KR102495840B1

KR102495840B1 - PI3K 억제제로 사용되는 피리디노[1,2-a]피리미돈 유사체

Info

Publication number: KR102495840B1
Application number: KR1020177000523A
Authority: KR
Inventors: 청더 우; 타오 유; 슈후이 첸
Original assignee: 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2015-06-16
Publication date: 2023-02-03
Also published as: WO2015192760A1; EA201790016A1; CA2951971A1; TWI628180B; EP3159341B1; JP2017519821A; KR20170016465A; EP3159341A4; AU2015276699A1; AU2015276699B2; CN106470992A; EA032642B1; EP3159341B8; US9856256B2; US20170137420A1; EP3159341A1; JP6680774B2; CN106470992B; ES2754264T3; TW201625612A

Abstract

PI3K 억제제로서 사용되는 피리디노[1,2-a]피리미돈 유사체가 개시된다. 본 발명은 특히 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

Description

PI3K 억제제로 사용되는 피리디노[1,2-a]피리미돈 유사체{PYRIDINO[1,2-A]PYRIMIDONE ANALOGUE USED AS PI3K INHIBITOR}

본 발명은 PI3K 억제제로서의 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체류, 구체적으로, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

PI3K 경로는 인간 암 세포가 변이되어 세포 증식, 활성 및, 신호 증폭을 일으킬 수 있는 가장 일반적인 장소이다.

PI3K 키나제 (포스파티딜이노시톨 3-키나제, PI3K)는 지질 키나제 부류에 속하며, 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 환에 있는 3'-OH 말단을 인산화할 수 있다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 조절 소단위 P85 또는 P101 및 촉매 소단위 P110으로 구성된 지질 키나제이다. 이는 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)의 형성을 위한 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2)의 인산화를 촉매화하여 하류 Akt 등을 활성화함으로써 세포의 증식, 생존, 대사 등에 중요한 역할을 한다. 따라서, 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제는 PI3K 경로에 영향을 미쳐 암 세포의 증식 및 활성을 억제할 수 있다.

종양 억제 유전자 PTEN (phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)은 PIP3를 탈인산화하여 PIP2를 생성함으로써 PI3K/Akt 신호 경로의 음성 조절을 달성하고 세포 증식을 억제하며 세포 아폽토시스를 촉진한다. 암에서 PI3K 유전자 돌연변이 및 증폭의 빈번한 발생, 암에서 PTEN의 부재 등은 PI3K가 종양 발생과 밀접한 관련이 있음을 제시한다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다:

상기 식에서,

구조 단위

는

또는

로 대체될 수 있고;

E는 C_1-6 알킬, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌은 1, 2 또는 3개의 R₃으로 임의로 치환되고;

L 및 Q 중 하나는 -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_d8)C(=O)N(R_d9)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 단일결합 및 -C(R_d1)(R_d2)-로 구성된 군으로부터 선택되며;

A 및 T는 각각 독립적으로 N 및 C(R_t)로 구성된 군으로부터 선택되고;

X, Y 및 Z 중 0 또는 1개는 N이고, 나머지는 C(R_t)이며;

B는 -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, 및 -N(R_d8)C(=O)N(R_d9)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

헤테로원자 또는 헤테로원자 기는 각각 독립적으로 -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_d8)C(=O)N(R_d9)-로 구성된 군으로부터 선택되며;

m₁은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

R_1-3 중 하나는

이고, 나머지는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, C_1-10 알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌-O- 또는 헤테로사이클로하이드로카빌-O-, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌-아미노- 또는 헤테로사이클로하이드로카빌-아미노-로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C_1-10 알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌-O- 또는 헤테로사이클로하이드로카빌-O-, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌-아미노- 또는 헤테로사이클로하이드로카빌-아미노-는 R₀₁로 임의로 치환되고;

D₁은 단일결합, -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_d8)C(=O)N(R_d9)-로 구성된 군으로부터 선택되며;

D₂는 -C(R_d1)(R_d2)-이고;

D₃은 -N(R_d4)-, -C(=O)N(R_d4)-, -N(R_d4)C(=O)-, -N(R_d4)C(=O)O-, -N(R_d4)OC(=O)-, -N(R_d4)C(=O)N(R_d4)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(R_d6)- 및 -S(=O)N(R_d7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₄는 H, C_1-10 알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬은 R₀₁로 임의로 치환되고;

n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;

임의로, 임의의 두 R₁, 동일 D₂중 R_d1 및 R_d2, 두 D₂, R₄및 하나의 D₂, 또는 R₄ 및 D₃은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 함께 부착되어 1 또는 2개의 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

R_t, R_d1 및 R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, C(=O)NH₂, S(=O)NH₂, S(=O)₂NH₂, C_1-10알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬, 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 및 3- 내지 10-원 사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬은 R₀₁로 임의로 치환되고;

R₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, 및 R₀₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₀₂는 C_1-10 알킬, C_1-10알킬아미노, N,N-디(C_1-10 알킬)아미노, C_1-10 알콕시, C_1-10 알카노일, C_1-10 알콕시카보닐, C_1-10 알킬설포닐, C_1-10 알킬설피닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬아미노, C_3-10 헤테로사이클로알킬아미노, C_3-10 사이클로알콕시, C_3-10 사이클로알킬아실, C_3-10 사이클로알콕시카보닐, C_3-10 사이클로알킬설포닐, C_3-10 사이클로알킬설피닐, 5- 내지 6- 원 불포화 헤테로사이클릴, 및 6- 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

헤테로원자 또는 헤테로원자기는 각각 독립적으로 -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_d8)C(=O)N(R_d9)-로 구성된 군으로부터 선택되며;

R_d3 _-d9는 각각 독립적으로 H, OH, NH₂, 및 R₀₂로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₀₂는 R₀₀₁로 임의로 치환되며;

R₀₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH₃)₂, NH(CH₃), NH₂, CHO, COOH, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메틸, 메톡시, 포르밀, 메톡시카보닐, 메틸설포닐, 및 메틸설피닐로 구성된 군으로부터 선택되고;

상술한 임의의 경우에, R₀₁ 또는 R₀₀₁의 수는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개이고, 헤테로원자 또는 헤테로원자 기의 수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개이다.

본 발명의 일 실시양태에서,

상기 언급된 E는 C_1-6 알킬 및 C_3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6사이클로알킬은 R₃으로 치환되고_,R₃의 수는 0, 1, 2 또는 3개이거나, 또는

E는

및

로 구성된 군으로부터 선택되며,

여기서,

G_1~ ₅ 중 0, 1, 2 또는 3개는 N이고, 나머지는 C(R₃)이며;

G₆은 -C(R₃)(R₃)-, -C(=O)N(R_3a)-, -N(R_3a)-, -C(=NR_3a)-, -S(=O)₂N(R_3a)-, -S(=O)N(R_3a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_3a)C(=O)N(R_3a)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

G_7~ ₉ 중 0, 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C(R₃)이며;

G_10~ ₁₆ 중 0, 1, 2, 3 또는 4개는 N이고, 나머지는 C(R₃)이며;

G₁₇은 N 및 C(R₃)으로 구성된 군으로부터 선택되고;

G_18~ ₂₂ 중 0, 1, 2 또는 3개는 -C(=O)N(R_3a)-, -N(R_3a)-, -C(=NR_3a)-, -S(=O)₂N(R_3a)-, -S(=O)N(R_3a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_3a)C(=O)N(R_3a)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지는 -C(R₃)(R₃)-이며;

R_3a는 C_1-10 알킬, C_1-10알킬아실, C_1-10 알콕시카보닐, C_1-10 알킬설포닐, C_1-10 알킬설피닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬아실, C_3-10 사이클로알콕시카보닐, C_3-10 사이클로알킬설포닐, C_3-10 사이클로알킬설피닐, 5- 내지 6-원 불포화 헤테로사이클릴, 및 6- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 E는 메틸, 에틸, 프로필,

로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 R₃으로 임의로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 E는

및 C_1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 또는 3개의 할로겐, OH, OC_1- ₃알킬, CN, NH₂, NH(C_1- ₃알킬), N(C_1- ₃알킬)₂, C_1- ₃알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, C(=O)NH₂, C_1- ₃알킬C(=O), C_1-3알킬C(=O)NH, C_1- ₃알킬S(=O), C_1- ₃알킬S(=O)NH, C_1- ₃알킬S(=O)₂ 또는C_1- ₃알킬S(=O)₂NH로 임의로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 E는

로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 L 및 Q 중 하나는 -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂-, -NH-, 및 -NHC(=O)NH-로 구성된 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 단일결합 및 -CH₂-로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 X, Y 및 Z 중 0 또는 1개는 N이고, 나머지는 CH, C(CH₃), C(CF₃), CCl, 및 CF로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 A 및 T는 각각 독립적으로 N, CH, C(CH₃), C(CF₃), CCl, 및 CF로 구성된 군으로부터 선택되고; 선택적으로, B는 NH, N(CH₃) 및 N(CF₃)으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 임의의 두 R₁, 동일 D₂중 R_d1 및 R_d2, 두 D₂, R₄및 하나의 D₂, 또는 R₄ 및 D₃ 사이에 형성된 상기 언급된 환은

로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 또는 3개의 할로겐, OH, OC_1-3알킬, CN, NH₂, NH(C_1- ₃알킬), N(C_1- ₃알킬)₂, C_1- ₃알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, C(=O)NH₂, C_1- ₃알킬C(=O), C_1- ₃알킬C(=O)NH, C_1- ₃알킬S(=O), C_1- ₃알킬S(=O)NH, C_1-3알킬S(=O)₂ 또는 C_1-3알킬S(=O)₂NH로 임의로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 임의의 두 R₁, 동일 D₂중 R_d1 및 R_d2, 두 D₂, R₄및 하나의 D₂, 또는 R₄ 및 D₃사이에 형성된 상기 언급된 환은

로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 R_1-3중 하나는

이고, 나머지는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, OR_a, N(R_b)(R_c), C_1-3알킬 및 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C_1-3알킬 및 사이클로프로필은 R_d로 임의로 치환되며;

D₁은 단일결합, -C(R_e)(R_e)-, -C(=O)N(R_a)-, -N(R_a)-, -C(=NR_a)-, -S(=O)₂N(R_a)-, -S(=O)N(R_a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -N(R_a)C(=O)N(R_a)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

D₂는 -C(R_a)(R_a)-이며;

n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

R_a, R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 R_d로 임의로 치환되며;

R_e는 H, C_1-6 알킬 또는 알콕시, 및 C_3-6 사이클로알킬 또는 사이클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 또는 알콕시 및 상기 C_3-6 사이클로알킬 또는 사이클로알콕시는 R_d로 임의로 치환되며;

R_d는 F, Cl, Br, I, CN, OH, CHO, COOH, CH₃, CF₃, CH₃O, 및 CH₃CH₂O로 구성된 군으로부터 선택되고, R_d의 수는 0, 1, 2 또는 3개이며;

임의로, 임의의 두 R₁, 동일 D₂중 R_a및 R_a, 두 D₂, 또는 R_a및 하나의 D₂는 동일한 탄소 원자 또는 산소 원자에 함께 부착되어 1 또는 2개의 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환 또는 옥사사이클릭 환을 형성하고, 여기서 산소 원자의 수는 1 또는 2개이다.

본 발명의 일 실시양태에서, 임의의 두 R₁, 동일 D₂중 R_a및 R_a, 두 D₂, 또는 R_a및 하나의 D₂사이에 형성된 상기 언급된 환은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세타닐, 및 1,3-디옥솔라닐로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 R_1-3 중 하나는

로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH₂, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시메틸아미노, 디메틸아미노, 할로메틸, 할로에틸, 할로프로필, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 및 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태에서, 상기 언급된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 1 내지 25 및 화합물 27 내지 99로 구성된 군으로부터 선택된다.

관련 정의:

다르게 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 하기 용어 및 어구들은 이하의 의미를 가지도록 의도된다. 특정 정의가 없는 단어 또는 어구는 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 그의 통상적인 의미로 이해하여야 한다. 상품명이 본원에 사용된 경우에는 해당 제품 또는 그의 활성 성분을 지칭하고자 한다.

C_1-10은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉ 및 C₁₀으로 구성된 군으로부터 선택되고; C_3-10은 C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉ 및 C₁₀으로 구성된 군으로부터 선택된다.

C_1-10알킬 또는 헤테로알킬, C_3-10사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌, 및 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬 (여기서 상기 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬은 C_3-10사이클로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌로 치환됨)은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다：

C_1-10 알킬, C_1-10알킬아미노, N,N-디(C_1-10 알킬)아미노, C_1-10 알콕시, C_1-10 알카노일, C_1-10 알콕시카보닐, C_1-10 알킬설포닐, C_1-10 알킬설피닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬아미노, C_3-10 헤테로사이클로알킬아미노, C_3-10 사이클로알콕시, C_3-10 사이클로알킬아실, C_3-10 사이클로알킬옥시카보닐, C_3-10 사이클로알킬설포닐, 및 C_3-10 사이클로알킬설피닐;

메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH₂C(CH₃)(CH₃)(OH), 사이클로프로필, 사이클로부틸, 프로필메틸렌, 사이클로프로피오닐, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 포르밀, 메톡시카보닐, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 에톡시, 아세틸, 에틸설포닐, 에톡시카보닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노카보닐, 및 디에틸아미노카보닐;

N(CH₃)₂, NH(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂CN,

-CH₂CH(OH)(CH₃)₂, -CH₂CH(F)(CH₃)₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃,

페닐, 티아졸릴, 비페닐, 나프틸, 사이클로펜틸, 푸릴, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 4H-피라닐, 피리딜, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐 및 퀴녹살리닐;

메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 할로메틸, 할로에틸, 할로프로필, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 사이클로프로필; 및

본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 믿을 만한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하면서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명에 의해 발견된 특정 치환기를 가지는 화합물과 비교적 비독성인 산 또는 염기에 의해 제조된, 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 중성 형태의 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기와 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 알칼리성인 작용기를 포함하는 경우, 산 부가염은 중성 형태의 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 무기산이 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산염, 인산, 인산수소염, 인산이수소염, 황산, 황산수소, 요오드화수소산, 아인산을 포함하는 무기산 염; 및 유기산이 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메틸설폰산 등을 포함하는 유기산 염을 포함하며, 또한 아미노산 (예를 들면, 아르기닌)의 염 및 글루쿠론산 등과 같은 유기산의 염도 포함한다 (Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)) 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 임의의 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 알칼리성 및 산성 작용기를 함유한다.

바람직하게는, 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 통상적인 방식으로 접촉시킨 후, 모 화합물을 분리함으로써 재생된다. 모 형태의 화합물과 그의 다양한 염 형태 간의 차이는 (극성 용매에서의 용해도가 상이한 것과 같은) 특정 물성에 있다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 산 또는 염기로 염화함으로써 변형되는 본 발명의 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 염기 (예컨대 아민)의 무기 또는 유기산 염, 산 (예컨대 카복실산)의 알칼리 금속 또는 유기 염 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 비독성 무기 또는 유기산에 의해 형성된 염과 같은 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 통상적인 비독성 염은 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염을 포함하나 이것에 한정되지 않고, 여기서 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산, 2-이세티온산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산염, 카본산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵토스, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오데이트, 하이드록실, 하이드록실나프탈렌, 이세티온산, 락트산, 락토스, 도데칸설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투로난, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 아미노설폰산, 설파닐린산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 및 p-톨루엔 설폰산으로부터 선택된다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산 또는 알칼리기를 함유하는 모 화합물로 합성할 수 있다. 일반적으로, 염의 제조 방법은 유리산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 화학양론의 적절한 염기 또는 산과 반응시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다.

염 형태 이외에, 본 발명의 화합물의 프로드럭 형태가 제공된다. 본 발명에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리 조건하에서 화학적 변화를 통해 본 발명의 화합물로 용이하게 전환된다. 또한, 프로드럭은 생체 내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 일부 화합물은 비용매화물, 또는 수화물 형태를 비롯한 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 비용매화물 형태와 유사하며, 이 둘 다 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 일부 화합물은 다결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미 이성체, 부분입체이성체, 기하이성체 및 단일 이성체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 라세미, 앰비스칼레믹 (ambiscalemic), 스칼레믹 (scalemic) 또는 거울상이성체적으로 순수한 화합물의 도식 표시는 [Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120]에 의한다. 달리 명시되지 않는 한, 입체 중심의 절대 배열은 쐐기 모양 및 점선 결합으로 표시된다. 본 발명의 화합물이 비닐 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, (-)- 및 (+)-거울상이성체, (R)- 및 (S)-거울상이성체, 부분입체이성체, (D)-이성체, (L)-이성체 뿐만 아니라, 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예를 들어 거울상이성체- 또는 부분입체이성체가 풍부한 혼합물을 비롯한 그러한 모든 화합물을 고려하며, 이들 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 다른 비대칭 탄소 원자가 알킬과 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이들 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체 및 (D)- 및 (L)-이성체는 비대칭 합성 또는 키랄 시약, 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 거울상이성체를 원하는 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제에 의한 유도화 작용에 의해 제조될 수 있으며, 이어 생성된 부분입체이성체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 원하는 순수한 거울상이성체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 분자가 알칼리 작용기 (예를 들면 아미노) 또는 산성 작용기 (예를 들면 카복실)를 포함하는 경우에는, 분자를 적합한 광학 활성 산 또는 염기와 반응시켜 부분입체이성체 염을 형성하고, 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피법에 의해 부분입체이성체를 분할한 뒤, 순수한 거울상이성체를 회수할 수 있다. 또한, 거울상이성체 및 부분입체이성체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피법을 사용하여 수행하며, 이때 크로마토그래피법은 키랄 정지상을 사용하고, 임의로 화학적 유도체화 방법과 결합된다 (예를 들어, 카바메이트가 아민으로부터 생성된다).

본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연 비율의 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 C-14(¹⁴C)로 표지될 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물의 동위원소로 구성된 모든 변환은 방사성 여부에 관계없이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않고 숙주 또는 환자에 독성 부작용을 갖지 않는, 본 발명에 기재된 활성 물질의 유효량을 전달할 수 있는 임의의 제제 또는 담체 매질을 지칭한다. 대표적인 담체는 물, 오일, 식물 및 미네랄, 크림 기제, 로션 매트릭스, 연고 매트릭스 등을 포함한다. 이들 매트릭스는 현탁제, 증점제, 경피 침투증강제 등을 포함한다. 이들 제제는 화장품 또는 국소용 의약품 분야의 업자에게 주지이다. 담체에 대한 다른 자세한 내용은 그의 내용이 본원에 참고로 원용되는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)]을 참조할 수 있다.

용어 "부형제"는 일반적으로 효과적인 약학적 조성물의 제조에 필요한 담체, 희석제 및/또는 매질을 의미한다.

약물 또는 약리학적 활성제에 대해, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 목적하는 효과를 달성할 수 있기에 충분하지만 비독성인 약물 또는 제제의 양을 의미한다. 본 발명의 경구 투여 형태의 경우, 조성물 중 활성 물질의 "유효량"은 활성 물질이 조성물 중의 다른 활성 물질과 조합된 경우 원하는 효과를 달성하는데 필요한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 개인별로, 대상의 나이 및 일반적 상태에 따라서, 또한 특정 활성 물질에 따라 다르다. 개개의 경우에 적합한 유효량은 통상적인 실험에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 장애, 질환 또는 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체를 의미한다.

"치환"이라는 용어는 특정 원자 중 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변형체를 포함한 치환기로 치환되되, 특정 원자의 원자가 상태가 정상적이고 치환 후 수득한 화합물이 안정한 것을 의미한다. 치환기가 케톤기 (즉, =O)인 경우는, 두 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤기의 치환은 아릴에서는 발생하지 않는다. 용어 "임의로 치환된"이란 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 달성될 수 있다는 전제 하에 임의적일 수 있다.

변수 중 하나가 단일 결합인 경우는, 변수가 연결된 두 기가 서로 직접 연결됨을 의미한다. 예를 들어, A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내는 경우, A-L-Z는 실제로 구조가 A-Z임을 의미한다.

임의의 변수 (예컨대 R)가 화합물의 조성이나 구조에 한 번 이상 발생하는 경우, 각 경우에서의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2의 R로 치환된 경우, 기는 최대 2개의 R에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R은 각 경우 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 그의 변형체의 조합은 이 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다. 예를 들어, 구조 단위

또는

는 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디에닐의 임의의 위치에서 치환이 일어났음을 나타낸다.

치환기의 결합이 환의 두 원자에 교차 연결될 수 있는 경우, 치환기는 환의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 열거된 치환기가 어느 원자를 통해 특정되지 않은 화합물을 포함하는 화학 구조식에 연결되었는지 구체적으로 언급되지 않은 경우, 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 이러한 치환 및/또는 그의 변형의 조합은 이 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다.

알킬 및 헤테로알킬 기 (통상적으로 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐이라 칭해지는 기 포함)에 대한 치환기는 일반적으로 "알킬기 치환기"로 불리며, 하나 이상의 다음 기로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", NR"SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂ 및 플루오로(C₁-C₄)알킬, 여기서 치환기의 수는 0 내지 (2m'+1)이고, 이때 m'는 기 내 탄소 원자의 총 개수이다. R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하게는 H, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 (예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 및 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 아르알킬이다. 본 발명의 화합물이 복수 개의 R기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 복수 개의 이들 기가 포함하는 경우의 각각의 R', R", R"', R"" 및 R""' 기와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하고자 하나 이에 한정되는 것은 아니다. 치환기에 대한 상기 설명에 따라, 당업자는 용어 "알킬"이 탄소 원자가 비수소기에 결합하여 형성된 기, 예컨대 할로알킬 (예를 들면 -CF₃, -CH₂CF₃) 및 아실 (예를 들면 -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)을 포함하고자 함을 이해할 수 있을 것이다.

알킬기에 대한 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 일반적으로 "아릴 치환기"로 총칭되며, 예컨대 -R', -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", NR"SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시 및 플루오로(C₁-C₄)알킬로부터 선택될 수 있고, 여기서 치환기의 수는 0 내지 방향족 환계 개방 원자가의 총 수이며; R', R", R"', R"" 및 R""'는 독립적으로 바람직하게는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 복수 개의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 복수 개의 이들 기가 포함하는 경우의 각각의 R', R", R"', R"" 및 R""' 기와 같이 독립적으로 선택된다.

아릴 또는 헤테로아릴 환에서 인접한 원자에 부착된 두 치환기는 일반식 -T-C(O)-(CRR')q-U- (여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, CRR'- 및 단일결합으로 구성된 군으로부터 선택되고, q는 0 내지 3의 정수이다)를 가지는 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 선택적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 환에서 인접한 원자에 부착된 두 치환기는 일반식 -A(CH₂)rB- (여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 및 단일결합으로 구성된 군으로부터 선택되고, r은 1 내지 4의 정수이다)를 가지는 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 임의로, 이렇게 형성된 새로운 환의 단일 결합은 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 환에서 인접한 원자에 부착된 두 치환기는 일반식 -A(CH₂)rB- (여기서 s 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수로부터 선택되고, X는 -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂NR'-이다)를 가지는 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C₁-C₄) 알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸 및 3-브로모프로필 등을 제한없이 포함하고자 한다.

할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. "알콕시"는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 언급된 알킬기가 산소 브릿지에 연결되었음을 나타낸다. C_1-6 알콕시는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시 및 S-펜틸옥시를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. "사이클로알킬"은 포화 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다. 3- 내지 7-원 사이클로알킬은 C₃, C₄, C₅, C₆ 및 C₇ 사이클로알킬을 포함한다. "알케닐"은, 예컨대 비닐 및 프로페닐과 같이, 쇄 상의 임의의 안정한 부위에 하나 이상의 C-C 이중 결합이 존재하는 직쇄 또는 분지 탄화수소 쇄를 포함한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 탄소 (C) 및 수소 (H)를 제외한 원자를 포함하는 헤테로원자 또는 헤테로원자 기 (즉, 헤테로원자 함유 기), 예를 들어 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 실리콘 (Si), 게르마늄 (Ge), 알루미늄 (Al), 붕소 (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)₂-, 및 임의로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)₂N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함하는 이들 헤테로원자를 함유하는 기를 나타낸다.

달리 명시되지 않는 한, "환"은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 환은 단일 환, 연결 환, 스피로 환, 융합 환 또는 가교 환을 포함한다. 환의 원자 수는 일반적으로 환의 멤버로서 정의되며, "5- 내지 7-원 환"은 5 내지 7개의 원자로 고리를 이룬 환이다. 달리 명시되지 않는 한, 환은 임의로 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 따라서, "5- 내지 7-원 환"은 예를 들어, 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 포함하며, 반면에 용어 "5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 피리딜 및 피페리디닐을 포함하지만, 페닐을 포함하지 않는다. 용어 "환"은 또한 각 "환"이 독립적으로 상기 정의를 만족하는 적어도 하나의 환을 함유하는 환계를 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 안정한 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 지칭하며, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)일 수 있고, 환에 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 언급된 임의의 헤테로사이클은 벤젠 환에 융합하여 비사이클릭 환을 형성할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본원에 정의된 다른 치환기이다). 헤테로사이클은 임의의 측쇄기의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 형성된 화합물이 안정하면, 본원에 기재된 헤테로사이클은 그의 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클의 질소 원자는 임의로 사급화된다. 바람직한 일 실시양태는 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수가 1 초과인 경우, 이들 헤테로원자들은 서로 인접하지 않은 경우이다. 또 다른 바람직한 실시양태는 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이다. 본원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로사이클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 환에 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 비사이클릭 헤테로방향족 환을 지칭한다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 치환기이다). 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p). 헤테로방향족 환에 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하라는 것을 주목할 필요가 있다. 가교 환이 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 하나 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 인접하지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결되는 경우, 가교 환이 형성된다. 바람직한 가교 환은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소-질소 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 가교는 항상 모노사이클릭 환을 트리사이클릭 환으로 전환시키는 것을 주목할 필요가 있다. 가교 환에서, 환 내 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.

헤테로사이클릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조머캅토푸라닐, 벤조머캅토페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로멘, 신놀리닐 데카하이드로퀴놀릴, 2H,6H -1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인도알케닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노기, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 하이드록시인돌릴, 피리미딜, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나진, 페노티아진, 벤조크산티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리딜, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아질, 이소티아졸릴티에닐, 티에녹사졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 융합-환 및 스피로-환 화합물이 또한 포함된다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "하이드로카빌" 또는 (알킬, 알케닐, 알키닐 및 페닐과 같은) 그의 특정 용어는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 완전 포화, 또는 일- 또는 다중-불포화될 수 있고, 일-, 이- 또는 다중-치환될 수 있으며, 2가 또는 다가 방향족 기를 포함할 수 있고, 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들어, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소 원자를 나타낸다)를 가지는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소 기 또는 이들의 조합을 나타낸다. 용어 "하이드로카빌"은 지방족 하이드로카빌 및 방향족 하이드로카빌을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 지방족 하이드로카빌은 직쇄 및 환식 지방족 하이드로카빌을 포함하며, 구체적으로 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 방향족 하이드로카빌은 6- 내지 12-원 방향족 하이드로카빌, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 용어 "알킬"은 완전 포화, 또는 일- 또는 다중-불포화될 수 있고 이가 및 다가 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 원자 기 또는 이들의 조합을 나타낸다. 포화 탄화수소 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필 메틸, 및 n-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 또는 이성체를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하며, 그의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-부타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 아세테닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 보다 고급의 동족체 및 이성체를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로하이드로카빌" 또는 (헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 헤테로아릴과 같은) 그의 특정 용어는 그 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 특정 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소기 또는 이들의 조합을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 특정 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 또는 이들의 조합을 나타낸다. 대표적인 실시양태에서, 헤테로원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자는 임의로 사급화된다. 헤테로원자 B, O, N 및 S는 헤테로하이드로카빌의 임의의 내부 위치 (하이드로카빌이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치 포함)에 존재할 수 있다. 예로는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 및 -CH=CH-N(CH₃)-CH₃을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 예컨대 -CH₂-NH-OCH₃과 같이, 최대 2개의 헤테로원자가 인접할 수 있다.

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 알킬이 각각 산소 원자, 아미노 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 관용적 표현이다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "사이클로하이드로카빌", "헤테로사이클로하이드로카빌" 또는 (아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 헤테로사이클로알키닐과 같은) 그의 특정 용어는 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 각각 사이클릭 "하이드로카빌" 또는 "헤테로하이드로카빌"을 나타낸다. 또한, 헤테로하이드로카빌 또는 헤테로사이클로하이드로카빌 (예컨대 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬)의 용어에서, 헤테로원자는 헤테로사이클릭 환이 분자의 나머지 위치에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐), 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸라닐인돌-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐 및 2-피페라지닐을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 일치환, 이치환 또는 다치환될 수 있는 다중불포화 방향족 탄화수소 치환기를 나타낸다. 이는 단환식 또는 다환식 (바람직하게는 1 내지 3개의 환)일 수 있다. 이들은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 (또는 환)을 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, 헤테로원자는 B, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 사급화된다. 헤테로아릴은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤조이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 5-퀴녹살릴, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 환계 중 어느 하나의 치환기는 후술하는 허용가능한 치환기로부터 선택된다.

다른 용어와 결합하여 사용되는 경우 (예를 들어 아릴옥시, 아릴티오, 아르알킬), 편의상, 아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 용어 "아르알킬"은 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌)가 예컨대 산소 원자에 의해 대체된 알킬, 예를 들어, 페녹시 메틸, 2-피리딜옥시메틸 3-(1-나프톡시)프로필 등을 비롯하여, 아릴이 알킬에 부착된 기 (예를 들어 벤질, 펜에틸, 피리딜 메틸)를 포함하고자 한다.

용어 "이탈기"는 치환 반응 (예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플레이트; 염소, 브롬, 요오드; 설포네이트기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠 설포네이트, p-토실레이트; 아실옥시, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.

용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "하이드록실 보호기" 및 "머캅토 보호기"를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노기의 질소 원자에서 일어나는 부반응을 차단하기에 적절한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 아실, 예컨대 알카노일 (예컨대 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸); 알콕시카보닐, 예컨대 tert-부톡시카보닐 (Boc); 아릴 메톡시카보닐, 예컨대 벤질옥시카보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc); 아릴 메틸, 예컨대 벤질 (Bn), 트리페닐메틸 (Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "하이드록실 보호기"는 하이드록실기의 부반응을 차단하기에 적절한 보호기를 지칭한다. 대표적인 하이드록실 보호기는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 및 tert-부틸; 아실, 예컨대 알카노일 (예컨대 아세틸); 아릴메틸, 예컨대 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm) 및 디페닐메틸 (DPM); 실릴, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 이하에 열거된 특정 실시양태, 특정 실시양태를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 얻은 실시양태 및 당업자에게 주지인 등가의 대안적인 방법을 비롯해 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용된 모든 용매는 상업적으로 입수가능하고 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 질소 분위기 하에 무수 용매 중에서 수행된다. 양성자 핵자기 공명 데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광계에서 기록하였고, 화학적 쉬프트는 테트라메틸실란으로부터 다운필드의 ppm으로 표시된다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1200 Series Plus 6110 (&1956A)에서 측정하였다. LC/MS 또는 Shimadzu MS에는 DAD: SPD-M20A (LC) 및 Shimadzu Micromass 2020 검출기가 포함되어 있다. 질량 분석계에는 양 또는 음의 모드에서 동작하는 전기분무 이온화 (ESI) 소스가 장치되어 있다.

본 발명은 다음과 같은 약어를 사용한다: aq는 물을 나타낸다; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타낸다; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드를 나타낸다; m-CPBA는 3-클로로퍼벤조산을 나타낸다; eq는 당량, 등량을 나타낸다; CDI는 카보닐 디이미다졸을 나타낸다; DCM은 디클로로메탄을 나타낸다; PE는 석유 에테르를 나타낸다; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 나타낸다; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다; DMSO는 디메틸설폭시드를 나타낸다; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타낸다; EtOH는 에탄올을 나타낸다; MeOH는 메탄올을 나타낸다; CBz는 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐을 나타낸다; Boc는 아미노 보호기인 tert-부톡시카보닐을 나타낸다; HOAc는 아세트산을 나타낸다; NaCNBH₃는 소듐 시아노보로하이드라이드를 나타낸다; r.t.는 실온을 나타낸다; O/N은 하룻밤을 나타낸다; THF는 테트라하이드로푸란을 나타낸다; Boc₂O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 나타낸다; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타낸다; SOCl₂는 티오닐 클로라이드를 나타낸다; CS₂는 이황화탄소를 나타낸다; TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타낸다; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드를 나타낸다; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 나타낸다; n-Bu₄NF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타낸다; iPrOH는 2-프로판올을 나타낸다; mp는 융점을 나타낸다.

화합물은 인위적으로 명명하거나 ChemDraw^® 소프트웨어를 이용하여 명명하였고, 시판 화합물인 경우에는 공급업체의 등록부 명칭을 사용하였다.

도 1-1은 인간 유래 결장암 CO-04-0032 피하 이종이식 종양 모델에서 시험 약물의 생체 내 약력학적 연구 I의 결과를 나타내고, 여기서
1) 각 군당 마우스 수는 5 마리;
2) 투여 부피: 마우스 체중을 기준으로 10 ㎕/g. 체중 감소가 15%를 초과하는 경우, 용법은 그에 따라 조정되어야 한다;
3) BKM120의 용매: 10% NMP+90% PEG300, PO, QD x 5 주;
4) 화합물 11의 용매: 물, PO, QD x 5 주.
도 1-2a는 인간 유래 결장암 CO-04-0032 피하 이종이식 종양 모델에서 시험 약물의 생체 내 약력학적 연구 II의 결과를 나타내고, 여기서
1) 각 군당 마우스 수는 6 마리;
2) 투여 부피: 마우스 체중을 기준으로 10 ㎕/g. 체중 감소가 15%를 초과하는 경우, 용법은 그에 따라 조정되어야 한다;
3) BKM120의 용매: 10% NMP+90% PEG300, PO, QD x 4 주;
4) 화합물 11의 용매: 물, PO, QD x 4 주;
5) 화합물 25, 27, 및 32의 용매: 5% DMSO+60% PEG400+35% 물.
도 1-2b는 인간 유래 결장암 CO-04-0032 피하 이종이식 종양 모델에서 시험 약물의 생체 내 약력학적 연구 II의 결과를 나타내고, 여기서
1) 각 군당 마우스 수는 6 마리;
2) 투여 부피: 마우스 체중을 기준으로 10 ㎕/g. 체중 감소가 15%를 초과하는 경우, 용법은 그에 따라 조정되어야 한다;
3) BKM120의 용매: 10% NMP+90% PEG300, PO, QD x 4 주;
4) 화합물 11의 용매: 물, PO, QD x 4 주;
5) 화합물 25, 27, 및 32의 용매: 5% DMSO+60% PEG400+35% 물.
도 2-1은 인간 위암 ST-02-0013 피하 이종이식 마우스 모델에서 시험 약물의 생체 내 약력학적 연구 I의 결과를 나타내고, 여기서
1) 각 군당 마우스 수는 5 마리;
2) 투여 부피: 마우스 체중을 기준으로 10 ㎕/g. 체중 감소가 15%를 초과하는 경우, 용법은 그에 따라 조정되어야 한다;
3) BKM120의 용매: 10% NMP+90% PEG300, PO, QD x 18 일;
4) 화합물 11의 용매: 물, PO, QD x 18 일;
5) 화합물 15의 용매: 1% MC, PO, QD x 18 일.
도 2-2는 인간 위암 ST-02-0013 피하 이종이식 마우스 모델에서 시험 약물의 생체 내 약력학적 연구 II의 결과를 나타내고, 여기서
1) 각 군당 마우스 수는 8 마리;
2) 투여 부피: 마우스 체중을 기준으로 10 ㎕/g. 체중 감소가 15%를 초과하는 경우, 용법은 그에 따라 조정되어야 한다;
3) 화합물 25, 27, 및 32의 용매: 5% DMSO+60% PEG400+35% 물.

특정 실시양태

본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해, 하기 실시예가 주어지지만, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

반응식 1:

반응 조건: a) tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, 1H-이미다졸; b) 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄, 가열; c) 2-아미노-5-브로모피리딘, 아세트산, 가열; d) 아세트산, 마이크로웨이브; e) 탄산칼륨, DMF, 가열; f) R 보레이트 (붕산), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열; g) 메탄설포닐 클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 0℃; h) 4,4-디플루오로피페리딘, 디이소프로필에틸아민, 아세토니트릴, 가열.

실시예 1

N-(5-(3-(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)에톡시)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-메톡시피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

a) 에틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세테이트

에틸 글리콜레이트 (100 g, 961 mmol) 및 1H-이미다졸 (130 g, 1.9 mol)을 디클로로메탄 (1 L)에 용해시키고, 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣은 뒤, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (158 g, 1 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하고, 물 (1 L × 3)로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (195 g, 93%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 4.14-4.09 (m, 4 H), 1.20-1.16 (t, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 0.01 (s, 6 H).

b) (Z)-에틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트

에틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세테이트 (96 g, 0.44 mol) 및 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄 (91.9 g, 0.53 mol)을 24 시간동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류 액체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 g, 66.6%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 6.68 (s, 1 H), 4.13-4.11 (q, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 1.28-1.24 (t, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.14 (s, 6 H).

c) (Z)-에틸 3-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아크릴레이트

(Z)-에틸 3-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아크릴레이트 (80 g, 293 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘 (50.6 g, 293 mmol)을 아세트산 (800 mL)에 용해시키고, 80℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시킨 후, 탄산나트륨 용액 (500 mL) 및 포화 염수 (500 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (74 g, 63.0%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 8.24 (s, 1 H), 7.75-7.72 (d, 1 H), 7.63-7.60 (d, 1 H), 6.75-6.72 (d, 1 H), 6.57-6.54 (d, 1 H), 4.25-4.20 (q, 2 H), 1.34-1.30 (t, 3H), 1.02 (s, 9 H), 0.22 (s, 6 H).

d) 7-브로모-3-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

(Z)-에틸 3-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아크릴레이트 (2 g*34, 169 mmol)를 아세트산 (13 mL*34)에 용해시키고, 마이크로웨이브 하에 140℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에탄올 (50*34)에 용해시킨 뒤, 여과하여 표제 화합물 (20.4 g, 50%)을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 8.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00-7.98 (d, 1 H), 7.79-7.77 (d, 1 H).

e) 7-브로모-3-(2-하이드록시에틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

2-브로모에탄올 (933 mg, 7.47 mmol), 7-브로모-3-하이드록시-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 (600 mg，2.49 mmol) 및 탄산칼륨 (1.03 g, 7.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 1 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

f) N-(5-(3-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

7-브로모-3-(2-하이드록시에틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (704 mg，2.49 mmol)를 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시키고, N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드 (1.06 g, 2.49 mmol), 탄산칼륨 (687 mg, 4.97 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (50 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 3 시간동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (500 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 9.09 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.80-7.67 (m, 1 H), 4.28-4.22 (m, 2 H), 4.01-3.92 (m, 5 H), 2.65 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H).

g) 2-((7-(5-(2,4-디메틸티아졸 2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)옥시)에틸 메탄설포네이트

N-(5-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드 (50.00 mg, 99.30 μmol) 및 트리에틸아민 (20.10 mg, 198.60 μmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드 (13.65 mg, 119.16 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (8 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 유기상을 포화 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (55 mg，95.2%)을 담황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.08 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.43 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.67-7.79 (m, 3 H), 4.58-4.66 (m, 2 H), 4.43-4.50 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H).

h) N-(5-(3-(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)에톡시)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-메톡시피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

2-((7-(5-(2,4-디메틸티아졸 2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)옥시)에틸 메탄설포네이트 (50.00 mg, 85.96 μmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 (12.50 mg, 103.16 μmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (22.22 mg, 171.93 μmol)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (15.00 mg, 28.77%)을 담황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm 9.11 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.01-8.11 (m, 2 H), 7.74 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.35 (t, J=5.40 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.94-2.97 (m, 2 H), 2.78 (d, J=5.02 Hz, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.98-2.05 (m, 4 H).

화합물 1의 제조방법을 참조하여 하기 5개의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 2:

반응 조건: a) 2-모르폴리노에탄올, 디브로모트리페닐포스핀, 디클로로메탄; b) 7-브로모-3-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 탄산칼륨, N,N-디메틸포름아미드； c) 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘)-3-아민, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열; d) R-설포닐 클로라이드, 피리딘.

실시예 7

2,4-디메틸-N-(2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) 4-(2-브로모에틸)모르폴린 하이드로브로마이드

디클로로메탄 (80 mL) 중 2-모르폴리노에탄올 (4 g, 30.49 mmol)의 용액에 디브로모트리페닐포스핀 (15.45 g, 36.59 mmol)을 0℃에서 질소 보호 하에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합 용액을 15℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한 다음, 감압 하에 건조하여 백색에 가까운 고체 (5.1 g, 60.8%)를 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 4.06 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.56 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H).

b) 7-브로모-3-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

질소 보호 하에, 7-브로모-3-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1 g, 4.15 mmol), 4-(2-브로모에틸)모르폴린 하이드로브로마이드 (1.14 g, 4.15 mmol) 및 탄산칼륨 (1.72 g, 12.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL)에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 디클로로메탄을 농축 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 갈색의 고체 생성물 (1.3 g, 88.4%)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz CDCl₃) ppm δ 9.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.75-3.56 (m, 4H), 2.78 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62-2.47 (m, 4H).

c) 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

질소 보호 하에, 디옥산 (5 mL) 중 7-브로모-3-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (100 mg, 0.28 mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘)-3-아민 (46 mg, 0.31 mmol), 및 탄산칼륨 (117 mg, 0.85 mmol)의 혼합 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (8 mg, 0.008 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합 용액을 90℃에서 18 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 및 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색에 가까운 고체 (23.82 mg, 22.06%)를 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 9.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 4H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.62 (br. s., 4H).

d) 2,4-디메틸-N-(2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

피리딘 (3 mL) 중 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-모르폴리노에톡시) -4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (100.00 mg, 251.62 μmol)의 용액에 2-메틸-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (61.8 mg, 301.94 μmol)를 적가하였다. 반응 용액을 18℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 피리딘을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 생성물 (23.16 mg, 16.11%)을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 4H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (d, J=4.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H).

화합물 7의 제조방법을 참조하여 하기 13개의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 3:

반응 조건: a) 메탄설포닐 클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄; b) 탄산칼륨, N,N-디메틸포름아미드; c) N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드, 팔라듐, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열.

실시예 21

N-(2-메톡시-5-(4-옥소-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

a) 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트

디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온 (500.00 mg, 3.87 mmol) 및 트리에틸아민 (1.17 g, 11.61 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (531.97 mg, 4.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축하여 조 생성물 (470.00 mg, 58.60%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.35 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.06 (quin, J=7.6 Hz, 2H).

b) 7-브로모-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 7-브로모-3-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (100.00 mg, 414.87 μmol), 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸메탄설포네이트 (257.94 mg, 1.24 mmol) 및 탄산칼륨 (229.36 mg, 1.66 mmol)의 혼합 용액을 120℃에서 18 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 생성물 (210.00 mg, 79.05%, 순도: 55%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.1, 9.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.10-1.86 (m, 2H).

c) N-(2-메톡시-5-(4-옥소-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

질소 보호 하에, 디옥산 (5 mL) 중 7-브로모-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (210.00 mg, 327.96 μmol), N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드 (145.19 mg, 327.96 μmol), 및 탄산칼륨 (135.98 mg, 983.87 μmol)의 혼합 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (2.40 mg, 3.28 μmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합 용액을 90℃에서 18 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하였다. 농축 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60.07 mg, 30.41%)을 황색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 8.20-8.06 (m, 3H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 4.32 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.65 (m, 4H), 2.42 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.08 (quin, J=7.6 Hz, 2H).

화합물 21의 제조방법을 참조하여 하기 15개의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 4:

반응 조건: a) 1,2-디브로모에탄, 탄산칼륨, DMF, 가열; b) 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열; c) 1H-피라졸, 탄산세슘, 아세토니트릴, 가열.

실시예 37

2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4-옥소-3-(2-피라졸-1-일-에톡시)피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) 7-브로모-3-(2-브로모에톡시)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

7-브로모-3-하이드록시-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (600.00 mg, 2.49 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (1.40 g, 7.47 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.03 g, 7.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (550.00 mg, 63.5%)을 갈색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=9.54, 1.71 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 4.49 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=6.36 Hz, 2 H).

b) N-(5-(3-(2-브로모에톡시)-4-옥소-4H-피리도[l,2-a]피리미딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드

7-브로모-3-(2-브로모에톡시)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (550.00 mg, 1.58 mmol)을 디옥산 (15 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시킨 후, 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (673.67 mg, 1.58 mmol), 탄산칼륨 (436.74 mg, 3.16 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (117.20 mg, 158.00 μmol)를 질소 보호 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (250.00 mg, 27.89%)을 담황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.89-7.98 (m, 2 H), 7.68-7.76 (m, 2 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.99-7.06 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 4.52 (t, J=6.24 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.36 Hz, 2 H).

c) 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4-옥소-3-(2-피라졸-1-일-에톡시)피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

N-(5-(3-(2-브로모에톡시)-4-옥소-4H-피리도[l,2-a]피리미딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (50.00 mg, 88.13 μmol), 및 1H-피라졸 (9.00 mg, 132.20 μmol)을 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시킨 후, 탄산세슘 (57.43 mg, 176.26 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (15.00 mg, 30.69%)을 황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.00 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.87-7.99 (m, 3 H), 7.61-7.73 (m, 3 H), 7.49-7.57 (m, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 6.98-7.06 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 6.26 (t, J=1.96 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=10.88, 4.28 Hz, 4 H), 3.97 (s, 3 H).

화합물 37의 제조방법을 참조하여 하기 3개의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 5:

반응 조건: a) 메탄설포닐 클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 0℃ 내지 실온; b) 탄산칼륨, DMF, 가열; c) R 보레이트 (붕산), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열; d) 염산-에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 실온.

실시예 41

2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4-옥소-3-(피페리딘-4-일옥시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 4.97 mmol) 및 트리에틸아민 (1 g, 9.95 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드 (1 g, 8.72 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 빙수에 부어 반응을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.6 g, 조 생성물)을 적색 고체로 수득하였다.

b) tert-부틸 4-((7-브로모-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.72 mmol), 7-브로모-3-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (115 mg, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨 (198 mg, 1.43 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 2 시간동안 질소 보호 하에 교반하여 반응시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 84%)을 적색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.14-9.10 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 4.90-4.88 (m, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.71-3.70 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).

c) tert-부틸 4-((7-(5-(2,4-디플루오로벤젠설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 4-((7-브로모-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 0.3 mmol), 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (130 mg, 0.3 mmol), 탄산칼륨 (85 mg, 0.61 μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (22 mg, 0.03 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 2 시간동안 질소 보호 및 마이크로웨이브 조건 하에 교반하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 30%)을 적색 오일로 수득하였다.

d) 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4-옥소-3-(피페리딘-4-일옥시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

tert-부틸 4-((7-(5-(2,4-디플루오로벤젠설폰아미도)-6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (28 mg, 0.043 mmol)를 에틸 아세테이트 (2 mL)에 용해시키고, 염산/에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 고체를 회전 증발로 건조시켜 표제 생성물 (7.4 mg，29%)을 갈색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz,CD₃OD) ppm 9.24 (s, 1 H), 8.47-8.46 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.97-7.86 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 4.85-4.84 (m, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.55-3.50 (m, 2 H), 3.31-3.25 (m, 2 H), 2.19 (s, 4 H).

화합물 41의 제조방법을 참조하여 하기 3개의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 6:

반응 조건: a) 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘, R 알콜, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 2-(2-메톡시에톡시)-N,N-디[2-(2-메톡시에톡시)에틸]에탄아민, 톨루엔; b) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 포타슘 아세테이트, 디옥산, 가열; c) Pd/C, 메탄올; d) 7-브로모-3-클로로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열; e) 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 피리딘; f) 염산/디옥산, 디옥산.

실시예 45

N-[5-(3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-2-(3-(메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일]-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드

a) tert-부틸 (3-((5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트

톨루엔 (30 mL) 중 수산화칼륨 (723 mg, 12.89 mmol) 및 탄산칼륨 (1.78 g, 12.89 mmol)의 혼합 용액에 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (1.8 g, 7.58 mmol), tert-부틸 (3-하이드록시프로필) (메틸)카바메이트 (1.72 g, 9.1 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)-N,N-디[2-(2-메톡시에톡시)에틸]에탄아민 (245 mg, 0.758 mmol)을 첨가하였다. 혼합 용액을 15℃에서 18 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 여과한 뒤, 여액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼 (PE:EA=20:1-4:1)으로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 50%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

b) tert-부틸 메틸(3-((3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)카바메이트

질소 보호 하에, 디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트 (1.5 g, 3.84 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.17 g, 4.61 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.13 g, 11.53 mmol)의 혼합 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (97 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 80℃에서 18 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 관찰 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축한 뒤, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물 (0.9 g, 53%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 (br. s., 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 12H).

c) tert-부틸 (3-((3-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트

Pd/C (90.00 mg)를 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 메틸(3-((3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)카바메이트 (900 mg, 2.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합 용액을 15℃에서 4 시간동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 완료 관찰 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물 (870 mg, 95%)을 황색 오일로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 7.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.39 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 9H), 1.31 (s, 12H).

d) tert-부틸 (3-((3-아미노-5-(3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트

질소 보호 하에, 디옥산 (10 mL) 중 7-브로모-3-클로로- 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (503 mg, 1.94 mmol), tert-부틸 (3-((3-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트 (790 mg, 1.94 mmol), 및 탄산나트륨 (1M, 4.85 mL, 4.85 mmol)의 혼합 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (17 mg, 0.019 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합 용액을 80℃에서 18 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 관찰 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 67%)을 황색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (dd, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 2H), 2.88 (br. s., 3H), 2.05 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).

e) tert-부틸 (3-((5-(3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-3-(2,4-디플루오로벤젠설폰아미도)피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트

2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (333 mg, 1.57 mmol)를 피리딘 (5 mL) 중 tert-부틸 (3-((3-아미노-5-(3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트 (600 mg, 1.3 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합 용액을 15℃에서 18 시간동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축하였다. 형성된 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (404 mg, 48%)을 황색 고체로 수득하였다.

f) N-[5-(3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-2-(3-(메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일]-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드

디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-(3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-3-(2,4-디플루오로벤젠설폰아미도)피리딘-2-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트 (450 mg, 0.43 mmol)의 용액에 염산/디옥산 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합 용액을 15℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하였다. 농축 잔사에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 침전을 여과하여 제거하고 펌프 건조한 후, 디클로로메탄으로 세척하여 표제 생성물을 담황색 고체 (175.56 mg, 75.9%)로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).

화합물 45의 제조방법을 참조하여 하기 5개의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 7:

반응 조건:

a) 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트, 에탄올, 가열; b) 옥시브롬화인, 가열; c) DIBAL-H, 테트라하이드로푸란, -5℃-0℃; d) 이산화망간, 디옥산, 가열; (e) 모르폴린, 소듐 트리아세토보로하이드라이드, 아세트산, 메탄올, 가열; f) N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]-2,4-디메틸-5-설폰아미드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열.

실시예 51

N-(2-메톡시-5-(3-(모르폴리노메틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

a) 디에틸 2-(((5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸렌)말로네이트

2-아미노-5-브로모피리딘 (1.72 g, 9.94 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (4.51 g, 20.87 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 130℃에서 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르로 세척하여 (20 mL × 3) 표제 화합물 (3.14 g, 92%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 11.10 (d, J=12.47 Hz, 1 H), 9.06 (d, J=12.72 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.56, 2.45 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 4.21-4.34 (m, 4 H), 1.35 (dt, J=16.02, 7.15 Hz, 6 H).

b) 에틸 7-브로모-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트

디에틸 2-(((5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸렌)말로네이트 (21.76 g, 63.41 mmol) 및 옥시브롬화인 (54.54 g, 190.23 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 80℃에서 4 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 빙수에 천천히 첨가하였다. 혼합물에 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, pH를 약 8로 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL × 3)으로 추출하고, 유기상을 포화 염수 (200 mL × 2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (18.8 g, 99.8%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.36 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.26, 1.98 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.42 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 1.41 (t, J=7.06 Hz, 3 H).

c) 7-브로모-3-(하이드록시메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

테트라하이드로푸란 (150 mL)에 용해시킨 에틸 7-브로모-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트 (5.00 g, 16.83 mmol)를 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 톨루엔 (50 mL) 중 DIBAL-H (50.49 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 -5℃에서 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 반응 용액에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL × 3)로 추출한 다음, 포화 염수 (200 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 25.6%)을 붉은 벽돌색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.15 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=9.54, 2.20 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H).

d) 7-브로모-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드

디옥산 (15 mL)에 용해시킨 7-브로모-3-(하이드록시메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (0.7 g, 2.74 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이산화망간 (2.39 g, 27.44 mmol)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (0.6 g, 86.5%)을 황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 10.38 (s, 1 H), 9.39 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=9.26, 2.21 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=9.26 Hz, 1 H).

e) 7-브로모-3-(모르폴리노메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

메탄올 (4 mL)에 용해시킨 7-브로모-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드 (88.00 mg, 347.75 mmol)를 10 mL 엄지형 바이알에 넣고, 모르폴린 (45.44 mg, 521.63 μmol) 및 AcOH (41.77 mg, 695.51 μmol)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간동안 교반하였다. 소듐 트리아세토보로하이드라이드 (294.81 mg, 1.39 mmol)를 상기 언급된 반응 용액에 첨가하고, 50℃에서 12 시간동안 교반을 계속하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 40%)을 황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.13 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=9.41, 2.08 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 3.68-3.73 (m, 4 H), 3.62 (s, 2 H), 2.57 (br. s., 4 H).

f) N-(2-메톡시-5-(3-(모르폴리노메틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-설폰아미드

7-브로모-3-(모르폴리노메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (60.00 mg, 185.09 μmol)을 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시키고, N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5- 설폰아미드 (86.60 mg, 203.60 μmol), 탄산칼륨 (51.16 mg, 370.18 μmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (13.54 mg, 18.51 μmol)를 질소 보호 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (50.00 mg, 50%)을 황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.23 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.04, 1.76 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.76 (t, J=4.41 Hz, 4 H), 3.65 (s, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.59 (s, 7 H).

화합물 51의 제조방법을 참조하여 하기 하나의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 8:

조건: a) 말로닐 클로라이드, 디클로로메탄, 실온; b) 옥시염화인, 환류; c) N-(2-하이드록시프로필)모르폴린, 수소화나트륨, 테트라하이드로푸란, 0℃ 내지 실온; d) R 보레이트（붕산），1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열.

실시예 53

2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(2-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) 7-브로모-2-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

디클로로메탄 (10 mL)에 용해시킨 2-아미노-5-브로모피리딘 (1.0 g, 5.7 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 말로닐 클로라이드 (977 mg, 6.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 용액을 15℃로 가온하고, 15℃에서 48 시간동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하여 표제 화합물 (1.4 g, 100%)을 황색 고체로 수득하였다.

b) 7-브로모-2-클로로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

옥시염화인 (8 mL)에 용해시킨 7-브로모-2-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (900 mg, 3.73 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 110℃에서 18 시간동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 상온의 물 (50 mL)에 천천히 부어 반응을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 31%)을 황색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ppm 8.99 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H).

c) 7-브로모-2-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시킨 N-(2-하이드록시프로필)모르폴린 (404 mg, 3.08 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 수소화나트륨 (308 mg, 7.71 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 첨가한 뒤, 반응물을 0℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 7-브로모-2-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (200 mg, 770 μmol)을 적가하였다. 반응 용액을 15℃로 가온하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 용액을 빙수 (50 mL)에 천천히 부어 반응을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 14%)을 수득하였다.

d) 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(2-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

7-브로모-2-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (70 mg, 197 μmol)을 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (87 mg, 197 μmol), 탄산칼륨 (54 mg, 395 μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (7 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 3 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (50 mg, 42%)을 백색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 9.08 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 5.86 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.76 (br. s., 4 H), 2.85 (br. s., 2 H), 2.62 (br. s., 3 H).

반응식 9:

반응 조건: a) 트리포스겐, 트리에틸아민, 2,4-디메틸-5-아미노티아졸, 0℃; 무수 디클로로메탄, 실온; b) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 포타슘 아세테이트, 비스(피나콜레이토)디보론, 무수 디옥산, 가열; c) 1-(2-메톡시-5-브로모피리딘-3-일)-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)우레아, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드, 인산칼륨 삼수화물, 테트라하이드로푸란, 물, 및 가열.

실시예 54

1-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-3-(2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)우레아

a) 1-(2-메톡시-5-브로모피리딘-3-일)-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)우레아

2-메톡시-3-아미노-5-브로모피리딘 (100.00 mg, 492.52 μmol), 트리에틸아민 (498.38 mg, 4.93 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (5 mL)을 10 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 디클로로메탄 (1 mL) 중 트리포스겐 (438.47 mg, 1.48 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 보호 하에 천천히 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. 2,4-디메틸-5-아미노티아졸 (162.20 mg, 985.04 μmol)을 0℃에서 질소 보호 하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해 포화 염수 (50 mL × 2)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (85.00 mg, 48%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm δ 8.57 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

b) (3-(2-모르폴리노에틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산

7-브로모-3-(2-모르폴리노에틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (200.00 mg, 564.65 μmol)을 10 mL의 긴목을 가진 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 실온에서 디옥산 (3 mL)에 용해시켰다. 이어, 비스(피나콜레이토)디보론 (430.16 mg, 1.69 mmol), 포타슘 아세테이트 (221.57 mg, 2.26 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (41.32 mg, 56.47 μmol)를 질소 보호 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간동안 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL × 3)로 추출하였다. 수성상을 합하고 농축하여 표제 화합물 (120.00 mg, 조 생성물)을 수득하였다. 조 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.

c) 1-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-3-(2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)우레아

테트라하이드로푸란 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 (3-(2-모르폴리노에틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산 (120.00 mg, 조 생성물)의 용액에 1-(2-메톡시-5-브로모피리딘-3-일)-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)우레아 (30.00 mg, 83.98 μmol), 인산칼륨 삼수화물 (38.68 mg, 167.96 μmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (5.47 mg, 8.40 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5 시간동안 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (24.00 mg，52%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) ppm δ 8.92 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 7H), 2.23 (s, 3H).

화합물 54의 제조방법을 참조하여 하기 하나의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 10:

반응 조건: a) 설폭시드 클로라이드, 디클로로메탄, 실온; b) 7-(5-아미노-6- 메톡시피리딘-3-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, DMF, 가열.

실시예 56

N-(2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드

a) 2,4-디메틸티아졸-5-카보닐 클로라이드

2,4-디메틸티아졸-5-카복실산 (50.0 mg, 0.318 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 설폭시드 클로라이드 (378.43 mg, 3.18 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 흑색 고체로 수득하고 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.

b) N-(2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드

2,4-디메틸티아졸-5-카보닐 클로라이드 (50.0 mg, 0.284 mmol), 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (113.1 mg, 0.284 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 반응물을 60℃에서 0.5 시간동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 분취용 박층 크로마토플레이트로 정제하여 표제 화합물 (10 g，80%)을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm δ 9.19 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.59 (s, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 2.73 (d, 1 H).

화합물 56의 제조방법을 참조하여 하기 하나의 화합물을 또한 합성하였다:

반응식 11:

반응 조건: a) 트리에틸아민, 디페닐포스포릴 아지드, tert-부탄올, 가열; b) 염산-에틸 아세테이트, 실온; c) 클로로설폰산, 가열; d) 피리딘, 2,4-디메틸-5-아미노티아졸, 디옥산, 가열; e) 아질산나트륨, 농염산, 빙조; f) 소듐 메톡사이드, 메탄올, 가열; g) 비스(피나콜레이토)디보론, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 포타슘 아세테이트, 디옥산, 가열; h) (3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열.

실시예 58

N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-설폰아미드

a) tert-부틸 (2,4-디메틸티아졸-5-일)카바메이트

2,4-디메틸티아졸-5-카복실산 (700.00 mg, 4.45 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (1.65 g, 6.00 mmol), 트리에틸아민 (1.13 g, 11.13 mmol) 및 tert-부탄올 (35 mL)을 100 mL 1-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 85℃에서 4 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, H₂O (20 mL)를 여기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 여액을 회전 증발로 건조하였다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (900.00 mg, 88.54%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.46 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

b) 2,4-디메틸-5-아미노티아졸 하이드로클로라이드

tert-부틸 (2,4-디메틸티아졸-5-일)카바메이트를 염산-에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간동안 교반한 뒤, 회전 증발로 건조하였다. 생성된 조 생성물을 에틸 아세테이트로 슬러리화하여 표제 화합물 (700 mg)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

c) 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 클로라이드

클로로설폰산 (136.18 g, 57.80 mmol)을 250 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, -15℃로 냉각한 후, 여기에 2-아미노-5-브로모피리딘 (10.00 g, 57.80 mmol)을 질소 보호 하에 적가하였다. 적가 완료 후, 생성된 혼합물을 오일조에서 160℃로 서서히 가열한 뒤, 5 시간동안 가열 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음에 천천히 부었다. 얼음이 녹은 후, 침전된 고체를 여과하고, 빙수로 세척하여 표제 화합물 (10.00 g, 63.72%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1H).

d) 2-아미노-5-브로모-N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피리딘-3-설폰아미드

디옥산 (3 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 클로라이드 (164.90 mg, 607.33 mmol)의 용액을 50 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 0℃로 냉각한 후, 피리딘 (196.00 mg, 2.48 mmol) 및 2,4-디메틸 -5-아미노티아졸 하이드로클로라이드 (100.00 mg, 607.33 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 2 시간동안 교반한 후, 50℃로 가열하고, 1 시간동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (디클로로메탄:메탄올=20:1)의 혼합 용액에 용해시켰다. 30 분동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 회전 증발로 건조한 다음, 생성된 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60.00 mg, 27.20%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

e) 2-클로로-5-브로모-N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피리딘-3-설폰아미드

2-아미노-5-브로모-N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피리딘-3-설폰아미드 (100.00 mg, 275.29 μmol)를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 0℃로 냉각한 후, 농염산 (7 mL)을 여기에 첨가하였다. 이어, 아질산나트륨 수용액 (855.00 mg, 12.39 mmol, 1.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간동안 교반한 뒤, 여과하고, 여액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 8로 조절하였다. 생성된 용액을 회전 증발로 건조한 후, 디클로로메탄 및 메탄올 (디클로로메탄:메탄올=10:1)의 혼합 용액에 용해시켰다. 30 분동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 회전 증발로 건조하고, 생성된 조 생성물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30.00 mg, 28.48%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

f) 2-메톡시-5-브로모-N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피리딘-3-설폰아미드

메탄올 중 2-클로로-5-브로모-N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피리딘-3-설폰아미드 (30.00 mg, 78.39 μmol) 및 소듐 메톡사이드 (10.00 mg, 185.19 μmol)의 용액을 밀폐된 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 110℃로 가열한 뒤, 3 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 포화 중탄산나트륨 (5 mL)을 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발로 건조하여 표제 화합물 (20.00 mg, 67.45%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

g) (3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산

디옥산 (3 mL) 중 7-브로모-3-(2-모르폴리노에톡시)-4H-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘 (80.00 mg, 225.86 μmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (172.06 mg, 677.58 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (49.58 mg, 67.76 μmol) 및 포타슘 아세테이트 (66.50 mg, 677.58 μmol)의 용액을 50 mL 1-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 80℃로 가열한 뒤, 1 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 여기에 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성상을 회전 증발로 건조하고, 생성된 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 (디클로로메탄:메탄올=20:1)의 혼합 용액으로 슬러리화한 다음, 여과하여 표제 화합물 (60.00 mg, 83.24%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.00 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.31 (br. s., 2H), 3.73 (br. s., 4H), 2.87 (br. s., 2H), 2.65 (br. s., 4H), 1.22 (s, 4H).

h) N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-설폰아미드

2-메톡시-5-브로모-N-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피리딘-3-설폰아미드 (20.00 mg, 52.87 μmol), (3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산 (60.00 mg, 188.02 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (3.87 mg, 5.29 μmol), 및 탄산칼륨 (21.92 mg, 158.61 μmol)을 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 80℃로 가열한 뒤, 1 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 용액을 회전 증발로 건조하고, 생성된 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.00 mg, 16.51%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 2.88 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.66 (br. s., 4H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS ( ESI ) m/z: 573(M+H⁺).

반응식 12:

반응 조건: a) 카보닐디이미다졸, 아세토니트릴, 가열; b) 4-(2-클로로에틸)모르폴린, 탄산세슘, 디메틸 설폭시드, 가열; c) 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열.

실시예 59

2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(2-(2-모르폴리노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

5-브로모-2-하이드라조노-l,2-디하이드로피리딘 (5.00 g, 26.59 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 250 mL 1-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 카보닐디이미다졸 (4.75 g, 29.29 mmol)을 질소 보호 하에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2 시간동안 반응시킨 뒤, 여과하고 고체를 침전시켰다. 이어, 아세토니트릴 (20 mL)을 슬러리 정제를 위해 첨가하였다. 여과 후, 표제 화합물 (3.90 g, 68.53%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H).

b) 6-브로모-2-(2-모르폴리노에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (1.00 g, 4.67 mmol)을 디메틸 설폭시드 (10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (3.80 g, 11.68 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (1.40 g, 9.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 물 (10 mL)을 여액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 회전 증발로 건조하고, 조 생성물을 분리한 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (500.00 mg, 32.72%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.38-7.19 (m, 2H), 4.02 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.68 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.41 (br. s., 4H).

c) 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(2-(2-모르폴리노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드

6-브로모-2-(2-모르폴리노에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (100.00 mg, 305.64 μmol), 2,4-디플루오로-N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]벤젠설폰아미드 (130.28 mg, 305.64 μmol), 탄산칼륨 (42.24 mg, 305.64 μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (223.64 mg, 305.64 μmol)를 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.3 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 80℃에서 2 시간동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 완료 후, 생성된 용액을 회전 증발로 건조하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50.00 mg, 29.93%)을 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.99-7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.58 (br. s., 4H).

반응식 13:

반응 조건: a) 에틸 포르메이트, 수소화나트륨, 디메톡시에탄, 가열; b) 5-브로모피리딘-2-아민, 암모늄 아세테이트, 가열; c) 옥시브롬화인, 가열; d) 탄산세슘, 아세토니트릴, 가열; e) R 붕산 (보레이트), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 디옥산, 물, 가열.

실시예 60

2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(3-(2-에틸모르폴리닐)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) 소듐 (E)-(2-옥소-디하이드로푸란-3(2H)-일리덴)메톡사이드

수소화나트륨 (0.93 g, 23.23 mmol)을 디메톡시에탄 (96 mL)을 함유한 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 천천히 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물에 디메톡시에탄 (12 mL) 중 디하이드로푸란-2(3H)-온 (2 g, 23.23 mmol) 및 에틸 포르메이트 (1.72 g, 23.23 mmol)의 용액을 교반 하에 적가한 후, 에탄올 (0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 16 시간동안 교반하여 반응시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과한 뒤, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 세척하여 표제 화합물 (2.1 g, 66%)을 녹황색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, D₂O) ppm δ 8.45-8.31 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.71 (t, 2H).

b) (E)-3-(((5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸리덴)디하이드로푸란-2(3H)-온

소듐 (E)-(2-옥소-디하이드로푸란-3(2H)-일리덴)메톡사이드 (1.42 g, 10.4 mmol), 5-브로모피리딘-2-아민 (1.2 g, 6.94 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.67 g, 34.68 mmol)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 120℃에서 1 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 천천히 빙수에 부었다. 침전된 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL × 3)로 세척하여 표제 화합물을 조질 고체로 수득하였다. 조질 고체를 석유 에테르 (30 mL)로 슬러리화하여 표제 화합물 (1.4 g，75%)을 회색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 2.90 (dt, 2H).

c) 7-브로모-3-(2-브로모에틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

(E)-3-(((5-브로모피리딘-2-일)아미노)메틸리덴)디하이드로푸란-2(3H)-온 (1.4 g, 5.2 mmol) 및 옥시브롬화인 (6.98 g, 24.35 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 80℃에서 1.5 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 천천히 빙수에 부었다. 생성된 혼합물을 pH 8로 조절하고, 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (1.2 g, 69%)을 황색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 9.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.21 (t, 2H).

d) 7-브로모-3-(2-에틸모르폴리닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

7-브로모-3-(2-브로모에틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (0.2 g，0.6 mmol), 모르폴린 (78.73 mg, 0.9 mmol) 및 탄산세슘 (0.59 g, 1.81 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 70℃에서 12 시간동안 교반하여 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 조 표제 화합물을 오일로 얻고 다음 반응에 직접 사용하였다.

e) 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(3-(2-에틸모르폴리닐)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

7-브로모-3-(2-에틸모르폴리닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (0.59 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (0.59 mmol), 탄산칼륨 (1.18 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (22 mg)를 질소 보호 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간동안 마이크로웨이브 반응 조건 하에 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm δ 9.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (br. s., 3H), 2.93 (br. s., 1H).

화합물 1의 제조방법을 참조하여 하기 하나의 화합물을 또한 합성하였다.

화합물 7의 제조방법을 참조하여 하기 3개의 화합물을 또한 합성하였다.

화합물 21의 제조방법을 참조하여 하기 31개의 화합물을 또한 합성하였다.

화합물 45의 제조방법을 참조하여 하기 2개의 화합물을 또한 합성하였다.

반응식 14:

반응 조건: a) 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄, 탄산칼륨, 가열; b) 농염산, 가열; c) 트리에틸오르토포르메이트, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 가열; EtOH, 가열; d) 디페닐 에테르, 환류; e) 농황산, 질산; f) Fe 분말, 염화암모늄, 에탄올, 물, 가열; g) 3-아미노-7-브로모-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 디클로로메탄, 4A 분말 분자체, 아세트산, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드; h) 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드, 디옥산, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드, 탄산칼륨, 물, 가열.

실시예 98

2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

a) 4-(2,2-디에톡시에틸)모르폴린

모르폴린 (2.21 g, 25.37 mmol, 1.00 Eq) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (5.00 g, 25.37 mmol, 1.00 Eq)을 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 탄산칼륨 (7.01 g, 50.73 mmol, 2.00 Eq)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 20 mL를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물 (3.50 g, 67.87%)을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.62-4.65 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.66 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.45-3.59 (m, 3 H), 3.33 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 2.49 (d, J=5.1 Hz, 4 H), 1.19-1.22 (m, 5 H), 1.18 (s, 2 H).

b) 2-모르폴리노아세트알데히드

농염산 (4 mL)에 용해시킨 4-(2,2-디에톡시에틸)모르폴린 (800.00 mg, 3.94 mmol, 1.00 Eq)을 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 10으로 조절하고, 디클로로메탄 DCM (50 mL × 3)으로 추출한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (350.00 mg, 67.87%)을 무색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.69 (s, 1 H), 3.62-3.67 (m, 4 H), 3.18 (s, 2 H), 2.54-2.60 (m, 4 H).

c) (E)-5-(((5-브로모피리딘-2-일)이미노)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온

트리에틸오르토포르메이트 (25.8 g，0.174 mol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (25.1 g，0.174 mol)을 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 60℃에서 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. 이 혼합물에 에탄올 (150 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (30 g, 0.174 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2 시간동안 교반하여 반응시켰다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과한 뒤, 필터 케이크를 에탄올 (200 mL × 3)로 세척하여 표제 화합물 (40 g, 70%)을 백색 고체로 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.77 (s, 6 H), 6.93-7.04 (m, 1 H), 8.44-8.53 (m, 1 H), 7.85-7.91 (m, 1 H), 9.31-9.42 (m, 1 H), 11.28-11.40 (m, 1 H).

d) 7-브로모-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

(E)-5-(((5-브로모피리딘-2-일)이미노)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (18 g, 0.056 mmol) 및 디페닐 에테르 (180 mL)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 220℃에서 1 시간동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 g，80%)을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.46 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 9.19 (d, 1 H).

e) 7-브로모-3-니트로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

7-브로모-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (5 g, 22.2 mmol)을 100 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 농황산 (11.2 mL)을 첨가한 후, 질산 (5.2 mL)을 5-10℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간동안 반응시켰다. 반응 용액을 천천히 빙수에 부은 뒤, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH8로 조절하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 회전 증발로 건조하여 황색의 표제 생성물 (4.0 g, 66.7%)을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.47 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).

f) 3-아미노-7-브로모-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

7-브로모-3-니트로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (4.0 g, 14.7 mmol, 1.0 eq) 및 염화암모늄 (11.8 g, 220.54 mmol, 15.0 eq)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 에탄올 (50 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 철 분말 (1.32 g, 220.54 mmol, 15.0 eq)을 실온에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 오일조에 두고, 12 시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 합해 물 (30 mL × 2) 및 포화 염수 (30 mL × 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물 (3.29 g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (br. s, 2 H) 7.39 (d, J=0.98 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H).

g) 7-브로모-3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 2-모르폴리노아세트알데히드 (80.70 mg, 624.84 μmol, 3.00 Eq) 및 3-아미노-7-브로모-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (50.00 mg, 208.28 μmol, 1.00 Eq)을 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 4A 분말 분자체를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간동안 교반하였다. 아세트산 (15.01 mg, 249.94 μmol, 1.20 Eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (52.97 mg, 249.94 μmol, 1.20 Eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 용액의 색이 황색에서 적색으로 변했다. 반응을 0.5 mL의 메탄올로 급냉하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 10 mL의 디클로로메탄으로 세척한 다음, 여액을 농축하고, 분취용 실리카겔 크로마토플레이트로 정제하여 표제 화합물 (32.00 mg, 43.50%)을 갈색 고체로 수득하였다.

h) 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드

디옥산 (3 mL)에 용해시킨 7-브로모-3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (40.00 mg, 90.60 μmol, 1.00 Eq) 및 2-클로로-4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (48.13 mg, 108.72 μmol, 1.20 Eq)를 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드 (3.31 mg, 4.53 μmol, 0.05 Eq), 탄산칼륨 (37.56 mg, 271.79 μmol, 3.00 Eq) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 (5.70 mg, 10.25%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (s, 1 H), 8.06-8.15 (m, 2 H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.54 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 3.29 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.51 (br. s., 4 H).

반응식 15:

반응 조건: a) 라니 니켈, 테트라하이드로푸란, tert-부톡시포름산 무수물, 수소, 가열; b) 7-브로모-3-(2-모르폴리노에톡시)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 디옥산, 탄산칼륨, 물, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드, 가열; c) 디클로로메탄, 염화수소의 디옥산 용액; d) 2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드, 피리딘.

실시예 99

2-클로로-4-플루오로-N-((2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-7-일)피리딘-3-일)메틸)벤젠설폰아미드

a) tert-부틸 ((2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)카복사미드

라니 니켈 (9.88 mg, 115.34 μmol)을 질소 충전된 1-구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 (10.00 mL)을 첨가하고, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-시아노 (150.00 mg, 576.70 μmol) 및 tert-부톡시포름산 무수물 (151.04 mg, 692.04 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 40 psi 수소 하에 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발로 건조하여 황색의 표제 화합물 (200.00 mg，69.50%)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용하였다.

b) tert-부틸 ((2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)메틸)카복사미드

tert-부틸 ((2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)카복사미드 (200.00 mg, 400.83 μmol) 및 7-브로모-3-(2-모르폴리노에톡시)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (141.98 mg, 400.83 μmol)을 디옥산 (10.00 mL)에 용해시키고, 물 (3.00 mL) 중 탄산칼륨 (110.80 mg, 801.67 μmol)의 용액을 첨가하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드 (14.66 mg, 20.04 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 질소 보호 하에 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 농축하고, 5 mL의 물로 세척한 다음, p-TLC (디클로로메탄:메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 황색의 표제 화합물 (100.00 mg, 46.33%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (s, 1 H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.74-7.83 (m, 2 H), 7.64-7.71 (m, 1 H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 3.73-3.76 (m, 4 H), 2.85-2.89 (m, 2 H), 2.62 (br. s., 4 H), 1.45 (s, 9 H).

c) 7-(5-(아미노메틸)-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

tert-부틸 ((2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-7-일)피리딘-3-일)메틸)카복사미드 (80.00 mg, 148.56 μmol)를 디클로로메탄 (10.00 mL)에 용해시키고, 염화수소의 디옥산 용액 (4M, 2.00 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온 (25℃)으로 가온하고, 1 시간동안 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 탄산칼륨 (1.12 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분동안 교반한 뒤, 여과한 다음, 필터 케이크를 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하고, 여액을 회전 증발로 건조하여 표제 화합물 (70.00 mg)을 황색 조 생성물로 얻고, 다음 반응에 직접 사용하였다.

d) 2-클로로-4-플루오로-N-((2-메톡시-5-(3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)메틸)벤젠설폰아미드

7-(5-(아미노메틸)-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소- 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (70.00 mg, 119.09 μmol)을 피리딘 (3.00 mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (30.01 mg, 131.00 μmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간동안 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 용액을 농축하고, p-TLC (디클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제하고 메탄올 (3 mL)로 재결정하여 표제 화합물 (26.00 mg，36.14%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1 H), 8.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H), 7.62-7.72 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.01-7.11 (m, 2 H), 5.87 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.25 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.75 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 2.89 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 2.63 (br. s., 4 H).

실험예 1: 시험관 내 효소 활성 분석

본 발명의 모든 실시예 화합물들의 PI3K (p110α) 키나제 활성은 각각 다음과 같은 두 가지 방법으로 시험하였다:

방법 I:

반응 완충액: HEPES 50 mM (pH7.0), NaN3 0.02%, BSA 0.01%, 오르토바나데이트 0.1 mM, 및 1% DMSO.

검출 완충액: HEPES 10 mM (pH7.0), BSA 0.02%, KF 0.16 M, 및 EDTA 4 mM.

반응 효소: 곤충 세포에서 발현된, 비표지 p85α 소단위 (분자량 = 83.6 kDa) 및 N-말단에 His-tag를 가지는 재조합 전장 인간 PI3K p110α 소단위 (분자량 =128.4 kDa)

반응 기질: 10 μM PIP2 기질 (PI(4,5)P2).

반응 조건: 10 μM PI(4,5)P2 및 10 μM ATP.

반응 단계는 다음을 포함한다:

1. 새로 제조한 반응 완충액에 기질을 준비한다;

2. 키나제를 기질 반응 용액에 첨가하고, 부드럽게 혼합한다;

3. 100% DMSO에 용해시킨 화합물을 음향 기술 (Echo550; 나노리터 링소리)을 이용하여 키나제 반응 용액으로 옮기고, 실온에서 10 분동안 인큐베이션한다;

4. 적정 농도의 ATP를 반응 시스템에 첨가한다;

5. 30℃에서 0.5 시간동안 인큐베이션한다;

6. 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨다;

7. 검출 완충액을 첨가하고, 하룻밤 인큐베이션한다;

8. 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 방법 (여기 파장: 320 nm, 615 nm 및 665 nm에서 기록된 방출 파장의 비율 측정)을 이용하여 검출을 실시한다.

방법 II:

ADP-Glo 분석 방법

화합물의 희석:

시험할 화합물을 3-배 농도 구배로 희석하고 총 10개의 농도 (10000 nM 내지 0.5 nM)를 얻었다.

분석 방법:

50 nL의 화합물을 반응 플레이트 (PerkinElmer #6007299)로 옮기고, 3 μL의 효소/기질 혼합물（0.33 nM PI3Kalpha, Millipore #14-602-K/166.5 uM PIP2)을 첨가하였다. 20 분의 인큐베이션 후, 2 uL의 ATP 용액 (100 uM)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 2 시간동안 반응시킨 후, 5 μL의 ADP-Glo 시약을 첨가하여 키나제 반응을 종료하였다. 이어, 혼합물을 실온에서 60 분동안 인큐베이션하여 남아 있는 비반응 ATP를 완전히 소화시켰다. 10 uL의 키나제 검출 시약을 첨가한 후, 실온에서 40 분동안 인큐베이션하고, Envision에서 형광을 판독하였다. PIP2, ATP, ADP-Glo 및 키나제 검출 시약은 모두 ADP-Glo 키나제 분석 키트 (Promega #V1792)에서 유래한다.

데이터 분석:

표준 4-매개 변수 피팅 방법 (Model205, XL-fit, iDBS)을 사용하여 IC50을 계산하였다.

본 발명의 모든 실시예 화합물들의 mTOR 키나제 활성은 다음 방법을 통해 검사하였다

반응 완충액: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 2 mM MnCl₂, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT, 및 2% DMSO.

반응 효소: 곤충 세포에서 발현된, N-말단에 GST-tag를 갖는 재조합 인간 mTOR 단편 (아미노산 1360-2549, 분자량=163.9 kDa).

반응 기질: 박테리아에서 발현된, N-말단에 His-tag를 갖는 재조합 전장 인간 4EBP1 (분자량=13.6 kDa).

반응 조건: 3 μM 4EBP1 및 10 μM ATP.

반응 단계는 다음을 포함한다:

1. 반응 기질 및 다른 반응 인자들을 새로 제조한 반응 완충액에 첨가한다;

3. 100% DMSO에 용해시킨 화합물을 음향 기술 (Echo550; 나노리터 링소리)을 이용하여 키나제 반응 용액으로 옮기고, 실온에서 20 분동안 인큐베이션한다;

4. 적정 농도의 ³²P-ATP를 반응 시스템에 첨가한다;

5. 실온에서 2 시간동안 인큐베이션한다;

6. P81 필터-결합 방법을 이용하여 키나제 활성을 검출한다.

분석 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

참고: A≤1 nM; 1 nM <B≤50 nM; 50 nM <C≤200 nM; 200 nM <D; 및 NT=결정되지 않음.

실험예 2: 시험관 내 세포 활성 분석

실험 단계 및 방법은 다음을 포함한다:

1. MCF-7 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트에서 10% FBS를 함유한 완전 배지에 웰당 2,5000 세포로 시딩하였다.

2. 이튿날, 배지를 웰에서 제거하고, 세포를 무혈청 배지 중에 소정 농도의 화합물 (일차 스크리닝) 또는 일련의 희석물 (IC50 시험용)로 2 시간동안 처리하였다.

3. 세포를 무혈청 배지 중에 10 ㎍/ml 인슐린으로 30 분동안 처리하였다.

4. 대기 시간 동안, 용해 용액을 다음과 같이 준비하였다:

a) 강화 용액을 냉장고에서 꺼내 해동하였다.

b) 강화 용액을 5×용해 완충액에서 10배 희석하여 농축 용해 용액을 제조하였다.

c) 농축 용해 용액을 ddH₂O로 5배 희석하여 용해 용액을 제조하였다.

5. 배지를 모두 웰에서 제거하고, 웰을 PBS로 한 번 재빨리 세정하였다.

6. 50 μL의 새로 제조한 용해 용액을 실온에서 10 분동안 진탕 하에 각 웰에 첨가하였다.

7. 모든 세포가 웰에서 분리된 것을 확인한 후, 용해 용액을 세포 잔해와 함께 1.5 ml 튜브로 옮겼다.

8. 용해 용액과 세포가 완전히 혼합되도록 튜브를 수 차례 보텍싱한 후, 혼합물을 4℃에서 10 분동안 12,000 g으로 원심 분리하였다.

9. ELISA-One 마이크로플레이트 스트립의 필요한 수를 계산하였다. 사용되지 않은 스트립을 프레임에서 제거하여 저장 파우치에 수납하고 밀봉하였다. 분석에 사용하기 위한 웰을 200 μL의 ddH₂O로 세정하여 사용 전에 방부제를 제거하였다.

10. 50 μL의 항체 혼합 용액을 각 웰에 첨가하였다. (항체 혼합 용액은 포획 항체 시약 및 검출 항체 시약을 동등하게 혼합하여 제조하였으며, 이때 보텍싱이 일어나지 않도록 주의한다).

11. 25 μL의 용해물을 ELISA-One 마이크로플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 마이크로플레이트를 접착 시일로 덮고, 마이크로플레이트 진탕기에서 1 시간동안 실온에서 인큐베이션하였다.

12. 각 웰을 150 μL 1×세척 완충액으로 3회 세척하였다. 최종 세척 후, 남은 모든 세척 완충액을 웰에서 제거하였다. 필요에 따라, 마이크로플레이트를 기질 혼합 용액이 준비될 때까지 1×세척 완충액에 최대 30 분동안 남겨두었다.

13. 기질 혼합 용액은 사용 시에 제조되어야 한다. 100 μL의 기질 혼합 용액을 각 웰에 첨가한 후, 마이크로플레이트를 은박지로 밀봉하고, 마이크로플레이트 진탕기에서 10 분동안 실온에서 인큐베이션하였다.

14. 10 μL의 정지 용액을 각 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트 진탕기에서 약간 (5-10 초) 혼합하였다

15. 해당 ELISA-One 필터 세트를 장착하여 형광 신호 강도를 판독하였다.

분석 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

참조: A≤50 nM; 50 nM <B≤100 nM; 100 nM<C≤250 nM; 및 D>250 nM.

결론: 본 발명의 화합물은 PI3K에 대해 상당한 억제 효과를 가지지만, mTOR에 대한 억제 효과는 약하다.

생체 내 약력학적 실험:

인간의 결장암 CO-04-0032 동물 모델 및 위암 ST-02-0013 동물 모델에서 시험 약물의 생체 내 효능 여부에 대한 연구를 수행하였다. 동물 사육, 사료 성분, 실험 관찰, 실험 지표, 실험 종료 및 실험 데이터 분석을 다음에 설명한다:

동물 사육: 동물은 실험을 시작하기 전 3 내지 7 일동안 실험 환경에서 사육되어야 한다. 동물을 IVC (독립적인 환기 시스템)를 갖춘 SPF급 동물 사육실 내 케이지에 두었다 (케이지 당 5 마리). 케이지, 깔개 및 마시는 물은 모두 사용 전에 멸균되어야 하고, 멸균 및 소독 기록은 첨부 서류에 나타내었다. 모든 실험실 직원은 동물 사육실에서 작업할 때 보호복 및 라텍스 장갑을 착용하여야 한다. 각 케이지 정보 카드에는 케이지 내 동물의 수, 성별, 품종, 수용일, 투약 처방, 실험 번호, 군 및 실험 시작 날짜를 표시하여야 한다. 케이지, 사료 및 마시는 물은 주 2회 교환하였다. 사육 환경 및 조명 조건은 다음과 같다:

√ 온도: 20 ~ 26 ℃

√ 습도: 40-70%

√ 광주기: 12 시간 명 및 12 시간 암.

사료 성분: 사료는 실험 동물용 사료 판별 표준 요건을 충족한다. 최대 오염물 함량은 통제가능 범위 하에 있고, 제조업체가 책임하에 정기 검사를 하였다. 마시는 물은 가압 살균되었다.

동물 분류: 투약 전에, 동물의 체중을 재고, 종양 체적을 측정하였다. 동물을 이들의 종양 용적에 따라 무작위로 분류하였다 (무선 구획 설계).

관찰: 실험 프로그램 및 이에 대한 임의의 수정은 Shanghai Wuxi AppTec Co., Ltd. 실험 동물 윤리위원회 (IACUC)의 승인 하에 수행되었다. 실험 동물의 사용 및 복지는 국제실험동물관리평가인증협회 (AAALAC)의 규칙에 따라 이행되었다. 동물의 건강 및 사망률은 매일 점검하였고, 정기 점검은 종양 성장 및 약물 치료가 동물의 일상 행동에 미치는 영향, 예컨대 활동, 음식 및 물 섭취, 체중 변화 (체중은 주 2회 측정), 외관 징후 또는 기타 이상 상태를 포함하였다. 동물의 사망 수 및 부작용은 각 군의 동물 수에 기초하여 기록하였으며, 관련 기록은 첨부 서류에 나타내었다.

실험적 지표: 실험적 지표가 종양 성장의 억제 또는 지연 여부 또는 종양의 치유 여부를 조사하기 위해 사용되었다. 종양 직경은 버니어 캘리퍼를 사용하여 주 2회 측정하였다. 종양 용적은 다음과 같이 계산되었다: V = 0.5a × b ², 여기서 a 및 b는 각각 종양의 장경 및 단경을 나타낸다. 화합물의 종양 성장 억제 (TGI)는 T-C (일) 및 T/C (%)를 사용하여 평가하였다. T-C (일)은 종양 성장 지연 지표를 반영하고, 여기서 T는 투여군의 종양이 소정 용적 (예컨대 1,000 ㎣)에 도달하기 위한 평균 일수를 나타내고, C는 대조군의 종양이 동일 용적에 도달하기 위한 평균 일수를 나타낸다. T/C (%)는 종양 성장 억제율을 반영하고, 여기서 T 및 C는 각각 주어진 일에 투여군 및 대조군의 종양 중량 (종양 용적)을 나타낸다.

종양 성장 억제율은 하기 식을 이용하여 계산하였다: TGI (%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] × 100, 여기서 Ti는 주어진 일에 주어진 투여군의 평균 종양 용적이고, T0는 투약 직전 투여군의 평균 종양 용적이며; Vi는 주어진 일 (Ti와 동일한 날)에 주어진 비히클 대조군의 평균 종양 용적이고, V0는 투약 직전 비히클 대조군의 평균 종양 용적이다. 실험 종료 후, 종양 중량을 재고, T/C 비율을 계산하였다. T 및 C는 각각 투여군 및 비히클 대조군의 종양 중량을 나타낸다.

실험 종료: 동물의 건강 상태가 계속 악화되거나, 종양 용적이 2,000 ㎣를 초과하거나, 또는 심각한 질병이나 통증이 있으면 동물을 안락사시킬 수 있다. 다음 상태 중 어느 하나를 나타내는 경우 수의사가 동물을 안락사시킬 수 있다:

√ 20%를 초과한 현저한 체중 감소;

√ 음식과 마시는 물을 자유로이 섭취할 수 없음;

√ 대조군의 평균 종양 용적이 2,000 ㎣에 도달하면 실험 종료.

√ 동물이 다음과 같은 임상 증상을 나타내고 계속 악화되는 경우:

o 곤두선 털

o 아치형 등

o 귀, 코, 눈 또는 발의 색이 흐릿해 짐

o 숨가뿜

o 경련

o 지속적인 설사

o 탈수

o 느린 이동

o 소리냄

데이터 분석: 일원분산분석 (one-way ANOVA)에 의해 3 이상의 군을 비교하였다. F 값의 유의적인 차이가 있는 경우, ANOVA 분석 후 다른 여러 비교가 수행되어야 한다. 모든 데이터 분석은 SPSS 17.0을 사용하여 행하였다. p <0.05가 유의적인 차이로 간주되었다.

인간 유래 결장암 CO-04-0032 피하 이종이식 종양 모델에서 시험 약물에 대한 생체 내 약력학적 연구

실험 설계:

인간 유래 이식 종양 모델의 수립: 인간 유래 결장암 CO-04-0032 모델은 최초 임상 수술 중에 절제된 종양 샘플에서 유래하였다. 샘플을 수집하고, 환자의 고지에 입각한 동의서를 비롯해, 국가, 병원 및 기업의 윤리 법률 및 규정에 따라 엄격하게 사용하였다. 모델 수립 절차는 엄격하게 회사 내부 SOP를 따랐다. 계대 명명 규칙은 다음을 포함한다: 종양 샘플 접종 후 누드 마우스에 P0 세대를 배정하고; 계속 계대의 것에는 P1 세대 등등으로 배정되었다; 부활 샘플은 FP로 명명하였다. 본 실험에 사용된 종양 조직은 FP4 세대였다.

동물: 체중 18 내지 20 g인 6 내지 8 주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스; Shanghai Sippr/BK Laboratory Animal Co., Ltd.에서 공급.

종양 접종: 약 30 ㎣ 용적의 CO 04-0032 종양 매스를 각 마우스의 우측 등에 피하 접종하였다. 종양의 평균 용적이 약 100 내지 200 ㎣에 도달하면 분류 및 투여를 시작하였다.

약력학적 분석 결과: 도 1-1, 도 1-2a 및 1-2b 참조.

인간 위암 ST-02-0013 피하 이종이식 마우스 모델에서 시험 약물에 대한 생체 내 약력학적 연구

실험 설계:

인간 유래 이식 종양 모델의 수립: ST-02-0013의 PDX 모델은 최초 수술 중에 절제된 임상 샘플에서 유래하였다. 이식 후 누드 마우스에 P0 세대를 배정하고; P0 다음 세대는 P1 세대를 배정하였으며, 이의 등등으로 마우스의 연속 이식 세대가 뒤따른다. FP2 세대 종양의 부활로 FP3 세대 종양을 얻었다. FP3 세대 종양은 FP4 세대 종양으로 계대되었으며, 이것이 본 연구에 사용되었다.

동물: 체중 18 내지 22 g인 6 내지 8 주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스; Shanghai Ling Chang Biotechnology Co., Ltd.에서 공급.

종양 접종: 약 30 ㎣ 용적의 ST-02-0013 FP4 세대 종양을 각 마우스의 우측 등에 피하 접종하였다. 종양의 평균 용적이 약 150 내지 200 ㎣에 도달하면 분류 및 투여를 시작하였다.

약력학적 분석 결과: 도 2-1 및 도 2-2 참조.

Claims

화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,
E는 C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 아릴, 3- 내지 10-원 사이클로알킬 및 3- 내지 10-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, 3- 내지 10-원 아릴, 3- 내지 10-원 사이클로알킬 및 3- 내지 10-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R₃으로 임의로 치환되며, R₃은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, C_1-10 알킬, C_1-10 알콕시 및 C_1-10 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 3- 내지 10-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며;
L 및 Q 중 하나는 -C(=O)NH-, -S(=O)₂NH-, -S(=O)NH-, -C(=O)O-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -NHC(=O)NH-로 구성된 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 단일결합 및 -CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되며;
A는 N이고;
X, Y 및 Z은 CH이며;
m₁은 1이고;
R_1-2 중 하나는
이고, 다른 하나는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, C_1-10 알킬 또는 C_1-10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
D₁은 단일결합, -NH-, -O-, 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택되고;
D₂는 -C(R_d1)(R_d2)-이며, 여기서 R_d1 및 R_d2는 각각 독립적으로 H, OH, NH₂, 및 C_1-10알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
D₃은 -N(R_d4)-, -C(=O)N(R_d4)-, -N(R_d4)C(=O)-, -N(R_d4)C(=O)O-, -N(R_d4)OC(=O)-, -N(R_d4)C(=O)N(R_d4)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(R_d6)- 및 -S(=O)N(R_d7)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R_d4, R_d6및 R_d7는 각각 독립적으로 H, 및 R₀₂로 구성된 군으로부터 선택되며;
R₄는 H, C_1-10알킬, 및 C_1-10헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-10알킬 또는 C_1-10 헤테로알킬은 R₀₁로 임의로 치환되며, 상기 C_1-10 헤테로알킬은 N, O, S, C(=O)NH, C(=O) 및 S(=O)₂로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며;
n은 1, 2, 3, 또는 4이거나;
또는 동일 D₂중 R_d1및 R_d2, 두개의 D₂, R₄및 하나의 D₂, 또는 R₄ 및 D₃은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 함께 부착되어 1개의 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 환은 N, O, S, C(=O)NH, C(=O) 및 S(=O)₂로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하고;
R₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, 및 R₀₂로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₀₂는 C_1-10 알킬, C_1-10 알카노일, 및 C_1-10 알킬설포닐로 구성된 군으로부터 선택되며, R₀₂는 R₀₀₁로 임의로 치환되고, R₀₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH₃)₂, NH(CH₃), NH₂, 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되며;
상술한 임의의 경우에, R₀₁ 또는 R₀₀₁의 수는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개이다.
제1항에 있어서,
E는 C_1-6 알킬 및 C_3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
E는
및
로 구성된 군으로부터 선택되며,
여기서,
G_1~5은 C(R₃)이며;
G₆은 -C(R₃)(R₃)- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택되고;
G_7~9 중 0 또는 1개는 N이고, 나머지는 C(R₃)이며;
나머지 모든 변수는 제1항에 정의된 바와 같은,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서,
E는
메틸, 에틸, 프로필,

, 및

로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2 또는 3개의 R₃으로 임의로 치환된 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서,
E는

,
,
,
,
, 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 1, 2, 또는 3개의 할로겐, NH₂, 및 C_1-3알킬로 임의로 치환된 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서,
E는

,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
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,

,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,
,

및
로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 동일 D₂중 R_d1및 R_d2, 두개의 D₂, R₄및 하나의 D₂, 또는 R₄ 및 D₃ 사이에 형성된 환이

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

및
로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 1 또는 2개의 할로겐, OH, NH₂, C_1-3알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, C(=O)NH₂, 또는 C_1-3알킬C(=O)로 임의로 치환되는 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 동일 D₂중 R_d1및 R_d2, 두개의 D₂, R₄및 하나의 D₂, 또는 R₄ 및 D₃ 사이에 형성된 환이

,
,
,
,
,
,
,
,
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,
,
,
,
,
,
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,
,
,
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,
,

,
,
,
,
,
,

,
,
,
및
로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R₂는
이고, R₁은 H, F, Cl, NH₂, 및 OC_1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R_1-2중 하나는

,
,
,

,
,
,
,

,
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,

,
,
,
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,
,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
,
, 및

로 구성된 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 H, F, Cl, NH₂, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물이

및

로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, PI3K-매개 질환 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 PI3K-매개 질환이 종양인, 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 종양이 결장암 또는 위암인, 약학적 조성물.
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