WO2016007046A1 - Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты - Google Patents
Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты Download PDFInfo
- Publication number
- WO2016007046A1 WO2016007046A1 PCT/RU2015/000395 RU2015000395W WO2016007046A1 WO 2016007046 A1 WO2016007046 A1 WO 2016007046A1 RU 2015000395 W RU2015000395 W RU 2015000395W WO 2016007046 A1 WO2016007046 A1 WO 2016007046A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- methyl
- thioxo
- fluoro
- general formula
- cyano
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical class O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCMUOKSNFJXSKM-UHFFFAOYSA-N N=C=S.N#CC1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1 Chemical compound N=C=S.N#CC1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1 CCMUOKSNFJXSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- BIWDLWGXRSWSAG-XMMPIXPASA-N cyclopropyl 4-[(5R)-3-(4-cyano-3-methylphenyl)-4-oxo-2-sulfanylidene-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-yl]-2-fluorobenzoate Chemical compound CC=1C=C(C=CC=1C#N)N1C(N([C@@]2(C1=O)COCC2)C1=CC(=C(C(=O)OC2CC2)C=C1)F)=S BIWDLWGXRSWSAG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- LJPMIGBDVCMOLD-JOCHJYFZSA-N methyl 4-[(5R)-3-(4-cyano-3-methylphenyl)-5-(methoxymethyl)-5-methyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzoate Chemical compound CC=1C=C(C=CC=1C#N)N1C(N([C@@](C1=O)(COC)C)C1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)F)=S LJPMIGBDVCMOLD-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 7
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- LBGGRQJVGBWQGH-GFCCVEGCSA-N (3R)-3-(4-carboxy-3-fluoroanilino)oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(C=C(C=C1)N[C@]1(COCC1)C(=O)O)F LBGGRQJVGBWQGH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSKASBNEXXONF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N1C(NC(C1)=O)=S ABSKASBNEXXONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJYBYUOHWYCBU-OAQYLSRUSA-N 4-[(5R)-3-(4-cyano-3-methylphenyl)-4-oxo-2-sulfanylidene-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC=1C=C(C=CC=1C#N)N1C(N([C@@]2(C1=O)COCC2)C1=CC(=C(C(=O)N)C=C1)F)=S WAJYBYUOHWYCBU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- RVWULPHUZYDPME-OAQYLSRUSA-N 4-[(5R)-3-(4-cyano-3-methylphenyl)-5-(methoxymethyl)-5-methyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CC=1C=C(C=CC=1C#N)N1C(N([C@@](C1=O)(COC)C)C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)F)=S RVWULPHUZYDPME-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- QKKPJFTYJCXESR-OAQYLSRUSA-N 4-[(5r)-3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-oxo-2-sulfanylidene-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-yl]-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1[C@]2(COCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S QKKPJFTYJCXESR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- AHMMSNQYOPMLSX-CNQKSJKFSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] undec-10-enoate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OC(=O)CCCCCCCCC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AHMMSNQYOPMLSX-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Definitions
- the present invention relates to new (R) stereoisomers of substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and their spiro analogs, anti-cancer active ingredient, pharmaceutical composition, anti-cancer drug, a method for treating prostate cancer and breast cancer.
- Androgen receptor antagonists which are substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones I [(a) WO / 2006/124118 A1; (b) Sanford, M. Enzalutamide: A Review of Its Use in Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Drugs
- Androgen receptor antagonists are also known that are substituted spiro analogues of 2-thioxo-imidazolidin-4-ones III [Rathkopf DE 1 , Morris MJ, Fox JJ, Danila DC, Slovin SF, Hager JH, Rix PJ, Chow Maneval E, Chen I, Gonen M, Fleisher M, Larson SM, Sawyers CL, Scher HI. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen, in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct l; 31 (28): 3525-30. doi: 10.1200 / JCO.2013.50.1684.
- Androgen receptor III and IV antagonists are currently undergoing clinical trials, and antagonist I, known as Enzalutamide and Xtandi, formerly known as MDV3100, received FDA approval in August 2012 as a drug for the treatment of prostate cancer [http: // en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide].
- Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” substituents.
- Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents”) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbnyl, alkylthio, heteroaryo , aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaryloxy and the like.
- Alkyloxy or “Alkoxy,” means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy and n-butoxy.
- Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
- Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different.
- Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
- Aryl can be anelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
- Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
- the prefix "aza”, “oxa” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. Nitrogen and sulfur atoms in heterocyclyl can be oxidized to ⁇ -oxide, S-oxide or S-dioxide.
- heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
- “Hydrate” is the product of the addition of water (hydration) to molecules, atoms or ions.
- “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of the cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
- Medical substance (medicinal substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product ( facilities).
- Medical product (preparation) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules of injections, ointments, and other finished forms designed to restore, correct, or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
- “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
- a “therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
- “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
- the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
- grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
- Pharmaceutical compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
- Known antagonists of androgen receptors I-IV contain a 2-fluoro-Y-methyl-4- (4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl) benzamide fragment.
- the subject of this invention is new substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and their spiro analogues of the general formula 1,
- R1 represents OH, NH 2 , or OR4 group
- R2 and R3 are methyl, or
- R2 and R3 together represent a CH 2 —CH 2 group
- R4 represents a C C 4 alkyl or cyclopropyl.
- Preferred compounds are substituted 2-thioxo-
- R2, R3 and R4 have the above meaning.
- the subject of this invention are compounds selected from the group consisting of 4 - ((K) -1-carboxy-1-methyl-2-methoxy-ethylamino) -2-fluoro-benzoic acid 2.1, (R) -3 - ( 4-carboxy-3-fluoro-phenylamino) -tetrahydrofuran-3-carboxylic acid 2.2, methyl 4 - ((7?) - 1-methyl-2-methoxy-1-methoxycarbonyl-ethylamino) - 2-fluoro-benzoate 2.3, and methyl (K) -3- (4-methoxycarbonyl-3-fluoro-phenylamino) -tetrahydrofuran-3-carboxylate 2.4, which are intermediates in the synthesis of compounds of general formula 1.
- the subject of this invention is a method for producing compounds of general formula 2.1 and 2.2, which consists in the interaction of the () -stereoisomer of an amino acid of general formula 3.1 with 4-bromo-2-fluorobenzoic acid 3.2 in dimethylformamide in the presence of Cul and base at elevated temperature (Scheme
- the subject of this invention is a method for producing compounds of general formulas 2.3 and 2.4, which consists in reacting the corresponding (R) stereoisomers of diacids 2.1 and 2.2 with alcohol in the presence of thionyl chloride (Scheme 2).
- the subject of this invention is a method for producing compounds of the general formula 1.1.1, 1.1.2, which consists in reacting the corresponding (R) stereoisomers of diesters 2.3 and 2.4 with 4-cyano-3-trifluoromethyl-benzolisothiocyanate 3.3 p and elevated temperature (Scheme 3) .
- the subject of this invention is a method for producing (L) -stereoisomers of esters of general formula 1.1, which consists in the interaction of () -stereoisomers of acids of formula 1.2 with R4OH alcohol and thionyl chloride (Scheme 5).
- R2, R3 and R4 have the above meaning.
- the subject of this invention is a method for producing (L) -stereoisomers of amides 1.3.1, 1.3.2, which consists in the interaction of I) -stereoisomers of acids of general formula 1.2 with ammonium chloride in the presence of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ '- ethylcarbodiimide, 1-hydroxybenzotriazole, and tritylamine in dimethylformamide (Scheme 6).
- Scheme 6 Scheme 6.
- the subject of this invention is a new anticancer active component, which is at least one compound of the general formula 1.
- the subject of this invention is also a pharmaceutical composition having anticancer activity and containing as an active component at least one compound of the general formula 1.
- compositions for the treatment of prostate cancer containing at least one compound of the general formula 1 as an active ingredient.
- compositions for the treatment of breast cancer containing as an active component at least one compound of general formula 1.
- compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
- pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field.
- the pharmaceutical composition along with the compound of the general formula 1 of the present invention may include other active components, including those having anti-cancer activity, provided that they do not cause undesirable effects.
- the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
- the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
- the aim of the present invention is also a method for producing a pharmaceutical composition.
- This goal is achieved by mixing the active component with an inert filler and / or solvent, the distinguishing feature of which is that at least one compound of the general formula 1 is used as the active component.
- the subject of this invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections, comprising a new active ingredient or a new pharmaceutical composition for treating cancer.
- More preferred drugs that include a new active ingredient or a new pharmaceutical composition are drugs for the treatment of prostate cancer.
- the subject of the present invention is also therapeutic cocktails for treating cancers, including prostate cancers, comprising, as one component, a new drug or a new pharmaceutical composition containing at least one compound of the general formula 1 as an active ingredient.
- a therapeutic cocktail for treating prostate cancer, along with the medicament of the present invention, may include other known drugs for treating cancer.
- a method of treating cancers of animals and humans, including prostate cancer is the introduction of a warm-blooded animal or human new drug, a new pharmaceutical composition or a new therapeutic cocktail.
- Medicines may be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
- the clinical dosage of the active component of the general formula 1 in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose in adults usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the medicine of the present invention in dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the drug containing 10 ⁇ 500 mg of the active ingredient of the general formula 1, preferably 50 ⁇ 500 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
- Example 1 General method for producing 4 - ((L) -1-carboxy-1-methyl-2-methoxyethylamino) -2-fluoro-benzoic acid 2.1 and (I) -3- (4-carboxy-3-fluoro -phenylamino) - tetrahydrofuran-3-carboxylic acid 2.2.
- Example 2 General method for producing methyl 4 - ((I) -1-methyl-2-methoxy-1-methoxycarbonyl-ethylamino) -2-fluoro-benzoate 2.3 and methyl (1) -3- (4-methoxycarbonyl-3- fluoro-phenylamino) -tetrahydrofuran-3-carboxylate 2.4.
- diacid 2.1 or 2.2 obtained in Example 1 in 150 ml of methanol, cooled in an ice bath, 13 ml (177 mmol) of thionyl chloride are added. The resulting mixture was boiled for 15 hours, cooled to room temperature and evaporated in vacuo.
- Example 3 General method for producing methyl 4 - [( ⁇ ?) - 3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -5-methyl-5-methoxymethyl-4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl ] -2-fluoro-benzoate 1.1.1 or methyl 4 - [(i?) - 3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -4-oxo-2-thioxo-7-oxa-1, 3 - diaza-spiro [4.4] non-1-yl] -2-fluoro-benzoate 1.1.2.
- Example 4 General method for producing 4 - [() -3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -5-methyl-5-methoxymethyl-4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl] -2 -fluoro-benzoic acid 1.2.1 or 4 - [(K) -3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -4-oxo-2-thioxo-7-oxa-1,3-diaza-spiro [ 4.4] non-1-yl] -2-fluoro-benzoic acid 1.2.2.
- Example 5 General method of obtaining 4 - [( ⁇ ) - 3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -5-methyl-5-methoxymethyl-4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl] -2 -fluoro-benzamide 1.3.1 or 4 - [(R) -3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -4-oxo-2-thioxo-7-oxa-1, 3 - diaza-spiro [4.4 ] non-1-yl] -2-fluoro-benzamide 1.3.2.
- Example 6 General method for producing methyl 4 - [(L) -3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -5-methyl-5-methoxymethyl-4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-yl] -2-fluoro-benzoate 1.1.1, methyl 4 - [(/?) - 3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -4-oxo-2-thioxo-7-oxa-1,3-diaz -spiro [4.4] non- 1-yl] -2-fluoro-benzoate 1.1.2, isopropyl 4 - [(7?) - 3- (3-methyl-4-cyano-phenyl) -4-oxo-2-thioxo-7-oxa-1 , 3-diaza-spiro [4.4] non-1-yl] -2-fluoro-benzoate 1.1.3 or cyclopropyl 4- [(R) -3 - (3-methyl-4-cyano-phenyl
- Example 7 Determination of the antagonistic activity of new compounds of General formula 1 and their analogues in relation to androgen receptors.
- the ability of new compounds of general formula 1 and their analogues to block androgen receptors was determined by their efficiency of inhibiting dehydrotestosterone-stimulated expression of prostate specific antigen (PSA) in human prostate cancer cells LNCap obtained from the American Bank of Tissue Culture (ATCC, USA). These cells are sensitive to 5-a-dihydrotestosterone (DHT) and produce a cancer marker (PSA) in its presence.
- PSA prostate specific antigen
- Cells were grown in RPMI 1640 medium (Invitrogen, USA) containing 10% calf serum (Hyclone, USA), 1% antibacterial / antifungal mixture (Sigma, USA) and 4.5% glucose. Before the experiments, the cells were washed and suspended in the same medium, where, however, calf serum was replaced with serum treated to remove traces of hormones with activated charcoal. Cells were dispensed at 100 l (10 000 cells) in 96-lunochnoyh dice cells and left for 4 days in an incubator at 37 ° C (100% RH) in an atmosphere of 95% air / 5% C0 2.
- Example 8 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.1.2 are mixed. The resulting pharmaceutical composition is pressed into a bar. The bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
- Example 9 Obtaining a drug in the form of capsules.
- Compound 1.1.2 is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
- the resulting pharmaceutical composition is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
- Example 10 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
- 500 mg of compound 1.1.2 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propyl glycol and 100 ml of injection water.
- the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
- the invention can be used in medicine and veterinary medicine.
Abstract
Изобретение относится к новым (R)- стереоизомерам замещенных 2-тиоксо- имидазолидин-4-онов формулы 1, или их спироаналогам, которые обладают свойствами антагониста андрогенового рецептора, к вариантамспособа их получения и к промежуточным соединениям для получения соединений формулы 1. Соединения формулы 1 могут быть использованы для получения лекарственного средства, пригодного для лечения ракового заболевания, такого как рак простаты, рак молочной железы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул, инъекций. В формуле 1 где R1 представляет собой ОН, NH2, или OR4 группу; R2 и R3 представляют собой метил, или R2 и R3 представляю собой СН2-СН2 группу; R4 представляет собой С1-С4 алкил или циклопропил.
Description
Замещенные 2-тио со-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым (R)- стереоизомерам замещенных 2- тиоксо-имидазолидин-4-онов и их спиро аналогам, противораковому активному компоненту, фармацевтической компзициии, противораковому лекарственному препарату, способу лечения рака простаты и рака молочной железы.
Предшествующий уровень техники
Известны антагонисты андрогеновых рецепторов, представляющие собой замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны I [(a) WO/2006/124118 А1 ; (b) Sanford, М. Enzalutamide: A Review of Its Use in Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Drugs
-1732, DOI:10.1007/s40265-013-0129-9] и II WO/2012/01 1840].
IC50 = 124.7 nM j = 28.6 nM
IC50 = 145.3 nM j = 34.9 nM
H030-0016B
Известны также антагонисты андрогеновых рецепторов, представляющие собой замещенные спиро- аналоги 2-тиоксо-имидазолидин-4-онов III [Rathkopf DE1, Morris MJ, Fox JJ, Danila DC, Slovin SF, Hager JH, Rix PJ, Chow Maneval E, Chen I, Gonen M, Fleisher M, Larson SM, Sawyers CL, Scher HI. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen, in the
treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct l ;31(28):3525-30. doi: 10.1200/JCO.2013.50.1684. Epub 2013 Sep 3.] и IV [(a) WO/2012/01 1840; (b) Ivachtchenko, A. V.; Mitkin, O. D.; Kudan, E. V.; Rjahovsky, A. A.; Vorobiev, A. A.; Trifelenkov, A. S.; Shevkun, N. A.; Proskurina, O. V.; Kravchenko, D. V.; Karapetian, R. N. Preclinical Development of ONC1-13B, Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment. J. Cancer 2014; 5(2): 133-142. doi: 10.7150/jca.7773.]
III IC50 = 171.9 nM Ki = 33.3 nM
IV IC5o = 83.5 nM Ki = 20.1 nM
ONC1-0013B
Антагонисты андрогеновых рецепторов III и IV в настоящее время находятся на стадии клинических исследований, а антагонист I, известный как Enzalutamide и Xtandi, а ранее известный как MDV3100, получил одобрение FDA в августе 2012 г в качестве лекарства для лечения рака простаты [http://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide].
Известно также, что антагонисты андрогеновых рецепторов перспективны для лечения рака молочной железы [D. R. Cochrane, В. М. Jacobsen, D. М. Cittelly, Е. N. Howe, A. Jean, N. S. Spoelstra, S. Bernales, A. A. Protter, A. D. Elias, J. K. Richer. Abstract LB-109: MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, inhibits tumor growth in breast cancer preclinical models regardless of estrogen receptor status. Cancer Research: April 15, 2012; Volume 72, Issue 8, Supplement 1. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-LB-109. Proceedings: AACR 103rd Annual Meeting Mar 31 - Apr 4, 2012; Chicago, IL 2012 American Association for Cancer Research. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/ short/72/8_MeetingAbstracts/LB- 109?rss= 1 ] .
Учитывая положительные результаты клинических исследований антагонистов андрогеновых рецепторов в качестве препаратов для лечения рака простаты, поиск более эффективных противораковых лекарственных препаратов, обладающих повышенной активностью и пониженной токсичностью по-прежнему является одним из основных
направлений создания новых фармакологических средств , для лечения рака, в том числе и рака простаты. В этой связи актуальным является разработка новых противораковых субстанций, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, а также способов их получения и применения.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси и т.п.
«Алкилокси», или «Алкокси», означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н- пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут
быть окислены до Ν-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гидрат» - продукт присоединения воды (гидратации) к молекулам, атомам или ионам. «Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.
«Лекарственная субстанция» (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и
дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Известные антагонисты андрогеновых рецепторов I-IV содержат 2-фтор-Ы-метил- 4-(4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)-бензамидный фрагмент. Авторы неожиданно
обнаружили, что новые антагонисты андрогеновых рецепторов, содержащие вместо указанного фрагмента 2-фтор-4-(4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин- 1 -ил)-бензамидный фрагмент или фрагмент 2-фтор-4-(4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)-бензойной кислоты или ее алкилового или циклоалкилового эфира проявляют более высокую антагонистическую активность по отношению к андрогеновым рецепторам.
Предметом данного изобретения являются новые замещенные 2-тиоксо- имидазолидин-4-оны и их спиро аналоги общей формулы 1,
1
где:
R1 представляет собой ОН, NH2, или OR4 группу;
R2 и R3 представляют собой метил, или
R2 и R3 вместе представляю собой СН2-СН2 группу;
R4 представляет собой С С4 алкил или циклопропил.
Предпочтительными соединениями являются замещенные 2-тиоксо-
1.1 1.2
где R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными соединениями являются
метил 4- [(К)-3 -(3 -метил-4-циано-фенил)-5 -метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо- имидазолидин- 1 -ил] -2-фтор-бензоат 1.1.1,
метил 4-[(/?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон- 1 -ил] -2-фтор-бензоат 1.1.2,
изопропил 4-[( ?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза- спиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-бензоат 1.1.3,
циклопропил 4-[( )-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса- 1 ,3 -диаза- спиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-бензоат 1.1.4,
4-[( ?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)- 5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо- имидазолидин-1-ил]-2-фтор-бензойная кислота 1.2.1,
4-[(К)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-1-ил]- 2-фтор-бензойная кислота 1.2.2,
4-[(Л)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо- имидазолидин-1-ил]-2-фтор-бензамид 1.3.1, или
4-[(К)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-1-ил]- 2-фтор-бензамид 1.3.2.
1.2.1 1.2.2
Предметом данного изобретения являются соединения, выбранные из группы, включающей в себя 4-((К)-1-карбокси-1-метил-2-метокси-этиламино)-2-фтор-бензойная кислота 2.1, (R)-3 -(4-карбокси-З -фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота 2.2, метил 4-((7?)-1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил-этиламино)- 2-фтор- бензоат 2.3, и метил (К)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3- карбоксилат 2.4, которые являются полупродуктами синтеза соединений общей формулы 1.
2.1 2.2
2.3 2.4
Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 2.1 и 2.2, который заключается во взаимодействии ( )-стереоизомера аминокислоты общей формулы 3.1 с 4-бром-2-фторбензойной кислотой 3.2 в диметилформамиде в присуствии Cul и основания при повышенной температуре (Схема
1).
Схема 1.
3.1 3.2
где: R2 = R3 = CH3 или R2 и R3 вместе представляюет собой СН2-СН2 группу.
Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 2.3 и 2.4, который заключается во взаимодействии соответствующих (R)- стереоизомеров дикислот 2.1 и 2.2 со спиртом в присуствии хлористого тионила (Схема 2).
Схема 2.
Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1.1.1, 1.1.2, который заключается во взаимодействии соответствующих (R)- стереоизомеров диэфиров 2.3 и 2.4 с 4-циано-З-трифторметил-бензолизотиоцианатом 3.3 п и повышенной температуре (Схема 3).
2.3, 2.4 1.1.1 , 1.1.2 где: R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Предметом данного изобретения является способ получения (7?)-стереоизомеров кислот формулы 1.2.1, 1.2.2, щелочным гидролизом (/?)-стереоизомеров эфиров общей формулы 1.1.1, 1.1.2 (Схема 4).
Схема 4.
1.1.1 , 1.1.2 1.2.1 , 1.2.2 где: R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Предметом данного изобретения является способ получения (Л)-стереоизомеров эфиров общей формулы 1.1, который заключается во взаимодействии ( )-стереоизомеров кислот формулы 1.2 со спиртом R4OH и хлористым тионилом (Схема 5).
Схема 5.
Предметом данного изобретения является способ получения (Л)-стереоизомеров амидов 1.3.1, 1.3.2, который заключается во взаимодействии Я)-стереоизомеров кислот общей формулы 1.2 с хлористым аммонием в присуствии ^-(З-диметиламинопропил)-^'- этилкарбодиимида, 1-гидроксибензотриазола, и тризтиламина в диметилформамиде (Схема 6).
Схема 6.
1.2 1.3.1, 1.3.2 где: R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Новые соединения общей формулы 1 являются антагонистами андрогеновых рецепторов, причем неожиданно по активности они превосходят все известные антагонисты андрогеновых рецепторов (Табл. 1). Как видно из Табл. 1 новые соединения более активны, чем известные аналоги, причем наиболее активным из них является соединение 1.1.2 с Kj = 5,6 пМ, которое в 5,1 раз активнее MDV3100, в 5,9 раз активнее AR -509, и в 3,6 раз активнее ONC 1-0013В. Отметим, что более высокая активность препаратов позволяет использовать при лечении рака более низкие дозы, что при прочих равных условиях приводит к снижению токсичности, и, следовательно, уменьшению действия побочных эффетов.
Предметом данного изобретения является новый противораковый активный компонент, представляющий собой по крайней мере одно соединение общей формулы 1.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противораковой активностью и содержащая в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение общей формулы 1.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения рака простаты, содержащая в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение общей формулы 1.
Более предпочтительной является также фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения рака молочной железы, содержащая в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение общей формулы 1.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми экспициентами подразумеваются
применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные компоненты, в том числе обладающие противораковой активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.
Поставленная цель достигается смешением активного компонента с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активного компонента используется по крайней мере одно соединение общей формулы 1.
Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат, в форме таблеток, капсул или инъекций, включающий в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенный для лечения рака.
Более предпочтительными лекарственными препаратами, включающими в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, являются препараты, предназначенные для лечения рака простаты.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения раковых заболеваний, в том числе заболеваний рака простаты, включающие в качестве одного из компонентов новый лекарственный препарат или новую фармацевтическую композицию, содержащие в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение общей формулы 1.
Терапевтический коктейль для лечения рака простаты, наряду с лекарственным средством по данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения раковых заболеваний.
В соответствии с данным изобретением способ лечения раковых заболеваний животных и людей, в том числе рака простаты, заключается во введении теплокровному животному или человеку нового лекарственного препарата, новой фармацевтической композиции или нового терапевтического коктейля.
Лекарственные средства момогут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка активного компонента общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг активного компонента общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 500 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
В представленных ниже примерах описан синтез соединений общей формулы 1 и их биологические испытания. Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения 4-((Л)-1-карбокси-1-метил-2-метокси- этиламино)-2-фтор-бензойной кислоты 2.1 и (Я)-3-(4-карбокси-3-фтор-фениламино)- тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты 2.2. Смесь ( )-стереоизомера аминокислоты 3.1 (85 ммоль), 15.5 г (71 ммоль) 4-бром-2-фторбензойной кислоты 3.2, 39.3 г (284 ммоль) К2С03, 2.02 г (10.6 ммоль) Cul и 2 г (14.3 ммоль) 2-ацетилциклогексанона в 150 мл диметилформамида и 35 мл воды перемешивают при 100 °С 2 дня. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, подкисленной соляной кислотой до рН 2-3, и снова упаривают в вакууме. Получают 4-(( ?)-1-карбокси-1-метил-2-метокси- этиламино)-2-фтор-бензойную кислоту 2.1 (LC-MS (ESI) 272 (М+Н)+) или (Д)-3-(4-
карбокси-3-фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту 2.2 (LC-MS (ESI) 270 (M+H)+), которые используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.
Пример 2. Общий способ получения метил 4-((Я)-1-метил-2-метокси-1- метоксикарбонил-этиламино)-2-фтор-бензоата 2.3 и метил (1 )-3-(4-метоксикарбонил-3- фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3-карбоксилата 2.4. К раствору полученной в примере 1 дикислоты 2.1 или 2.2 в 150 мл метанола, охлажденному в ледяной бане, прибавляют 13 мл (177 ммоль) тионил хлорида. Полученную смесь кипятят 15 часов, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 200 мл этилацетата и раствор 8.95 г (107 ммоль) NaHC03 в 100 мл воды. Отделяют органический слой, упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюэнт - дихлорметан. Получают метил 4-((7?)-1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил- этиламино)- 2-фтор-бензоат 2.3 с выходом 62% (LC-MS (ESI) 300 (М+Н)+) или метил (1 )-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3-карбоксилат 2.4 с выходом 58 %: LC-MS (ESI) 298 (М+Н)+; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J/ = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J, = 13.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.18 (d, J- 9.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (m, 1H).
Пример 3. Общий способ получения метил 4-[(^?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)- 5- метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин- 1 -ил] -2-фтор-бензоата 1.1.1 или метил 4-[(i?)-3-(3 -метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса- 1 ,3 -диаза-спиро [4.4]нон- 1 -ил] -2-фтор-бензоата 1.1.2. Смесь 41 ммоль метил 4-((i?)- 1-метил-2-метокси-1- метоксикарбонил-этиламино)-2-фтор-бензоата 2.3 или метил (К)-3-(4-метоксикарбонил- 3-фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3-карбоксилата 2.4, 18.7 г (82 ммоль) 4-циано-З- трифторметил-бензолизотиоцианата 3.3, 2.9 мл диметилсульфоксида и 16 мл этилацетата перемешивают при 85 °С 48 h, добавляют 2 мл метанола и перемешивают еще 30 мин при 85 °С. Реакционную массу охлаждают до 20°С, упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюэнт - дихлорметан. После перекристаллизации из метанола получают 4- [(R)-3 -(3 -метил-4-циано-фенил)-5 -метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2- тиоксо-имидазолидин-1-ил]-2-фтор-бензоат 1.1.1 с выходом 42% (LC-MS (ESI) 496 (М+Н)+) или метил 4-[( ?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза- спиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-бензоат 1.1.2 с выходом 34 %: LC-MS (ESI) 494 (М+Н)+; Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9
Hz, 1H), 7.85 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.15 (d, /= 10.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.47 (m, 1H).
Пример 4. Общий способ получения 4-[( )-3-(3-метил-4-циано-фенил)- 5-метил- 5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин- 1 -ил]-2-фтор-бензойной кислоты 1.2.1 или 4-[(К)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-1- ил]-2-фтор-бензойной кислоты 1.2.2. К раствору метилового эфира 1.1.1 или 1.1.2 (0.41 ммоль) в 3 мл метанола прибавляют 16.5 мг (0.41 ммоль) NaOH в 2 мл воды и перемешивают полученную смесь 12 часов, после чего упаривают в вакууме. К остатку добавляют 10 мл воды и подкисляют полученный раствор до рН 3 соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают кислоту 1.1.1 с выходом 90%, LC-MS (ESI) 493 (М+Н)+ или кислоту 1.1.2 с выходом 92%, LC-MS (ESI) 490 (М+Н)+; Ή NMR (DMS0- , 400 MHz) δ 13.53 (brs, Ш), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (dd, J/ = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J, = 11.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Пример 5. Общий способ получения4-[(^)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-5-метил-5- метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-2-фтор-бензамида 1.3.1 или 4-[(R)-3- (3 -метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса- 1 ,3 - диаза-спиро [4.4] нон- 1 -ил] -2-фтор- бензамида 1.3.2. Смесь 0.37 ммоль кислоты 1.2.1 или 1.2.2, 107 мк (0.55 ммоль) N-(3- диметиламинопропил)-^-этилкарбодиимида (EDAC), 75 мг (0.55 ммоль) 1- гидроксибензотриазола (HOBt), 26 мг (0.48 ммоль) хлорида аммония и 52 мл (0.37 ммоль) триэтиламина в 3 мл ДМФА перемешивают 2 часа. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в дихлорметане, промывают 10 % водным раствором карбоната натрия, сушат сульфатом натрия, упаривают и очищают с помощью HPLC. Выход амида 1.3.1 51 %, LC-MS (ESI) 491 (М+Н)+. Выход амида 1.3.2 48 %, LC-MS (ESI) 489 (М+Н)+; Ή NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J] = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J, = 10.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J, = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 2H).
Пример 6. Общий способ получения метил 4-[(Л)-3-(3-метил-4-циано-фенил)- 5- метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин- 1 -ил] -2-фтор-бензоата 1.1.1, метил 4-[(/?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-
1-ил]-2-фтор-бензоата 1.1.2, изопропил 4-[(7?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2- тиоксо-7-окса-1 ,3-диаза-спиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-бензоата 1.1.3 или циклопропил 4- [(R)-3 -(3 -метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса- 1 ,3 -диаза-спиро [4.4]нон- 1 -ил] -2- фтор-бензоата 1.1.4. К раствору кислоты 1.2.1 или 1.2.2 в 150 мл соответствующего спирта, охлажденному на ледяной бане, прибавляют 13 мл (177 ммоль) тионил хлорида. Полученную смесь кипятят 15 часов, охлаждают 20°С и упаривают. К остатку прибавляют 200 мл этилацетата и раствор 8.95 гр (107 ммоль) NaHC03 в 100 мл воды. Отделяют органический слой, упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюэнт - дихлорметан. Получают эфиры 1.1.1 (LC-MS (ESI) 496 (М+Н)+), 1.1.2 (LC-MS (ESI) 494 (М+Н)+), 1.1.3 (LC-MS (ESI) 522 (М+Н)+) или 1.1.4 (LC-MS (ESI) 500 (М+Н)+) с выходом 55-62%.
Пример 7. Определение антагонистической активности новых соединений общей формулы 1 и их аналогов по отношению к андрогеновым рецепторам. Способность новых соединений общей формулы 1 и их аналогов блокировать андрогеновые рецепторы определяли по их эффективности ингбирования ситмулированной дегидротестостероном экспрессии специфического для простаты антигена (ПСА) в канцерных клетках простаты человека LNCap, полученных из Американского банка тканевых культур (АТСС, США). Эти клетки чувствительны к 5-а-дигидротестостерону (ДГТ) и продуцируют канцерный маркер (ПСА) в его присутствии. Клетки выращивали в RPMI 1640 среде (Invitrogen, США), содержащей 10% телячью сыворотку (Hyclone, США), 1% антибактериальную/антигрибковую смесь (Sigma, США) и 4,5% глюкозу. Перед экспериментами, клетки отмывали и суспендировали в ту же среду, где, однако, телячья сыворотка была заменена на сыворотку, обработанную для удаления следов гормонов активированным углем. Клетки разливали по 100 мкл (10 000 клеток) в ячейки 96-луночноых плашек и оставляли на 4 суток в инкубаторе при 37°С (100% влажности) в атмосфере 95% воздух/5% С02. После 4-х дневной инкубации, к клеткам добавляли последовательно соединения общей формулы 1 или их аналоги в различных концентрациях и 20 пМ ДГТ (концентрация соответствующая 80-90% от максимальной стимуляции). Клетки оставляли на 5 суток для дополнительной инкубации в тех же условиях. Затем образцы надклеточной среды отбирали для анализа на содержание ПСА. Анализ проводили по протоколу, рекомендованному производителем набора для определения ПСА (Alpha Diagnostic International, США). После увлажнения лунок, содержащих на донышке прикрепленные антитела против ПСА, к ним добавляли по 25
мкл образцов и затем по 100 мкл антител так же против ПСА, к которым конъюгтрована пероксидаза хрена. После 30 минутной инкубации при комнатной температуре, содержимое лунок удаляли, лунки несколько раз промывали и в лунки заливали по 100 мкл хромогенного субстрата пероксдазы. Плашки вьщерживали 15 мин при комнатной температуре, в лунки добавляли по 50 мкл стоп раствора, и интенсивность развившейся окраски измеряли по поглощению при 450 нм. Интенсивность поглощения пропорциональна концентрации ПСА в образце. Определение концентрационных зависимостей блокиования андрогеновых рецепторов позволило определить 1С5о и К,, которые представленью Табл. 1.
Таблица 1.
1.3.2 79.6 15.4
Как видно из Табл. 1, новые соединения более активны, чем известные аналоги, причем, наиболее активным из них является соединение 1.1.2 с К; = 5,6 пМ, которое в 5,1 раз активнее MDV3100, в 5,9 раз активнее ARN-509, и в 3,6 раз активнее ONC1-0013B. Отметим, что более высокая активность препаратов позволяет использовать при лечении рака более низкие дозы, что приводит к снижению побочных эффектов, а также токсичности.
Пример 8. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1.2. Полученную фармацевтическую композицию спресовывают в брусок. Брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 9. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают соединения 1.1.2 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную фармацевтическую композицию упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 10. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.1.2 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропил енгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.
Claims
1. Соединения, представляющие собой (Л)-стереоизомеры замещенных 2-тиоксо- имидазолидин-4-онов общей формулы 1,
где:
R1 представляет собой ОН, NH2, или OR4 группу;
R2 и R3 представляют собой метил, или
R2 и R3 вместе представляю собой СН2-СН2 группу;
R4 представляет собой СрС4 алкил или циклопропил.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой (Я)-стереоизомеры замещенных 2- имидазолидин-4- онов общей формулы 1.1 или 1.2,
1.1 1.2
где R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
3. Соединения по п. 1, представляющие собой метил 4-[(Я)-3-(3-метил-4-циано-фенил)- 5 -метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазоли дин- 1 -ил] -2-фтор-бензоат 1.1.1, метил 4-[(^)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон- 1 -ил] -2-фтор-бензоат 1.1.2,
изопропил 4- [(i?)-3 -(3 -метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса- 1 , 3 - диаза- спиро [4.4]нон- 1 -ил] -2-фтор-бензоат 1.1.3,
циклопропил 4-[(Я)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса- 1 ,3-диаза- спиро [4.4] нон- 1 -ил] -2-фтор-бензоат 1.1.4,
4-[(i?)-3-(3 -метил-4-циано-фенил)-5 -метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо- имидазолидин-1-ил]-2-фтор-бензойная кислота 1.2.1,
4-[( ?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-1-ил]- 2-фтор-бензойная кислота 1.2.2,
4- [(i?)-3 -(3 -метил-4-циано-фенил)- 5 -метил-5 -метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо- имидазолидин-1-ил]-2-фтор-бензамид 1.3.1, или
4-[( ?)-3-(3-метил-4-циано-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-1-ил]- 2-фтор-бензамид 1.3.2
4. 4-((Л)-1-Карбокси-1-метил-2-метокси-этиламино)-2-фтор-бензойная кислота 2.1, (i?)-3- (4-карбокси-З -фтор-фенил амино)-тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота 2.2, метил 4- ((/?)- 1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил-этиламино)- 2-фтор-бензоат 2.3 или метил (Л)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-фениламино)-тетрагидрофуран-3-карбоксилат 2.4
2.3 2.4
5. Способ получения соединений общей формулы 2.1 и 2.2, заключающийся во взаимодействии— ( ?)-стереоизомеров аминокислоты общей формулы 3.1 с 4-бром-2- фторбензойной кислотой 3.2 в диметилформамиде в присуствии Cul и основания,
3.1 3.2
где: R2 = R3 = СН3 или R2 и R3 вместе представляюет собой СН2-СН2 группу.
6. Способ получения соединений общей формулы 2.3 и 2.4 заключающийся во взаимодействии ( ?)-стереоизомеров соответствующих дикислот 2.1 и 2.2 со спиртом в присуствии хлористого тионила.
2.1 , 2.2
где: R2 = R3 = СН3 или R2 и R3 вместе представляюет собой СН2-СН2 группу.
7. Способ получения соединений общей формулы 1.1.1, 1.1.2, заключающийся во взаимодействии ( ?)-стереоизомеров соответствующих диэфиров 2.3 и 2.4 с 4-циано-З- трифторметил-бензолизотиоцианатом 3.3 при повышенной температуре,
где: R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
8. Способ получения кислот формулы 1.2.1, 1.2.2, щелочным гидролизом (7?)- стереоизомеров эфиров общей формулы 1.1.1, 1.1.2.
9. Способ получения эфиров общей формулы 1.1, заключающийся во взаимодействии кислот формулы 1.2 со спиртом и хлористым тионилом.
10. Способ получения амидов 1.3.1, 1.3.2, заключающийся во взаимодействии кислот общей формулы 1.2 с хлоридом аммония в присутствии /^-(З-диметиламинопропил)-Л^'- этилкарбодиимида, 1-гидроксибензотриазола и триэтиламина в диметилформамиде.
11. Соединение формулы 1 по п.1, обладающее свойствами антагониста андрогенового рецептора, в качестве активного компонента для получения лекарственного средства для лечения ракового заболевания.
12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения рака, обладающая свойствами антагониста андрогеновых рецепторов, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 по п.1 и инертный наполнитель или растворитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12 в форме таблеток, капсул, инъекций.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где рак является раком простаты.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12, где рак является раком молочной железы.
16. Способ получения фармацевтической композиции по п.12 смешением соединения общей формулы 1 по п.1 с инертным наполнителем и/или растворителем.
17. Способ лечения ракового заболевания, опосредованного активностью андрогеновых рецепторов, заключающийся во введении соединения формулы 1 по п.1 или фармацевтической композиции по п.12.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK15818878.9T DK3168214T3 (da) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Substituerede 2-thioxo-imidazolidin-4-oner og spiro- analoger deraf, aktiv anti-canceringrediens, farmaceutisk sammensætning, medicinpræparat, fremgangsmåde til behandling af prostatacancer |
| CA2954401A CA2954401C (en) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer |
| EP15818878.9A EP3168214B1 (en) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer |
| RS20190891A RS59009B1 (sr) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Supstituisani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerski sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za lečenje kancera prostate |
| ES15818878T ES2736507T3 (es) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | 2-Tioxo-imidazolidin-4-onas sustituidas y análogos espiro de las mismas, ingrediente activo contra el cáncer, composición farmacéutica, preparación medicinal, método para tratar cáncer de próstata |
| US15/324,658 US10450278B2 (en) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anticancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer |
| AU2015288381A AU2015288381B2 (en) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer |
| SI201530801T SI3168214T1 (sl) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Substituiran 2-tiokso-imidazolidin-4-on in njegovi spiro analogi, aktivne proti rakave sestavine, farmacevtski sestavki, medicinski pripravki, postopek za zdravljenje raka prostate |
| UAA201700635A UA117626C2 (uk) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Заміщені 2-тіоксоімідазолідин-4-они та їх спіроаналоги, протираковий активний компонент, фармацевтична композиція, лікарський препарат, спосіб лікування раку простати |
| JP2017522315A JP6581193B2 (ja) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | 置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン及びそのスピロ類似体、抗癌有効成分、医薬組成物、医薬製剤、並びに前立腺癌の治療法 |
| PL15818878T PL3168214T3 (pl) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Podstawione 2-tioksoimidazolidyn-4-ony i ich analogi spiro, czynny składnik przeciwnowotworowy, kompozycja farmaceutyczna, preparat leczniczy, sposób leczenia raka gruczołu krokowego |
| KR1020177003384A KR102171120B1 (ko) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 및 이의 스피로 유사체, 전립선암 치료용 항암 활성 성분, 약학적 조성물, 약제 제조 방법 및 치료 방법 |
| LTEP15818878.9T LT3168214T (lt) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Pakeisti 2-tiokso-imidazolidin-4-onai ir jų spiro analogai, aktyvi priešvėžinė sudedamoji dalis, farmacinė kompozicija, medicininis paruošimas, prostatos vėžio gydymo būdas |
| ZA2017/00922A ZA201700922B (en) | 2014-07-08 | 2017-02-06 | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer |
| CY20191100752T CY1122231T1 (el) | 2014-07-08 | 2019-07-15 | Υποκατεστημενες 2-θειοξο-ιμιδαζολιδιν-4-ονες και σπειρο αναλογα αυτων, δραστικο αντικαρκινικο συστατικο, φαρμακευτικη συνθεση, φαρμακευτικο σκευασμα, μεθοδος για θεραπεια του καρκινου του προστατη |
| HRP20191265T HRP20191265T8 (hr) | 2014-07-08 | 2019-07-16 | Supstituirani 2-tiokso-imidazolidin-4-oni i njihovi spiro analozi, aktivni anti-kancerogeni sastojak, farmaceutska kompozicija, medicinski preparat, metoda za liječenje raka prostate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014127705/04A RU2557235C1 (ru) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты |
| RU2014127705 | 2014-07-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2016007046A1 true WO2016007046A1 (ru) | 2016-01-14 |
Family
ID=53611746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2015/000395 WO2016007046A1 (ru) | 2014-07-08 | 2015-06-26 | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10450278B2 (ru) |
| EP (1) | EP3168214B1 (ru) |
| JP (1) | JP6581193B2 (ru) |
| KR (1) | KR102171120B1 (ru) |
| AU (1) | AU2015288381B2 (ru) |
| CA (1) | CA2954401C (ru) |
| CY (1) | CY1122231T1 (ru) |
| DK (1) | DK3168214T3 (ru) |
| ES (1) | ES2736507T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20207096B (ru) |
| HR (1) | HRP20191265T8 (ru) |
| HU (1) | HUE044317T2 (ru) |
| LT (1) | LT3168214T (ru) |
| PL (1) | PL3168214T3 (ru) |
| PT (1) | PT3168214T (ru) |
| RS (1) | RS59009B1 (ru) |
| RU (1) | RU2557235C1 (ru) |
| SI (1) | SI3168214T1 (ru) |
| TR (1) | TR201910220T4 (ru) |
| UA (1) | UA117626C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016007046A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201700922B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109422725A (zh) * | 2017-09-04 | 2019-03-05 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 前列腺癌治疗药物 |
| JP2019524711A (ja) * | 2016-07-08 | 2019-09-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | アンドロゲン受容体アンタゴニストとしての置換ヒダントイン及びチオヒダントイン誘導体 |
| CN113698310A (zh) * | 2021-08-20 | 2021-11-26 | 江西金丰药业有限公司 | 一种恩杂鲁胺双酯中间体的制备方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107954936B (zh) * | 2016-10-17 | 2021-03-19 | 海创药业股份有限公司 | 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法 |
| RU2708253C2 (ru) * | 2017-12-05 | 2019-12-05 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Новые производные арил-тиогидантоина, ингибиторы андрогенового рецептора, способ получения и применения |
| CA3124130A1 (en) * | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Celgene Corporation | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| CN113473987A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 细胞基因公司 | 被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006124118A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| WO2011106570A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds |
| RU2434851C1 (ru) * | 2010-07-22 | 2011-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения |
| RU2520134C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") | Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2548918C2 (ru) * | 2009-02-24 | 2015-04-20 | Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Инк. | Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина |
| SG10201501202TA (en) * | 2010-02-16 | 2015-04-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Androgen Receptor Modulators And Uses Thereof |
-
2014
- 2014-07-08 RU RU2014127705/04A patent/RU2557235C1/ru active
-
2015
- 2015-06-26 LT LTEP15818878.9T patent/LT3168214T/lt unknown
- 2015-06-26 RS RS20190891A patent/RS59009B1/sr unknown
- 2015-06-26 DK DK15818878.9T patent/DK3168214T3/da active
- 2015-06-26 PL PL15818878T patent/PL3168214T3/pl unknown
- 2015-06-26 AU AU2015288381A patent/AU2015288381B2/en active Active
- 2015-06-26 KR KR1020177003384A patent/KR102171120B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-26 EP EP15818878.9A patent/EP3168214B1/en active Active
- 2015-06-26 HU HUE15818878 patent/HUE044317T2/hu unknown
- 2015-06-26 GE GEAP201514411A patent/GEP20207096B/en unknown
- 2015-06-26 JP JP2017522315A patent/JP6581193B2/ja active Active
- 2015-06-26 TR TR2019/10220T patent/TR201910220T4/tr unknown
- 2015-06-26 PT PT15818878T patent/PT3168214T/pt unknown
- 2015-06-26 WO PCT/RU2015/000395 patent/WO2016007046A1/ru active Application Filing
- 2015-06-26 UA UAA201700635A patent/UA117626C2/uk unknown
- 2015-06-26 ES ES15818878T patent/ES2736507T3/es active Active
- 2015-06-26 CA CA2954401A patent/CA2954401C/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-06-26 SI SI201530801T patent/SI3168214T1/sl unknown
- 2015-06-26 US US15/324,658 patent/US10450278B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-06 ZA ZA2017/00922A patent/ZA201700922B/en unknown
-
2019
- 2019-07-15 CY CY20191100752T patent/CY1122231T1/el unknown
- 2019-07-16 HR HRP20191265T patent/HRP20191265T8/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006124118A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| WO2011106570A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds |
| RU2434851C1 (ru) * | 2010-07-22 | 2011-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения |
| RU2520134C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") | Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019524711A (ja) * | 2016-07-08 | 2019-09-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | アンドロゲン受容体アンタゴニストとしての置換ヒダントイン及びチオヒダントイン誘導体 |
| CN109422725A (zh) * | 2017-09-04 | 2019-03-05 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 前列腺癌治疗药物 |
| CN113698310A (zh) * | 2021-08-20 | 2021-11-26 | 江西金丰药业有限公司 | 一种恩杂鲁胺双酯中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA117626C2 (uk) | 2018-08-27 |
| TR201910220T4 (tr) | 2019-07-22 |
| US10450278B2 (en) | 2019-10-22 |
| EP3168214A1 (en) | 2017-05-17 |
| HUE044317T2 (hu) | 2019-10-28 |
| CY1122231T1 (el) | 2020-11-25 |
| CA2954401A1 (en) | 2016-01-14 |
| GEP20207096B (en) | 2020-04-10 |
| AU2015288381A1 (en) | 2017-03-02 |
| RS59009B1 (sr) | 2019-08-30 |
| US20180179164A1 (en) | 2018-06-28 |
| EP3168214A4 (en) | 2018-02-14 |
| JP6581193B2 (ja) | 2019-09-25 |
| PL3168214T3 (pl) | 2019-10-31 |
| AU2015288381B2 (en) | 2019-11-07 |
| SI3168214T1 (sl) | 2019-09-30 |
| KR20170023184A (ko) | 2017-03-02 |
| ZA201700922B (en) | 2019-08-28 |
| CA2954401C (en) | 2021-03-02 |
| EP3168214B1 (en) | 2019-04-24 |
| JP2017522379A (ja) | 2017-08-10 |
| HRP20191265T1 (hr) | 2019-10-18 |
| KR102171120B1 (ko) | 2020-10-29 |
| HRP20191265T8 (hr) | 2019-11-01 |
| RU2557235C1 (ru) | 2015-07-20 |
| PT3168214T (pt) | 2019-07-25 |
| DK3168214T3 (da) | 2019-07-22 |
| LT3168214T (lt) | 2019-07-25 |
| ES2736507T3 (es) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2557235C1 (ru) | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| TW201831191A (zh) | 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物 | |
| CN102115460B (zh) | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103360342B (zh) | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 | |
| JP2023075288A (ja) | ジヒドロクロメン誘導体 | |
| CN101974016A (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| US9085539B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof | |
| CN102786458B (zh) | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| EP3368543A1 (en) | Oxysterols and hedgehog signaling | |
| WO2016130043A1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
| EP3268356A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods for their use | |
| RU2615986C1 (ru) | Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения | |
| OA18217A (en) | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer. | |
| EA017630B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CN115477637A (zh) | 一种2，4-二取代苯并咪唑类化合物在抗肿瘤中的用途 | |
| CN103304556A (zh) | 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| WO2023225311A1 (en) | 1,4,5-trisubstituted-1,2,3-triazoles and uses thereof | |
| CN103880793A (zh) | 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102417514B (zh) | 吡啶衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN103450164A (zh) | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN109824641A (zh) | 一种具有抗癌活性的白杨素异亮氨酸衍生物 | |
| CN102731401A (zh) | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 15818878 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2954401 Country of ref document: CA |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017522315 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15324658 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: A201700635 Country of ref document: UA |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 14411 Country of ref document: GE Kind code of ref document: P |
|
| REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2015818878 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2015818878 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20177003384 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015288381 Country of ref document: AU Date of ref document: 20150626 Kind code of ref document: A |