: 2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯
Figure 346658DEST_PATH_IMAGE183
通过注射泵(逐滴)将3-氧代丁酸乙酯(3.64 g，28 mmol)在20 mL THF中的溶液添加到含有NaH(60%在矿物油中的分散体)(1.176 g，29.4 mmol)的容器中，在添加期间将该容器冷却至0℃。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后冷却回0℃。在1小时内通过注射泵将3-氯丙烯酰氯(3.50 g，28 mmol)在20 mL THF中的溶液缓慢加入到冷却的反应混合物中。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在回流下加热2.5小时。将反应混合物用水稀释并用Et2O (4x)和CH2Cl2 (2x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发并通过硅胶色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到为褐色液体的2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (2.65 g, 52%)。
Figure 861953DEST_PATH_IMAGE184
步骤2: (S)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁- 2-基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 847227DEST_PATH_IMAGE185
将(S)-1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺,盐酸盐 (196 mg, 0.42 mmol)和2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (0.23 g, 1.27mmol)在HOAc (4.2 mL)中的溶液在100℃搅拌10小时。将反应混合物蒸发至干，溶解于CH2Cl2和饱和NaHCO3中，并搅拌1小时。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物与在HOAc (4.2 mL)中的另外的2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (200 mg, 1.10 mmol)在100℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为褐色固体的(S)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (67.4 mg,27%)。LCMS (m/z, ES+) = 591.2, 593.2 (M+1)。
步骤3: (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-6,10-二 氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 156985DEST_PATH_IMAGE186
用氮气吹扫含有(S)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (67.4 mg, 0.11 mmol)、乙酸钾 (22 mg, 0.23 mmol)和溴化钯(II) (6.1 mg, 0.023 mmol)的烧瓶。加入脱气的DMF(1.1 mL)并将反应混合物在90℃加热24小时。将溶液冷却至室温，加入另外的溴化钯(II)(6.1 mg，0.023 mmol)，并将反应混合物在90℃下加热另外6小时。蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(0-100% 3:1 (EtOAc/EtOH)/己烷)纯化以得到为褐色油状物的(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (12.1 mg, 23%)。
Figure 414660DEST_PATH_IMAGE187
步骤4: (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-6,10-二 氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 468067DEST_PATH_IMAGE188
将(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (12.1 mg, 0.026 mmol)在1M LiOH (0.5 mL)和MeOH (0.5 mL)中的溶液在50℃加热2小时，然后在60℃加热2小时。将1M柠檬酸(0.7 mL)加入到反应混合物中。将溶液蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(5-90% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (7.0 mg, 62%)。
Figure 307847DEST_PATH_IMAGE189
实施例24:(化合物243)
(S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H- 吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 788507DEST_PATH_IMAGE190
步骤1: (S)-(1-(5-(苄氧基)-6-氯-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基 甲酸叔丁酯
Figure 346527DEST_PATH_IMAGE191
将(S)-(1-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.18 g, 4.79 mmol)、K2CO3 (1.99 g, 14.38 mmol)、(溴甲基)苯 (0.86 mL, 7.19 mmol)在DMF (32.0 mL)中的溶液在80℃加热3小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在CH2Cl2和水中。用CH2Cl2 (2x)萃取水层，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发以得到(S)-(1-(5-(苄氧基)-6-氯-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (假设定量)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 545.4, 547.0 (M+1)。
步骤2: (S)-1-(1-(5-(苄氧基)-6-氯-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4- 氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 938046DEST_PATH_IMAGE192
将HCl (4M，于二噁烷中) (11.98 mL, 47.9 mmol)加入至(S)-(1-(5-(苄氧基)-6-氯-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (2.61 g, 4.79 mmol)在CH2Cl2 (6 mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物蒸发至干并将残余物溶解在饱和NaHCO3和CH2Cl2中。将水层用CH2Cl2 (2x)萃取，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，以得到褐色油状物。
将上述胺和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (0.89 g, 5.27 mmol)在HOAc(24 mL)中的溶液在100℃下搅拌7小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3中，并将溶液剧烈搅拌30分钟。用CH2Cl2 (5x10 mL)萃取水相，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法 (0-100% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)纯化以得到为褐色固体的(S)-1-(1-(5-(苄氧基)-6-氯-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (1.39 g, 49%)。LCMS (m/z, ES+) = 596.1, 597.2 (M+1)。
步骤3: (S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-氯-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 835594DEST_PATH_IMAGE193
用氮气吹扫含有(S)-1-(1-(5-(苄氧基)-6-氯-2-碘吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (1.39 g, 2.34 mmol)、乙酸钾 (460 mg, 4.68mmol)和溴化钯(II) (125 mg, 0.47 mmol)的烧瓶。加入脱气的DMF(23.4 mL)，并将反应混合物在90℃加热24小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2中，通过硅藻土过滤并通过硅胶色谱法(0-100% 3:1 (EtOAc/EtOH)/己烷)纯化以得到为褐色固体的(S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-氯-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯(706 mg, 65%)。LCMS (m/z, ES+) = 467.3, 469.3 (M+1)。
步骤4: (S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-10-氧代-2-乙烯基-5,10-二氢-6H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 487156DEST_PATH_IMAGE194
将(S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-氯-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (0.34 g, 0.74 mmol)、三氟(乙烯基)-l4-硼烷钾盐 (0.20 g,1.48 mmol)、碳酸钠 (0.24 g, 2.22 mmol)和Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.074 mmol)在EtOH(7.4 mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法(0-100% 3:1 (EtOAc/EtOH)/己烷)纯化以得到为灰白色泡沫的(S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-10-氧代-2-乙烯基-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (251 mg, 74%)。
Figure 266893DEST_PATH_IMAGE195
步骤5: (S)-6-(叔丁基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 662102DEST_PATH_IMAGE196
在0℃向(S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-10-氧代-2-乙烯基-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (251 mg, 0.55 mmol)在THF (5.5 mL)和水 (1.4 mL)中的溶液中加入锇酸钾二水合物 (20.2 mg, 0.055 mmol)，随后加入高碘酸钠 (468 mg,2.19 mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2和水稀释，搅拌，并通过硅藻土过滤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法(0-100% 3:1 (EtOAc/EtOH)/CH2Cl2)纯化以得到(S)-3-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-甲酰基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯(假定定量)。LCMS (m/z,ES+) = 461.3 (M+1)。
将上述醛和10%Pd/C(催化)在EtOH(20 mL)中的溶液在60 psi H2下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发以得到(S)-6-(叔丁基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (122.1 mg, 60%)，将其直接用于下一步骤而不经纯化。LCMS (m/z, ES+) = 373.3 (M+1)。
步骤6: (S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二 氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 476474DEST_PATH_IMAGE197
将1-溴-3-甲氧基丙烷 (44.3 µl, 0.39 mmol)加入至(S)-6-(叔丁基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (122.1mg, 0.33 mmol)和碳酸钾 (136 mg, 0.98 mmol)在DMF (3.3 mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外的碳酸钾(100 mg，0.72 mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(44.3µl，0.39 mmol)，并将反应混合物在40℃加热2.5小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物用CH2Cl2和盐水稀释。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法(0-100% 3:1 (EtOAc/EtOH)/CH2Cl2)纯化以得到为黄色油状物的(S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯(62.8 mg, 43%)。
Figure 298937DEST_PATH_IMAGE198
步骤7: (S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二 氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 752921DEST_PATH_IMAGE199
将(S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (29 mg, 0.065 mmol)在1M LiOH (0.65 mL)和MeOH (0.65 mL)中的溶液在50℃加热2小时。加入1M柠檬酸(1 mL)，并将反应混合物蒸发至干。残余物通过反相色谱法(5-90% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (18.5 mg, 68%)。
Figure 951821DEST_PATH_IMAGE200
实施例25:(化合物244)
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-11-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢- 6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 620700DEST_PATH_IMAGE201
步骤1: 4-(苄氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure 614063DEST_PATH_IMAGE202
将DMF-DMA(5.70 mL，42.5 mmol)加入到4-(苄氧基)-3-氧代丁酸乙酯 (6.70 g,28.4 mmol)在甲苯(30 mL)的溶液中，并将反应混合物搅拌过夜并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到为黄色油状物的4-(苄氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯 (6.78 g, 82%)。LCMS (m/z, ES+) = 292.6 (M+1)。
步骤2: 5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯
Figure 368393DEST_PATH_IMAGE203
在0℃将甲酸乙酯 (10.2 mL, 126 mmol)缓慢添加到叔丁醇钾(3.54 g，31.6mmol)在24 mL THF中的悬浮液中。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌另外15分钟，并使用加料漏斗滴加4-(苄氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯 (4.6 g, 15.8mmol)在24 mL THF中的溶液。添加完成后，将反应混合物从冰浴中移出并在室温搅拌过夜。加入1M HCl(50 mL)，溶液用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到为浅黄色固体的5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (1.48 g, 34%)。
Figure 308667DEST_PATH_IMAGE204
步骤3: (S)-5-(苄氧基)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3, 3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 832052DEST_PATH_IMAGE205
将(S)-1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺,盐酸盐(0.402 g, 0.87 mmol)和5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (0.38 g, 1.37mmol)在HOAc (8.7 mL)中的溶液在100℃搅拌10小时。将反应混合物蒸发至干，溶解于CH2Cl2和饱和NaHCO3中，并搅拌1小时。用CH2Cl2和EtOAc (2x)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将残余物溶于EtOH(8 mL)中，并在80℃加热过夜。将反应混合物蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为褐色固体的(S)-5-(苄氧基)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (89.8 mg, 15%)。LCMS (m/z, ES+) = 683.7,685.7 (M+1)。
步骤4: (S)-11-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6, 10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 996317DEST_PATH_IMAGE206
用氮气吹扫含有(S)-5-(苄氧基)-1-(1-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (89.8 mg, 0.13 mmol)、乙酸钾 (26 mg, 0.26 mmol)和溴化钯(II) (7.0 mg, 0.03 mmol)的烧瓶。加入脱气的DMF(1.3 mL)，并将反应混合物在90℃加热24小时。通过硅藻土过滤反应混合物，通过蒸发除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱法(0-100% 3:1 (EtOAc/EtOH)/己烷)纯化以得到为褐色油状物的(S)-11-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (47.9 mg, 66%)。
Figure 237943DEST_PATH_IMAGE207
步骤5: (S)-11-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧 代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 778646DEST_PATH_IMAGE208
将(S)-11-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (47.9 mg, 0.086 mmol)、Pd(PPh3)4 (20mg, 0.017 mmol)、碳酸钾 (36 mg, 0.26 mmol)和环丙基硼酸 (15 mg, 0.17 mmol)在1,4-二噁烷 (0.9 mL)中的溶液在100℃加热2天。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物通过反相色谱法(5-100% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为白色固体的(S)-11-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (14.7 mg, 30%)。
Figure 156537DEST_PATH_IMAGE209
步骤6: (S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-11-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5, 10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 675725DEST_PATH_IMAGE210
将(S)-11-(苄氧基)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (14.7 mg, 0.026 mmol)和10% Pd/C(催化)在MeOH (5 mL)中的溶液在1 atm H2下搅拌1.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干。将残余物溶于MeOH(0.5 mL)和1M LiOH(0.5 mL)中，并将溶液在50℃加热2小时。加入1M柠檬酸(1.5 mL)，将混合物蒸发至干并将残余物通过反相色谱法(5-90% CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化以得到为白色固体的(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-11-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (6.3 mg, 54%)。
Figure 139067DEST_PATH_IMAGE211
用于制备化合物如实施例26、27的一般方案7
Figure 483461DEST_PATH_IMAGE212
用于实施例26,2的化合物的具体合成方案8
Figure 715859DEST_PATH_IMAGE213
实施例26:(化合物245)
(2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸- 异构体-1
实施例27:(化合物246)
(2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸- 异构体-2
Figure 487506DEST_PATH_IMAGE214
步骤1: 6-氯-5-羟基烟酸甲酯
Figure 438144DEST_PATH_IMAGE215
向5-羟基烟酸甲酯 (100 g, 0.65 mol)在DMF(1000 mL)中的溶液中加入NCS(130.5 g, 0.97 mol)，并将反应混合物加热至80℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc (2L)中，并用饱和氯化钠溶液(500 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法在230-400硅胶上使用0-30%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化粗产物。收集级分并浓缩以得到为黄色油状物的标题化合物(60 g, 49%收率), LCMS (ESI) m/z 187.9 (M+1)。
步骤2: 2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-3-醇
Figure 523912DEST_PATH_IMAGE216
在-50℃下，在氮气气氛下，将6-氯-5-羟基烟酸甲酯 (60 g, 0.32 mol)在THF(600 mL)中的溶液滴加到氢化铝锂(160 ml, 0.32 mol, 2.0 M，于THF中)中。将反应混合物在-25℃下搅拌2小时。在-25℃将EtOAc(1000 mL)、水(50 mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(500 ml)滴加到反应混合物中。将混合物通过硅藻土垫过滤，用20% MeOH/DCM (500 mL)洗涤。减压浓缩滤液以得到为灰白色固体的标题化合物(40 g, 80%收率)。LCMS (ESI) m/z157.9 (M-H)。
步骤3:2-氯-5-(羟基甲基)-6-碘吡啶-3-醇
Figure 876396DEST_PATH_IMAGE217
向2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-3-醇 (3.5 g,22.01 mmol)在THF (35 mL)中的溶液中加入水 (35 mL)、K2CO3 (6.1 g, 44.24 mmol)和碘 (5.84 g , 23.11 mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并用亚硫酸钠水溶液(50 mL)淬灭。向其中加入乙酸乙酯 (150 mL)，分离有机层并弃去。将水层用1.5N HCl水溶液酸化至pH = 6并用乙酸乙酯 (150 mL)萃取。分离有机层，用水(25 mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂以得到为灰白色固体的标题化合物(4 g, 64.5%收率). LCMS (ESI) m/z: 283.7 (M-H)。
步骤4: (6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure 818944DEST_PATH_IMAGE218
向2-氯-5-(羟基甲基)-6-碘吡啶-3-醇 (4 g, 14.03 mmol)在乙腈 (50 mL)中的溶液中加入K2CO3 (3.87 g, 28.06 mmol)和碘甲烷 (MeI) (5.97 g, 42.10 mmol)，并将反应混合物在密封管中加热至80℃持续2小时。将反应混合物用水(100 mL)淬灭，用1.5N HCl(pH = 6)酸化，并用乙酸乙酯 (150 mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法在230-400硅胶上使用0-30% 乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化粗产物。收集级分并浓缩以得到为灰白色固体的标题化合物(3.3 g, 80%收率)。LCMS (ESI) m/z: 299.8(M + 1)。
步骤5: 3-(溴甲基)-6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶
Figure 256879DEST_PATH_IMAGE219
向(6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 (2.2 g, 7.35 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入在THF (20 mL)中的CBr4 (3.6 g, 11.35 mmol)和PPh3 (2.3 g, 8.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。减压除去溶剂，以得到粗产物。将其通过柱色谱法在60-120目硅胶上使用0-20% EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化。收集级分并浓缩以得到为灰白色固体的标题化合物 (2.4 g, 92%收率)。LCMS (ESI) m/z: 363.6 (M+H)。
步骤6: 2-((6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基丁酸乙酯
Figure 943075DEST_PATH_IMAGE220
在-78℃下，向二异丙胺 (2.43 mL, 17.38 mmol)在干燥THF(20 mL)中的溶液中滴加n-BuLi (10.86 mL, 17.38 mmol, 1.6M，在己烷中)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将于THF(20 mL)中的2,3-二甲基丁酸乙酯 (2.3 g, 16.57 mmol)加入反应混合物中，并将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在相同温度下滴加在THF (20 mL)中的3-(溴甲基)-6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶 (3 g, 8.28 mmol)，并将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液(50 mL)淬灭，用水(20 mL)稀释，并用EtOAc (3X50 mL)萃取。合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，以得到粗产物。通过柱色谱法在230-400目硅胶上使用0-10%EtOAc /石油醚作为洗脱剂纯化粗产物。收集级分并浓缩以得到为黄色油状物的标题化合物 (3 g,85%收率).LCMS (ESI) m/z: 426 (M+H)。
步骤7: 2-((6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基丁酸
Figure 337016DEST_PATH_IMAGE221
向2-((6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基丁酸乙酯 (3 g, 7.05mmol)在DMSO (9 mL)中的溶液中加入5M NaOH溶液 (21.6 mL, 98.11 mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH = 1。用水(50 mL)稀释后，将其用EtOAc (2X100 L)萃取。合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到粗产物。通过柱色谱法在230-400硅胶上使用0-10%MeOH/DCM纯化粗产物以得到2-((6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基丁酸 (500 mg,18%收率) (LCMS (ESI) m/z: 397.8 (M+1))。
步骤8: 1-(6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二甲基丁-2-胺
Figure 450466DEST_PATH_IMAGE222
向2-((6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基丁酸 (1 g, 2.5mmol)在甲苯 (30 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.57 g, 5.5 mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.52 g, 5.5 mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在0℃下于30分钟内向反应混合物中滴加浓HCl(8.4 mL)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并用1N NaOH水溶液碱化直到pH = 10。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc (2X50 mL)萃取。合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到褐色胶状固体。将其通过柱色谱法在230-400二氧化硅上使用0-3%MeOH/DCM纯化以得到为黄色油状物的标题化合物(800 mg, 87%收率). LCMS (ESI) m/z:368.8 (M+1)。
步骤9: 1-(1-(6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代- 1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 375696DEST_PATH_IMAGE223
向1-(6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二甲基丁-2-胺 (800 mg, 2.17mmol)在乙酸 (25 mL)中的溶液中加入4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (0.547 g, 3.2mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，并通过柱色谱法在230-400硅胶上使用0-10% MeOH/DCM作为洗脱剂来纯化残余物。收集级分并浓缩以得到为褐色固体的标题化合物(400 mg, 35%收率)。LCMS (ESI) m/z: 518.7 (M+ 1)。
步骤10: 2-氯-6-异丙基-3-甲氧基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1, 2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 600004DEST_PATH_IMAGE224
向1-(1-(6-氯-2-碘-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (300 mg, 0.57 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (7.5 mL)中的溶液中加入乙酸钾 (283 mg, 2.89 mmol)。将反应混合物用氮气脱气20分钟。将溴化钯(II)(30 mg，0.11 mmol)加入到反应混合物中，在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。减压除去溶剂，并通过柱色谱法在230-400硅胶上使用0-10% MeOH/DCM作为洗脱剂纯化粗产物。收集级分并浓缩以得到为褐色固体的标题化合物(150 mg,68%收率)。LCMS (ESI) m/z: 390.9 (M + 1)。
步骤11: 2-氯-3-羟基-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2- h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 927080DEST_PATH_IMAGE225
向2-氯-6-异丙基-3-甲氧基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (150 mg, 0.38 mmol)在1,2-二氯乙烷 (DCE) (6.45 mL)中的溶液中加入BBr3 (288 mg, 1.15 mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至-10℃，将甲醇(15 mL)滴加到反应混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物以得到为褐色固体的粗化合物(150 mg)。LCMS (ESI) m/z: 348.9 (M+1)。将该粗产物用于下一步。
步骤12: 2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-1和2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲 基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-2
Figure 945852DEST_PATH_IMAGE226
向2-氯-3-羟基-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (150 mg, 0.43 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入K2CO3 (594 mg, 4.3mmol)和(溴甲基)环丙烷 (464 mg, 3.44 mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，并将残余物在室温下与MeOH(10 mL)一起搅拌30分钟。减压除去溶剂，并用DCM(20 mL)稀释。将有机层用水(15 mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，以得到为异构体混合物的化合物，通过手性超临界流体色谱法(SFC)将该混合物分离。减压浓缩收集的异构体-1(第一洗脱峰)和异构体-2(第二洗脱峰)的级分，以得到为灰白色固体的2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-1 (50 mg, 28%收率)，LCMS (ESI)m/z: 417.9 (M+1)和为灰白色固体的2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-2 (50 mg, 28%收率)。LCMS (ESI) m/z: 417.9 (M+1)。
步骤13: (2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H- 吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸-异构体-1
Figure 296062DEST_PATH_IMAGE227
向2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-1 (50 mg, 0.11 mmol)在甲醇 (2 ml)和H2O(0.5 ml)中的溶液中加入氢氧化锂 (25 mg, 0.59 mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于水(3 mL)中，并用1.5 N HCl酸化至pH〜3。将所得固体过滤，用水(5 ml)洗涤，在真空下干燥并通过制备型HPLC纯化以得到为灰白色固体的标题化合物(15 mg，收率 31.2%)。
Figure 324061DEST_PATH_IMAGE228
步骤13 A: 2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H- 吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸-异构体-2
Figure 505643DEST_PATH_IMAGE229
向2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-2 (50 mg, 0.11 mmol)在甲醇 (2 ml)和H2O(0.5 ml)中的溶液中加入氢氧化锂 (25 mg, 0.59 mol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于水(3 mL)中，并用1.5 N HCl酸化至pH〜3。将所得固体过滤，用水(5 ml)洗涤，真空干燥16小时以得到为灰白色固体的标题化合物 (30 g，收率62%)。
Figure 960895DEST_PATH_IMAGE230
实施例28:(化合物247)
2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸-异构体-1
Figure 595139DEST_PATH_IMAGE231
。
实施例29:(化合物248)
2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶 并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸-异构体-2
Figure 348200DEST_PATH_IMAGE232
。
用于化合物如实施例28、29的一般合成方案9
Figure 649869DEST_PATH_IMAGE233
。
用于实施例28、29的化合物的具体合成方案10:
Figure 276022DEST_PATH_IMAGE234
。
步骤1: 2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢- 6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-1和2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基 丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体- 2
Figure 397562DEST_PATH_IMAGE235
向2-氯-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯 (570 mg, 1.311 mmol)在1,4-二噁烷 (11.4 mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾 (362 mg, 2.62 mmol)并用氮气吹扫5分钟。加入环丙基硼酸 (225mg, 2.62 mmol)，随后加入Pd(PPh3)4 (303 mg, 0.262 mmol) 并用氮气吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中加热至100℃持续16小时。将反应混合物在减压下完全浓缩，并将残余物用DCM(100 mL)稀释，用水(40 mL)、盐水(40 mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，并将粗产物通过Isolera™二氧化硅色谱法纯化，并用3% MeOH/DCM洗脱。将收集的级分完全浓缩，以得到为异构体混合物的化合物。然后通过制备型HPLC、随后通过手性SFC纯化该化合物。将收集的异构体-1(第一洗脱峰)和异构体-2(第二洗脱峰)的级分在减压下分别浓缩，以得到为无色油状物的2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-1 (60 mg，收率10.3%)和为无色油状物的2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-2(90 mg, 13.97%收率)。LCMS (ESI) m/z:441.0 (M+1)。
步骤2: 2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢- 6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸-异构体-1
Figure 767363DEST_PATH_IMAGE236
在室温下向2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯, 异构体-1 (60 mg, 0.136 mmol)在甲醇(2.4 mL)中的溶液中加入LiOH (16.31 mg, 0.681 mmol)和水 (0.60 mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去反应混合物中的溶剂，并将残余物溶于水(2 ml)中。将该溶液在0℃下用1.5 N HCl酸化至pH 6。过滤获得的固体，用水、正戊烷洗涤，并干燥，以得到为淡褐色固体的标题化合物(15 mg, 25.3%)。
Figure 861221DEST_PATH_IMAGE237
步骤2A: 2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二 氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸-异构体-2
Figure 658276DEST_PATH_IMAGE238
在室温下向2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸甲酯-异构体-2 (90 mg, 0.204 mmol)在甲醇(3.6 mL)中的溶液中加入LiOH (24.46 mg, 1.021 mmol)和水 (0.90 mL) 并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去反应混合物中的溶剂，并将残余物溶于水(2 ml)中。将该溶液在0℃下用1.5 N HCl酸化至pH 6。过滤获得的固体，用水、正戊烷洗涤，并干燥，以得到为淡褐色固体的标题化合物(26 mg, 29.3%)。
Figure 267112DEST_PATH_IMAGE239
一般方案11–诸如化合物249的一类化合物的制备
Figure 175025DEST_PATH_IMAGE240
化合物249可以根据以上方案11中概述的一般合成程序和如下文详细描述的制备。
实施例30 (化合物249 (外消旋的))
6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 185706DEST_PATH_IMAGE241
步骤1: 1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮
Figure 340613DEST_PATH_IMAGE242
在烧瓶中装入搅拌棒、xantphos (0.225 g, 0.388 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.198 g, 0.216 mmol)和叔丁醇钠(2.43 g，25.3 mmol)。用氮气流吹扫烧瓶，然后加入5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶 (3.2 g, 14.4 mmol)和3,3-二甲基丁-2-酮 (2.16 ml,17.3 mmol)在四氢呋喃 (THF) (50 ml)中的溶液。将混合物在回流下加热过夜。使混合物冷却至室温，并用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (3.07 g, 12.7mmol, 88%收率)。
Figure 436745DEST_PATH_IMAGE243
步骤2: 1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺
Figure 148349DEST_PATH_IMAGE244
在室温下将1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-酮 (3.07 g, 12.7mmol)和乙酸铵 (14.7 g, 191 mmol)在甲醇 (50 mL)中的混合物搅拌1小时，然后按份加入氰基硼氢化钠 (2.00 g, 31.8 mmol)。将混合物在室温下搅拌整个周末，然后用1M氢氧化钠碱化。将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，以得到为澄清油状物的1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺 (2.82 g)。通过反相中压色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 0%至100%梯度)纯化该物质。合并级分，用1M氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到为澄清油状物的1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺 (1.45 g,5.97 mmol, 47.0%收率)。
Figure 13537DEST_PATH_IMAGE245
步骤3: 5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇
Figure 152394DEST_PATH_IMAGE246
在0℃将三溴化硼 (2.82 mL, 29.9 mmol)滴加至1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺 (1.45 g, 5.97 mmol)在1,2-二氯乙烷 (DCE) (30 mL)中的溶液中。使混合物温热至室温，并搅拌过夜。LC-MS显示出明显转化为期望产物，但是起始物质仍然存在。将过夜形成的固体破碎，并将混合物在室温下搅拌另外24小时。将混合物冷却至0℃，并小心地逐滴加入甲醇淬灭。在过量的BBr3被完全淬灭后，添加另外的甲醇(100 mL)。将混合物搅拌1小时并浓缩。残余物通过中压反相色谱法纯化(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 0%至100%梯度)。冻干级分以得到为白色固体的5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇(1.33 g, 5.81 mmol, 97%收率)。
Figure 673505DEST_PATH_IMAGE247
步骤4: (1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 188800DEST_PATH_IMAGE248
将二碳酸二叔丁酯 (1.52 g, 6.98 mmol)加入至5-(2-氨基-3,3-二甲基丁基)-2-氯吡啶-3-醇 (1.33 g, 5.81 mmol)和三乙胺 (2.43 mL, 17.4 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (30 mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌1小时。LC-MS显示极少转化。固体从未完全溶解。加入四氢呋喃(THF)(50 mL)，固体进入溶液中。将混合物搅拌2小时，浓缩，并将残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 10%至100%梯度)纯化。浓缩级分，然后将残余物冻干(乙腈/水)，以得到 (1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (1.04 g, 3.16 mmol, 54.4%收率)。
Figure 908495DEST_PATH_IMAGE249
步骤5: (1-(2-溴-6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure 218253DEST_PATH_IMAGE250
在氮气下，将N-溴代琥珀酰亚胺(471 mg，2.65 mmol)在2 mL DMF中的溶液缓慢滴加到(1-(6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (791 mg, 2.405mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (25 mL)中的0℃溶液中，并在铝箔避光的反应小瓶中搅拌混合物。将冷浴在-25℃至-20℃保持30分钟。使混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至60%梯度，然后等度60%，然后60%至100%梯度)纯化。浓缩级分以得到(1-(2-溴-6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (485 mg, 1.19 mmol, 49.5%收率)。
Figure 288977DEST_PATH_IMAGE251
步骤6: 1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺
Figure 342384DEST_PATH_IMAGE252
将(溴甲基)环丙烷 (0.231 mL, 2.38 mmol)加入至(1-(2-溴-6-氯-5-羟基吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (485 mg, 1.19 mmol)和碳酸钾 (658 mg,4.76 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (5 mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用5%氯化锂洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，以得到粗(1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将中间体溶解在二氯甲烷(DCM)(5.00 mL)中，然后加入氯化氢(4M在二噁烷中)(5 mL，20 mmol)。将混合物搅拌4小时并浓缩，以得到白色固体。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，以得到为澄清油状物的1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(423 mg, 1.17 mmol, 98%收率)。
Figure 372045DEST_PATH_IMAGE253
步骤7: 1-(1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)- 4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 852704DEST_PATH_IMAGE254
将在乙酸 (10 mL)中的1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-胺 (375 mg, 1.04 mmol)和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (174 mg, 1.04 mmol)在100℃搅拌4小时。使混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/0%至100%梯度)纯化。将级分浓缩并将残余物冻干(水/乙腈)，以得到为白色粉末的1-(1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (420 mg, 0.821 mmol, 79%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 511,513, 515 (M+1)。
步骤8: 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 410725DEST_PATH_IMAGE255
用氮气吹扫含有搅拌棒、1-(1-(2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (395 mg, 0.772 mmol)、乙酸钾(151 mg, 1.543 mmol)和氯[(三-叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II) (79 mg, 0.15mmol)的反应小瓶15分钟。用氮气吹扫N,N-二甲基乙酰胺 (DMA) (8 mL)5分钟，然后加入反应小瓶中。将反应小瓶放入预热至90℃的加热块中，并将混合物搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，通过棉塞过滤，并通过反相中压色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。浓缩级分，并将残余物与乙腈共沸以帮助除去任何剩余的水。将残余物溶解在二氯甲烷和己烷中，然后浓缩，以得到为淡黄色固体的6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (140 mg, 0.325 mmol,42.1%收率)。
Figure 2243DEST_PATH_IMAGE256
步骤9: 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
Figure 696530DEST_PATH_IMAGE257
将氢氧化锂一水合物 (1.6 mg, 0.039 mmol)在水 (1 mL)中的溶液加入至6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (2.0 mg, 3.9 µmol)在甲醇 (1 mL)中的溶液，将混合物在60℃加热3小时。使混合物冷却至室温，并通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 10%至100%梯度)纯化。浓缩级分，并干燥残余物，以得到为白色固体的6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (1.2 mg, 2.9 µmol, 77%收率)。
Figure 551353DEST_PATH_IMAGE258
实施例30-a (化合物249 异构体 1)
6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (异构体 1)
Figure 331090DEST_PATH_IMAGE259
步骤1: 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (异构体 1)
Figure 726300DEST_PATH_IMAGE260
使用以下条件通过手性色谱法纯化外消旋的6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (153 mg)：柱 =Chiralpak IC, 10 mm x 250mm (5u); 流动相= 95:5 MeCN/H2O + 0.1%甲酸; 流速 = 10mL/min: 进样量 = 300 uL (18 mg/mL conc.); 收集波长: 254 nm。浓缩级分以得到6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (异构体 1) (48 mg)。LCMS(ES+)(m/z) : 431, 433 (M+1)。
步骤2: 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (异构体 1)
Figure 540672DEST_PATH_IMAGE261
将氢氧化锂一水合物 (38.8 mg, 0.925 mmol)在水 (2 mL)中的溶液加入至6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (异构体 1) (48 mg, 0.092 mmol)在甲醇 (2 mL)中的溶液中，并将混合物在60℃加热3小时。将混合物冷却至室温，并用3mL的1M盐酸酸化。通过过滤收集固体。将滤液注入中压反相柱上。将收集的固体溶解在DMF中并注入反相柱上。洗脱柱(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)。冻干级分以得到为白色粉末的6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (异构体 1) (33 mg,0.082 mmol, 89%收率)。
Figure 363134DEST_PATH_IMAGE262
实施例30-b (化合物249 异构体 2)
6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (异构体 2)
Figure 630168DEST_PATH_IMAGE263
步骤1: 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (异构体 2)
Figure 16018DEST_PATH_IMAGE264
使用以下条件通过手性色谱法纯化外消旋的6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (153 mg)：柱 =Chiralpak IC, 10 mm x 250mm (5u); 流动相= 95:5 MeCN/H2O + 0.1%甲酸; 流速 = 10mL/min: 进样量 = 300 uL (18 mg/mL conc.); 收集波长: 254 nm。浓缩级分以得到6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (异构体 2) (46 mg)。LCMS(ES+)(m/z) : 431, 433 (M+1)。
步骤2: 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并 [1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (异构体 2)
Figure 684897DEST_PATH_IMAGE265
将氢氧化锂一水合物 (37.2 mg, 0.886 mmol)在水 (2 mL)中的溶液加入至6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸乙酯 (异构体 2) (46 mg, 0.089 mmol)在甲醇 (2 mL)中的溶液中，并将混合物在60℃加热3小时。使混合物冷却至室温，并用3 mL的1M盐酸酸化。通过过滤收集固体。将滤液注入中压反相柱上。将收集的固体溶解在DMF中，并且也注入到反相柱上。洗脱柱(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)。冻干级分以得到为白色粉末的6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸 (异构体 2) (34mg, 0.084 mmol, 95%收率)。
Figure 678261DEST_PATH_IMAGE266
方案12 –YYYY型化合物(例如，化合物250、251、255和256)的制备
Figure 432590DEST_PATH_IMAGE267
。
实施例31 (化合物250)
2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
Figure 169602DEST_PATH_IMAGE268
步骤1: 6-溴-2-氯-5-甲基吡啶-3-醇
Figure 630670DEST_PATH_IMAGE269
在80℃加热于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (150 mL)中的6-溴-5-甲基吡啶-3-醇(10.4 g, 55.3 mmol)和NCS (8.12 g, 60.8 mmol)2小时。使混合物冷却至室温，用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用5%氯化锂洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过二氧化硅色谱法用0%至50% 乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化残余物。浓缩级分以得到为白色粉末的6-溴-2-氯-5-甲基吡啶-3-醇 (7.85 g, 35.3 mmol, 63.8%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 222, 224, 226 (M+1)。
步骤2: 2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶
Figure 60515DEST_PATH_IMAGE270
在室温搅拌于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (10 mL)中的6-溴-2-氯-5-甲基吡啶-3-醇 (1.1 g, 4.9 mmol)、碳酸钾 (2.73 g, 19.8 mmol)和(溴甲基)环丙烷 (1.01 mL,10.4 mmol)过夜。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用5%氯化锂洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，以得到为白色固体的2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 (1.18 g, 4.27 mmol, 86%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 276, 278, 280 (M+1)。
步骤3: 2-溴-3-(溴甲基)-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶
Figure 302140DEST_PATH_IMAGE271
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.801 g，4.50 mmol)和AIBN(0.049 g，0.30 mmol)加入到2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-甲基吡啶 (1.0 g, 3.0 mmol)在四氯化碳(15 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在85℃加热5小时。加入另外的AIBN(0.049 g，0.300 mmol)，并使混合物加热过夜。使混合物冷却至室温，并通过过滤收集固体。将滤液用水淬灭，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法用10%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物。浓缩级分以得到2-溴-3-(溴甲基)-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶 (730 mg, 1.23 mmol, 60%纯度, 41%收率)。该物质是期望产物/起始物质的〜60：40混合物。LCMS(ES+)(m/z) : 354, 356, 358 (M+1)。
步骤4: 1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷甲酸乙酯
Figure 577264DEST_PATH_IMAGE272
将正丁基锂(2.5 M，于己烷中)(1.04 mL，2.59 mmol)滴加到二异丙胺 (0.369mL, 2.59 mmol)在四氢呋喃 (THF) (10 mL)中的-78℃溶液中。使混合物温热至室温，并搅拌15分钟。使混合物冷却至-78℃，然后滴加环丁烷甲酸乙酯 (0.317 mL, 2.46 mmol)。使混合物温热至0℃并搅拌15分钟。滴加2-溴-3-(溴甲基)-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶(730 mg, 1.23 mmol)在四氢呋喃 (THF) (3.33 mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌另外10分钟，然后用饱和氯化铵淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。浓缩级分以得到为油状物的1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯 (350 mg, 0.869 mmol, 70.5%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 402, 404,406 (M+1)。
步骤5: 1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷甲酸
Figure 220735DEST_PATH_IMAGE273
将氢氧化锂一水合物 (365 mg, 8.69 mmol)在水 (3 mL)中的溶液加入至1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯 (350 mg, 0.869 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL)中的溶液中，并将混合物在60℃加热4小时。使混合物冷却至室温，用饱和氯化铵淬灭并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到为白色固体的1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(325 mg, 0.867 mmol, 定量)。LCMS(ES+)(m/z) : 374, 376, 378 (M+1)。
步骤6: 1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁胺和5-((1-氨 基环丁基)甲基)-6-溴-2-氯吡啶-3-醇
Figure 742852DEST_PATH_IMAGE274
将叠氮磷酸二苯酯(0.394 mL，1.83 mmol)滴加至1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷-1-甲酸 (311 mg, 0.830 mmol)和三乙胺 (0.255 mL, 1.83mmol)在甲苯 (10 mL)中的0℃搅拌混合物中。使混合物温热至室温并搅拌15分钟，然后在80℃下加热1小时。LC-MS显示洁净转化为2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)-3-((1-异氰酸根合环丁基)甲基)吡啶。使混合物冷却至室温，然后加入5N氯化氢(5 mL，25 mmol)和1,4-二噁烷 (10 mL)。将混合物在剧烈搅拌下于80℃加热3小时。浓缩混合物，残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。将两组级分分别浓缩，以得到以下产物：
5-((1-氨基环丁基)甲基)-6-溴-2-氯吡啶-3-醇 (170 mg, 0.583 mmol, 70.2%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 291, 293, 295 (M+1)
1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁-1-胺 (50 mg, 0.145mmol, 17.43%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 345, 347, 349 (M+1)。
步骤7: 4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯
Figure 471773DEST_PATH_IMAGE275
在0℃下，将甲酸乙酯(23.6 ml，292 mmol)缓慢添加到KOtBu(6.06 g，54.0 mmol)在50 mL THF中的悬浮液中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并通过套管转移加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯 (5 g, 27.0 mmol)在45 mL THF中的预冷(0℃)溶液。添加完成后，将溶液从冷却浴中移出，在室温搅拌过夜，并通过添加1M HCl水溶液(80 mL)淬灭。将混合物用EtOAc (3 x 25 mL)和CH2Cl2 (5 x 25 mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到为褐色油状物的4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (1.8994 g, 41.8%收率)。
Figure 550588DEST_PATH_IMAGE276
步骤8: 1-(1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁基)-4-氧 代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 48565DEST_PATH_IMAGE277
在100℃搅拌于乙酸 (5 mL)中的5-((1-氨基环丁基)甲基)-6-溴-2-氯吡啶-3-醇(170 mg, 0.583 mmol)和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (98 mg, 0.58 mmol)4小时。使混合物冷却至室温并浓缩。将残余物在甲苯中稀释，并将混合物浓缩以除去残留的乙酸。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (2 mL)中，然后加入碳酸钾 (322 mg, 2.33 mmol)和(溴甲基)环丙烷 (0.113 mL, 1.17 mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时，以得到1-(1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯在DMF中的粗制混合物。在另一个反应烧瓶中，在100℃下搅拌于乙酸 (1 mL)中的1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁-1-胺 (50 mg, 0.145 mmol)和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (24.3 mg, 0.145 mmol)过夜。使混合物冷却至室温，然后与前面公开的1-(1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯在DMF中的先前粗制混合物合并。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用5%氯化锂洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。将级分浓缩直至浑浊。加入乙腈使其完全溶解，并将溶液冻干，以得到为淡黄色固体的1-(1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (100 mg, 0.202 mmol,26%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 495, 497, 499 (M+1)。
步骤9: 2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸乙酯
Figure 820212DEST_PATH_IMAGE278
用氮气吹扫含有搅拌棒、1-(1-((2-溴-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)环丁基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (100 mg, 0.202 mmol)、乙酸钾 (39.6 mg,0.403 mmol)和氯[(三-叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II) (20.7 mg, 0.040 mmol)的反应小瓶15分钟。用氮气吹扫N,N-二甲基乙酰胺 (DMA) (2 mL)5分钟，然后添加到反应小瓶中。将反应小瓶放入预热至90℃的加热块中，并将混合物搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，通过棉塞过滤，并通过反相中压色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/ 10%至100%梯度)纯化。冻干级分以得到为灰白色固体的2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸乙酯 (30 mg, 0.072 mmol, 35.9%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 415, 417 (M+1)。
步骤10: 2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡 啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
Figure 770851DEST_PATH_IMAGE279
将氢氧化锂一水合物 (25.2 mg, 0.600 mmol)在水 (1 mL)中的溶液加入至2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸乙酯 (30 mg, 0.060 mmol)在甲醇 (1 mL)中的溶液中，并将混合物在60℃加热3小时。使混合物冷却至室温，并用1M盐酸酸化。将混合物用DMF稀释以溶解样品，然后通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。将合并级分冻干以得到为灰白色粉末的2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸 (22 mg, 0.056 mmol, 94%收率)。
Figure 591039DEST_PATH_IMAGE280
实施例32 (化合物251)
2',3'-二甲氧基-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
Figure 943523DEST_PATH_IMAGE281
步骤1: 2',3'-二甲氧基-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2- h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
Figure 886071DEST_PATH_IMAGE282
将2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸 (10 mg, 0.026 mmol)和甲醇钠 (0.5M，在甲醇中) (0.517mL, 0.259 mmol)在65℃加热2小时。加入二噁烷 (0.5 mL)，并将混合物加热至100℃。最初将小瓶打开瓶盖，以便大部分甲醇被蒸馏掉。将反应小瓶盖好并在100℃下搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，用1N HCl酸化，并通过中压反相色谱法(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)纯化。冻干级分以得到为白色固体的2',3'-二甲氧基-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸 (1.5 mg, 4.03 µmol, 15.6%收率)。
Figure 324006DEST_PATH_IMAGE283
方案13 –化合物如实施例33 (化合物252)的制备
Figure 744623DEST_PATH_IMAGE284
。
方案14 -实施例33 (化合物252)的制备
Figure 404143DEST_PATH_IMAGE285
。
实施例33 (化合物252)
6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸
Figure 517593DEST_PATH_IMAGE286
步骤1: 2-氯-5,6-二甲基烟腈
Figure 442823DEST_PATH_IMAGE287
将2-羟基-5,6-二甲基烟腈 (10 g, 67.5 mmol)在POCl3 (100ml)中的混合物回流10小时并浓缩。将残余物用10%NaOH水溶液碱化并过滤。滤饼用水洗涤。滤液用DCM (200mL x 2)萃取。合并有机层，用盐水(200 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到为黄色固体的9.8 g粗制2-氯-5,6-二甲基烟腈。LCMS (ESI) m/z: 167.1,169.1 (M/M+2)+。
步骤2: 2-氯-5,6-二甲基烟醛
Figure 667131DEST_PATH_IMAGE288
向2-氯-5,6-二甲基烟腈 (1.6 g, 9.6 mmol)在DCM (20 ml)中的-78℃溶液中加入DIBAL-H (5.76 ml, 2 mol/L，在己烷中)。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。通过加入冰水淬灭反应。然后将混合物用1N HCl酸化至pH =〜6，并用DCM (100 mL x 2)萃取。合并有机层，用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到为白色固体的1.5 g粗制2-氯-5,6-二甲基烟醛。LCMS (ESI) m/z: 170.1,172.1 (M/M+2)+。
步骤3: 2-氯-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶
Figure 728628DEST_PATH_IMAGE289
将2-氯-5,6-二甲基烟醛 (1.5 g, 8.84 mmol)、乙烷-1,2-二醇(1.1 g, 17.68mmol)、PPTS (444.3 mg, 1.768 mmol)在甲苯(20 ml)中的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc (100 mL x 2)萃取。合并有机层，用NaHCO3水溶液(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，0-50% EtOAc/PE)纯化以得到为无色油状物的2-氯-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶 (1.35 g, 71.5%收率)。LCMS (ESI) m/z: 214.1,216.1(M/M+2)+。
步骤4: 1-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基丁-2- 酮
Figure 950662DEST_PATH_IMAGE290
将2-氯-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶 (1.35 g, 6.32 mmol)、3-甲基丁-2-酮 (653 mg, 7.58 mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(411.9 mg, 0.632 mmol)和t-BuONa(1.52 g, 15.8 mmol)在THF (20 ml)中的混合物在60℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，残余物通过快速柱色谱法(硅胶, 0-70% EtOAc/PE)纯化以得到为黄色固体的1-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基丁-2-酮(231 mg, 14%收率)。LCMS (ESI) m/z: 264.3 (M+1)+。
步骤5: 1-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基丁-2- 胺
Figure 363189DEST_PATH_IMAGE291
在室温下向1-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基丁-2-酮 (231 mg, 0.878 mmol)在MeOH (10 ml)中的溶液中加入NH4OAc (683.1 mg, 8.78mmol)。将混合物搅拌30分钟后，在0℃下将NaBH3CN (82.8 mg, 1.317 mmol)加入到混合物中。然后将所得混合物在50℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用H2O (20 ml)稀释，用10%NaOH溶液碱化至pH〜10。用DCM (2X)萃取含水混合物。合并有机层，用盐水(30 ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到236 mg粗制1-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基丁-2-胺。LCMS (ESI) m/z: 265.3(M+1)+。
步骤6: 7-异丙基-2,3-二甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶
Figure 391188DEST_PATH_IMAGE292
向1-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二甲基吡啶-2-基)-3-甲基丁-2-胺 (70mg, 0.264 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入10% HCl水溶液 (2 mL)。将得到的混合物在50℃下加热10小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-10%MeOH/DCM)纯化以得到7-异丙基-2,3-二甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶 (20 mg, 37.3%收率)。LCMS (ESI) m/z: 203.27 (M+1)+。
步骤7: 6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10,11,11a-四氢-6H-吡啶并[2,1-f] [1,6]萘啶-9-甲酸乙酯
Figure 572771DEST_PATH_IMAGE293
将7-异丙基-2,3-二甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶 (20 mg, 0.099 mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯 (55.86 mg, 0.3 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液在85℃加热10小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化以得到6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10,11,11a-四氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸乙酯 (20 mg, 58.9%收率)。LCMS (ESI) m/z: 343.2 (M+1)+。
步骤8: 6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘 啶-9-甲酸乙酯
Figure 762443DEST_PATH_IMAGE294
向6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10,11,11a-四氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸乙酯 (20 mg, 0.058 mmol)在DME (5 mL)中的溶液中加入对氯苯胺 (12.3mg, 0.05 mmol)。将混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化以得到6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸乙酯 (15 mg, 76%收率)。LCMS (ESI) m/z:341.2 (M+1)+。
步骤9: 6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘 啶-9-甲酸
Figure 869725DEST_PATH_IMAGE295
向6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸乙酯 (15 mg,0.044 mmol)在MeOH (5ml)中的溶液中加入溶于H2O(1ml)中的NaOH (7mg, 0.176 mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。用1N HCl将反应混合物酸化至pH〜5。然后将混合物用EtOAc (20mL)和H2O (20 mL)稀释，然后用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18 柱, 5%-100% MeCN/H2O,含0.1%甲酸/H2O)纯化以得到为白色固体的6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸 (5 mg, 36.3%收率)。
Figure 435835DEST_PATH_IMAGE296
实施例34 (化合物253)
2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式)
Figure 737504DEST_PATH_IMAGE297
步骤1: 5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊酮
Figure 98078DEST_PATH_IMAGE298
在烧瓶中装入搅拌棒、5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶 (9.9 g, 44 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.611 g, 0.668 mmol)、xantphos (0.695 g, 1.202 mmol)和叔丁醇钠(7.5 g, 78 mmol)。用氮气流吹扫烧瓶，然后加入于四氢呋喃 (THF) (200 ml)中的2,2-二甲基环戊-1-酮 (8.38 ml, 66.8 mmol)。将混合物加热至回流3小时。使混合物冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液用另外的乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，浓缩，并通过二氧化硅色谱法用0%至30% 乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化残余物。浓缩级分以得到为油状物的5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-酮 (4.6 g, 18 mmol, 41%收率)。
Figure 485197DEST_PATH_IMAGE299
步骤2: 5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊胺 (顺式/反式异构体)
Figure 792681DEST_PATH_IMAGE300
将5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-酮 (4.6 g, 18 mmol)和乙酸铵 (21 g, 270 mmol)在甲醇 (75 mL)中的混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(2.28 g, 36.3 mmol)，并将混合物在60℃加热过夜，然后在65℃加热另外24小时。使混合物冷却至室温，浓缩至〜20 mL，用1M氢氧化钠淬灭，并用2-甲基四氢呋喃萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18 /乙腈/水/0.1%甲酸/0%至100%梯度)纯化。浓缩级分以得到为顺式/反式异构体混合物的5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (2.63 g, 10.3 mmol, 57%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 255.2 (M+1)。
步骤3: 5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯吡啶-3-醇 (顺式/反式异构体)
Figure 683277DEST_PATH_IMAGE301
将三溴化硼(4.82 mL，51.0 mmol)缓慢滴加到5-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊-1-胺 (2.6 g, 10.2 mmol) (顺式/反式异构体)的剧烈搅拌溶液中。将混合物在70℃加热过夜。使混合物冷却至室温，然后冷却至0℃。缓慢加入甲醇小心淬灭混合物。加入另外的50mL甲醇，并将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。残余物通过中压反相色谱法(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/0%至100%梯度)纯化。冻干级分以得到为白色固体的5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯吡啶-3-醇 (顺式/反式异构体) (2.17 g, 9.01 mmol, 88%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 241.2 (M+1)。
步骤4: 5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (外消旋的顺式) 和5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (外消旋的反式)
Figure 480332DEST_PATH_IMAGE302
将碘(2.29 g，9.01 mmol)加入到5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯吡啶-3-醇(2.17 g, 9.01 mmol)和碳酸钾 (3.74 g, 27.0 mmol)在水 (40 mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌2小时。分批加入固体亚硫酸钠(2.39 g，18.9 mmol)，并将混合物搅拌30分钟。用3N盐酸将含水混合物调节至pH = ~3。将混合物过滤。LC-MS显示该固体含有少量产物，但被丢弃。将洗液浓缩至〜50 mL，并注入中压反相C18 ISCO柱上，该柱用乙腈/水/0.1%甲酸/0%至100%梯度洗脱。将两组级分分别冻干。
峰1 = 5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (外消旋的反式)(1.17 g, 3.19 mmol, 35%收率)。
Figure 89168DEST_PATH_IMAGE303
峰2 = 5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (外消旋的顺式，被~20% 外消旋的反式污染) (924 mg, 2.01 mmol, 22%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.28 (d, J=5.86 Hz,1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.47- 1.57 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).LCMS(ES+)(m/z) : 367.1 (M+1)。
步骤5: 1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4- 二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (外消旋的顺式)
Figure 262660DEST_PATH_IMAGE304
在100℃搅拌于乙酸 (13 mL)中的5-(2-氨基-3,3-二甲基环戊基)-2-氯-6-碘吡啶-3-醇 (外消旋的顺式) (924 mg, 2.02 mmol) (被~20%反式污染)和4-氧代-4H-吡喃-3-甲酸乙酯 (466 mg, 2.77 mmol)4小时。使混合物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取两次。将盐水加入到水相中，并将混合物用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法用0%至10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化残余物。浓缩级分以得到1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (外消旋的顺式) (346 mg, 0.670 mmol, 33%收率)。
Figure 273341DEST_PATH_IMAGE305
步骤6: 1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (外消旋的顺式)
Figure 428248DEST_PATH_IMAGE306
在室温搅拌于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (5 mL)中的1-(5-(6-氯-5-羟基-2-碘吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (外消旋的顺式) (346mg, 0.670 mmol)、碳酸钾 (463 mg, 3.35 mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷 (205 mg, 1.34mmol)过夜。将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过色谱法纯化以得到1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (341 mg, 0.579 mmol, 86%收率)。LCMS(ES+)(m/z) : 589.2 (M+1)。
步骤7: 2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢 环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (外消旋的顺式)
Figure 524380DEST_PATH_IMAGE307
用氮气吹扫含有搅拌棒、1-(5-(6-氯-2-碘-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基环戊基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯 (341 mg, 0.579 mmol)、乙酸钾(114 mg, 1.16 mmol)和溴化钯(II) (30.8 mg, 0.116 mmol)的加隔膜盖的圆底烧瓶15分钟。用氮气吹扫N,N-二甲基乙酰胺 (DMA) (5 mL)5分钟，然后加入反应容器中。将反应容器放入预热至90℃的油浴中，并将混合物搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并通过棉塞过滤。混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱法用0%至10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化残余物。浓缩级分。分离期望的产物，但仍有大量的DMA。产物通过中压反相色谱法(C18/乙腈/水/0.1%甲酸/10%至100%梯度)进一步纯化。浓缩级分以得到2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (外消旋的顺式) (150 mg, 0.325mmol, 56%收率)。
Figure 235984DEST_PATH_IMAGE308
步骤8: 2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢 环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式)
Figure 101172DEST_PATH_IMAGE309
将氢氧化锂一水合物 (113 mg, 2.70 mmol)在水 (2 mL)中的溶液加入至2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸乙酯 (外消旋的顺式) (150 mg, 0.270 mmol)在甲醇 (3 mL)中的溶液中，并将混合物在65℃加热1小时。使混合物冷却，用水稀释，用1M HCl酸化，并用2-甲基四氢呋喃萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过二氧化硅色谱法用0%至10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化残余物。浓缩级分以得到为白色固体的2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式) (95 mg, 0.219 mmol, 81%收率)。
Figure 240029DEST_PATH_IMAGE310
下面在方案15中显示了用于制备如本文所述化合物的其他一般合成流程。
方案15 –其中 R10来自表2的化合物类型的化合物
Figure 761140DEST_PATH_IMAGE311
。
生物实施例
实施例35 – 在感染HBV的原代人肝细胞中的化合物处理
HBV-Ag抑制剂
将冻存的原代人肝细胞小瓶置于37℃水浴中恰好直到解冻。合并细胞，在分化培养基(含有分化补充剂、GlutaMax-1™和青霉素/链霉素的Williams培养基)中轻轻重悬，并使用血细胞计数器计数。通过以1000 X g离心10分钟沉淀细胞，并在分化培养基中重悬至密度为5.5 X 105个细胞/mL。将100μL细胞悬浮液铺板于胶原包被的96孔板的每个孔中。感染前将板在37℃和5% CO2下孵育2天。
通过超滤来自HepG2.2.15细胞培养物的培养基制备HBV原液。为了制备感染复数(MOI)为100的工作病毒原液，将HBV原液加入含有4%聚乙二醇的分化培养基中，以达到5.5X 107 HBV DNA拷贝/mL的浓度。在列1-11中用100μL工作病毒原液替换细胞培养基和在列12中用分化培养基替换细胞培养基。将板在37℃和5% CO2下孵育约24小时。
将化合物重悬于DMSO中，并在DMSO中连续稀释3倍，以200X最终期望浓度进行10点连续稀释。列11和12含有DMSO。使用Biomek FX，将2.5 µL的每种化合物稀释液压入(stamped into)96孔U型底板中，制备3个拷贝。将化合物板密封并在-20℃下储存。平衡至室温后，用测定培养基(分化培养基加1 mM ABT)将化合物板稀释200倍。用150 µL稀释的化合物替换细胞板上的培养基。最终的最高化合物浓度为20 µM。将板在37℃和5% CO2下孵育。初始处理后第4天和第9天重复进行化合物处理。在第9天和第14天读取HBsAg和HBeAgELISA。
初始处理后第9天，将培养基从每个细胞板转移到U型底板中，并在-80℃下储存。在初始处理后的第14天，将细胞板用PBS洗涤一次，并储存在-80℃。
HBs Ag ELISA
将含有收集的培养基的冷冻板在生物安全柜中平衡至室温，持续约30分钟。根据制造商的说明使用HBsAg ELISA试剂盒。简而言之，将ELISA板和溶液平衡至室温，持续约1小时，并将板用300 µL 1X洗涤缓冲液洗涤一次。将100 µL 1X酶缀合物溶液、120 µL含10%FBS的PBS和30 µL收集的培养基置于每个孔中。将测定板密封并在37℃下孵育约2小时。将板用195mL 1X洗涤缓冲液洗涤4次，并在纸巾上充分倒置干燥。向每个孔中加入195 µL的chromagen/底物溶液，并在室温下孵育约5分钟。向每个孔中加入100 µL终止溶液，并在Molecular Devices SpectraMax® 384 Plus Microplate Reader上于450 nm读取板。使用GraphPad Prism确定IC50：四参数对数曲线，公式Y=底部 + (顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))。
HBe Ag ELISA
将含有收集的培养基的冷冻板在生物安全柜中平衡至室温，持续约30分钟。根据制造商的说明使用HBeAg ELISA试剂盒。简而言之，将ELISA板和溶液平衡至室温，持续约1小时，用300 µL 1X洗涤缓冲液洗涤板一次。将80μL含有10% FBS的PBS和20μL收集的培养基置于每个孔中。将测定板密封并在37℃下孵育约1小时。用300 mL 1X洗涤缓冲液洗涤板两次，并在纸巾上充分倒置干燥。将100 µL 1X酶缀合物溶液置于每个孔中。将测定板密封并在37℃孵育至少1小时。用300 mL1X洗涤缓冲液洗涤板3次，并在纸巾上充分倒置干燥。将100µL chromagen/底物溶液加入每个孔中，并在室温下孵育约5分钟。将100μL终止溶液加入到每个孔中，并在Molecular Devices SpectraMax 384 Plus Microplate Reader上于450 nm读取板。
数据分析
使用GraphPad Prism确定IC50：四参数对数曲线，公式Y=底部 + (顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))。对于第9和14天，测试化合物的HBs和HBe抗原降低50%的IC50值示于表1。从IC50值可以看出，测试化合物在小于约0.22μM至0.0069μM的值表现出HBe和HBs抗原的50%抑制。
上述本发明的实施方案意图仅是示例性的；许多变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。所有此类变化和修改都意图在如任何所附权利要求所限定的本发明的范围内。
实施例36 HepAD38细胞 – HBsAg ELISA和细胞毒性测定
将HepAD38细胞保持在胶原包被的烧瓶中的细胞培养基(含有10%胎牛血清(FBS)、GlutaMax-1、青霉素/链霉素、非必需氨基酸、丙酮酸钠、250 μg/mL遗传霉素和1 μg/mL多西环素的DMEM/F12)中。化合物溶液在DMSO中制备，将化合物连续稀释至4000、1000、250、62.5、15.6、3.91、0.977、0.244、0.061和0.015 ηM的终浓度。然后将细胞胰蛋白酶消化，并将细胞以10,000个细胞/孔铺板。将孵育板在37℃、5% CO2下孵育4天。将培养基替换为化合物处理的新培养基。然后将板在37℃、5% CO2下孵育另外3天，总处理时间为7天。对于抗病毒应答，使用HBsAg ELISA试剂盒(International Immuno-diagnostics)和提供的说明书测量HBsAg。100 uL细胞培养基样品用于ELISA。在Spectramax® 384读板仪(MolecularDevices)上于450 nm读取吸光度。对于细胞毒性，将细胞用于CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay试剂(Promega)。在Envision Multilabel Reader(Perkin Elmer)上读取发光。与DMSO对照相比分析数据。
%抑制 = (1-(未知/高对照))*100。
然后将来自重复测定板的平均抑制百分比值绘制在GraphPad Prism中以确定一个IC值：四参数对数曲线，公式Y=底部 + (顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))
pIC50 = log(-IC50，以M计)。
表1
实施例/方案编号 化合物编号 结构 名称
1 220
Figure 10856DEST_PATH_IMAGE312
 (4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
2 221
Figure 996130DEST_PATH_IMAGE313
 (4bS,7aR)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
3 222
Figure 305888DEST_PATH_IMAGE314
 (4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
4 223
Figure 376612DEST_PATH_IMAGE315
 2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸 (外消旋的顺式)
5 224
Figure 430019DEST_PATH_IMAGE316
 (7aR)-2-环丙基-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
6 225
Figure 456750DEST_PATH_IMAGE317
 (7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
7 226
Figure 937410DEST_PATH_IMAGE318
 (7aR)-2-氯-4b-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
8 227
Figure 229851DEST_PATH_IMAGE319
 (4bR,7aS)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
9 228
Figure 86948DEST_PATH_IMAGE320
 (4bR,7aS)-2-氯-3-羟基-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
10 229
Figure 781235DEST_PATH_IMAGE321
 2-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
11 230
Figure 370479DEST_PATH_IMAGE322
 (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
12 231
Figure 415796DEST_PATH_IMAGE323
 (S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
13 232
Figure 811005DEST_PATH_IMAGE324
 (S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
14 233
Figure 359798DEST_PATH_IMAGE325
 (S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
15 234
Figure 447840DEST_PATH_IMAGE326
 (S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
16 235
Figure 901824DEST_PATH_IMAGE327
 (R)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
17 236
Figure 100724DEST_PATH_IMAGE328
 (S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
18 237
Figure 504023DEST_PATH_IMAGE329
 (S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
19 238
Figure 762966DEST_PATH_IMAGE330
 (S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
20 239
Figure 517296DEST_PATH_IMAGE331
 (S)-6-(叔丁基)-2-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
21 240
Figure 191991DEST_PATH_IMAGE332
 (S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
22 241
Figure 715376DEST_PATH_IMAGE333
 (S)-6-(叔丁基)-2-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
23 242
Figure 145220DEST_PATH_IMAGE334
 (S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-8-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
24 243
Figure 121266DEST_PATH_IMAGE335
 (S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
25 244
Figure 661969DEST_PATH_IMAGE336
 (S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-11-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
26 245
Figure 305440DEST_PATH_IMAGE337
 (2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
27 246
Figure 830487DEST_PATH_IMAGE338
 (2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
28 247
Figure 559408DEST_PATH_IMAGE339
 2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
29 248
Figure 638223DEST_PATH_IMAGE340
 2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
30 249
Figure 136200DEST_PATH_IMAGE341
 6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸(异构体1和2)
31 250
Figure 642268DEST_PATH_IMAGE342
 2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
32 251
Figure 796169DEST_PATH_IMAGE343
 2',3'-二甲氧基-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
33 252
Figure 678674DEST_PATH_IMAGE344
 6-异丙基-2,3-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[2,1-f][1,6]萘啶-9-甲酸
34 253
Figure 31158DEST_PATH_IMAGE345
 2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸
35 254
Figure 973706DEST_PATH_IMAGE346
 3'-(环丙基甲氧基)-2'-(二氟甲基)-11'-氟-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
36 255
Figure 411641DEST_PATH_IMAGE347
 2'-(二氟甲基)-11'-氟-10'-氧代-3'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸
37 256
Figure 19209DEST_PATH_IMAGE348
 (S)-3-(环丙基甲氧基)-2-(二氟甲基)-11-氟-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
38 257
Figure 491778DEST_PATH_IMAGE349
 (6S)-2-(二氟甲基)-11-氟-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸
表2
Figure 339649DEST_PATH_IMAGE350
Figure 264879DEST_PATH_IMAGE351
Figure 489187DEST_PATH_IMAGE352
Figure 753946DEST_PATH_IMAGE353
Figure 38297DEST_PATH_IMAGE354
表3
Hep AD38, HBsAg和细胞毒性数据– EC50 (ηM)
Figure 450824DEST_PATH_IMAGE355
Figure 213244DEST_PATH_IMAGE356
Figure 394826DEST_PATH_IMAGE357
Figure 37029DEST_PATH_IMAGE358
Figure 936852DEST_PATH_IMAGE359
Figure 502963DEST_PATH_IMAGE360
其中:
Figure 539052DEST_PATH_IMAGE361

Claims (10)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure QLYQS_1
其中：
W是N；
Y是C；
R1不存在；
R2是卤素或C3-8环烷基；
R3是-OR12；
R4是H；
R5是H；
R6和R7一起形成被R15、R15'、R16和/或R16'取代的3至8元环烷基环；
R8是H；
R9是H；
R10是-COOH；
R11是H；
R12是被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；和
R15、R15'、R16和/或R16'独立地是氢或C1-6烷基。
2.化合物，其选自：
(4bR,7aS)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(4bS,7aR)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(4bR,7aS)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(7aR)-2-环丙基-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(7aR)-2-氯-4b-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
(7aR)-2-氯-4b-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
2-氯-6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(环丙基甲氧基)-2-甲氧基-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-(羟基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(S)-6-(叔丁基)-2-环丙基-11-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
(2-氯-3-(环丙基甲氧基)-6-异丙基-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
2-环丙基-6-异丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
6-(叔丁基)-2-氯-3-(环丙基甲氧基)-10-氧代-6,10-二氢-5H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-甲酸；
2'-氯-3'-(环丙基甲氧基)-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸；
2',3'-二甲氧基-10'-氧代-5',10'-二氢螺[环丁烷-1,6'-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶]-9'-甲酸；
2-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-7,7-二甲基-11-氧代-4b,5,6,7,7a,11-六氢环戊二烯并[f]吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-10-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure QLYQS_2
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其结构为：
Figure QLYQS_3
，
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其结构为：
Figure QLYQS_4
，
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其结构为：
Figure QLYQS_5
，
或其药学上可接受的盐。
7.HBe或HBs抗原的抑制剂在制备用于在易感或患有乙型肝炎病毒感染的对象中治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途，其中所述抑制剂是根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中抑制HBe或HBs抗原水平的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
10.药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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