JP2007508290A

JP2007508290A - ＧＳＫ−３阻害剤としての置換２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン

Info

Publication number: JP2007508290A
Application number: JP2006530734A
Authority: JP
Inventors: ウィリアムベンボウジョン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-09-27
Publication date: 2007-04-05
Also published as: ATE369370T1; BRPI0415185A; WO2005035532A1; US7709473B2; DE602004008098D1; MXPA06004043A; DE602004008098T2; EP1678180B1; DE602004008098T8; US20070249612A1; CA2541832C; ES2288270T3; CA2541832A1; EP1678180A1

Abstract

本発明は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、およびＲ^２が本明細書で規定するとおりである式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、ならびにその使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）の阻害剤であり、それとして、特に、糖尿病、痴呆、アルツハイマー病、双極性障害、卒中、統合失調症、うつ病、脱毛、癌などの状態、疾患、および症状の治療に有用なある種の２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−オンに関する。

プロリンに指向性のあるセリン／スレオニンキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、２種のアイソフォームＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βが同定されており、グリコーゲン合成の律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する。たとえば、Ｅｍｂｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１０７巻、５１９〜５２７ページ（１９８０年）を参照されたい。ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βは、どちらも身体の中で高度に発現される。たとえば、Ｗｏｏｄｇｅｔｔら、ＥＭＢＯ、第９巻、２４３１〜２４３８ページ（１９９０年）およびＬｏｙら、Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＲｅｓ．、第５４巻、８５〜９１ページ（１９９９年）を参照されたい。ＧＳのほかにも、多くの代謝タンパク質、シグナル伝達タンパク質、および構造タンパク質を含む、数々の他のＧＳＫ−３基質が同定されている。ＧＳＫ−３によって調節される多数のシグナル伝達タンパク質の中で、活性化タンパク質１、サイクリックＡＭＰ応答配列に結合するタンパク質（ＣＲＥＢ）、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ）、熱ショック因子１、βカテニン、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、およびＮＦ−_ＫＢを含む多くの転写因子は注目に値する。たとえば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｉｍｅｓら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、第６５巻、３９１〜４２６ページ（２００１年）、Ｈ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ、ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、第８巻、１２６〜１３２ページ（２００２年）、およびＰ．Ｃｏｈｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第２巻、１〜８ページ（２００１年）を参照されたい。したがって、ＧＳＫ−３の活性をターゲットにすることは、多くの異種類の病理および状態、たとえば、アルツハイマー病（Ａ．Ｃａｓｔｒｏら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、第１０巻、１５１９〜１５２７ページ（２０００年））、喘息（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、第４２巻、８１〜９８ページ（２００２年））、癌（Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、１９３０〜１９３３ページ（１９９７年）、Ｌ．Ｋｉｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、第１０巻、５０８〜５１４ページ（２０００年）、およびＱ．Ｅａｓｔｍａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．、第１１巻、２３３ページ（１９９９年））、糖尿病およびその続発症、たとえば、シンドロームＸおよび肥満（Ｓ．Ｅ．Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第５１巻、２１９０〜２１９８ページ（２００２年）、Ｏｒｅｎａら、ＪＢＣ）、脱毛（Ｓ．Ｅ．Ｍｉｌｌａｒら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、第２０７巻、１３３〜１４９ページ（１９９９年）およびＥ．Ｆｕｃｈｓら、Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ、第１巻、１３〜２５ページ（２００１年））、炎症（Ｐ．Ｃｏｈｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２６８巻、５００１〜５０１０ページ（２００１年））、うつ病などの気分障害（Ａ．Ａｄｎａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、第１０１巻、２５２７〜２５４０ページ（２００１年）およびＲ．Ｓ．Ｂ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、第２１巻、６１〜６４ページ（２０００年））、神経細胞死および卒中（Ｄ．Ａ．Ｅ．Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第７７巻、９４〜１０２ページ（２００１年）およびＣ．Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．、第２３巻、５８８〜５９２ページ（２００１年））、双極性障害（Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、第９３巻、８４５５〜８４５９ページ（１９９６年））、骨格筋萎縮（Ｇ．Ｊ．Ｂｒｕｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、９９〜１０１ページ（１９９７年）、Ｒ．Ｅ．Ｒｈｏａｄｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、３０３３７〜３０３４０ページ（１９９９年）、Ｖ．Ｒ．Ｄｈａｒｍｅｓｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．第２８３巻、Ｃ５４５〜５５１ページ（２００２年）、およびＫ．Ｂａａｒら、Ａ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２７６巻、Ｃ１２０〜Ｃ１２７ページ（１９９９年））、精子運動性の低下（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、第５４巻、７０９〜７１８ページ（１９９６年））の治療、ならびに心臓の保護（Ｃ．Ｂａｄｏｒｆｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０９巻、３７３〜３８１ページ（２００２年）、Ｓ．Ｈａｑら、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．、第１５１巻、１１７〜１２９ページ（２０００年）、およびＨ．Ｔｏｎｇら、ＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓ．、第９０巻、３７７〜３７９ページ（２００２年））において、かなりの治療上の可能性を秘めている。

本発明は、次式（Ｉ）

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、およびＲ^２は、本明細書で規定するとおりである］の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、ならびにその使用に関する。

本発明は、次式（Ｉ）

［式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、
（１）水素、
（２）アセチル、
（３）次の１個〜３個、すなわち、
（Ａ）シアノ、（Ｂ）ハロゲン、（Ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｄ）−ＣＯＲ^５、（Ｅ）−ＯＲ^６、（Ｆ）−ＳＲ^６、（Ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、（Ｈ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（Ｉ）１個〜３個の、ハロゲン；ニトロ；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；メチレンジオキシ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（Ｊ）１個〜３個の、ヒドロキシ；ニトロ；ハロゲン；−ＯＲ^６；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；トリフルオロメチル；もしくはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｋ）１個〜３個の、シアノ、−ＣＯＲ^５、もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または（Ｌ）１個〜３個の、アリールで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＯＲ^５；ハロゲンでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；オキソ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル
によってそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に、
（ａ）水素、（ｂ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（ｃ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくは−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｄ）１個〜３個の、−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；アリール；もしくはヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｅ）１個〜３個の、ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；ニトロ；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（ｆ）１個〜３個の、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル、または（ｇ）−ＣＯＲ^５であり、あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択された１個〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記の５員または６員ヘテロシクロアルキル環は、アリールで置換されていてもよい１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ^５が、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）１個〜３個の、−ＣＯ_２Ｈ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくはアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｊ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（ｋ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール、（Ｉ）ヘテロアリール、または（ｍ）１個〜３個の、オキソ；−ＣＯ_２Ｈ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^６が、（ｎ）水素、（ｏ）１個〜３個の、ヒドロキシ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアリール；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４で置換されていてもよいヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｐ）１個〜３個の、ハロゲン；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｑ）１個〜３個の、アミノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくは−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、または（ｒ）１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであるもの、
（４）−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または
（５）１個〜３個の、ハロゲン；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、あるいは
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択された１個〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記の５員または６員ヘテロシクロアルキル環は、１個〜３個の、ハロゲン；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；または１個〜３個のハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリールによってそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、（ｉｉ）水素、（ｉｉｉ）ハロゲン、（ｉｖ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；−ＣＯＲ^５；または−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されてもよいアリール、（ｖ）１個〜３個の、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４；またはヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｖｉ）−ＣＯＲ^５、（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、あるいは（ｖｉｉｉ）１個〜３個の−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）シクロアルキルである］の化合物、そのプロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物の一般に好ましいサブグループは、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、
（１）水素、
（３）次の１個〜３個、すなわち、
（Ａ）シアノ、（Ｂ）ハロゲン、（Ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｄ）−ＣＯＲ^５、（Ｅ）−ＯＲ^６、（Ｆ）−ＳＲ^６、（Ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、（Ｈ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（Ｉ）１個〜３個の、ハロゲン；ニトロ；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；メチレンジオキシ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（Ｊ）１個〜３個の、ヒドロキシ；ニトロ；ハロゲン；−ＯＲ^６；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；トリフルオロメチル；もしくはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｋ）１個〜３個の、シアノ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または（Ｌ）１個〜３個の、アリールで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＯＲ^５；ハロゲンでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；オキソ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル
によってそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、
（ａ）水素、（ｂ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（ｃ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくはＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｄ）１個〜３個の、−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；アリール；もしくはヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｅ）１個〜３個の、ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；ニトロ；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（ｆ）１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル、または（ｇ）−ＣＯＲ^５であり、あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択された１個〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記の５員または６員ヘテロシクロアルキル基は、アリールで置換されていてもよい１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^５は、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）１個〜３個の、−ＣＯ_２Ｈ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくはアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｊ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（ｋ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール、（Ｉ）ヘテロアリール、または（ｍ）１個〜３個の、オキソ；−ＣＯ_２Ｈ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^６は、（ｎ）水素、（ｏ）１個〜３個の、ヒドロキシ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアリール；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４で置換されていてもよいヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｐ）１個〜３個の、ハロゲン；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｑ）１個〜３個の、アミノ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、もしくは−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、または（ｒ）１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであるもの、
（４）−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または
（５）１個〜３個の、ハロゲン；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、（ｉｉ）水素、（ｉｖ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；−ＣＯＲ^５；または−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、あるいは（ｖ）１個〜３個の、１個〜３個のハロゲンまたはトリフルオロメチルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４；またはヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである
化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物の特に好ましいサブグループは、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、
（１）水素、
（３）次の１個または２個、すなわち、
（Ａ）シアノ、（Ｅ）−ＯＲ^６、（Ｆ）−ＳＲ^６、（Ｉ）ニトロで置換されていてもよいアリール、（Ｊ）１個または２個の−ＯＲ^６もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、または（Ｌ）オキソまたは−ＣＯＲ^５で置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルによってそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、Ｒ^６が、（ｎ）水素、（ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｐ）シアノもしくは−ＯＲ^６で置換されていてもよいアリール、または（ｑ）アミノ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、もしくは−ＣＯＲ^５で置換されていてもよいヘテロアリールであるもの、
（４）−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または
（５）−ＣＯＲ^５（Ｒ^５は、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、もしくは（ｊ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである）で置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである
化合物を含む。

本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクツサービス、米国オハイオ州コロンバス）の命名システムに従って名付けることができる。

炭化水素を含む様々な部分の炭素原子含有量は、その部分中の最少および最多の炭素原子数を示す接頭辞によって示すことができ、すなわち、接頭辞「−（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキル」は、整数「ａ」から「ｂ」までの炭素原子からなるアルキル部分を示す。

用語「アルコキシ」とは、酸素原子に結合した、直線状または分枝鎖状の一価飽和脂肪族炭素原子鎖を意味し、アルコキシ基は、１個または複数の二重結合もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せが組み込まれていてもよい。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。

用語「アルキル」とは、直線状または分子鎖状の一価の炭素原子鎖を意味し、アルキル基は、１個または複数の二重結合もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せが組み込まれていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ビニル、アリル、２−メチルプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、エチニル、プロパルギルなどが含まれる。

用語「アリール」とは、単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、フェニル、ナフチルなどが含まれる。

用語「シクロアルキル」とは、アリール基に縮合していてもよい単環式または多環式の飽和シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は、１個または複数の二重結合もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せが組み込まれていてもよく、芳香族ではない。シクロアルキル基の例には、アダマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルなどが含まれる。

用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを表す。

用語「ヘテロアリール」とは、１個または複数の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子と入れ替えられている単環式または多環式の芳香族炭化水素基を意味する。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子を含む場合、そのヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド［３，４−ｂ］インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、キサンテニルなどが含まれる。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子と入れ替えられている、芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素基に縮合していてもよい飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が１個を超えるヘテロ原子を含む場合、そのヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例には、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンズアゼピニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、カルバゾリル、ジオキソラニル、ジチアニル、インドリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピロロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオキサンテニル、チオキサニル、トリチアニルなどが含まれる。

環式基は、１通りに止まらない方法で別の基に結合していてよい。特定の結合配置の指定がなければ、考えられるすべての配置が企図される。たとえば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを含み、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを含む。

用語「哺乳動物」とは、たとえば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、およびヒトを含む動物を意味する。好ましい哺乳動物には、両性のヒトが含まれる。

用語「オキソ」とは、「ヘテロシクロアルキル」に関する範囲内で使用するとき、ヘテロシクロアルキル基の環上炭素原子（１個または複数）と酸素原子との間で形成されたカルボニル置換基を意味する。

語句「薬学的に許容できる」とは、示した担体、賦形剤、希釈剤、医薬添加剤（１つまたは複数）、および／または塩が、製剤を構成する他の成分と化学的かつ／または物理的に適合性であり、さらにその受容者と生理的に適合性でなければならないことを意味する。

用語「プロドラッグ」とは、投与されてから、化学的または生理的な過程を経て（たとえば、生理的ｐＨに達した後に、または酵素活性によって）ｉｎｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す。プロドラッグの調製および使用についての論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａの「ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびに「ＢｉｏｒｅｖｅｒｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ」、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７年に掲載されている。

用語「基」とは、化学反応で単一の反応物として挙動する原子群を意味し、たとえば、有機基は、それを含む化合物に特有の性質を付与し、または一連の反応もしくは変換の間変化しないままである原子群である。

用語「塩」とは、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの有機塩および無機塩を指す。これらの塩は、化合物を最後に単離および精製する際にｉｎｓｉｔｕで調製することもでき、または式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグと適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基とを別途反応させ、そうしてできた塩を単離して調製することもできる。典型的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パリミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。こうした塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにその限りでないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを含んでいてもよい。追加の例については、たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９ページ（１９７７年）を参照されたい。

用語「置換」とは、分子上の水素原子が、異なる原子または分子と入れ替えられていることを意味する。水素原子に替わる原子または分子を「置換基」と示す。

符号「−」は、共有結合を表す。

語句「不活性反応溶媒」または「不活性溶媒」とは、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、その所望の性質に有害な影響を及ぼすような形で相互に作用しない溶媒または溶媒混合物を指す。

本明細書では、用語「治療する」、「治療される」、または「治療」は、予防的（例えば予防薬）、対症的、または治癒的な使用または結果を含む。

式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことがあり、したがって、異なる立体異性体の形で存在することがある。式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグのすべての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部をなすものとする。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体も含む。たとえば、式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグに二重結合が組み込まれている場合、シスおよびトランスの形態、ならびにこれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。

ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるものなどの、当業者によく知られている方法によって、その物理化学的な差異をもとに個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体の混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、アルコール）と反応させてジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換して（たとえば、加水分解して）対応する純粋な鏡像異性体にすることで、鏡像異性体を分離することができる。式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）であることもあり、これも本発明の一部であるとみなす。

式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、溶媒和化していない形で存在するばかりでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和化した形で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むものとする。

式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグが、平行状態で互変異性体として存在することも可能であり、そのようなすべての形態が本発明の範囲内に含まれる。

本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で入れ替えられていることを別にすれば、本明細書で列挙したものと同一である、同位体標識された式（Ｉ）の化合物も含む。式（Ｉ）の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または別の原子の他の同位体を含んだ、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にあるものとする。

式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、たとえば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃの同位体は、比較的調製しやすく、検出が容易であるので特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体を代わりに用いると、代謝安定性がより高くなる結果として生じるある種の治療利益を得ることができ、たとえば、ｉｎｖｉｖｏ半減期を延長し、または投与必要量を減少することができ、したがって、ある状況で好ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによって、以下で述べるスキームおよび／または実施例に記載のものと類似の手順を実施して調製することができる。

別の態様では、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が関与する状態、疾患、または症状の、その治療を必要とする哺乳動物における治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物、あるいはある量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、ある量の、（ｉ）抗血管形成薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害剤、（ｉｉｉ）抗増殖薬（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｇｅｎｔ）、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ_１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球抑制因子（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ）（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーターのうちの１種または複数との配合剤、あるいは前述の配合剤を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。

この方法に従って治療できる好ましい状態、疾患、および症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化（ｆｒａｉｌｔｙ）、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖、高脂血症、低血糖、炎症、虚血、男性の生殖能力および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、卒中、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷からなる群から選択されるものである。この方法に従って治療できる特に好ましい疾患は、糖尿病である。

脆弱化は、その結果として、転倒による傷害の危険が高くなり、病気からの回復が困難になり、入院が長引き、また日常生活で援助を要する能力障害が長期間になる、進行性の骨格筋量の損失を特徴とする。筋肉量が減少し、体力が低下すると、通常、生活の質が落ち、自立が損なわれ、さらには死へとつながる。脆弱化は、通常は加齢に随伴するが、筋肉の喪失および力の低下が、疾患によって引き起こされる悪液質、固定化（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、または薬物によって引き起こされる筋肉減少症（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）などの他の要因のために生じるときにも起こり得る。脆弱化を示すのに使用されてきた別の用語が筋肉減少症であり、これは、骨格筋の量または質の損失を総称する用語である。その全体としての質に寄与する骨格筋の性質の例としては、収縮性、線維の大きさおよびタイプ、疲れやすさ、ホルモン応答性、グルコースの取込み／代謝、および毛細管密度が挙げられる。

一般に好ましい抗血管形成薬は、たとえば、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害剤を含んでよい。有用なＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤の例は、たとえば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９８／３４９１５号およびＷＯ９８／３４９１８号、ならびに米国特許第５２４０９５８号、５３１０７６３号、５４５５２５８号、５５０６２４２号、５５３０１６１号、５５５２４１９号、５６７２６１５号、５８６１５１０号、５８６３９４９号、５９３２５９５号、５９９４３５１号、６０７７８６４号、６０８７３９２号、６０９０８５２号、６１１０９６４号、６１４７０６１号、６１４７０７４号、６３０３６３６号、６３８０２１９号、および６３８７９３１号で開示されている。本発明の配合法および方法で有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ、米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号）、およびロフェコキシブ（米国特許第５４７４９９５号）を含む。一般に好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく示さないものである。特に好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、他のＭＭＰ阻害剤、すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３よりも、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明の配合法および方法で有用なＭＭＰ阻害剤の具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、ならびに以下の化合物、すなわち、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
および薬学的に許容できるその塩および溶媒和化合物を含む。

一般に好ましいシグナル伝達阻害剤は、たとえば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などの上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）応答阻害剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、およびｅｒｂＢ２受容体に結合する分子や抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、たとえば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈＩｎｃ．、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）を含んでよい。ＥＧＦＲ阻害剤は、たとえば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９８１４４５１号、ならびに米国特許第５６７９６８３、５７４７４９８号、および６３９１８７４号に記載されている。ＥＧＦＲを阻害する薬剤は、たとえば、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍｃｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、ＺＤ−１８３９、ＢＩＢＸ−１３８２、ＭＤＸ−１０３、ＶＲＣＴＣ−３１０、およびＥＧＦ融合毒素（ＳｅｒａｇｅｎＩｎｃ．、米国マサチューセッツ州Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ）を含んでよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９９／２４４４０号、ならびに米国特許第５７９２７８３号、５８３４５０４号、５８５１９９９号、５８８３１１３号、５８８６０２０号、６０５１５９３号、６１１４３７１号、６１３３３０５号、６１６２８０４号、６１７４８８９号、６２０７６６９号、６２３５７４１号、６２９１４５５号、６２９４５３２号、６３１０２３８号、６３８０２０３号、および６３９５７３４号で開示されている。特異的ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、Ｓｕ−５４１６、ＩＭ８６２、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（ＣｙｔｒａｎＩｎｃ．、米国ワシントン州カークランド）およびアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ、米国コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）を含んでよい。ｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、たとえば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９７／１３７６０号、ＷＯ９９／３５１３２号、およびＷＯ９９／３５１４６号、ならびに米国特許第５６７９６８３号、５５８７４５８号、５８７７３０５号、６２０７６６９号、および６３９１８７４号で開示されている。特異的ｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、たとえば、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅｐｌｃ．）およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（ＡｒｏｎｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ．、米国テキサス州Ｗｏｏｄｌａｎｄ）を含んでよい。

一般に好ましい抗増殖薬は、たとえば、細胞障害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体、およびＣＴＬＡ４をブロックすることのできる他の作用物質、ならびにファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含んでよい。

ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、たとえば、米国特許第５１２２５２５号、５１６２３３９号、５２３２９２９号、５３３２８１７号、５７０３２４０号、５７１６９６５号、５７１９１４７号、５７４４４８０号、５７６３６９９号、５７７３４５０号、５８０７８６７号、５８４３９６６号、５８５２０３８号、５８８６００９号、および５９３９４３３号で開示されている。

本発明の配合法および方法で有用な５ＨＴ_１Ｄ受容体拮抗薬の例は、たとえば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９４／２１６１９号、ならびに米国特許第５３５８９４８号、５５１０３５０号、６３８０１８６号、６４０３５９２号、６４２３７０８号、および６４６２０４８号で開示されている。

本発明の配合法および方法で有用なＳＳＲＩの例は、たとえば、フルオキセチン（米国特許第４３１４０８１号）、パロキセチン（米国特許第４００７１９６号）、セルトラリン（米国特許第４５３６５１８号）、フルボキサミン（米国特許第４０８５２２５号）、塩酸ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）、米国特許第４５３５１８６号）、塩酸ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標）、米国特許第４３３８３１７号）、および塩酸ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）、米国特許第３８１９７０６号および３８８５０４６号）を含んでよい。

本発明の配合法および方法で有用な、一般に好ましい抗精神病薬は、たとえば、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）、米国特許第５３１２９２５号）、オランザピン（米国特許第５２２９３８２号）、リスペリドン（米国特許第４８０４６６３号）、Ｌ−７４５，８７０、ソネピラゾール、ＲＰ−６２２０３（ファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ））、ＮＧＤ−９４１、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）（米国特許第４８３３１４２号）、およびゲピロン（米国特許第４４２３０４９）を含んでよい。

本発明の配合法および方法で有用な、一般に好ましいアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、たとえば、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、米国特許第４８９５８４１号）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、米国特許第４９４８８０７号）、メトリフォネート（米国特許第２７０１２２５号）、ガランタミン、フィソスチグミン、タクリン、ヒューペルジン、およびイコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（米国特許第５５３８９８４号）を含んでよい。

本発明の配合法および方法で有用な、一般に好ましい神経保護剤は、たとえば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含んでよい。特異的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、たとえば、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許第５２７２１６０号）、エリプロディル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）（米国特許第４６９０９３１号）、およびガベステネル（ｇａｖｅｓｔｅｎｅｌ）（米国特許第５３７３０１８号）を含む。追加のＮＭＤＡ拮抗薬の例は、たとえば、米国特許第４６９０９３１号、５１８５３４３号、５２７２１６０号、５３５６９０５号、５３７３０１８号、５７４４４８３号、５９６２４７２号、６０４６２１３号、６１２４３１７号、６１２４３２３号、６１３０２３４号、６２１８４０４号、６３３３０３６号、および６４４８２７０号、ならびにＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９７／２３２０２号および第ＷＯ９８／１８７９３号で開示されている。

一般に好ましいカリウムチャネルモジュレーターは、たとえば、ＢＭＳ−２０４３５２（フリンドカリナー（ｆｌｉｎｄｏｋａｌｉｎｅｒ）、米国特許第５６０２１６９号）を含む。

上記の全米国特許の開示の全体を参照によりことごとく本明細書に援用する。

別の態様では、本発明は、その阻害が必要な哺乳動物においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３活性を阻害する方法であって、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を阻害する量の、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物の投与を含む方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、１日約０．０００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで哺乳動物に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常な成人では、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の投与量で一般に十分である。しかし、治療を受ける対象の年齢および大きさ、予定されている投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、その一般の投与量範囲を若干変動させる必要があることもある。特定の哺乳動物対象のための投与量範囲および最適投与量の決定は、この開示の恩恵を受ける当業者の技量の範囲内である。

本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、プロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、またはこれらと、（ｉ）抗血管形成薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害剤、（ｉｉｉ）抗増殖薬（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｇｅｎｔ）、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ_１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球抑制因子（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ）（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーターのうちの１種または複数とからなる前述の配合剤は、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形にして投与することが好ましい。したがって、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは前述の配合剤は、従来の経口、直腸、経皮、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（たとえば、粉末、軟膏、または滴剤）、頬側、または経鼻の任意の剤形にして、対象に別々または一緒に投与することができる。

非経口注射に適する医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液と、無菌の注射溶液または分散液に入れて即座に再形成させるための無菌粉末を含んでよい。適切な水性および非水性の担体、賦形剤、および希釈剤の例には、水、エタノール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなどの）ポリオール、これらの適切な混合物、（オリーブ油などの）植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。たとえば、レシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合では要求される粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を保つことができる。

本発明の医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤などの佐剤をさらに含んでよい。様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用い、本発明の組成物が微生物で汚染されるのを防ぐことができる。等張化剤、たとえば、糖類、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましいかもしれない。吸収を遅らせることのできる薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンを使用して、注射用医薬組成物の吸収を長引かせてもよい。

経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形中で、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な従来の医薬添加剤（または担体）、あるいは（ａ）たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸といった充填剤もしくは増量剤、（ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アリギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアといった結合剤、（ｃ）たとえば、グリセロールといった湿潤剤、（ｄ）たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムといった崩壊剤、（ｅ）たとえば、パラフィンといった溶液凝固遅延剤、（ｆ）たとえば、第四級アンモニウム化合物といった吸収促進剤、（ｇ）たとえば、セチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールといった湿潤剤、（ｈ）たとえば、カオリンやベントナイトといった吸着剤、ならびに／または（ｉ）たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムといった滑沢剤、あるいはこれらの混合物と混和されている。カプセルおよび錠剤の場合では、剤形が緩衝剤をさらに含んでもよい。

ラクトース（乳糖）などの医薬添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用し、軟もしくは硬充填ゼラチンカプセル中に同様のタイプの固体組成物を充填物として用いることができる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、および顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングやその他当業者によく知られているものなどの、コーティングおよび外皮を添えて調製することができる。これらの剤形は、乳白剤を含んでもよいし、また遅延させ、持続させ、または制御する形で活性化合物（１つまたは複数）を放出するような組成物の剤形にすることもできる。用いることもできる包埋組成物の例は、高分子物質およびろうである。活性化合物（１つまたは複数）は、適切であるならば、上述の医薬添加剤の１種または複数と共にマイクロカプセル化された形にすることもできる。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、水や他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物などを含有してよい。

医薬組成物は、このような不活性希釈剤のほかに、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、ならびに芳香剤などの佐剤を含むことができる。

懸濁液は、活性化合物（１つまたは複数）に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、または前述の物質の混合物などといった懸濁化剤をさらに含んでよい。

直腸または経膣投与のための組成物は、活性化合物（１つまたは複数）と、通常の室温では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔で融解し、それによって活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体とを混合して調製することのできる、坐剤からなることが好ましい。

局所投与用の剤形は、軟膏、粉末、スプレー、および吸入剤からなるものでよい。活性薬剤（１種または複数）は、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤、および必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混和される。

式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、以下のスキームおよび実施例で開示される例示的合成経路に従って調製してもよいし、当業者に知られ、またはこの開示に照らして明らかな他の従来の有機調製法によって調製してもよい。本発明のスキームで開示する方法は、本発明を例示する目的のためのものであり、いかようにもそれを限定するものとは解釈されないことを理解されたい。

式（Ｉ）の化合物の、一般化した調製法を以下のスキーム１に示す。以下のスキーム４〜７では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、および／またはＲ^２が詳細に述べる官能基からなるものである式（Ｉ）の化合物を調製するための代替合成経路を述べる。

スキーム１では、塩基、好ましくは炭酸リチウムの存在下、極性溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、好ましくはＮ−３がｔ−ブチル基で保護されているトリアゾロンエステル前駆体（Ｉａ）をαハロケトン誘導体（ＩＩ）（Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）でアルキル化する。トリアゾロンエステル（Ｉａ）およびαハロケトン誘導体（ＩＩ）は、それぞれ以下のスキームＩＩおよびＩＩＩで概略を述べるように調製することができる。次いで、極性プロトン性溶媒中、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）中で、アルキル化された生成物（１ｂ）を、アミン、好ましくは酢酸アンモニウムで環化し、次いで、中間体のラクタムを、オキシ塩化リンなどの適切な塩素化剤と反応させて、イミノ塩化物（Ｉｃ）に変換する。次いで、温塩化メチレン中でのルイス酸、好ましくは三塩化アルミニウムまたは三臭化ホウ素での処理によって、イミノ塩化物（Ｉｃ）の脱保護を行う。トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で、（Ｉｃ）と適切に置換されたアミンとを反応させると、化合物（Ｉ）が得られる。あるいは、（Ｉｃ）を最初に適切に置換されたアミンで処理した後、温塩化メチレン中で三臭化ホウ素による脱保護を行って（Ｉ）を得てもよい。

保護されたトリアゾロンエステル（Ｉａ）は、以下のスキーム２の経路ＡまたはＢで開示するとおりに調製することができる。

スキーム２の経路Ａでは、保護されたトリアゾロンエステル（Ｉａ）は、オキサミン酸エチルから、適切なアシル化剤、好ましくは塩化オキサリルで処理して最初にイソシアン酸エステルを生成した後、アルコール、好ましくはメタノール（ＭｅＯＨ）での処理を経て合成することができる。得られたオキソ酢酸誘導体を、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、極性プロトン性溶媒中、好ましくはＥｔＯＨ中で、ｔ−ブチルヒドラジンと共に温めると、（Ｉａ）が得られる。

あるいは、経路Ｂで開示するように、シアノギ酸エチルを、適切なアルコール、好ましくはＥｔＯＨで処理し、無水の酸、好ましくは塩酸で飽和させて、イミダートに変換することができる。有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、極性プロトン性溶媒中、好ましくはＥｔＯＨ中で、イミダートとｔ−ブチルヒドラジンとを反応させると、対応するヒドラジノイミノ酢酸誘導体が得られる。この中間体と適切な求電子性の一酸化炭素同等物、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で反応させると、（Ｉａ）が得られる。トリアゾロンエステル（Ｉａ）は、Ｎ−アセチルシスチンの存在下、緩衝剤処理したプロトン性溶媒中、好ましくはＥｔＯＨ中酢酸ナトリウム緩衝液中で、シアノギ酸エチルをｔ−ブチルヒドラジンで処理して調製してもよい。そのように生成した中間体を、適切な溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、適切な求電子性の一酸化炭素同等物、好ましくはＣＤＩまたはトリホスゲンと反応させると、（Ｉａ）が得られる。

スキーム１の方法によるトリアゾロンエステル（Ｉａ）のアルキル化に必要なαハロケトン（ＩＩ）は、以下のスキーム３の経路ＡまたはＢで開示するとおりに調製することができる。

スキーム３の経路Ａでは、有機溶媒混合物中、好ましくはクロロホルムと酢酸エチルの混合物中で、適切に置換されたケトンを臭化銅と好ましく反応させて（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、３４５９ページ（１９６４年））、（ＩＩ）を得る。

あるいは、スキーム３の経路Ｂでは、αブロモケトン（ＩＩ）は、対応するαヒドロキシケトンから、塩化スルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルを使用してその許容できる脱離基への変換を行った後、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムで置換して調製することができる。αヒドロキシケトン出発材料は、ヒドラゾン−アルキル化技術（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４２巻、４２２３ページ（１９８６年））を使用して容易に調製することができる。

Ｒ^１およびＲ^２が位置異性フェニル基である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４および５で開示する方法に従って調製することができる。

スキーム４では、強塩基、好ましくは水素化ナトリウム、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−フェニルピラジン（Ｊ．Ｈｅｔ，Ｃｈｅｍ．、６６５ページ（１９７８年））にトリフルオロメタンスルホン酸（トリフラート）誘導体として官能化する。その後、極性溶媒中、好ましくはイソプロパノール（ＩＰＡ）中で、トリフラート脱離基をヒドラジンで置換し、得られたヒドラジン付加物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、適切な求電子性一酸化炭素同等物、好ましくはＣＤＩを使用しながら環化して（ＩＩＩ）を得る。好ましくはＴＨＦなどの溶媒中で、（ＩＩＩ）を適切に置換されたアミンで処理すると、（Ｉ）が得られる。

スキーム５では、まず、２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−フェニルピラジンを、適切な求電子性試薬、好ましくはオキシ塩化リンで処理して２，３−ジクロロ−５−フェニルピラジンに変換することによって、（Ｉ）の５−および６−フェニル置換位置異性類似体を調製することができる。得られるジクロロ誘導体をヒドラジンと反応させると、ヒドラジン付加物（ＩＶ）および（Ｖ）が得られ、次いで、この双方を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、適切な一酸化炭素同等物、好ましくはＣＤＩで処理して環化し、対応するトリアゾロンイミノ塩化物にする。このイミノ塩化物を、適切な溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で、適切に置換されたアミンで処理すると、それぞれ位置異性体の５−および６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−３−オン（Ｉａ）および（Ｉｂ）が得られる。

Ｒ^１が、Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”がそれぞれ独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）アルキルなどで置換されていてもよい水素を表し、またはＲ’およびＲ”は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環系を形成している式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム６で開示するとおりに調製することができる。

スキーム６では、極性プロトン性溶媒中、好ましくはＩＰＡ中で２，３−ジクロロピラジンとヒドラジンとを反応させると、対応するヒドラジン付加物が得られる。この付加物をアシル化剤、好ましくは無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理すると、アシルヒドラジドが得られ、これを、有機酸中、好ましくは酢酸（ＡｃＯＨ）中の適切な求電子性ハロゲン供給源、好ましくは臭素でハロゲン化する。アシルヒドラジドの除去は、ＥｔＯＨなどの極性プロトン性溶媒中の塩酸などの酸を使用して行うことが好ましい。得られるヒドラジンを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、適切な求電子性一酸化炭素同等物、好ましくはＣＤＩを用いて環化して、対応するトリアゾロンイミノ塩化物にする。このイミノ塩化物を、適切に置換されたアミンＨＮＲ^ａＲ^ｂの入ったＴＨＦで処理すると、置換された６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン（Ｉｃ）が得られる。（Ｉｃ）の対応する６−カルボン酸誘導体（Ｉｄ）への変換は、好ましくは約４５ｐｓｉの加圧二酸化炭素雰囲気中において、ＭｅＯＨとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とからなる混合物などの極性有機溶媒中で、臭化物（Ｉｃ）を、パラジウム供給源、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、二座ホスフィン配位子、好ましくはビス−ジフェニルホスフィノプロパン、および有機塩基、好ましくはトリエチルアミンと共に加温して行うことが好ましい。得られた中間体エステルの対応する酸（Ｉｄ）への変換は、酸による加水分解、好ましくは塩酸水溶液によって実現する。カルボキシルアミド誘導体（Ｉｅ）は、好ましくは約４０ｐｓｉの加圧二酸化炭素雰囲気中において、ＤＭＳＯなどの極性有機溶媒中で、臭化物（Ｉｃ）を、パラジウム供給源、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、二座ホスフィン配位子、好ましくはビス−ジフェニルホスフィノプロパン、適切に置換されたアミンＨＮＲ’Ｒ”、および有機塩基、好ましくはトリエチルアミンと共に加温して調製することができる。

Ｒ^２が−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ”’）であり、Ｒ’”が、アルキル、フェニル、または置換フェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム７で開示するとおりに調製することができる。

スキーム７では、−７８℃の不活性反応有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で、６−置換−８−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−３−オン（ＶＩ）を、アミド塩基、好ましくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンで処理してジアニオン中間体を生成する。適切に置換されたアルデヒドＲ”’−ＣＨＯを加えると、イミノ塩化物（ＶＩＩ）が得られ、次いでこれを、好ましくはＴＨＦ中で、適切に置換されたアミンＨＮＲ^ａＲ^ｂで処理して（Ｉｆ）を得る。

式（Ｉ）のある種の化合物には、８−アリールオキシアミン基体が組み込まれており、この基体は、以下のスキーム８で開示する方法に従って好都合に調製することができる。

アリールオキシアミン出発材料（ＩＸ）は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中で、活性化ジアゾ化合物、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用して、Ｎ保護されたエタノールアミン誘導体、好ましくはｔ−ブチルカルバマートと、適切に置換されたフェノールとをカップリングさせて調製することができる。次いで、カップリング生成物を、硫酸などのプロトン性の酸によって脱保護して（ＩＸ）を得る。あるいは（ＩＸ）は、エタノールアミンを、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、そのように生成したアルコキシドと、適切に置換されたハロゲン化アリールとを反応させて調製することができる。反応は通常、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中で、高めにした温度、好ましくは丁度または約６５℃で実施する。

調製実験例
別段の注釈がない限り、使用したすべての試薬は市販品として入手した。別段の注釈がない限り、以下の実験用の略語は次の意味を有する。
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｈ：時間
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌｅ−ミリモル
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｓａｔ．：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

式（Ｉ）のある種の化合物の調製に必要となるαブロモケトン基体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、３４５９ページ（１９６４年）に記載の方法に従うα’，α’二置換ケトンの臭素化によって、またはイソブチルアルデヒドｔ−ブチルヒドラゾンのリチウムアニオンと適切に置換されたアルデヒドとの反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４２巻、４２２３ページ（１９８６年））によって合成した。追加のαブロモケトンは、以下の調製例１に概略を述べるとおりに調製した。

調製例１
１−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−ブタン−２−オン
２００ｍｇの１−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−ブタン−２−オン、１６９ｍｇのＴＥＡ、および１０ｍｇのＤＭＡＰの０℃の塩化メチレン（５．６ｍＬ）溶液に、１４０ｍｇの塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を１．５時間かけてゆっくりと周囲温度に温め、次いで塩化メチレンで希釈し、２ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗メシラートをベンゼン（５．６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を７２１ｍｇの臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理し、混合物を加熱還流した。１時間後、反応液を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２３９．１。

２−ブロモ−４−メチル−ペンタン−３−オン（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第２１巻、２２１２ページ（１９８０年）および１−ブロモ−３−メチル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ブタン−２−オンは、適切な反応物を使用して、調製例１で開示した手順に従って調製した。

式Ｒ^ａＲ^ｂＮＨのアミン出発材料は、文献にある従来の方法に従って調製してもよいし、または市販品として入手してもよい。２−アルキルアミノベンズイミダゾールの調製の一般手順は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第６巻、１１８５ページ（１９９８年）で開示されている。複素環式のエタンジアミンおよびプロパンジアミンを調製するための例示的手順（方法ＡおよびＢ）を以下の調製例２〜３２で開示する。式（Ｉ）のある種の化合物の合成に必要となるアリールオキシアミン基体は、以下の調製例３３〜４４で開示するとおりに調製した。

調製例２
方法Ａ
Ｎ^１−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル−１−エタン−１，２−ジアミン
１２０ｍｇの４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンと２５０ｍｇのｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバマートからなる混合物を２時間かけて１２５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％のＩＰＡ／クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。水層を１０％のＩＰＡ／クロロホルムで逆抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、５当量の４．０Ｍジオキサン中ＨＣｌと共に１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させて、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５６．１。

以下の１，２−ジアミンおよび１，３−ジアミンは、適切な出発材料を使用して、調製例２に記載したのと同様にして調製した。

調製例１４
方法Ｂ
Ｎ^１−メチル−Ｎ^２−ピリミジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
１００ｍｇのＮ−メチルエチレンジアミン、２４５ｍｇの２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、および２６１ｍｇのジイソプロピルエチルアミンのトルエン溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水中に注ぎ、１０％のＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ビス置換二量体が＜３％混入した所望の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２０．２。

以下の１，２−ジアミンは、適切な出発材料を使用して、調製例１４に記載したのと同様にして調製した。

調製例２１
Ｎ^１−（ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジアミン
１．３２ｇのエチレンジアミン、２５０ｍｇの３−クロロピリジン、および７４０ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドからなる混合物を、１１８℃の密閉管中で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を赤色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１３７．９。

調製例２２
Ｎ^１−トリアジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
ステップＡ
４３４ｍｇのｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバマートおよび５７６ｍｇの炭酸ナトリウムの０℃のＤＭＦ（９．０ｍＬ）溶液を、５００ｍｇの塩化シアヌルのＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加えながら攪拌した。反応混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌し、次いで水中に注いで白色の懸濁液とした。固体を収集し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗製のサンプルを得た。固体を合わせてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、モノエチルアミン付加物が得られた。

ステップＢ
ステップＡの生成物を無水ＥｔＯＨ（７．６ｍＬ）に溶解させ、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、４８０ｍｇのギ酸アンモニウムを加えた。混合物を１時間加熱還流し、固体をケイソウ土で濾過して除去し、熱ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体を得た。

ステップＣ
ステップＢの生成物をＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）に溶解させ、５当量の４．０Ｍジオキサン中ＨＣｌと共に２時間攪拌した。生成した白色の固体を収集し、乾燥させて、表題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１４０．１。

調製例２３
Ｎ^１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン
ステップＡ
２２０ｍｇのＮ−メチル−４−ピペリドンおよび２８３ｍｇのｔ−ブチル−（２−アミノ−エチル）カルバマートの塩化メチレン（６．０ｍＬ）溶液に、５６３ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび２１２ｍｇの酢酸を加えた。この混合物を室温で１２日間攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて失活させた後、塩化メチレン（４回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状生成物を得た。

ステップＢ
ステップＡの生成物をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させ、５当量の４．０Ｍジオキサン中ＨＣｌ（３．０ｍＬ）と共に１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１５８．１。

調製例２４
２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチルアミン
５０ｍｇの３−アミノプロピオニトリルおよび５９６ｍｇの２−アミノチオフェノールのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を赤色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１７９．１。

調製例２５
Ｎ^１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
ステップＡ
２５０ｍｇの２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（米国特許第６１６９０９３号）の塩化メチレン（６．１ｍＬ）溶液を、０．１４８ｍＬの３７％ホルマリン溶液で処理した後、０．３８８ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を加えて失活させた。１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、塩化メチレン（２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して残渣を精製すると、Ｎ−メチルクロロナフチリジンが得られた。

ステップＢ
ステップＡの生成物を１０当量のエチレンジアミンに溶解させ、１３８℃の密閉管中で１８時間加熱した。過剰のエチレンジアミンを蒸留によって除去して、表題化合物を褐色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０７．０。

調製例２６
２−アミノ−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタノン
ステップＡ
９０ｍｇの２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（米国特許第６１６９０９３号）、０．１３４ｇのＮ−カルボベンジルオキシグリシン、０．１３０ｇのトリエチルアミン、および０．０８７ｇの１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの０℃のＤＭＦ（２．７ｍＬ）溶液を、０．１２３ｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加えながら攪拌した。２時間後、反応混合物を硫酸マグネシウムの４％溶液中に注ぎ、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ、次いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、放置するとこの油は凝固した。ＭｅＯＨで摩砕し、固体を集めると、所望のアミド中間体が得られた。

ステップＢ
ステップＡの生成物９３ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの３：２混合物（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび３００ｍｇのシクロヘキサンを加えた。この混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、脆いケイソウ土パッドで濾過した。固体を塩化メチレンで洗浄し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９２．１。

調製例２７
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
ステップＡ
０．９０ｇの４−メチルピペラジン、０．８３０ｇのクロロアセトニトリル、および６．０ｇの炭酸カリウムのアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の固体を得た。

ステップＢ
ステップＡからの生成物を、エーテル／ＴＨＦの１：１混合物に溶解させ、３３０ｍｇのＬＡＨのエーテル（１０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、０℃に冷却し、水酸化ナトリウムの６．０Ｎ溶液５ｍＬを、攪拌しながら２０分間かけて加えた。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、エーテルに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１４４．１。

調製例２８
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルアミン
ステップＡ
２７３ｍｇのメタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルエステル、１３３ｍｇの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、および２１２ｍｇの炭酸ナトリウムのＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を、６時間かけて９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状生成物を得た。

ステップＢ
ステップＡの生成物２５５ｍｇのＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、９９ｍｇの酢酸、１０２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、および５１８ｍｇのギ酸アンモニウムを加えた。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、ケイソウ土パッドで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１７７．２。

以下の１，２−ジアミンは、適切な出発材料を使用して、調製例２８に記載したのと同様にして調製した。

調製例３１
Ｎ^１−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
ステップＡ
３１５ｍｇの２−クロロイソニコチン酸および２０９ｍｇのモルホリンのＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）溶液を、１−プロパンホスホン酸環状無水物の５０％溶液１．２７ｇを加えながら攪拌した。この混合物を室温で６時間攪拌し、この無水物をさらに１．２７ｇ加えた後、さらに１８時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してモルホリンアミドを得た。

ステップＢ
ステップＡの生成物２２０ｍｇの混合物を、４６７ｍｇのｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバマートと共に１２５℃で１８時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ）を加え、加熱を４８時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体を得た。

ステップＣ
ステップＢの生成物１５５ｍｇのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液およびＬＡＨの１．０ＭＴＨＦ溶液０．６６ｍＬからなる溶液を、５時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、２５μＬの水、２５μＬの３．０ＮＮａＯＨ、７５μＬの水、および固体の硫酸ナトリウムを順次加えて失活させた。濾過によって固体を除去し、濾液を濃縮して残渣を残し、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油状生成物を得た。

ステップＤ
ステップＣの生成物５０ｍｇの溶液を、ＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液１０当量分に溶解させた。この混合物を９０分間攪拌し、次いで濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３７．３。

以下の１，２−ジアミンは、適切な出発材料を使用して、調製例３１に記載したのと同様にして調製した。

調製例３３
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルアミン
１．０ｇの（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、０．９６ｇの２，３−ジクロロフェノール、および１．５４ｇのトリフェニルホスフィンのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、１．１９ｇのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えながら攪拌した。周囲温度で７２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１０％の硫酸（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に温めた。１６時間後、反応液を周囲温度に冷却し、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。有機層を水で洗浄し、合わせた水層のｐＨを、ＮａＯＨの１０Ｎ溶液を用いて９に調整した。混合物をクロロホルム（３回）で抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を橙色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝２０４．２。

以下のアリールオキシアミンは、適切な出発材料を使用して、調製例３３に記載したのと同様にして調製した。

調製例４４
２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミン
５００ｍｇの２−アミノエタノールおよび３２８ｍｇの６０％水素化ナトリウム−鉱油分散液をジオキサン（２７ｍＬ）中に混ぜた混合物を、３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、９３０ｍｇの２−クロロピリジンを加え、混合物を加温して還流させ、１８時間その温度に保った。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルム（３回）で抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状材料として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１３８．９。

上述のスキーム１〜７に従って式（Ｉ）の化合物を調製するための例示的手順を以下の実施例で述べる。

（実施例１）
６−ｔ−ブチル−８−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
２４．８ｇのＮ−アセチルシスチンおよび３２．６ｇのｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中懸濁液を０℃に保ちながら、１９．８ｇのシアノギ酸エチルをゆっくりと加えた。１５分後、２０．２ｇのトリエチルアミンを１５分間かけて滴下し、３時間その温度を保った。反応液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してアミドラゾンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝１８８．３。

ステップＢ
ステップＡのアミドラゾン１５．８ｇのクロロホルム溶液を０℃に冷却し、１２．４ｇのトリホスゲンを３０分間かけて少量ずつ加えた。周囲温度で１８時間攪拌した後、反応混合物を、３００ｍＬの氷および２００ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ｔ−ブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２１４．２。

ステップＣ
ステップＢの生成物３．０ｇ、７．４１ｇの１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン、および４．１５ｇの炭酸リチウムをアセトニトリル／ＤＭＦの２：１混合物（９０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて塩化リチウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１−ｔ−ブチル−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルが黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３１２．３。

ステップＤ
ステップＣの生成物８．６０ｇおよび２１．３０ｇの酢酸アンモニウムのＭｅＯＨ溶液を、１００℃の密閉系で２４時間加熱した。この溶液を周囲温度に冷却し、濃縮して油を残し、これをＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，６−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３，８−ジオンを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２６５．３。

ステップＥ
ステップＤの生成物５．９０ｇの塩化ホスホリル（１００ｍＬ）溶液を１１０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、過剰の塩化ホスホリルを減圧下（１５ｍｍＨｇ）での蒸留によって除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ、２００ｇの氷上に慎重に注いだ。氷が融解した後、層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔ−ブチル−８−クロロ−６−ｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２８３．３。

ステップＦ
ステップＥの生成物４．１０ｇの１，２−ジクロロエタン（１４２ｍＬ）溶液を５．６０ｇの三塩化アルミニウムで処理し、懸濁液を８０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｇ）中に注いだ。氷が溶解した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−ｔ−ブチル−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２２７．３。

ステップＧ
ステップＦの生成物０．５０ｇおよび０．４０ｇのエタノールアミンのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２５２．３。

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例１に記載したのと同様にして調製した。

以下の式（Ｉ）の化合物は、適切な反応物を使用して、実施例１のステップＡ〜Ｅに記載したのと同様にして調製した。

（実施例１７）
６−ｔ−ブチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
４０ｍｇの２−ｔ−ブチル−８−クロロ−６−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン、３１ｍｇのＮ^１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン、および２２ｍｇのジイソプロピルエチルアミンをＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を加熱還流した。１６時間後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−ブロモ−フェニル）−２−ｔ−ブチル−８−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝５５０．３。

ステップＢ
ステップＡの化合物４０ｍｇのジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液を１７６ｍｇの三塩化ホウ素で処理し、混合物を１２６℃の密閉管中で１６時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水を加えて過剰の三塩化ホウ素を慎重に失活させた。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４９４．２。

以下の実施例は、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素の存在下で適切な出発材料を使用して、実施例１７に記載したのと同様にして調製した。

（実施例２０）
８−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−６−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
３３５ｍｇの２−ｔ−ブチル−８−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンの１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）溶液を２．３５ｇの三臭化ホウ素で処理し、この溶液を密閉管中で１２５℃に加熱した。２時間後、反応液を周囲温度に冷却し、水を慎重に加えて入念に過剰のホウ素試薬を失活させた。反応混合物を２ＮＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液で酸性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４３８．３。

ステップＢ
ステップＡの生成物５０ｍｇ、４３ｍｇのＮ^１−ベンゾチアゾール−２−イル−エタン−１，２−ジアミン、および１２４ｍｇのトリエチルアミンのＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加熱還流した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４３８．３。

以下の式（Ｉ）の化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例２０に記載したのと同様にして調製した。

（実施例４２）
２−（８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−フェネチル−イソブチルアミド
ステップＡ
２１５ｍｇの２−（２−ｔ−ブチル−８−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび３８８ｍｇのイソプロピルアミンのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３５０．４。

ステップＢ
ステップＡの生成物１６０ｍｇを１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および６ＮＮａＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃に温めた。３日後、溶媒を除去し、残渣を水に溶解させ、クロロホルムで抽出した。２ＮＨＣｌを用いて水層のｐＨを３に調整し、次いで９：１のクロロホルム／ＩＰＡ（３回）で抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチル−プロピオン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３３６．４。

ステップＣ
ステップＢの生成物４５ｍｇ、３１ｍｇの２−フェネチルアミン、６５ｍｇのトリエチルアミン、および２４８ｍｇの１−プロパンホスホン酸環状無水物のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液を８０℃に温めた。１６時間後、反応液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−フェネチル−イソブチルアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４３９．５。

ステップＤ
ステップＣの生成物４８ｍｇおよび２７６ｍｇの三臭化ホウ素のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液を、１２５℃の密閉管中で加熱した。２時間後、反応液を周囲温度に冷却し、水を加えて過剰の試薬を慎重に失活させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３８３．４。

以下の実施例は、相応しい出発材料を使用して、実施例４２に記載したのと同様にして調製した。

（実施例４４）
６−イソプロピル−８−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
４００ｍｇの２−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルのジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、６．０ＮＫＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、６．０ＮＨＣｌを用いてｐＨを２．０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチル−プロピオン酸を白色の固体として残した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３３６．３。

ステップＢ
ステップＡの生成物３００ｍｇのＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。溶媒を除去して、２−ｔ−ブチル−６−イソプロピル−８−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを淡緑色の固体として得た。この生成物２４０ｍｇおよび３２９ｍｇの三塩化アルミニウムのジクロロエタン（１０．０ｍＬ）中懸濁液を、２時間加熱還流した。反応液を水中に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２３４．１。

（実施例４５）
３−（８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
ステップＡ
５８０ｍｇの３−（２−ｔ−ブチル−８−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−安息香酸メチルエステルおよび９４４ｍｇのイソプロピルアミンのＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を、周囲温度で攪拌した。７２時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の半固体とした。この材料を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解させ、２ＮＫＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、溶媒を除去した。残渣を水に溶解させ、２ＮＨＣｌを用いてｐＨを３に調整してから、９：１のクロロホルム／ＭｅＯＨ（３回）で抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−安息香酸を黄色の固体として残した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３７０．４。

ステップＢ
ステップＡの生成物５０ｍｇ、３３ｍｇのフェネチルアミン、６８ｍｇのトリエチルアミン、および２５８ｍｇの１−プロパンホスホン酸環状無水物のＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）溶液を８０℃に温めた。有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４７３．４。

ステップＣ
ステップＢの生成物３２ｍｇおよび２５１ｍｇの三臭化ホウ素のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液を、１２５℃の密閉管中で加熱した。２時間後、反応液を周囲温度に冷却し、水を加えて過剰の試薬を慎重に失活させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４１７．４。

以下の実施例は、相応しい出発材料を使用して、実施例４５に記載したのと同様にして調製した。

（実施例４８）
１−（８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−シクロペンタンカルボン酸
ステップＡ
３６５ｍｇの１−（２−ｔ−ブチル−８−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルおよび５９０ｍｇのイソプロピルアミンのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３９０．３。

ステップＢ
ステップＡの生成物４００ｍｇの１，４−ジオキサン（１０．ｍＬ）溶液を６ＮＫＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水で希釈し、２ＮＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−ｔ−ブチル−８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−シクロペンタンカルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３６０．３。

ステップＣ
ステップＢの生成物３００ｍｇおよび４４０ｍｇの三塩化アルミニウムのジクロロエタン（４．０ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間振盪した。反応液を周囲温度に冷却し、水を加えて反応を失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機抽出物を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｓｈｉｍａｄｚｕの逆相ＨＰＬＣ系（ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−８ＡＰｒｅｐａｒａｔｏｒｙＬＣ、ＳｈｉｍａｄｚｕＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＩｎｃ．ＵＳＡ、７１０２ＲｉｖｅｒｗｏｏｄＤｒ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ３０×５０カラム、溶媒勾配＝１５〜１００％のアセトニトリル／１％のギ酸水溶液、４０ｍＬ／分）を使用して精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３０６．２。

（実施例４９）
６−シクロペンチル−８−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
２０ｍｇの１−（８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−シクロペンタンカルボン酸のＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を、３０分間かけて１２０℃に温めた。反応液を周囲温度に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２６２．３。

（実施例５０）
８−クロロ−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
１．０ｇの３−ブロモ−５−フェニル−ピラジン−２−オール（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、６６５ページ（１９７８年））のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流し、次いで４８時間周囲温度に置いた。反応液を２００ｇの氷上に慎重に注いだ後、ＮａＯＨの５Ｎ溶液（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液にリン酸二水素カリウムを加えて中和し、次いでクロロホルム（３回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２，３−ジクロロフェニル−６−フェニル−ピラジンを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２２６．１。

ステップＢ
ステップＡの生成物２０．０ｇのＩＰＡ（１３４ｍＬ）溶液を８．５８ｇの無水ヒドラジンで処理した。混合物を２時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却し、濃縮乾燥した。固体残渣を塩化メチレンに溶解させ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体とした。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（３−クロロ−５−フェニル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジンおよび（３−クロロ−６−フェニル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジンが黄色の固体として等しい量で得られた。２１９ｍｇの（３−クロロ−６−フェニル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジンおよび３２４ｍｇのＣＤＩのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−クロロ−６−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝２４５．７。

（実施例５１）
８−イソプロピルアミノ−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
９０ｍｇの８−クロロ−６−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン、６４ｍｇのイソプロピルアミン、および７３ｍｇのＴＥＡのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、周囲温度で１時間攪拌し、次いで１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解させ、２．０ＮＨＣｌを用いてｐＨを２．０に調整した。固体を収集し、アセトンで摩砕して、表題化合物を淡い黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝２６９．２。

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例５１に記載したのと同様にして調製した。

（実施例５３）
８−イソプロピルアミノ−６−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
１５．３ｇのＮａＨ（６０％の鉱油中分散液）と８０．０ｇの３−ブロモ−５−フェニル−ピラジン−２−オール（ＪＨｅｔ．Ｃｈｅｍ．，６６５ページ（１９７８年））の混合物を１５分間攪拌した。気体の放出が止んだ後、９０．０ｇの無水トリフルオロメタンスルホン酸を１時間かけて滴下した。混合物をさらに３０分間攪拌し、シリカゲルパッドで濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮すると、３−ブロモ−５−フェニル−ピラジン−２−トリフルロメタンスルホナートが得られ、これをＩＰＡ（２００ｍＬ）に溶解させ、４．４８ｇのヒドラジンを加えながら攪拌した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。得られる固体を収集し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液を２〜３回上記反応条件下に置き直して、（３−ブロモ−５−フェニル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジンをトリフルオロメタンスルホン酸塩として得た。２６５ｍｇの（３−ブロモ−５−フェニル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジントリフルオロメタンスルホン酸塩のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、２４３ｍｇのＣＤＩを１５分間かけて少量ずつ加えながら攪拌した。得られた溶液を１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−ブロモ−６−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝２９０．２。

ステップＢ
ステップＡの生成物２９ｍｇおよび１１８ｍｇのイソプロピルアミンのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。反応液を４分の１の体積に濃縮し、水で希釈し、２ＮＮＣｌを用いてｐＨを２に調製した。固体を収集し、６０℃のイソプロピルエーテル中で１時間摩砕してから収集し、乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２７０．１。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例５３に記載したのと同様にして調製した。

（実施例５６）
８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
ステップＡ
７．１ｇの（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、３４５２ページ（１９６８年））の０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を攪拌したものに、２１．０ｇの無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと加えた。反応液を３０分間かけて周囲温度に温め、次いで水中に注いだ。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸Ｎ^１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ヒドラジドを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２４１．２。

ステップＢ
ステップＡの生成物２．４０ｇおよび１．９７ｇのピリジンの０℃のＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液を、１．９２ｇの臭素のＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を滴下しながら攪拌した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度に温め、さらに１６時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油とし、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸Ｎ^１−（５−ブロモ−３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ヒドラジドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３２０．１。

ステップＣ
ステップＢの生成物５１２ｍｇのＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。４時間後、反応液を濃縮乾燥し、残渣を水に溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いてｐＨを８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（５−ブロモ−３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ヒドラジンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２２４．２。

ステップＤ
ステップＣの生成物２．５０ｇのＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、３．３２ｇのトリホスゲンを少量ずつ加えながら攪拌して、黄褐色の懸濁液とした。３０分後に均質な溶液が得られ、慎重に水を加えて過剰のホスゲンを失活させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝２８０．１。

ステップＥ
ステップＤの生成物０．５０ｇおよび０．５９ｇのイソプロピルアミンのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加熱還流した。１時間後、反応液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−８−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを淡い黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝２７１．２。

ステップＦ
ステップＥの生成物５２１ｍｇ、３１３ｍｇの１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２１２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および１３．８ｇのＴＥＡをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの１０：１混合物（２０９ｍＬ）に溶かした溶液を、７５℃の一酸化炭素雰囲気（４５ｐｓｉ）中で攪拌した。１４時間後、反応液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。得られた混合物をケイソウ土パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルを油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２５２．３。

ステップＧ
ステップＦの生成物７２０ｍｇのジオキサン（１０ｍＬ）溶液を６ＮＫＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で攪拌した。６時間後、濃ＨＣｌを用いて反応液のｐＨを４．０に調整し、混合物を３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボン酸を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２３６．０。

（実施例５７）
８−イソプロピルアミノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボン酸フェネチル−アミド
２７２ｍｇの６−ブロモ−８−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン、２０６ｍｇの１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、６７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および２．４０ｇのフェネチルアミンをＤＭＳＯ／ＴＥＡの１０：１混合物に溶かした溶液を、７０℃の一酸化炭素雰囲気（４０ｐｓｉ）中で攪拌した。４時間後、反応液を周囲温度に冷却し、固体をケイソウ土パッドで濾過して除去した。濾液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物を水、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３３９．３。

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例５７に記載したのと同様にして調製した。

（実施例６３）
６−ｔ−ブチル−８−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
４４０ｍｇの２，６−ジ−ｔ−ブチル−８−クロロ−５−ｏ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン、および５０４ｍｇの三塩化アルミニウムのジクロロエタン（１２．０ｍＬ）中懸濁液を１００℃に加熱した。１時間後、反応液を周囲温度に冷却し、慎重に水を加えて過剰のアルミニウム試薬を失活させた。この混合物をクロロホルムで希釈し、層を分離した。有機層を水、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−ｔ−ブチル−８−クロロ−５−ｏ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁻）＝３１５．１。

ステップＢ
ステップＡの生成物３１ｍｇおよび１２０ｍｇの２−ピリジン−３−イル−エチルアミンのＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝４０３．４。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例６３に記載したのと同様にして調製した。

（実施例７２）
６−ｔ−ブチル−８−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
２３ｍｇの６−ｔ−ブチル−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンおよび４１ｍｇの３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を８０℃に加熱した。１６時間後、生成物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕの逆相ＨＰＬＣ系（ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−８ＡＰｒｅｐａｒａｔｏｒｙＬＣ、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ３０×５０ｍｍカラム、溶媒勾配＝１５〜１００％のアセトニトリル／１％のギ酸水溶液、流速＝４０ｍＬ／分）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２９３．２。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例７２に記載したのと同様にして調製した。

（実施例７８）
６−ｔ−ブチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
４５ｍｇの４−（６−ｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルのジオキサン（１０ｍＬ）溶液を６ＮＫＯＨ（１．０ｍＬ）で処理し、混合物を加熱還流した。８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を４８％のＨＢｒに溶解させ、８０℃で加熱した。１４時間後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２９０．３。

（実施例７９）
６−ｔ−ブチル−８−（２−ｐ−トリルオキシ−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
６０ｍｇの６−ｔ−ブチル−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンおよび１００ｍｇの２−ｐ−トリルオキシ−エチルアミン塩酸塩のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、６０ｍｇのＴＥＡを加えた。混合物を３時間かけて８０℃に加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３４２．５。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例７９に記載したのと同様にして調製した。

（実施例９８）
８−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−ｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−３−オン
１００ｍｇの［２−（６−ｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、１．４８ｇのＴＦＡによる処理を周囲温度で１６時間かけて施した。溶媒を除去し、残渣をエーテルから再結晶させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２５１．３。

（実施例９９）
Ｎ−［２−（６−ｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｇの８−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−ｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン、９７ｍｇの塩化フェニルスルホニル、および６１ｍｇのジイソプロピルエチルアミンのＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３９１．４。

（実施例１００および１０１）
６−ｔ−ブチル−８−（２−エタンスルホニル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンおよび６−ｔ−ブチル−８−（２−エタンスルフィニル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
１１３ｍｇの６−ｔ−ブチル−８−（２−エチルスルファニル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンのＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に３２％の過酢酸（０．８ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で攪拌した。１６時間後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。６−ｔ−ブチル−８−（２−エタンスルホニル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３２８．３、６−ｔ−ブチル−８−（２−エタンスルフィニル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３１０．６。

（実施例１０２）
６−ｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−８−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
ステップＡ
炎で乾燥させたフラスコに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）および４２３ｍｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを装入した。溶液を−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１．０ｍＬを滴下した。混合物を２０分間かけて０℃に温め、次いで−７８℃に冷却した。２２６ｍｇの６−ｔ−ブチル−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンのＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を１時間攪拌した後、１２９ｍｇのイソブチルアルデヒドを加えた。混合物を０℃に温め、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応を失活させた後、２ＮＨＣｌを用いて溶液のｐＨを３．０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−ｔ−ブチル−８−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３１３．４。

ステップＢ
ステップＡの生成物７０ｍｇ、３４ｍｇのＴＥＡ、および３３ｍｇの２−ピリジン−３−イル−エチルアミンの１−メチル−２−ピロリジノン（１．５ｍＬ）溶液を８０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ、次いで１５％のＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３９７．４。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例１０２に記載したのと同様にして調製した。

（実施例１１８）
６−イソプロピル−８−イソプロピルアミノ−５−（３−メチル−ブタ−１−エニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
０℃の濃硫酸（０．２ｍＬ）に、６４ｍｇの６−ｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−８−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを加えた。５分後、氷（２ｍＬ）を加えて反応を失活させ、ＮａＯＨの２Ｎ溶液を用いてｐＨを４に調整した。得られる沈殿を収集し、水で洗浄し、風乾して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３０２．４。

（実施例１１９）
６−イソプロピル−８−イソプロピルアミノ−５−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
３０ｍｇの６−イソプロピル−８−イソプロピルアミノ−５−（３−メチル−ブタ−１−エニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。混合物を３５ｐｓｉで１時間水素化にかけ、ケイソウ土で濾過して固体を除去した。濾液を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３０４．４。

ある８−アミノ−６−ｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン類似体の合成に向けた高速調製プロトコルを以下の実施例１２０で例示する。

（実施例１２０）
６−ｔ−ブチル−８−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
４３．２ｍｇのピリジン−３−イルメチルアミンおよび２２．６ｍｇの６−ｔ−ブチル−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンを１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、２ドラム容密閉容器に調製した。反応液を８０℃で１５時間振盪し、周囲温度に冷却し、逆相ＨＰＬＣカラム（ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−８ＡＰｒｅｐａｒａｔｏｒｙＬＣ、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ３０×５０ｍｍカラム、溶媒勾配＝１５〜１００％のアセトニトリル／１％のギ酸水溶液、流速＝４０ｍＬ／分）に直接注入して精製した。所望の画分を蒸発にかけると、表題化合物が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝２９７．６。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例１２０に記載したのと同様にして調製した。アミン反応物を酸付加塩の形で用いた場合、反応混合物中にＴＥＡも含めた。

（実施例２３５）
６−ｔ−ブチル−８−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン
５０ｍｇの６−ｔ−ブチル−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンおよび６８ｍｇの２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミンのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波装置（Ｅｍｒｙｓ−Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩｎｃ．、２ＨａｍｐｓｈｉｒｅＳｔ．，Ｓｕｉｔｅ１００，Ｆｏｘｂｏｒｏ，ＭＡ）に入れて１５０℃で１０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、摩砕した後、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３４３．３。

以下の実施例は、適切な出発材料を使用して、実施例２３５に記載したのと同様にして調製した。

生物学的方法
ＧＳＫ−３阻害
式（Ｉ）の化合物の、ＧＳＫ−３を阻害する特異的な活性は、無細胞アッセイでも細胞ベースアッセイでも測定することができ、両方とも以前から関連分野に記載がある。たとえば、米国特許第６４１７１８５号および同第６４８９３４４号を参照されたく、これらの開示の全体を参照により本明細書に援用する。

細胞なしの試験アッセイは、一般に、ＧＳＫ−３を、ペプチド基質、放射標識ＡＴＰ（たとえば、γ^３３Ｐ−ＡＴＰまたはγ^３２Ｐ−ＡＴＰ（どちらもＡｍｅｒｓｈａｍ、米国イリノイ州アーリントンハインツから入手可能））、マグネシウムイオン、および試験する化合物と共にインキュベートして実施することができる。混合物をある期間インキュベートして、放射標識リン酸がＧＳＫ−３活性によってペプチド基質に取り込まれるようにする。次いで、通常は、ペプチド基質に結合することのできるリガンドを一定の量で含有するウェルに酵素反応混合物の全部または一部をまず移した後、反応混合物を洗浄して、未反応の放射標識ＡＴＰを除去する。洗浄後に各ウェルに残っているγ^３３Ｐまたはγ^３２Ｐの量をそこで定量して、ペプチド基質中に取り込まれた放射標識リン酸の量を決定する。阻害は、放射標識リン酸のペプチド基質への取り込みが対象と比べて減少した状態として観察される。アッセイに適するＧＳＫ−３ペプチド基質の例は、Ｗａｎｇら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２２０巻、３９７４０２ページ（１９９４年）に記載されているＳＧＳＧ結合型ＣＲＥＢペプチド配列である。試験アッセイ用の精製ＧＳＫ−３は、たとえば、たとえばＳｔａｍｂｏｌｉｃら、ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ、第６巻、１６６４〜１６６８ページ（１９９６年）に記載されているように、ヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドを形質移入した細胞から得ることができる。

上述のものと類似したＧＳＫ−３試験アッセイの別の例は、次のとおりである。すなわち、酵素活性を、γリン酸化物^３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、米国イリノイ州アーリントンハインツ、カタログ番号ＡＨ−９９６８）由来の^３３Ｐの、ビオチニル化ペプチド基質ＰＫＴＰ−ＫＫＡＫＫＬへの取り込みとして検定する。反応は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、および１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で実施する。ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（最終比放射能は４μＣｉ／ｎｍｏｌ）とし、基質の最終濃度は０．７５μＭとする。反応は、酵素を加えることで開始し、室温で約６０分間実施する。（最終濃度で）２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭのＡＴＰ、および１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンでコートされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、米国イリノイ州アーリントンハインツ、カタログ番号ＲＰＮＱ０００７）を含有する０．６体積の緩衝液を加えて反応を停止する。次いで、ビーズに付随する放射能を、標準のシンチレーション計数によって定量する。

上述のものに類似した一般に好ましいＧＳＫ−３試験アッセイは次のとおりである。すなわち、酵素活性を、γリン酸化物である^３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、米国イリノイ州アーリントンハインツ、カタログ番号ＡＨ−９９６８）由来の^３３Ｐの、ビオチニル化ペプチド基質Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＲＨＳＳＰＨＱｐＳＥＤＥＥＥ−ＯＨ（ＡｎａＳｐｅｃＩｎｃ．、米国カリフォルニア州ＳａｎＪｏｓｅ）への取り込みとして検定する。反応は、８ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭのＭｇ（ＯＡｃ）_２、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．０）、および１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で実施する。ＡＴＰの最終濃度は２．０μＭ（最終比放射能は４μＣｉ／ｎｍｏｌ）とし、基質の最終濃度は１．０μＭとする。反応は、酵素を加えることで開始し、室温で約７５分間実施する。（最終濃度で）０．０５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭのＡＴＰ、および２．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンでコートされたＳＰＡビーズを含有する０．６体積の緩衝液を加えて反応を停止する。次いで、ビーズに付随する放射能を標準のシンチレーション計数によって定量する。

式（Ｉ）の化合物がＧＳＫ−３に対して示すＩＣ_５０として示される阻害活性は、一般に、＜１０，０００ｎＭである。一般に好ましい化合物のＩＣ_５０は、＜２００ｎＭである。たとえば、化合物６−ｔ−ブチル−８−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オンのＩＣ_５０は、４．８４ｎＭである。

Claims

次式（Ｉ）

［式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、
（１）水素、
（２）アセチル、
（３）次の１個〜３個、すなわち、
（Ａ）シアノ、（Ｂ）ハロゲン、（Ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｄ）−ＣＯＲ^５、（Ｅ）−ＯＲ^６、（Ｆ）−ＳＲ^６、（Ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、（Ｈ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（Ｉ）１個〜３個の、ハロゲン；ニトロ；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；メチレンジオキシ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（Ｊ）１個〜３個の、ヒドロキシ；ニトロ；ハロゲン；−ＯＲ^６；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；トリフルオロメチル；もしくはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｋ）１個〜３個の、シアノ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または（Ｌ）１個〜３個の、アリールで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＯＲ^５；ハロゲンでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；オキソ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル
によってそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に、
（ａ）水素、（ｂ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（ｃ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、もしくは−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｄ）１個〜３個の、−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；アリール；もしくはヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｅ）１個〜３個の、ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；ニトロ；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（ｆ）１個〜３個の、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル、または（ｇ）−ＣＯＲ^５であり、あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択された１個〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記の５員または６員ヘテロシクロアルキル環は、アリールで置換されていてもよい１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ^５が、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）１個〜３個の、−ＣＯ_２Ｈ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくはアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｊ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（ｋ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール、（ｌ）ヘテロアリール、または（ｍ）１個〜３個の、オキソ；−ＣＯ_２Ｈ、もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^６が、（ｎ）水素、（ｏ）１個〜３個の、ヒドロキシ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアリール；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４で置換されていてもよいヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｐ）１個〜３個の、ハロゲン；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｑ）１個〜３個の、アミノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくは−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、または（ｒ）１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであるもの、
（４）−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または
（５）１個〜３個の、ハロゲン；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、あるいは
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択された１個〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記の５員または６員ヘテロシクロアルキル環は、１個〜３個の、ハロゲン；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；または１個〜３個のハロゲン、トリフルオロメチル、およびシアノでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリールによってそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、（ｉｉ）水素、（ｉｉｉ）ハロゲン、（ｉｖ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；−ＣＯＲ^５；または−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されてもよいアリール、（ｖ）１個〜３個の、１〜３個のハロゲンもしくはトリフルオロメチルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４；またはヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｖｉ）−ＣＯＲ^５、（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、あるいは（ｖｉｉｉ）１個〜３個の−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）シクロアルキルである］の化合物、そのプロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、
（１）水素、
（３）次の１個〜３個、すなわち、
（Ａ）シアノ、（Ｂ）ハロゲン、（Ｃ）−ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｄ）−ＣＯＲ^５、（Ｅ）−ＯＲ^６、（Ｆ）−ＳＲ^６、（Ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、（Ｈ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（Ｉ）１個〜３個の、ハロゲン；ニトロ；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；メチレンジオキシ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（Ｊ）１個〜３個の、ヒドロキシ；ニトロ；ハロゲン；−ＯＲ^６；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；トリフルオロメチル；もしくはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｋ）１個〜３個の、シアノ；−ＣＯＲ^５；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または（Ｌ）１個〜３個の、アリールで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＯＲ^５；ハロゲンでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；オキソ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル
によってそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、
（ａ）水素、（ｂ）−ＳＯ_２Ｒ^６、（ｃ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくはＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｄ）１個〜３個の、−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；アリール；もしくはヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｅ）１個〜３個の、ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；ニトロ；−ＣＯＲ^５；−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、（ｆ）１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル、または（ｇ）−ＣＯＲ^５であり、あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立に選択された１個〜３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記の５員または６員ヘテロシクロアルキル基は、アリールで置換されていてもよい１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^５は、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）１個〜３個の、−ＣＯ_２Ｈ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくはアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｊ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（ｋ）ハロゲンで置換されていてもよいアリール、（Ｉ）ヘテロアリール、または（ｍ）１個〜３個の、オキソ、−ＣＯ_２Ｈ；もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^６は、（ｎ）水素、（ｏ）１個〜３個の、ヒドロキシ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；ハロゲンで置換されていてもよいアリール；もしくは−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４で置換されていてもよいヘテロアリールでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｐ）１個〜３個の、ハロゲン；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；もしくは−ＯＲ^６でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、（ｑ）１個〜３個の、アミノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；もしくは−ＣＯＲ^５でそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、または（ｒ）１個〜３個の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであるもの、
（４）−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または
（５）１個〜３個の、ハロゲン、−ＣＯＲ^５、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、（ｉｉ）水素、（ｉｖ）１個〜３個の、ハロゲン；シアノ；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ；−ＣＯＲ^５；または−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４でそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール、あるいは（ｖ）１個〜３個の、１個〜３個のハロゲンまたはトリフルオロメチルでそれぞれ独立に置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４；またはヒドロキシでそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、
（１）水素、
（３）次の１個または２個、すなわち、
（Ａ）シアノ、（Ｅ）−ＯＲ^６、（Ｆ）−ＳＲ^６、（Ｉ）ニトロで置換されていてもよいアリール、（Ｊ）１個または２個の−ＯＲ^６もしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルでそれぞれ独立に置換されていてもよいヘテロアリール、または（Ｌ）オキソまたは−ＣＯＲ^５で置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキル
によってそれぞれ独立に置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、Ｒ^６が、（ｎ）水素、（ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ｐ）シアノもしくは−ＯＲ^６で置換されていてもよいアリール、または（ｑ）アミノ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、もしくは−ＣＯＲ^５で置換されていてもよいヘテロアリールであるもの、
（４）−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）シクロアルキル、または
（５）−ＣＯＲ^５（Ｒ^５は、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、もしくは（ｊ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである）で置換されていてもよい−（Ｃ_３〜Ｃ_１１）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
５−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル；
８−［２−（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−プロピオニトリル；
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［ｌ，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−エトキシ］−ベンゾニトリル；
８−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（ピリジン−４−イルオキシ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［３−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［（テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−エチルスルファニル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（６−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−イソプロピル−５−メチル−８−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
ある量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が関与する状態、疾患、または症状の、その治療を必要とする哺乳動物における治療方法であって、前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは前記の請求項１に記載の化合物、前記のそのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの前記の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法。
前記の状態、疾患、または症状が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化（ｆｒａｉｌｔｙ）、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖、高脂血症、低血糖、炎症、虚血、男性の生殖能力および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、卒中、Ｘ症候群、または外傷性脳損傷である、請求項６に記載の方法。
その阻害が必要な哺乳動物においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３の活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは前記の請求項１に記載の化合物、前記のそのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの前記の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を阻害する量だけ投与することを含む方法。
（ａ）ある量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、
（ｂ）ある量の、（ｉ）抗血管形成薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害剤、（ｉｉｉ）抗増殖薬、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ_１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化因子、（ｘｉ）好中球抑制因子、または（ｘｉｉ）カリウムチャネルモジュレーターのうちの１種または複数と、
（ｃ）薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
（ｉ）前記の抗血管形成薬が、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはロフェコキシブであり、（ｉｉ）前記のシグナル伝達阻害剤が、上皮細胞増殖因子受容体応答阻害剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、またはｅｒｂＢ２受容体阻害剤であり、（ｖｉ）前記の選択的セロトニン再取込み阻害剤が、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、またはブプロピオンであり、（ｖｉｉ）前記の抗精神病薬が、ジプラジドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピラゾール、またはゲピロンであり、（ｖｉｉｉ）前記のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、フィソスチグミン、またはタクリンであり、（ｉｘ）前記の神経保護薬が、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、請求項９に記載の組成物。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が関与する状態、疾患、または症状の、その治療を必要とする哺乳動物における治療方法であって、前記哺乳動物に、請求項９に記載の化合物を治療有効量投与することを含む方法。
前記の状態、疾患、または症状が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖、高脂血症、低血糖、炎症、虚血、男性の生殖能力および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、卒中、Ｘ症候群、または外傷性脳損傷である、請求項１１に記載の方法。