KR102171120B1 - 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 및 이의 스피로 유사체, 전립선암 치료용 항암 활성 성분, 약학적 조성물, 약제 제조 방법 및 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 안드로겐 수용체 길항제 특성을 나타내는 일반식 1의 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온의 새로운 (R)-입체이성질체 또는 이의 스피로 유사체, 이들 화합물의 다양한 제조 방법 및 일반식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간 화합물에 관한 것이다. 일반식 1의 화합물은 전립선암 및 유방암과 같은 암을 치료하는데 적합한 의약품의 제조에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명은 정제, 캡슐제, 주사체 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112017012584631-pct00037

일반식 1에서,
R1은 OH, NH2 또는 OR4 기이고;
R2 및 R3는 메틸이거나, 또는
R2 및 R3는 CH2-CH2 기이고;
R4는 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필이다.

Description

치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 및 이의 스피로 유사체, 전립선암 치료용 항암 활성 성분, 약학적 조성물, 약제 제조 방법 및 치료 방법 {SUBSTITUTED 2-THIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONES AND SPIRO ANALOGUES THEREOF, ACTIVE ANTI-CANCER INGREDIENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINAL PREPARATION, METHOD FOR TREATING PROSTATE CANCER}
본 발명은 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온의 새로운 (R)-입체이성질체 및 이의 스피로 유사체, 전립선암과 유방암의 치료용 항암 활성 성분, 약학적 조성물, 항암제의 제조 방법 및 치료 방법에 관한 것이다.
치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 I [(a) WO/2006/124118 A1; (b) Sanford, M. Enzalutamide: A Review of Its Use in Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Drugs (2013), 73(15), 1723-1732, DOI:10.1007/s40265-013-0129-9] 및 II WO/2012/011840]를 포함하는 안드로겐 수용체 길항제들이 공지되어 있다.
Figure 112017012584631-pct00001
또한, 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온의 치환된 스피로 유사체 III [Rathkopf DE1, Morris MJ, Fox JJ, Danila DC, Slovin SF, Hager JH, Rix PJ, Chow Maneval E, Chen I, Gonen M, Fleisher M, Larson SM, Sawyers CL, Scher HI. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen, in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct 1;31(28):3525-30. doi: 10.1200/JCO.2013.50.1684. Epub 2013 Sep 3.] 및 IV [(a) WO/2012/011840; (b) Ivachtchenko, A. V.; Mitkin, O. D.; Kudan, E. V.; Rjahovsky, A. A.; Vorobiev, A. A.; Trifelenkov, A. S.; Shevkun, N. A.; Proskurina, O. V.; Kravchenko, D. V.; Karapetian, R. N. Preclinical Development of ONC1-13B, Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment. J. Cancer 2014; 5(2): 133-142. doi: 10.7150/jca.7773]를 포함하는, 안드로겐 수용체 길항제도 공지되어 있다.
Figure 112017012584631-pct00002
안드로겐 수용체 길항제 III 및 IV는 현재 임상 실험 중에 있으며, 기존에 MDV3100으로 지칭되었던 엔잘루타미드 (Enzalutamide) 및 엑스탄디 (Xtandi)로 알려져 있는 길항제 I은 2012년 8월에 FDA로부터 전립선암 치료제로서 허가받았다 [http://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide].
또한, 안드로겐 수용체 길항제는 유방암 치료에 새로운 전망을 제공하는 것으로 알려져 있다 [D. R. Cochrane, B. M. Jacobsen, D. M. Cittelly, E. N. Howe, A. Jean, N. S. Spoelstra, S. Bernales, A. A. Protter, A. D. Elias, J. K. Richer. Abstract LB-109: MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, inhibits tumor growth in breast cancer preclinical models regardless of estrogen receptor status. Cancer Research: April 15, 2012; Volume 72, Issue 8, Supplement 1. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-LB-109. Proceedings: AACR 103rd Annual Meeting Mar 31 - Apr 4, 2012; Chicago, IL 2012 American Association for Cancer Research. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/ content/short/72/8_MeetingAbstracts/LB-109?rss=1].
전립선암 치료에 대한 안드로겐 수용체 길항제의 긍정적인 임상 실험 결과에 비추어, 효능은 강화되고 독성은 저하된 훨씬 효과적인 항암 약제에 대한 연구가, 전립선암 치료를 비롯한, 암 치료를 위한 새로운 약학적 제제를 개발하기 위한 중요한 연구들 중 하나로 남아있다. 따라서, 새로운 항암제, 약학적 조성물 및 의약품 뿐만 아니라 이의 제조 및 이용 방법에 대한 개발이 필요한 실정이다.
본원에 사용되는 용어들에 대한 정의가 아래에 제공된다.
"알킬"은 1-12개의 탄소 원자 체인을 가진 선형 또는 분지형의 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "분지형"은 알킬 체인이 하나 이상의 "저급 알킬" 치환기를 가지는 것을 의미한다. 알킬은, 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아로일, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐헤테로아랄킬옥시 등의, 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 치환기 ("알킬 치환기")를 가질 수 있다.
"알킬옥시" 또는 "알콕시"는 알킬-O- 기를 의미하며, 이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 바람직한 알킬옥시 기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시 및 n-부톡시가 있다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 주로 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템을 의미한다. 아릴은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 하나 이상의 고리 시스템 치환기를 가질 수 있다. 아릴 기에 대한 예로는 페닐 또는 나프틸, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이 있다. 아릴은 비-방향족 사이클릭 시스템 또는 헤테로사이클에 고리화 될 수 있다.
"헤테로사이클"은, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소, 황과 같은 이종원원자로 치환된, 3 내지 10개의 탄소 원자, 주로 5 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 포화 모노- 또는 폴리사이클릭 시스템을 의미한다. 헤테로사이클 앞에 오는 접두어 아자-, 옥사- 또는 티아-는, 사이클릭 시스템에 수소 원자, 산소 원자 또는 황 원자가 각각 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 하나 이상의 사이클릭 시스템 치환기를 가질 수 있다. 헤테로사이클에서 질소 및 황 원자는 N- 옥사이드, S-옥사이드 또는 S-다이옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로사이클의 예로는, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘디온, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 등이 있다.
"수화물"은 분자, 원자 또는 이온에 물을 부가 (수화)함으로써 형성되는 화합물을 지칭한다.
"치환기"는 스캐폴드 (프레그먼트)에 부착된 화학 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이, "알킬 치환기", "아민기의 치환기", "카바모일 치환기", "사이클릭 시스템의 치환기"가 있다.
"약물 물질"은, 약리학적으로 활성이며 의약품 (약물)의 제조 및 조제용으로 의도된 약학 조성물의 활성 성분인, 합성 또는 기타 (생물공학, 허브, 동물, 미생물 등) 기원의 생리학적으로 활성인 성분을 의미한다.
"의약품 (약물)"은 인간 및 동물에서 생리학적 기능을 회복, 치유 또는 변화시키고 아울러 질병의 치료 및 예방, 진단, 마취, 차단 (interception), 미용술 (cosmetology) 용도로 고안된, 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 및 기타 최종 투약 형태에 존재하는 물질 (또는 물질들의 약학적 조성물 형태의 조합)을 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다.
"치료용 칵테일 (therapeutic cocktail)"은 여러가지 약리학적 작용 기전을 가지고 있으며 질병의 발병에 관여하는 여러가지 생물학적 타겟을 타겟팅하는, 2종 이상의 의약품으로 된 동시 투여되는 조합물을 의미한다.
"약학적 조성물"은 일반식 1의 화합물과, 투여 및 투약 특성과 방식에 따라 선택되고 비율이 결정되는, 약제학적으로 허용가능하며 약리학적으로 혼용가능한 충진제, 용매, 희석제, 비히클, 보조제, 분산제, 감지제 (perceiving agent), 전달제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 충진제, 붕해제, 보습제, 유화제, 현탁화제, 겔화제, 감미제, 향제, 항-세균제, 항-진균제, 윤활제, 복효성 물질 (extended release agent)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁화제의 예로는 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 및 소르비톨 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들 성분의 혼합물이 있다. 미생물 작용으로부터의 보호는, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 소르브산 및 유사 화합물 등의 다양한 항-세균제 및 항-진균제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 조성물은 물론 등장제, 예를 들어, 당류 (sugar), 염화나트륨 및 이와 유사한 물질을 포함할 수 있다. 조성물의 지속적인 (sustained) 작용은 활성 물질의 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 통해 달성될 수 있다. 물, 에탄올, 다가알코올 및 이들의 혼합물, 식물성 오일 (예, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예, 에틸 올리에이트)는 적합한 비히클, 용매, 희석제 및 전달용 물질의 예들이다. 충진제의 예로는 락토스, 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 이와 유사한 물질이 있다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 이의 염, 실리케이트가 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 활성 물질을 단독으로 또는 다른 활성 물질과 조합하여 경구, 설하, 경피, 근육내, 정맥내, 피하, 국소 또는 직장 투여하기 위한 약학적 조성물은, 통상적인 약제학적 비히클과의 혼합물로서 표준 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 표준 투여 형태로는, 정제, 젤라틴 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 츄잉 검 및 경구 용액제 또는 현탁제 등의 경구 투여용 형태, 설하 및 볼을 통한 (transbuccal) 투여용 형태, 에어로졸, 임플란트, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 및 직장 투여용 투약 형태 등이 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 액체 또는 미분된 고체 비히클과 혼합하는 표준 공정을 통해 제조된다.
공지된 안드로겐 수용체 길항제 I-IV는 2-플루오로-N-메틸-4-(4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤즈아미드 프레그먼트 (fragment)를 포함한다. 본 발명자들은, 놀랍게도, 상기한 프레그먼트 대신, 2-플루오로-4-(4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤즈아미드 프레그먼트 또는 2-플루오로-4-(4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤조산의 프레그먼트 또는 이의 알킬 또는 사이클로 에스테르를 포함하는 새로운 안드로겐 수용체 길항제가 안드로겐 수용체에 대해 뛰어난 길항 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 내용은 일반식 1로 표시되는 새로운 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 및 이의 스피로 유사체에 관한 것이다.
Figure 112017012584631-pct00003
상기 식에서,
R1은 OH, NH2 또는 OR4 기이고;
R2 및 R3는 메틸이거나, 또는
R2 및 R3는 함께 CH2-CH2 기를 형성하고;
R4는 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필이다.
바람직한 화합물은 일반식 1.1 및 1.2로 표시되는 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온, 또는 이의 스피로 유사체이다.
Figure 112017012584631-pct00004
Figure 112017012584631-pct00005
상기 식들에서, R2, R3, 및 R4는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.1,
메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.2,
이소프로필 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.3,
사이클로프로필 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.4,
4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤조산 1.2.1,
4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조산 1.2.2,
4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드 1.3.1, 또는
4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드 1.3.2.
Figure 112017012584631-pct00006
Figure 112017012584631-pct00007
Figure 112017012584631-pct00008
Figure 112017012584631-pct00009
본 발명은 일반식 1로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 중간산물인, 4-((R)-1-카르복시-1-메틸-2-메톡시-에틸아미노)-2-플루오로-벤조산 2.1, (R)-3-(4-카르복시-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복시산 2.2, 메틸 4-((R)-1-메틸-2-메톡시-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-2-플루오로-벤조에이트 2.3 및 메틸 (R)-3-(4-메톡시카르보닐-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트 2.4를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112017012584631-pct00010
Figure 112017012584631-pct00011
본 발명은, 일반식 3.1로 표시되는 아미노산의 (R)-입체이성질체와 4-브로모-2-플루오로벤조산 3.2를 CuI 및 염기의 존재 하에 다이메틸포름아미드 중에 상승된 온도에서 반응시키는 단계 (반응식 1)를 포함하는, 일반식 2.1 및 2.2로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응식 1.
Figure 112017012584631-pct00012
상기 반응식에서, R2 = R3 = CH3이거나, 또는 R2가 R3와 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명은, 2산 화합물 (diacid)의 (R)-입체이성질체 2.1 및 2.2와 알코올을 티오닐 클로라이드의 존재 하에 반응시키는 단계 (반응식 2)를 포함하는, 일반식 2.3 및 2.4로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응식 2.
Figure 112017012584631-pct00013
상기 반응식에서, R2 = R3 = CH3이거나, 또는 R2가 R3와 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명은, 2산 화합물의 (R)-입체이성질체 2.3 및 2.4와 4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤질이소티오시아네이트 3.3을 상승된 온도에서 반응시키는 단계 (반응식 3)를 포함하는, 일반식 1.1.1, 1.1.2로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응식 3.
Figure 112017012584631-pct00014
상기 반응식에서, R2 및 R3는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명은, 일반식 1.1.1, 1.1.2로 표시되는 에스테르 화합물의 (R)-입체이성질체를 알칼리 가수분해하여 식 1.2.1, 1.2.2로 표시되는 산 화합물 (acid)의 (R)-입체이성질체를 제조하는 (반응식 4) 방법에 관한 것이다.
반응식 4.
Figure 112017012584631-pct00015
상기 반응식에서, R2 및 R3는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명은, 일반식 1.2로 표시되는 산 화합물의 (R)-입체이성질체를 R4OH 알코올 및 티오닐 클로라이드와 반응시키는 단계 (반응식 5)를 포함하는, 일반식 1.1로 표시되는 에스테르 화합물의 (R)-입체이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다..
반응식 5.
Figure 112017012584631-pct00016
상기 반응식에서, R2, R3, 및 R4는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명은, 일반식 1.2로 표시되는 산 화합물의 (R)-입체이성질체를 염화암모늄과, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 트리에틸아민의 존재 하에 다이메틸포름아미드 중에 반응시키는 단계 (반응식 6)를 포함하는, 아미드 화합물의 (R)-입체이성질체 1.3.1, 1.3.2를 제조하는 방법에 관한 것이다.
반응식 6.
Figure 112017012584631-pct00017
상기 반응식에서, R2 및 R3는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
일반식 1로 표시되는 새로운 화합물은 안드로겐 수용체 길항제이며, 또한 공지된 안드로겐 수용체 길항제 보다 효능이 우수한 것으로 판명되었다 (표 1). 표1에 나타낸 바와 같이, 새로운 화합물은 이의 공지된 유사체들 보다 효능이 우수하며, 가장 우수한 화합물은 Ki = 5,6 nM인 화합물 1.1.2로서, 이의 효능은 MDV3100의 5.1배, ARN-509의 5.9배, 그리고 ONC1-0013B의 3.6배 높다. 약물의 높은 효능은 암 치료시 보다 적은 투여량으로 사용할 수 있어, 모든 조건이 동일하다면 독성을 낮추고 따라서 부작용을 줄일 수 있음에 주목하여야 한다.
본 발명은 일반식 1로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 새로운 항암 활성 성분에 관한 것이다.
본 발명은, 또한, 일반식 1로 표시되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하며 항암 활성을 가진, 약학적 조성물에 관한 것이다.
더 바람직하게는, 상기 조성물은 일반식 1로 표시되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 전립선암 치료용 약학적 조성물이다.
또한, 더 바람직하게는, 상기 조성물은 일반식 1로 표시되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 유방암 치료용 약학적 조성물이다.
약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제에 사용되는 희석제, 보조제 및/또는 비히클을 의미한다. 약학적 조성물은, 본 발명의 일반식 1로 표시되는 화합물과 더불어, 항암 활성을 제공하지만 유해한 작용은 유발하지 않는 성분 등의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 임상적으로 필요에 따라서는, 통상적인 약제학적 비히클과 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 비히클은 일반적인 형태를 제조하기 위해 약제에 사용되는 비히클이며, 이러한 것으로는 하기의 것들이 있다: 결합제, 윤활제, 붕해제, 용매, 희석제, 안정화제, 현탁화제, 착색제 (colorless agent), 향제는 경구용 형태에 사용되며; 소독제, 용해제, 안정화제는 주사용 형태에 사용되며; 베이스, 희석제, 윤활제, 소독제는 국소용 형태에 사용된다.
또한, 본 발명의 과제는 약학적 조성물의 제조 방법이다.
상기한 과제는, 활성 성분을 불활성 충진제 및/또는 용매와 혼합함으로써 달성되며, 일반식 1로 표시되는 하나 이상의 화합물이 활성 성분으로서 사용된다는 것이 독창적인 특징이다.
또한, 본 발명은 새로운 활성 성분 또는 새로운 약학적 조성물을 포함하는 정제, 캡슐제 또는 주사체 형태의 암 치료용으로 의도된 의약품에 관한 것이다.
새로운 활성 성분 또는 새로운 약학적 조성물을 포함하는 보다 바람직한 의약품은 전립선암 치료용으로 의도된 약물이다.
본 발명은, 구성 성분들 중 하나가 일반식 1로 표시되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 새로운 의약품 또는 새로운 약학적 조성물인, 암 질환 (전립선암 포함)을 치료하기 위한 치료용 칵테일에 관한 것이다.
전립선암을 치료하기 위한 치료용 칵테일은 본 발명에 따른 의약품 외에도 암 질환을 치료하기 위해 고안된 다른 공지된 약물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 인간 및 동물에서 (전립선암을 비롯한) 암 질환을 치료하는 방법은 항온 동물 또는 인간에게 새로운 의약품, 새로운 약학적 조성물 또는 새로운 치료용 칵테일을 투여하는 단계를 포함한다.
의약품은 경구 또는 비경구 (예, 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소)로 투여될 수 있다. 일반식 1로 표시되는 활성 성분의 환자에서의 임상적인 투여량은 유기체에서 활성 성분의 치료 효능과 생체이용성, 이의 대사 속도 및 소거 속도에 따라, 그리고 환자의 나이, 성별 및 질병 단계에 따라서 조정될 수 있으며, 단 성인의 경우 1일 투여량은 통상 10 내지 500　mg, 바람직하게는 50 내지 300　mg이다. 이에 비추어, 본 발명에 따른 약학적 조성물로부터 투여량 단위 (dosage unit)로 제조하는 경우, 전술한 유효 투여량이 고려되어야 하며, 단, 약물의 각 투여량 단위는 일반식 1로 표시되는 활성 성분을 10 내지 500　mg, 바람직하게는 50 내지 500　mg 포함하여야 한다. 의사 또는 약사의 지시에 따라, 이들 약물은 정해진 시간 동안에 수회 (바람직하게는 1 내지 6회) 복용할 수 있다.
아래 실시예들은 일반식 1로 표시되는 화합물의 합성 및 그 분석에 대해 기술한다. 하기에 제공된 실시예들은 본 발명을 단지 예시한 것일 뿐 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 4-((R)-1-카르복시-1-메틸-2-메톡시-에틸아미노)-2-플루오로-벤조산 2.1 및 (R)-3-(4-카르복시-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복시산 2.2의 일반 합성 방법
다이메틸포름아미드 150　ml 및 물 35　ml 중의, 아미노산의 (R)-입체이성질체 3.1 (85 mmole), 4-브로모-2-플루오로벤조산 3.2 15.5　g (71 mmole), K2CO3 39.3　g (284 mmole), CuI 2.02　g (10.6 mmole) 및 2-아세틸사이클로헥사논 2　g (14.3 mmole)으로 된 혼합물을 2일간 100℃에서 혼합하였다. 반응물을 진공에서 증발시키고, 잔류물에 물을 처리하고, 염산을 사용해 pH 2-3으로 산성화한 다음 다시 진공 하에 증발시켰다. 4-((R)-1-카르복시-1-메틸-2-메톡시-에틸아미노)-2-플루오로-벤조산 2.1 (LC-MS (ESI) 272 (M+H)+) 및 (R)-3-(4-카르복시-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로-푸란-3-카르복시산 2.2 (LC-MS (ESI) 270 (M+H)+)이 수득되었으며, 이는 추가로 정제하지 않고 후속 합성 단계에 사용한다.
실시예 2: 메틸 4-((R)-1-메틸-2-메톡시-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-2-플루오로-벤조에이트 2.3 및 메틸 (R)-3-(4-메톡시카르보닐-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트 2.4의 일반 합성 방법
실시예 1에서 수득하여 얼음조에서 냉각시킨 메탄올 150 ml 중의 2산 화합물 (diacid) 2.1 또는 2.2 용액에, 티오닐 클로라이드 13 mL (177 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 15시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물에, 에틸아세테이트 200 ml과, 물 100 ml 중의 NaHCO3 8.95 g (107 mmol) 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 용리제 다이클로로메탄을 사용해 크로마토그래피를 수행하여, 메틸 4-((R)-1-메틸-2-메톡시-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-2-플루오로-벤조에이트 2.3 (수율: 62%, LC-MS (ESI) 300 (M+H)+) 또는 메틸 (R)-3-(4-메톡시카르보닐-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트 2.4 (수율: 58%, LC-MS (ESI) 298 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J 1 = 13.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (m, 1H))를 수득하였다.
실시예 3: 메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로 벤조에이트 1.1.1 또는 메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.2의 일반 합성 방법
41 mmol 메틸 4-((R)-1-메틸-2-메톡시-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-2-플루오로-벤조에이트 2.3 또는 메틸 (R)-3-(4-메톡시카르보닐-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트 2.4, 4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤조이소티오시아네이트 3.3 18.7 g (82 mmol), 다이메틸 설폭사이드 2.9 ml 및 에틸 아세테이트 16 ml로 된 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 교반하고, 메탄올 2 mL을 첨가하여 다시 30분간 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜 진공 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔에서 용리제 다이클로로메탄을 사용해 크로마토그래피를 수행하였다. 메탄올로부터 재결정화하여, 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.1 (수율: 42%, LC-MS (ESI) 496 (M+H)+) 또는 메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.2 (수율: 34%, LC-MS (ESI) 494 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.47 (m, 1H))를 수득하였다.
실시예 4: 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로 벤조산 1.2.1 또는 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조산 1.2.2의 일반 합성 방법
메탄올 3 ml 중의 1.1.1 또는 1.1.2 용액 (0.41 mmol)에, 물 2 ml 중의 NaOH 16.5 mg (0.41 mmol) 용액을 첨가하고, 제조된 혼합물을 12시간 교반한 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물에 물 10 ml을 첨가하고, 제조된 용액을 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 석출물을 여과 수득하여, 물로 헹군 후 진공 건조하였다. 이로써 산 화합물 1.1.1 (수율 90%, LC-MS (ESI) 493 (M+H)+) 또는 산 화합물 1.1.2 (수율 92%, LC-MS (ESI) 490 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.53 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1 = 11.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H))을 수득하였다.
실시예 5: 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드 1.3.1 또는 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드 1.3.2의 일반 합성 방법
DMF 3 ml 중의, 산 화합물 1.2.1 또는 1.2.2 0.37 mmol, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDAC) 107 mg (0.55 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 75 mg (0.55 mmol), 암모늄 클로라이드 26 mg (0.48 mmol) 및 트리에틸아민 52 ml (0.37 mmol)의 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 다이클로로메탄에 용해한 다음 10% 소듐 카보네이트 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축한 후 HPLC로 정제하였다. 아미드 1.3.1 (수율 51%, LC-MS (ESI) 491 (M+H)+)과 아미드 1.3.2 (수율 48%, LC-MS (ESI) 489 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 2H))를 수득하였다.
실시예 6: 메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.1, 메틸 4-[(R)-3- (3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.2, 이소프로필 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐) -4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.3 또는 사이클로프로필 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4 옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.4의 일반 합성 방법
얼음조에서 냉각시킨, 적정 알코올 150 ml 중의 1.2.1 또는 1.2.2 용액에, 티오닐 클로라이드 13 ml (177 mmol)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 15시간 환류하고, 냉각한 후 20℃까지 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 200 ml과, 물 100 ml 중의 NaHCO3 8.95 g (107 mmol) 용액을 첨가하였다. 유리층을 분리하여 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 용리제로서 다이클로로메탄을 사용해 크로마토그래피를 수행하였다. 에스테르 화합물 1.1.1 (LC-MS (ESI): 496 (M+H)+), 1.1.2 (LC-MS (ESI): 494 (M+H)+), 1.1.3 (LC-MS (ESI) 522 (M+H)+) 또는 1.1.4 (LC-MS (ESI): 500 (M+H)+)를 수율 55 내지 62%로 수득하였다.
실시예 7: 일반식 1의 새로운 화합물 및 이의 유사체의 안드로겐 수용체에 대한 길항 활성 측정
일반식 1의 신규 화합물 및 이의 유사체의 안드로겐 수용체 차단력은 미국 조직 배양물 은행 (ATCC, 미국)으로부터 입수한 인간 전립선 암 세포 LNCap에서 전립선 특이 항원 (PSA)의 다이하이드로테스토스테론 발현에 의해 시뮬레이션되는 저해 효능을 통해 측정한다. 이 세포는 5-α-다이하이드로테스토스테론 (DHT)에 민감하며, 이의 존재시 암 마커 (PSA)를 생산한다. 이 세포를 10% 소 혈청 (Hyclone, USA), 1% 항생제/항진균제 혼합물 (Sigma, USA) 및 4.5% 글루코스가 첨가된 RPMI 1640 배지 (Invitrogen, USA)에서 배양하였다. 실험 전에, 미량의 호르몬을 제거하기 위해 소 혈청을 차콜 처리된 혈청으로 치환하여, 동일한 배지로 세포를 세척 및 현탁하였다. 세포를 96웰 플레이트에 100 ㎕ (세포 10,000개)/웰로 넣어, 인큐베이터에서 4일간 37℃ (습도 100%) 및 95% 공기/ 5% CO2 조건 하에 두었다. 4일간 인큐베이션한 후, 세포에 일반식 1의 화합물 또는 유사체를 여러 농도로 첨가하고, 이후 20 nM DHT (최대 자극의 80-90% 해당되는 농도)를 첨가하였다. 세포를 다시 5일간 동일한 배양 조건 하에 두었다. 그런 후, 슈퍼셀룰러 (supracellular) 배지 샘플을 PSA 함량 분석을 위해 취하였다. 분석은 PSA를 측정하기 위해 키트 제조사의 권고 프로토콜에 따라 수행하였다 (Alpha Diagnostic International, USA). PSA 항체가 바닥에 고정된 웰을 젖신 후, 샘플 25 ㎕을 첨가한 후 항-PSA로서 호스래디시 퍼옥시다제가 접합된 항체 100 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후, 웰을 비우고, 웰을 여러번 헹군 다음 웰에 발색을 위해 퍼옥시다제 기질 100 ㎕를 넣었다. 플레이트를 실온에서 15분간 인큐베이션한 다음 웰에 정지 용액 50 ㎕를 첨가하고, 현상된 발색 강도를 450 nm에서 흡광도로 측정하였다. 흡광도 세기는 샘플내 PSA의 농도에 비례한다. 안드로겐 수용체의 농도 의존적인 차단을 측정하여, IC50과 Ki를 결정하였으며, 이를 표 1에 나타낸다.
IC 50 , nM K i , nM
I
Figure 112017012584631-pct00018
 124.7 28.6 MDV3100
II
Figure 112017012584631-pct00019
 145.3 34.9 H030-0016B
III
Figure 112017012584631-pct00020
 171.9 33.3 ARN -509
IV
Figure 112017012584631-pct00021
 83.5 20.1 ONC1 -0013B
1.1.2
Figure 112017012584631-pct00022
 33.0 5.6
1.2.2
Figure 112017012584631-pct00023
1.3.2
Figure 112017012584631-pct00024

 79.6 15.4
표 1에서 확인되는 바와 같이, 새로운 화합물은 공지된 유사체들 보다 활성이 우수하며, 가장 활성이 높은 화합물은 화합물 1.1.2이며, 이 화합물의 Ki는 5,6 nM로서, MDV3100의 5.1배, ARN-509의 5.9배, ONC1-0013B의 3.6배 높다. 고 활성의 조제물은 암 치료에 낮은 투여량으로 사용될 수 있어, 부작용과 독성을 저하시킬 수 있음에 주목한다.
실시예 8. 정제 형태의 약물 제조
전분 1600 mg, 락토스 분말 (milled lactose) 1600 mg, 탈크 400 mg 및 화합물 1.1.2 1000 mg을 혼합한다. 제조된 약학적 조성물을 막대 형태로 압착한다. 이 막대를 과립체로 분쇄하고, 체를 통과시켜 14-16 메쉬 크기의 과립체를 수집한다. 수집된 과립체를 각 560 mg의 적절한 형태의 정제로 타정한다.
실시예 9. 캡슐제 형태의 약물 제조
화합물 1.1.2를 락토스 분말과 2:1 비율로 잘 혼합한다. 제조된 약학적 조성물을 적정 크기의 젤라틴 캡슐 안에 300 mg씩 충진한다.
실시예 10. 근육내, 복막내 또는 피하 주사용 조성물 형태의 약물 제조
화합물 1.1.2 500 mg을, 클로로부탄올 300 mg, 프로필렌 글리콜 2 ml 및 주사용수 100 mL과 혼합한다. 제조된 용액을 여과하고, 1 ml 앰플에 주입하여 밀봉한다.
본 발명은 인간 의학과 수의학에 이용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 일반식 1로 표시되는 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온의 (R)-입체이성질체를 포함하는 화합물:
    Figure 112017012584631-pct00025

    상기 식에서,
    R1은 OH, NH2, 또는 OR4 기이고;
    R2 및 R3는 메틸이거나, 또는
    R2 및 R3는 함께 CH2-CH2 기를 형성하고;
    R4는 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필임.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식 1.1 또는 1.2의 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온의 (R)-입체이성질체를 포함하는, 화합물:
    Figure 112017012584631-pct00026
    Figure 112017012584631-pct00027

    상기 식에서, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨.
  3. 제1항에 있어서,
    메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)- 5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.1,
    메틸 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.2,
    이소프로필 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.3,
    사이클로프로필 4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조에이트 1.1.4,
    4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤조산 1.2.1,
    4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤조산 1.2.2,
    4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-5-메틸-5-메톡시메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드 1.3.1, 또는
    4-[(R)-3-(3-메틸-4-시아노-페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-다이아자-스피로[4.4]논-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드 1.3.2를 포함하는, 화합물:
    Figure 112017012584631-pct00028

    Figure 112017012584631-pct00029

    Figure 112017012584631-pct00030

    Figure 112017012584631-pct00031
    .
  4. 4-((R)-1-카르복시-1-메틸-2-메톡시-에틸아미노)-2-플루오로-벤조산 2.1, (R)-3-(4-카르복시-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복시산 2.2, 메틸 4-((R)-1-메틸-2-메톡시-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-2-플루오로-벤조에이트 2.3 또는 메틸 (R)-3-(4-메톡시카르보닐-3-플루오로-페닐아미노)-테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트 2.4:
    Figure 112017012584631-pct00032

    Figure 112017012584631-pct00033
  5. 제4항에 따른 일반식 2.1 및 일반식 2.2로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    메틸포름아미드 중에서 CuI와 염기의 존재 하에, 일반식 3.1로 표시되는 아미노산의 (R)-입체이성질체를 4-브로모-2-플루오로벤조산 3.2와 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure 112020084670562-pct00034

    상기 식에서, R2 = R3 = CH3이거나, 또는 R2는 R3와 함께 CH2-CH2 기를 형성함.
  6. 제4항에 따른 일반식 2.3 및 일반식 2.4로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    티오닐 클로라이드의 존재 하에, 대응하는 2산 화합물 (diacid)의 (R)-입체이성질체 2.1 및 2.2와 알코올을 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure 112020084670562-pct00035

    상기 식에서, R2 = R3 = CH3이거나, 또는 R2는 R3와 함께 CH2-CH2 기를 형성함.
  7. 제3항에 따른 일반식 1.1.1 및 일반식 1.1.2로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    상승된 온도 (elevated temperature)에서, 해당 2산 화합물의 (R)-입체이성질체 2.3 및 2.4를 4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤질 이소티오시아네이트 3.3과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure 112020084670562-pct00036

    상기 식에서, R2 = R3 = CH3이거나, 또는 R2는 R3와 함께 CH2-CH2 기를 형성함.
  8. 제3항에 따른 일반식 1.2.1 및 일반식 1.2.2로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    제3항에 따른 일반식 1.1.1 및 일반식 1.1.2로 표시되는 에스테르 화합물의 (R)-입체이성질체를 알칼리 가수분해하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  9. 제2항에 따른 일반식 1.1로 표시되는 에스테르 화합물의 제조 방법으로서,
    티오닐 클로라이드의 존재 하에, 제2항에 따른 일반식 1.2로 표시되는 산 화합물과 알코올을 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  10. 제3항에 따른 일반식 1.3.1, 1.3.2로 표시되는 아미드 화합물의 제조 방법으로서,
    다이메틸포름아미드 중에서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 트리에틸아민의 존재 하에, 제2항에 따른 일반식 1.2로 표시되는 산 화합물과 염화암모늄을 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 1로 표시되는 화합물이 암 질환 치료용 의약품을 제조하기 위한 활성 성분으로서 안드로겐 수용체 길항제 특성을 가지는, 화합물.
  12. 암 치료용 약학적 조성물로서,
    안드로겐 수용체 길항제 특성을 가지며,
    유효량의 제1항에 따른 일반식 1로 표시되는 화합물과 불활성 충진제 또는 용매를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    정제, 캡슐제, 주사제 형태인, 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 암이 전립선암인, 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 암이 유방암인, 약학적 조성물.
  16. 제12항에 따른 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    제1항에 따른 일반식 1로 표시되는 화합물을 불활성 충진제 및/또는 용매와 혼합하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  17. 삭제
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