KR102085497B1 - 트리사이클릭 화합물 및 이의 응용 - Google Patents
트리사이클릭 화합물 및 이의 응용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102085497B1 KR102085497B1 KR1020197027723A KR20197027723A KR102085497B1 KR 102085497 B1 KR102085497 B1 KR 102085497B1 KR 1020197027723 A KR1020197027723 A KR 1020197027723A KR 20197027723 A KR20197027723 A KR 20197027723A KR 102085497 B1 KR102085497 B1 KR 102085497B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- compound
- synthesis
- added
- mmol
- Prior art date
Links
- NYRVOCHASGYGEQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)O[NH+](C)[O-] Chemical compound CC(C)(C)O[NH+](C)[O-] NYRVOCHASGYGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N CC(Oc1ccccc1)=O Chemical compound CC(Oc1ccccc1)=O IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였고, 또한 HBV 관련질환 치료용 약물의 제조방법에 있어서의 이의 응용을 개시하였다.
Description
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 또한 HBV 관련질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 이의 응용에 관한 것이다.
관련된 출원의 상호참조
본 출원은 2018년 01월 04일에 제출된 중국특허출원 CN201810008592.X, 2017년 08월 01일에 제출된 중국특허출원CN201710648155.X와 2017년 02월 23일에 제출된 중국특허출원 CN201710100309.1의 우선권을 주장하며, 그 내용을 본원에 참고로 인용한다.
B형 간염은 B형 간염바이러스의 침입으로 인한 염증반응으로, 간 구역 통증, 간 비대증, 간 섬유증과 같은 일련의 문제를 일으킬 수 있으며, 심한 경우에는 간경화 및 간암에 이르게 된다. 통계에 따르면, 전 세계적으로 약 3.5 내지 4억명의 B형 간염 바이러스 보균자가 있으며 그 중 1/3의 보균자가 중국에 있으며, 중국에서는 B형 간염으로 인한 사망자 수가 연간 50만명에 이른다.
현 단계에서 전 세계적으로 아직 B형 간염을 치료하는 특효약은 없으며, 중국에서의 B형간염 치료제는 주로 뉴클레오사이드 약물, 인터페론과 중약재이지만, 비용이 높고 재발이 쉬운 등 문제점이 있기 때문에, 새로운 유형의 항 B형간염 약물의 개발이 시급하다.
WO2008154817A1에서 공개한 GLS4의 구조는 아래와 같다:
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
L1은 단일결합 및 -C1-6알킬기-로부터 선택되고;
R1은 H, Cl, F, Br, I로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, 4원 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭기, 페닐기, C1-3알킬기, C3-8사이클로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기-O-와 5원 내지 10원 헤테로아릴기-O-로부터 선택되고;
R3은 H와 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R은 각각 독립적으로 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 페닐기-O-C(=O)- 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R'은 각각 독립적으로 Cl, F, Br, I, NH2, CH3, CN 및 -N(CH3)2로부터 선택되고;
여기서 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, C1-6헤테로알킬기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 4원 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-로부터 선택되며;
상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-6알킬-O-C(=O)-, C1-6알킬-C(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬아미노기, 페닐기, 페닐-O-C(=O)-과 피리딜기로부터 선택되고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3,
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CH3, CN,
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Cl, F, Br, I, Me, Et, 
, 
로부터 선택되고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알콕시기, 테트라히드로푸라닐기, 티아졸릴기, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산기(3-azabicyclo[3.1.0]hexane group), 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl group), 티에닐기(thienyl), 피라졸릴기(pyrazolyl), 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl group), 이미다조[1,2-a]피리딜기(imidazo[1,2-a]pyridyl group), 메틸기, C1-3알킬티오기(alkylthio group), C1-3알킬기-S(=O)2-, 사이클로펜틸기(cyclopentyl group), 페닐기, 아제티딘기(azetidine group), 피페리디닐기(piperidinyl), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 피롤리딘-2-온(pyrrolidin-2-one), 피리딘-2(1H)-온, 사이클로헥산기, 사이클로프로판기, 이소티아졸리딘-1,1-디옥시드(isothiazolidine-1,1-dioxide), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 옥사졸리딘-2-온(oxazolidin-2-one), 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl group), 사이클로펜틸기-O-, 피리딜-O-, 사이클로헥세인옥시드(cyclohexane Oxide), 1,4-다이옥사닐기, 1,4-다이옥소헵틸기(1,4-dioxoheptyl group), 모르폴리닐기 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine)으로부터 선택되며, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, 
로부터 선택되며, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L1은 단일결합, CH2, 
및 
로부터 선택되며, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, CH3과 -CH2CH3로부터 선택되며, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위 
는 
로부터 선택되고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 변수를 임의로 조합한 것이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
여기서,
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2로부터 선택되며;
r은 0 또는 1로부터 선택되고;
T1은 N 또는 CH로부터 선택되며;
R, L1, R1, R3은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
여기서,
R, L1, R1, R3과 n은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
L1은 단일결합 또는 -C1-6알킬기-로부터 선택되며;
R1은 H, Cl, F, Br, I로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, 4원 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭기, 페닐기, C1-3알킬기, C3-8사이클로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기-O-, 5원 내지 10원 헤테로아릴기-O-로부터 선택되며;
R3은 H 또는 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 페닐기-O-C(=O)-, 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R'은 Cl, F, Br, I, NH2, CH3, CN, -N(CH3)2로부터 선택되고;
여기서 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, C1-6헤테로알킬기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 4원 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-로부터 선택되며;
상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-6알킬기-O-C(=O)-, C1-6알킬기-C(=O)-, C1-3알킬기-S(=O)2-, C1-3알킬기-S(=O)-, C1-3알킬아미노기, 페닐기, 페닐기-O-C(=O)-, 피리딜기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3,
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CH3, CN,
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Cl, F, Br, I, Me, Et, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알콕시기, 테트라히드로푸라닐기, 티아졸릴기, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(3-azabicyclo[3.1.0] hexane), 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl group), 티에닐기, 피라졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 메틸기, C1-3알킬티오기(alkylthio group), C1-3알킬기-S(=O)2-, 사이클로펜틸기, 페닐기, 아제티딘기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸릴기, 피롤리딘-2-온, 피리딘-2(1H)-온, 사이클로헥산기, 사이클로프로판기, 이소티아졸리딘-1,1-디옥시드, 피리미디닐기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 옥사졸리딘-2-온, 테트라히드로피라닐기, 사이클로펜틸기-O-, 피리딜기-O-, 사이클로헥세인옥시드, 1,4-다이옥사닐기, 1,4-다이옥소헵틸기, 및 모르폴리닐기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L1은 단일결합, CH2, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, CH3, 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위 
은 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-6알킬기-O-C(=O)-, C1-6알킬기-C(=O)-, C1-3알킬기-S(=O)2-, C1-3알킬기-S(=O)-, C1-3알킬아미노기, 페닐기, 페닐기-O-C(=O)-, 및 피리딜기로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3,
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CH3, CN,
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Cl, F, Br, I, Me, Et, 
로부터 선택되고, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알콕시기, 테트라히드로푸라닐기, 티아졸릴기, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(3-azabicyclo[3.1.0]hexane), 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl group), 티에닐기, 피라졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 메틸기, C1-3알킬티오기(alkylthio group), C1-3알킬-S(=O)2-, 사이클로펜틸기, 페닐기, 아제티딘기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸릴기, 피롤리딘-2-온, 피리딘-2(1H)-온, 사이클로헥산기, 사이클로프로판기, 이소티아졸리딘-1,1-디옥시드기, 피리미디닐기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 옥사졸리딘-2-온, 테트라히드로피라닐기, 사이클로펜틸기-O-, 피리딜기-O-, 사이클로헥세인옥시드기(cyclohexane Oxide), 1,4-다이옥사닐기, 1,4-다이옥소헵틸기, 모르폴리닐기로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L1은 단일결합, CH2, 
, 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, CH3, -CH2CH3로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위 
는 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
다른 일부 해결수단은 본 발명의 변수를 임의로 조합한 것이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
여기서,
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
n은 1 또는 2로부터 선택되고;
r은 0 또는 1로부터 선택되며;
T1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
R, L1, R1, R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서,
L1은 단일결합 또는 -C1-6알킬기-로부터 선택되고;
R1은 H, Cl, F, Br로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R3은 H 또는 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R은 H, Cl, F, Br, NH2, OH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-6알킬기-O-C(=O)-로부터 선택되고;
R'은 Cl, F, Br, NH2로부터 선택되며;
여기서 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 -S-, -O-, -NH-, N으로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, NH2, OH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, NH2, OH, CH3, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Cl, F, Br, Me, Et로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알콕시기, 테트라히드로푸라닐기, 티아졸릴기, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl group), 티에닐기, 피라졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R2는 
로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 L1은 단일결합, CH2, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, CH3, -CH2CH3로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 구조단위 
는 
로부터 선택된다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, NH2, OH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3, 
, 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, Cl, F, Br, NH2, OH, CH3, 
, 
, 
로부터 선택되고, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Cl, F, Br, Me, Et로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알콕시기, 테트라히드로푸라닐기, 티아졸릴기, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl group), 티에닐기, 피라졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기로부터 선택되고, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R2는 
로부터 선택되고, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 L1은 단일결합, CH2, 
, 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, CH3, -CH2CH3로부터 선택되고, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 구조단위 
은 
로부터 선택되며, 기타 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
여기서, R, L1, R1, R3은 상기에 정의된 바와 같으며; n은 1 또는 2로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 식의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은:
본 발명은 또한 치료유효량의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한 일종의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 HBV 관련질환 치료용 약물을 제조함에 있어서의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다.
본 발명은 또한HBV 관련질환 치료용 약물을 제조함에 있어서의 상기 약학적 조성물의 응용을 제공한다.
[발명의 효과]
신규한 항B형간염 약물로서, 본 발명의 화합물은 HBV에 대해 유의한 억제효과가 있으며; 우수한 아주 좋은 실험견 약동학적 단일 또는 부분지표 및 우수한 생체 내 효능을 구비하고 있으며 또한 투여량 의존적 효과를 나타낸다.
[정의 및 설명]
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니 되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(monohydrogen phosphate), 인산이수소기(dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학적으로 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
염의 형태 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형태를 포함하는 비용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태와 비용매화 형태는 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하적 이성질체"계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(D)" 또는 "(+)"는 우선, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합(
)과 쐐기형 점선 결합(
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합(
)과 직형 점선결합(
) 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선(
)으로 쐐기형 실선결합(
)또는 쐐기형 점선결합(
)을 나타내고, 또는 물결모양선(
)으로 직형 실선결합(
)과 직형 점선결합(
)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액 중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체((proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(imine-enamine isomerization)와 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "일종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법(chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 삼중수소(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변수(예를 들어 R)가 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변수가 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기의 결합이 하나의 고리의 두 개의 원자에 교차 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조단위 
또는 
는 치환기 R이 사이클로헥실기(cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 열거된 치환기에서 어느 하나의 원자에 의해 화학 구조 일반식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서의 피리딜기는 피리딘 고리상의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환기에 부착될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때,-M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단(즉, 헤테로원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, "사이클로"는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(bicyclo), 스피로 고리, 말단 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서, "5 내지 7 원 고리"는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 "5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리"는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(heterocyclo group)"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉, N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족헤테로사이클로기" 또는 "헤테로아릴기"는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉, N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉, NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉, C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두 개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carboline group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,4-트리아졸릴기, 1H-1,2,5-트리아졸릴기, 4H-1,3,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(hydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등)은 그 자체로 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1-C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기"는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), 3급-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), 2급-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기, (사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및 n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-프로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등)은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진, 안정적인 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타낸다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기"는 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로원자 또는 헤테로원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기(alkylamino group)" 및 "알킬티오기(alkylthio group)"(또는 티오알콕시기)는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등)은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기", "헤테로탄화수소기"를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로알킬기"는 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 이 외에, 이 "헤테로사이클로알킬기"에 대하여, 헤테로원자는 상기 헤테로사이클로알킬기와 연결된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고; 다른 일부 실시형태에서 헤테로사이클로알킬기는 5원 또는 6원 헤테로사이클렌이다. 헤테로사이클로알킬기의 구현예로 아자사이클로부틸(azacyclobutyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티오시클로부틸(thiacyclobutane), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 테트라히드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피레라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 디옥소알킬(dioxoalkyl), 디티아알킬(dithiaalkyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 1,2-옥사지닐(1,2-oxazinyl), 1,2-티아지닐(1,2-thiazinyl), 헥사히드로피리다지닐(hexahydropyridazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 호모피페라디닐(homopiperidinyl), 옥세파닐(oxepanyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알케닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(pentenyl group), 헥세닐기(hexenyl group), 부타디에닐기(butadienyl group), 펜타디에닐기(pentadienyl group), 헥사디에닐기(hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알키닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알케닐기의 구현예로 사이클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 사이클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 "할로겐화 알킬기"는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화(C1-C4)알킬기"는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시기"는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), 3급-부톡시기(3급-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 S-펜틸옥시기(S-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "아릴기"는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 "헤테로아릴기"는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 페닐-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 푸라닐기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아르알킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아르알킬기"는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기(mercapto group) 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 예를 들면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); 3급-부톡시카르보닐기(3급-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 3급-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(Silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 3급-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 3급-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 수성을 나타내고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 나타내며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 나타내고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내고; CDI는 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)을 나타내며; DCM는 디클로로메탄(dichloromethane)을 나타내고; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 나타내며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)를 나타내고; EtOAc는 에틸아세테이트를 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)를 나타내고, 아민의 보호기이며; BOC는 3급-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 나타내고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(acetic acid)을 나타내고; NaCNBH3은 나트륨시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 나타내며; r.t.는 실온을 나타내고; O/N는 하룻밤을 나타내며; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 나타내고; Boc2O는 디-3급-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 나타내며; TFA는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 나타내며; SOCl2는 염화티오닐(thionyl chloride)을 나타내고; CS2는 이황화탄소(carbon disulfide)를 나타내며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)을 나타내고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 나타내며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 나타내고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오르화물(tetrabutylammonium fluoride)을 나타내며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 나타내고; mp는 용점을 나타내며; LDA는 리튬 다이아이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide)을 나타내고; EDCI는 카르보디이미드(carbodiimide)를 나타내며; HOBt는1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)를 나타내고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride)를 나타내며; MgSO4는 황산마그네슘을 나타내고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)을 나타내며; EEDQ는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline)을 나타내고; LAWESSON'S는 2,4-비스(p-메톡시페닐)-1,3-디티오-디포스페테인-2,4설파이드(2,4-bis(p-methoxyphenyl)-1,3-dithio-diphosphetane-2,4 sulfide)(로슨시약)를 나타내며; TEA는 트리에탄올아민(triethanolamine)을 나타내고; TosCl는 p-톨루엔술포닐클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)를 나타내며; Et3N는 트리에틸아민(triethylamine)을 나타내고; BF3·Et2O는 붕소(트리)플루오라이드에테레이트(boron(tri) fluoride etherate)를 나타내며; Raney-Ni는 레이니 니켈(Raney Nickel)을 나타내고; PPh3는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 나타내며; IPA은 이소프로판올(isopropanol)을 나타내고; DPBS는 둘베코인산염완충액(Dulbecco's phosphate buffer)를 나타내며; DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)을 나타내고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)을 나타내며; t-BuOK칼륨 3급-부톡시드(Potassium 3급-butoxide)를 나타낸다.
화합물은 수공 또는 켐드로우(ChemDraw)(등록상표) 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
도 1: 혈장 중 B형 간염바이러스 DNA레벨; 꺾은선 1은 블랭크대조(vehicle), 10% 솔루톨수용액을 하루 한 번(QD), 경구투여(PO)하는 것을 나타내고; 꺾은선 2는 투여량 15mg/kg의 시험화합물 WX325를 하루에 두 번BID), 매번 8시간 간격으로, 경구투여(PO)하는 것을 나타내며; 꺾은선 3은 투여량이 50mg/kg인 시험화합물 WX325를 하루 두 번(BID), 매번 8시간 간격으로, 경구투여(PO)하는 것을 나타내고; 꺾은선 5는 투여량 150mg/kg인 시험화합물 WX325를 하루에 두 번BID), 매번 8시간 간격으로, 경구투여(PO)하는 것을 나타내며; 꺾은선 6은 투여량이 15mg/kg인 양성화합물 테노포비어TDF)를 하루 두 번(BID), 매번 8시간 간격으로, 경구투여(PO)하는 것을 나타내고; LLOQ는 검출 하한선을 나타내며; day post-first dose는 투약일수를 나타낸다.
도 2: 28일 차 간에서의 B형 간염바이러스 DNA레벨; 참고: QD는 하루에 한번 투약함을 나타내고; BID는 하루에 두번 투약함을 나타내며; MPK는 mg/kg을 나타내고; Vehicle은 블랭크 대조를 나타낸다.
도 2: 28일 차 간에서의 B형 간염바이러스 DNA레벨; 참고: QD는 하루에 한번 투약함을 나타내고; BID는 하루에 두번 투약함을 나타내며; MPK는 mg/kg을 나타내고; Vehicle은 블랭크 대조를 나타낸다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
참고예1: 단편BB-1
합성경로:
제1단계: 화합물BB-1-3의 합성.
질소 가스 보호 하에, 미리 건조시킨 3L 3구 플라스크에 BB-1-1(40g, 319.68mmol)을 넣고, 이어서 테트라히드로푸란(500mL)을 첨가하였다. 0℃에서 그 플라스크에 칼륨 3급-부톡시드의 테트라히드로푸란용액(1M, 479.52mL)을 적하하였다. 적하 완료 후, 반응액은 0℃에서 15분 동안 교반반응시켰다. 15분 후, BB-1-2(115.28g, 383.62mmol)의 테트라히드로푸란용액(500mL)을 0℃에서 천천히 상기 반응액에 적하하였다. 적하 완료 후, 반응액을 25℃로 회복시키고 4.5시간 동안 교반하였다. 물(600mL)로 ?칭(quenching)시키고, 반응액은 에틸아세테이트(1L×3)로 추출하였다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 감압하며 용매를 제거하여 BB-1-3의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 슬러리화한 후 BB-1-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.29(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.88(m, 2H), 7.65(dd, J=2.0, 3.3 Hz, 1H), 7.13(dd, J=1.9, 3.6 Hz, 1H), 6.36(t, J=3.5 z, 1H), 3.74(s, 3H).
제2단계: 화합물BB-1-4의 합성
철(21.02g, 376.45mmol)을 18℃에서 BB-1-3(29.30g, 75.29mmol)의 아세트산(200.00mL)용액에 넣어주고, 이어서 반응액을 70℃까지 승온시켜 2시간 동안 반응시켰다. 여과하여 고체물질을 제거하고, 필터 케이크는 대량의 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 수집하고, 포화탄산수소나트륨으로 여과액의 PH값을 7 내지 8이 되게끔 조정하였다. 액체층을 분리하여 추출하고, 유기층은 포화 염화나트륨용액으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 감압하고 용매를 제거하여 BB-1-4의 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 칼럼크로마토그래피로 정제하여 BB-1-4(15g)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.61(dd, J=2.0, 3.3 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J=1.9, 3.6 Hz, 1H), 6.82(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.23(t, J=3.4 Hz, 1H), 5.15(br s, 2H), 3.69(s, 3H).
제3단계: 화합물BB-1의 합성.
BB-1-4(57g, 158.69mmol)를 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리메틸알루미늄(2M, 79.34mL)의 톨루엔용액을 첨가하고 110℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후 4L의 물에 부어 넣고, 이어서 대량의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고,유기층을 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과, 감압하여 용매를 제거하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 칼럼크로마토그래피로 분리하여 BB-1(48g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.16(s, 1H), 7.91(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.53(m, 3H), 7.15(dd, J=1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.4 Hz, 1H).
참고예2: 단편BB-2
합성경로:
제1단계: 화합물BB-2-1의 합성.
미리 건조시킨 수소화병에 BB-1(6g, 18.34mmol), 트리에틸아민(1.86g, 18.34mmol, 2.54mL), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.50g, 1.83mmol)와 용매로 메탄올(360mL), DMF(36.00mL)를 첨가하였다. 시료를 모두 넣은 후, 반응계에 CO를 통과시키고, 80℃, 50psi에서 12시간 동안 교반하였다. 반응계가 실온으로 냉각된 후, 감압농축하고 메탄올과 DMF를 제거하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 에틸아세테이트(800mL)로 용해시키고, 유기층은 물(300mL ×2)로 세척하였고, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여액을 감압농축하고 용매를 제거하여 생성물 BB-2-1을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.27(s, 1H), 8.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67-7.59(m, 1H), 7.17(dd, J=1.7, 3.4 Hz, 1H), 6.56(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.97-3.82(m, 3H).
제2단계: 화합물BB-2의 합성.
건조된 단목플라스크에 원료 BB-2-1(1.5g, 4.90mmol), 수산화리튬일수화물(205mg, 4.90mmol)과 테트라히드로푸란(15mL), 물(3mL)을 넣고, 이어서 엄지손가락 병을 60℃의 오일욕에 방치하여 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 THF를 제거한 후, 20밀리리터의 물을 가하고, 2M의 희염산으로 그의 pH값이 3 전후가 되게끔 조정하였으며, 고체가 석출되면, 여과하고 고체를 수집하여 고체BB-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.26(s, 1H), 8.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90(dd, J=1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.55(t, J=3.4 Hz, 1H).
참고예3: 단편BB-3
합성경로:
제1단계: 화합물BB-3-2의 합성
0oC에서, 미리 건조시킨 250밀리리터 플라스크에 BB-3-1(10.00g, 47.07mmol)과 클로로포름(50.00mL)을 넣고, 이어서 거기에 염화술푸릴(12.71g, 94.14mmol, 9.41mL)을 적하하였다. 시료를 가한 후, 반응은 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에(100mL)에 넣고, 수상은 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 중성이될 때까지 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 BB-3-2를 수득하였고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제2단계: 화합물BB-3-3의 합성.
미리 건조시킨 250밀리리터 플라스크에 BB-3-2(10.00g, 40.50mmol)와 메탄올(100mL)을 넣고, 이어서 거기에 나트륨메톡시드(2.63g, 48.60mmol)를 첨가하였다. 시료를 가한 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 감압 농축하여 메탄올을 제거하고, 디클로로메탄(100mL)을 넣어 희석하며, 유기층은 순차적으로 물(40mL), 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 BB-3-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.17(br s, 1H), 6.93 - 6.90(m, 1H), 6.82(dd, J=1.8, 2.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H)
제3단계: 화합물BB-3-4의 합성.
질소 가스 보호 하에 미리 건조시킨 250밀리리터 3구플라스크에 칼륨 3급-부톡시드(1M, 62.68mL)와 테트라히드로푸란(30mL)을 넣고, 이어서 0℃에서 천천히 BB-3-3(4.00g, 25.07mmol, 1.00eq)의 테트라히드로푸란(40mL)용액을 적하하였다. 반응계를 25℃까지 승온시켜 15분 동안 교반한 후, 다시 0℃에서 천천히 BB-1-2(15.07g, 50.14mmol)의 테트라히드로푸란(10.00mL)용액을 적하하였다. 시료를 가한 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에 25℃에서 4.5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 물(150mL)로 ?칭시키고, 반응액은 감압 농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후 수상은 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 BB-3-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.53(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17(dd, J=1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.96(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.65(s, 3H).
제4단계: 화합물BB-3-5의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 BB-3-4(300.00mg, 708.18μmol)와 아세트산(3.00mL)을 넣고, 이어서 거기에 철(197.76mg, 3.54mmol)을 첨가하였다. 시료를 가한 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에 70℃에서 40분 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 반응계에 적하하여 pH=6이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(15mL×3)로 추출하며, 포화식염수(20mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 생성물 BB-3-5을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.23(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.87(dd, J=1.9, 8.8 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 3.71(s, 3H).
제5단계: 화합물BB-3-6의 합성.
미리 건조시킨 50밀리리터 플라스크에 BB-3-5(1.00g, 2.54mmol)과 톨루엔(10mL)을 넣고, 이어서 거기에 트리메틸알루미늄의 톨루엔용액(2.5M, 1.52mL)을 첨가하였다. 시료를 가한 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 물을 넣어(30mL) ?칭시키고, 담황색의 고체가 석출되면, 2M의 염산을 고체가 완전히 용해될 때까지 적하하고, 수상은 에틸아세테이트(75mL×2)로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 생성물 BB-3-6을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.33(s, 1H), 7.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.64(m, 2H), 7.21(d, J=1.8 Hz, 1H)
제6단계: 화합물BB-3-7의 합성.
미리 건조시킨 수소화병에 BB-3-6(170.00mg, 470.13μmol), 트리에틸아민(71.36mg, 705.20μmol, 97.75 uL), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(38.39mg, 47.01μmol)와 메탄올(10mL), DMF(1.00mL)를 넣어주었다. 시료를 가한 후, 반응계에 일산화탄소 가스를 통과시키고 80℃, 50psi에서 12시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 메탄올과 DMF를 제거하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 BB-3-7를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 13.78(s, 1H), 11.45(s, 1H), 11.53 - 11.36(m, 1H), 8.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.94(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 1H), 3.91(s, 3H).
제7단계: 화합물BB-3의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 BB-3-7(50.00mg, 146.74μmol), 희염산(6M, 300.00μL)과 디옥산(600.00μL)을 넣었다. 시료를 가한 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에 50℃에서 58시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하여 생성물 BB-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6).
δ = 13.79(s, 1H), 11.45(s, 1H), 8.13(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.94 - 7.87(m, 2H), 7.24 - 7.20(m, 1H).
참고예4: 단편BB-4
합성경로:
제1단계: 화합물BB-4-3의 합성.
질소 가스 보호 하에 화합물BB-4-1(2.90g, 19.26mmol), BB-4-2(1.45g, 14.06mmol)과 MgSO4(4.82g, 40.06mmol)을 에탄올(30mL)에 용해시켰다. 반응액을 85℃까지 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 포화탄산나트륨용액을 첨가(30mL)하여 ?칭시키고, 반응액은 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 유기층은 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하였다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 BB-4-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30(s, 1H), 4.29(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.26(m, 1H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.28(t, J=7.1 Hz, 3H).
제2단계: 화합물BB-4-4의 합성.
0℃에서 BB-4-3(1.7g, 8.53mmol)의 테트라히드로푸란(5.00mL)용액을 리튬테트라하이드로알루미늄(809.39mg, 21.33mmol)의 테트라히드로푸란(5.00mL)용액에 적하하였다. 반응액은 5℃를 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 25℃까지 승온시켜 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 결정수를 포함한 황산나트륨을 첨가하여 ?칭시켰다. 여과하고, 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하여, 여과액을 수집하였다. 여과액은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하고 BB-4-4를 수득하여 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.47(s, 1H), 4.61(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.16(m, 1H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 6H).
제3단계: 화합물BB-4-5의 합성.
0℃에서 BB-4-4(200.00mg, 1.27mmol)의 디클로로메탄(3.00mL)용액에 DMAP(15.52mg, 127.00μmol)와 트리에틸아민(385.53mg, 3.81mmol, 528.12μL)을 첨가하였다. 이어서 메탄설포닐클로라이드(218.22mg, 1.91mmol, 147.45μL)를 적하하였다. 반응은 점차적으로 25℃까지 승온시켜 이 온도를 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 물(5mL)로 ?칭시키고, 이어서 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 BB-4-5를 수득하고 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제4단계: 화합물BB-4-6의 합성.
25℃에서 BB-4-5(200.00mg, 1.14mmol)의 DMF(2.00mL)용액에 아지드화나트륨(148.22mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 반응온도를 80℃까지 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨용액(2.00mL)으로 ?칭시킨 후, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합치고 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압하여 용매를 제거하였다. 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피법으로 분리하여 BB-4-6을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 - 7.59(m, 1H), 4.69(s, 2H), 3.26(td, J=6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.32(d, J=6.8 Hz, 6H).
제5단계: 화합물BB-4의 합성.
화합물BB-4-6((90.00mg, 493.83μmol)의 테트라히드로푸란(2.00mL)과 물(400.00μL)의 용액에 트라이페닐포스핀(259.05mg, 987.66μmol)을 첨가하였다. 반응은 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압하여 용매를 제거하고 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피법으로 분리하여 BB-4를 수득하고 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
참고예5: 단편BB-5
합성경로:
제1단계: 화합물BB-5-2의 합성.
건조된 500밀리리터 3구플라스크에 화합물BB-5-1(9.70g, 39.88mmol)과 디클로로메탄(100.00mL)을 넣고, 반응계를 -78℃까지 온도를 낮추고, 반응계에 DAST(25.71g, 159.52mmol, 21.07mL)를 적하하였다. 적하 완료 후, 이 3구플라스크를 25℃의 오일욕에 방치하고 4시간 동안 교반하였다. 반응계를 0℃까지 온도를 낮추고, 거기에 포화 탄산수소나트륨수용액을 천천히 적하하여 pH값을 10 전후로 조정하고, 디클로로메탄층을 수집하며, 수상은 다시 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 BB-5-2을 수득하였다.
제2단계: 화합물BB-5-3의 합성.
건조된 500밀리리터 단목플라스크에 화합물BB-5-2(9.05g, 34.12mmol)과 4M의 염화수소에틸아세테이트용액(100.00mL)을 넣고, 이어서 이 단목플라스크를 25℃의 오일욕에 방치하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축하여 BB-5-3을 수득하였다. 이 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제3단계: 화합물BB-5-4의 합성.
건조된 단목플라스크에 화합물BB-5-3(6.88g, 34.13mmol), 이산화망간(11.87g, 136.51mmol)과 테트라히드로푸란(100mL)을 넣고, 질소 가스로 세번 치환하고, 이어서 이 단목플라스크를 70℃의 오일욕에 방치하고 4시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 여과하고, 여과액은 감압 농축하여 갈색의 고체 조질의 생성물을 수득하였다. 이 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 BB-5-4를 수득하였다.
제4단계: 화합물BB-5-5의 합성.
건조된 500밀리리터 3구플라스크에 칼륨 3급-부톡시드의 테트라히드로푸란용액(1M, 64.63mL)을 넣고, 0℃에서, 반응계에 화합물BB-5-4(3.7g, 25.85mmol)의 테트라히드로푸란(60mL)용액을 적하하고, 반응계를 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서, 반응계에 화합물BB-1-2(15.54g, 51.71mmol)의 테푸란(Tefuran)(40mL)용액을 적하하였다. 마지막에 이 3구플라스크를 25℃의 오일욕에 방치하고 5시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 여과하고, 필터 케이크는 에틸아세테이트(100mL)로 세척하며, 여과액은 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 이 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 BB-5-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d)δ = 8.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.91(m, 2H), 7.44(dd, J=2.3, 3.2 Hz, 1H), 6.90(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H).
제5단계: 화합물BB-5-6의 합성.
건조된 단목플라스크에 화합물BB-5-5(900mg, 2.21mmol), 철(493.76mg, 8.84mmol)및 아세트산(5mL)을 넣고, 질소 가스로 세번 치환하고, 이어서 이 반응을 70℃의 오일욕에 방치하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 규조토가 덮인 5홀 깔때기에 통과시켜 여과를 하였고, 필터 케이크는 디클로로메탄(10mL)으로 세척하고, 여과액은 감압 농축하여 BB-5-6을 수득하였다.
제6단계: 화합물BB-5의 합성.
건조된 단구 플라스크에 화합물BB-5-6(1.1g, 2.92mmol)과 톨루엔(10mL)을 넣고, 질소 가스로 세번 치환하였으며, 트리메틸알루미늄의 톨루엔용액(2.5M, 1.75mL)을 첨가한 후, 이 반응을 110℃의 오일욕에 방치하여 2시간 동안 교반하였다. 반응계에 10밀리리터의 물을 넣고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하였으며, 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 BB-5를 수득하였다.
참고예6: 단편BB-6
합성경로:
제1단계: 화합물BB-6-2의 합성.
미리 건조시킨 500mL 3구플라스크에 칼륨 3급-부톡시드(1M, 39.17mL)와 THF(50mL)를 넣고, 이어서 진공으로 하여 질소 가스로 3번 치환하고, 온도를 0℃까지 낮춘 후 WX186-1(5g, 32.64mmol)의 THF(50mL)용액을 한 방울씩 적하하면서, 온도를 0 내지 5℃로 유지하였고, 적하 완료 후 25℃까지 승온시키면서 20분 교반하면, 용액은 흰색의 현탁이 되었다. 0℃까지 온도를 낮추고, 천천히 BB-6-1(10.95g, 39.17mmol)의 THF(100mL)용액을 적하하였으며, 온도는 5℃가 넘지 않게 유지하면서, 용액이 진한 붉은색의 액체가 되게끔 하였다. 적하 완료 후 25℃까지 승온시켜 12시간동안 교반하여, 용액이 노란색이 되게끔 하였다. 반응액을 300mL 의 물에 부어 ?칭시켰으며, 300mL 에틸아세테이트로 추출하고, 250mL 포화식염수로 합친 유기층을 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 수집하고 감압하며 용매를 제거하여 BB-6-2를 수득하였다.
제2단계: 화합물BB-6-3의 합성.
미리 건조시킨 500mL 3구플라스크에 원료 BB-6-2(12.5g, 31.54mmol)과 아세트산(250mL)을 넣고, 충분히 용해시키고, 이어서 철(7.05g, 126.14mmol)을 첨가하여, 70℃에서 5시간 반응시켰다. 반응액은 뜨거울 때 규조토로 여과하며, 여과액을 500mL EtOAc로 세척하고, 여과액을 수집하며, 감압하고 용매를 제거하여 조질의 생성물 BB-6-3을 수득하고 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제3단계: 화합물BB-6-4의 합성.
미리 건조시킨 250mL의 단목플라스크에 원료 BB-6-3(14g, 38.21mmol)과 톨루엔(150mL)을 넣고, 이어서 천천히 트리메틸알루미늄(2M, 28.66mL)을 적하하고, 적하완료 후 110℃에서 5시간 교반하였다. 300mL의 포화인산이수소나트수용액으로 ?칭시키고, 이어서 500mL EtOAc를 첨가하며, 충분히 교반하고, 규조토로 여과하여, 여과액을 분리하고, 수상은 2×300mL EtOAc로 추출하며, 유기층을 합치고, 250mL 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하여 BB-6-4을 수득하였다.
제4단계: 화합물BB-6의 합성.
미리 건조시킨 250mL 단목플라스크에 원료 BB-6-4(9g, 28.10mmol)와 용매THF(90mL)를 넣고, 이어서 LiOH·H2O(2.36g, 56.20mmol)의 수용액(25mL)을 첨가하여, 용액이 진한 붉은 색으로 변하게 되면, 반응은 25℃에서 2시간 반응시키고, 1M HCl로 용액의 pH=2 내지 3이 되게 하고, 빙욕에서 냉각시켜 고체가 석출되게 하며, 일정시간 동안 교반시킨 후 여과하고, 필터 케이크는 얼음물 50mL로 헹구면서 세척하고, 얻은 고체는 오일펌프로 뽑아 건조시켜 BB-6을 수득하였다.
실시예1: WX143
합성경로:
제1단계: 화합물WX143의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 BB-3(15.00mg, 45.91μmol), EDCI(13.20mg, 68.86μmol), HOBt(9.31mg, 68.86μmol), DIPEA(10.68mg, 82.64μmol)와 용매DMF(1.00mL)를 넣고, 마지막에 0℃에서 WX143-1(6.96mg, 45.91μmol, 1.00eq)을 첨가하였다. 시료를 가한 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 여과하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 HPLC로 분리하여 WX143을 수득하였다.
실시예2: WX145
합성경로:
제1단계: 화합물WX145-2의 합성.
미리 건조시킨 100 밀리리터 플라스크에 칼륨 3급-부톡시드(1M, 15.67mL)를 넣고, 이어서 테트라히드로푸란(15mL)을 첨가하였다. 0℃에서, WX145-1(1.00g, 6.27mmol)의 테트라히드로푸란(15mL)용액을 천천히 반응액에 적하하고, 이어서 반응액은 20℃에서 15분 동안 교반하면서 반응시켰다. 이어서, BB-1-2(3.77g, 12.54mmol, 2.00eq)의 테트라히드로푸란(20mL)용액을 0℃에서 천천히 적하하였다. 반응계를 20℃까지 회복시키고 4.5시간 동안 교반하였다. 반응액은 에틸아세테이트와 물(1:1, 100mL)로 희석하고, 물층은 에틸아세테이트(100mL×2)로 세척하고, 유기층은 합치며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 WX145-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.54(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18(dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.79(m, 2H), 6.76(d, J=3.7 Hz, 1H), 3.66(s, 3H).
제2단계: 화합물WX145-3의 합성.
건조된 엄지손가락 병에 원료WX145-2(450.00mg, 1.06mmol)와 아세트산(2.00mL)을 넣어 교반하면서 용해시켰다. 이어서 철(296.01mg, 5.30mmol)을 첨가하고, 질소 가스를 세번 교체하였다. 반응계를 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 WX145-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.55(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.84(m, 2H), 6.32(d, J=3.5 Hz, 1H), 5.20(br s, 2H), 3.85(s, 3H).
제3단계: 화합물WX145-4의 합성.
건조된 100 밀리리터 단목플라스크에 WX145-3(410.00mg, 1.04mmol)과 톨루엔(1.00mL)을 넣어 교반하면서 용해시켰다. 이어서 트리메틸알루미늄의 톨루엔용액(2.5M, 624.94μL)을 첨가하고, 질소 가스로 세번 치환하였다. 반응계를 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트(10mL)를 1:1로 첨가하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하며, 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 WX145-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.30(s, 1H), 7.91(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.62(m, 3H), 6.68(d, J=3.5 Hz, 1H).
제4단계: 화합물WX145의 합성.
WX145-4(50.00mg, 138.27μmol)와 BB-4(23.77mg, 152.10μmol)를 DMF(3.00mL)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(13.99mg, 138.27μmol, 19.16μL)과 Pd(dppf)Cl2(10.12mg, 13.83μmol)을 첨가하였다. 아르곤 가스로 세번 치환하고, 일산화탄소로 세번 치환한 후 압력을 50psi까지 가하고, 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 직접 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 HPLC로 분리하여 WX145를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.36(s, 1H), 9.49 - 9.43(m, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 6.68(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.62(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.21(td, J=7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예3: WX146
합성경로:
제1단계: 화합물WX146의 합성.
화합물WX146의 합성은 실시예1 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 8.85(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11(m, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.53(d, J=11.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.32(m, 3H), 1.79(br s, 2H), 1.39(s, 9H).
실시예4: WX170과 WX171
합성경로:
제1단계: 화합물WX170과 WX171의 합성.
화합물WX170과 WX171의 합성은 실시예2의 제4단계 WX145의 합성을 참조하였다.
화합물WX170: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 8.77(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.69(m, 2H), 3.63 - 3.53(m, 1H), 3.33 - 3.25(m, 2H), 2.01 - 1.89(m, 1H), 1.88 - 1.74(m, 2H), 1.73 - 1.65(m, 2H), 1.49 - 1.28(m, 1H);
화합물WX171: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 8.77(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.68(m, 2H), 3.65 - 3.53(m, 1H), 3.33 - 3.25(m, 2H), 1.99 - 1.91(m, 1H), 1.86 - 1.75(m, 2H), 1.69(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.34(m, 1H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: OJ(250mm× 30mm, 5 μm); 이동상: 0.1% 암모니아수/에탄올; 유속: 60mL/min; 칼럼온도: 40℃.
화합물WX171 해당 유지시간: 3.949분간(피크2); 화합물WX170 해당 유지시간: 3.658분간(피크1).
실시예5: WX175
합성경로:
제1단계: 화합물WX175의 합성.
미리 건조시킨 50밀리리터 플라스크에 BB-2-1(85.00mg, 277.51μmol)과 화합물 WX175-1(24.74mg, 277.51μmol, 28.44μL)을 넣고, 이어서 톨루엔(5.00mL)을 참가하였다. 다시 트리메틸알루미늄의 톨루엔 용액(2M, 208.13μL)을 25℃에서 천천히 반응액에 첨가하고, 또 다시 반응액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액은 에틸아세테이트와 물(1:1, 20mL)로 희석하고, 수상은 에틸아세테이트(20mL×2)로 세척하며, 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물은 분취용-HPLC로 분리하여 WX175를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.79(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.6, 2.9 Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.8, 3.5 z, 1H), 6.55(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.34(m, 2H), 3.32 - 3.27(m, 2H), 3.23(s, 3H), 1.75(q, J=6.7 Hz, 2H).
실시예6: WX176
합성경로:
제1단계: 화합물WX176의 합성.
화합물WX176의 합성은 실시예2의 제4단계 WX145의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.52(br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80(m, 3H), 7.55(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 7.35(dd, J=5.3, 7.0 Hz, 1H), 7.19(dd, J=1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.52(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.72(s, 2H).
실시예7: WX254
합성경로:
제1단계: 화합물WX254의 합성.
화합물WX254의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 9.44(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.80(dd, J=1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.15(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.61(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.20(t, J=6.8 Hz, 1H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예8: WX255
합성경로:
제1단계: 화합물WX255의 합성.
화합물WX255의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.40(br s, 1H), 9.51(br s, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.89 - 7.82(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.20(d, J=1.9 Hz, 1H), 4.61(br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.20(quin, J=6.8 Hz, 1H), 1.28(d, J=6.9 Hz, 6H).
실시예9: WX257
합성경로:
제1단계: 화합물WX257의 합성.
화합물WX257의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 9.53(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.58(m, 2H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.52(m, 1H), 4.60(d, J=5.5 Hz, 2H).
실시예10: WX258
합성경로:
제1단계: 화합물WX258의 합성.
화합물WX258의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.42 - 11.12(m, 1H), 9.69 - 9.28(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.90(dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.85(br d, J=3.7 Hz, 2H), 7.61(dd, J=1.7, 3.0 Hz, 1H), 7.31(br s, 1H), 7.14(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 5.07(d, J=4.4 Hz, 2H), 2.99(s, 3H).
실시예11: WX259
합성경로:
제1단계: 화합물WX259의 합성.
화합물WX259의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 9.32(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.29(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.84(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.55(d, J=5.7 Hz, 2H), 2.22(s, 3H).
실시예12: WX260
합성경로:
제1단계: 화합물WX260의 합성.
화합물WX260의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(s, 1H), 9.54(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.53(d, J=5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.62(m, 3H), 2.38(s, 3H).
실시예13: WX261
합성경로:
제1단계: 화합물WX261의 합성.
화합물WX261의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.25(s, 1H), 9.69(t, J=5.2 Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.20 - 8.16(m, 1H), 8.20 - 8.16(m, 1H), 8.20 - 8.16(m, 1H), 8.11(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.82(m, 4H), 7.60(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.88(d, J=5.3 Hz, 2H), 2.44(s, 3H).
실시예14: WX262
합성경로:
제1단계: 화합물WX262의 합성.
화합물WX262의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 9.37(t, J=5.8 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.5, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.79(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.62(dd, J=1.1, 3.3 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.53(d, J=5.7 Hz, 2H), 2.38(s, 3H).
실시예15: WX263
합성경로:
제1단계: 화합물WX263의 합성.
화합물WX263의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.22(s, 1H), 9.31(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.83(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 6.18(d, J=1.6 Hz, 1H), 4.52(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.81(s, 3H).
실시예16: WX265
합성경로
제1단계: 화합물WX265의 합성.
화합물WX265의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.24(s, 1H), 9.48 - 9.40(m, 1H), 8.86 - 8.75(m, 2H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62(br d, J=1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10(m, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.69(br d, J=4.6 Hz, 2H).
실시예17: WX266
합성경로:
제1단계: 화합물WX266의 합성.
화합물WX266의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.22(s, 1H), 8.17 - 7.97(m, 3H), 7.65 - 7.59(m, 1H), 7.58 - 7.44(m, 4H), 7.22 - 7.10(m, 1H), 6.55(br s, 1H), 5.18 - 4.83(m, 2H), 3.10 - 3.00(m, 3H).
실시예18: WX267
합성경로:
제1단계: 화합물WX267의 합성.
화합물WX267의 합성은 실시예1의 WX143의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.25(s, 1H), 9.60(br s, 1H), 8.98(br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.96(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.85(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.54(m, 2H), 7.14(br d, J=1.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.49(m, 1H), 4.93(br d, J=4.9 Hz, 2H).
실시예19: WX270
합성경로:
제1단계: 화합물WX270의 합성.
화합물WX270의 합성은 실시예2의 제4단계 WX145의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.39(s, 1H), 8.82(br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68(m, 1H), 7.14(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.70(m, 2H), 3.63 - 3.54(m, 1H), 3.31 - 3.25(m, 2H), 2.02 - 1.90(m, 1H), 1.86 - 1.74(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.48 - 1.33(m, 1H).
실시예20: WX185
합성경로:
제1단계: 화합물WX185-2의 합성.
WX185-1(5g, 24.51mmol)을 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.46g, 53.92mmol, 7.50mL),DMAP(299.40mg, 2.45mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질술포닐클로라이드(4.76g, 26.96mmol, 3.45mL)를 적하하였으며, 반응은 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(100mL)을 첨가하고, 2M 희염산(30mL×2)으로 세척하며, 디클로로메탄층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하여 용매를 제거하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 WX185-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.06(td, J=2.2, 4.4 Hz, 2H), 7.79(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.65(m, 2H), 7.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H).
제2단계: 화합물WX185-3의 합성.
WX185-3(9g, 26.15mmol)을 DMF(60mL)에 용해시키고, 테트라트리페닐포스핀팔라듐(1.51g, 1.31mmol), 트리-3급-부틸비닐주석(tri-tert-butylvinyl tin)(10.78g, 33.99mmol, 9.89mL)을 첨가하였고, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응은 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 불화세슘(cesium fluoride)용액(8g을 5 0mL의 물에 용해)을 넣고, 6시간 동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하며, 물(50mL×2)로 세척하고, 에틸아세테이트층(EA층에는 고체유기물이 존재함)은 여과하며, 여과액은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX185-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 8.03 - 7.98(m, 2H), 7.94(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.56(m, 1H), 5.72(dd, J=1.0, 17.7 Hz, 1H), 5.21(dd, J=1.1, 11.0 Hz, 1H), 3.68(s, 3H).
제3단계: 화합물WX185-4의 합성.
WX185-3(5.7g, 19.57mmol)을 메탄올(60mL)에 용해시키고, 나트륨메톡시드(1.37g, 25.44mmol)를 첨가하며, 반응은 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 WX185-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.88(br s, 1H), 7.11(dd, J=1.6, 2.9 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.53(dd, J=10.9, 17.7 Hz, 1H), 5.46(dd, J=1.5, 17.7 Hz, 1H), 4.94(dd, J=1.6, 10.9 Hz, 1H), 3.75(s, 3H).
제4단계: 화합물WX185-5의 합성.
0℃에서, 칼륨 3급-부톡시드의 테트라히드로푸란용액(1M, 29.60mL, 2.5eq)에 WX185-4(1.79g, 11.84mmol)의 테트라히드로푸란(30mL)용액을 적하하고, 반응계는 30℃에서 30분 동안 교반하였으며, 이어서 시스템온도를 0℃까지 낮추고, BB-1-2(7.12g, 23.68mmol, 2eq)의 테트라히드로푸란(30mL)용액을 첨가하였으며, 이어서 반응을 30℃까지 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX185-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.51(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16(dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.80(m, 2H), 7.55(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.65(dd, J=11.0, 17.7 Hz, 1H), 5.79(br d, J=17.6 Hz, 1H), 5.26(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.65(s, 3H).
제5단계: 화합물WX185-6의 합성.
WX185-5(0.8g, 1.93mmol)를 아세트산(10mL)에 용해시키고, 철(430.39mg, 7.71mmol)을 첨가하여, 반응은 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 WX185-6을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82(m, 1H), 6.60 - 6.48(m, 1H), 6.42(s, 2H), 5.70(dd, J=1.0, 17.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.11(m, 1H), 3.70(s, 3H), 1.99(s, 1H).
제6단계: 화합물WX185-7의 합성.
WX185-6(1.8g, 4.67mmol)을 DMSO(10mL)에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡시드(786.47mg, 7.01mmol)를 첨가하며, 반응은 80℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(50mL)를 첨가하고, 1M 희염산(30mL×2)으로 세척하며, 물(30mL)로 세척하고, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX185-7을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.20(s, 1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69(dd, J=1.7, 9.6 Hz, 2H), 7.64(dd, J=1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.42(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.58(dd, J=11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.72(m, 1H), 5.21(d, J=11.2 Hz, 1H).
제7단계: 화합물WX185-8의 합성.
WX185-7(80mg, 226.51μmol), WX173-1(37.78mg, 249.16μmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(45.84mg, 453.01μmol, 63.05μL), Pd(dppf)Cl2(16.57mg, 22.65μmol)를 첨가하며, 반응은 일산화탄소 가스를 통과시면서, 80℃를 유지하고, 50psi에서 16시간 동안 반응시켰다. 감압하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX185-8을 수득하였다.
제8단계: 화합물WX185의 합성.
WX185-8(40mg, 96.28μmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, Pd/C(40mg, 377.36μmol)를 첨가하며, 수소가스를 통과시키면서, 30℃를 유지하고, 15psi에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하였다. 조질의 생성물은 HPLC로 정제하여 WX185를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.17(br s, 1H), 8.83(br s, 1H), 8.06(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.80(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.06(s, 1H), 3.83 - 3.69(m, 2H), 3.58(br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.40(m, 4H), 1.96(br d, J=7.3 Hz, 1H), 1.80(br dd, J=7.1, 14.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.64(m, 2H), 1.47 - 1.36(m, 1H), 1.12(t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예21: WX186
합성경로:
제1단계: 화합물WX186-2의 합성.
화합물WX186-2의 합성은 실시예20의 제4단계 화합물WX185-5의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.53(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18(dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.80(m, 1H), 7.53(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J=11.0, 17.7 Hz, 1H), 3.89(s, 3H),2.04(s, 3H).
제2단계: 화합물WX186-3의 합성.
화합물WX186-3의 합성은 실시예20의 제5단계 화합물WX185-6의 합성을 참조하였다.
제3단계:화합물WX186-4의 합성.
화합물WX186-4의 합성은 실시예20의 제6단계 화합물WX185-7의 합성을 참조하였다.
제4단계: 화합물WX186의 합성.
화합물WX186의 합성은 실시예2의 제4단계 WX145의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.36(s, 1H), 8.80(br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.69(m, 1H), 7.13(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.70(m, 2H), 3.61 - 3.53(m, 1H), 3.30 - 3.23(m, 2H), 2.04(s, 3H),2.00 - 1.90(m, 1H), 1.86 - 1.74(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.48 - 1.33(m, 1H).
실시예22: WX184
합성경로:
제1단계: 화합물WX184의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 BB-2(38.7mg, 342.15μmol), EDCI(98.4mg, 513.23μmol), DIPEA(88.4mg, 684.31μmol)와 DMF(1mL)를 넣고, 마지막에 0℃에서 상기 병에 WX184-1(100mg, 342.15μmol)을 첨가하고, 반응액은 질소 가스 보호 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액은 여과하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC로 분리 정제하여 WX184를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94(br s, 1H), 8.09(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.63(br d, J=7.72 Hz, 1H), 7.45(br s, 1H), 6.43(t, J=3.20 Hz, 1H), 6.20(br s, 1H), 3.54-3.49(m, 2H), 1.87-1.74(m, 3H), 1.49-1.67(m, 5시간), 1.25(s, 1H), 1.14(br s, 2H).
실시예23: WX187
합성경로:
제1단계: 화합물WX187의 합성.
건조된 단목플라스크에 BB-2(0.1g, 342.15μmol)과 DMF(1mL)를 넣고, 이어서 HOBt(69.3mg, 513.22μmol), EDCI(98.4mg, 513.22μmol), DIPEA(88.4mg, 684.30μmol)와 WX187-1(43.5mg, 342.15μmol)를 첨가하여, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 유기용매용 주사기 필터로 여과하여, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC로 분리하여 WX187을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.82(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.80(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.30(m, 2H), 2.37 - 2.24(m, 2H), 1.78 - 1.70(m, 2H).
실시예24: WX189
합성경로:
제1단계: 화합물WX189의 합성.
건조된 단목플라스크에 BB-2(0.1g, 342.15μmol)와 DMF(1mL)를 넣고, 이어서 HOBt(69.3mg, 513.22μmol, ), EDCI(98.4mg, 513.22μmol), DIPEA(88.4mg, 684.30μmol, 119.19μL, 2eq)와 WX189-1(42.8mg, 342.15μmol)를 첨가하여, 질소 가스를 세번 교체하고, 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 유기용매용 주사기 필터로 여과하여, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC로 분리하여 WX189를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 9.33(br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J=5.6, 8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.10(m, 3H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.46(d, J=5.7 Hz, 2H).
실시예25: WX190
합성경로:
제1단계: 화합물WX190-2의 합성.
건조된 단목플라스크에 BB-2(0.2g, 684.31μmol)와 DMF(1mL)를 넣고, 이어서 HOBt(138.7mg, 1.03mmol), EDCI(196.8mg, 1.03mmol), DIPEA(176.9mg, 1.37mmol)와 WX190-1(71.99mg, 684.31μmol)을 첨가하여, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX190-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.19(br s, 1H), 8.77(t, J=5.3 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.13(m, 1H), 6.54(q, J=3.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.32(m, 2H), 2.52(br s, 2H), 2.04(s, 3H), 1.78(q, J=7.0 Hz, 2H).
제2단계: 화합물WX190의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX 190-2(0.2g, 527.07μmol), 포화 탄산수소나트륨용액(4.32g, 51.42mmol, 2mL)과 EtOAc(3mL)를 넣고, 이어서 3-클로로페록시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)(374.52mg, 1.84mmol, 85% 순도)을 첨가하며, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응은 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액은 유기용매용 주사기 필터로 여과하고, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC로 정제하여 WX190를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 8.85(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.15(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.39(q, J=6.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.10(m, 2H), 2.97(s, 3H), 1.94(q, J=7.3 Hz, 2H).
실시예26: WX195
합성경로:
제1단계: 화합물WX195의 합성.
화합물WX195의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(br s, 1H), 9.30(br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.80(m, 2H), 7.61(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.49(m, 1H), 4.64(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.12(br s, 2H), 3.84(br s, 2H), 1.44 - 1.34(m, 9H).
실시예27: WX196
합성경로:
제1단계: 화합물WX196의 합성.
화합물WX196의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.34 - 11.10(m, 1H), 8.89(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.87(br s, 3H), 3.58(br s, 2H), 3.45(br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.34(s, 9H).
실시예28: WX197
합성경로:
제1단계: 화합물WX197의 합성.
화합물WX197의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.80(m, 2H), 3.30(br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.65(m, 2H), 1.71 - 1.60(m, 2H), 1.48 - 1.43(m, 3H), 1.38(s, 9H), 1.05 - 0.90(m, 2H).
실시예29: WX198
합성경로:
제1단계: 화합물WX198의 합성.
화합물WX198의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-11.36(m, 1H), 8.81(br t, J=5.77 Hz, 1H), 8.12(br d, J=5.40 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.62(dd, J=1.76, 3.01 Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.69, 3.58 Hz, 1H), 6.55(t, J=3.39 Hz, 1H), 3.93(m, 2H), 3.25(br s, 3H), 1.82(br s, 4H), 1.40(s, 9H).
실시예30: WX200
합성경로:
제1단계: 화합물WX200의 합성.
화합물WX200의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16(s, 1H), 8.75(br t, J=5.62 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.65, 2.98 Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.54, 3.53 Hz, 1H), 6.51(t, J=3.31 Hz, 1H), 3.89(br d, J=12.35 Hz, 2H), 3.13(br t, J=5.95 Hz, 2H), 2.64(br s, 2H), 1.56-1.75(m, 3H), 1.35(s, 9H), 0.99(dq, J=3.86, 12.09 Hz, 2H).
실시예31: WX201
합성경로:
제1단계: 화합물WX201-1의 합성.
미리 건조시킨 50밀리리터 단목플라스크에 WX195(400mg, 895.90μmol)와 염화수소의 에틸아세테이트용액(15mL)을 넣고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 WX201-1을 수득하였고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제2단계: 화합물WX201의 합성.
미리 건조시킨 50밀리리터 3구플라스크에 WX201-1(200mg, 577.43μmol),DIPEA(149.26mg, 1.15mmol, 201.16μL)와 디클로로메탄(5mL)을 넣고, 반응액은 질소 가스 보호 하에 0℃까지 온도를 낮추고 다시 천천히 WX201-2(54.57mg, 577.43μmol, 44.73μL)를 적하하였으며, 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(10mL)을 넣어 ?칭시키고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC로 분리 정제하여 WX201을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 9.35(br d, J=7.2 Hz, 1H), 8.14(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.88(m, 1H), 7.88 - 7.80(m, 1H), 7.65 - 7.59(m, 1H), 7.18 - 7.12(m, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.63(m, 1H), 4.20(br s, 2H), 3.92(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 1.98 - 1.74(m, 1H).
실시예32: WX206
합성경로:
제1단계: 화합물WX206의 합성.
화합물WX206의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 8.99(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.56(m, 1H), 7.14(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.53(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.52(q, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.90(m, 2H).
실시예33: WX208
합성경로:
제1단계: 화합물WX208의 합성.
화합물WX208의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.25(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.41(br s, 1H), 3.38 - 3.31(m, 3H), 2.56(m, 2H), 2.16(t, J=8.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.82(m, 2H).
실시예34: WX289와 290
합성경로:
제1단계: 화합물WX289와 WX290의 합성.
화합물WX289와 WX290의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다.
화합물WX289: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.19(br s, 1H), 8.70(br t, J=5.51 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.60(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.43, 3.42 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.31 Hz, 1H), 3.85(br d, J=10.14 Hz, 1H), 3.22-3.29(m, 4H), 1.74(br s, 1H), 1.61(q, J=6.98 Hz, 3H), 1.43(br s, 3H), 1.13-1.23(m, 1H);
화합물WX289: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17(s, 1H), 8.68(br t, J=5.18 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.75(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.76, 2.87 Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.54, 3.53 Hz, 1H), 6.51(t, J=3.31 Hz, 1H), 3.83(br d, J=10.36 Hz, 1H), 3.30-3.37(m, 1H), 3.19-3.28(m, 3H), 1.71(br s, 1H), 1.49-1.62(m, 3H), 1.40(br s, 3H), 1.13-1.22(m, 1H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: AD(250mm×30mm,5μm); 이동상: [Neu-MeOH];B%: 45%-45%, 20min).
화합물WX290 해당 유지시간: 11.13분간(피크2). 화합물WX289 해당 유지시간: 8.88분간(피크1).
실시예35: WX211
합성경로:
제1단계: 화합물WX211-3의 합성.
미리 건조시킨 100mL단목플라스크에 WX211-2(3.13g, 13.99mmol), KOH(660.76mg, 11.78mmol)와 EtOH(10mL)를 넣고, WX211-1(1g, 10.52mmol, 1eq)을 더 첨가하며, 질소 가스 분위기 하에 80℃에서 교반하고 5시간 동안 환류시켰다. 반응액을 직접 감압 스핀건조하여, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물WX211-3을 수득하였다.
제2단계: 화합물WX211-4의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 WX211-3(200mg, 839.34μmol)과 EtOAc(2mL)를 넣고, 질소 가스 분위기하에 염화수소의 에틸아세테이트용액(4M, 3mL)을 첨가하며, 이 반응액은 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 스핀건조하여, 조질의 생성물을 수득하여, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제3단계:화합물WX211의 합성.
화합물WX211의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(s, 1H), 8.88(br t, J=5.63 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.25 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(dd, J=1.50, 8.34 Hz, 1H), 7.59(dd, J=1.67, 3.03 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.03, 6.73 Hz, 1H), 7.36(ddd, J=2.02, 6.74, 8.98 Hz, 1H), 7.13(dd, J=1.70, 3.57 Hz, 1H), 6.52(t, J=3.31 Hz, 1H), 6.35(d, J=9.04 Hz, 1H), 6.12(t, J=6.17 Hz, 1H), 4.03(br t, J=5.73 Hz, 2H), 3.56(q, J=5.73 Hz, 2H).
실시예36: WX215
합성경로:
제1단계: 화합물WX215의 합성.
화합물WX215의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.70(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.24(m, 2H), 1.75 - 1.56(m, 6H), 1.41(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.23 - 1.12(m, 3H), 0.94 - 0.85(m, 2H).
실시예37: WX216
합성경로:
제1단계: 화합물WX216의 합성.
화합물WX216의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(s, 1H), 8.84(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.82(m, 1H), 7.75(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.26(dd, J=5.7, 8.3 Hz, 2H), 7.18 - 7.06(m, 3H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.44(m, 2H), 2.83(br t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예38: WX217
합성경로:
제1단계: 화합물WX217의 합성.
화합물WX217의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(s, 1H), 8.83(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.76(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11(m, 3H), 6.85(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.48 - 3.40(m, 2H), 2.76(br t, J=7.3 Hz, 2H).
실시예39: WX218
합성경로:
제1단계: 화합물WX218의 합성.
화합물WX218의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 8.87(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.76(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.19(m, 5시간), 7.15(dd, J=1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.45(m, 2H), 2.84(t, J=7.3 Hz, 2H).
실시예40: WX219
합성경로:
제1단계: 화합물WX219의 합성.
화합물WX219의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ = 11.23(s, 1H), 8.90(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.46(q, J=6.4 Hz, 2H), 2.65(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.09(s, 3H).
실시예41: WX220
합성경로:
제1단계: 화합물WX220의 합성.
화합물WX220의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.26(s, 1H), 9.65(br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.80(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46(br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.89(m, 3H), 7.62(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.66(d, J=5.6 Hz, 2H).
실시예42: WX223
합성경로:
제1단계: 화합물WX223-2의 합성.
건조된 100mL 3구플라스크에 EtOH(50mL)를 넣고 질소 가스로 세번 치환하고, 반응계는 아이스 메탄올욕에서 -10℃까지 냉각시키며, 이어서 SOCl2(50mL)를 넣고 -10℃에서 30분 교반하고, WX223-1(10g, 112.24mmol)의 EtOH(50mL)용액을 상기 반응계에 적하하였다. 적하 완료 후, 반응은 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응계는 실온까지 냉각시키고, 100mL의 메틸3급-부틸에테르를 첨가하여 20분 교반하고 감압하며 흡입여과하였고, 필터 케이크를 수집하여 감압건조하여, 화합물WX223-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 7.95(br s, 2H), 4.10(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.93(m, 2H), 2.74 - 2.61(m, 2H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H).
제2단계: 화합물WX223-3의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX223-2(16g, 104.16mmol)를 넣고 MeCN(200mL)에 용해시키며, 이어서 K2CO3(35.99g, 260.40mmol)과 BnBr(35.63g, 208.32mmol, 24.74mL)을 첨가하고, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응은 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응에 물 200mL을 넣어 ?칭시키고, 에틸아세테이트(400mL×3)로 추출하며, 유기층을 합치고, 포화식염수(200mL×3)로 세척하고, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX223-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.27(s, 7H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 4.07(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 4H), 3.62 - 3.53(m, 1H), 3.62 - 3.53(m, 1H), 2.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.48(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.19(t, J=7.2 Hz, 3H).
제3단계:화합물WX223-4의 합성.
건조된 3구플라스크에 WX223-3(5.5g, 18.49mmol)과 Et2O(50mL)를 넣고, 이어서 테트라이소프로폭시티탄(525.63mg, 1.85mmol, 545.83μL)을 첨가하며, 반응계를 0℃까지 냉각시키고, 마지막에 반응계에 브로모에틸그리냐드시약(3M, 18.49mL)을 적하하며, 반응계 온도를 0 내지 4℃로 유지하고, 적하완료 후 반응을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 50mL의 포화염화암모늄용액을 첨가하고, 15분 동안 교반하며, 포화 탄산수소나트륨용액을 넣어주면서 pH=9가 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하며, 유기층을 합치고 포화식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX223-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.31 - 7.27(m, 5시간), 7.26 - 7.19(m, 5시간), 3.56(s, 4H), 2.74 - 2.70(m, 2H), 2.07 - 1.93(m, 1H), 1.72 - 1.67(m, 2H), 0.49 - 0.45(m, 2H), 0.16 - 0.12(m, 2H).
제4단계: 화합물WX223-5의 합성.
미리 건조시킨 3구 플라스크에 WX223-4(1.3g, 4.62mmol)를 넣고 THF(5mL)에 첨가하고, 질소 가스로 세번 치환한 후 이 반응기를 얼음욕에 방치하여 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 질소 가스 보호 하에 NaH(369.59mg, 9.24mmol, 60%)를 첨가하고, 반응계 온도는 0 내지 5℃로 제어하며, 시료를 가한 후 0℃로 유지하면서 30분 동안 교반하였고, 이어서 반응계에 요오드화메틸(721.32mg, 5.08mmol, 316.37μL)을 천천히 적하하며, 적하완료 후 20℃에서 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응계를 0℃까지 냉각시키고, 천천히 30mL의 물로 상기 반응을 ?칭시키고, 수상은 에틸아세테이트50mL×3로 추출하며, 유기층을 합치고 포화식염수 50mL×2로 세척하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래로 WX223-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.42 - 7.36(m, 4H), 7.32(t, J=7.4 Hz, 4H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.13(s, 3H), 2.71 - 2.62(m, 2H), 1.81 - 1.72(m, 2H), 0.71 - 0.65(m, 2H), 0.36 - 0.30(m, 2H).
제5단계: 화합물WX223-6의 합성.
미리 건조시킨 수소화병에 원료WX223-5(300mg, 1.02mmol)를 넣고, 이어서 용매 EtOH(5mL), 물(0.5mL), Pd(OH)2(28.52mg, 101.55μmol, 50% 순도)를 첨가하며, H2를 치환하고, 상기 혼합물은 20℃, 40psi에서 12시간 동안 반응시켰다. 규조토로 여과하고, 여과액을 감압농축하며, 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제6단계: 화합물WX223의 합성.
화합물WX223의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 8.78(t, J=5.3 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.36(m, 2H), 3.18(s, 3H), 1.81 - 1.76(m, 2H), 0.69 - 0.64(m, 2H), 0.44 - 0.39(m, 2H).
실시예43: WX225
합성경로:
제1단계: 화합물WX225의 합성.
화합물WX225의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(br s, 1H), 8.75(br s, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.29(br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.98(br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.65(m, 4H), 1.47(br d, J=6.1 Hz, 3H), 1.15(br d, J=10.5 Hz, 2H).
실시예44: WX226
합성경로:
제1단계: 화합물WX226의 합성.
화합물WX226의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.25(s, 1H), 8.84(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.44(q, J=6.3 Hz, 2H), 3.27(t, J=6.7 Hz, 2H), 3.15(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.09(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.15(m, 2H).
실시예45: WX227
합성경로:
제1단계: 화합물WX227의 합성.
화합물WX227의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 9.41(br s, 1H), 8.13(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.85(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.52 - 7.43(m, 1H), 7.40 - 7.21(m, 3H), 7.15(br s, 1H), 6.54(br s, 1H), 4.53(br d, J=6.0 Hz, 2H).
실시예46: WX228
합성경로:
제1단계: 화합물WX228의 합성.
화합물WX228의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.29(s, 1H), 9.77(br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.84(d, J=6.7 Hz, 2H), 8.17(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.91(m, 4H), 7.63(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.55(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.75(br d, J=5.5 z, 2H).
실시예47: WX229
합성경로:
제1단계: 화합물WX229의 합성.
화합물WX229의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.25(s, 1H), 9.03(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.79(br d, J=4.8 Hz, 1H), 8.42(br t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.84(m, 2H), 7.81(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.72(q, J=6.1 Hz, 2H), 3.28(br t, J=6.3 Hz, 2H).
실시예48: WX230
합성경로:
제1단계: 화합물WX230의 합성.
화합물WX230의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.26(br s, 1H), 9.01(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.45(m, 2H), 2.60 - 2.53(m, 2H).
실시예49: WX231
합성경로:
제1단계: 화합물WX231의 합성.
화합물WX231의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 9.46(br t, J=5.5 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.12(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.85(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.52(d, J=5.5 Hz, 2H).
실시예50: WX232
합성경로:
제1단계: 화합물WX232의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 WX201-1(120mg, 346.46μmol), 트리에틸아민(70.12mg, 692.92μmol, 96.45μL)과 디클로로메탄(3mL)을 넣고, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 마지막에 메탄설포닐클로라이드(39.69mg, 346.46μmol, 26.82μL)를 첨가하며, 반응액을 25℃에서 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 넣어 ?칭시키고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC로 여과하여 WX232를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.26(s, 1H), 9.36(br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.81(m, 2H), 7.63(dd, J=1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.55(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.69(sxt, J=7.0 Hz, 1H), 4.13(t, J=8.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.84(m, 2H), 3.04(s, 3H).
실시예51: WX233
합성경로:
제1단계: 화합물WX233의 합성.
화합물WX233의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.28(s, 1H), 9.67(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.13(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.85(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.16(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.46(br d, J=5.4 Hz, 2H), 3.17(s, 6H).
실시예52: WX235
합성경로:
제1단계: 화합물WX235의 합성.
화합물WX235의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.25(s, 1H), 9.52 - 9.37(m, 1H), 8.14(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70(br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.62(br s, 1H), 7.53(br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15(br s, 1H), 6.54(br s, 1H), 4.56(br d, J=5.4 Hz, 2H).
실시예53: WX237
합성경로:
제1단계: 화합물WX237의 합성.
화합물WX237의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(s, 1H), 8.90 - 8.79(m, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79 - 7.71(m, 1H), 7.62 - 7.57(m, 1H), 7.37 - 7.26(m, 1H), 7.18 - 7.11(m, 1H), 7.11 - 7.05(m, 2H), 7.01(br t, J=8.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.51(m, 1H), 3.57 - 3.46(m, 2H), 2.87(s, 2H).
실시예54: WX239
합성경로:
제1단계: 화합물WX239의 합성.
화합물WX239의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 9.39(br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.13(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86(dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.7, 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.30(m, 1H), 7.22 - 6.99(m, 4H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.49(br d, J=5.8 Hz, 2H).
실시예55: WX271
합성경로:
제1단계: 화합물WX271-2의 합성.
WX271-1(1g, 5.71mmol)을 DCM(20mL)에 녹이고, EEDQ(1.41g, 5.71mmol)를 첨가하여, 30분 동안 교반하고, 이어서 아세틸히드라진(520.15mg, 7.02mmol)을 넣고, 반응은 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 화합물WX271-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.82(br s, 1H), 8.27 - 8.18(m, 1H), 5.23(br s, 1H), 3.91(br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.47(s, 9H).
제2단계: 화합물WX271-3의 합성.
WX271-2(300mg, 1.30mmol)를 THF(25mL)에 녹이고, LAWESSON'S 시약(629.66mg, 1.56mmol)을 첨가하며, 반응은 70℃에서 3시간 동안 반응시키고, 이어서 30℃까지 온도를 낮추고 12시간 동안 반응시켰다. 감압 농축하여, 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX271-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.73 - 4.59(m, 2H), 3.90 - 3.83(m, 1H), 2.74(br s, 3H), 1.45(s, 9H).
제3단계:화합물WX271-4의 합성.
WX271-3(0.25g, 1.09mmol)을 HCl/EtOAc(10mL)에 녹이고, 반응은 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 WX271-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.89(br s, 3H), 4.49(br d, J=5.5 Hz, 2H), 2.74(s, 3H).
제4단계: 화합물WX271의 합성.
화합물WX271의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.27(s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.79(m, 1H), 7.62(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.81(d, J=5.8 Hz, 2H), 2.67(s, 3H).
실시예56: WX272
합성경로:
제1단계: 화합물WX272의 합성.
화합물WX272의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 9.14(br s, 1H), 8.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.29(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.78(s, 3H).
실시예57: WX275
합성경로:
제1단계: 화합물WX275-2의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX275-1(7.9g, 54.44mmol)과 DMF(80mL)를 넣고,이어서 Cs2CO3(35.48g, 108.88mmol), CH3I(9.27g, 65.33mmol, 4.07mL)를 첨가하며, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응액은 21℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응계에 100mL의 에틸아세테이트를 첨가하여, 반응계에 대량의 고체가 석출되고, 규조토로 여과시키고, 필터 케이크는 100mL 에틸아세테이트로 세척하며, 수집된 여과액은 감압 농축하여 WX275-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.88(dd, J=5.5, 9.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.76(m, 4H), 3.61(dd, J=5.5, 9.0 Hz, 1H), 2.86(s, 3H).
제2단계: 화합물WX275-3의 합성.
미리 건조시킨 3구 플라스크에 WX275-2(9g, 56.55mmol)과 MeOH(60mL), DCM(30mL)를 넣고, 질소 가스로 세번 환기 한 후 반응을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 질소 가스 보호 하에 여러 번에 나누어 NaBH4(2.78g, 73.52mmol, 1.3eq)를 첨가하고, 반응계 온도를 0 내지 5℃로 제어하였다. 30분 후에 시료 첨가가 완료되면, 혼합물은 0℃에서 계속 0.5시간 동안 교반하였다. 50mL의 염화암모늄으로 ?칭시키고, 반응액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 100mL 디클로로메탄을 넣고 10분 동안 교반하며, 불용물을 걸러내고, 여과액을 감압하고 농축하여 WX275-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 4.43(br s, 1H), 3.49(br dd, J=7.5, 17.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.22(m, 2H), 2.95(br s, 1H), 2.72(br s, 3H).
제3단계:화합물WX275-4의 합성.
건조된3구플라스크에 WX275-3(0.5g, 3.81mmol)과 DCM(5mL)을 넣고, 질소 가스로 세번 환기 한 후, 반응계를 0℃까지 냉각시키고, 이어서 TEA(463.01mg, 4.58mmol, 636.87μL)와 TosCl(872.33mg, 4.58mmol)을 첨가하고, 반응온도를0 내지 5℃로 유지하며, 적하완료 후 반응은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10mL 물로 ?칭시키고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 포화식염수(10mL×2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 잔여물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 WX275-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.79(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.2 Hz, 2H), 4.66(qd, J=4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07(m, 2H), 3.64(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.42(dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H), 2.86(s, 3H), 2.47(s, 3H).
제4단계: 화합물WX275-5의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX275-4(0.4g, 1.40mmol)와 DMF(5mL)를 넣고, 이어서 NaN3(546.85mg, 8.41mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 10mL 물로 ?칭시키고, 에틸아세테이트(10mL×5)로 추출하며, 유기층을 합치고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 5mL까지 감압농축하고, 10mL 에탄올을 첨가하며, 세번 반복하여, 5mL 에탄올용액을 남겼다. 반응액은 직접 다음 단계 반응에 사용하고 정제처리는 하지 않았다.
제5단계: 화합물WX275-6의 합성.
화합물WX275-5(218mg, 1.40mmol)를 EtOH(5mL)에 용해시키고, Pd/C(0.1g, 5% 순도)를 첨가하였다. H2가스로 세번 치환한 후 압력을 15psi까지 가하고, 반응액은 40℃까지 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 규조토로 여과시키고, 여과액은 감압 농축하여 WX275-6을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.53(br s, 1H), 3.57(br t, J=8.7 Hz, 1H), 3.31(br t, J=7.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.93(m, 3H), 2.38(br s, 2H).
제6단계: 화합물WX275의 합성.
화합물WX275의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.23(s, 1H), 9.06(br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.57(m, 1H), 3.62(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.53(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.26(m, 1H), 2.73(s, 3H)..
실시예58: WX278
합성경로:
제1단계: 화합물WX278의 합성.
화합물WX278의 합성은 실시예24의 제1 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.25(s, 1H), 8.98(br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.87(s, 1H), 8.77(br d, J=5.4 Hz, 1H), 8.45(br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96(dd, J=5.9, 7.8 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62(br d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.12(m, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.62(br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.07(br t, J=6.3 Hz, 2H).
실시예59: WX280
합성경로:
제1단계: 화합물WX280-2의 합성.
미리 건조시킨 3구플라스크에 WX280-1(2g, 19.58mmol, 1.89mL)과 DCM(10mL)을 넣고, 질소 가스로 세번 환기한 후 이 반응기를 빙욕에 방치하고, 0℃에서 거기에 p-톨루엔설포닐클로라이드(5.60g, 29.37mmol)와 피리딘(10mL)을 첨가하였으며,시료를 가한 후 반응액을 계속하여 25℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액은 물(20mL)로 희석하고, 수상은 디클로로메탄(3× 50mL)으로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 용매를 제거하여 WX280-2를 수득하였다.
제2단계: 화합물WX280-4의 합성.
건조된 50mL 3구 플라스크에 원료WX280-2(1g, 3.90mmol)과 DMF(10mL)를 넣고, WX280-3(1.16g, 6.24mmol)을 반응액에 첨가하며, 이 반응계를 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 물(10mL)로 ?칭시키고, 수상은 디클로로메탄(3× 20mL)으로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 용매를 제거하고 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX280-4를 수득하였다.
제3단계:화합물WX280-5의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 WX280-4(400mg, 1.71mmol) 및 용매EtOH(5mL)를 넣고, 균일하게 잘 교반하고 하드라진(140.15mg, 2.74mmol, 136.07μL)을 첨가하며, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응액은 기존의 흰색에서 검정색으로 변한 후, 응축되어 흰색의 크림상 물질로 되었다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 후, 100mL의 단목 플라스크에 옮기며, 30mL의 에탄올을 넣고 상온에서 0.5시간 동안 교반하였고, 여과 후, 필터 케이크를 버리고, 여과액은 스핀건조하여 WX280-5를 수득하였다.
제4단계: 화합물WX280의 합성.
화합물WX280의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20(s, 1H), 8.85(br t, J=5.40 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.76, 2.87 Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.54, 3.53 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.31 Hz, 1H), 3.56-3.77(m, 3H), 3.45(dd, J=5.29, 8.60 Hz, 1H), 3.20-3.28(m, 2H), 2.40-2.47(m, 1H), 1.87-1.98(m, 1H), 1.53-1.63(m, 1H).
실시예60: WX288
합성경로:
제1단계: 화합물WX288의 합성.
화합물WX288의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19(s, 1H), 8.80(br t, J=5.84 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(d, J=8.16 Hz, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.14(dd, J=1.43, 3.42 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.31 Hz, 1H), 3.17(t, J=6.17 Hz, 2H), 2.00(br d, J=6.84 Hz, 2H), 1.61-1.86(m, 5시간), 1.12-1.28(m, 2H).
실시예61: WX292
합성경로:
제1단계: 화합물WX292의 합성.
화합물WX292의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 8.82 - 8.75(m, 1H), 8.11(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.85(m, 1H), 3.45(d, J=5.3 Hz, 2H), 3.38(br d, J=5.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.51(m, 6H), 1.49 - 1.41(m, 2H).
실시예62: WX293
합성경로:
제1단계: 화합물WX293의 합성.
화합물WX293의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 2.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27(m, 2H), 7.15(dd, J=1.7, 3.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.03(m, 1H), 6.56 - 6.52(m, 1H), 3.50(br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.84(br t, J=6.8 Hz, 2H).
실시예63: WX295
합성경로:
제1단계: 화합물WX295의 합성.
화합물WX295의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.24(s, 1H), 9.14(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.66(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.47(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.05(m, 2H), 7.94 - 7.80(m, 3H), 7.59(dd, J=1.5, 2.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.52(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.37(br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.68(q, J=5.3 Hz, 2H).
실시예64: WX297
합성경로:
제1단계: 화합물WX297-2의 합성.
WX297-1(2g, 13.46mmol)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 이어서 거기에 트리에틸아민(4.09g, 40.37mmol, 5.62mL), (Boc)2O(3.52g, 16.15mmol, 3.71mL)을 첨가하며, 반응을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 물(10mL)로 ?칭시킨 후, 수상은 디클로로메탄(3× 20mL)으로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 WX297-2를 수득하였다.
제2단계: 화합물WX297-4의 합성.
미리 건조시킨 50mL단목플라스크에 WX297-2(836.83mg, 3.36mmol)와 디옥산(dioxane)(5mL),물(1.5mL)을 넣고, 이어서 반응계에 K2CO3(1.16g, 8.41mmol)과 WX297-3(834.81mg, 3.36mmol)을 첨가하며, 마지막에 질소 가스 분위기하에 테트라트리페닐포스핀팔라듐(388.78mg, 336.44μmol)을 가하고, 이 반응계는 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(5mL)을 넣어 담근질 한 후, 수상은 에틸아세테이트(3× 10mL)로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 용매를 제거하고 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 WX297-4를 수득하였다.
제3단계:화합물WX297-5의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 WX297-4(900mg, 2.69mmol)와 EtOAc(10mL)를 넣고, 질소 가스 분위기하에 HCl/EtOAc(4M, 20mL)를 첨가하며, 이 반응액은 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응액은 직접 스핀건조하여 WX297-5를 수득하였다.
제4단계: 화합물WX297의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 BB-2(80.17mg, 342.15μmol),EDCI(98.39mg, 513.22μmol),DIPEA(88.44mg, 684.30μmol, 119.19μL),HOBt(69.35mg, 513.22μmol)와 DMF(2mL)를 넣고, 마지막에 0℃에서 그 병에 WX297-5(100mg, 342.15μmol)를 첨가하며, 반응액은 질소 가스 보호 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액은 여과하여 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물은 HPLC로 분리하여WX297를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 9.60(br t, J=5.73 Hz, 1H), 8.41(d, J=1.98 Hz, 1H), 8.22(br d, J=8.82 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78-7.86(m, 2H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.13(dd, J=1.54, 3.53 Hz, 2H), 6.52(t, J=3.31 Hz, 1H), 4.68(br d, J=5.51 Hz, 2H), 3.22(s, 6H).
실시예65: WX298
합성경로:
제1단계: 화합물WX298-2의 합성.
미리 건조시킨 50mL단목플라스크에 WX297-2(850.83mg, 3.42mmol)과 물(1.5mL), DME(5mL)를 넣고, 이어서 반응계에 K2CO3(1.18g, 8.55mmol)과 WX298-1(502.63mg, 3.42mmol)을 첨가하며, 마지막에 질소가스 분위기에서 Pd(dppf)Cl2(250.30mg, 342.07μmol)을 첨가하고, 이 반응계는 100℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액은 물(5mL)로 ?칭시킨 후, 수상은 에틸아세테이트(3× 10mL)로 추출하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 용매를 제거하고 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 WX298-2(0.8g, 2.54mmol)를 수득하였다.
제2단계: 화합물WX298-3의 합성.
화합물WX298-3의 합성은 실시예64의 제3단계 WX297-5의 합성을 참조하였다.
제3단계:화합물WX298의 합성.
화합물WX298의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21(s, 1H), 9.55(br t, J=5.62 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.38 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.38 Hz, 2H), 7.90-7.94(m, 4H), 7.81(d, J=8.38 Hz, 1H), 7.59(dd, J=1.65, 2.98 Hz, 1H), 7.13(dd, J=1.54, 3.53 Hz, 1H), 6.52(t, J=3.31 Hz, 1H), 4.72(d, J=5.73 Hz, 2H).
실시예66: WX299
합성경로:
제1단계: 화합물WX299의 합성.
화합물WX299의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 8.78(br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 3.1 Hz, 1H), 7.25(dd, J=5.7, 8.5 Hz, 2H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06(m, 2H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.23(m, 2H), 2.61(br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.80(q, J=7.3 Hz, 2H).
실시예67: WX300
합성경로:
제1단계: 화합물WX300의 합성.
화합물WX300의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 8.85(br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.7, 2.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28(m, 2H), 7.27 - 7.23(m, 1H), 7.19(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.5, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.46(m, 2H), 2.85(t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예68: WX301
합성경로:
제1단계: 화합물WX301의 합성.
화합물WX301의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.23(s, 1H), 8.83(br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(br d, J=1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30(m, 2H), 7.29 - 7.23(m, 2H), 7.17 - 7.12(m, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.49(q, J=6.6 Hz, 2H), 2.83(br t, J=7.1 Hz, 2H).
실시예69: WX305
합성경로:
제1단계: 화합물WX305의 합성.
화합물WX305의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.12(s, 1H), 8.79(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.23(dd, J=5.7, 8.6 Hz, 2H), 7.07(t, J=8.9 Hz, 2H), 6.97(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.45(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.02(s, 3H).
실시예70: WX306
합성경로:
제1단계: 화합물WX306의 합성.
화합물WX306의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.16(s, 1H), 9.38(t, J=5.8 Hz, 1H), 8.56(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47(dd, J=1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.83(dd, J=1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34(m, 2H), 7.01(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.8 Hz, 2H), 2.5(s, 3H).
실시예71: WX308
합성경로:
제1단계: 화합물WX308의 합성.
화합물WX308의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.15(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.14 - 8.03(m, 3H), 7.97 - 7.90(m, 4H), 7.81(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.73(d, J=5.5 z, 2H), 2.05(s, 3H).
실시예72: WX309
합성경로:
제1단계: 화합물WX309의 합성.
화합물WX309의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.14(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.07(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.86(d, J=10.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.22(m, 4H), 2.05(s, 3H), 1.74(s, 1H), 1.66 - 1.53(m, 3H), 1.43(s, 3H), 1.24 - 1.13(m, 1H).
실시예73: WX311
합성경로:
제1단계: 화합물WX311-2의 합성.
화합물WX311-2의 합성은 참고예6의 제1단계 BB-6-2의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.49(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.70(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.75(s, 3H).
제2단계: 화합물WX311-3의 합성.
화합물WX311-3의 합성은 참고예6의 제1단계 BB-6-3의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.28(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.18(m, 1H), 7.16(dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.55(br s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.67(s, 3H).
제3단계:화합물WX311-4의 합성.
화합물WX311-4의 합성은 참고예6의 제1단계 BB-6-4의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.44(s, 1H), 8.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.91(s, 3H)
제4단계: 화합물WX311-5의 합성.
WX311-4(300mg, 778.84μmol, 1eq)를 디옥산(5.0mL)에 용해시키고, 6M의 희염산(5.0mL)을 더 넣어주며, 반응을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 감압농축하고, 추출하며, 유기층을 수집하고 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX311-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.47(s, 1H), 8.33 - 8.07(m, 2H), 8.06 - 7.98(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.22(s, 1H).
제5단계: 화합물WX311의 합성.
화합물WX311의 합성의 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.34(s, 1H), 8.76(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83(dd, J=1.7, 6.5 Hz, 2H), 7.77(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.19(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.68(m, 2H), 3.55(dt, J=6.4, 7.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.23(m, 2H), 1.97 - 1.88(m, 1H), 1.82 - 1.73(m, 2H), 1.66(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.30(m, 1H).
실시예74: WX312
합성경로:
제1단계: 화합물WX312의 합성.
화합물WX312의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.38(s, 1H), 8.75(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(dd, J=1.6, 4.0 Hz, 2H), 7.81(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.23(d, J=1.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.83(m, 1H), 3.33 - 3.23(m, 4H), 1.75(br d, J=3.6 Hz, 1H), 1.66 - 1.56(m, 3H), 1.47 - 1.46(m, 1H), 1.44(br s, 2H), 1.24 - 1.13(m, 1H).
실시예75: WX221과 WX222
합성경로:
제1단계: 화합물WX221과 WX222의 합성.
건조된 수소화병에 화합물BB-5(100mg, 289.73μmol), 화합물WX143-1(65.90mg, 434.60μmol), Pd(dppf)Cl2(21.20mg, 28.97μmol), Et3N(73.29mg, 724.33μmol, 100.82μL)과 DMF(5mL)를 넣고, CO로 세번 치환하고 50psi까지 압력을 가하고, 80℃의 오일욕에서 16시간 동안 교반하였다. 400mg의 팔라듐 제거 실리카겔을 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 교반하고,여과하며, 여과액을 감압농축하였다. 상기 농축 후의 여과액을 분취용-HPLC로 정제하여 라세미체를 얻었다. 라세미체는 SFC로 분리하여 WX221과 WX222를 수득하였다. 화합물WX221: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.83 - 8.76(m, 1H), 8.10(d, J =8.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.81(d, J =8.3 Hz, 1H), 7.73(br s, 1H), 7.15(d, J =1.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.70(m, 2H), 3.66 - 3.54(m, 1H), 3.32 - 3.25(m, 2H), 2.03 - 1.91(m, 1H), 1.80(dd, J =6.9, 14.2 Hz, 2H), 1.69(m, 2H), 1.47 - 1.35(m, 1H); 화합물WX222: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.79(t, J =5.4 Hz, 1H), 8.10(d, J =8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J =1.4 Hz, 1H), 7.81(dd, J =1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.73(dd, J =2.1, 3.4 Hz, 1H), 7.15(d, J =2.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.71(m, 2H), 3.63 - 3.55(m, 1H), 3.32 - 3.26(m, 2H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.86 - 1.76(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.47 - 1.36(m, 1H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: AD(250mm×30mm,5μm); 이동상: [Neu-MeOH];B%: 48%-48%.
화합물222 해당 유지시간: 6.62분간(피크2). 화합물221 해당 유지시간: 5.70분간(피크1).
실시예76:WX279
합성경로:
제1단계: 화합물WX279-1의 합성.
WX200(1g, 2.05mmol)을 HCl/EtOAc(50mL)에 넣고, 반응을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 WX279-1을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.90(br s, 2H), 8.66 - 8.53(m, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.17(br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.78(m, 2H), 1.79(br d, J=12.1 Hz, 5시간), 1.36(br d, J=12.1 Hz, 3H).
제2단계: 화합물WX279의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX279-1(100mg, 235.35μmol)을 넣고, 피발로일 클로라이드(31.22mg, 258.89μmol, 31.85μL)와 DCM(2mL)을 첨가하며, 이어서 TEA(47.63mg, 470.70μmol, 65.52μL)를 가하고, 질소 가스로 세번 치환하며, 반응을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여, 조질의 생성물을 얻고, 조질의 생성물은 HPLC로 분리하여 WX279를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.81(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.25(br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.16(br t, J=6.2 Hz, 2H), 2.74(br t, J=12.4 Hz, 2H), 1.81(br s, 1H), 1.69(br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.17(s, 9H), 1.10 - 0.94(m, 2H).
실시예77:WX285
합성경로:
제1단계: 화합물WX285의 합성.
미리 건조시킨 엄지손가락 병에 WX279-1(90mg, 211.81μmol)과 DMF(1mL)를 넣고, Et3N(32.15mg, 317.72μmol, 44.22μL)를 더 첨가하여 30분 동안 교반한 후, 반응계를 0℃까지 온도를 낮추고, WX285-1(25.96mg, 211.81μmol, 29.40μL)을 첨가하며, 반응액을 질소 가스 보호 하에 25℃까지 승온시켜 계속하여 10시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하여 조질의 생성물을 얻었고, 생성물은 HPLC로 분리하여 WX285를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.80(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.83 - 7.75(m, 1H), 7.62(dd, J=1.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.74(dt, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 3.95(d, J=11.4 Hz, 2H), 3.15(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.69(d, J=17.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.62(m, 3H), 1.16(d, J=6.3 Hz, 6H), 1.10 - 1.09(m, 1H), 1.10 - 0.98(m, 1H).
실시예78:WX286
합성경로:
제1단계: 화합물WX286의 합성.
화합물WX286의 합성은 실시예77의 제1단계 WX285의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.41 - 7.34(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.20 - 3.97(m, 2H), 3.21(br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.78(m, 2H), 1.87 - 1.70(m, 3H), 1.21(br d, J=16.3 Hz, 2H).
실시예79:WX287
합성경로:
제1단계: 화합물WX287의 합성.
화합물WX287의 합성은 실시예76의 제2단계 WX279의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.80(br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.38(br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 3.22 - 3.08(m, 2H), 2.94(br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.11(m, 2H), 1.95(dt, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.62(m, 3H), 1.10 - 0.91(m, 2H), 0.91 - 0.83(m, 7H).
실시예80:WX321
합성경로:
제1단계: 화합물WX321-3의 합성.
에틸렌글리콜(10g, 161.11mmol, 9.01mL), WX321-1(36.77g, 322.23mmol)을 DCM(350mL)에 용해시키고, 0℃에서, 천천히 BF3·Et2O(345.29mg, 2.43mmol, 300.25μL)를 적하하며, 반응은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 천천히 25℃까지 승온시켜 36시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 조질의 생성물 WX321-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.24 - 4.18(m, 4H), 4.16(s, 4H), 3.78(s, 4H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 6H)
제2단계: 화합물WX321-4의 합성.
t-BuOLi(23.92g, 298.83mmol, 26.94mL), WX321-3(35g, 149.42mmol)을 DMF(350mL)에 용해시키고, 반응을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하고, 조질의 생성물에 EA(200mL)를 첨가하며, 2M HCl(100mL×2)로 세척하고, 물(50mL)로 세척하며, EA층은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물 WX321-4를 수득하였다.1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.39 - 4.08(m, 7H), 3.92 - 3.85(m, 1H), 3.79 - 3.75(m, 1H), 1.34 - 1.28(m, 3H).
제3단계:화합물WX321-5의 합성.
WX321-4(19g, 100.97mmol)를 HCl(120mL)에 첨가하고, 반응을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 EA(50mL×2)를 넣어 추출하고, EA층을 합치며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축하여 조질의 생성물 WX321-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.23(s, 4H), 3.96(s, 4H).
제4단계: 화합물WX321-7의 합성.
WX321-5(0.2g, 1.72mmol), WX321-6(570.90mg, 1.89mmol)를 DCM(5mL)에 용해시키고, 반응은 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여, 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX321-7을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로폼(CHLOROFORM)-d) δ = 5.29(tt, J=1.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.65(m, 2H), 4.36(d, J=0.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.79(m, 4H).
제5단계: 화합물WX321-8의 합성.
WX321-7(0.25g, 1.80mmol)을 MeOH(10mL)에 용해시키고, NH3·H2O(227.50mg, 1.82mmol, 0.25mL, 28% 순도), Raney-Ni(0.25g)을 첨가하며, 반응을 수소 가스로 세번 치환하고, 이어서 50psi까지 압력을 상승시키며, 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 여과하고, 여과액은 감압농축하였다. 조질의 생성물 WX321-8을 수득하여 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.87(ddd, J=2.6, 5.2, 12.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.75(m, 1H), 3.82 - 3.66(m, 4H), 3.55(ddd, J=1.2, 7.1, 12.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.69(m, 1H), 2.63 - 2.57(m, 1H), 2.20 - 2.07(m, 1H), 1.69(br s, 2H), 1.48 - 1.35(m, 2H).
제6단계: 화합물WX321의 합성.
화합물WX321의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.19(s, 1H), 8.73(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.75(dd, J=1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.51(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.75(dd, J=5.0, 12.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.53(m, 4H), 3.43(dd, J=6.8, 12.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.20(m, 2H), 2.02 - 1.92(m, 1H), 1.43(q, J=7.1 Hz, 2H).
실시예81:WX322
합성경로:
제1단계: 화합물WX322-2의 합성.
WX322-1(0.2g, 868.42μmol)을 DCM(5mL)에 용해시키고, TEA(131.81mg, 1.30mmol, 181.31μL)를 넣어, 0℃에서, 천천히 아세틸클로라이드(74.99mg, 955.26μmol, 68.17μL)를 적하하고, 반응은0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응계에 DCM(30mL)을 넣고, 물(20mL×2)로 세척하며, DCM층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축하여 WX322-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.84(br s, 1H), 4.41(br dd, J=2.1, 13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.89(m, 1H), 3.69 - 3.38(m, 3H), 3.35 - 3.17(m, 3H), 3.04 - 2.90(m, 1H), 2.76(br s, 1H), 2.47(dd, J=10.6, 13.2 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 1.74 - 1.57(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.32(s, 1H).
제2단계: 화합물WX322-3의 합성.
WX322-2(0.2g, 734.37μmol)를 HCl/EtOAc(10mL)에 용해시키고, 반응은 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 WX322-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08(br d, J=19.2 Hz, 3H), 4.20 - 4.09(m, 1H), 3.81(dd, J=2.6, 11.5 z, 1H), 3.75 - 3.61(m, 1H), 3.44(br dd, J=2.3, 11.8 Hz, 2H), 3.18 - 2.99(m, 1H), 2.92 - 2.79(m, 3H), 2.00(d, J=4.2 Hz, 3H), 1.70(br dd, J=8.3, 14.7 Hz, 2H).
제3단계:화합물WX322의 합성.
화합물WX322의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(d, J=3.5 Hz, 1H), 8.78(br d, J=18.5 Hz, 1H), 8.10(dd, J=3.6, 8.3 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.09(m, 1H), 3.83(dd, J=2.5, 11.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.60(m, 1H), 3.38 - 3.27(m, 3H), 3.13(br s, 1H), 2.89 - 2.82(m, 1H), 2.68 - 2.61(m, 1H), 2.43 - 2.43(m, 1H), 2.44 - 2.31(m, 1H), 1.99(d, J=4.2 Hz, 3H), 1.74 - 1.58(m, 2H).
실시예82:WX323
합성경로:
제1단계: 화합물WX323-1의 합성.
WX322-1(0.2g, 868.42μmol)을 DCM(5mL)에 용해시키고, TEA(131.81mg, 1.30mmol, 181.31μL)를 첨가하여, 0℃에서, 천천히 메틸클로로포르메이트(90.27mg, 955.26μmol, 73.99μL)를 적하하고, 반응은 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응계에 DCM(30mL)을 첨가하고, 물(20mL×2)로 세척하며, DCM층은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하며, 감압 농축하여 WX323-1을 수득하였다.1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.86(br s, 1H), 3.88(br d, J=9.7 Hz, 3H), 3.71(s, 3H), 3.51(br s, 2H), 3.30(br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.17(m, 1H), 2.97(br s, 1H), 2.67(br s, 1H), 1.66 - 1.55(m, 2H), 1.44(s, 9H).
제2단계: 화합물WX323-2의 합성.
화합물WX323-2의 합성은 실시예81의 제2단계 WX22-2의 합성을 참조하였다.
제3단계:화합물WX323의 합성.
화합물WX323의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(s, 1H), 8.75(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.68(m, 3H), 3.59(s, 3H), 3.37(br dd, J=2.9, 11.9 Hz, 5시간), 2.90(br s, 1H), 1.72 - 1.58(m, 2H).
실시예83:WX313과 315
합성경로:
제1단계: 화합물WX313과 WX315의 합성.
화합물WX313과 WX315의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다.
화합물WX313: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.77(br d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.00(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71(m, 2H), 3.65 - 3.50(m, 2H), 3.28 - 3.24(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.99 - 1.92(m, 1H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.69(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40(s, 1H). 화합물WX315: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.17(br s, 1H), 8.78(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.00(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.71(m, 2H), 3.61 - 3.54(m, 1H), 3.31 - 3.25(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.99 - 1.91(m, 1H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.69(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.37(m, 1H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: OJ(250mm×50mm,10μm); 이동상: 0.1%NH3·H2O MeOH; 유속: 200mL/min; 칼럼 온도: 40℃.
화합물315 해당 유지시간: 4.825분간(피크2). 화합물313 해당 유지시간: 4.495분간(피크1).
실시예84:WX318
합성경로:
제1단계: 화합물WX318-3의 합성.
미리 건조시킨 20밀리리터의 마이크로웨이브 반응튜브에 WX318-1(1g, 8.76mmol), WX318-2(4.69g, 13.47mmol)을 넣고 이어서 클로로벤젠(10mL)을 첨가하였다. 이 혼합물은 180℃에서 마이크로웨이브로 6 시간 동안 반응시켰다. 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 자동 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX318-3을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.87(s, 1H), 4.30 - 4.25(m, 2H), 4.11(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 - 2.36(m, 2H), 1.91 - 1.77(m, 6H), 1.25(t, J=7.2 Hz, 3H).
제2단계: 화합물WX318-4의 합성.
WX318-3(2.5g, 13.57mmol)을 EtOAc(10mL)에 용해시키고, Pd/C(0.3g, 5%순도)를 첨가하였다. 수소 가스로 세번 치환 한 후, 40psi까지 가압하고, 반응은 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 규조토로 여과하고, 여과액은 감압 농축하여, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 자동 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX318-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.15(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.92(m, 1H), 3.88 - 3.77(m, 1H), 3.58(d, J=4.3, 7.4, 12.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.29(m, 2H), 1.87 - 1.50(m, 8H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 3H).
제3단계:화합물WX318-5의 합성.
건조된 단목플라스크에 화합물WX318-4(700mg, 3.76mmol, 1eq)와 THF(8mL)를 넣고, 질소 가스로 세번 치환하고, 0℃까지 온도를 낮추며, LiAlH4(213.97mg, 5.64mmol)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 순차적으로 물(0.21mL), 10% 수산화나트륨수용액(0.63mL)을 적하하고, 물(0.21mL) 및 이어서 10mL 에틸아세테이트로 ?칭시키며, 10분 동안 교반하며, 규조토가 깔린 5홀 깔때기로 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 WX318-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.95 - 3.84(m, 1H), 3.82 - 3.67(m, 3H), 3.62 - 3.49(m, 1H), 2.92(br s, 1H), 1.84 - 1.48(m, 10H).
제4단계: 화합물WX318-6의 합성.
건조된 엄지손가락 병에 화합물WX318-5(480mg, 3.33mmol)과 DCM(8mL)을 넣고, 반응계 온도를 0℃까지 낮추고, MsCl(457.53mg, 3.99mmol, 309.14μL)와 Et3N(673.61mg, 6.66mmol, 926.57μL)을 더 첨가하였으며, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응계에 10mL 포화 탄산수소나트륨수용액과 10mL 디클로로메탄을 첨가하고, 액체를 분리하며, 유기층은 물(5mL)로 세척하고, 이어서 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액은 감압 농축하여 WX318-6을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.44 - 4.35(m, 1H), 4.34 - 4.26(m, 1H), 3.90 - 3.80(m, 1H), 3.67 - 3.50(m, 2H), 3.01(s, 3H), 1.86 - 1.49(m, 10H).
제5단계: 화합물WX318-7의 합성.
건조된 엄지손가락 병에 순차적으로 화합물WX318-6(866mg, 3.90mmol), DMF(8mL)를 넣고, 온도를 0℃까지 낮춘 후, NaN3(379.88mg, 5.84mmol)를 첨가하며, 20℃까지 승온시켜, 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 10밀리리터 물을 넣고, 에틸아세테이트(15mL ×2)로 추출하며, 유기층을 합치고, 포화식염수(10mL ×3)로 세척하며, 이어서 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 WX318-7을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.93 - 3.82(m, 1H), 3.60 - 3.52(m, 2H), 3.44 - 3.35(m, 2H), 1.76 - 1.49(m, 10H).
제6단계: 화합물WX318-8의 합성.
엄지손가락 병에 화합물WX318-7(150mg, 886.40μmol)과 THF(2mL), H2O(0.4mL)를 넣고, 반응계를 0℃까지 온도를 낮추며, PPh3(348.74mg, 1.33mmol)을 첨가하고, 25℃까지 승온시켜, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 감압 농축하여 백색의 조질의 생성물 WX318-8을 수득하였고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
제7단계: 화합물WX318의 합성.
화합물WX318의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.22(s, 1H), 8.71(br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.78(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68(m, 1H), 3.53 - 3.40(m, 2H), 3.32 - 3.27(m, 2H), 1.78 - 1.68(m, 1H), 1.67 - 1.54(m, 6H), 1.52 - 1.34(m, 3H).
실시예85:WX326
합성경로:
제1단계: 화합물WX326의 합성.
화합물WX326의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.24(s, 1H), 8.88(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.7, 3.6 Hz, 1H), 6.54(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.02(dd, J=3.0, 12.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.64(m, 2H), 3.33(s, 1H), 2.98(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.71(m, 4H), 1.79 - 1.55(m, 2H).
실시예86:WX319과 320
합성경로:
제1단계: 화합물WX319과 WX320의 합성.
화합물WX319과 WX320의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다.
화합물WX320: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21(br s, 1H), 8.81 - 8.70(m, 1H), 8.09(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(dd, J=1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.53(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.36(m, 7H), 3.29(br s, 1H), 3.16(s, 1H), 1.55(br d, J=7.0 Hz, 2H);
화합물WX319: 1H NMR(400MHz, ACETONITRILE-d3) δ = 9.00(br s, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.14(dd, J=1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.47(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.73(d, J=2.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.60(m, 4H), 3.54 - 3.47(m, 1H), 3.44(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.24(dd, J=9.9, 11.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.57(m, 1H), 1.61(s, 1H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: OJ(250mm×50mm,10μm); 이동상: 0.1%NH3·H2O MeOH; 유속: 200mL/min; 칼럼온도: 40℃.
화합물319 해당 유지시간: 3.874분간(피크2). 화합물320 해당 유지시간: 3.475분간(피크1).
실시예87:WX328
합성경로:
제1단계: 화합물WX328의 합성.
화합물WX328의 합성은 실시예24의 제1단계 WX189의 합성을 참조하였다. δ = 11.23(br s, 1H), 8.83 - 8.76(m, 1H), 8.09(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(dd, J=1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.6, 3.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.36(m, 7H), 3.29(br s, 1H), 3.16(s, 1H), 2.97(s, 2H), 1.55(br d, J=7.0 Hz, 2H).
실시예88:WX325과 329
합성경로:
제1단계: 화합물WX325과 WX329의 합성.
BB-6(500mg, 1.63mmol), WX319-1(278.37mg, 2.12mmol),HBTU(928.62mg, 2.45mmol),TEA(495.55mg, 4.90mmol, 681.64μL)을, DMF(5mL)에 용해시키고, 반응은 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여, 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 감압농축하며, SFC로 분리하여 WX325와 WX329을 수득하였다. 화합물329: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11(br s, 1H), 8.73(br t, J =5.5 Hz, 1H), 8.05(d, J =8.2 Hz, 1H), 7.83(d, J =1.3 Hz, 1H), 7.74(dd, J =1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.98(d, J =2.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.48(m, 5시간), 3.45 - 3.31(m, 1H), 3.45 - 3.30(m, 1H), 3.27 - 3.21(m, 1H), 3.14(dd, J =9.9, 11.2 Hz, 1H), 2.03(s, 3H), 1.53(q, J =7.0 Hz, 2H);
화합물325: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13(br s, 1H), 8.73(br t, J =5.5 Hz, 1H), 8.05(d, J =8.2 Hz, 1H), 7.83(d, J =1.3 Hz, 1H), 7.74(dd, J =1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.98(d, J =2.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.48(m, 5시간), 3.45 - 3.31(m, 1H), 3.45 - 3.30(m, 1H), 3.27 - 3.21(m, 1H), 3.14(dd, J =9.9, 11.2 Hz, 1H), 2.03(s, 3H), 1.53(q, J =7.0 Hz, 2H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: OJ-3 150×4.6mm; 이동상: A: 이산화탄소, B:메탄올(0.1%암모니아수); 구배: B%=33%; 유속: 60mL/min; 칼럼 온도: 40 ℃.
화합물325 해당 유지시간: 4.919분간(피크2). 화합물329 해당 유지시간: 4.563분간(피크1).
실시예89:WX339와350
합성경로:
제1단계: 화합물WX339와 WX350의 합성.
BB-6(0.16g, 522.37μmol, 1eq), WX339-1(102.98mg, 574.61μmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, HATU(297.93mg, 783.56μmol),DIEA(202.54mg, 1.57mmol, 272.96μL)를 첨가하며, 반응은 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(20mL)에 부어넣고, 여과하며, 필터 케이크는 에틸아세테이트(20mL)에 용해시키고, 에틸아세테이트층은 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 혼합 스핀한 생성물을 얻었으며, SFC로 분리하여 WX339와 WX350을 수득하였다. 화합물350: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.15(s, 1H), 8.88(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.00(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.75(m, 4H), 4.32(dd, J=2.1, 11.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.20(m, 1H), 3.91(dd, J=7.5, 11.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.40(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.89 - 1.81(m, 2H);
화합물339: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13(s, 1H), 8.86(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.00(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.75(m, 4H), 4.32(dd, J=2.1, 11.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.20(m, 1H), 3.91(dd, J=7.5, 11.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.40(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.89 - 1.81(m, 2H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: AS(250mm×30mm,5μm); 이동상: A: 이산화탄소, B: 메탄올; 구배: B%=45%; 유속: 80mL/min; 칼럼온도: 40 ℃.
화합물339 해당 유지시간: 4.078분간(피크2), 화합물350 해당 유지시간: 3.952분간(피크1).
실시예90:WX352와 353
합성경로:
제1단계: 화합물WX353-3의 합성.
WX353-1(20g, 98.03mmol)을 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(14.88g, 147.04mmol, 20.47mL), DMAP(1.20g, 9.80mmol)을 첨가하며, 이어서 페닐설포닐클로라이드(19.05g, 107.83mmol, 13.80mL)를 적하하고, 반응은 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 DCM(100mL)을 넣고, 2M HCl(30mL×2)로 세척하며, 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하여 용매를 제거하고 WX353-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 - 8.02(m, 3H), 7.83 - 7.76(m, 1H), 7.72 - 7.66(m, 2H), 7.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.68(s, 3H).
제2단계: 화합물WX353-4의 합성.
WX353-2(10g, 29.05mmol)를 DMF(80mL)에 용해시키고, Pd(PPh3)4(1.68g, 1.45mmol), WX353-3(11.98g, 37.77mmol, 10.99mL)를 첨가하며, 질소 가스로 세번 치환하고, 반응은 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 EA(100mL), 10g 불화세슘의 50mL H2O용액을 첨가하고, 6시간 동안 교반하였으며, 여과하고, 여과액을 물(50mL×3)로 세척하며, EA층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX353-4를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.94(m, 3H), 7.80 - 7.75(m, 1H), 7.71 - 7.63(m, 2H), 7.37(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.60(dd, J=11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.72(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.21(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.67(s, 3H).
제3단계:화합물WX353-5의 합성.
WX353-4(7.6g, 26.09mmol)을 MeOH(80mL)에 용해시키고, CH3ONa(2.82g, 52.18mmol)을 첨가하며, 반응을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX353-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.02(br s, 1H), 7.05 - 6.94(m, 2H), 6.57(dd, J=10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.48(dd, J=1.1, 17.6 Hz, 1H), 5.06(dd, J=1.2, 10.9 Hz, 1H), 3.87(s, 3H).
제4단계: 화합물WX353-7의 합성.
0℃에서, WX353-5(3.6g, 23.82mmol)의 THF(36mL)용액에 t-BuOK(1M, 28.58mL)를 적하하고, 반응계의 온도를 30℃까지 승온시켜 30분 동안 교반하며, 이어서 반응계 온도를 0℃로 낮추고, WX353-6(7.99g, 28.58mmol)의 THF(36mL)용액을 첨가하며, 이어서 반응온도를 천천히 30℃까지 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물에 EA(100mL)를 첨가하며, 포화 NH4Cl(50mL)로 세척하고, 물(50mL×2)로 세척하며, EA층은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX353-7을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.45(s, 1H), 8.41 - 8.38(m, 2H), 7.62(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.56(dd, J=10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.59(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.27(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.73(s, 3H).
제5단계: 화합물WX353-8의 합성.
WX353-7(3g, 7.61mmol)를 EtOAc(60mL)와 MeOH(60mL)에 용해시키고, Raney-Ni(1.5g)를 첨가하며, 수소 가스로 세번 치환하고, 30psi까지 가압하며, 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액은 감압농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 WX353-8을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.28(br s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.73(s, 3H), 2.49(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.25 - 1.19(m, 1H), 1.22(t, J=7.5 Hz, 2H).
제6단계: 화합물WX353-9의 합성.
WX353-8(1g, 2.73mmol)를 DMSO(10mL)에 넣고, t-BuOK(459.39mg, 4.09mmol)를 첨가하며, 반응은 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 EA(100mL)를 첨가하고, 포화 NH4Cl(30mL×2)로 세척하며, 물(30mL)로 세척하고, EA층은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축하여 WX353-9를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.36(s, 1H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.95(m, 1H), 7.27 - 7.25(m, 1H), 7.19(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.52(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.22(t, J=7.5 Hz, 3H).
제7단계: 화합물WX353-10의 합성.
WX353-8(0.35g, 1.05mmol)을 THF(9mL)에 용해시키고, LiOH·H2O(43.93mg, 1.05mmol)의 H2O(3mL)용액을 첨가하며, 반응은 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 EA(100mL)를 첨가하고, 물(50mL×2)로 세척하며, EA층은 버리고, 물층에는 EA(100mL)를 넣고, 교반하면서, 천천히 2M HCl을 적하하여 수상의 pH를 3 내지 4가 되게끔 조정하고, 액체를 분리하며, EA상은 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축하여 WX353-9를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 13.70(br s, 1H), 11.22(s, 1H), 8.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89(dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.40(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.45(d, J=7.7 Hz, 2H), 1.13(t, J=7.5 Hz, 3H).
제8단계: 화합물WX353과 WX352의 합성.
화합물WX352과 WX353의 합성은 실시예89의 제1단계 화합물WX339과 WX350의 합성을 참조하였다.
화합물WX352: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.18(s, 1H), 8.79(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36(m, 1H), 7.07(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66(m, 2H), 3.62(dd, J=2.1, 11.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49(m, 2H), 3.45(dd, J=2.6, 11.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.23(m, 2H), 3.16(dd, J=10.0, 11.4 Hz, 1H), 2.44(d, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.50(m, 2H), 1.12(t, J=7.5 Hz, 3H);
화합물WX353: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.18(s, 1H), 8.79(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.07(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.66(m, 2H), 3.60(s, 1H), 3.59 - 3.48(m, 2H), 3.44(dd, J=2.4, 11.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.24(m, 2H), 3.20 - 3.12(m, 1H), 2.44(d, J=7.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.51(m, 2H), 1.12(t, J=7.5 z, 3H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: OJ-H 250×30mm i.d. 5μm; 이동상: A: 이산화탄소, B: 메탄올; 구배: B%=30%; 유속: 70mL/min; 칼럼온도: 40 ℃.
화합물WX352 해당 유지시간: 0.86분간(피크1). 화합물WX353 해당 유지시간: 0.98분간(피크2).
실시예91:WX355와 356
합성경로:
제1단계: 화합물WX356-2의 합성.
미리 건조시킨 100mL 3구 플라스크에 NaH(1.66g, 41.62mmol, 60%순도)와 DMF(50mL)를 넣고, 이어서 진공으로 하여 질소 가스로 세번 치환하고, 온도를0℃까지 낮춘 후 WX356-1(5g, 37.83mmol)의 DMF(5mL)용액을 한 방울씩 적하하며, 온도를 0 내지 5도로 유지하고, 30분 교반하여, 용액은 백색 현탁액으로 되었다. 0℃까지 온도를 낮추고, 천천히 브로모프로펜(4.12g, 34.05mmol)의 DMF(5mL)용액을 적하하고, 온도가 5℃를 넘지 않게 제어하여, 용액이 황색 액체가 되게끔 한다. 적하완료 후 25℃까지 승온시켜 12시간 교반하여, 용액이 황색으로 변하게 하였다. 이 반응액을 50mL H2O에 부어넣고 ?칭시키며, 50mL EtOAc를 첨가하고, 액체를 분리하며, 2×50mL EtOAc로 수상을 추출하고, 유기층을 합치며, 20mL의 포화식염수로 세척하고 유기층을 합치며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 유기층을 농축하여 WX356-2을 수득하였다.
제2단계: 화합물WX356-3의 합성.
미리 건조시킨 250mL의 단목플라스크에 원료 WX356-2(4.5g, 26.13mmol)과 용매 THF(60mL)를 넣고, 이어서 천천히 LiBH4(1.14g, 52.26mmol)를 적하하며, 적하완료 후 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 50mL H2O에 부어넣고 ?칭시키며, 50mL EtOAc를 첨가하고, 액체를 분리하며, 2×50mL EtOAc로 수상을 추출하고, 유기층을 합치며, 20mL의 포화식염수로 세척하여 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 워터펌프로 유기층을 농축하여 WX356-3을 수득하였다.
제3단계:화합물WX356-4의 합성.
미리 건조시킨 250밀리리터 플라스크에 WX356-3(3g, 23.04mmol)과 용매MeCN(200mL)을 넣고, 이어서 NaHCO3(5.81g, 69.13mmol, 2.69mL)과 I2(17.55g, 69.13mmol, 13.93mL)를 첨가하였다. 이 반응은 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 100mL의 물에 부어넣고 ?칭시키고, 200mL EtOAc를 첨가하며, 액체를 분리하고, 2×200mL EtOAc로 수상을 추출하며, 유기층을 합치고, 100mL의 포화식염수로 세척하여 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 워터펌프로 유기층을 농축하여 WX356-4를 수득하였다.
제4단계: 화합물WX356-5의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX356-4(500mg, 1.95mmol)와 DMSO(5mL)를 넣고, 이어서 KCN(508.56mg, 7.81mmol, 334.58μL)과 NaI(585.34mg, 3.91mmol)를 첨가하며, 질소 가스를 세번 교체하고, 반응은 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 20mL(물: 에틸아세테이트=1:1)을 넣고, 4M NaOH용액으로 반응계의 pH를 12보다 크게 조정하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하며, 유기층은 포화식염수(5mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축하여 WX356-5를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.79 - 3.72(m, 1H), 3.71 - 3.52(m, 4H), 2.52(dt, J=0.9, 5.1 Hz, 2H), 1.34(s, 3H), 1.14(s, 3H).
제5단계: 화합물WX356-6의 합성.
건조된 단목플라스크에 WX356-5(300mg, 1.93mmol)와 THF(1mL)를 넣고, 이어서 BH3.THF(1M, 3.87mL)를 첨가하며, 질소 가스로 세번 치환하고, 상기 반응을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 10mL 물을 넣고, 2M 염산으로 반응계를 pH=2가 되게끔 조정하였으며, 에틸아세테이트(5mL×2)로 수상을 세척하고, 액체를 분리하며, 수상은 오일펌프로 감압 농축하여 WX356-6을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 3.61 - 3.55(m, 5시간), 3.12 - 3.06(m, 2H), 1.78 - 1.68(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.09(s, 3H).
제6단계: 화합물WX356과 WX355의 합성.
건조된 단목플라스크에 BB-6(521.74mg, 1.70mmol)과 DMF(2mL)를 넣고, 이어서 HATU(971.53mg, 2.56mmol)와 DIPEA(550.37mg, 4.26mmol, 741.74μL)를 첨가하며, 마지막에 WX356-6(400mg, 2.04mmol, HCl)를 가하고, 질소 가스로 세번 치환하며, 상기 반응을 28℃에서 12시간 교반하였다. 반응액은 유기용매용 주사기 필터로 여과하고, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 라세미체 산물을 얻었다. 다시 SFC로 분리하여 WX355와 WX356을 수득하였다. 화합물355: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.17(s, 1H), 8.79(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.72(m, 1H), 7.40(dd, J=1.1, 1.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.37(m, 5시간), 3.31 - 3.21(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.65 - 1.52(m, 2H), 1.21(s, 3H); 화합물356: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) (픽(Peak) 2)δ = 11.17(br s, 1H), 8.79(br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.01(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.38(m, 5시간), 3.30 - 3.20(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.58(br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.21(s, 3H), 1.01(s, 3H).
카이랄 분리조건: 카이랄 칼럼: AD(250mm×30mm,5μm); 이동상: A : 물(10mM 중탄산암모늄), B: 이소프로판올; 구배: 20분 내에 B .4%에서 .4%로; 유속: 75mL/min; 칼럼온도: 35℃.
화합물355 해당 유지시간: 2.5분간(피크1). 화합물356 해당 유지시간: 2.7분간(피크2).
실시예92:WX338
합성경로:
제1단계: 화합물WX338의 합성.
화합물WX338의 합성은 실시예89의 제1단계 화합물WX339과 WX350의 합성을 참조하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 11.17(s, 1H), 8.76(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.35(m, 7H), 3.16(dd, J=10.1, 11.2 Hz, 1H), 2.80(td, J=6.9, 13.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.50(m, 2H), 1.15(d, J=6.8 Hz, 6H).
HBV 시험관 내 실험 정량 qPCR 테스트
1. 실험목적:
실시간 정량 qPCR실험(real time-qPCR)을 통해 HepG2.2.15세포 내의 HBV DNA 함량의 측정 및 화합물의 EC50값을 지표로 한, HBV에 대한 화합물의 억제 효과의 평가.
2. 실험재료:
2.1. 세포주: HepG2.2.15 세포
HepG2.2.15 세포배지(DMEM/F12, 인비트로겐(Invitrogen)-11330057; 10%혈청, 인비트로겐-10099141; 100 단위/mL 페니실린과 10 μg/mL 스트렙토마이신, 인비트로겐-15140122; 1% 비필수아미노산, 인비트로겐-11140076; 2mM L-글루타민, 인비트로겐-25030081; 300 μg/mL게네티신, 인비트로겐-10131027
2.2. 시약:
트립신(인비트로겐-25300062)
DPBS (히클론(Hyclone)-SH30028.01B)
DMSO (시그마(Sigma)-D2650-100ML)
고효율DNA정제키트(QIAamp 96 DNA 혈액 키트, 치아겐(Qiagen)-51162)
정량 패스트스타트 범용 프로브 마스터(패스트스타트 유니버설 프로브 마스터(FastStart Universal Probe Master), 로슈(Roche)-04914058001)
2.3. 소모품 및 기계:
96웰 세포 배양 플레이트(코닝(Corning)-3599)
CO2 인큐베이터(헤라-셀(HERA-CELL)-240)
광학 실링 필름(ABI-4311971)
정량PCR 96웰 플레이트(어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)-4306737)
형광정량PCR기기(어플라이드 바이오시스템스-7500 실시간 PCR 시스템)
3. 실험절차와 방법:
3.1. HepG2.2.15세포(4x104 세포/웰)를 96웰 플레이트에 접종(seeding)해주고, 37℃, 5 % CO2에서 밤새 배양하였다.
3.2. 두 번째 날, 화합물을 8개 농도, 3배 농도 구배로 희석하였다. 서로 다른 농도의 화합물을 배양플레이트의 웰에 가하고, 두 웰에 반복하였다. 배양액 중의 DMSO 최종농도는 1%로 하였다. 1μM의 GLS4를 100% 억제 대조로 하며; 1%의 DMSO를 0% 억제대조로 하였다.
3.3. 다섯 번째 날, 화합물을 함유한 새 배지로 갈아주었다.
3.4. 여덟 번째 날 배양 플레이트 웰중의 배양액을 수집하여, 고효율DNA 정제키트(치아겐-51162)로 DNA를 추출하며, 구체적인 절차는 상기 제품의 설명서를 참조하였다.
1.1. PCR반응액의 조제는 하기 표 1과 같다.
표 1. PCR 반응액의 조제
상류 프라이머 시퀀스: GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
하류 프라이머 시퀀스: GACAAACGGGCAACATACCTT
프로브 시퀀스: 5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.6. 96웰 PCR 플레이트의 각 웰에 15μL의 반응혼합액을 가하고, 이어서 각 웰에 10μL의 샘플DNA 또는 HBV DNA의 표준물을 첨가하였다.
3.7. PCR의 반응조건은: 95℃에서 10분 동안 가열하고; 이어서 95℃에서 15초 동안 변성시키고, 60℃에서 1분 동안 신장시키며, 총 40개 사이클을 순환시켰다.
3.8. 데이터분석:
3.8.1. 억제 백분율 계산: % Inh. = [1-(샘플의 DNA카피수 -1μM의 GLS4의 DNA카피수)/(DMSO대조군의 DNA카피수 -1μM의 GLS4의 DNA카피수)]×100.
3.8.2. EC50값의 계산: 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여, HBV의 50% 를 억제하는 화합물농도의(EC50)값을 계산하였다.
4. 실험결과는 하기 표 2와 같다.
표 2. qPCR실험으로 측정한 EC
50
시험결과
참고: A: EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM; C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM;
D: 1000 nM＜ EC50 ≤ 10000 nM;
결론: 본 발명의 화합물은 HBV에 대한 억제 작용이 유의하다.
시토크롬 P450 동질효소 억제성 연구
실험목적: 사람의 간 마이크로솜(microsomal) 시토크롬 P450 동종효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6과 CYP3A4)의 활성에 대한 시험화합물의 억제효과의 측정.
실험조작: 시험화합물(10mM)을 우선 농도 구배에 따라, 작업용액(100×최종농도)을 제조하였고, 작업액농도는 각각: 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05, 0.015, 0.005mM이며, 그와 동시에 P450 동질효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6과CYP3A4) 각각에 대한 양성억제제 및 그 특이성 기질혼합물(5개를 하나로)의 작업용액을 준비하였고; -80℃ 냉장고에 냉동되어 있던 사람의 간 마이크로솜을 얼음 위에서 해동하며, 사람의 간 마이크로솜이 완전히 용해되면, PB로 희석하여, 일정 농도(0.253mg/mL)의 작업용액을 제조하였고; 반응 플레이트(블랭크 웰에 20ul PB 첨가)에 20ul의 기질혼합액을 가함과 동시에 158μL의 사람의 간 마이크로솜 작업용액을 반응 플레이트에 가하였고, 반응 플레이트는 얼음 위에 놓고 사용될 때까지 대기시켰으며; 이때 각 농도 별 시험화합물(N=1) 및 특이성억제제(N=2) 2μL를 해당 웰에 첨가하였고, 무 억제제(시험화합물 또는 양성 억제제)군에는 해당 유기용매를 넣어, 대조군 샘플(시험화합물 대조샘플은 1:1 DMSO: MeOH, 양성 대조샘플은 1:9 DMSO: MeOH)로 하였고; 37℃ 수조에서 10분 동안 사전-항온처리(pre-incubation)한 후, 20μL 코엔자임효소(NADPH)용액을 반응플레이트에 첨가하고, 37℃ 수조에 방치하여 10분 동안 항온처리하였으며; 400 μL의 차가운 아세토니트릴용액(내부표준물질은 200 ng/mL 톨부타미드(Tolbutamide)와 라베탈롤(Labetalol))을 가함으로써 반응을 정시시키고; 반응플레이트를 셰이커(shaker)에 놓고, 10분 동안 진탕시키고; 4,000rpm에서 20분 동안 원심 분리하여; 200 μL의 상청액을 취하고 100 μL의 물에 넣어, 샘플을 희석하며; 마지막에 플레이트를 밀봉, 진탕하고, 잘 흔들어서, LC/MS/MS 검사를 진행하였다. 실험결과는 하기 표 3과 같다.
표 3. 사람의 간 마이크로솜 시토크롬 P450 동종효소의 활성에 대한 시험화합물의 억제효과의 결과
실험결론: 시험화합물은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6과 CYP3A4에 대해 유의한 억제효과를 보이지 않았다.
혈장단백 결합률(Plasma protein binding)의 연구
실험목적: 사람 및 CD-1 마우스의 혈장에서 시험화합물의 단백결합율 측정.
실험조작: 사람 및 CD-1 마우스의 블랭크혈장 796μL에, 4μL의 시험화합물 작업용액(400 μM) 또는 와파린(warfarin) 작업용액(400 μM)을 가하여, 혈장샘플에서의 시험화합물과 와파린의 최종농도가 모두 2μM가 되게끔 하였다. 샘플을 충분히 혼합하였다. 유기층 DMSO의 최종농도는 0.5%이고; 50μL의 시험화합물과 와파린혈장 샘플을 샘플수령챔버(세 개 평형)로 옮기고, 바로 상응한 체적의 해당 블랭크혈장 또는 완충액을 첨가하여 각 샘플 웰의 최종체적이 100μL가 되게끔 하였고, 혈장:투석완충액의 체적비가 1:1이 되며, 그 다음 이 샘플들에 400μL의 정지액을 넣어주며 이 샘플은 T0샘플로 되어 회수율 및 안정성 측정에 사용하였다. T0샘플을2 내지 8℃에 보관하며, 투석이 끝난 기타 샘플과 함께 후속 처리를 진행할 때까지 대기하며, 150μL의 시험화합물과 와파린혈장샘플을 각 투석웰의 투약구에 분주하고, 투석웰의 해당 접수구에 150μL의 블랭크 투석완충액을 분주하였다. 그 다음 투석플레이트를 통기성 필름으로 밀봉하고 습윤 5% CO2의 배양기에서 37℃에서 약 100 rpm으로 진탕하면서 4시간 동안 항온처리하였다. 투석이 끝난 후, 50μL의 투석 후 완충액샘플과 투석후의 혈장샘플을 새로운 샘플수령챔버로 옮겼다. 샘플에 상응한 체적의 해당 블랭크혈장 또는 완충액을 첨가하여 각 샘플웰의 최종 체적이 100μL가 되게끔 하였고, 혈장:투석완충액의 체적비가 1:1되었다. 모든 샘플은 단백질침전을 거쳐 LC/MS/MS분석을 진행하고, 공식[% Unbound(미결합률)= 100×FC / TC, % Bound(결합률) = 100 - % Unbound, % Recovery(회수율) = 100 ×(FC+ TC) / T0]을 통해 단백결합률 및 회수율을 계산하였다. 실험결과는 하기 표 4와 같다:
표 4.사람 및 CD-1마우스혈장에서의 시험화합물의 단백결합률
실험결론: 시험화합물은 인간 및CD-1 마우스 혈장중에서 모두 비교적 낮은 단백결합률을 보여주었다.
생체 내 약동학연구
Balb/c마우스에 경구 및 정맥주사 투여한 WX325의 약동학 연구
WX325와 5% DMSO/55% 폴리에틸렌글리콜400/40% 수용액을 혼합, 볼텍스 및 초음파처리(sonocation)하여 1mg/mL에 근접한 맑은 용액으로 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 7 내지 10주령의 Balb/c 암컷 마우스를 선택하여, 후보화합물용액을 정맥으로 주사하였고 투여량은 1mg/kg였다. WX325와10% 솔루톨(solutol)(폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트)수용액을 혼합, 볼텍스 및 초음파 처리하여, 1mg/mL에 근접한 맑은 용액을 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 7 내지 10주령의 Balb/c 암컷 마우스를 선택하여, 후보화합물용액을 경구 투여하였고 투여량은 10mg/kg였다.
일정 시간 동안의 전혈을 수집하여, 혈장을 제조하여 얻었으며, LC-MS/MS방법에 의해 약물의 농도를 분석하고, 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin) 소프트웨어(미국파르사이트(Pharsight)사)를 사용하여 약동학 매개변수를 계산하였다.
SD 랫트에서 경구 및 정맥주사 투여한 WX325의 약물동태학 연구
WX325와 5%DMSO/55% 폴리에틸렌글리콜400/40% 수용액을 혼합, 볼텍스 및 초음파처리(sonocation)하여 1mg/mL에 근접한 맑은 용액으로 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 7 내지 10주령의 수컷 랫트를 선택하여, 후보화합물용액을 정맥으로 주사하였고 투여량은 1mg/kg였다.
WX325와10% 솔루톨수용액을 혼합, 볼텍스 및 초음파 처리하여, 1mg/mL에 근접한 맑은 용액을 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 7 내지 10주령의 SD수컷랫트를 선택하여 후보화합물 용액을 경구 투여하였고 투여량은 10mg/kg였다.
일정 시간 동안의 전혈을 수집하여, 혈장을 제조하여 얻었으며, LC-MS/MS방법에 의해 약물의 농도를 분석하고, 피닉스 윈놀린 소프트웨어(미국 파르사이트사)를 사용하여 약동학 매개변수를 계산하였다.
비글견에서 경구 및 정맥주사 투여한 WX325의 약동학 연구
WX325와 5% DMSO/55% 폴리에틸렌글리콜400/40% 수용액을 혼합, 볼텍스 및 초음파처리(sonocation)하여 1mg/mL에 근접한 맑은 용액으로 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 10kg 전후의 수컷 비글견을 선택하여, 후보화합물용액을 정맥으로 주사하였고 투여량은 1mg/kg였다.
WX325와10% 솔루톨수용액을 혼합하고, 교반 및 초음파 처리하여, 2mg/mL의 균일한 현탁액을 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 10kg 전후의 수컷 비글견을 선택하여 후보화합물용액을 경구 투여하였고 투여량은 10mg/kg였다.
일정 시간동안의 전혈을 수집하여, 혈장을 제조하여 얻었으며, LC-MS/MS방법에 의해 약물의 농도를 분석하고, 피닉스 윈놀린 소프트웨어(미국 파르사이트사)를 사용하여 약동학 매개변수를 계산하였다.
실험결과는 표 5와 같다:
표 5. 시험화합물의 약동학실험결과
참고: T1/2은 반감기; Vdss는 겉보기분포용적; Cl는 클리어런스; AUC0-last는 곡선하면적; Tmax는 최고혈중농도 도달시간; Cmax는 최고혈중농도; F%는 경구투여 생물이용도; iv는 정맥주사; PO는 경구투여; mpk는 mg/kg을 나타낸다.
실험결론: 본 발명의 화합물은 아주 우수한 실험견 약동학 단일 또는 부분지표를 가지고 있다.
생체 내 약효연구
AAV/HBV모델
실험목적: 마우스 체내 항 B형간염바이러스 효과를 AAV/HBV 마우스 모델로 검사하였다.
실험조작: 투약 첫날은 0일 차, 투약 1일째는 -1일 차, 투약 후 1일째는 1일 차로 하였다. 투약 28일전 모든 동물에 1×1011 v.g. rAAV8-1.3HBV 바이러스를 꼬리정맥으로 주사하였으며, 각 동물당 200μL씩 주사하였다. 투약 14일전 및 7일전에, rAAV8-1.3HBV 바이러스를 주사한 모든 마우스는 턱밑 정맥에서 채혈하여 혈청을 수집하였다. 수집한 혈액 샘플은 37℃에서 약 30분 동안 방치하고, 4℃에서, 13,200g로 3분 동안 원심 분리하여 상청액을 수거하였다. 혈청은 HBV DNA, HBeAg과 HBsAg의 함량을 측정하는데 사용하였다. HBV DNA, HBsAg, HBeAg 레벨이 비교적 낮고 무게가 비교적 가벼운 마우스는 이 실험에서 배제되었을 수 있다. 25마리의 마우스를 선택하여 각 군에 평균적으로 나누어 놓고, 또한 각 화합물처리군과 용매 군에서의 바이러스 주입 후 21일째의 HBV DNA, HBsAg, HBeAg 레벨 및 체중을 비교하여 통계적으로 차이가 없음을 확인하였다(P>0.05). 시험화합물 WX325과 10% 솔루톨수용액을 혼합, 볼텍스 및 초음파 처리하여, 균일한 현탁액을 조제하여, 미세다공성막으로 여과 후 사용할 수 있게 준비해두었다. 양성화합물인 테노포비어(Tenofovir)를 생리식염수에 녹이고, 용해될 때까지 초음파처리 및 교반하여, 0.1mg/mL의 원액으로 조제하였고, 생리식염수로 0.01mg/mL가 되게 희석하여 사용 시까지 4℃에서 보관하였다. 시험화합물WX325는 하루에 두 번(BID), 매번 8시간 간격으로, 경구투여(PO)하는 방법으로 투약하였다. 참조화합물인 테노포비어는 매일 두번 경구 투여하는 방법으로 투약하였다. 두 가지 약물 모두 28일간 투여하였고, 여기서 투약 후 3, 7, 10, 28일 차의 혈액샘플을 수집하여, qPCR방법으로 혈장에서의 HBV DNA레벨을 측정하였다. 28일 차에, 마우스는 CO2흡입으로 안락사 시키고, 간조 직을 수집하여, qPCR방법으로 간에서의 HBV DNA레벨을 측정하였다. 실험결과는 도 1, 도 2와 같다.
실험결론: 본 발명의 화합물은 우수한 생체 내 효능을 나타내고, 또한 투여량 의존적 효과를 나타내였다.
Claims (18)
- 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
L1은 단일결합 및 -C1-6알킬기-로부터 선택되고;
R1은 H, Cl, F, Br, I로부터 선택되거나, 또한 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, 4원 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭기, 페닐기, C1-3알킬기, C3-8사이클로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기-O- 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기-O-로부터 선택되고;
R3은 H와 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R은 각각 독립적으로 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 페닐기-O-C(=O)- 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R'는 각각 독립적으로 Cl, F, Br, I, NH2, CH3, CN 및 -N(CH3)2로부터 선택되며;
상기 C1-3헤테로알킬기, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, C1-6헤테로알킬기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 4원 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 -S-, -O-, -NH-, N, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된, C1-3알킬기, C1-6알킬기-O-C(=O)-, C1-6알킬기-C(=O)-, C1-3알킬기-S(=O)2-, C1-3알킬기-S(=O)-, C1-3알킬아미노기, 페닐기, 페닐기-O-C(=O)- 및 피리딜기로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서,
R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CN로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3,로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서,
R은 H, Cl, F, Br, I, NH2, OH, CH3, CN,로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 H, Cl, F, Br, I, Me, Et,및
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알콕시기, 테트라히드로푸라닐기, 티아졸릴기, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산기(3-azabicyclo[3.1.0]hexane group), 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolylgroup), 티에닐기, 피라졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 메틸기, C1-3알킬티오기(alkylthiogroup), C1-3알킬기-S(=O)2-, 사이클로펜틸기, 페닐기, 아제티딘기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸릴기, 피롤리딘-2-온, 피리딘-2(1H)-케톤기, 사이클로헥산기, 사이클로프로판기, 이소티아졸리딘-1,1-디옥시드, 피리미디닐기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 옥사졸리딘-2-온, 테트라히드로피라닐기, 사이클로펜틸기-O-, 피리딜기-O-, 사이클로헥세인옥시드, 1,4-다이옥사닐기, 1,4-다이옥소헵틸기, 모르폴리닐 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제6항에 있어서,
R2는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3,
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제7항에 있어서,
R2는
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
L1은 단일결합, CH2,및
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R3은 H, CH3 및 -CH2CH3로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
구조단위는
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
식중,
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
n은 1또는 2로부터 선택되고;
r은 0 또는 1로부터 선택되며;
T1는 N 또는 CH로부터 선택되고;
R은 제1항에 정의된 바와 같고;
L1은 제1항에 정의된 바와 같고;
R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
R3은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제12항에 있어서,
(여기서, R, L1, R1, R3 및 n은 제12항에 정의된 바와 같다)
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 하기 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제14항에 있어서,
로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 활성성분인 치료 유효량의 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, HBV 관련질환 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710100309 | 2017-02-23 | ||
| CN201710100309.1 | 2017-02-23 | ||
| CN201710648155.X | 2017-08-01 | ||
| CN201710648155 | 2017-08-01 | ||
| CN201810008592 | 2018-01-04 | ||
| CN201810008592.X | 2018-01-04 | ||
| PCT/CN2018/075995 WO2018153285A1 (zh) | 2017-02-23 | 2018-02-09 | 三并环类化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190120300A KR20190120300A (ko) | 2019-10-23 |
| KR102085497B1 true KR102085497B1 (ko) | 2020-03-05 |
Family
ID=63253508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197027723A KR102085497B1 (ko) | 2017-02-23 | 2018-02-09 | 트리사이클릭 화합물 및 이의 응용 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11053260B2 (ko) |
| EP (1) | EP3587420B1 (ko) |
| JP (1) | JP6764039B2 (ko) |
| KR (1) | KR102085497B1 (ko) |
| CN (1) | CN109071544B (ko) |
| AU (1) | AU2018223435B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019017603A2 (ko) |
| CA (1) | CA3054324C (ko) |
| DK (1) | DK3587420T3 (ko) |
| ES (1) | ES2874656T3 (ko) |
| HU (1) | HUE054822T2 (ko) |
| IL (1) | IL268827A (ko) |
| LT (1) | LT3587420T (ko) |
| MX (1) | MX2019010042A (ko) |
| MY (1) | MY175445A (ko) |
| PH (1) | PH12019501955A1 (ko) |
| PL (1) | PL3587420T3 (ko) |
| PT (1) | PT3587420T (ko) |
| RS (1) | RS61913B1 (ko) |
| SG (1) | SG11201907725SA (ko) |
| SI (1) | SI3587420T1 (ko) |
| WO (1) | WO2018153285A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201906135B (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210052603A1 (en) * | 2018-05-03 | 2021-02-25 | Emory University | Modulators of orphan nuclear receptors for nash and other metabolic disorders |
| CN112566913B (zh) * | 2018-08-23 | 2022-05-27 | 福建广生中霖生物科技有限公司 | 三并环类化合物的晶型及其应用 |
| CN110172068A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-27 | 河南龙湖生物技术有限公司 | 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
| JP7433415B2 (ja) * | 2019-08-15 | 2024-02-19 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | オキサゼピン系化合物の調製方法 |
| CN115702152A (zh) * | 2020-04-22 | 2023-02-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 内磺酰胺衍生物及其应用 |
| WO2021228213A1 (zh) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 包含三并环类化合物的组合及其在制备治疗hbv药物中的应用 |
| CN114456099A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-10 | 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 | 一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102060786A (zh) | 2011-01-20 | 2011-05-18 | 天津大学 | 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN106459032A (zh) | 2014-05-13 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2514750E (pt) | 2007-06-18 | 2014-01-23 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo |
| CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| WO2015073774A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| PL3116316T3 (pl) * | 2014-03-13 | 2020-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Allosteryczne modulatory białka rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B |
| TW201720802A (zh) * | 2015-09-15 | 2017-06-16 | 艾森伯利生物科學公司 | B型肝炎核心蛋白質調節劑 |
| WO2017069279A1 (ja) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| WO2018053157A1 (en) * | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Assembly Biosciences, Inc. | Hepatitis b core protein modulators |
-
2018
- 2018-02-09 BR BR112019017603-9A patent/BR112019017603A2/pt active Search and Examination
- 2018-02-09 US US16/488,244 patent/US11053260B2/en active Active
- 2018-02-09 ES ES18757445T patent/ES2874656T3/es active Active
- 2018-02-09 AU AU2018223435A patent/AU2018223435B2/en active Active
- 2018-02-09 RS RS20210671A patent/RS61913B1/sr unknown
- 2018-02-09 WO PCT/CN2018/075995 patent/WO2018153285A1/zh unknown
- 2018-02-09 PL PL18757445T patent/PL3587420T3/pl unknown
- 2018-02-09 MY MYPI2019004841A patent/MY175445A/en unknown
- 2018-02-09 KR KR1020197027723A patent/KR102085497B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-09 MX MX2019010042A patent/MX2019010042A/es unknown
- 2018-02-09 EP EP18757445.4A patent/EP3587420B1/en active Active
- 2018-02-09 JP JP2019557752A patent/JP6764039B2/ja active Active
- 2018-02-09 SI SI201830287T patent/SI3587420T1/sl unknown
- 2018-02-09 HU HUE18757445A patent/HUE054822T2/hu unknown
- 2018-02-09 DK DK18757445.4T patent/DK3587420T3/da active
- 2018-02-09 CA CA3054324A patent/CA3054324C/en active Active
- 2018-02-09 SG SG11201907725SA patent/SG11201907725SA/en unknown
- 2018-02-09 PT PT187574454T patent/PT3587420T/pt unknown
- 2018-02-09 LT LTEP18757445.4T patent/LT3587420T/lt unknown
- 2018-02-09 CN CN201880001646.8A patent/CN109071544B/zh active Active
-
2019
- 2019-08-21 IL IL26882719A patent/IL268827A/en active IP Right Grant
- 2019-08-23 PH PH12019501955A patent/PH12019501955A1/en unknown
- 2019-09-17 ZA ZA2019/06135A patent/ZA201906135B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102060786A (zh) | 2011-01-20 | 2011-05-18 | 天津大学 | 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN106459032A (zh) | 2014-05-13 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018223435A1 (en) | 2019-10-10 |
| CA3054324C (en) | 2020-12-01 |
| DK3587420T3 (da) | 2021-06-07 |
| ZA201906135B (en) | 2021-04-28 |
| CN109071544B (zh) | 2020-03-17 |
| EP3587420A1 (en) | 2020-01-01 |
| CA3054324A1 (en) | 2018-08-30 |
| BR112019017603A2 (pt) | 2020-03-24 |
| MY175445A (en) | 2020-06-29 |
| WO2018153285A1 (zh) | 2018-08-30 |
| EP3587420A4 (en) | 2020-02-19 |
| EP3587420B1 (en) | 2021-03-31 |
| KR20190120300A (ko) | 2019-10-23 |
| SI3587420T1 (sl) | 2021-09-30 |
| JP6764039B2 (ja) | 2020-09-30 |
| ES2874656T3 (es) | 2021-11-05 |
| PL3587420T3 (pl) | 2021-10-11 |
| CN109071544A (zh) | 2018-12-21 |
| AU2018223435B2 (en) | 2020-12-24 |
| PT3587420T (pt) | 2021-06-04 |
| US11053260B2 (en) | 2021-07-06 |
| PH12019501955A1 (en) | 2020-07-06 |
| LT3587420T (lt) | 2021-07-12 |
| MX2019010042A (es) | 2020-01-13 |
| IL268827A (en) | 2019-11-03 |
| JP2020508342A (ja) | 2020-03-19 |
| HUE054822T2 (hu) | 2021-10-28 |
| RS61913B1 (sr) | 2021-06-30 |
| US20200247819A1 (en) | 2020-08-06 |
| SG11201907725SA (en) | 2019-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102085497B1 (ko) | 트리사이클릭 화합물 및 이의 응용 | |
| CN115836072A (zh) | Kras g12c蛋白的抑制剂和其用途 | |
| CN110546149B (zh) | 作为pcsk9抑制剂的哌啶类化合物 | |
| CN102711473A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| KR20160127761A (ko) | C형 간염 바이러스 억제제 및 약품 제조에서의 이의 용도 | |
| EP3527563A1 (en) | Dna-pk inhibitors | |
| AU2005213538A1 (en) | Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists | |
| CN111712499A (zh) | 一种atr抑制剂及其应用 | |
| BR112021011147A2 (pt) | Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas | |
| BR112021015012A2 (pt) | Compostos, composição farmacêutica, método de modulação de tlr7 e método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente | |
| WO2021115335A1 (zh) | 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用 | |
| JP7083836B2 (ja) | アゼチジン誘導体 | |
| CN109563051B (zh) | 作为pde4抑制剂的并环类化合物 | |
| KR20200024852A (ko) | Nik 억제제로서의 신규 치환 아자인돌린 유도체 | |
| CN115340528A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 | |
| TWI706950B (zh) | 二氮雜-苯並熒蒽類化合物 | |
| CN111479808B (zh) | 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP6900406B2 (ja) | Ａｋｔ阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 | |
| CN113698390B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| WO2018224037A1 (zh) | 作为at2r受体拮抗剂的羧酸衍生物 | |
| CN117042769A (zh) | 作为布鲁顿酪氨酸激酶(btk)降解剂的取代的吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶 | |
| CN114276328B (zh) | 作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用 | |
| EA038176B1 (ru) | Производные пирроло-[1,2,5]бензотиадиазепина и их применение для лечения заболевания, вызванного вирусом гепатита в | |
| US20240156780A1 (en) | Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| WO2024114814A1 (en) | Jak inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| A302 | Request for accelerated examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |