CN103121970B - 苯并咪唑及其衍生物，其药物组合物及其在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
提供苯并咪唑及其衍生物，含有苯并咪唑及其衍生物及可药用载体和赋形剂的抗抑郁药物，以及它们在制备抗抑郁药物中的应用和在制备功能食品中的应用。本发明中的苯并咪唑及其衍生物可制备成各种形式的药物制剂，包括口服、注射、肺吸入制剂、透皮制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、贴剂等。<!--1-->
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及苯并咪唑及其衍生物，以其为活性成分的抗抑郁症药物，以及它们在在制备防治抑郁症药物和功能食品中的应用。
技术背景：
抑郁症是一种高发精神疾病，患者表现为持续的情绪低落和认知障碍。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大疾病。抑郁症发病率很高，全球超过20%的人受到抑郁症的影响。抑郁症还是精神科自杀率最高的疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。研究抑郁症发病机理和发展新方法和新途径预防和治疗抑郁症刻不容缓，具有重大的国家利益需求和重要的科学意义。
现使用的抗抑郁药物或为进口或为仿制，它们几乎都作用于单胺类系统，共同表现为药物疗效3-4周延迟，尽管持续服药，仍然约有1/3患者反复复发。虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但大多都有口干，胃肠道反应等副作用，且起效较慢。而抑郁症患本身已有多种躯体不适的主诉，因而服药早期可能会有躯体不适加重的感觉。因此, 急需要研究和开发具有不同类型的不同作用机理的抗抑郁药物。
对于抑郁症的发病机制，研究主要集中在神经回路、单胺类神经递质、神经内分泌与神经免疫功能、遗传因素与表观遗传学机制、神经营养因子与神经发生等。这些研究提出不同假说，试图解释抑郁症发病的机理，从而找到治愈该病合适的途径，但由于抑郁症病症复杂，病因多样，负疚感和有自杀倾向等特征又不便于模拟研究，每个假说都不能完全解释抑郁症的病例和抗抑郁药的作用机制。
针对抑郁症患者脑组织发生神经细胞萎缩、凋亡、脑源性神经营养因子（BDNF）含量降低及功能失常的病理特征，神经保护疗法成为这种疾病最为期待的方法。自1953年神经生长因子（NGF）被发现以来，开发具神经营养活性的化合物已成为防止抑郁症药物研发的热点。瞬时受体电势通道TRPC5基因敲除小鼠，有类似神经营养因子的作用，阻止成体神经元损伤后的死亡，促进神经发生、神经元的修复、轴突的再生、调节突触的可塑性等。因此，寻找TRPC5阻断剂并开发成为防治抑郁症药物具有广阔的社会和经济效益前景。
发明内容：
本发明的目的在于提供化合物苯并咪唑及其衍生物为有效成分的防治抑郁症药物，及其此活性成分在制备防治抑郁症药物和制备防治抑郁症功能食品中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案加以实现的：
式（I）所示的苯并咪唑及其衍生物，
其中
R1为烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素取代的烷氧基，醚，芳基或芳香杂环基，杂环，氨基，不饱和烃，烷氧氨基，巯基，烷基巯基。
R2 ,R3 ,R4 ,R5表示H，烷基，卤素，烷氧基，卤素取代的烷基，醚，硫醚，芳基或芳香杂环基，杂环，羟基，氨基，不饱和烃，烷氧氨基，巯基，烷基巯基，羧酸基，磺酸基；
R6为H,烷基，烷氧基，卤素取代的烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基或芳香杂环基，杂环，氨基，烷氧氨基，巯基，烷基巯基；
优选的方案中，式（I）所示的苯并咪唑类化合物，其中
R1 优选为氨基、烷基，烷氧基，烷基羰基，烷氧氨基，芳基，杂环；
R2 ,R3 ,R4 ,R5优选为H，烷基，卤素，烷氧基，芳基或芳香杂环基，杂环，羟基，氨基，烷氧氨基，烷基巯基，羧酸基，磺酸基；
R6优选为H,烷基，烷氧基，卤素取代的烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，杂环，氨基，烷氧氨基。
更优选的方案为化合物M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115，
本发明还提供了一种抗抑郁药物，含有式（I）所示的苯并咪唑及其衍生物及可药用载体或赋形剂。
同时还提供了另一种抗抑郁药物，含有化合物M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115及可药用载体或赋形剂。
式（I）苯并咪唑及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。
式（I）的苯并咪唑及其衍生物在制备功能食品中的应用。
化合物M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115在制备功能食品中的应用。
本发明在长期从事抗抑郁症药物研究与开发的基础上，以神经发生为靶标筛选大量化合物，得到1个具有显著抗抑郁活性的苯并咪唑。
本发明的苯并咪唑是依据神经营养因子信号通路相关分子进行合成的。
本发明中的有关化合物所采用的制备方法均为公认技术，在各种文献中均可查阅到。具体表述如下：
目前已经发现，通式I化合物是TRPC5阻断剂。式I化合物因具有优秀的治疗价值而显得突出，他们可用于预防或治疗TRPC5介导的紊乱。
本发明涉及化合物Ⅰ及其可药用盐，作为药物活性物质的上述化合物以及他们的生产。
本发明还涉及按照上文描述的式Ⅰ化合物的通用方法制备通式Ⅰ化合物的方法。
而且，本发明还涉及本发明的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防上述TRPC5介导的紊乱的药物中得用途。
无论本说明书中所用的通用术语单独出现还是组合出现，所讨论的术语的下述定义均适用。
本说明书所用的本说明书所用的术语“烷基”指含1-20个碳原子，优选1-4个碳原子的直链和支链以及环状饱和烃基团，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，正丁基和环己基等。
术语“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基，优选碳原子数为2-6的烷氧基，如甲氧基，乙氧基等。
术语“卤素取代的烷基”指被卤素取代的直链或支链烷基，优选1-5个卤素取代氢原子，更优选1-3个，如三氟甲基。
术语“卤素取代的烷氧基”指被卤素取代的直链或支链烷氧基，优选1-5个卤素取代氢原子。如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，优选碳原子数为1-4的烷氧基。
术语“烷基羰基”是指直链或支链的烷基羰基，优选碳原子数为1-6的烷基羰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，异丁酰基，叔丁酰基等。
术语“烷基氨基”是指直链或支链的烷氨基，优选碳原子数为1-6的烷氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，叔丁氨基等。
术语“烷基羰基”是指直链或支链的烷氧基羰基，优选碳原子数为1-6的烷氧基羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基等。
术语“氨基”是指伯胺，单取代的伯胺，三取代的叔胺或者季胺。优选碳原子数为1-10的烷基取代的伯胺、肿胺，环状的肿胺等。
术语“芳基，芳香杂环基”指单环，稠环芳香烃基，芳香杂环烃基，优选碳原子数为3-14的芳香烃基，芳香杂环烃基，包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，吡咯基，唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吗啉基，哌嗪基，吡嗪基，吡唑基，吲哚基，喹啉基等；更优选碳原子数为4-10的芳香烃基，芳香杂环烃基，包括苯基，吡咯基，吡啶基，吗啉基，哌嗪基，吲哚基等。芳香基，芳香杂环基的取代基团有；氢，烷基，卤素，卤素取代烷基，烷氧基，卤素取代烷氧基，烷氨基，卤素取代烷氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，烷氧烷氧基，烷氧烷氧基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴，碘。作为烷基取代时，优选氟和氯。
术语 “不饱和烃”是指含有双键或三键的共轭或不共轭的烯烃或炔烃，优选2-6碳原子得不饱和烃，如乙烯，丙烯，丁烯，乙炔，丙炔，1,3-丁二烯等。
术语“可药用盐”指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
本发明化合物可通过下述流程图所示来制备(以R1为肿胺为例)：
其中定义如上所述。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99%，优选为0.5-90%的本发明化合物，其余为药物上可接受的，对人体和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。苯并咪唑及其衍生物的组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型，如液体制剂（注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等）、固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂等）、喷剂、气雾剂等。本发明的药物可经注射（静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射）和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行抑郁症的防治。
附图说明：
图1苯并咪唑类化合物M-084特异性抑制TRPC4/5离子通道，为永久性转染μ鸦片受体及TRPC4或TRPC5离子通道的HEK293细胞经苯并咪唑类化合物M-084（20μM）处理2min，再加入μ鸦片受体激动剂DAMGO (0.1 μM)后的膜电位变化；
图2为苯并咪唑类化合物M-084对TRPC5离子通道的抑制作用，在DAMGO(1 μM)和氨甲酰胆碱(CCh，10 μM)激活TRPC5离子通道的情况下，永久性转染μ鸦片受体及TRPC4或TRPC5离子通道的HEK293细胞在苯并咪唑类化合物M-084 (8 μM)处理后的膜电位变化。
具体实施方式：
下面结合本发明的实施例对本发明实质内容进行进一步说明，但本发明的内容并不局限与此。
实施例1：
本发明化合物可通过下述流程图所示来制备(以R1为肿胺为例)：
。
本发明苯并咪唑及其衍生物的合成：
将苯并咪唑类化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入取代胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热反应。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，进行一系列常规处理即可。
具体实施示例及实验的描述：
化合物M084（其中R1是正丁氨基，R2，R3，R4，R5，R6，是H，X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑类化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入正丁胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂异戊醇，过硅胶柱分离可得纯产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 – 7.15 (m, 2H), 6.99 – 6.94 (m, 2H), 3.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 – 1.60 (m, 2H), 1.46 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz,2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)..
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 155.64 (s), 137.67 (s),119.78 (s), 111.20 (s), 42.19 (s), 31.66 (s), 19.68(s), 12.81 (s).
化合物M093（R1是哌啶基，R2，R3，R4，R5，R6是H，X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入哌啶，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23 (dd, J = 5.8, 3.2Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 3.53 (s,4H), 1.70 (s, 6H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 156.42 (s), 120.00 (s),111.40 (s), 24.96 (s), 23.85 (s).
化合物M094（其中R1是吡啶氨基，R2，R3，R4，R5，R6是H，X是氯的化合物）
的制备过程如下：。
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入2-氨基吡啶，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 157.96 (s), 142.90 (s),139.79 (s), 112.45 (s), 110.33 (s)。
化合物M099（其中R1是正丁氨基，R2，R3，R4，R5，是H，R6是甲基，X是氯的化合物）
的制备过程如下：
制备过程：将化合物M084加入圆底烧瓶，加入磁子，加入溶剂DMF使其溶解，加入Na2CO3 ，CH3I（1.0eq.），70℃搅拌2h，反应结束后加入适量水，EA萃取三次，MgSO4 干燥，过硅胶柱分离出产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.14 – 7.03 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 3.55 (dd,J = 12.3, 7.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 1.73 – 1.65 (m, 2H), 1.47 (dt, J = 15.0, 7.4Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.53 (s), 142.19 (s),134.86 (s), 121.11 (s), 119.41 (s), 116.22 (s), 106.90 (s), 43.27 (s), 32.01 (s), 28.16 (s), 20.12 (s),13.87 (s).
化合物M100（其中R1是N-甲基N-正丁氨基，R2，R3，R4，R5，是H，R6，是甲基，X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将化合物M084加入圆底烧瓶，加入磁子，加入溶剂DMF使其溶解，加入Na2CO3 ，CH3I(3.0eq.) ，70℃搅拌2h，反应结束后加入适量水，EA萃取三次，MgSO4 干燥，过硅胶柱分离出产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.45 (m, 1H),7.11 – 7.02 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.20 – 3.14(m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.55 (tt, J = 7.7, 6.6 Hz,2H), 1.28 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.04 (s), 141.24 (s),135.74 (s), 121.58 (s), 120.77 (s), 117.42 (s), 108.18 (s), 54.21 (s), 39.40 (s), 30.86 (s), 29.59 (s),20.16 (s), 13.97 (s).
化合物M101（其中R1是N-甲基N-正丁基氨基，R2，R3，R4，R5，R6是H，R7是甲基，X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将化合物M084加入圆底烧瓶，加入磁子，加入溶剂DMF使其溶解，加入NaH(1.0eq.) ，室温搅拌50min，加入TMSCl（1.0eq.）搅拌1h，加入NaH(1.0eq.)，CH3I(1.0eq.),室温搅拌1h，反应结束后加入适量水，EA萃取三次，MgSO4 干燥，过硅胶柱分离出产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.13 – 7.03 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 3.55 (dd,J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 1.73 – 1.65 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 15.0, 7.4Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.59 (s), 142.21 (s),134.89 (s), 121.08 (s), 119.38 (s), 116.17 (s), 106.91 (s), 43.27 (s), 32.01 (s), 28.17 (s), 20.14 (s),13.88 (s).
化合物M102（其中R1是2-甲氧基乙氨基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入2-甲氧基乙胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (dd, J = 5.8, 3.2Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 3.64 –3.59 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 6.1, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, MeOD)δ 155.48 (s)，119.88 (s), 111.35 (s), 71.08 (s), 57.62 (s), 42.16 (s).
化合物M103（其中R1是N,N-二乙胺基丁氨基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入3-二乙氨基丙胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.27 (dd,J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.47 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 6H), 1.76 – 1.67 (m,2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.51 (s), 138.46 (s),119.99 (s), 111.96 (s), 49.32 (s), 45.28 (s), 41.48(s), 27.50 (s), 10.35 (s).
化合物M104（其中R1是N-Boc-乙二氨基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入N-叔丁氧羰基-乙二胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23 (dd, J = 5.8, 3.2Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 3.48 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 – 3.33 (m, 3H), 1.46 (s,9H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 157.34 (s), 155.39 (s),119.87 (s), 111.33 (s), 78.79 (s)， 42.41 (s), 39.94(s), 27.31 (s).
M105(R1是N-苯并咪唑基-3-二甲氨基-丙氨基,R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯)
制备过程: 将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂甲醇，使其溶解，最后加入3-二甲胺基丙胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23 (dd, J = 5.8, 3.2Hz, 3H), 7.05 – 6.96 (m, 5H), 4.02 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.51 – 3.44 (m, 2H), 3.13 (s, 7H), 2.18(dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H).。
化合物M111（其中R1是乙二氨基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
取化合物M104，加入适量二氯甲烷搅拌溶解，降温至0℃，逐滴加入三氟乙酸，0℃搅拌2h，旋蒸除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入饱和NaHCO3，立即析出白色固体，将该固体过滤，用二氯甲烷洗涤几遍，真空干燥即可得到纯产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.09 (s,3H), 7.42 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 5.6, 3.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 151.84 (s), 131.10 (s),125.05 (s), 112.58 (s), , 41.84 – 41.60 (m), 39.78– 39.36 (m).
化合物M112（其中R1是3-苯基-1-丙氨基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入3-苯基-1-丙胺，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.09 (s,3H), 7.42 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 5.6, 3.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.57 (s), 145.64 (s),131.95 (d, J = 3.7 Hz), 129.40 (s), 123.73 (s), 115.25 (s), 45.92 (s), 36.66 (s), 35.36 (s).
化合物M113（其中R1是金刚烷氨基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入金刚烷胺，加入少量甲醇助溶，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应200min。微波反应条件如下：5min上升到200℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23 (dd, J = 5.8, 3.2Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 2.13 (d,J = 14.0 Hz, 9H), 1.80 (q, J = 12.2 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 153.33 (s), 119.84 (s),111.34 (s), 99.98 (s), 51.21 (s), 41.81 (s), 35.92(s), 29.75 (s).
化合物M114（其中R1是2-甲基哌啶基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入2-甲基哌啶，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 – 7.20 (m, 2H),7.05 – 6.98 (m, 2H), 4.43 – 4.34 (m, 1H), 3.88(dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 12.8,2.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.60 (m, 6H), 1.28 (d, J =6.8 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.97 (s), 141.67 (s),123.84 (s), 115.32 (s), 52.65 (s), 44.53 (s), 33.60(s), 29.04 (s), 22.02 (s), 17.27 (s).
化合物M114（其中R1是1,2,3,4-四氢喹啉基，R2，R3，R4，R5，R6,R7是H， X是氯的化合物）
的制备过程如下：
将2-氯苯并咪唑化合物加入到微波反应管中，加入磁子，加入溶剂异戊醇，使其溶解，最后加入1,2,3,4-四氢喹啉，搅拌均匀，于微波反应器中加热，反应150min。微波反应条件如下：5min上升到150℃，维持150min。待反应结束后，减压蒸馏除去溶剂, 过硅胶柱分离得到产品。
结构测定数据：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J= 9.3, 7.3, 2.3 Hz, 4H), 7.31 (dd, J = 10.8, 4.0Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J =6.2 Hz, 2H), 2.22 – 2.12 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 135.61 (s), 133.34 (s),129.70 (s), 129.09 (s), 127.61 (s), 126.25 (s), 124.08 (s), 120.95 (s), 111.49 (s), 48.34 – 47.72 (m),26.09 (s), 23.32 (s).
实施例2：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，按常规加注射液用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例3：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后灭菌熔封得粉针剂。
实施例4：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例5：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例6：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，按常规口服液制法制成口服液。
实施例7：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例8：
按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例9：
取按实施例1的方法先制得苯并咪唑及其衍生物46.6克，加入淀粉600克，乳糖200克，薄荷醇3克，羧甲基淀粉钠152克，制成含片，作为功能食品。
为了更好的理解本发明的实质，下面以本发明的试验例即本发明的式（I）化合物苯并咪唑及其衍生物与药用载体或赋形剂组成的药物组合物的药理作用结果来说明本发明的优异性，但不以此来限制本发明。
试验例1：
苯并咪唑及其衍生物（由本发明的上述实施例1所制得）的阻断TRPC5活性试验：
苯并咪唑及其衍生物特异性抑制TRPC4/5离子通道（见图1）。永久性转染μ鸦片受体及TRPC4或TRPC5离子通道的HEK293细胞，应用激动剂激活通道并检测荧光膜电位。细胞用20μM 苯并咪唑及其衍生物处理或对照2分钟后，加入μ鸦片受体激动剂DAMGO (0.1 μM)，荧光强度的增强表示膜电位去极化增加，而苯并咪唑及其衍生物处理的细胞膜电位去极化被抑制。用不同浓度的苯并咪唑及其衍生物（M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115）测定，其对TRPC4和TRPC5抑制IC50 大约为1-10 μM (n = 4)。
应用类似的荧光钙流检测或膜电位检测苯并咪唑及其衍生物对其他离子通道及受体的选择性，结果表明，苯并咪唑及其衍生物（M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115，浓度不低于20 μM）对TRPC3, TRPC6, TRPA1, TRPV1, TRPV3, TRPM8以及毒蕈碱受体都没有作用，类似的浓度，苯并咪唑及其衍生物可以抑制TRPC3和TRPA1小于30%。全细胞膜片钳检测结果显示，30 μM 苯并咪唑及其衍生物对电压门控Na+，Ca2+及K+离子通道等也没有作用。
全细胞膜片钳检测结果显示，苯并咪唑及其衍生物（M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115）对TRPC5离子通道的抑制作用（以M084为代表，图2）。HEK293细胞全细胞记录模式下钳制在-100～+100 mV，用DAMGO(1 μM)和氨甲酰胆碱(CCh，10 μM)激活的TRPC5离子通道被苯并咪唑(8 μM) 抑制，在洗脱苯并咪唑及其衍生物后TRPC5部分恢复。苯并咪唑及其衍生物（M084、M093、M094、M099、M100、M101、M102、M103、M104、M105、M111、M112、M113、M114、M115）对TRPC4有类似对TRPC5的抑制效果，但对TRPC3，TRPC6，TRPA1，TRPV1，TRPV3及TRPM8等无作用。
试验例2：
苯并咪唑及其衍生物（由本发明的上述实施例1所制得）的抗抑郁活性试验：
（1）实验方法：采用药理方法学中的小鼠强迫游泳和小鼠悬尾实验（这些方法见徐叔云等. 药理实验方法学. 人民卫生出版社，2005：808和2005：807中的描述）进行试验，均采用急性给药的方式。实验设置溶剂对照组和苯并咪唑及其衍生物组。
实验动物采用C57BL/6小鼠，8周龄，雄性，体重25-30g，由成都达硕生物科技有限公司提供。受试物苯并咪唑及其衍生物由本发明提供（按实施例1制备而得）。
给药方式：按10mg/kg称取本发明药（由本发明上述实施例制备而得）4.5mg，溶解于4.5mL10%DMSO溶液中，超声波混合。分别在测试前2小时按0.1mL/10g每天腹腔注射给药。对照组给予等体积10%DMSO溶液。
小鼠强迫游泳方案：玻璃缸高24cm，直径15cm，水深17cm，水温24+2℃，放入小鼠使之游泳，录像6分钟，记录小鼠后4分钟内累计不动的时间。
小鼠悬尾实验方案：用医用胶带将小鼠尾在距尾尖2cm处粘在小鼠悬尾支架的悬棒下端。悬棒离支架底部50cm，录像6分钟，记录小鼠后4分钟内累计不动的时间。
（2）苯并咪唑及其衍生物对小鼠实验强迫游泳试验结果：见表1。
表1 苯并咪唑及其衍生物急性给药对强迫游泳模型中小鼠不动时间的影响
表1为急性腹腔注射苯并咪唑（10mg/kg体重）2h后C57BL/6小鼠强迫游泳实验后4min中的不动时间。
（3）苯并咪唑及其衍生物对小鼠实验悬尾试验结果：见表2
表2 苯并咪唑及其衍生物急性给药对悬尾模型中小鼠不动时间的影响
表2为急性腹腔注射苯并咪唑（10mg/kg体重）2h后C57BL/6小鼠悬尾实验后4min中的不动时间。
通过实验证明：本发明提供的苯并咪唑及其衍生物具有显著的TRPC4/5抑制活性和对抑郁具有明显快速抑制作用，它可用于抑郁等疾病的治疗。
Claims (7)
1.如下结构式所示的苯并咪唑化合物M‐100、M‐101、M‐104、M‐105、M‐113，
2.一种抗抑郁药物，含有权利要求1所示的苯并咪唑化合物及可药用载体或赋形剂。
3.一种抗抑郁药物，含有如下结构式所述的苯并咪唑化合物M‐084、M‐093、M‐094、M‐099、M‐102、M‐112、M‐114或/和M‐115及可药用载体或赋形剂，
4.权利要求1中所述的苯并咪唑化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
5.权利要求1中所述的苯并咪唑化合物在制备功能食品中的应用。
6.权利要求3中所述的苯并咪唑化合物M‐084、M‐093、M‐094、M‐099、M‐102、M‐112、M‐114或/和M‐115在制备抗抑郁药物中的应用。
7.权利要求3中所述的苯并咪唑化合物M‐084、M‐093、M‐094、M‐099、M‐102、M‐112、M‐114或/和M‐115在制备功能食品中的应用。
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