CN106459032A - 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有以下通式的新的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如说明书和权利要求中所述，以及或其可药用盐、或对映异构体、或非对映异构体。本发明还包括包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新的二氢喹嗪酮类化合物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式I的化合物，
其中R1至R6如以下所述，或涉及其可药用盐或对映异构体。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RC DNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至在人肝细胞表面上存在的带负电荷蛋白聚糖(Schulze，A.，P.Gripon&S.Urban.Hepatology，46，(2007)，1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan，H.等人，J Virol，87，(2013)，7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子已进入细胞，病毒核和包被的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff，M.&U.Protzer.J Viral Hepat，17，(2010)，527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao，R.等人，PLoS Pathog，9，(2013)，e1003494；Mao，R.等人，J Virol，85，(2011)，1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni，L.等人，J Clin Invest，122，(2012)，529-37；Mao，R.等人，J Virol，85，(2011)，1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini，S.Semin LiverDis，(2005)，25 Suppl 1，9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert，C.&R.Prange.Virol J，(2007)，4，45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内对关于病毒的初始生长的影响产生响应，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管有可用的基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的当前治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估算为3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。
响应于HBV感染的由肝细胞和/或肝内免疫细胞分泌的抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用的多种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。
许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而抵消最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人，Journal of Immunology(1993)，150，4659-4671；Kondo等人，Journal ofMedical Virology(2004)，74，425-433；Fisicaro等人，Gastroenterology，(2010)，138，682-93；)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9；Woltman等人，PLoS One，(2011)，6，e15324；Shi等人，J Viral Hepat.(2012)，19，e26-33；Kondo等人，ISRN Gasteroenterology，(2013)，Article ID 935295)。
HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而HBsAg损失和血清转化的实现在慢性感染患者中很少观察到，仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBVDNA合成但不针对降低HBsAg水平的分子。核苷(核苷酸)类似物，即使采用延长的治疗，已显示与天然观察到的那些相当的HBsAg清除率(在-1％-2％之间)(Janssen等人，Lancet，(2005)，365，123-9；Marcellin等人，N.Engl.J.Med.，(2004)，351，1206-17；Buster等人，Hepatology，(2007)，46，388-94)。因此，在CHB患者中，靶向于HBsAg连同HBV DNA水平可以显著地改善CHB患者的免疫再激活和缓解(Wieland，S.F.&F.V.Chisari.J Virol，(2005)，79，9369-80；Kumar等人，J Virol，(2011)，85，987-95；Woltman等人，PLoS One，(2011)，6，e15324；Op den Brouw等人，Immunology，(2009b)，126，280-9)。
发明概述
本发明涉及新的式(I)化合物
其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1-6烷氧基；
R3是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；吗啉基；吡咯烷基；或R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基、苯基、吡咯烷基或四氢吡喃基；
R4是氢、卤素或C1-6烷基；
R5是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1-6烷氧基；C3-7环烷基或C3-7环烷基-CxH2x-；
R6是氢；C1-6烷基磺酰基；羟基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C3-7环烷基、羧基-CxH2x-、苯基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明还涉及它们的制备、基于本发明化合物的药物及它们的生成以及式I的化合物作为HBsAg抑制剂的用途。因此，式I的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
发明详述
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。而且，以下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
如本文中使用的，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基，乙基，异丙基和叔丁基。
术语“CxH2x”单独或组合地表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团。
术语“C3-7环烷基”，单独或组合地，是指含有3至7个碳原子，特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基和乙氧基并且更特别地是甲氧基。
术语“氨基”，单独或组合地，是指伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“羧基”单独或组合地是指基团-COOH。
术语“氰基”单独或组合地是指基团-CN。
术语“卤素”指氟，氯，溴或碘。卤素特别地是氟，氯或溴。
术语“羟基”单独或组合地是指基团-OH。
术语“1H-四唑-5-基”单独或组合地是指基团
术语“磺酰基”单独或组合地是指基团-S(O)2-。
术语“C1-6烷基氨基”是指如上所定义的氨基基团，其中所述氨基基团的氢原子中的至少一个被C1-6烷基基团代替。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团C1-6烷基-S(O)2-，其中所述“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其立体异构体、溶剂化物或盐(例如可药用盐)。
术语“取代基”表示在母体分子上代替氢原子的原子或原子团。
术语“对映异构体”表示化合物的作为彼此不重叠的镜像的两种立体异构体。
术语“非对映异构体”表述具有两个或更多个手性中心的异构体，并且这些分子彼此不是镜像。
本发明的化合物可以以它们的可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保留式I的化合物的生物学有效性和性能并且形成自合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵的氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于Bastin R.J.，等人，Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000，4，427-435；或Ansel，H.，等人，In：Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(药物剂型和药物递送系统)，第6版(1995)，pp.196和1456-1457。特别是式I的化合物的钠盐。
含有一个或若干手性中心的通式I的化合物可以作为外消旋物、非对映异构体混合物或光学活性单个异构体存在。外消旋物可以根据已知方法分离成对映异构体。特别地，可以通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物与光学活性酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应而形成。
HBsAg的抑制剂
本发明涉及(i)式(I)的化合物：
其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1-6烷氧基；
R3是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；吗啉基；吡咯烷基；或R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基、苯基、吡咯烷基或四氢吡喃基；
R4是氢、卤素或C1-6烷基；
R5是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1-6烷氧基；C3-7环烷基或C3-7环烷基-CxH2x-；
R6是氢；C1-6烷基磺酰基；羟基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C3-7环烷基、羧基-CxH2x-、苯基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(ii)式(I)的化合物，其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素或C1-6烷氧基；
R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C3-7环烷基或苯基；
R4是氢；
R5是C1-6烷基，其是未取代的或被三氟甲基取代一次或两次；或C3-7环烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、二C1-6烷基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或C1-6烷基磺酰基；
R7是氢或C1-6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体.
本发明的另一个实施方案是(iii)式(I)的化合物，其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢或氯；
R2是氢、甲氧基或氯；
R3是R8-O-，其中R8是甲基、乙基、丙基、异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：甲氧基、环丙基或苯基；
R4是氢；
R5是乙基、异丙基、三氟甲基甲基、叔丁基或环丁基；
R6是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基；
R7是氢或甲基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体.
本发明的另一个实施方案是(iv)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1是氢，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(v)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R2是C1-6烷氧基或卤素，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(vi)式(I)化合物，其中R2是甲氧基或氯。
本发明的另一个实施方案是(vii)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：C1-6烷氧基或苯基，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(viii)式(I)化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是甲基或丙基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：甲氧基或苯基。
本发明的另一个实施方案是(ix)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R5是C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或两次；或C3-7环烷基，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(x)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R5是乙基或异丙基，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xi)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R6是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xii)如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次，并且所有其他取代基都具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式(I)化合物，其中
X是氧、NH或N(C1-6烷基)；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基或卤素；
R3是R8-O-，
其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次：苯基或C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是C1-6烷基或C3-7环烷基；
R6是C1-6烷基磺酰基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被C1-6烷氧基取代一次；
或其可药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式(I)化合物，其中
X是氧、NH或N(CH3)；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢；
R2是甲氧基或氯；
R3是R8-O-，
其中R8是甲基、乙基、丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次：苯基或甲氧基；
R4是氢；
R5是乙基、异丙基、叔丁基或环丁基；
R6是甲基磺酰基；1H-四唑-5-基；甲基；或异丙基，其被甲氧基取代一次；
或其可药用盐或对映异构体。
本发明的具体式(I)化合物如下：
N-苄基-9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-丙基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-仲丁基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-异羟肟酸；
9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-2-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
N-苄基-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-3-(羟基甲基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-2-甲酸；
1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-哌啶基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吗啉-4-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(甲基氨基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
更具体地，本发明涉及以下的式(I)化合物：
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
3-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
(6S)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
应当理解，本发明的式(I)化合物可以在官能团上衍生，以提供能够在体内转化为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也涵盖于本发明的范围内。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R7、X和Y如上所定义。此外，并且除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
用于中间体的通用合成路线(流程1)
流程1
可以按照流程1制备中间体。
按照方法1)，II与III的偶联反应得到IV。该反应可以在Pd催化剂例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，配体例如Xantphos，以及适合的碱如t-BuONa、Na2CO3或Cs2CO3的存在下，在适合的溶剂例如THF、甲苯或1,4-二噁烷中在室温至130℃下进行。IV的还原胺化得到化合物V。
按照方法2)，化合物VI与硝基烷烃在乙酸铵或盐酸二甲胺的存在下反应，得到VII，其经LiAlH4还原或在Pd/C存在下进行氢化，得到V-1。
化合物Ia、Ib和Ic的通用合成路线(流程2)
流程2
式Ia、Ib和Ic化合物可以通过流程2制备。将化合物V与甲酸乙酯或甲酸在溶剂例如乙醇或二噁烷中加热，得到化合物XI。在-10℃至室温下将化合物XI用草酰氯、然后用FeCl3处理，分离后，将中间体与浓H2SO4在甲醇中的溶液加热，得到化合物XII。将化合物XII与2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸C1-6烷基酯在溶剂例如DMSO、DMF或乙醇中反应，得到化合物XIII。用对氯苯醌脱氢后，得到化合物XIV。用氢氧化锂或氢氧化钠在适合的溶剂例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O中将XIV水解，得到化合物XV。将化合物XV与胺在HATU、碱例如DIPEA、TEA或NaHCO3的存在下，在溶剂例如DMF中反应，得到Ia。化合物XV可以经DIBAL-H还原，得到化合物Ib，经SOCl2转化为化合物XVI。将化合物XVI与胺或醇在碱例如TEA存在下反应，得到化合物Ic。
式I的手性化合物可以通过将对应的外消旋化合物经手性HPLC分离来制备。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤之一：
(a)式(A)化合物与R6R7NH和HATU在碱的存在下反应；或
(b)式(B)化合物与HX-R6在碱的存在下反应；
除非另外指明，其中X、R1至R7如上文所定义。
在步骤(a)和步骤(b)中，碱可以是例如独立地选自Et3N、DIPEA和K2CO3。
根据上述方法制备的式I的化合物也是本发明的目的。
药物组合物和给药
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式I的化合物可以通过在环境温度、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体，即在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体，配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选约3至约8的任意范围。在一个实施例中，式I的化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式I的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是对于抑制HBsAg所需的最低量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，备选地约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊，优选地含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适方式给药，所述方式包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，所述给药形式例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散体、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(Ansel药物剂型和药物递送 系统).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学实践).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册).Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂也可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者在药物产品(即，药物)的制造中给予帮助。
合适的口服剂型的一个实例是片剂，其含有与下列各项混合的约0.1至1000mg的本发明的化合物：约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲纤维素钠、约0至2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括包含式I的化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。在另一个实施方案中包括药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
以下实施例A和B示例本发明的典型组合物，但是仅用作其代表。
实施例A
式I的化合物可以本身已知的方式用作生产以下组成的片剂的活性成分：
实施例B
式I的化合物可以以本身已知的方式用作生产以下组成的胶囊的活性成分：
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式I的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式I的化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
另一个实施方案包括一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、缀合物或可药用盐。
联合疗法
本发明的化合物可以与其他抗HBV药物组合：例如干扰素α-2b、干扰素α-2a和复合α干扰素(interferon alphacon-1)(聚乙二醇化的和未聚乙二醇化的)、利巴韦林、拉米夫定(3TC)、恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定(telbivudine)(LdT)、阿德福韦或其他新兴抗HBV剂如HBV RNA复制抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、HBV衣壳抑制剂、反义寡聚体、siRNA、HBV治疗疫苗、HBV预防疫苗、HBV抗体疗法(单克隆或多克隆)以及用于治疗或预防HBV的TLR 2、3、7、8和9激动剂。
附图简述
图1：(6S)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸[实施例31的步骤6的(S)-对映异构体中间体]的X-射线结构
实施例
本发明通过参考以下实施例将更充分地理解。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文中使用的缩写如下：
μL：微升
μm：微米
μM：微摩尔/升
AcOH：乙酸
Ar：氩气
BSA：牛血清白蛋白
CHCl3：氯仿
conc.：浓的
DCM或CH2Cl2：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO-d6：氘化二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
Et3N或TEA：三乙胺
g：克
h或hr：小时
hrs：小时
IC50：半数最大抑制浓度
HATU：O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HOAc：乙酸
H2SO4：硫酸
HPLC：高效液相色谱
K2CO3：碳酸钾
LC/MS：液相色谱/质谱
MeOH或CH3OH：甲醇
METHANOL-d4：全氘化甲醇
M：摩尔浓度
mg：毫克
MHz：兆赫兹
min：分钟
mins：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔/升
mm：毫米
mmol：毫摩尔
MS(ESI)：质谱(电子喷雾电离)
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
nM：纳摩尔/升
nm：纳米
NMR：核磁共振
N2：氮气
obsd.：实测值
rt：室温
Pd/C：活性炭载钯
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
prep-HPLC：制备型高效液相色谱
POCl3：磷酰氯
sat.：饱和的
t-BuONa：叔丁醇钠
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
δ：化学位移
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，在反向柱上的制备型HPLC纯化。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸在H2O中；B：0.1％甲酸在乙腈中；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O在H2O中；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
单晶安装在环中并在氮气流中冷却至160K。在具有Cu-K-α-辐射的Gemini R Ultra衍射仪(Oxford Diffraction，UK)上收集数据并用Crysalis-包处理。结构解析和精调使用ShelXTL软件(Bruker AXS，Karlsruhe)进行。
所有涉及空气敏感试剂的反应在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂以从商业供应商收到那样使用，未进一步纯化。
制备实施例
实施例1:N-苄基-9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛
在5L圆底烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(304g,2mol)、溴甲基苯(445g,2.6mol,TCI)、K2CO3(608g,4.4mol)和丙酮(3L)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时，随后过滤并浓缩，得到黄色油状物，将其在室温下放置16小时。然后加入石油醚(1L)，并将该混合物搅拌30分钟，并随后过滤。将滤饼干燥，得到3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(400g)。
步骤2:制备2-苄氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(300g,1.24mol)和乙酸铵(95g,1.24mol)在甲苯(4L)中的混合物用Dean-Stark分离器回流2小时。然后加入硝基丙烷(552g,6.19mol,TCI)，并将所得混合物再回流36小时。将该混合物减压浓缩，并随后将残余物溶于乙酸乙酯(2L)中。将所得溶液用水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到2-苄氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(270g)。
步骤3:制备1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺
向用冰水浴冷却的LiAlH4(101g,2.67mol)在THF(1500mL)的溶液中逐滴加入2-苄氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(270g,862mmol)在THF(1000mL)中的溶液。加完后，将该混合物回流6小时，并随后在室温下再搅拌16小时。在0℃下将水(101g)逐滴加入该混合物中，并随后加入15％NaOH水溶液(101mL)和水(303mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗的1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(224g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:制备N-[1-[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(224g,785mmol)和甲酸(145g,3.14mol,Aldrich)在二噁烷(2L)中的混合物回流16小时，并随后减压浓缩，得到粗的N-[1-[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(230g)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5:制备6-苄氧基-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉
在0-5℃下向N-[1-[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(230g,734mmol)在乙腈(2000mL)的溶液中逐滴加入POCl3(189.16g,1.23mol)。将所得混合物回流4小时，并随后浓缩。将乙酸乙酯(3L)加入该混合物中，并随后加入氨，以将该水溶液的pH调至约11。将水层用乙酸乙酯萃取(2L x 3)。合并有机层，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到6-苄氧基-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(90g)。
步骤6:制备9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-苄氧基-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(10g,34mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.9g,37.4mmol,General Material Company Limited)在EtOH(150mL)中的混合物回流过夜。将该混合物浓缩，得到粗的9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:制备9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将获自步骤6的粗的9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯苯醌(4.97g,20.4mmol,TCI)在DME(40mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将该混悬液抽吸过滤。将滤饼用冷的DME洗涤，并随后真空干燥，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(5.2g)。
步骤8:制备9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2g,4.6mmol)在THF(20mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将该混合物用DCM(20mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.5g)，为浅黄色固体。
步骤9:制备N-苄基-9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和苯甲胺(32mg,0.3mmol,Acros Organics)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后经制备型HPLC纯化，得到N-苄基-9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(23mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.53(s,1H),7.39(m,11H),6.96(s,1H),6.76(s,1H),5.21(s,2H),4.68(d,2H),4.18(m,1H),3.95(s,3H),3.33(m,1H),2.82(m,1H),1.63(m,2H),0.90(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:495。
实施例2:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和盐酸甲基胺(150mg,2.2mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(21mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.60(s,1H),7.41(m,6H),7.04(s,2H),5.22(s,2H),4.48(m,1H),3.96(s,3H),3.34(m,1H),3.03(m,2H),2.98(s,3H),2.61(m,2H),1.63(m,2H),0.90(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:419。
实施例3:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和1-甲氧基-2-丙胺(350mg,Aldrich)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(21mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.57(s,1H),7.40(m,6H),7.03(s,2H),5.20(s,2H),4.48(m,2H),4.27(m,2H),3.95(s,3H),3.49(s,3H),3.02(m,2H),1.59(m,2H),1.28(d,3H),0.88(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
实施例4:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和甲磺酰胺(285mg,Alfa Aesar)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(5mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.63(s,1H),7.42(m,6H),7.05(s,2H),5.20(s,2H),4.47(m,1H),3.95(s,3H),3.33(m,1H),3.01(m,2H),2.96(s,3H),2.63(m,2H),1.64(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:483。
实施例5:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-丙基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和丙基胺(180mg,Alfa Aesar)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-丙基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(14mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.59(s,1H),7.40(m,6H),7.03(s,2H),5.21(s,2H),4.47(m,2H),3.95(s,3H),3.75(m,2H),3.54(m,2H),3.33(m,1H),3.01(m,2H),2.99(d,1H),1.57(m,2H),0.89(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:447。
实施例6:9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和2-氨基乙醇(180mg,TCI)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(11mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.59(s,1H),7.41(m,6H),7.05(s,2H),5.22(s,2H),4.48(m,2H),3.96(s,3H),3.40(m,2H),3.01(m,2H),2.99(d,1H),1.65(m,2H),0.87(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:449。
实施例7:9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和2-氨基丙-1-醇(220mg,Aldrich)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(1.5mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.67(s,1H),7.50(m,6H),7.14(s,1H),7.06(s,1H),5.21(s,2H),4.47(m,1H),4.18(m,1H),3.98(s,3H),3.61(m,1H),3.45(m,2H),3.33(m,1H),3.02(d,1H),1.62(m,3H),1.29(m,3H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:463。
实施例8:9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(270mg,TCI)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(27mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.65(s,1H),7.40(m,6H),7.08(d,2H),5.22(s,2H),4.49(m,1H),3.96(s,3H),3.85(m,3H),3.42(m,2H),3.33(m,1H),3.02(d,1H),3.01(s,6H),1.60(m,1H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476。
实施例9:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-仲丁基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和丁-2-胺(220mg,Aldrich)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-仲丁基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(16mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.59(s,1H),7.40(m,6H),7.05(d,2H),5.22(s,2H),4.49(m,1H),4.01(m,1H),3.96(s,3H),3.33(m,1H),3.02(d,1H),1.63(m,4H),1.26(m,3H),1.02(t,3H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:461。
实施例10:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-异羟肟酸
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和盐酸羟胺(210mg,Sinopharm Chemical reagent Co.,Ltd)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将终产物经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-异羟肟酸(6mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.59(s,2H),7.40(m,6H),7.04(d,2H),5.21(s,2H),4.60(m,1H),4.49(m,1H),3.96(s,3H),3.33(m,1H),3.03(d,1H),1.59(m,2H),0.89(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例11:9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL,0.2mmol)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺(306mg,Sigma Chemical)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(22mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47(s,1H),7.41(m,5H),7.21(s,1H),6.97(s,1H),6.78(s,1H),5.21(s,2H),4.31(m,1H),4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.33(m,1H),3.03(d,1H),2.81(d,2H),2.53(m,1H),2.20(s,6H),1.62(m,1H),1.31(m,3H),0.89(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:490。
实施例12:9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(81mg,0.2mmol,实施例1,步骤8)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和2-甲氧基乙胺(215mg,TCI)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后不经后处理用制备型HPLC纯化，得到9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(17mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(s,1H),7.26(m,6H),7.22(s,1H),6.96(s,1H),6.76(s,1H),5.21(s,2H),4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.68(m,4H),3.43(s,3H),3.30(m,1H),2.81(d,1H),1.56(m,1H),0.89(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:463。
实施例13:4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-2-甲酸
步骤1:制备6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.3g,实施例1,步骤7)和10％钯/碳(300mg)在THF/MeOH(1/1,40mL)中的混合物在氢气球下搅拌12小时。将该混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.0g)。
步骤2:制备6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.4g,10mmol)在DMF(30mL)的溶液中加入碳酸钾(2.76g,20mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(3.04g,20mmol,TCI)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并随后倒入水(50mL)中。将该水溶液用EtOAc萃取(50mL×2)。合并有机层，并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩得到粗的6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.92g)。
步骤3:制备6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2g,5mmol)在THF(50mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，随后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(200mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.8g)。
步骤4:制备4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-2-甲酸甲酯
向6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(387mg,1mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(760mg,2mmol)、三乙胺(1mL)和吗啉-3-甲酸甲酯(290mg)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该混合物用DCM萃取(30mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，并浓缩，得到褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5:制备4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-3-甲酸
室温下向粗的4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-2-甲酸甲酯(514mg)在THF(15mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，并随后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×3)，并将合并的有机层浓缩，得到褐色固体，其用制备型HPLC纯化，得到4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-3-甲酸(7mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.11(s,1H),7.39(s,1H),6.98(d,2H),4.32(m,2H),4.21(m,3H),3.94(m,3H),3.86(m,2H),3.63(m,6H),3.33(s,3H),3.02(m,1H),2.11(m,2H),1.59(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:501。
实施例14:6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(77mg,0.2mmol,实施例13,步骤3)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol,GLBiochem)、三乙胺(100μL,Aldrich)和1H-四唑-5-胺(85mg,Accela)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(12mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.83(s,1H),7.43(m,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),4.56(m,2H),4.18(m,2H),3.96(s,3H),3.61(t,2H),3.33(m,4H),3.02(d,1H),2.11(m,2H),1.65(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:455。
实施例15:N-苄基-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(77mg,0.2mmol,实施例13,步骤3)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和苄基胺(107mg)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到N-苄基-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(16mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.64(s,1H),7.35(m,7H),6.99(s,1H),4.65(m,1H),4.50(m,2H),4.18(m,2H),3.96(s,3H),3.61(t,2H),3.33(m,4H),3.02(d,1H),2.11(m,2H),1.65(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
实施例16:6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(77mg,0.2mmol,实施例13,步骤3)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)、三乙胺(100μL)和1-甲氧基丙-2-胺(50mg)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(21mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.66(s,1H),7.40(s,1H),7.12(s,1H),7.00(s,1H),4.52(m,1H),4.30(m,1H),4.19(m,2H),3.96(s,3H),3.61(t,2H),3.37(m,2H),3.35(m,2H),3.33(m,6H),3.02(d,1H),2.11(m,2H),1.62(m,2H),1.28(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:459。
实施例17:9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.5mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入碳酸钾(138mg,1mmol)和1-溴乙烷(214mg,2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物倒入水(20mL)中，并将该水溶液用EtOAc萃取(20mL×2)。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗的9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(180mg)。
步骤2:制备9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(180mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，并随后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到浅黄色固体，得到9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(142mg)。
步骤3:制备9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(140mg,0.41mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(300mg,0.79mmol)、三乙胺(100μL)和1-甲氧基丙-2-胺(150mg)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(33mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.59(s,1H),7.38(s,1H),7.03(s,2H),4.60(m,2H),4.47(m,2H),3.95(s,3H),3.42(m,3H),3.29(m,1H),3.01(d,1H),2.05(s,2H),1.62(m,2H),1.47(t,2H),1.29(m,2H),0.92(t,3H),0.86(t,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:415。
实施例18:6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.5mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入碳酸钾(138mg,1mmol)和1-溴-2-甲基-丙烷(270mg,2mmol,TCI)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物倒入水(20mL)中，并将该水溶液用EtOAc萃取(20mL×2)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(192mg)
步骤2:制备6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(192mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(132mg)。
步骤3:制备6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(132mg,0.36mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(300mg,0.79mmol)、三乙胺(100μL)和1-甲氧基丙-2-胺(150mg)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(28mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.60(s,1H),7.35(s,1H),7.06(s,1H),6.97(s,1H),4.47(m,1H),4.28(m,1H),3.97(s,3H),3.84(m,2H),3.45(m,2H),3.39(s,3H),3.01(d,1H),2.15(s,1H),1.62(m,2H),1.29(m,3H),0.92(d,2H),0.88(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:443。
实施例19:9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(170mg,0.5mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入碳酸钾(138mg,1mmol)和溴甲基环丙烷(260mg,2mmol,J&K)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物倒入水(20mL)中，并将该水溶液用EtOAc萃取(20mL×2)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(194mg)。
步骤2:制备9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(194mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(122mg)。
步骤3:制备9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(122mg,0.33mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入HATU(300mg,0.79mmol)、三乙胺(100μL)和1-甲氧基丙-2-胺(150mg)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(19mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.61(s,1H),7.39(s,1H),7.06(s,1H),6.95(s,1H),4.47(m,1H),4.28(m,1H),3.98(s,3H),3.45(m,2H),3.40(s,3H),3.02(d,1H),1.62(m,2H),1.29(m,3H),0.92(t,3H),0.66(m,2H),0.41(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:441。
实施例20:6-乙基-3-(羟基甲基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基-丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.92g,9.4mmol)在THF(30mL)的溶液中加入1M DIBAL-H在甲苯中的溶液(20mL,20mmol,Aldrich)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用甲醇猝灭，用1M的HCl水溶液(10mL)酸化。将该水溶液用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并有机层，并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到6-乙基-3-(羟基甲基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基-丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(2.8g)。1HNMR(400MHz,MeOD):7.58(s,1H),7.33(s,1H),6.95(d,2H),4.25(m,1H),4.17(m,2H),3.94(s,3H),3.60(t,3H),3.33(m,4H),3.01(d,1H),2.11(s,2H),1.56(m,3H),0.98(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:374。
实施例21:4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸
步骤1:制备3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
室温下持续3小时向6-乙基-3-(羟基甲基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基-丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(2.8g)在二氯甲烷(30mL)的溶液中加入亚硫酰氯(5mL)。将该混合物真空浓缩，得到3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮，为褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:制备4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸甲酯
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入吗啉-3-甲酸甲酯(43mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并随后用水(20mL)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层并浓缩，得到4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸甲酯(100mg)。
步骤3:制备4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸
室温下向粗的4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸甲酯(100mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸(7mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.12(d,1H),7.38(s,1H),6.98(d,2H),4.35(m,2H),4.19(m,4H),3.95(m,3H),3.86(m,2H),3.74(m,2H),3.63(m,3H),3.43(m,1H),3.33(m,3H),3.05(m,2H),2.11(m,2H),1.62(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:487。
实施例22:1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-2-甲酸
步骤1:制备1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-2-甲酸甲酯
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入哌啶-2-甲酸甲酯(42mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并随后用水(20mL)猝灭。将水溶液用二氯甲烷猝灭(2×15mL)。合并有机层，并浓缩，得到1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-2-甲酸甲酯(98mg)。
步骤2:制备1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-2-甲酸
室温下向粗的4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-3-甲酸甲酯(98mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-3-甲酸(5mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.11(s,1H),7.35(s,1H),6.95(d,2H),4.36(m,3H),4.19(m,2H),3.95(s,3H),3.63(m,4H),3.33(m,3H),3.10(m,2H),2.11(m,3H),1.97(m,4H),1.62(m,4H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:485。
实施例23:1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸
步骤1:制备1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入吡咯烷-2-甲酸甲酯(38mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并随后用水(20mL)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层，并浓缩，得到1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(97mg)。
步骤2:制备1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸
室温下向粗的1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(97mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸(14mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.10(s,1H),7.34(s,1H),6.93(d,2H),4.31(m,5H),4.16(m,1H),3.94(s,3H),3.75(m,1H),3.61(t,2H),3.33(m,3H),3.03(m,2H),2.45(m,1H),2.24(m,1H),2.11(s,3H),1.97(m,1H),1.58(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:471。
实施例24:6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-哌啶基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入哌啶(30mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-哌啶基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(25mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ7.90(s,1H),7.36(s,1H),6.95(s,1H),6.89(s,1H),4.34(m,1H),4.17(m,2H),3.94(s,3H),3.59(m,2H),3.49(m,2H),3.33(m,3H),3.02(d,1H),2.55(m,4H),2.09(m,2H),1.64(m,9H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:441。
实施例25:6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入吡咯烷(28mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层并浓缩，得到油状物，经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(26mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ7.89(s,1H),7.36(s,1H),6.96(s,1H),6.91(s,1H),4.34(m,1H),4.18(m,2H),3.94(s,3H),3.63(m,4H),3.33(s,3H),3.02(d,1H),2.72(m,4H),2.09(m,2H),1.88(m,4H),1.64(m,2H),0.97(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:427。
实施例26:6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吗啉-4-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入吗啉(32mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层，并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吗啉-4-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(25mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ7.91(s,1H),7.36(m,1H),6.94(d,2H),4.36(m,1H),4.17(m,2H),3.94(s,3H),3.74(m,4H)3.61(t,2H),3.42(m,2H),3.33(m,4H),3.02(d,1H),2.56(m,4H),2.11(m,2H),1.65(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:443。
实施例27:6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(甲基氨基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入盐酸甲基胺(67mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(甲基氨基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(5.3mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ7.92(s,1H),7.37(s,1H),6.95(d,2H),4.31(m,1H),4.17(m,2H),3.94(s,3H),3.61(m,4H),3.74(s,2H),3.61(t,3H),3.33(m,4H),3.02(d,1H),2.50(s,3H),2.11(m,2H),1.60(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:387。
实施例28:3-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入N,N-二甲基胺盐酸盐(81mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到3-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(12mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ7.93(s,1H),7.38(s,1H),6.95(d,2H),4.33(m,1H),4.19(m,2H),3.94(s,3H),3.61(m,4H),3.33(m,4H),3.02(d,1H),2.84(s,6H),2.11(m,2H),1.63(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:401。
实施例29:6-乙基-10-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在甲醇(10mL)的溶液中加入三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层，并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(11mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.05(s,1H),7.39(s,1H),6.99(d,2H),4.43(m,3H),4.17(m,2H),3.95(s,3H),3.61(t,3H),3.43(s,3H),3.33(s,3H),3.06(d,1H),2.11(m,2H),1.64(m,2H),0.93(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:388。
实施例30:2-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基-甲基-氨基]乙酸
步骤1:制备2-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基-甲基-氨基]乙酸甲酯
向3-(氯甲基)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(78mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2-(甲基氨基)乙酸甲酯(31mg)和三乙胺(150μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20ml)猝灭。将该水溶液用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层，并浓缩，得到2-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基-甲基-氨基]乙酸甲酯(92mg)。
步骤2:制备2-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基-甲基-氨基]乙酸
室温下向粗的2-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基-甲基-氨基]乙酸甲酯(92mg)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(20mL×2)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物，其经制备型HPLC纯化，得到2-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基-甲基-氨基]乙酸(11mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.08(s,1H),7.37(s,1H),6.96(d,2H),4.36(m,3H),4.19(m,2H),3.94(s,3H),3.63(m,4H),3.33(m,3H),3.03(m,2H),2.97(s,3H),2.11(m,2H),1.62(m,2H),0.92(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:445。
实施例31:(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3,4-二甲氧基苯甲醛(112.5g,677mmol)、硝基丙烷(122g,1.37mol)、二甲基胺HCl(164g,2.33mol)和氟化钾(39.1g,677mmol)在甲苯(1500mL)中的混合物用Dean-Stark分离器回流20小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，随后用10％盐酸(250mL)猝灭。分离有机层，然后用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，随后用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(120g)，为黄色固体。
步骤2:制备1-(3,4-二甲氧基苯基)丁-2-胺
向1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(108g,454mmol)在甲醇(500mL)的溶液中加入Pd/C(10.0g)。将该混合物在50℃下在50psi的H2气中搅拌60小时，并随后经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到1-(3,4-二甲氧基苯基)丁-2-胺(54.0g)，为白色固体。
步骤3:制备N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺
在氮气中将1-(3,4-二甲氧基苯基)丁-2-胺(54g,258mmol)溶于乙醇(250mL)中。连续逐滴加入甲酸乙酯(300mL)和三乙胺(20mL)。将所得混合物回流2天。将该混合物真空浓缩，得到N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(50.0g)。
步骤4:制备3-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉
向N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(50.0g,211mmol)在乙腈(100mL)的溶液中逐滴加入POCl3(48.4g,316.4mmol)。将所得混合物回流1小时。将所得混合物用氨碱化至pH>10，并随后用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到3-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。
步骤5:制备6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将3-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(4g,18mmol)、盐酸在二噁烷中的溶液(5M,2mL,10mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(4,21.6mmol)在DMSO中的溶液(20mL)的混合物在微波辐射下于125℃加热1小时。向该混合物中加入MnO2(4.7g,54mmol)，并随后将该混合物在120℃加热5小时。然后加入另外的MnO2(1.6g,18mmol)，并将该混合物再加热2小时。将该混合物在DCM和水之间分配，并将水层用盐酸酸化至pH＝1。将有机层用盐水洗涤，并随后用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，并随后在乙醇中重结晶，得到6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸，为白色固体(1.8g)。
步骤6:制备(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(6S)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
经手性HPLC分离外消旋的6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50mg)，得到(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)和(6S)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。
(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸:[α]D 20＝+121.21(0.165％,CH3CN)，绝对立体化学经其(6S)-对映异构体的X-射线衍射研究测定。
(6S)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸:绝对立体化学经X-射线衍射研究测定(图1)。
步骤7:制备(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.091mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(51.9mg,0.14mmol)和Et3N(25.6μL,0.18mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入1H-四唑-5-胺(15.5mg,0.18mmol)。将反应混合物搅拌4小时，并经制备型HPLC纯化，得到(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),7.04(s,1H),4.73-4.72(m,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.38-3.36(m,1H),3.09-3.04(m,1H),1.54-1.43(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:397。
实施例32:6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.5g,0.1mol)在THF(300mL)的溶液中加入3,3-二甲基-2-丁酮(30g,0.3mol,Accela)、Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol)、Xantphos(1.74g,3.0mmol)和叔丁醇钠(31.7g,0.33mol)。在氩气中将所得混合物在60℃下搅拌8小时。冷却至室温后，将该混悬液经抽吸过滤，将滤饼倒入水中，并用2N盐酸酸化至PH＝3。将该混合物用乙酸乙酯萃取(400mL×2)，并将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(23g)，为黄色油状物。
步骤2:制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺
向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(23g,78mmol)在甲醇(230mL)的溶液中加入乙酸铵(90g,1.17mol)和NaBH3CN(9.8g,156mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反应物用水猝灭，并随后加入2.0M NaOH水溶液(150mL)。将所得混合物搅拌1小时，并随后用乙酸乙酯(450mL)萃取。将有机层用水(200mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(20g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:制备N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺
将1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(20g,67.8mmol)和甲酸(9.3g,203mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物回流12小时，并随后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，并随后用水(100mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(20.6g)。
步骤4:制备3-叔丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
在0-5℃下向N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲酰胺(20.6g,62mmol)在乙腈(100mL)的溶液中逐滴加入POCl3(14.2g,93mol)，将所得混合物回流3小时。冷却至室温后，除去溶剂，并随后加入乙酸乙酯(100mL)，然后加入氨水将该水溶液的pH调至约11。将该混合物用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机层，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到3-叔丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(18g)。
步骤5:制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将3-叔丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(18g,60mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(33.5g,180mmol)在乙醇(200mL)中的混合物回流过夜。将该混合物浓缩，得到粗的6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(26.7g)，为深褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将获自步骤5中的粗的6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(26.7g,60mmol)和对氯苯醌(11g,45mmol)在DME(85mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将该混悬液经抽吸过滤。将滤饼用冷却的DME洗涤，并真空干燥，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(15.5g)。
步骤7:制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15.5g,35mmol)在THF(30mL)和甲醇(150mL)的溶液中加入2.0M LiOH(70mL)水溶液。将所得混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将该混合物用DCM萃取(200mL×2)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到黄色固体，其经柱色谱纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.5g)。
步骤8:制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.072mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(41.2mg,0.11mmol)和Et3N(20.3μL,0.14mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入1H-四唑-5-胺(12.3mg,0.14mmol)。将反应混合物搅拌4小时，经制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),7.46(s,1H),7.33(s,1H),7.07(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.19-4.05(m,2H),3.87(s,3H),3.50-3.47(m,3H),3.29-3.26(m,4H),2.01-1.98(m,2H),0.75(s,9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:483。
实施例33:6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2.74g,10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg,0.1mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(116mg,0.2mmol)和t-BuONa(2.02g,22mmol)在THF(20mL)的混合物中加入乙酰基环丁烷(1.96g,20mmol,Alfa Aesar)。在氩气中将所得混合物加热至50℃持续7小时。冷却至室温后，将该混合物用水和EtOAc稀释。将该水溶液用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(3.47g)，为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:制备1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺
向粗的1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(3.47g,10mmol)和乙酸铵(11.55g,150mmol)在CH3OH(20mL)的混合物中加入NaBH3CN(605mg,9.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40小时，用2N NaOH碱化至PH＝12～14，并随后用CH2Cl2萃取(30mL×3)。将合并的有机层减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，并随后用1N HCl洗涤(30mL×3)。将分离的水层用2N NaOH碱化至PH＝12～14，并随后用CH2Cl2萃取(40mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗的1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺(1.13g)，为黄色油状物。
步骤3:制备N-[1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲酰胺
将1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺(1.13g,3.86mmol)和甲酸(0.2mL)在甲酸乙酯(20mL)中的溶液加热至90℃过夜。减压除去溶剂，得到粗的N-[1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲酰胺(1.24g)，为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤4:制备3-环丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
向N-[1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲酰胺(1.24g,3.86mmol)在CH3CN(10mL)的溶液中加入POCl3(708mg,4.63mmol)。将反应混合物加热至60℃持续2小时，并浓缩。将该残余物溶于CH3CN(10mL)中，然后在0℃下用氢氧化铵碱化至PH＝10。将所得混合物用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗的3-环丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(920mg)，为黄色油状物。
步骤5:制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗的3-环丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(920mg,3mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.67g,9mmol)在EtOH(10mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将该混合物减压浓缩，得到粗的6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.43g)，为褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气中将粗的6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.43g,3mmol)和对氯苯醌(738mg,3mmol)在DME(10mL)中的混合物加热至70℃持续3小时。冷却至室温后，将该混合物用CH2Cl2和H2O稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗的6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.62g)，为褐色油状物。
步骤7:制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗的6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.62g,3mmol)在CH3OH(12mL)和H2O(3mL)的混合物中加入LiOH.H2O(492mg,12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl酸化至PH＝2～3，然后用CH2Cl2萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物在Et2O/EtOH中沉淀，得到6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(500mg)，为浅色固体。
步骤8:制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.073mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(41.4mg,0.11mmol)和Et3N(20.4μL,0.15mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入1H-四唑-5-胺(12.4mg,0.15mmol)。将反应混合物搅拌4小时，并经制备型HPLC纯化，得到6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(6mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.01(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.15-4.08(m,2H),3.89(s,3H),3.50-3.47(m,2H),3.32-3.26(m,4H),2.91-2.85(m,1H),2.28-2.31(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.96-1.51(m,5H),1.27-1.26(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:481。
实施例34:11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
向3-溴-5-氯-苯酚(14.0g,67.5mmol,Accela)在MeCN(150mL)的混合物中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(12.6g,90.7mmol)和Cs2CO3(34.1g,105mmol)。将所得混合物在80℃加热12小时，并随后冷却至室温，然后过滤。将滤液减压蒸发，并将残余物经柱色谱纯化，得到1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(17.0g)，为无色油状物。
步骤2:制备1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
向1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(14.8g,55.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.02g,1.11mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(1.29g,2.22mmol)和t-BuONa(9.62g,100mmol)在THF(150mL)的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(7.18g,83.4mmol)。在氮气中将所得混合物在50℃下加热12小时，并随后冷却至室温，然后过滤。将滤液减压浓缩，残余物经柱色谱纯化，得到1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(13.0g)，为无色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:制备1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(15.2g,56.1mmol)和乙酸铵(30.3g,393mmol)在CH3OH(150mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下加入NaBH3CN(4.59g,73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，随后浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释，并随后用CH2Cl2萃取(500mL)。将有机层用盐水(100mL)洗涤，并随后用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(19.0g,粗的)，为浅黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤4:制备N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(17.0g,62.6mmol)和甲酸(11.5g,250mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液加热至回流持续12小时。将反应溶液用H2O(200mL)稀释，并随后用EtOAc萃取(200mL x 2)。将有机层用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(10.0g)，为浅黄色油状物。
步骤5:制备8-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉
将搅拌过的N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(9.0g,30.0mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液冷却至0℃，并随后缓慢加入POCl3(5.31g,34.5mmol)。然后将该混合物回流2小时。冷却后，将该混合物倒入NH4OH(50mL)在H2O(200mL)的溶液中，并随后搅拌0.5小时。将该混合物用CH2Cl2(500mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，并随后用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸发。将残余物经柱色谱纯化，得到8-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉(2.02g)，为黄色油状物。
步骤6:制备11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向8-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉(843mg,3mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(851mg,6mmol)在DMSO(5mL)的混合物中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(0.15mL,0.6mmol)。将所得混合物在微波下于130℃加热8小时，并随后冷却至室温，用EtOAc和H2O稀释。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩，得到粗的11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.35g)，为黄色固体，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:制备11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.35g,3mmol)和对氯苯醌(590mg,2.4mmol)在DME(10mL)中的混合物在70℃加热3小时，然后在100℃下加热16小时，并随后在氩气中在微波下于130℃加热1小时。冷却至室温后，将所得混合物浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化，并用EtOH/Et2O洗涤，得到11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(247mg)，为黄色固体。
步骤8:制备11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.077mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(43.7mg,0.11mmol)和Et3N(21.5μL,0.15mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入1H-四唑-5-胺(13.0mg,0.15mmol)。将反应混合物搅拌4小时，经制备型HPLC纯化，得到11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(6mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.43(s,1H),7.22-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.30-4.18(m,2H),3.69(t,2H),3.30-3.19(m,2H),1.51-1.41(m,1H),0.87(d,3H),0.81(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:459。
实施例35:9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-1,3-二酮
在-5℃至0℃下向1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(5.4g,30mmol)在DMF(30mL)的溶液中分批加入60％NaH在矿物油中的溶液(1.56g,39mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，加入2,2,2-三氟乙酸甲酯(5.0g,39mmol,Aldrich)。将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜，随后倒入冰水中，用2N HCl酸化至PH＝3。将该水溶液用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗的1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-1,3-二酮(9.48g)，为橙色固体，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2:制备3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-5-醇
将盐酸羟胺(1.38g,20mmol)和乙酸钠(1.64g,20mmol)在EtOH(100mL)中的混合物加热至90℃持续15分钟。然后加入1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-1,3-二酮(6.32g,20mmol)，并在90℃搅拌4小时。减压除去溶剂后，将残余物用CHCl3萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-5-醇(5.95g)，为黄色固体，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤3:制备3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑
将3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-5-醇(5.95g,20mmol)在HOAc(60mL)和浓H2SO4(0.4mL)中的混合物加热至115℃过夜。减压除去溶剂后，将残余物倒入水中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，并随后过滤。将滤饼溶于CH2Cl2中。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(4.43g)，为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤4:制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶
向LiAlH4在THF(60mL,120mmol)的溶液中加入3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(5.42g,20mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得混合物在65℃搅拌2小时，并随后加入另外的LiAlH4在THF中的溶液(20mL,40mmol)。将该混合物在75℃搅拌4小时，冷却至室温，并用H2O在0℃下猝灭。加完酒石酸钾钠四水合物溶液后，将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc萃取(100mL×5)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱纯化，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶(1.90g)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:制备1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-胺
将2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶(783mg,3mmol)和10％钯/碳(78mg)在CH3OH(8mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(30mL)中，然后用1N HCl酸化至PH＝2～3。将分离的水层用饱和NaHCO3碱化至PH＝8～9，然后用CH2Cl2萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-胺(573mg)，为红色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:制备N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,3,3-三氟-丙基]甲酰胺
将1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-胺(563mg,2.14mmol)在甲酸乙酯(10mL)和甲酸(0.1mL)中的溶液加热至90℃过夜。减压除去过量溶剂后，得到N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,3,3-三氟-丙基]甲酰胺(663mg)，为绿色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:制备6,7-二甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉
向粗的N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,3,3-三氟-丙基]甲酰胺(663mg,2.14mmol)在乙腈(6mL)的溶液中加入POCl3(393mg,2.57mmol)。将反应混合物加热至60℃持续2小时，并随后浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(20mL)，并随后在0℃下用氢氧化铵碱化至PH＝9～10。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并用CH2Cl2萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，得到粗的6,7-二甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉(577mg)，为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤8:制备9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗的6,7-二甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉(577mg,2.14mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.19g,6.42mmol)在EtOH(6mL)中的混合物加热至100℃持续16小时。将该混合物减压浓缩。将残余物在乙醚/石油醚中重结晶纯化，得到9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(568mg)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤9:制备9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(568mg,1.4mmol)和对氯苯醌(344mg,1.4mmol)在DME(5mL)中的混合物在氩气中加热至70℃持续3小时。冷却至室温后，将所得混悬液过滤。将滤饼用DME洗涤，然后干燥，得到9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(375mg)，为浅黄色固体。
步骤10:制备9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(375mg,0.81mmol)在CH3OH(4mL)和H2O(1mL)的溶液中加入LiOH·H2O(153mg,3.64mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后用1N HCl酸化至PH＝2～3。将所得沉淀过滤，将滤饼干燥，得到9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(285mg)，为黄色固体。
步骤11:制备9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向9,10-二甲氧基-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.078mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(44.7mg,0.12mmol)和Et3N(22.0μL,0.16mmol)，将反应物在室温下搅拌5分钟，然后将1H-四唑-5-胺(13.3mg,0.16mmol)加入该溶液。将反应混合物搅拌4小时，并经制备型HPLC纯化，得到9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.76(s,1H),7.55(s,1H),7.37(s,1H),7.02(s,1H),5.34-5.24(m,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.49-3.40(m,1H),3.02(m,1H),2.70-2.56(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:451。
实施例36:6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
向250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲氧基-苯酚(15.5g,76.4mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.9g,84mmol)、K2CO3(22g,2153mmol)和DMF(50mL)。将所得混合物在50℃搅拌3小时，并随后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，随后用无水Na2SO4干燥，随后浓缩，得到4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(23g)。
步骤2:制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
将4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(20g,73mmol)、3-甲基丁-2-酮(19g,219mmol,TCI)、Pd2(dba)3(1g,1.2mmol)、Xantphos(1.3g,2.4mmol)和t-BuONa(23g,241mol)在500mL的THF中的混合物在70℃搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯和水。将分离的有机相用盐水洗涤，随后用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19g)。
步骤3:制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19g,73mmol)溶于MeOH(150mL)中。然后加入NH4OAc(84g,1.1mol)和NaBH3CN(9.2g,146mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将20％NaOH水溶液(100mL)加入该混合物中。将反应混合物搅拌20分钟。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(8g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:制备N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-(4-甲氧基-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(73mmol)和甲酸(40mL)在二噁烷(150mL)中的混合物回流16小时，并随后减压浓缩，得到粗的N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5:制备7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
0-5℃下向N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(64.7mmol)在乙腈(150mL)的溶液中逐滴加入POCl3(10.1g,64.7mmol)。将所得混合物回流4小时，并随后浓缩。加入乙酸乙酯，然后加入氨水将该水溶液的pH调至约11。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(16g)。
步骤6:制备10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(16g,55mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(30g,165mmol)在EtOH(150mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到粗的10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:制备10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗的10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(55mmol)和对氯苯醌(13.4g,55mmol)在DME(100mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩，得到粗的10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为褐色油状物。
步骤8:制备10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向获自步骤7中的粗的10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在EtOH(100mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将该混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，随后用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，并在EtOH/乙醚中重结晶，得到10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.7g)，为白色固体。
步骤9:制备6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.075mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(42.6mg,0.11mmol)和Et3N(21.0μL,0.14mmol)，将反应物在室温下搅拌5分钟，然后将1H-四唑-5-胺(12.3mg,0.15mmol)加入该溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并随后经制备型HPLC纯化，得到6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(7mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),7.08(s,1H),4.48-4.40(m,1H),4.16-4.02(m,2H),3.88(s,3H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.30-3.23(m,4H),1.99(quin,J＝6.3Hz,2H),1.69-1.57(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(d,J＝6.5Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:469。
实施例37:10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:制备4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
向250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯-苯酚(22g,106mmol,Bepharm Ltd)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(19.5g,127mmol)、K2CO3(30g,212mmol)和DMF(50mL)。将所得混合物在50℃下搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，并随后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(30g)。
步骤2:制备1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
将4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(28g,0.1mol)、3-甲基丁-2-酮(26g,0.3mol)、Pd2(dba)3(1.4g,1.5mmol)、Xantphos(1.8g,3mmol)和t-BuONa(32g,0.33mol)在500mL的THF中的混合物在70℃搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯和水。将分离的有机相用盐水洗涤，并随后用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19.6g)。
步骤3:制备1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(10g,35mmol)溶于MeOH(100mL)中。然后加入NH4OAc(40g,525mmol)和NaBH3CN(4.4g,70mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入20％NaOH水溶液(50mL)，并将该混合物搅拌20分钟。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(8g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:制备N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(35mmol)和甲酸(20mL)在二噁烷(100mL)中的混合物回流16小时，然后减压浓缩，得到粗的N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5:制备7-氯-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
0-5℃下向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(7.6g,24mmol)在乙腈(100mL)的溶液中逐滴加入POCl3(3.8g,24mmol)。将所得混合物回流4小时，并随后浓缩。加入乙酸乙酯，并随后向该混合物中加入氨，将该水溶液的pH调至约11。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到7-氯-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(4.6g)。
步骤6:制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-氯-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(4.6g,15mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(8.3g,45mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到粗的10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗的10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1,6,7,11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15mmol)和对氯苯醌(3.6g,15mmol)在DME(20mL)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩，得到粗的10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为褐色油状物。
步骤8:制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
室温下向获自步骤7的粗的10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在EtOH(50mL)的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH1-2。将该混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，随后用无水Na2SO4干燥，并随后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，并在EtOH/乙醚中重结晶，得到10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.7g)，为白色固体。
步骤9:制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.074mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(42.1mg,0.11mmol)和Et3N(20.7μL,0.15mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入1H-四唑-5-胺(12.6mg,0.15mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后经制备型HPLC纯化，得到10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.80(s,1H),8.17(s,1H),7.32(s,1H),7.31(s,1H),4.54-4.47(m,1H),4.29-4.14(m,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.40-3.34(m,1H),3.28-3.23(m,4H),2.03(m,2H),1.67-1.55(m,1H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:473。
实施例38:(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
步骤1:(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
经手性HPLC分离外消旋的10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.3g)，得到(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(465mg)。[α]D 20＝+118.44°(0.103％,MeOH)
步骤2:制备(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺
向(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg,0.074mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入HATU(42.1mg,0.11mmol)和Et3N(20.7μL,0.15mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入1H-四唑-5-胺(12.6mg,0.15mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后经制备型HPLC纯化，得到(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺(7mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ＝8.75(s,1H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.08(s,1H),4.28-4.20(m,3H),3.68-3.62(m,2H),3.44-3.37(m,4H),3.32-3.26(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:473。[α]D 20＝+87.20°(0.15％,DMSO)。
生物学实施例
实施例39：材料和方法
HBV细胞系
HepG2.2.15细胞(Acs等.Proc Natl Acad Sci USA，84，(1987)，4641-4)是组成性表达HBV的细胞系，在DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和最终浓度为200mg/L的G418(Invitrogen)并在5％CO2、37℃保持。
HBsAg测定
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5x104个细胞/孔接种到白色96孔板中。所述细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州(Zhengzhou，China)，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养液上清并使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(AutobioDiagnostics Co.，Zhengzhou，China，目录号：CL0310-2)对HBsAg进行定量，将50μL的上清转移至CLIA测定板并将50μL的酶偶联物试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温温和搅拌1小时。弃去上清-酶-混合物并将孔用300μL的PBS洗涤6次。将残余液体通过在吸水薄纸上将CLIA板铺板右侧向下而除去。向每个孔中添加25μL的底物A和B。在10分钟温育之后使用照度计(Mithras LB940 Multimode Microplate Reader)测量亮度。生成剂量-响应曲线并使用E-WorkBook Suite(ID Business Solutions Ltd.，Guildford，UK)外推IC50值。IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％时的化合物浓度(或经过调节的培养基对数稀释)。
如本文中所述，测试本发明化合物抑制HBsAg的能力。在以上测定中测试实施例化合物并发现具有的IC50低于50.0μM。发现式I的特定化合物具有的IC50为低于5μM。HBsAg试验的结果在表1中给出。
表1：具体化合物的活性数据

Claims (26)

1.式(I)化合物
其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；或C1-6烷氧基；
R3是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；氰基；吗啉基；吡咯烷基；或R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基、苯基、吡咯烷基或四氢吡喃基；
R4是氢、卤素或C1-6烷基；
R5是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或多次；C1-6烷氧基；C3-7环烷基或C3-7环烷基-CxH2x-；
R6是氢；C1-6烷基磺酰基；羟基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或多次：氟、C3-7环烷基、羧基-CxH2x-、苯基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素或C1-6烷氧基；
R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C3-7环烷基或苯基；
R4是氢；
R5是C1-6烷基，其是未取代的或被三氟甲基取代一次或两次；或C3-7环烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、二C1-6烷基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或C1-6烷基磺酰基；
R7是氢或C1-6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
3.如权利要求2所述的式I化合物，其中
X是氧或N-R7；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢或氯；
R2是氢、甲氧基或氯；
R3是R8-O-，其中R8是甲基、乙基、丙基、异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：甲氧基、环丙基或苯基；
R4是氢；
R5是乙基、异丙基、三氟甲基甲基、叔丁基或环丁基；
R6是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基；
R7是氢或甲基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中R1是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中R2是C1-6烷氧基或卤素。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R2是甲氧基或氯。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：C1-6烷氧基或苯基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中R3是R8-O-，其中R8是甲基或丙基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：甲氧基或苯基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中R5是C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次或两次；或C3-7环烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中R5是乙基或异丙基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R6是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次或两次：苯基、羟基、甲氧基、羧基、二甲基氨基；羟基；1H-四唑-5-基或甲基磺酰基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，其是未取代的或被羧基取代一次或两次。
13.如权利要求1或2所述的化合物，其中
X是氧、NH或N(C1-6烷基)；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基或卤素；
R3是R8-O-,
其中R8是C1-6烷基，其是未取代的或被下述基团取代一次：苯基或C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是C1-6烷基或C3-7环烷基；
R6是C1-6烷基磺酰基；1H-四唑-5-基；C1-6烷基，其是未取代的或被C1-6烷氧基取代一次；
或其可药用盐或对映异构体。
14.如权利要求1、2或13中任一项所述的化合物，其中
X是氧、NH或N(CH3)；
Y是CH2或C(O)；
R1是氢；
R2是甲氧基或氯；
R3是R8-O-，
其中R8是甲基、乙基、丙基或异丁基，其是未取代的或被下述基团取代一次：苯基或甲氧基；
R4是氢；
R5是乙基、异丙基、叔丁基或环丁基；
R6是甲基磺酰基；1H-四唑-5-基；甲基；或异丙基，其被甲氧基取代一次；
或其可药用盐或对映异构体。
15.如权利要求1所述的式I化合物，选自：
N-苄基-9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-丙基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-N-仲丁基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-异羟肟酸；
9-苄氧基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
4-[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-羰基]吗啉-2-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
N-苄基-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-3-(羟基甲基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]哌啶-2-甲酸；
1-[[6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-基]甲基]吡咯烷-2-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-哌啶基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吗啉-4-基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(甲基氨基甲基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
(6R)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9,10-二甲氧基-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
及其可药用盐。
16.如权利要求1所述的式I化合物，选自：
9-苄氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-甲基磺酰基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
3-[(二甲基氨基)甲基]-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-乙基-10-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-N-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酰胺；
及其可药用盐。
17.如权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤之一：
(a)式(A)化合物与R6R7NH和HATU在碱的存在下反应；或
(b)式(B)化合物与HX-R6在碱的存在下反应；
其中R1至R6如权利要求1-14中任一项所定义。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
19.包含如权利要求1-16中任一项所述的化合物和治疗上惰性的载体的药物组合物。
20.如权利要求1-16中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
21.权利要求1-16中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
22.权利要求1-16中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg产生或分泌的用途。
23.用于预防或治疗HBV感染的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
24.当按照权利要求17所述方法制备时的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
25.治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的如权利要求1-16中任一项所定义的化合物。
26.如上文所述的发明。
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