JP6900406B2 - Ａｋｔ阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 - Google Patents

Description

本発明は、Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物に関し、具体的には、式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

Aktは、プロテインキナーゼB(protein kinase B、PKB)とも呼ばれ、分子量が約60 kDaのセリン/スレオニンプロテインキナーゼで、いくつかのシグナル経路の重要な交差点にあり、サイトカイン、成長因子および癌遺伝子Rasによって活性化される細胞生存シグナルを調節することができ、真核生物の調節ネットワークに一般的に存在する。Aktシグナル経路は悪性腫瘍、糖尿病、関節リウマチなどの多くの疾患の発生・発展と密接に関連するため、注目されてきた。近年、深くなってきた研究によって、Aktの生物学的作用がより深く理解され、Aktシグナル経路の調節機序に対する研究も重大な突破が多くあり、人類の一部の疾患において発揮する具体的な作用およびその分子調節機序が明らかになってきた。

AktはN末端の調節領域、中間の酵素活性領域、C末端の調節領域およびPHドメインとキナーゼ活性ドメインを連結するヒンジ領域の4つの部分からなる。N末端の調節領域には、一つの血小板-白血球cキナーゼの相同ドメイン、すなわちPHドメインがあり、シグナル伝達の過程におけるその確かな機序がまだ明らかではない。中間の酵素活性領域はセリン/スレオニン残基のリン酸化を触媒する活性を有し、中では、可変ペプチドループ（Tループ）に位置するThr308部位のリン酸化はAktの活性化に必要なものである。C末端には、一つのプロリンに富む疎水性ドメイン（HM）があり、中にAktの完全活性化に必要な2つ目のリン酸化部位Ser473が含まれる。近年、その各ドメインに相応する結晶構造が次々と解析され、重要なリン酸化部位、ATP結合部位およびタンパク質基質結合部位もより深く知られ、Akt/PKBに特異的な小分子阻害剤の開発の基礎となった。

現在、哺乳動物では、Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)およびAkt3(PKBγ)と少なくとも3つのAktサブタイプが見出され、それぞれ染色体14q32、19q13および1q43に位置する3つの異なる遺伝子によってコードされ、85％の配列相同性を有し、同じAGCプロテインキナーゼファミリーに属する。マウス胚胎繊維芽細胞の研究では、異なるAktサブタイプの欠陥株は最終的に異なる表現型につながり、すなわち、Akt1欠陥は胎盤の栄養失調、生長遅延および体重低下として、Akt2欠陥はインスリンおよび血糖の異常として、Akt3欠陥は大脳体積の縮小として現れる。人類の疾患において、Aktの3つのサブタイプの発現と作用も明らかに異なる。

Aktは細胞内における多くの物質、たとえばホルモン、成長因子、サイトカイン、細胞間基質などによって刺激されて活性化することができ、AktはPI3K/Akt経路の中心部分に位置し、PI3Kの直接の標的遺伝子である。多くのサイトカイン、成長因子や物理的刺激などがPI3Kを活性化することによってAktをリン酸化することができる。通常の場合、Aktのリン酸化はPI3K活性を評価する指標とすることができる。

Aktの生理機能に対する研究には、その基質の発見が欠かせない。今まで、すでに100種類超のAktの基質が発見された。Aktの3つのサブタイプおよび多様化な基質は、多くの機能の発揮の構造的な基礎である。活性化されたAktは多くのシグナル経路を通して下流の一連のエフェクター分子の活性化状態に影響を与え、細胞内でアポトーシスの抑制、増殖の促進などの生物学的効果を発揮する。

Akt経路は多くのシグナル経路と互いに交差し、複雑なシグナルネットワークとなっている。特定の場合、Akt経路はNF-κB生存促進シグナルを活性化するか、JNK/p38アポトーシスシグナルを抑制することができるが、p38とAktの間の作用形態はまだ定かではない。異なる細胞の種類でも、異なる細胞の分化段階でも、異なる実験の条件でも、PI3K/Akt経路とRas/MAPK経路の間の相互作用は顕著に2つの経路の異なる段階で現れるが、Akt経路が果たしてRas/MAPK経路に対して陽性調節か陰性調節作用か、そしてある細胞においてどのような調節形態が優勢か、未だに完全に解明されていない。Aktシグナル経路は腫瘍、関節リウマチなどの疾患の発生・発展と密接に関連し、各経路の間の相互の関連と影響は共同で疾患の発生に対して重要な作用を果たす可能性がある。

アフレセルチブ(Afuresertib、GSK2110183)はグラクソ・スミスクライン社によって2008年に発表されたAKT阻害剤で（WO/2008/098104）、Aktの各サブタイプおよびAkt1-E17Kに対する抑制能力が強い（Ki Akt1/2/3 = 0.08 nM/ 2 nM/ 2.6 nM；Akt1-E17K = 0.2 nM）。当該化合物は現在臨床II期の研究段階にあり、MTDは125 mgである。当該化合物はまだすこし不良反応があり、主に吐き気(35.6％)、下痢(32.9％)、消化不良(24.7％)として現れる。そのため、市場にはまだ抑制能力が強く、毒性・副作用が小さい、新規なAkt阻害剤が必要である。

WO/2008/098104 WO2009/158371A1

本発明は式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

（ただし、
R₁はH、ハロゲン、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、シクロプロピル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる。

XはCおよびNから選ばれる。
YはS、O、NおよびN(CH₃)から選ばれる。
ZはC(R₂₁)(R₂₂)、C(=O)、OおよびSから選ばれる。

WはC(R₆₁)(R₆₂)およびC(=O)から選ばれる。

は5員ヘテロアリール基である。
Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、R₆₁およびＲ₆₂はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基から選ばれる。

−ｍは0、1または2である。
R₃は、任意に1、2または3個のRで置換されたフェニル基およびピリジル基から選ばれる。

R₄およびR₅はそれぞれ独立にHおよびCH₃から選ばれる。
RはF、Cl、CNまたはCF₃から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記R₁はF、Cl、Br、I、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R₃は

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R₁はF、Cl、Br、I、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R₃は

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、

（ただし、R、R₁、R₄、R₅は上記の通りに定義されている。）
から選ばれる。
また、本発明は、

から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、

から選ばれる。
また、本発明は、治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。

また、本発明は、腫瘍、糖尿病、関節リウマチを治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
本発明の別の一部の技術方案は上記各変量を自由に組み合わせることによって得られる。

技術効果
本発明の化合物、すなわちAkt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物は、腫瘍、糖尿病、関節リウマチの治療において非常に応用の将来性がある。特に癌の治療において、Akt1 E17K突然変異の腫瘍に対して精確な治療作用がある。既存技術と比べ、本発明の化合物は活性が良く、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼに対して、LNCaP細胞の抑制活性が特に良い。Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物は、同じ種類の製品と比べて治療効果が良く、毒性・副作用が低い新薬として期待されている。

定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されたいない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照)。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選ばれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

）および楔形点線結合（

）で一つの立体中心の絶対配置を、波線（

）で楔形実線結合（

）または楔形点線結合（

）を、棒状実線結合（

）および棒状点線結合（

）で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、E、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、(-)-および(+)-鏡像異性体、(R)-および(S)-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

光学活性な(R)-および(S)-異性体ならびにDおよびL異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵ I)またはC-14(¹⁴C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち=O）である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばR）のいずれかが化合物の組成または構造に1回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が0〜2個のRで置換された場合、前記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれの場合においてもRが独立の選択肢を有する。また、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が0の場合、たとえば-(CRR)₀-は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばA-XにおけるXがない場合、当該構造が実際にAとなることを表す。置換基は一つの環における1個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位

は置換基Rがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Lは-M-W-で、この時-M-W-は左から右への読む順と同様の方向で環Aと環Bを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Aと環Bを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O) 、-S(=O)₂-、および任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)₂N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「5〜7員環」とは環状に並ぶ5〜7個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5〜7員環」はたとえばフェニル、ピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「5〜7員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジニル基およびピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した5、6、7員の単環または二環あるいは7、8、9または10員の二重環複素環基の芳香環で、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。注意すべきのは、芳香族複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下であることである。橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちC、O、NまたはS）が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素-窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三重環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H-1, 5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1H-1,2,3-トリアゾリル基、2H-1,2,3-トリアゾリル基、1H-1,2,4-トリアゾリル基、4H-1,2,4-トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの（たとえばメチル基）、2価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、2価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばC₁-C₁₂は1-12個の炭素原子を表し、C_1-12はC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂から、C_3-12はC₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂から選ばれる）。 「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は6〜12員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、2価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル)基、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル基、1,4-および3-プロピニル基、3-ブチニル基、およびより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH=CH-O-CH₃、 -CH₂-CH=N-OCH₃和-CH=CH-N(CH₃)-CH₃を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH₂-NH-OCH₃が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル)基、1-ピペリニジル基、2-ピペリジニル基、3-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、3-モルホリニル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリルインドール-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジニル基および2-ピペラジニル基を含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば-CH₂F）でも多置換のもの（たとえば-CF₃）でもよく、1価のもの（たとえばメチル基）、2価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(たとえば、n-プロピル基やイソプロピル基)、ブチル基(たとえば、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基)、ペンチル基(たとえば、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の不飽和の炭素-炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ(C₁-C₄)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基および3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、C_1-6アルコキシ基は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびS-ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多重置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば1〜3個の環で、ここで、少なくとも1個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3 -イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基および6-キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-(1-ナフトキシ)プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル（Boc）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Cbz）基および9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基、トリフェニルメチル（Tr）基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Bn）基、p-メトキシベンジル（PMB）基、9-フルオレニルメチル（Fm）基およびジフェニルメチル（DPM）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。aqは水を、HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を、m-CPBAは3-クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMはジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、BOCはアミン保護基のt-ブチルカルボニル基を、Fmocはアミン保護基のフルオレニルメトキシカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH₃はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフランを、Boc₂Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを、SOCl₂は塩化チオニルを、CS₂は二硫化炭素を、TsOHはp-トルエンスルホン酸を、NFSIはN-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを、n-Bu₄NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、iPrOHは2-プロパノールを、mpは融点を、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表す。

化合物は人工的にまたはChemDra<登録商標>ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

実施例1

中間体1A：5-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
20℃で、窒素の保護下において、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸エチル(30.00 g, 127.61 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4.48 g, 6.38 mmol)およびヨウ化第一銅(1.22 g, 6.38 mmol)をトリエチルアミン(109.50 g, 1.08 mol, 150.00 mL)に懸濁させた後、プロパルギルアルコール(15.74 g, 280.74 mmol，16.57 mL)を上記混合物に滴下し、反応液を120℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーによる検出では完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（350 mL）で希釈し、ろ過し、ろ液を2 mol/Lの塩酸で洗浄し(80 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにによって精製して中間体1Aを得た(黄色油状液体、23.20 g、収率85.72％)。LCMS (ESI) m/z: 211 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
中間体1B：5-(3-ヒドロキシプロピル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
窒素の保護下において、実施例1A（25.82 g，121.76 mmol）のメタノール（250 mL）溶液に、乾燥パラジウム炭素（3 g，10％）を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、25℃、50psiにおいて4時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、中間体1Bを得（黄色油状液体，23.10 g）、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 215 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
中間体1C：4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
0℃で、窒素の保護下において、撹拌しながら、実施例1B（23 g，88.40 mmol）および三塩化アルミニウム（35.36 g，265.21 mmol）のジクロロメタン（150 mL）懸濁液に液体臭素（14.13 g，88.40 mmol）を滴下した。滴下終了後、25℃で2時間撹拌した後、水（100 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（800 mL）で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム（100 mL×2）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Cを得た（黄色油状液体，26.01 g，収率97.54％）。 LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.93 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 4.33 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.57 - 7.66 (s, 1 H)
中間体1D：5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
中間体1C（18.52 g, 61.40 mmol）、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16.98 g, 73.68 mmol, 塩酸塩)、Pd(dppf)Cl₂ (4.49 g, 6.14 mmol)および炭酸セシウム(40.01 g, 122.80 mmol)をDMF(100.00 mL)および水(20.00 mL)の混合溶液で、105℃で4時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように調整し、酢酸エチルで（150 mL×2）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で（60 mL×2）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Dを得た（黄色固体，14.30 g，収率67.54％）。LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 6.27 - 6.41 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.72 - 7.98 (m, 1 H)
中間体1E：5-(3-ブロモプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体1D（14.3 g，44.31 mmol）および四臭化炭素（17.63 g，44.31 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（15.11 g，57.60 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液を滴下した。反応物を0〜8℃で3時間撹拌した後、20℃で9時間撹拌した。反応物を濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Eを得た（黄色固体，15.00 g，収率98.62％）。 LCMS (ESI) m/z: 343 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.33 - 4.58 (m, 2 H) 6.49 - 6.58 (m, 1 H) 7.45 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H)
中間体1F：6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1E（14.42 g，42.01 mmol）のDMF(100.00 mL)溶液に炭酸セシウム（27.38 g，84.02 mmol）およびヨウ化カリウム（10.46 g，63.02 mmol）を入れ、混合物を10〜20℃で12時間撹拌した。水（50 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（200 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Fを得た（黄色固体，6.10 g，収率53.32％）。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.22 - 2.44 (m, 2 H) 3.16 - 3.31 (m, 2 H) 4.36 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 4.46 - 4.61 (m, 2 H) 6.44 - 6.55 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (s, 1 H)
中間体1G：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
20℃で、中間体1F（3.37 g，12.85 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にNCS(1.95 g, 14.60mmol)を入れた。 反応物を20℃で4時間撹拌し、水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Gを得た（黄色固体，3.2 g，収率76.16％）。 LCMS (ESI) m/z: 297 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.32 - 4.43 (m, 4 H) 7.46 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)
中間体1H：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体1G（2.65 g，8.10 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）および水（10 mL）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（3.4 g，81.04 mmol）を入れた後、当該混合物を20〜60℃で2時間反応させた。室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように酸性化し、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、中間体1Hを得た（黄色固体，2.13 g，収率96.98％）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.23 (s, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (s, 1 H)
中間体1I：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体1H（1.7 g， 5.06 mmol）および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(2.03 g, 6.07 mmol, 塩酸塩)のDMF（50 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（3.92 g，30.37 mmol，5.3 mL）およびT₃P (6.44 g, 10.12 mmol, 6.02 mL, 純度50％酢酸エチル溶液)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させ、2N塩酸（80 mL）を入れ、酢酸エチル（150 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Iを得た（白色固体，2.2 g，収率74.88％）。 LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H)
実施例1の製造：
中間体1I（4.60 g，7.96 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に水加ヒドラジン(11.95 g, 238.79 mmol)を入れ、混合溶液を20〜60℃で3時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して実施例1を得た（2.8 g，収率75.25％，ee値100％, ギ酸塩）。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.07 (d, J=9.91 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.48 - 8.60 (s, 1 H)
実施例2

中間体2A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体2Aは中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 532 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (d, J=4.64 Hz, 2 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.28 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.84, 4.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.85 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 8.00 (s, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H)
実施例2の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 - 2.39 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.56 (br. s., 1 H) 7.39 (dd, J=7.72, 4.96 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.64 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H)
実施例3

中間体3A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 2.82 - 3.04 (m, 2 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.71 - 4.04 (m, 2 H) 4.18 - 4.40 (m, 2 H) 4.41 - 4.67 (m, 1 H) 7.29 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.64 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.41 (d, J=5.40 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=9.03 Hz, 1 H)
実施例3の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 4.33 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 7.40 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 2 H)

実施例4

中間体4A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 565.
実施例4の製造：
中間体4A（60 mgの粗製品）のテトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（5 mL）溶液に水加ヒドラジン(108 mg, 2.12 mmol)を入れ、混合溶液を15℃で12時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して実施例4を得た（30 mg，収率64.16％）。 LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.11 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 2 H) 7.13 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.07 (d, J=7.15 Hz, 1 H)

実施例5

中間体5A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 567.
実施例5の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 2.68 - 3.06 (m, 5 H) 3.11 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.27 - 4.31 (m, 2 H) 6.99 (td, J=8.44, 2.32 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=9.88, 2.45 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.79 (d, J=8.28 Hz, 1 H)

実施例6

中間体6A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 549. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 3 H) 3.82 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.59 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.55 (d, J=9.17 Hz, 1 H)
実施例6の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δppm 2.33 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 4.18 - 4.44 (m, 2 H) 4.50 - 4.69 (m, 1 H) 6.97 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.40 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H)
実施例7

中間体7A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 567. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.88 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.36, 3.95 Hz, 1 H) 3.10 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.38 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.48 (d, J=8.91 Hz, 1 H)
実施例7の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.06 (m, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 4.34 (dd, J=4.45, 1.82 Hz, 2 H) 4.44 - 4.63 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
実施例8

中間体8A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 565.
実施例8の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 (t, J=7.03 Hz, 4 H) 4.34 (dt, J=6.21, 3.92 Hz, 2 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.43 - 8.63 (m, 1 H)
実施例9

中間体9A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.21 (m, 2 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.00 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.44 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.57 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.50 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
実施例9の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.94 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 4 H) 4.34 (ddd, J=7.53, 3.58, 2.45 Hz, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例10

中間体10A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.53 (d, J=10.92 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.62 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
実施例10の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.21 - 2.52 (m, 2 H) 3.06 - 3.29 (m, 6 H) 4.34 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
実施例11

中間体11A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 3 H) 3.72 - 3.96 (m, 2 H) 4.30 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.47 - 8.61 (m, 1 H)
実施例11の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.15 - 2.54 (m, 2 H) 2.99 - 3.30 (m, 6 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.29 - 7.80 (m, 5 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
実施例12

実施例12の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.76 (d, J=10.42 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=13.80, 8.66 Hz, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.25 - 4.40 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=7.87, 6.21 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
実施例13

中間体13A：1-クロロ-N-((S)-2-(1,3-フタルイミド-2-イル)-1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 517. ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.46 (m, 2 H) 3.16 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 (dd, J=12.55, 6.27 Hz, 2 H) 5.33 - 5.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.61 (m, 7 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=5.27, 3.01 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H)
実施例13の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.44 (m, 2 H) 3.19 (t, J= 6.96 Hz, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 4.24 - 4.43 (m, 2 H) 5.38 (dd, J=9.47, 5.21 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H)
実施例14

中間体14A：1-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1F（50 mg，190.65 μmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にNBS(36 mg, 200.13 μmol)を入れた。反応物を15℃で16時間撹拌した後、酢酸エチル（15 mL）を入れ、有機相を飽和食塩水（20 mL×3）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（白色固体の粗製品，63 mg）。LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 4.30 - 4.35 (m, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
中間体14B：1-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14A（66 mg，184.63 μmol）のメタノール（3 mL）および水（1 mL）混合溶液に水酸化ナトリウム（30 mg，738.52 μmol）を入れた後、当該混合物を50℃で16時間反応させた。減圧でメタノールを蒸留で除去し、残留物を1N塩酸でpH=4〜5になるように酸性化した後、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（黄色固体，80 mg）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
中間体14C:1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
-20℃で、窒素の保護下において、中間体14B（80 mg， 255.45μmol）のDMF（5 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（99 mg，766.35μmol）、TBTU (123 mg, 383.18μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(94 mg，281μmol)を入れた。 混合物を-20〜15℃で2時間反応させ、酢酸エチル（20 mL）を入れ、飽和塩化アンモニウム（50 mL×3）、食塩水（50 mL×3）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（白色固体，131 mg）。LCMS (ESI) m/z: 593 (M+1).
実施例14の製造：
中間体14C（131 mgの粗製品）のテトラヒドロフラン（3 mL）およびメタノール（3 mL）混合溶液に水加ヒドラジン(226 mg, 4.41 mmol)を入れ、混合溶液を15℃で16時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（44 mg，収率39.1％, ee値100％）。 LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 4 H) 4.23 - 4.41 (m, 2 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 6.92 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 8.48 - 8.52 (m, 1 H)
実施例15

中間体15A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 629 (M+1).
実施例15の製造：
中間体15A（210 mgの粗製品）のメタノール（10 mL）溶液に水加ヒドラジン(210 mg, 219.41 μmol)を入れ、混合溶液を25〜60℃で15分間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（44.1 mg，収率39.1％, ee値100％）。 LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). ¹H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99-7.19 (m, 2H), 4.51-4.81 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.12-3.32 (m, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H)
実施例16

中間体16A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例16の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 - 2.45 (m,2 H) 2.97 - 3.31 (m, 6 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 4.52 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 - 7.25 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 8.41 - 8.61 (m, 1 H)
実施例17

中間体17A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例17の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.46 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 4.23 - 4.38 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 - 8.64 (m, 1 H)
実施例18

中間体18A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例18の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.88 - 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例19

中間体19A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例19の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.23-2.25 (m, 7.07 Hz, 2 H) 2.88 - 2.96 (m,4 H)3.04-3.07 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 3 H) 7.70 - 7.07 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.84-8.36 (br d, J=8.19 Hz, 1 H)
実施例20

中間体20A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1).
実施例20の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (q, J=6.79 Hz, 2 H) 2.88 (br d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.02 - 3.07 (m, 4 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=6.85, 5.14 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (td, J=7.58, 1.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 8.79 (br d, J=7.82 Hz, 1 H)
実施例21

中間体21A:5-ブロモフラン-2-カルボン酸メチル
5-ブロモフラン-2-カルボン酸（8.00 g, 41.89 mmol）のメタノール溶液に濃硫酸（14.72 g，150.08 mmol，8 mL）を入れた。その後、90℃で24時間還流させ、室温に冷却し、減圧で蒸留で溶媒のメタノールを除去し、酢酸エチル（150 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL×3）、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥して標題の化合物を得た（白色固体，8.12 g，収率94.55％）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H)
中間体21B：5-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)フラン-2-カルボン酸メチル
20℃で、窒素の保護下において、撹拌しながら、中間体21A(3.8 g, 18.54 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(650.51 mg, 926.78 μmol)およびヨウ化第一銅(176.51 mg, 926.78 μmol)をトリエチルアミン(18.83 g, 186.10 mmol, 25.80 mL)およびアセトニトリル（12.50 mL）に懸濁させた後、プロパルギルアルコール(2.08 g, 37.07 mmol，2.19 mL)を上記混合物に滴下し、反応液を100℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーによる検出では完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（150 mL）で希釈し、ろ過し、ろ液を2N塩酸で洗浄し(100 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにによって精製して標題の化合物を得た(黄色油状液体、2.2 g、収率63.18％)。 LCMS (ESI) m/z: 181 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.53 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H)
中間体21C：5-(3-ヒドロキシプロピル)フラン-2-カルボン酸メチル
窒素の保護下において、中間体21B（2.2 g，10.94 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に、乾燥パラジウム炭素（0.3 g，10％）を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、25℃、50psiにおいて4時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、標題の化合物を得（黄色油状液体，2.0 g, 収率84.30％）、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 185 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.15 - 6.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H)
中間体21D：4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フラン-2-カルボン酸メチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体21C（2.0 g，9.22 mmol）、三塩化アルミニウム（3.69 g，27.67 mmol）のジクロロメタン（50 mL）混合物に液体臭素（2.21 g，13.83 mmol）を滴下した。滴下終了後、25 ℃で2時間撹拌した後、水（30 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（80 mL）で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム（30 mL×2）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（黄色油状液体，2.10 g，収率85.22％）。 LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). ¹H NMR 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 7.08 - 7.17 (s, 1 H)
中間体21E：5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボン酸メチル
中間体21D（700 mg, 2.62 mmol）、1H-ピラゾール-3-イルボロン酸(586.19 mg, 5.24 mmol, 塩酸塩)、Pd(dppf)Cl₂(191.67 mg, 261.95 μmol)および炭酸水素ナトリウム(1.32 g, 15.72 mmol)をDMF(5 mL)および水(1 mL)の混合液で、105℃で窒素の保護下において4時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように調整し、水層を酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（黄色固体，142 mg，収率19.46％）。LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.78 - 3.24 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 2 H) 3.85 - 4.00 (m, 3 H) 6.16 - 6.51 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 1 H) 7.12- 7.66 (m, 1 H)
中間体21F：6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸メチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体19E（133.55 mg，479.52 μmol）および四臭化炭素（17.63 g，44.31 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（125.77 mg，479.52 μmol）を入れた。反応物を60℃で2時間撹拌した後、濃縮・乾燥した。炭酸セシウム（156.24 mg，479.52 μmol）およびヨウ化カリウム（79.60 mg，479.52 μmol）およびDMF (3 mL)を上記混合物に入れ、続いて20℃で2時間撹拌した。減圧で乾燥するまで濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（黄色固体，101 mg，収率85.79％）。 LCMS (ESI) m/z: 233 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 7.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H)
中間体21G：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸メチル
20℃で、中間体21F（98 mg，399.16 μmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液にNCS(63.96 mg, 478.99 μmol)を入れた。 反応物を20 ℃で4時間撹拌した後、水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物1Gを得た（黄色固体，72 mg，収率51.71％）。LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.35 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)
中間体21H：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸
中間体21G（72 mg，206.27 μmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）および水（3 mL）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（87 mg，2.06 mmol）を入れた後、当該混合物を10〜20℃で12時間反応させた。反応終了後、2N塩酸でpH=5になるように酸性化し、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（黄色固体，78 mg，収率89.21％）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1).
中間体21I:1-クロロ-N-((S)-1-（3,4-ジフルオロフェニル）-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体21H（78 mg，184.02 μmol）および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(116 mg, 368.03 μmol, 塩酸塩)のDMF（2 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（143 mg，1.1 mmol）およびT₃P(234 mg, 368.03 μmol, 218.88 μL, 純度50％酢酸エチル溶液)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させ、2N塩酸（10 mL）を入れ、酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，98 mg，収率73.57％）。LCMS (ESI) m/z: 551 (M+1).
実施例21の製造：
20℃で、中間体21I（98 mg, 135.38 μmol）のメタノール（5 mL）溶液に水加ヒドラジン(203 mg, 4.06 mmol)を入れ、混合溶液を60℃で0.5時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（19.38 mg，収率33.93％, ee値100％）。 LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.07 - 3.29 (m, 4 H) 4.37 - 4.48 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例22

中間体22A：1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (100 mg, 289.35 μmol)およびメチルボロン酸(139 mg, 2.31 mmol)のDMF(12 mL)溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(47 mg, 57.87 μmol)および炭酸カリウム(240mg, 1.74 mmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において110℃で撹拌しながら7時間反応させた。その後、酢酸エチル（25 mL）で希釈し、飽和食塩水（40 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（赤色固体，100 mgの粗製品）が、そのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1).
中間体22B：1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、中間体20Bを得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 249 (M+1).
中間体22C：1-メチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.31 (s, 5 H) 2.92 - 3.23 (m, 4 H) 3.77 - 4.00 (m, 2 H) 4.22 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81- 7.90 (m, 2 H)
実施例22の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.95 - 3.17 (m, 5 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.45 - 4.61 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例23

中間体23A：1-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)およびフェニルボロン酸(34 mg, 281.34 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水（0.8 mL）の溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(28.72 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において110℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、まず反応液をろ過し、さらにろ液を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（透明の油状液体，61 mg，収率73.96％）。 LCMS (ESI) m/z: 339 (M+1)
中間体23B：1-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体23C：1-フェニル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 591 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 6.86 - 7.07 (m, 3 H) 7.20 - 7.40 (m, 7 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.74 - 7.85 (m, 1 H)
実施例23の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 461 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 3 H) 3.06 - 3.17 (m, 3 H) 4.13 - 4.35 (m, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 6.91 - 7.09 (m, 3 H) 7.37 (d, J=4.14 Hz, 7 H) 7.68 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
実施例24

中間体24A：1-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)およびピリジン-3-ボロン酸(35 mg, 281.34 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水（0.8 mL）の溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(29 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において100℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、さらに酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（透明の油状液体，56 mg，収率69.46％）。 LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
中間体24B：1-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体224：1-(ピリジン-3-イル)-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 592 (M+1). ¹HNMR(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 3 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 6.86 - 7.08 (m, 3 H) 7.30 (s, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 6 H) 8.46 - 8.51 (m, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H)
実施例24の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 3 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.80 (s, 2 H) 8.41 - 8.59 (m, 3 H)
実施例25

中間体25A：1-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 289.35 μmol)および中間体23-1(72 mg, 468.9 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水（1 mL）の溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(29 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において100℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、さらに酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（透明の油状液体，50 mg，収率69.06％）。 LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
中間体25B：1-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
窒素の保護下において、中間体25A（50 mg，161.91 μmol）のエタノール（10 mL）溶液に、乾燥パラジウム炭素（50 mg，10％）を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、15℃、1atmにおいて1時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、標題の化合物を得（黄色油状液体，50 mg, 収率97.41％）、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 291 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.21 (m, 3 H) 1.28 - 1.36 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 2 H) 4.30 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H)
中間体25C：1-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体25D：1-エチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 4.41 - 4.58 (m, 1 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H)
実施例25の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.140 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.186 - 2.303 (m, 2 H) 2.460 - 2.590 (m, 2 H) 2.918 (s, 6 H) 4.010 - 4.186 (m, 2 H) 4.315 - 4.478 (m, 1 H) 6.813 - 6.891 (m, 1 H) 6.916 - 7.032 (m, 2 H) 7.152 - 7.239 (m, 1 H) 7.284 (s, 1 H) 7.618 - 7.672 (m, 1 H) 8.373 - 8.442 (m, 1 H)
実施例26

中間体26A：1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)のDMF(5 mL)溶液にPd₂(dba)₃(32 mg, 35.17 μmol)、DPPF(26 mg, 46.89 μmol)、シアン化亜鉛(55 mg, 468.90 μmol)およびZn(31 mg, 468.90 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において130℃で撹拌しながら16時間反応させた。 まず反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（無色透明の油状液体，61 mg，収率89.24％）。

LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1). ¹HNMR(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 4.33 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.29 - 8.41 (m, 1 H)
中間体26B：1-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体26C：1-シアノ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.40 (m, 2 H) 2.92 - 3.12 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 4.39 - 4.55 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 4 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H)
実施例26の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 3 H) 4.41 - 4.60 (m, 3 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H)
実施例27

中間体27A：1-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1F（200 mg，762.40 μmol）のTHF（5 mL）溶液にNIS(180 mg, 800 μmol)を入れた。 反応液を15〜50℃で32時間撹拌しながら反応させた。反応液をそのまま濃縮して標題の化合物を得た（赤色固体の粗製品，500 mg）。

中間体27B：1-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体27A(110 mg, 283.34 μmol)のDMF(5 mL)溶液にヨウ化第一銅(108 mg, 566.68 μmol)、2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸メチル(272.16 mg, 1.42 mmol)を入れた。反応液を70℃で16時間撹拌しながら反応させた。まず反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（15 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，70 mg，収率72.42％）。 LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
中間体27C：1-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体27D：1-トリフルオロメチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 583 (M+1).
実施例27の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 4 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 4.48 - 4.59 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.41 - 8.56 (m, 1 H)
実施例28

中間体28A：1-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1F(60 mg, 228.72 μmol)のTHF(5 mL)および水（0.35 mL）溶液にSelect F(243 mg, 686.16 μmol)を入れ、反応液を70℃で40時間撹拌しながら反応させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって標題の化合物を得た（白色製品，45 mg, 収率68.07％）。 LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1).
中間体28B：1-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体28C：1-フルオロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).
実施例28の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 4.40 - 4.57 (m, 3 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.41 - 8.58 (m, 1 H).
実施例29

中間体29A：1-クロロ-N-(1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 545 (M+1).
実施例29の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (d, J=6.90 Hz, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H) 4.09 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 4.28 - 4.32 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H).
実施例30

中間体30A：1-クロロ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1G (700 mg, 2.14 mmol)の水(10mL)および氷酢酸(10 mL)の混合溶液にCAN(4.69 g, 8.56 mmol)を入れた。 反応液を15℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル（30 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL×3）、食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物の粗製品を得（630 mg）、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 311 (M+1).
中間体30B：1-クロロ-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
0℃で、中間体30A(350 mg, 1.13 mmol)のメタノール（20 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム(85.5 mg, 2.26 mmol)を入れ、反応液を0℃で5分間撹拌しながら反応させた。反応液に水（20 mL）を入れてクエンチングした後、減圧で蒸発でメタノールを除去し、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，245 mg，収率69.32％）。 LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
中間体30C：1-クロロ-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
0℃で、中間体30B（75 mg，239.79 μmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（10 mg, 239.79 μmol）およびヨードメタン(41 mg, 287.75 μmol)を入れた。反応液を0℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（20 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，40 mg，収率46.80％）。 LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
中間体30D：1-クロロ-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。

中間体30E：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 579 (M+1).
実施例30の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.36 - 2.67 (m, 2 H) 2.93 - 3.20 (m, 4 H) 3.45 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 1 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H)
実施例31

中間体31A：1-クロロ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 283 (M+1).
中間体31B：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 563 (M+1).
実施例31の製造：
実施例14で記載された方法のように製造して実施例31を得た。 LCMS (ESI) m/z: 433(M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 (d, J=10.54 Hz, 5 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 4.63 - 4.68 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H) 8.52 - 8.54 (m, 1 H)
実施例32

実施例32は実施例31の製造方法を参照して製造した。LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 - 2.40 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 3.14- 3.29 (m, 2 H) 4.38 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.58 (m, 1 H) 5.14 - 5.17 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 - 8.23(m, 1 H) 8.50 - 8.51 (m, 1 H)
実施例33

中間体33A：1'-クロロ-5',6'-ジヒドロスピロ[[1,3]ジチオール-2,7'-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン]-9'-カルボン酸エチル
中間体30A（60 mg，188.05 μmol）のトルエン（3 mL）にエタンジチオール（27 mg, 282.08 μmol）およびp-トルエンスルホン酸(32 mg, 188.05 μmol)を入れた。反応液を100℃で1時間反応させた後、反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 387 (M+1).
中間体33B：1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
-78℃で、窒素の保護下において、ヨードスクシンイミド(260 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン（8 mL）溶液にフッ化水素ピリジン(287 mg, 2.89 mmol)および中間体33A（59 mg，144.73 μmol）を入れ、反応液を-78℃〜15℃で3時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（20 mL×2）で抽出し、2Mの塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して乾燥し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た（35 mg，収率72.68％）。 LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
中間体33C：1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 305 (M+1).
中間体33D：1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 585 (M+1).
実施例33の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 455 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 2.94 - 3.09 (m, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
実施例34

中間体34A：((2S)-2-(1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル)メチルアミノギ酸 (9H-フルオレン-9-イル)メチル
中間体1Iで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 655 (M+1).
実施例34の製造：
中間体34A(50 mg，65.02 μmol)およびジエチルアミン(24 mg, 325.10 μmol)をDMF(2 mL)溶液で室温で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（20 mL）を入れて希釈し、飽和塩化アンモニウム（10 mL×2）、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して実施例32を得た（5 mg，収率16.87％）。LCMS (ESI) m/z: 433 (M+1).¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (br. s., 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 2 H) 4.58 - 4.63 (m, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.37 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 - 8.91 (m, 1 H)
実施例35

中間体35A：N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 547 (M+1).
実施例35の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.88 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 4.19 - 4.30 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 1 H)
実施例36

中間体36A:2,4-ジオキソ-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)酪酸エチル
ナトリウム塊(571 mg, 24.84 mmol)をエタノール(30.00 mL)に懸濁させた後、シュウ酸ジエチル(3.63 g, 24.84 mmol)および1-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]エタノン(3.00 g, 12.42 mmol)をそれに入れた。反応液を15℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して標題の化合物の粗製品（4.2 g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.03 (m, 9 H) 1.37 - 1.41 (m, 5 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 4 H) 5.52 (s, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.27 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H)
中間体36B:2-(3-ヒドロキシプロピル)-2'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体36A（3.60 g，8.72 mmol）および3-ヒドラジニルプロパン-1-オール（3.31 g，26.16 mmol）のエタノール（50.00 mL）溶液にトリエチルアミン（4.41 g，43.60 mmol）を入れた後、当該混合物を78℃で0.5時間撹拌しながら反応させた。減圧で蒸発でエタノールを除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（200 mL）に入れ、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して黄色油状の標題の化合物の粗製品（3.32 g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
中間体36C:2-(3-ブロモプロピル)-2'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体1Eについて記載された方法のように製造し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
中間体36D:2-(3-ブロモプロピル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体36C(2.48 g, 4.71 mmol)のジクロロメタン（8 mL）溶液にトリフルオロ酢酸(7 mL, 94.19 mmol)を入れ、反応液を15℃で16時間撹拌し、濃縮して直接に標題の化合物の粗製品（1.54 g）を得た。LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
中間体36E：6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a：5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸エチル
中間体36D(1.54 g, 4.71 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に炭酸セシウム(4.60 g, 14.13 mmol)を入れた。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。減圧で蒸発でエタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（30 mL）に入れて希釈し、水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して黄色油状の標題の化合物の粗製品を得、粗製品を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（168 mg，収率13.21％）。LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 4.54 - 4.70 (m, 4 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H)
中間体36F：11-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a：5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸エチル
中間体36E(156 mg, 577.86 μmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にNCS (77 mg, 577.86 μmol)および氷酢酸HOAc(35 mg, 577.86 μmol)を入れた。反応液を60℃で24時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（10 mL）に入れて希釈し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の標題の化合物の粗製品（130 mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.38 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 4.51 - 4.57 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H)
中間体36G：11-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a：5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸
中間体36F（130 mg，463.11 μmol）のメタノール（2 mL）、テトラヒドロフラン（2 mL）および水（2 mL）の混合溶液に水酸化ナトリウム（74 mg，1.85 mmol）を入れた。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。減圧でメタノールおよびテトラヒドロフランを蒸留で除去し、残留物を希塩酸（1N）でpHが3〜4になるように調整し、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の標題の化合物の粗製品を得（130 mg）、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1)
中間体36H：11-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a:5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.47 - 4.57 (m, 4 H) 4.71 - 4.85 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.78 - 7.86 (m, 2 H)
実施例36の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 5 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 8.41 - 8.57 (m, 1 H)
実施例37

中間体37A:5-クロロチオフェン-2-ギ酸 2-(t-ブトキシ)エチル
0℃で5-クロロチオフェン-2-ギ酸(5.80 g, 35.67 mmol)のジクロロエタン(60.00 mL)溶液に塩化オキサリル（5.43 g, 42.80 mmol, 3.74 mL）を滴下した後、DMF(100.00 μL)を入れ、反応液を20℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮して乾燥した。 残留物をテトラヒドロフラン（30 mL）に再溶解させた後、0℃で2-t-ブトキシエタノール(4.22 g, 35.67 mmol, 4.68 mL)およびトリエチルアミン(10.83 g, 107.01 mmol, 14.83 mL)のテトラヒドロフラン(50.00 mL)を滴下し、反応液を20℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（50 mL）に再溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油状の標題の化合物を得た（9.16 mg，収率95.56％）。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 3.56 - 3.71 (m, 2 H) 4.29 - 4.43 (m, 2 H) 6.95 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
中間体37B:5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸 2-t-ブトキシエチル
20℃で、2-t-ブトキシエタノール(660 mg, 5.58 mmol)のDMF（10.00 mL）溶液に水素化ナトリウム(223 mg, 5.58 mmol, 純度60％)を入れた。その後、中間体37B(1.00 g, 3.72 mmol)を入れた。反応液を20〜65℃で窒素の保護下において1.5時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を氷酢酸（1 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（30 mL）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30 mL）、飽和食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た（813 mg, 収率62.27％）。 LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.2 - 1.3 (m, 18 H) 3.6 - 3.7 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
中間体37C：5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37B（813 mg，2.32 mmol）のメタノール（10.00 mL）溶液にナトリウムメトキシド(138 mg, 2.55 mmol)を入れた。反応液を65℃で窒素の保護下において1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を氷酢酸（0.2 mL）でクエンチングし、濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10 mL）、飽和食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得た（600 mg, 粗製品）。 LCMS (ESI) m/z: 259 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.72 - 3.76 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.27 Hz, 1 H)
中間体37D：4-ブロモ-5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37C（600 mg，2.32 mmol）のテトラヒドロフラン（10.00 mL）溶液にNBS(496 mg, 2.79 mmol)を入れた。反応液を20℃で窒素の保護下において1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色透明の油状の標題の化合物を得た（700 mg，収率88.69％）。 LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (s, 9 H) 3.68 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 7.47(s, 1 H)
中間体37E：5-(2-t-ブトキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37D(500 mg, 1.47 mmol)および中間体1-2(378 mg, 1.62 mmol, 塩酸塩)の1,4-ジオキサン(3 mL)および水（0.7 mL）の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(310 mg, 3.69 mmol)およびビス(トリ-ｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(113 mg, 221.10 μmol)を入れた。反応液を110℃で窒素の保護下において0.5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（15 mL）で希釈し、水（10 mL）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色透明の油状の標題の化合物を得た（610 mg，収率91.37％）。

中間体37F：5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37E（610 mg，1.88 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に塩酸-メタノール溶液(5 mL, 4 mol/L)を入れた。反応液を50℃で0.5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（10 mL）で洗浄して白色固体の標題の化合物を得た（396 mg，収率74.14％）。LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 5 H) 4.33 (br s, 2 H) 5.03 - 5.36 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.93 - 8.32 (m, 1 H) 12.64 - 13.17 (m, 1 H)
中間体37G：5-(2-クロロエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
-40℃で、中間体37F（50 mg，175.98 μmol）のクロロホルム（5 mL）溶液にピリジン（14 mg, 175.98 μmol）および塩化チオニル(23 mg, 193.58 μmol)を入れた。反応液を-40〜60℃で1時間反応させた。完全に反応したら、反応液をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、水（10 mL）、1N塩酸（10 mL）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得た（50 mg, 粗製品）。

中間体37H:5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例1Fで記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.59 - 4.65 (m, 2 H) 4.71 - 4.78 (m, 2 H) 6.44 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H)
中間体37I:10-ブロモ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例14Aで記載された方法のように製造した。 ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.49 - 4.54 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
中間体37J:10-ブロモ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例36Gで記載された方法のように製造した。

中間体37K：10-ブロモ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 613 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 - 3.02 (m,2 H) 3.83-3.91 (m, 2 H)4.39 - 4.81 (m, 5 H) 7.19 (br d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.29- 7.49 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 4 H) 8.09 (s, 1 H) 8.49 (d, J=9.05 Hz, 1 H).
実施例37の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 7.10 (br d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例38

中間体38A:10-クロロ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
中間体37H（60 mg，239.74 μmol, 粗製品）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にNCS（35 mg，263.71 μmol）を入れた後、当該混合物を40℃で1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得（70 mg, 粗製品）、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
中間体38B:10-クロロ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例14Bで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 271 (M+1).

中間体38C：10-クロロ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 569 (M+1).
実施例38の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 439 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.61 - 4.64 (m, 2 H) 4.67 - 4.72 (m, 2 H) 7.08 (ddd, J=6.12, 4.11, 2.32 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.53 (br s, 1 H)
実施例39

中間体39A:10-メチル-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
20℃で、窒素の保護下において、中間体37I(339 mg, 1.03 mmol)のDMF（6.00 mL）溶液にメチルボロン酸(493 mg, 8.24 mmol)、炭酸カリウム(854 mg, 6.18 mmol)およびPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(168 mg，206.00 μmol)を入れ、反応液を100℃で12時間反応させた。層クロマトグラフィーによる検出で、完全に反応したと示された。反応液をろ過し、ろ液に水（50 mL）を入れ、酢酸エチルで（30 mL×3）抽出し、飽和食塩水で（25 mL×2）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって黄色固体の標題の化合物を得た（180 mg）。LCMS (ESI) m/z: 265 (M+1).
中間体39B:10-メチル-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例36Gで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1).
中間体39C：10-メチル-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1).
実施例39の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 3.12 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 3.19 (br d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 4 H) 7.09 (br d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.49 - 8.60 (m, 1 H)
実施例40

中間体40A：10-メチル-N-((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
20℃で、窒素の保護下において、中間体39B（90 mg， 251.73 μmol）のDMF（5 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（99 mg，766.35 μmol）、TBTU (121 mg, 377.59 μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(100 mg，276.9 μmol)を入れた。混合物を20℃で20分間反応させた。LC-MSによる検出で完全に反応したら、酢酸エチル（100 mL）を入れ、飽和食塩水（50 mL×3）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をメタノール（30 mL）で洗浄して白色固体の標題の化合物を得た（50 mg）。LCMS (ESI) m/z: 549(M+1).

実施例40の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.96 (br d, J=9.41 Hz, 1 H) 3.01 - 3.13 (m, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 4 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例41

中間体41A：10-ブロモ-N-((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体37J（50 mg，158.66 μmol）および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(62 mg, 174.53 μmol)のDMF（2 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（103 mg，766.35 μmol）およびTBTU(76 mg, 237.99 μmol)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させた。LC-MSによる検出で完全に反応したら、水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して白色固体の標題の化合物を得た（90 mg, 粗製品）。LCMS (ESI) m/z: 613(M+1).
実施例41の製造：
中間体41A（90 mgの粗製品）のメタノール（5 mL）溶液に水加ヒドラジン(147 mg, 2.93 mmol)を入れ、混合溶液を25℃で2時間撹拌し、LC-MSによる検出で完全に反応したら、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（36 mg，収率46.35％）。 LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). ¹H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 4.61 (s, 3 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.93 (br d, J=6.15 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例42

中間体42A:10-シアノ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例26Aで記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
中間体42B:10-シアノ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例14Bで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 262 (M+1).
中間体42C：10-シアノ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例41Aで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
実施例42の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.68 (dd, J=5.08, 2.20 Hz, 2 H) 4.79 (dd, J=5.08, 1.94 Hz, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=8.22, 2.20 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例43

中間体43A：10-シアノ-N-((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例41Aで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
実施例43の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=5.52, 4.27 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)

生物活性テスト：
研究内容1: Akt1、Akt2、Akt3酵素活性に対する化合物の抑制効果
試薬と資材：
ULight-CREBtide (PerkinElmer # TRF0107-M, lot2035700)
Europium-Anti-P-CREB（Ser-133）(PerkinElmer # TRF0200-M,lot2002391)
LANCE Detection Buffer, 10* (PerkinElmer #CR97-100)
ATP (Invitrogen #PV3227)
Akt1 protein (life technology# lot11629928C)
Akt2 protein (life technology# lot 28870GG)
Akt3 protein (life technology# lot 1715050B)
384ウェルプレート検出プレート(PerkinElmer #6007299)
実験原理：
本実験はホモジニアス時間分解の蛍光共鳴エネルギー転移（LANCE TR-FRET<登録商標>）方法を利用し、検出プレートにおいて、酵素、ビオチンで標識されたポリペプチド基質および被験化合物を混合し、ATPを入れて反応を開始してインキュベートした。反応後、EDTAを入れて反応を停止させ、同時にEuで標識された抗体を入れて反応させて検出した。検出プレートをPE社のEnvisionで分析し、分析モードはTR-FRETで、データはそれぞれ蛍光信号の665 nmと615 nmの読取り値で表示した。ここで、665 nm/615 nmの比が高いと、活性が高いことを示すが、665 nm/615 nmの比が低いと、活性が抑制されることを示す。

実験方法：
化合物の調製：被験化合物と参照化合物を100％ DMSOで希釈し、化合物の初期濃度は10 μMで、3倍の勾配で10個の濃度に希釈した。化合物を細胞プレートに移し、2つの重複ウェルの実験を設けた。

キナーゼの検出：酵素および基質を希釈して調製しておいた異なる濃度の化合物と混合し、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼの最終濃度はそれぞれ1.25 nM、2 nMおよび2 nMであった。 室温で15分間置き、各濃度に2つの重複ウェルを設けた。ATPを入れ、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼ反応において、最終濃度はそれぞれ36 μM、360 μMおよび160 μMで、室温で90分間反応させた（ここで、陰性・陽性対照を設けた）。反応終了後、抗体を入れて検出し、室温で60分間インキュベートした後、Evnvisionによって検出し、データを収集した。*Lfit5ソフトによってデータの分析およびグラフの作成を行った。

実験結果：表1に示す。
結論：実施例の化合物はAkt1、Akt2、Akt3に強い抑制活性を有する。

研究内容2: LNCaP細胞活性に対する被験化合物の抑制効果
試薬と資材：
1．細胞培養：RPMI-1640培地、牛胎児血清、Accutase、DPBS
2．細胞系：LNCaP
3．検出試薬：生存細胞検出キットCellTiter-Glo
4．ほかの主な資材および試薬：化合物希釈プレート、中間プレート、検出プレート、DMSO
実験原理：
ATPの含有量は直接に細胞の数および細胞の状態を反映し、ATPに対して定量的な測定を行うことによって生存細胞の数を検出することができる。生存細胞検出キットはルシフェラーゼおよびその基質を含み、ATPの関与によって、ルシフェラーゼが基質を触媒し、安定した光学信号を放出し、信号の強度を検出することによって細胞におけるATPの数量を測定する。ここで、光信号は細胞におけるATP量に正比例し、またATPは生存細胞数に正相関することで、細胞の増殖状況を検出することができる。検出プレートをPE社のEnvisionによって分析した。

実験方法：
1．細胞プレートの調製
LNCaP細胞をそれぞれ384ウェルプレートに接種し、各ウェルに1000細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。

2．化合物の用意
Bravoで10個の化合物濃度に3倍希釈し、2つの重複ウェルの実験を設けた。
3．化合物による細胞の処理
化合物を細胞プレートに移し、化合物の初期濃度は10 μMであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで3日培養した。

4．検出
細胞プレートにPromega CellTiter-Glo試薬を入れ、室温で10分間インキュベートすることによって発光信号を安定させた。PerkinElmer Envision多標識分析計によって数値を読み取った。

実験結果：表2に示す。
結論：実施例の化合物はLNCaP細胞に対して優れた抑制活性を示した。

Claims (12)

1. 式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   R₁はH、ハロゲン、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジル基から選ばれ、
   XはC及びNから選ばれ、
   YはS、O、N及びN(CH₃)から選ばれ、
   ZはC(R₂₁)(R₂₂)、C(=O)、O及びSから選ばれ、
   WはC(R₆₁)(R₆₂)及びC(=O)から選ばれ、
   下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）は5員ヘテロアリール基である。
   Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、R₆₁およびＲ₆₂はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、及びメトキシ基から選ばれ、
   ｍは0、1または2であり、
   R₃は、任意に1、2または3個のRで置換されたフェニル基及びピリジル基から選ばれ、
   R₄およびR₅はそれぞれ独立にH及びCH₃から選ばれ、
   RはF、Cl、CN及びCF₃から選ばれる。）
2. R¹はF、Cl、Br、I、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、並びに下記式で表される基
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. 下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）は、下記式で表される基
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）
   から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. 下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）は、下記式で表される基
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）は、下記式で表される基
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. R₃は、下記式で表される基
   

   

   （式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. 下記式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）
   

   

   （ただし、R、R₁、R₄、R₅の定義は、請求項1の通りである。）
   から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. 下記式
   

   

   

   

   

   から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. 下記式
   

   

   

   

   から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. 治療有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
11. 腫瘍、糖尿病、及び／又は関節リウマチの治療に用いるための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. 腫瘍、糖尿病、及び／又は関節リウマチの治療に用いるための、請求項10に記載の薬物組成物。