CN110023297A - 作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗紊乱的化合物、组合物和方法，所述紊乱受一种或多种雄性激素受体类型拮抗作用的影响。此类化合物由下式(I)表示：其中R‑1‑、R‑2a‑、R‑2b‑、Z、X和Y在本文中定义，并且G选自(g1)或(g2)。

Description

作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲 衍生物
相关申请的交叉引用
不适用。
技术领域
本发明涉及新型化合物，所述化合物为雄性激素受体拮抗剂，并可用于治疗受雄性激素受体(AR)的调节所影响的紊乱。本发明还涉及包含一种或多种此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的工艺，并且涉及使用此类化合物或药物组合物用于治疗与AR突变体相关联的前列腺癌和疾病、综合征、紊乱或病症，所述突变体与去势难治性前列腺癌相关联。
背景技术
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤和西方世界里男性因为癌症的第二大主要死亡原因。作为男性性器官，前列腺的发育受雄性激素、AR和雄性激素依赖性基因的产物高度调控。在前列腺癌进展期间的所有阶段，该疾病仍依赖于雄性激素。抗雄性激素(包括AR拮抗剂)用于治疗以逆转肿瘤对雄性激素的作用的依赖性(Scher H，sawyer C，去势难治性前列腺癌生物学进展：靶向雄性激素受体信号轴的定向治疗(Biology ofprogressive,castration-resistant prostate cancer:directed therapies targetingthe androgen-receptor signaling axis)，J Clin Oncol(临床肿瘤学杂志)2005；23：8253-8261；Tran C，Ouk S，Clegg N，Chen Y，Watson P，Arora V等人。用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄性激素的开发，Science(科学)2009；324：787-790；Scher H，Fizazi K，Saad F，Taplin M，Sternberg C，Miller K等人。化疗后，在前列腺癌中使用恩杂鲁胺增加的存活率，新英格兰医学期刊(N Engl J Med)2012；367：1187-1197)。遗憾的是，即使为第二代高效AR拮抗剂，诸如MDV 3100(恩杂鲁胺，)的功效在许多患者中为短暂的。
AR拮抗剂通过靶向肿瘤细胞信号的一个关键节点改变了患者的治疗。然而，与其他不同肿瘤适应症的分子靶向癌症治疗一样，经由药物作用靶点突变的获得性耐药的出现并非不罕见。这在通过伊马替尼治疗的具有慢性髓白血病患者中为最好的证明，在这些患者中，ABL激酶突变致使白血病细胞对伊马替尼产生耐药性。后来，已经开发出多种下一代ABL抑制剂来规避该突变，并在该环境下具有活性(Gorre M，Mohammed M，Ellwood K，HsuN，Paquette R，Rao P，Sawyers C，通过BCRABL基因突变或扩增导致的对STI-571癌症治疗的临床耐药性(Clinical resistance to STI-571cancer therapy caused by BCRABLgene mutation or amplification)，科学(Science)2001，293：876-80；O’Hare T，Deininger MW，Eide CA，Clackson T，Druker BJ，靶向治疗耐药的费城染色体阳性白血病中的BCR-ABL信号通路(Targeting the BCR-ABL signaling pathway in therapy-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia)，临床癌症研究(Clin CancerRes)2011，17：212-21)。
重要的是，第二代和第三代AR抑制剂的活性表明，该疾病仍然“上瘾”于解除管制的驱动程序。这导致了以显著耐药状态下的同一驱动的致癌基因为靶点的序贯疗法范例，并适用于本文靶向AR和AR信号的谱系依赖性。
引起受体混杂和这些抗雄性激素展现激动剂活性的能力的AR突变可至少部分地解释这一现象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741C AR突变体中充当AR激动剂。
在通过AR的过表达导致去势难治性的前列腺癌细胞的情况中，已证实某些抗雄性激素化合物诸如比卡鲁胺具有混合的拮抗剂/激动剂属性(Tran C,Ouk S,Clegg N,ChenY,Watson P,Arora V等人，用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄性激素的开发，(Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advancedprostate cancer)科学(Science)，2009，324：787-790)。这种激动剂活性帮助解释被称为抗雄性激素戒断综合征的临床观察结果，因为该综合征，使用AR拮抗剂仍进展的男性中约有30％当治疗停止时经历了血清PSA的下降(Scher，H.I.和Kelly，W.K.，泌尿学杂志(JUrol)1993三月，149(3)：607-9)。抗雄性激素停药后前列腺特异性抗原下降：氟他胺停药综合征。
累积的证据表明，去势难治性前列腺癌(CRPC)通过重新激活AR信号而保持对AR信号的依赖性(Yuan X，Balk S，介导去势后雄性激素受体的再活化机制(Mechanismsmediating androgen receptor reactivation after castration)，泌尿肿瘤学(UrolOncol)2009；27：36-41；Linja M，Savinainen K， O，Tammela T，Vessella R，激素难治性前列腺癌中雄性激素受体基因的扩增和过表达(Amplification andoverexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostatecancer)，肿瘤研究(Cancer Res.)2001，61：3550-5；Chen C，Welsbie D，Tran C，Baek S，Chen R，Vessella R，Rosenfeld M，Sawyers C，对抗雄性激素治疗抗性的分子确定因素，自然·医学(Nat Med)2004，10(1)：33-9)。AR在配体结合域(LBD)中的点突变占10-20％的耐药性，并且其特征在于通过抗雄性激素药物活化受体而不是抑制受体(Beltran H，Yelensky R，Frampton G，Park K，Downing S，MacDonald T等人，靶向下一代晚期前列腺癌测序确定了潜在的治疗靶点和疾病异质性(Targeted next-generation sequencing ofadvanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and diseaseheterogeneity)，欧洲泌尿学(Eur Urol)2013，63(5)：920-6；Bergerat J，Céraline J，雄性激素受体突变体在前列腺癌中的多效性的功能性质(Pleiotropic functionalproperties of androgen receptor mutants in prostate cancer)，人类突变(HumMutat)2009，30(2)：145-57)。许多这些突变扩大了配体特异性，并且有些通过将AR拮抗剂转化为突变受体的激动剂而赋予耐药性(Veldscholte J，Ris-Stalpers C，Kuiper Gg，Jenster G，Berrevoets C，Claassen E，van Rooij HC，Trapman J，Brinkmann AO，MulderE)，人类LNCaP细胞雄性激素受体配体结合域中的突变影响类固醇结合特征和对抗雄性激素的响应，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem Biophys Res Commun.)1990，173：534-40；Haapala K，Hyytinen E，Roiha M，Laurila M，Rantala I，Helin H，Koivisto P，在通过睾丸切除术和比卡鲁胺组合的雄性激素阻断期间前列腺癌复发中的雄性激素受体改变。(Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combinedandrogen blockade by orchiectomy and bicalutamide)，实验室研究(Lab Invest)2001，81(12)：1647-1651；Hara T，Miyazaki J，Araki H，Yamaoka M，Kanzaki N，Kusaka M，Miyamoto M，雄性激素受体的新突变：比卡鲁胺戒断综合征的可能机制，(Novel mutationsof androgen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawalsyndrome)肿瘤研究(Cancer Res)2003，63(1)：149-153)。
最近，在临床前模型和经受用ARN-509治疗的患者中，表现出一种位于AR 876位置(F876L)的苯丙氨酸至亮氨酸的一个突变是响应MDV-3100和ARN-509出现的(Clegg N，Wongvipat J，Joseph J，Tran C，Ouk S，Dilhas A等人，ARN-509：一种用于前列腺癌治疗的新型抗雄性激素(anovel antiandrogen for prostate cancer treatment)，肿瘤研究(Cancer Res)2012，72(6)：1494-503；Balbas M，Evans M，Hosfield D，Wongvipat J，AroraV，Watson P等人，用合理的药物设计克服对抗雄性激素的基于突变的耐药性(Overcomingmutation-based resistance to antiandrogens with rational drug design)，数码时代(Elife)2013，2：e00499；Korpal M，Korn J，Gao X，Rakiec D，Ruddy D，Doshi S等人，雄性激素受体中的F876L突变对MDV3100(恩扎鲁胺)赋予遗传和表型抗药性(AnF876Lmutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistanceto MDV3100(enzalutamide))，发现肿瘤(Cancer Discov)2013，39：1030-1043；Joseph JD，Lu N，Qian J，Sensintaffar J，Shao G，Brigham D，Moon M，Maneval EC，Chen I，DarimontB，Hager JH，临床相关的雄性激素受体突变对第二代抗雄性激素恩扎鲁胺和ARN-509赋予耐药性(Aclinically relevant androgen receptor mutation confers resistance tosecond-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509)，发现肿瘤(CancerDiscov)2013，3：1020-1029)。
AR F876L对MDV-3100和ARN-509赋予耐药性。广泛的生物学研究已证明，当使用这两种化合物中的任何一个时，携带该突变的前列腺癌细胞继续生长。体外报告基因测定法证实了耐药性，并证明了两种化合物的拮抗剂转换，以及肿瘤设计以表达AR F876L中，这两种化合物都不能控制肿瘤生长。此外，在具有渐进CRPC的ARN-509治疗的患者中检测到ARF876L突变体。在29例够格评估的患者中，在3例经受纵向分析的患者血浆DNA中检测到该突变。所有3例患者均为18例具有前列腺特异性抗原(PSA)升高的患者，同时服用药物，提示病程进展(Joseph 2013)。
野生型(WT)和与MDV-3100结合的F876L突变AR的结构建模表明，螺旋11和12被差异地取代。在F876L突变体中AR的LBD内，螺旋12不像在WT AR中那样被MDV-3100取代，并且这使得MDV 3100用作激动剂。本文所述的化合物被设计成充当拮抗剂(第三代)，其中第二代化合物是无活性的。
因此，本发明的雄性激素受体拮抗剂可以提供治疗有益效果，用于与AR突变相关联的前列腺癌症和其他疾病、综合征、紊乱或病症的治疗，所述突变与去势难治性前列腺癌相关联。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S或O；
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为C1-6烷基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的或取代的C3-C10环烷基，或未取代的或取代的C3-C10杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，其中所述取代的C3-10环烷基或取代的C3-C10杂环基任选地独立地被C1-3烷基或环丙基取代基取代；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-6烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基、氰基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；以及-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(C6-10芳基)，其中C6-10芳基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-6烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了使用式(I)的化合物用来治疗或改善包括哺乳动物和/或人的受试者的疾病、综合征、病症或紊乱，其中诸如与AR突变相关联的前列腺癌和进一步的疾病、综合征、紊乱或病症的疾病、综合征或病症受雄性激素受体的拮抗作用影响，所述AR突变与去势难治性前列腺癌相关联。
本发明还涉及在药物的制备中使用本文所描述的任何化合物，其中药物被制备用于治疗一种疾病、综合征、病症或紊乱，所述疾病、综合征、病症或紊乱受一种或多种雄性激素受体类型，诸如前列腺癌、去势难治性前列腺癌以及转移性去势难治性前列腺癌的拮抗作用的影响。
本发明还涉及充当一种或多种雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫乙内酰脲衍生物的制备。
举例说明本发明为治疗由一种或多种雄性激素受体介导的，选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌的疾病、综合征、病症或紊乱的方法，所述方法包括将治疗学上有效量的本发明所述的任何化合物或药物组合物施用于对其有需要的受试者，由其组成和/或基本上由其组成。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受一种或多种雄性激素受体类型的拮抗作用影响的，选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌的疾病、综合征、病症或紊乱的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含用于治疗受一种或多种雄性激素受体的拮抗作用影响的，选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌的疾病、综合征、病症或紊乱的式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环体系或二环体系，所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1至2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S，并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基。当杂环是二环时，杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团–C(＝O)OH。
术语“甲酰基”是指基团–C(＝O)H。
术语“氧代基”或“氧化物”是指基团(＝O)。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说，C1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，举例而言，“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：
在立构中心处的标记“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，标记“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的标记“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的绝对构型。如本文所用，标记“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。
未划有立体键标识的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标识的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的两个对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有单一，但未知相对立体化学的两个对映体的混合物。
未划有立体键标识的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。对于划有立体键标识的未标记立构中心，相对以及绝对立体化学是如所叙述的。
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其他位置处的定义。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
如本文所用，术语“雄性激素受体”旨在包括野生型雄性激素受体以及与去势难治性前列腺癌相关联的AR突变体。
术语“的AR介导的”是指在不存在雄性激素受体的情况下可能发生，但在存在雄性激素受体的情况下能够发生的任何疾病、综合征、病症或紊乱。合适的示例包括但不限于前列腺癌，去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌。
术语“雄性激素依赖性紊乱”是指任何可以从雄性激素刺激减少中获益的紊乱，包括依赖雄性激素刺激的病理学条件。“雄性激素依赖性紊乱”可源于睾丸素或其他雄性激素的过度积累，雄性激素受体对雄性激素的敏感性增加，或雄性激素刺激转录的增加。示例的“雄性激素依赖性紊乱”包括前列腺癌和诸如例如痤疮、皮脂溢、多毛症、脱发和化脓性汗腺炎的紊乱。
如本文所用，术语“抗雄性激素”是指能够预防或抑制雄性激素对体内正常反应性组织的生物学效应的一类激素受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，抗雄性激素是小分子。在一些实施例中，抗雄性激素是AR拮抗剂。在一些实施例中，抗雄性激素是AR完全拮抗剂。在一些实施方案中，抗雄性激素是第一代抗雄性激素。在一些实施例中，抗雄性激素是第二代抗雄性激素。在一些实施方案中，抗雄性激素是第三代抗雄性激素。
如本文所用，术语“AR拮抗剂”或“AR抑制剂”可互换使用，并且是指抑制或降低AR多肽的至少一种活性的药剂。示例性AR活性包括但不限于共激活因子结合、DNA结合、配体结合或核转位。
如本文所用，“完全拮抗剂”是指在有效浓度下基本上完全抑制AR多肽的活性的拮抗剂。如本文所用，“部分拮抗剂”是指能够部分抑制AR多肽的活性，但甚至在最高浓度下也不是完全拮抗剂的拮抗剂。所谓“基本上完全”意指AR多肽活性的至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更高被抑制。
如本文所用，术语“第一代抗雄性激素”是指表现出野生型AR多肽的拮抗剂活性的药剂。然而，第一代抗雄性激素与第二代抗雄性激素的不同之处在于第一代抗雄性激素可能在去势难治性前列腺癌(CRPC)中充当激动剂。
示例性第一代抗雄性激素包括但不限于氟他胺、尼鲁他胺和比卡鲁胺。
如本文所用，术语“第二代抗雄性激素”是指表现出野生型AR多肽的完全拮抗剂活性的药剂。第二代抗雄性激素与第一代抗雄性激素的不同之处在于第二代抗雄性激素在表达升高水平的AR的细胞中诸如例如在去势难治性前列腺癌(CRPC)中，充当完全拮抗剂。示例性的第二代抗雄性激素包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N甲基苯甲酰胺(也称为ARN-509；CAS号956104-40-8)；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-l-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(也称为MDV3100或恩杂鲁胺；CAS号：915087-33-1)和RD162(CAS号915087-27-3)。在一些实施例中，第二代抗雄性激素在AR多肽的配体结合位点处或附近结合到AR多肽。
如本文所用，术语“第三代抗雄性激素”是指对野生型AR的多肽和对AR多肽的突变体形式表现出完全拮抗剂活性的试剂，所述突变体形式具有如下文所述的在AR多肽的配体结合域(LBD)中引起的突变。第三代抗雄性激素保留与第一代抗雄性激素的差异之处在于第三代抗雄性激素在表达升高水平的AR的细胞中诸如例如在去势难治性前列腺癌(CRPC)中，充当完全拮抗剂。
如本文所用，术语“突变体”是指改变的(与参考相比较)核酸或多肽，或指包含或表达此类改变的核酸或多肽的细胞或生物体。
除非另外指出，如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及受AR拮抗作用影响的疾病、综合征、病症或紊乱时)应包括所述疾病、综合征、病症或紊乱的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低；和/或包括防止所述疾病、综合征、病症或紊乱的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、综合征、病症或紊乱的发展。
本发明的化合物在用于治疗或改善受一种或多种AR受体拮抗作用所影响的疾病、综合征、病症或紊乱的方法中是有用的。此类方法包括下列步骤、由下列步骤组成和/或基本上由下列步骤组成：给受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用的盐，所述受试者包括需要此类治疗、缓解和/或预防的动物、哺乳动物和人类。
本发明的一个实施方案涉及在对其有需要的，包括需要此类治疗的动物、哺乳动物和人的受试者中治疗雄性激素受体依赖性或雄性激素受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗学上有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，雄性激素受体依赖性或雄性激素受体介导的疾病或病症选自良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄性激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、超多毛症、脂溢性皮炎、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄性激素源性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、抑制精子形成、性欲、恶病质、厌食症、对年龄相关的降低睾酮水平的雄性激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、潮热、肯尼迪病、肌无力和萎缩、皮肤萎缩、骨质疏松、贫血症、动脉硬化、心血管疾病、能量损失、健康丧失、2型糖尿病以及腹部脂肪堆积。
具体地讲，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或紊乱，诸如前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌。
更具体地，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌，包括将治疗有效量的如本文定义的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式施用给对其有需要的受试者。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
AA)Z为S；
BB)R1为氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；
CC)R1为氯、甲基或三氟甲基；
DD)R1为氯或三氟甲基；
EE)R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
FF)X为C；
GG)Y为N；
HH)G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-6烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
II)G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自甲氧基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；使得在C1-3烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
JJ)G选自g1和g2
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
KK)G为g1
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
LL)G为g1
其中R3选自氢和甲基；
以及上面实施方案AA)至LL)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
Z为S；
R1为氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-4烷基任选地独立地被选自羟基、甲氧基或氟的取代基取代；C3-6环烷基任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-4烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
Z为S；
R1为氯、甲基或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-3烷基任选地独立地被选自甲氧基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-3烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C；
Y为N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C；
Y为N；
G为g1
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C；
Y为N；
G为g1
其中R3选自氢和甲基；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
本发明的另外的实施方案包括如本文所定义的式(I)的化合物，或其对映体，非对映体，溶剂化物或其药学上可接受的盐形式，如在下表1中所列的举例说明。
表1.
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或由其形成的药学上可接受的盐，
所述化合物选自
化合物1：5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
化合物2：3-甲基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；
化合物3：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物4：4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物5：4-[4,4-二甲基-5-氧代-3-[2-(4-哌啶基氧)嘧啶-5-基]-2-硫代-咪唑啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物6：4-(4,4-二甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物7：2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈；
化合物8：2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈；
化合物9：2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐；
化合物10：2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈；
化合物11：4-(8-氧-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物12：4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物13：4-(8-氧-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物14：4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物15：4-(8-氧-5-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物16：4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
化合物17：2-甲基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
化合物18：2-甲基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
化合物19：2-甲氧基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
化合物20：2-甲氧基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
化合物21：2-氯-4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
化合物22：2-氯-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
化合物23：2-氯-4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
以及
化合物24：2-氯-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈。
对于在医学上的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐。”然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(I)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，以及与合适的有机配体形成的盐(如季铵盐)。因此，代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物的前药。一般来讲，这种前药会是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的多种疾病、病症、综合征和障碍，但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：
本发明的另一个实施方案为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现，例如在如下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry(第二版)，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons)，1991；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施方案涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的其他口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适载体、合适赋形剂和合适稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
举个另外的例子，含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将化合物与可药用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和紊乱而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
本发明的一个实施方案涉及用于口服的药物组合物，其包含约25mg至约500mg量的式(I)的化合物。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
本发明的一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包含选自由以下项组成的组的化合物：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈、4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈、4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈和4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，以及至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，根据本发明方法，该化合物和组合物可以使用任何量施用和任何有效的用于治疗癌症或其他增殖性疾病、紊乱或病症的施用途径施用。在一些实施方案中，癌症或其他增殖性疾病、紊乱或病症为前列腺癌。
在一些实施方案中，癌症或其他增殖性疾病、紊乱或病症为去势难治性前列腺癌(CRPC)。在一些实施方案中，癌症或其他增殖性疾病、紊乱或病症为AR中具有突变的去势难治性前列腺癌(CRPC)。在一些实施方案中，AR中的突变是苯丙氨酸(Phe)876的突变。
在一些实施方案中，AR中的突变是Phe876至亮氨酸的突变。在一些实施方案中，AR中的突变是Phe876至异亮氨酸的突变。在一些实施方案中，AR中的突变是Phe876至缬氨酸的突变。在一些实施方案中，AR中的突变是Phe876至丝氨酸的突变。在一些实施方案中，AR中的突变是Phe876至半胱氨酸的突变。在一些实施方案中，AR中的突变是Phe876至酪氨酸的突变。
在一些实施方案中，癌症或其他增殖性疾病、紊乱或病症为前列腺癌，其由于突变的结果而对任何AR治疗都具有耐药性。
在一些实施方案中，癌症或其他增殖性疾病、紊乱或病症为前列腺癌，其对使用第二代AR拮抗剂，包括但不限于恩扎鲁胺或ARN-509的治疗具有耐药性。
本发明包括对AR多肽中的突变可致使AR多肽对抗雄性激素产生耐药性或将抗雄性激素转化为雄性激素激动剂的认识。在一些实施方案中，尽管存在此类突变，本发明提供了可用于影响抗雄性激素效果的化合物。
本文所述的AR多肽的氨基酸序列可以存在于含有AR的突变体中，或可被修饰以产生野生型氨基酸残基的至少一个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多)的添加、替代或去除的突变体AR多肽的变体。
在一些实施方案中，本文所述的AR多肽变体通过0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个的一个或多个抗雄性激素导致AR活性抑制损失，至高达100％。在一些实施方案中，本文所述的AR多肽变体将抗雄性激素转化成雄性激素受体激动剂。
具体的，在AR突变体中可被修饰的非限制性的氨基酸残基包括，例如AR多肽的E566、E589、E669、C687、A700、N772、H777、C785、F877、K911。这些氨基酸残基可被任何氨基酸或氨基酸类似物取代。例如，在所述的位置处的取代可由任何天然存在的氨基酸(例如丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或酪氨酸)获得。在具体的实例中，氨基酸取代为E566K、E589K、E669K、C687Y、A700T、N772S、H777Y、C785R、F877C、F877I、F877L、F877S、F877V、F877Y和/或K911E。
在一些实施方案中，如本文所述的AR突变体可包括本领域先前所述的AR多肽的附加修饰，包括但不限于，例如A597T、S648G、P683T、D696E、R727H、N728I、I738F、W741L、W741C、W741L、M743V、G751S、A871V、H874Y、T878A、T878S和P914S。
在一些实施方案中，根据本发明方法，该化合物和组合物可以使用任何量施用和任何有效的用于治疗骨疾病、紊乱或病症的施用途径。在一些实施方案中，骨疾病、紊乱或病症为骨质疏松症。
在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗在其中疾病、综合征、病症或紊乱受雄性激素受体拮抗作用影响的受试者，包括动物、哺乳动物和人中的疾病、综合征、病症或紊乱的式(I)的化合物，所述疾病、综合征、病症或紊乱选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其组合物可与AR的另一个调节剂、激动剂或拮抗剂联合施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其组合物与一种或多种其他治疗剂联合施用。
在一些实施方案中，AR调节剂、激动剂或拮抗剂包括但不限于促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(例如Lupron、Zoladex(Goserelin)、Degarelix、Ozarelix、ABT-620(Elagolix)、TAK-385(Relugolix)、EP-100或KLH-2109)；非甾族抗雄性激素、氨鲁米特、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、甾族抗雄性激素、非那雄胺、度他雄胺、倍氯特来、艾宗特来、妥罗雄脲、依立雄胺、5-α还原酶、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、N-丁基苯磺酰胺(NBBS)的其他抑制剂；或CYP17抑制剂，诸如醋酸阿比特龙、TAK-700(奥特列(orteronel))、TOK-001(盖列特龙(galeterone))或VT-464。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物和治疗有效量的醋酸阿比特龙，和/或基本上由式(I)的化合物和治疗有效量的醋酸阿比特龙组成。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物和醋酸阿比特龙，以及任选地泼尼松或地塞米松，和/或基本上由式(I)的化合物和醋酸阿比特龙，以及任选地泼尼松或地塞米松组成。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可与PI3K通路抑制剂联合施用。
在一些实施方案中，PI3K通路抑制剂(PI3K、TORC或双重PI3K/TORC抑制剂)包括但不限于，依维莫司、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、CallOl、PWT33597、LY-317615(盐酸恩扎滔林)、CU-906或CUDC-907。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其组合物可与放射疗法联合施用。术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β和γ辐射以及紫外线。
在一些实施方案中，放射疗法包括但不限于直接插入肿瘤或体腔(短距离放射治疗，组织内照射和腔内照射为内放射治疗的类型)的放射性植入物、放射性药物(例如，Alpharadin(镭-223氯化物)、177Lu-J591PSMA缀合物)或外照射放疗(包括质子束)。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可与免疫疗法联合施用。
在一些实施方案中，免疫疗法包括但不限于普列威、Prostvac、易普利姆玛、CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实施例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受所述方案和实施例中的化学反应和条件的限制。与这些示例的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文中所述用作药物。用于方案和实施例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 醋酸
AIBN 2,2'-偶氮二异丁腈
Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐
BuLi 丁基锂
Cbz 氨基甲酸苄酯
Css 木炭汽提的血清
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 乙二醇二甲醚
DMEM 达尔贝科改良伊格尔培养基
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EMEM 鹰牌最小基本培养基
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FCS 胎牛血清
h or hr 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HCHO 甲醛
Hcl 盐酸
HCOOH 甲酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑一水合物
HPLC 高效液相色谱
KCN 氰化钾
LCMS 高压液相色谱-质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Mg 毫克
Min 分钟
MOM 甲氧基甲基
NaCN 氰化钠
NaHMDS 六甲基二硅基氨基钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基吡咯烷酮
N,N-DMA N,N-二甲基乙酰胺
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pd/C 碳载钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(OAc)2 二乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pph33 三苯基膦
p-TsOH 对甲苯磺酸
RPMI 洛斯维·帕克纪念研究所培养基
rt or RT 室温
SPE 固相萃取
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
t-Bu 叔丁基
TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧，自由基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 氰化三甲基甲硅烷
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯
式(I)的化合物可根据下文方案1中所概述的方法制备。
方案1
因此，合适取代的式(II)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与硫光气(III)、硫代氯甲酸苯酯，在合适选择的碱，诸如DMAP、K2CO3、Cs2CO3等等，在存在合适选择的溶剂或溶剂混合物，诸如CHCl3、CH2Cl2、1,2-二氯乙烷、水、THF、甲苯等等的情况下，在约0至约130℃的温度范围内反应，以产生对应的式(IV)的化合物。其中G为任选取代的杂环基的合适取代的式(V)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与式(VI)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，在合适选择的氰化物(VII)源，诸如KCN、NaCN、TMS-CN等等；在存在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如乙酸、EtOH、MeO等等的情况下，在约10至约130℃温度范围内反应以产生对应的式(VIII)的化合物。
然后，式(IV)的化合物可与式(VIII)的化合物在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如DMA、DMF、NMP、DSMO等等，在约15至约180℃温度范围内反应以产生对应的式(I)的化合物。
作为另外一种选择，式(I)的化合物可根据如下文方案2中所概述的方法制备。
方案2
另选地，合适取代的式(II)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与其中G为如本文所定义的任选取代的杂环基的式(VIII)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物和硫光气，在路易斯酸，诸如TMSOTf、AlCl3、ZnCl2等等，在存在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如DMA、DMF、NMP、DSMO等等的情况下，在约0至约180℃的温度范围内反应以产生对应的式(I)的化合物。
作为另外一种选择，式(I)的化合物可根据下文方案3中所概述的方法制备。
方案3
另选地，其中RA为H、低级烷基等等的合适取代的式(IX)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与其中LG1为离去基团，诸如碘、溴、氯、三氟甲磺酸根等等，并且G为如本文所定义的任选取代的杂环基的式(X)的化合物，在存在铜催化剂诸如CuI等等的情况下，在存在合适选择的碱，诸如DBU、tBuOK等等的情况下；在适当选择的溶剂，诸如DMA、DMF、NMP、DMSO等等中；在约15至约170℃的温度范围内，处于乌尔曼(Ullman)偶合条件下反应，以产生对应的式(XI)的化合物。然后，式(XI)的化合物可与式(IV)的化合物在合适选择的溶剂或溶剂的混合物诸如THF、1,4-二氧戊环、甲苯、DMSO等等中，在约15至约180℃的温度范围内反应，以产生对应的式(I)的化合物。
作为另外一种选择，式(I)的化合物可根据下文方案4中所概述的方法制备。
方案4
另选地，合适取代的式(II)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与其中RA为H、低级烷基等等的式(IX)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物反应，以产生对应的式(XII)的化合物。然后，式(XII)的化合物可与其中LG1为离去基团，诸如碘、溴、氯、三氟甲磺酸根等等，并且G为如本文所定义的任选取代的杂环基的式(X)的化合物，在存在铜催化剂，诸如CuI等等的情况下，在存在合适选择的碱，诸如DBU、tBuOK等等的情况下；在适当选择的溶剂，诸如DMA、DMF、NMP、DMSO等等中；在约15至约170℃的温度范围内，处于乌尔曼(Ullman)偶合条件下反应，以产生对应的式(XIII)的化合物。然后，式(XIII)的化合物可与硫光气(III)、硫代氯甲酸苯酯，在存在合适选择的碱，诸如DMAP、K2CO3、Cs2CO3等等的情况下，在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如CHCl3、CH2Cl2、1,2-二氯乙烷、水、THF、甲苯等等中，在约0至约130℃的温度范围内反应，以产生对应的式(I)的化合物。
其中取代基G为如表示，其中n为0至1的整数的本发明的某些化合物，可根据下文方案5中所概述的方法制备。
方案5
合适取代的式(XIV)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与合适取代的式(XV)的化合物(其中PG1为合适选择的保护基团，诸如Boc、Cbz等等，并且m和n各自独立地为0或1的整数)、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，在DIAD、DEAD等等的存在下，和PPh3，处于光延反应(Mitsunobu)条件中，在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如THF、Et2O等等中；在约0至约130℃的温度范围内反应，以产生对应的式(XVI)的化合物。然后，式(XVI)的化合物在各种常规的条件下脱保护，例如，当PG1为Boc时，使用诸如HCl或TFA的试剂，或当PG1为苄氧羰基时，氢解，以提供式(XVII)的化合物。
然后，式(XVII)的化合物可与合适选择的其中LG1为合适选择的离去基团，诸如氯、溴、甲磺酸根、甲苯磺酸根等等的式(XVIII)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，在存在碱，诸如TEA、DIPEA、K2CO3等等的情况下，在合适的溶剂，诸如DMF、DMSO或MeCN中反应，以产生对应的式(Ia)的化合物。
另选地，式(XVII)化合物可与合适选择的式(XVIII)的化合物，其中该化合物(XVIII)包括将被本领域的技术人员容易地识别的醛或酮羰基基团，在常规的还原胺化反应条件下反应(例如，与三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸，在合适选择的溶剂，诸如DCM、DCE、THF等等中反应；或与氰基硼氢化钠，在合适选择的溶剂，诸如甲醇等等中反应)，以产生对应的式(Ia)的化合物。
另选地，在一些实施方案中，G为其中n为0至1的整数，本文所公开的化合物可根据下文方案6中所概述的方法制备。
方案6
其中LG2为羟基的合适取代的式(XIX)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，可与其中PG1为合适选择的保护基团，诸如Boc、Cbz等等的合适取代的式(XV)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，在存在DIAD、DEAD等等的情况下，和PPh3，处于光延反应(Mitsunobu)条件中，在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如THF、Et2O等等中；在约0至约130℃的温度范围内反应，以产生对应的式(XX)的化合物。
另选地，其中LG2为离去基团，诸如碘、溴、氯、三氟甲磺酸根等等的合适取代的式(XIX)的化合物，可与其中PG1为合适选择的保护基团，诸如-Boc、-Cbz等等的合适取代的式(XV)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，在存在合适选择的碱，诸如NaH、tBuOK、K2CO3、CsCO3、DBU等等的情况下；在适当选择的溶剂，诸如THF、DMA、DMF、NMP、DMSO等等中；在约15至约120℃的温度范围内反应，以产生对应的式(XX)的化合物。
然后，式(XX)的化合物可与氢源，处于氢化条件下，在存在合适选择的催化剂或催化剂体系，诸如Pd/C、Pt等等的情况下，在合适选择的溶剂，诸如MeOH、EtOAc等等中反应，以产生对应的式(XXI)的化合物。然后，式(XXI)的化合物可与式(VI)的化合物、已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，在存在合适选择的氰化物(VII)源，诸如KCN、NaCN、TMS-CN等等的情况下；与适当选择的溶剂或溶剂混合物，诸如乙酸EtOH、MeOH等等中；在约10至约130℃的温度范围内反应，以产生对应的式(XXII)的化合物。
然后，式(XXII)的化合物可与式(IV)的化合物在合适选择的溶剂或溶剂的混合物，诸如DMA、DMF、NMP、DSMO等等中，在约15至约180℃的温度范围内反应以产生对应的式(XVI)的化合物。式(XVI)的化合物可如在方案5中所述的进一步反应以产生对应的式(Ia)的化合物。
本领域的技术人员将认识到式(XIX)和(XX)的化合物中的硝基基团可被合适的受保护的胺官能团取代，所述胺官能团随后可遵循光延反应(Mitsunobu)，被脱保护以产生式(XXI)的胺。
具体实施例
在下列实施例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实施例1
4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三 氟甲基)苯甲腈(化合物1)
步骤A：4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，1a
在室温，氮气下，向1-氟-4-硝基苯(5.26g，37.26mmol)于THF(135mL)中的溶液添加1-Boc-4-羟基哌啶(5.0g，24.84mmol)。分批添加叔丁醇钾(5.58g，49.7mmol)，并且在室温下持续搅拌该混合物5分钟。将粗品混合物倾倒至水中，并用EtOAc萃取。将有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc-庚烷梯度为5％至30％)。合并纯的组分、浓缩并在高真空下干燥以给出化合物1a(8.0g，99％)。MSm/z 266.9(M+H-tBu)+。
步骤B：4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，1b
4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.0g，24.8mmol)于MeOH(100mL)和THF(20mL)中的溶液被用氮气吹扫，之后将Pd/C 10％湿催化剂(0.7g)添加到该溶液中。将混合物用氮气吹扫，并且在室温下，在氢气氛中持续搅拌14小时。催化剂通过硅藻土经过滤移除，并且滤饼用EtOAc(3x30mL)洗涤。真空下蒸发滤液以获得粗产物。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc-庚烷梯度为5％至60％)。合并纯的组分、浓缩并在高真空下干燥以给出化合物1b(6.4g，88％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.57–1.77(m,2H),1.78–1.94(m,2H),3.10–3.33(m,2H),3.35(s,2H),3.60–3.79(m,2H),4.19–4.34(m,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,2H)。MS m/z 193.0(M+H-Boc)+。
步骤C：4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，1c
将氰化钠(2.15g，43.8mmol)添加至4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.4g，21.9mmol)和丙酮(3.22mL，43.8mmol)于乙酸(20mL)中的溶液。在室温持续搅拌混合物20小时。然后将溶液倾倒至稀NaHCO3水溶液中，之后用二氯甲烷(3x100mL)萃取。分离有机层，然后置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩以给出粗产物，其没有进一步纯化就使用了(7.01g，89.1％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.62(s,6H),1.65–1.80(m,2H),1.80–1.96(m,2H),3.25–3.36(m,2H),3.40(s,1H),3.61–3.81(m,2H),4.29–4.48(m,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H)MS m/z 333.1(M+H-tBu)+。
步骤D：4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，1d
将4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.50g，9.74mmol)和4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.67g,11.7mmol)于DMA(50mL)中的溶液被加热至60℃，并在该温度下持续搅拌15小时。使混合物冷却至室温。添加MeOH(50mL)和1M HCl(19.5mL)水溶液，并且在室温下持续搅拌该混合物30分钟。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该粗反应混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，并用盐水洗涤，然后置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化该产品(EtOAc-庚烷梯度为5％至50％)。合并产品组分并浓缩至干燥以给出产物(3.4g，59％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.48(s,9H),1.58(s,6H),1.70–1.87(m,2H),1.89–2.02(m,2H),3.30–3.46(m,2H),3.63–3.81(m,2H),4.45–4.57(m,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.80–7.87(m,1H),7.94–8.02(m,2H)。MS m/z 532.9(M+H-tBu)+。
步骤E：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1- 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，化合物1
在0℃，氮气氛下，向4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，5.77mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液添加于二氧杂环己烷中的4N HCl溶液(14.5mL)。在室温下持续搅拌该混合物2小时，然后蒸发至干燥。压碎固体残余物，并用EtOAc和Et2O的混合物研磨。过滤所得的白色固体，用醚和庚烷洗涤，并在高真空下干燥至恒重以给出产物(2.86g，94％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,6H),1.80–1.96(m,2H),2.07–2.24(m,2H),3.00–3.17(m,2H),3.19–3.32(m,2H),4.54–4.87(m,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),8.07(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),9.07(s,2H)。MS m/z 488.9(M+H)+。
实施例2
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基) 苯甲腈盐酸盐(化合物7)
步骤A：4-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基) 苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，2a
使用实施例1，步骤D中的方法，以2-氯-4-(异硫氰酸根合)苯甲腈代替4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈制备化合物2a(2.7g，50％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.48(s,9H),1.56(s,6H),1.69–1.89(m,2H),1.86–2.03(m,2H),3.27–3.47(m,2H),3.61–3.82(m,2H),4.40–4.59(m,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H)。MS m/z 498.9(M+H-tBu)+
步骤B：2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉- 1-基)苯甲腈盐酸盐，化合物2b
使用实施例1，步骤E中的方法，以4-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备化合物2b(2.3g，93％)；熔点为>300℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 1.47(s,6H),1.75–1.97(m,2H),2.07–2.23(m,2H),2.95–3.18(m,2H),3.17–3.35(m,2H),4.59–4.83(m,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.90(s,2H)。MS m/z 455.0(M+H)+。
实施例3
4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1- 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(化合物2)
步骤A：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1- 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物2
将4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(2.3g)溶解于二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩以给出产物(2.13g)。MS m/z 489.0(M+H)+。
步骤B：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑 啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物2
将甲醛(于水中37％重量，0.343mL，4.61mmol)添加至4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.750g，1.535mmol)于DCE(15mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物10分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.976g，4.61mmol)。持续搅拌该反应15小时，并用二氯甲烷稀释。该溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机层置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩以给出粗产物，其通过快速色谱法在硅胶上(MeOH-二氯甲烷梯度为0至10％)纯化。合并纯产品组分并浓缩至干燥。然后真空下干燥白色固体至恒重以给出产物(0.720g，93％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.58(s,6H),1.78–2.25(m,4H),2.43(d,J＝21.8Hz,5H),2.62–2.92(m,2H),4.13–4.65(m,1H),6.72–7.49(m,4H),7.52–8.26(m,3H)。MS m/z 503.1(M+H)+。
步骤C：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑 啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，化合物2
通过向4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代-咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈于二氯甲烷中的溶液添加于二氧杂环己烷中的4N HCl溶液，之后进行蒸发溶剂制备盐酸盐。然后真空下干燥白色固体至恒重以给出产物(0.495g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,6H),1.85–2.34(m,2H),2.76(s,3H),2.98–3.24(m,1H),3.43–3.81(m,4H),3.94–4.17(m,1H),4.50–4.91(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),10.87(s,1H)。MS m/z 503.0(M+H)+。
实施例4
2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物8)
步骤A：2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫代咪 唑啉-1-基)苯甲腈，4a
使用实施例3，步骤A中的方法，以2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐(实施例2，步骤B)代替4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐制备化合物4a(1.7g，80％)。MS m/z 469.0(M+H)+。
步骤B：2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫 代咪唑啉-1-基)苯甲腈，化合物8
使用实施例3，步骤B中的方法，以2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈代替4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备化合物8(0.987g，92％)。m.p.174.8℃。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.55(s,6H),1.83–2.17(m,4H),2.25–2.44(m,5H),2.64–2.83(m,2H),4.06–4.63(m,1H),6.98–7.23(m,4H),7.43–7.91(m,3H)MS m/z 454.9(M+H)+。
步骤C：2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫 代咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐，化合物8
使用实施例3，步骤C中的方法，以2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈代替4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备产物(0.79g)。m.p.251.7℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,6H),1.82–2.00(m,1H),2.02–2.21(m,2H),2.21–2.35(m,1H),2.78(d,J＝6.0Hz,3H),3.03–3.26(m,2H),3.27–3.39(m,1H),3.41–3.56(m,1H),4.51–4.90(m,1H),7.11–7.21(m,2H),7.23–7.33(m,2H),7.70(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),10.49(s,1H)。MS m/z 469.0(M+H)+。
实施例5
4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)- 2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(化合物3)
步骤A：4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，5a
在室温下，氮气氛中，将1-Boc-4-羟基哌啶(18.67g，90mmol)和三苯基膦(54.5g，208mmol)添加至2-羟基-5-硝基吡啶(10g，69.24mmol)于THF(350mL)中的溶液。滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(40.9mL，207.7mmol)，并且在室温下持续搅拌该混合物过夜。将粗混合物倾倒至NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc-庚烷梯度为5％至30％)。浓缩合并纯的组分，并在高真空下干燥以给出产物(22.3g，99％)。MS m/z 224.2(M+H-Boc)+。
步骤B：4-((5-氨基吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，5b
将4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.4g，69.24mmol)于MeOH(210mL)中的溶液用氮气吹扫。然后将Pd/C 10％湿催化剂(1.34g)添加至该溶液中。将混合物用氮气吹扫，并且在室温下，在氢气氛中持续搅拌14小时。催化剂通过硅藻土经过滤移除，并且在减压下蒸发滤液以提供产物(20.3g，100％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.56–1.80(m,2H),1.80–2.11(m,2H),3.06–3.39(m,2H),3.62–3.95(m,2H),5.05(tt,J＝7.8,3.7Hz,1H),6.53–6.59(m,1H),7.01(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.9Hz,1H)。MS m/z 294.2(M+H)+。
步骤C：4-((5-((2-氰基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，5c
将氰化锌(1.25g，10.63mmol)添加至4-((5-氨基吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g，8.18mmol)和丙酮(0.721mL，9.82mmol)于乙酸(10mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物20小时。添加附加的氰化锌(1.25g，10.63mmol)，并且在室温下持续搅拌该混合物24小时。然后将溶液倾倒至氨和NaHCO3水溶液的混合物中，之后用二氯甲烷萃取。分离有机层，然后置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化该产物(EtAOc-庚烷5％至100％)。合并产品组分并浓缩至干燥以提供为米色固体的产物(5.27g，64.4％)。MS m/z 361.0(M+H)+。
步骤D：4-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，5d
将4-((5-((2-氰基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.940g，1.77mmol)和4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈(0.445g,1.05mmol)于DMA(8mL)中的溶液加热至60℃，并在该温度下持续搅拌15小时。使该混合物冷却至室温。添加MeOH(8mL)和1M HCl(3.5mL)水溶液，并且在室温下持续搅拌该混合物30分钟。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该粗反应混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，并用盐水洗涤，置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物(EtOAc-庚烷梯度为5％至40％)。合并产品组分并浓缩至干燥以给出为泡沫的产物(0.850g，81％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.43(s,9H),1.54(s,6H),1.72(dd,J＝8.6,4.3Hz,2H),1.95(dd,J＝8.9,4.9Hz,2H),3.15–3.38(m,2H),3.66–3.87(m,2H),5.13–5.35(m,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.77–7.85(m,1H),7.89–7.97(m,2H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H)。MS m/z 533.9(M+H-tBu)+。
步骤E：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉- 1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，化合物3
在0℃下，氮气氛中，将于二氧杂环己烷中的4N HCl溶液(3.6mL)添加至4-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.850g，2.15mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物2小时，然后蒸发至干燥。压碎残余物，并用EtOAc和Et2O的混合物研磨。通过过滤收集所得的白色固体，用Et2O和庚烷洗涤,并在高真空下干燥至恒重以给出产物(0.650g，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,6H),1.83–2.04(m,2H),2.07–2.32(m,2H),3.12(d,2H),3.21–3.32(m,2H),5.18–5.39(m,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.91(s,2H)。MS m/z 490.0(M+H)+。
实施例6
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉- 1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物9)
步骤A：4-((5-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基) 吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，6a
根据实施例5，步骤D中的方法，以2-氯-4-(异硫氰酸根合)苯甲腈代替4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈制备化合物6a(0.65g，66％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.55(s,6H),1.69–1.84(m,2H),1.93–2.10(m,2H),3.20–3.39(m,2H),3.65–3.88(m,2H),5.10–5.37(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.54(m,2H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H)。MS m/z 499.9(M+H-tBu)+。
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉- 1-基)苯甲腈盐酸盐，化合物9
使用实施例5，步骤E中的方法，以4-((5-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备产物(0.51g，88％)。m.p.216.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,6H),1.79–2.02(m,2H),2.05–2.29(m,2H),3.02–3.20(m,2H),3.34(s,2H),5.16–5.40(m,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.82(m,2H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.11–8.25(m,2H),8.81(s,2H)。MS m/z 456.0(M+H)+。
实施例7
4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(化合物4)
步骤A：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉- 1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，7a
将4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.35g)溶解于二氯甲烷，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩以给出化合物7a(250mg)。MS m/z 489.0(M+H)+。
步骤B:4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫 代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，化合物4
将甲醛(于水中37％重量，0.114mL，1.53mmol)添加至4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.250g，0.511mmol)于DCE(15mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物10分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.325g，1.53mmol)。持续搅拌该反应15小时，并用二氯甲烷稀释。该溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机层置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩以给出粗产物，其通过快速色谱法在硅胶上(MeOH-二氯甲烷梯度0至10％)纯化。合并纯产品组分并浓缩至干燥。通过向产物于二氯甲烷中的溶液添加于二氧杂环己烷中的4N HCl溶液，之后蒸发溶剂制备盐酸盐。然后在减压下干燥白色固体至恒重以给出产物(0.152g，55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,6H),1.87–2.08(m,1H),2.09–2.23(m,2H),2.24–2.37(m,1H),2.77(dd,J＝11.1,4.6Hz,3H),3.05–3.36(m,2H),3.43–3.79(m,2H),5.09–5.42(m,1H),7.03(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.77(q,J＝4.7,2.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.14–8.21(m,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),10.22–10.85(m,1H)。MS m/z 504.0(M+H)+。
实施例8
2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代 咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物10)
步骤A：2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪 唑啉-1-基)苯甲腈，8a
使用实施例7，步骤A中的方法，以2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐(实施例6，步骤B)代替4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐制备产物(0.290g)。MS m/z 456.0(M+H)+。
步骤B：2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代- 2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐，化合物10
使用实施例7，步骤B中的方法，以2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈代替4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备化合物10(0.12g，64％)。m.p.220.9℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,6H),1.88–2.35(m,4H),2.69–2.83(m,3H),3.09–3.24(m,2H),3.28–3.80(m,2H),5.12–5.43(m,1H),6.96–7.12(m,1H),7.65–7.86(m,2H),8.02(s,1H),8.10–8.27(m,2H),10.50–10.97(m,1H)MS m/z 470.0(M+H)+。
实施例9
4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)- 2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物5)
步骤A：4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，9a
将氟化铯(17.8g，117.5mmol)添加至2-氯-5-硝基嘧啶(12.5g，78.3mmol)和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.8g，78.3mmol)于DMF(375mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌24h。通过过滤移除的不溶解的固体通过硅藻土短垫过滤，并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，并依次用水(150mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc于庚烷中的梯度为0至35％)给出为白色固体的纯化合物9a(13.9g，54％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.76–1.92(m,2H),1.98–2.13(m,2H),3.21–3.44(m,2H),3.63–4.00(m,2H),5.26–5.50(m,1H),9.29(s,2H)。MS m/z 269(M+H-tBu)+。
步骤B：4-((5-氨基嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，9b
在氮气流下，将4-((5-硝基嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.9g，43.0mmol)溶解于MeOH(200mL)中，并在冰/水浴中冷却。将干10％Pd/C(2.79g)添加至该冷的溶液中，并将反应容器连接至充满氢气的气球。然后在室温，在氢气氛中持续搅拌该悬浮液3小时。通过硅藻土垫经过滤移除催化剂。浓缩滤液以给出粗产物，其没有进一步处理就使用了(12.2g，96％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.69–1.86(m,2H),1.89–2.08(m,2H),3.20–3.34(m,2H),3.38(br s,2H),3.65–3.90(m,2H),4.90–5.16(m,1H),8.03(s,2H)。MS m/z 295(M+H)+。
步骤C：4-((5-((2-氰基丙-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯,9c
将氰化钠(0.100g，2.04mmol)添加至4-((5-氨基嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1.02mmol)和丙酮(0.15mL，2.04mmol)于乙酸(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶液倾倒至1MNa2CO3水溶液(20mL)中，之后用EtOAc(20mL)萃取。分离有机层，然后置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化粗产物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)。合并产品组分并浓缩至干燥以给出化合物9c(0.283g)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.58(br s,1H),1.63(s,6H),1.71–1.89(m,2H),1.91–2.07(m,2H),3.20–3.45(m,2H),3.69–3.90(m,2H),4.97–5.24(m,1H),8.32(s,2H)。MS m/z362.1(M+H)+。
步骤D：4-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，9d
将4-((5-((2-氰基丙-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.283g，0.783mmol)和4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.268g,1.17mmol)于DMA(10mL)中的溶液加热至60℃，并在该温度下持续搅拌2小时。添加附加的4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.306g,1.34mmol)并在60℃继续搅拌2小时。添加MeOH(2mL)和1M HCl(2mL)水溶液，并在室温下持续搅拌该混合物1小时。添加EtOAc(50mL)并且用1M Na2CO3水溶液(150mL)洗涤该溶液。分离有机层，在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化该产品(EtOAc-庚烷梯度为0％至50％)。合并产品组分并浓缩至干燥。用Et2O研磨无定型的固体残余物。通过过滤移除所得的沉淀杂质并丢弃，并浓缩滤液以给出化合物9d(0.255g，42％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.49(s,9H),1.62(s,6H),1.78–1.96(m,2H),1.96–2.13(m,2H),3.26–3.43(m,2H),3.71–3.92(m,2H),5.18–5.34(m,1H),7.80–7.87(m,J＝9.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),8.47(s,2H)。MS m/z 534.9(M+H-tBu)。
步骤E：4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-2-硫代咪唑啉- 1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物5
将TFA(1mL)添加至4-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.255g，0.432mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物2小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶解于甲苯(15mL)并再次浓缩(3x)。通过硅胶短柱过滤粗品油性残余物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)以给出材料，其通过制备型反相HPLC(C18,ACN-(25mM NH4CO3水溶液)梯度为25％至38％)进一步纯化以给出化合物5(0.097g，46％)。m.p.239.0℃。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.63(s,6H),2.19–2.45(m,4H),3.20–3.37(m,2H),3.38–3.55(m,2H),5.34–5.48(m,1H),7.82(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),8.50(s,2H),9.61(br s,1H)。MS m/z 491.0(M+H)+。
实施例10
4-(4,4-二甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-5-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物6)
步骤A：2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)-5-硝基嘧啶，10a
在6℃，将NaH(60％油分散体，8g，333mmol)添加至1-甲基-4-羟基哌啶(18g，156mmol)于干燥DMF(200mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该溶液30分钟，并且然后添加2-氯-5-硝基嘧啶(25g,125mmol)于干燥DMF(50mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)，并用EtOAc(3x100mL)萃取该溶液。真空下浓缩合并的有机层，并且通过柱层析在硅胶上纯化(MeOH-二氯甲烷梯度为1％至3.3％)。收集期望的组分并蒸发以给出化合物10a(13g，43％)。
步骤B：2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-胺，10b
将4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13g，54.6mmol)于MeOH(200mL)中的溶液用氮气吹扫。然后将Pd/C 10％催化剂(1.3g)添加至该溶液中。用氢气吹扫该混合物，并在室温下，在氢气氛中搅拌过夜。通过硅藻土经过滤移除催化剂，并在减压下蒸发滤液。用异丙醚洗涤所得的残余物以给出产物(9g，79％)。MS m/z 209.1(M+H)+。
步骤C：2-甲基-2-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)氨基)丙腈，10c
将氰化钠(0.235g，4.80mmol)添加至2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-胺(0.5g，2.40mmol)和丙酮(0.353mL，4.80mmol)于乙酸(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后在介于1M Na2CO3水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配该溶液。分离有机层，置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化粗产物(1％NH3/9％MeOH/90％二氯甲烷-二氯甲烷梯度为0％至100％)。合并产品组分并浓缩至干燥以给出化合物10c(0.462g，66％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.62(s,6H),1.66(br s,1H),1.86–2.01(m,2H),2.01–2.15(m,2H),2.23–2.40(m,2H),2.31(s,3H),2.59–2.84(m,2H),4.85–5.12(m,1H),8.32(s,2H)。MS m/z 276.0(M+H)+。
步骤D：4-(4,4-二甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-5-氧代-2-硫 代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物6
将2-甲基-2-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)氨基)丙腈(0.467g，1.70mmol)和4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.581g,2.54mmol)于DMA(10mL)中的溶液加热至60℃过夜。使混合物冷却至室温并添加MeOH(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)。在室温下持续搅拌1小时后，添加EtOAc(50mL)，并且有机层用1M Na2CO3水溶液(150mL)洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。通过硅胶短柱过滤粗产物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)。然后通过制备型反相HPLC纯化残余物(C18，ACN-(0.1％甲酸水溶液)梯度为5％至37％)。用NaHCO3水溶液处理含产物的组分，并用EtOA萃取。浓缩有机层，并用Et2O研磨固体残余物以给出产物(0.056g，6.5％)；熔点为204.9℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55(s,6H),1.67–1.87(m,2H),1.95–2.12(m,2H),2.12–2.30(m,2H),2.20(s,3H),2.59–2.73(m,2H),4.90–5.10(s,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.64(s,2H)。MS m/z505.0(M+H)+。
实施例11
4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2- (三氟甲基)苯甲腈(化合物11)
步骤A：1-((4-羟基苯基)氨基)环丁烷-1-甲腈，11a
将三甲基氰硅烷(136g，1.37mol)添加至4-氨基苯酚(100g，0.916mol)和环丁酮(96.3g，1.37mol)中的溶液，并且在室温下持续搅拌该混合物24小时。通过柱层析在硅胶上纯化粗产物(EtOAc-石油醚梯度为10％至50％)以给出化合物11a(66g，37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.00-2.24(m,2H)2.26-2.42(m,2H)2.57-2.92(m,2H)3.63-3.98(m,1H)5.35-5.70(m,1H)6.54(d,J＝8.56Hz,2H)6.71(d,J＝8.80Hz,2H)。MS m/z189.1(M+H)+。
步骤B：4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三 氟甲基)苯甲腈，11b
将1-((4-羟基苯基)氨基)环丁烷-1-甲腈(0.50g，2.66mmol)和4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈(0.909g,3.99mmol)于DMA(10mL)中的溶液加热至60℃持续2小时。使混合物冷却至室温。添加MeOH(2mL)和1M HCl水溶液(2mL)，并且在室温下持续搅拌该混合物1小时。粗反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。用1M Na2CO3水溶液(150mL)和盐水洗涤该有机混合物，然后置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化粗产物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)。合并产品组分并浓缩至干燥以给出为泡沫的产物(0.963g，83％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43–1.62(m,1H),1.84–2.04(m,1H),2.30–2.47(m,2H),2.53–2.67(m,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),9.90(s,1H)。MSm/z 417.9(M+H)+。
步骤C：4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，11c
氮气氛下，将4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.96g，2.31mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02g，5.07mmol)和三苯基膦(2.66g，10.1mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液在60℃加热。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.82mL，9.23mmol)于THF(10mL)中的溶液。一旦添加完毕，在同样的温度下继续搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤该溶液。将有机相置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。通过在硅胶上的柱层析纯化粗残余物(EA-庚烷梯度为5％至30％)。浓缩带有产物的组分以给出为无定型固体的化合物11c(1.69g，97％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.48(s,9H),1.60–1.74(m,1H),1.74–1.88(m,2H),1.91–2.03(m,2H),2.17–2.30(m,1H),2.45–2.75(m,4H),3.27–3.47(m,2H),3.62–3.83(m,2H),4.54(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.91–8.02(m,2H)。MS m/z 545(M+H-tBu)+；MS m/z 545.0(M+H-tBu)+。
步骤D：4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7- 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物11
在搅拌下将TFA(5mL)添加至4-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.69g，2.81mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物2h并在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯(15mL)并再次浓缩(3x)。然后通过在硅胶上柱层析纯化粗残余物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至5％)，以提供为白色固体的产物(1.53g，71％)％)。m.p.172.4℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43–1.62(m,1H),1.78–2.03(m,3H),2.06–2.24(m,2H),2.33–2.47(m,2H),2.54–2.70(m,2H),3.01–3.21(m,2H),3.24–3.33(m,2H),4.56–4.82(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(br s,2H)。MS m/z 501(M+H)+。
实施例12
2-氯-4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7- 基)苯甲腈(化合物21)
步骤A：2-氯-4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基) 苯甲腈，12a
将1-((4-羟基苯基)氨基)环丁烷-1-甲腈(实施例11，步骤A)(0.50g，2.65mmol)和2-氯-4-异硫氰酸根合苯甲腈(0.776g,3.98mmol)于DMA(10mL)中的溶液在60℃持续加热2小时，然后使其冷却至室温。用MeOH(2mL)稀释该混合物，并添加1M HCl水溶液(2mL)。在室温下保持搅拌1小时。添加EtOAc(50mL)并且溶液用1M Na2CO3水溶液(150mL)洗涤。将有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗残余物穿过硅胶短柱(MeOH-DCM梯度为0％至10％)。收集带有产品的组分并在减压下浓缩以给出无定型固体(1.28g，100％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.45–1.66(m,1H),1.87–2.07(m,1H),2.35–2.49(m,2H),2.54–2.71(m,2H),6.03(br s,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H)。MS m/z 383.8(M+H)+。
步骤B：4-(4-(7-(3-氯-4-氰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，12b
氮气氛下，将2-氯-4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈(1.28g，3.33mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.74g，3.67mmol)和三苯基膦(1.92g，7.33mmol)溶解于干燥THF(20mL)中并在60℃加热。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.31mL，6.67mmol)于THF(10mL)中的溶液。一旦添加完毕，在同样的温度下继续搅拌4小时。然后使混合物冷却并用EtOAc(50mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤该溶液。将有机相置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩至干燥。通过硅胶柱过滤粗残余物(EtOAc-庚烷梯度为5％至30％)。浓缩带有产物的组分成无定型固体(1.64g，86％)。MS m/z567(M+H)+。
步骤C：2-氯-4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4] 辛-7-基)苯甲腈，化合物21
在搅拌下，将TFA(2mL)添加至4-(4-(7-(3-氯-4-氰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.64g，2.88mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物2h并在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯(15mL)并再次浓缩(3x)。然后通过在硅胶上柱层析纯化粗残余物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)，以提供固体(0.543g，39％)％)。m.p.211.0℃。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.57–1.79(m,1H),2.18–2.37(m,5H),2.43–2.75(m,4H),3.22–3.54(m,4H),4.65–4.81(m,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),9.15(br s,2H)。MS m/z 467.0(M+H)+。
实施例13
2-甲基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基)苯甲腈(化合物17)
步骤A：4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲 基苯甲腈，13a
使用实施例11，步骤B中的方法，以4-异硫氰酸根合-2-甲基苯甲腈代替4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈制备化合物13a(0.122g)。MS m/z364(M+H)+。
步骤B：2-甲基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二 氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈，化合物17
使用实施例11，步骤C中的方法，以4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲基苯甲腈代替4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈并以1-甲基-4-羟基哌啶代替4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备化合物17(0.123g，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.55-1.75(m,2H),1.93(br s,2H),2.09(br s,2H),2.21(dq,J＝19.3,9.4Hz,2H),2.36(br s,3H),2.47-2.59(m,2H),2.63(br s,2H),2.61(s,3H),2.75(br s,2H),4.40(br s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H)。MSm/z 461(M+H)+。
实施例14
2-甲氧基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂 螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈(化合物19)
步骤A：4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲 氧基苯甲腈,14a
根据实施例11，步骤B中的方法，以4-异硫氰酸根合-2-甲氧基苯甲腈代替4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈制备化合物14a(0.236g)。MSm/z 380(M+H)+。
步骤B：2-甲氧基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈，化合物19
使用实施例11，步骤C中的方法，以4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲氧基苯甲腈代替4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈并以1-甲基-4-羟基哌啶代替4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备化合物19(0.078g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.53-1.73(m,2H),1.95(br s,2H),2.12(br s,2H),2.17-2.29(m,1H),2.38(br s,3H),2.41-2.49(m,1H),2.49-2.59(m,2H),2.60-2.69(m,2H),2.78(br s,2H),3.97(s,3H),4.43(br s,1H),7.03-7.15(m,4H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H)。MS m/z 477(M+H)+。
实施例15
4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛- 7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物12
将甲醛(于水中37％重量，0.32mL，4.23mmol)添加至4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.53g，1.06mmol)于DCE(5mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g，3.18mmol)。持续搅拌该混合物过夜，并用EtOAc(20mL)稀释。用1M Na2CO3水溶液(20mL)洗涤该溶液。用EtOAc(20mL)萃取水层一次。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗残余物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)以产生泡沫，其用Et2O研磨以给出为白色固体的产物(0.087g，16％)％)。m.p.99.3℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44–1.61(m,1H),1.61–1.78(m,2H),1.86–2.06(m,3H),2.17–2.34(m,2H),2.24(s,3H),2.34–2.47(m,2H),2.54–2.65(m,2H),2.65–2.78(m,2H),4.35–4.58(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H)。MS m/z 515.0(M+H)+。
实施例16
2-氯-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基)苯甲腈，化合物22
将甲醛(于水中37％重量，0.26mL，3.48mmol)添加至2-氯-4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺-[3.4]辛-7-基)苯甲腈(实施例12,步骤C)(0.406g，0.87mmol)于DCE(5mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.58g，2.61mmol)。持续搅拌该反应混合物过夜，并用EtOAc(20mL)稀释。用1M Na2CO3水溶液(20mL)洗涤该溶液。用EtOAc(20mL)萃取水层一次。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化粗残余物(MeOH-DCM梯度为0％至10％)以产生为白色固体的产物(197mg，46％)。m.p.152.2℃。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.57–1.74(m,1H),1.82–2.01(m,2H),2.01–2.17(m,2H),2.18–2.31(m,1H),2.36(s,3H),2.39–2.50(m,2H),2.50–2.69(m,4H),2.70–2.86(m,2H),4.25–4.53(m,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H)。MS m/z 481.0(M+H)+。
实施例17
4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7- 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(化合物13)
步骤A:5-氨基吡啶-2-醇，17a
使用氮气和真空吹扫5-硝基嘧啶-2-醇(150g，1.07mol)于MeOH(2L)中的溶液。添加碳载钯(10％湿)并将混合物氢化(40psi)16小时。将反应混合物穿过硅藻土，并在减压下浓缩滤液以给出为黑色油的化合物17a，其直接用于下一步。
步骤B：1-((6-羟基吡啶-3-基)氨基)环丁烷-1-甲腈，17b
在室温下向5-氨基吡啶-2-醇(60g，490mmol)和环丁酮(47.6mL，638mmol)于MeOH(700mL)中的溶液添加碘化锌(7.8g，24.43mmol)。分几部分添加三甲基氰硅烷(73g，735.84mmol)。在50℃持续搅拌该混合物16小时，然后使其冷却至室温并在减压下浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物(DCM中的MeOH梯度为0至8％)。收集带有产品的组分并在减压下浓缩以产生为黑色固体的1-((6-羟基吡啶-3-基)氨基)环丁烷-1-甲腈(45g，48％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.93-2.10(m,2H)2.18-2.32(m,2H)2.55(br.s.,2H)5.77-5.92(m,1H)6.26-6.39(m,1H)6.48-6.67(m,1H)6.99-7.19(m,1H)10.81-11.19(m,1H)。C10H11N3OMSm/z 190.1(M+H)+。
步骤C：4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)- 2-(三氟甲基)苯甲腈，17c
将1-((6-羟基吡啶-3-基)氨基)环丁烷-1-甲腈(0.8g，4.23mmol)和4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈(1.16g,5.07mmol)于DMA(6.7mL)中的溶液加热至60℃，并在该温度持续搅拌15小时。使混合物冷却至室温。添加MeOH(6.8mL)和1M HCl(6.8mL)水溶液，并且在室温下持续搅拌该混合物30分钟。用饱和NaHCO3水溶液猝灭该粗反应混合物，并用EtOAc萃取。分离有机层，并用盐水洗涤，然后置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩。用热乙腈处理残余物，在60℃超声波处理10分钟，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀，并用乙腈洗涤以提供为米色固体的化合物17c(0.900g，50.9％)。MS m/z 418.9(M+H)+。
步骤D：4-((5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯,17d
氮气氛中，将4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.900g，2.15mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.476g，0.237mmol)和三苯基膦(1.24g，4.73mmol)溶解于干燥THF(8mL)，并在50℃加热。经过15-20分钟滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.849mL，4.302mmol)于THF(3mL)中的溶液。一旦添加完毕，在同样的温度继续搅拌15小时。使混合物冷却至室温，然后倾倒至NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc-庚烷梯度为5％至30％)。合并纯的组分、浓缩并在高真空下干燥以给出化合物17d(1.29g，99％)。MS m/z 546.0(M-56+H)+。
步骤E：4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]-辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，化合物13
在0℃，氮气氛中，将4N HCl于二氧杂环己烷(5.4mL)中的溶液添加至4-((5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.29g，2.15mmol)于二氯甲烷(21mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物2小时，然后蒸发至干燥。压碎固体残余物，并用EtOAc和Et2O的混合物研磨。通过过滤收集所得的白色固体，用Et2O和庚烷洗涤,并在高真空下干燥至恒重以给出产物(1.12g，97％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45–1.68(m,1H),1.78–2.07(m,3H),2.13–2.31(m,2H),2.34–2.47(m,2H),2.58–2.74(m,2H),3.01–3.21(m,2H),3.21–3.37(m,2H),5.18–5.42(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.17–8.29(m,2H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.95(s,2H)。MS m/z 502.1(M+H)+。
实施例18
2-氯-4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4] 辛-7-基)苯甲腈盐酸盐(化合物23)
步骤A：2-氯-4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛- 7-基)苯甲腈，18a
使用实施例17，步骤C中的方法，以2-氯-4-异硫氰酸根合-苯甲腈代替4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈制备化合物18a(过滤的固体，0.273g，17％，加上附加的从母液中回收的产品，1.42g)。MS m/z 384.8(M+H)+。
步骤B：4-((5-(7-(3-氯-4-氰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，18b
使用实施例17，步骤D中的方法，以2-氯-4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈代替4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备产物(0.99g，41％纯度)。MS m/z512.0(M-56+H)+。
步骤C：2-氯-4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基)苯甲腈盐酸盐，化合物23
根据实施例17，步骤E中的方法，以4-((5-(7-(3-氯-4-氰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-((5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备产物(0.133g，37％)。m.p.260.1℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45–1.69(m,1H),1.96(d,J＝9.3Hz,3H),2.18(s,2H),2.40(q,J＝10.5Hz,2H),2.59(d,J＝10.3Hz,2H),3.14(d,J＝9.3Hz,2H),3.24–3.37(m,2H),5.31(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.90(s,2H)。MS m/z 468.1(M+H)+。
实施例19
4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]-辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(化合物14)
步骤A：4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]-辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，19a
将4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.80g)溶解于二氯甲烷并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩以给出化合物19a(0.701g)。MS m/z 502.1(M+H)+。
步骤B：4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮 杂螺[3.4]-辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，19b
将甲醛(于水中37％重量，0.156mL，2.09mmol)添加至4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.350g，0.70mmol)于DCE(29mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物5分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.444g，2.09mmol)。持续搅拌该反应15小时，并用二氯甲烷稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤该溶液。有机层置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩以给出化合物19b粗品。通过快速色谱法在硅胶上纯化化合物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至10％)。合并纯产品组分并浓缩至干燥以提供为米色固体的产物(0.299g，83％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.61–1.82(m,1H),1.84–2.01(m,2H),2.06–2.31(m,3H),2.34–2.37(m,4H),2.51(dt,J＝12.8,9.8Hz,3H),2.60–2.72(m,2H),2.76(td,J＝11.9,11.3,5.9Hz,2H),5.15(dt,J＝8.4,4.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.93–8.01(m,2H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H)。MS m/z 516.0(M+H)+。
步骤C：4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮 杂螺[3.4]-辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐，化合物14
通过将4N HCl于二氧杂环己烷中的溶液添加至4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈于EtOAc中的溶液，之后浓缩溶剂制备盐酸盐。压碎白色固体，并用庚烷研磨，通过过滤收集，并真空干燥至恒重以给出产物(0.086g，95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44–1.68(m,1H),1.88–2.10(m,2H),2.11–2.25(m,2H),2.26–2.48(m,3H),2.57–2.71(m,2H),2.71–2.85(m,3H),3.03–3.29(m,2H),3.31–3.61(m,1H),3.61–3.79(m,1H),5.17–5.44(m,1H),6.96–7.17(m,1H),7.74–7.94(m,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.16–8.30(m,2H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),10.60–10.95(m,1H)。MS m/z516.0(M+H)+。
实施例20
2-氯-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂 螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈盐酸盐(化合物24)
步骤A：2-氯-4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基)苯甲腈，20a
使用实施例17，步骤E中的方法，以4-((5-(7-(3-氯-4-氰基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-((5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)吡啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯,分离盐酸盐。将该材料溶解于二氯甲烷，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层并浓缩，并且通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至6％)以给出化合物20a(0.795g，48％)。MS m/z 467.9(M+H)+。
步骤B：2-氯-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈，20b
使用实施例19，步骤B中的方法，以2-氯-4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈代替4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备产物(0.308g)。m.p.260.1℃。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.61–1.75(m,1H),1.82–1.97(m,2H),2.05–2.27(m,3H),2.35(s,3H),2.37–2.55(m,4H),2.58–2.71(m,2H),2.71–2.86(m,2H),5.03–5.24(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.55(m,2H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H)。MS m/z 482.0(M+H)+。
步骤C：2-氯-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈盐酸盐，化合物24
使用实施例19，步骤C中的方法，以2-氯-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈代替4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈制备产物(0.190g)。m.p.239.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47–1.68(m,1H),1.86–2.12(m,2H),2.14–2.49(m,5H),2.55–2.67(m,2H),2.70–2.84(m,3H),3.04–3.27(m,2H),3.41–3.53(m,2H),5.17–5.42(m,1H),7.01–7.12(m,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.76–7.87(m,1H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.20–8.28(m,1H),10.66–11.19(m,1H)。MS m/z 481.9(M+H)+。
实施例21
2-甲基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈(化合物18)
步骤A：1-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)环丁烷-1-甲腈，21a
在装配有NaOH水溶液分离器的系统中，向6-甲氧基吡啶-3-胺(5g，40.2mmol)和环丁酮(4.2g，60.3mmol)于MeOH(700mL)，于1:1AcOH/EtOH(80mL)中的溶液添加NaCN(2.96g，60.3mmol)。在室温下持续搅拌该混合物4小时，然后倾倒至冰水中。用EtOAc萃取该混合物，并用水和盐水洗涤合并的有机层，置于Na2SO4上方干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化残余物(EtOAc-己烷梯度为0％至50％)以给出化合物21a(7.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98–2.11(m,2H),2.28–2.36(m,2H),2.64–2.72(m,2H),3.75(s,3H),6.38(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H)。MS m/z204(M+H)+。
步骤B：4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7- 基)-2-甲基苯甲腈，21b
在60℃，将1-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)环丁烷-1-甲腈(0.175mg，0.86mmol)和4-异硫氰酸根合-2-甲基苯甲腈(0.15g，0.86mmol)于DMA(3.5mL)中的溶液加热过夜。添加MeOH(5mL)和2M HCl水溶液(5mL)，并在90℃持续搅拌该混合物2小时。将混合物冷却至室温，并在介于EtOAc和盐水之间分配。浓缩有机层并通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc-己烷梯度为0％至50％)以给出为黄色泡沫的化合物21b(0.265g)。
步骤C：4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)- 2-甲基苯甲腈，21c
将4M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(1mL，4mmol)添加至4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲基苯甲腈(0.265g，0.65mmol)于二氧杂环己烷(1mL)中的溶液，并且在65℃加热混合物过夜。冷却后，浓缩混合物，溶解于MeOH并通过快速色谱法在硅胶上纯化(MeOH-二氯甲烷梯度为0％至20％)以给出化合物21c(0.182g)。MS m/z 365(M+H)+。
步骤D：2-甲基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈，化合物18
氮气氛中，将4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲基苯甲腈(0.106g，0.29mmol)、1-甲基-4-羟基哌啶(0.66g，0.58mmol)、三苯基膦(0.152g，0.58mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.11mL，0.58mmol)溶解于干燥THF(1mL)中，并在室温下搅拌。在减压下浓缩反应混合物，在减压下吸附到硅胶上，并通过快速色谱法在硅胶上纯化(EtOAc-庚烷梯度为10％至100％，之后进行MeOH-二氯甲烷梯度为0％至20％)。合并包含产品的组分并通过反向HPLC进一步纯化。合并纯的组分，并在介于有机溶剂和饱和NaHCO3水溶液之间分配。浓缩有机层以给出化合物18(0.44g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.56-1.82(m,2H),1.82-2.00(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.15-2.33(m,2H),2.36(br s,3H),2.40-2.55(m,2H),2.62(s,3H),2.61-2.71(m,2H),2.78(br s,2H),5.15(br s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H)。MS m/z 462(M+H)+。
实施例22
2-甲氧基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二 氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈(化合物20)
步骤A：2-甲氧基-4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]-辛-7-基)苯甲腈，22a
使用实施例21，步骤B中的方法，以4-异硫氰酸根合-2-甲氧基苯甲腈代替4-异硫氰酸根合-2-甲基苯甲腈制备产物(0.294g)。
步骤B：4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)- 2-甲氧基苯甲腈，22b
使用实施例21，步骤C中的方法，以2-甲氧基-4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-辛-7-基)苯甲腈代替4-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺-[3.4]辛-7-基)-2-甲基苯甲腈制备产物(0.244g)。MS m/z 381(M+H)+。
步骤C：2-甲氧基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代- 5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈，化合物20
使用实施例21，步骤D中的方法，以4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-甲氧基苯甲腈代替4-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-辛-7-基)-2-甲基苯甲腈制备产物(0.063g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.71(q,J＝10.4Hz,2H),1.83-2.01(m,2H),2.13(br s,2H),2.16-2.33(m,2H),2.36(s,3H),2.41-2.56(m,2H),2.62-2.74(m,2H),2.78(br s,2H),3.97(s,3H),5.15(brs,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),8.09-8.12(m,1H)。MS m/z 478(M+H)+。
实施例23
2-4-(8-氧代-5-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛- 7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物15)
步骤A：4-((5-((1-氰基环丁基)氨基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，23a
将环丁酮(6.2mL，82.8mmol)和氰化钠(4.06g，82.8mmol)依次添加到4-((5-氨基嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例9，步骤B)(12.2g，41.4mmol)于乙酸(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在通风柜中，减压下浓缩该溶液。用EtOAc(200mL)稀释残余物，并用1M Na2CO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩成粗油性残余物。在硅胶上的色谱法(EtOAc-庚烷梯度为0％至60％)给出纯化合物23a(12.6g，81％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.72–1.86(m,2H),1.91–2.07(m,2H),2.12–2.31(m,2H),2.31–2.45(m,2H),2.68–2.88(m,2H),3.17–3.37(m,2H),3.70–3.91(m,3H),5.00–5.16(m,1H),8.05(s,2H)。C19H27N5O3MS m/z374(M+H)+。
步骤B：4-((5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，23b
在60℃，加热DMA(10mL)中的4-((5-((1-氰基环丁基)氨基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.250g，6.61mmol)和新鲜制备的4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈(0.342g,1.50mmol)2小时。向反应混合物再投料4-异硫氰酸根合-2-三氟甲基-苯甲腈(0.342g,1.50mmol)，并继续在60℃加热过夜。使混合物冷却至室温并添加MeOH(2mL)和1MHCl水溶液(2mL)。在室温下保持搅拌1小时。添加EtOAc(50mL)并且所得的溶液用1M Na2CO3水溶液(150mL)洗涤。将有机层置于MgSO4上方干燥，过滤并浓缩至干燥。通过色谱法在硅胶上纯化该粗材料(EtOAc-庚烷梯度为0至50％)。收集带有产品的组分并在减压下浓缩以产生无定型固体(0.331g，74％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.48(s,9H),1.68–1.81(m,1H),1.82–1.98(m,2H),1.98–2.14(m,2H),2.20–2.37(m,1H),2.38–2.55(m,2H),2.65–2.86(m,2H),3.23–3.42(m,2H),3.76–3.91(m,2H),5.16–5.37(m,1H),7.83(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.90–8.06(m,2H),8.50(s,2H)。MS m/z 546.9(M+H-tBu)+。
步骤C：2-4-(8-氧代-5-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，化合物15
在搅拌下，将TFA(1mL)添加至搅拌的4-((5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)嘧啶-2-基)氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.331g，0.549mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温下持续搅拌该混合物2小时，然后在减压下浓缩。在减压下将残余物与甲苯(3x15mL)共蒸发。通过柱层析在硅胶上纯化粗油性残余物(MeOH-二氯甲烷0％至10％)。收集纯组分并浓缩。用Et2O研磨给出为白色固体的产品(0.270g，95％)。m.p.137.4℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51–1.73(m,1H),1.86–2.08(m,2H),2.12–2.31(m,2H),2.37–2.49(m,2H),2.56–2.71(m,2H),3.09–3.23(m,2H),3.24–3.33(m,2H),5.19–5.41(m,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(br s,2H),8.74(s,2H)。MSm/z 503.0(M+H)+。
实施例24
4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物16)
将甲醛(于水中37％重量，0.097mL，1.29mmol)添加至2-4-(8-氧代-5-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例23，步骤C)(0.162g，0.322mmol)于DCE(5mL)中的溶液。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.216g，0.967mmol)之前，在室温下持续搅拌该混合物30分钟。继续该反应过夜，然后用EA(25mL)稀释。用1M Na2CO3水溶液(10mL)洗涤该溶液。用EA(20mL)萃取水相。合并的有机层置于MgSO4上方干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。在硅胶上的色谱法(MeOH-DCM梯度为0％至10％)给出无定型固体。用Et2O研磨提供白色固体(0.083g，47％)。m.p.161.9℃。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.71–1.85(m,1H),1.92–2.13(m,2H),2.14–2.36(m,4H),2.39(s,3H),2.42–2.60(m,3H),2.68–2.80(m,2H),2.80–2.95(m,2H),5.05–5.29(m,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.90–8.04(m,2H),8.50(s,2H)。MS m/z 517.0(M+H)+。
生物学实施例
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
生物样品中受体的拮抗作用对于本领域技术人员已知的多种目的是有用的。此类目的的示例包括但不限于生物测定法、基因表达研究和生物目标识别。
本发明的某些实施方案涉及通过拮抗需要此类治疗的患者或受试者的AR的治疗方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的式(I)的化合物或包含所述化合物的组合物。
式(I)的化合物作为AR拮抗剂或用于治疗AR介导的疾病、紊乱或病症的活性，可在体外或体内进行测定。可使用AR介导的疾病、紊乱或病症的动物模型，如啮齿动物或灵长类动物模型，对本发明化合物的体内疗效进行评估。体内评估可进一步定义为雄性激素依赖性器官发育(赫什伯格(Hershberger))测定法或作为肿瘤异种移植模型。基于细胞的测定法可使用例如从表达野生型或突变型AR的组织分离的细胞系来进行。另外，可执行基于生化或基于机制的测定法，例如使用纯化蛋白、杂交法、RT-PCR等进行转录测定。
体外测定法包括确定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明化合物处理细胞的后续功能后果的测定法。体外测定法的替代或附加可用于定量抑制剂在细胞内结合至蛋白质或核酸分子的能力。
抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/靶标分子复合物并确定放射性标记结合的量来测量。另选地或除此之外，抑制剂结合可通过运行竞争实验来确定，其中新抑制剂与经纯化的蛋白质或结合到已知放射性配体的核酸一起培养。用于测定作为AR拮抗剂的本发明式(I)的化合物的示例性系统的详细条件在下文的生物学实施例中陈述。
此类测定是示例性的，并非旨在限制本发明的范围。熟练的从业人员能够理解，可以对传统的测定方法进行修改以开发等效的或其他的测定方法，其可用于同等的评估活性或以其他方式表征如本文所述的化合物和/或组合物。
体外测试
生物学实施例1
AR拮抗作用(WT或f876f)报告基因测定法
LNCaP AR(cs)和LNCaP F876L荧光素酶细胞系通过转导每个细胞系产生(细胞系产生描述(description of cell line generation)Joseph JD，Lu N，Qian J，Sensintaffar J，Shao G，Brigham D，Moon M，Maneval EC，Chen I，Darimont B，Hager JH的临床相关的雄性激素受体突变对第二代抗雄性激素恩扎鲁胺和ARN-509赋予耐药性(Aclinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509)，发现肿瘤(Cancer Discov)2013；3:1020-1029)，其具有遵循制造商说明书(Qiagen)，在MOI(感染的多重性)为50处的雄性激素响应要素萤火虫荧光素酶慢病毒结构。使用以1:10,000v/v选择的嘌呤霉素(生命科技公司(Life Technologies))产生稳定的聚合群体细胞系。下文协议用于细胞系和本发明式(I)的化合物的测试两者。
将LNCaP细胞生长至约80％的融合度，移除培养基，并且在从具有0.05％的胰蛋白酶EDTA的板分离之前在Hank的平衡盐溶液中冲洗细胞。细胞被提离，并且在完全CSS(木炭汽提的血清)培养基中胰蛋白酶显阴性。在测定之前，将css在细胞上保持24小时，此时将5,000细胞/20μl接种在Greiner 384孔白/白色组织培养处理的板中，并在添加10μL的4x测试化合物(本文所述的化合物)或测试对照物(所有均在含10％css的完全培养基中稀释)之前，在37℃，5％CO2中进一步培养1-2小时。然后添加另一份10μl的4x R-1881激动剂挑战(拮抗剂测定法)或缓冲液(激动剂测定法)(所有均在含10％css的完全培养基中稀释)。激动剂挑战对于WT测试法在400pM，并且对于F876L测试法在600pM。在添加40μL/孔的Steady-Glo荧光素酶检测系统试剂(Promega#E2520)之前，将包含细胞和本文化合物的板在37℃，5％CO2中进一步培育20-24小时。1小时候后，将板读取在BMG Pherastar上的发光。
激动剂挑战：R-1881(美曲勃龙)–激动剂
拮抗剂对照(低对照)：5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)皮考啉腈(WO 2011/103202，实施例19，化合物129，CAS#1332390-06-3)。
计算和公式：
从Pherastar收集RLU结果并直接用于数据计算。
对于测定计算最大&抑制百分比：
抑制％：
(1-(样品RLU-平均低对照RLU[10μM拮抗剂对照])/(平均高对照RLU[400pM R-1881]-平均低对照RLU[10μM拮抗剂对照]))*100。
1μM R-1881激动剂最大％：
((样品RLU-平均低对照RLU[DMSO/缓冲液])/(平均高对照RLU[1μMR-1881]-平均低对照RLU[DMSO/缓冲液]))*100。
使用计算的RLU数据和数据拟合宏实现了EC/IC50计算。
使用最小二乘法拟合数据成以下公式：
其中
Y[低化合物]＝具有非活性化合物的Y值
Y[高化合物]＝具有完全活性化合物效应子的Y值
Hill＝Hill系数
EC/IC50＝具有50％效果的化合物的浓度
表2示出了所得数据。
表2.
如本文所用：
pIC50被定义为–Log10([以摩尔]表达的IC50)。
pEC50被定义为–Log10([以摩尔]表达的EC50)。
最大％Inh被定义为覆盖测试浓度范围，对于化合物所观察到的R1881控制响应的最大％抑制。
最大％Stim被定义为覆盖测试浓度范围，对于化合物所观察到的最大％刺激(激动剂响应)。
LNCaP-AR-wt ANT是指使用与雄性激素响应要素萤火虫荧光素酶慢病毒构建体和野生型雄性激素受体(AR-wt)在拮抗剂模式下稳定转染的LNCaP细胞的报告基因测定法。
LNCaP-AR-wt AG是指使用与雄性激素响应要素萤火虫荧光素酶慢病毒构建体和野生型雄性激素受体(AR-wt)在激动剂模式下稳定转染的LNCaP细胞的报告基因测定法。
LNCaP-AR-F876L ANT是指使用与雄性激素响应要素萤火虫荧光素酶慢病毒构建体和F876L突变体雄性激素受体(AR-F876L)在拮抗剂模式下稳定转染的LNCaP细胞的报告基因测定法。
LNCaP-AR-F876L AG是指使用与雄性激素响应要素萤火虫荧光素酶慢病毒构建体和F876L突变体雄性激素受体(AR-F876L)在激动剂模式下稳定转染的LNCaP细胞的报告基因测定法。
生物学实施例2
Cell Western测定中的AR
将LNCaP细胞(8,000/孔)铺板在涂覆有聚-d-赖氨酸的板中的包含10％木炭葡萄聚糖汽提的血清的RPMI培养基中。24小时后，用从30μM至0.0003μM的化合物处理细胞。在化合物添加20小时后，将细胞固定20'(PBS中30％的甲醛)。将细胞在PBS 0.1％Triton(50μL/孔，三次，每次5')透化，并用LiCor封闭液(50μL/孔，90')封闭。然后在4℃，将孔培育过夜，所述孔具有在LiCor封闭液/0.1％Tween-20中1:1000稀释的兔IgG雄性激素受体抗体(AR-N20，圣克鲁兹(anta Cruz)抗体)。用0.1％Tween-20/PBS(50μL/孔，每次5')洗涤孔，然后在0.2％Tween-20/0.01％SDS/LiCor封闭液中，在黑暗中稀释的山羊抗兔IRDye<TM>800CW(1:1000)和DRAQ5DNA染料(1:10,0000对于5mM储备液)中培养(90')。细胞在0.1％Tween-20/PBS洗涤(50μL/孔，每次5')。移除洗涤缓冲液，并且使用LiCor Odyssey读取板。
生物学实施例3
LNCaP Ar定位测定法
在第1天，将LNCaP细胞接种在板上，并在添加预稀释的20μl化合物或DMSO(基础的，载体控制)之前，在37℃培育过夜。在37℃培育板1-2小时，然后加入20μl配体溶液(拮抗剂模式，高对照)或CSS培养基(激动剂模式，未刺激的对照)，并培养细胞+/-24小时。
将细胞固定在140μL的10％甲醛(最终5％)中，并在室温下培养板15-20小时。添加100μL 100％的冰冷的甲醇(在-20℃下储存)以透化细胞，启动抗体染色方案并制备用于成像的板。使用间接免疫荧光测定法进行染色：对于AR，第一抗体是特异性小鼠抗AR抗体(ab49450，Abcam)，随后是第二山羊抗老鼠抗体，携带alexa 488荧光团；对于PSA，第一抗体是特异性兔抗-PSA抗体(5365S，细胞信号技术公司(Cell SignalingTechnology))，随后是第二山羊抗兔抗体，携带alexa 568荧光团。对于细胞核，细胞用Hoechst复染，并且对于细胞质染色，用cellmaskTM。在4℃洗涤板并保持在PBS中直至进一步处理。
使用在Opera上的20xW透镜(珀金埃尔默(Perkin Elmer))成像板，然后应用下列计算以导出得自该测定法的报告的数据。
LC＝低控制值的中值＝最小转位
＝CSS培养基中的细胞(0,5％DMSO)，并且示出最小转位HC＝高控制值的中值＝最大转位
＝在包含1nM R1881配体(0.5％DMSO)的CSS培养基中的细胞％效应＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
％CTL＝高对照的％＝(样品/HC)*100
几个特征被计算但包括：
比例_Nuc2Cell_AR_总IntBC.中值：在单个细胞水平上计算为“总核AR强度”/“总细胞AR强度”的核中的总AR的％，然后报告遍及所有细胞的中值均为特征[％效应]
细胞_AR_平均IntBC.中值：在整个细胞中AR的水平[％效应]
Cyto_AR_平均IntBC.中值：在细胞质中AR的水平[％效应]
Nuc_AR_平均IntBC.中值：在细胞核中AR的水平[％效应]
细胞_Rpt_平均IntBC.中值：在整个细胞中PSA水平[％效应]
细胞计数_全部检测的：细胞数量
生物学实施例4
前列腺癌细胞活力测定VCaP
以125,000个细胞/mL的浓度，将含有10％木炭汽提的血清的无苯酚红DMEM中的VCaP细胞计数并接种到具有透明底部的黒色384孔板中。每孔加入16μl的悬浮液并培育48小时以使细胞粘附。48小时之后，将一系列半对数稀释的12点的每个化合物以16μL，以最终100μM至0.0003μM的浓度添加到细胞中。式(I)的化合物还在拮抗剂模式下使用30pMR1881运行，其中将8μL的化合物添加到细胞中，之后添加8μL的R1881。在37℃培育5天后，添加16μL的CellTiter-Glo(普洛麦格(Promega))至细胞，并且使用远景公司(Envision)确定每个孔的相对发光单元(RLUs)。对于每个样品确定刺激百分比和抑制％，并使用GraphPadPrism绘图。表3示出了所得数据。
表3：
*n＝1
NC＝未计算的(差的曲线拟合)
生物学实施例5
LNCaP增殖测定法
在T150烧瓶中，LNCaP细胞在RPMI 10％FBS中扩展。将细胞用0.25％的胰蛋白酶逐出，在完全培养基中洗涤，离心(300g，3分钟)，并且吸出上清液。将细胞再悬浮于具有1％木炭汽提的血清(CSS)的RPMI无苯酚红介质中，并使用ViCELL(Beckman Coulter)计数。将7500细胞添加到白色光学底部384-孔板的每个孔中，并在37℃5％CO2中培养2天。在RPMICSS中使用50mM储备溶液制备化合物稀释液，并且单独添加至细胞(激动剂模式)或与0.1nMR1881组合添加(拮抗剂模式)。培养该板4天，之后添加CellTiter-Glo荧光细胞活力试剂盒试剂(普洛麦格(Promega))。将板置于摇动器上，以3000rpm持续10分钟，然后使用发光测定默认设置在EnVision板读取器(Perkin Elmer)上读取。分析数据，归一化到0.1nM R1881刺激，并在GraphPad Prism中绘图。表4示出了所得数据。
表4.
NC＝未计算的(差的拟合)；ND＝未测定的
体内测定
生物学实施例V1
赫什伯格测定法
使用Hershberger测定法评估AR拮抗剂对体内的雄性激素依赖性信号的影响。在该测定法中，在存在睾丸素的情况下(0.4mg/kg丙酸睾丸素)，给青春期的去势雄性斯普拉格-杜勒鼠施用本文所述的AR拮抗剂，并且测量雄性激素依赖性器官的重量。持续给药10天，并且在最后一次剂量后24小时进行测量。通过与去势控制比较，评估AR和随后抑制器官生长的拮抗程度。式(I)的化合物为口服QD，并通过在5个雄性激素敏感器官(ASO)中的重量变化进行最终评价：成对的考珀腺体(CG)、具有精液和凝结腺体的精囊(SVCG)、龟头(GP)、前列腺(VP)和提肛肌海棉球肌(Levator Ani-Bulbocavernosus)复合体(LABC))。根据测定指导方针，在5个器官中，有2个器官需要对ASO进行统计学意义上的抑制，才能将化合物归类为抗雄性激素药物(分析通过t-检验/曼-惠特尼进行)。
除非另有说明，本文中所定义的化合物以30mg/kg施用，并且氟他胺(FT)，阳性对照，以3mg/kg施用。所有化合物均与丙酸睾丸素(TP，0.4mg/kg)共同施用，所述丙酸睾丸素(TP，0.4mg/kg)也单独施用，未处理的对照(仅去势的大鼠用作完全雄性激素阻断的对照)。在5个器官的至少2中实现的ASO的统计显著变化表明活性化合物。对于所有研究(平均器官重量(TP控制％)±SD(n＝6))，报告具有精液和凝结腺体的精囊(SVCG)和前列腺(VP)抑制生长的数据。
生物学实施例V2
去势难治性前列腺癌异种移植研究
将六至七周的年老雄性SCID无毛封闭群小鼠(SHO，查尔斯河实验室(Charlesriver Laboratories))用作异种移植研究的宿主菌株。将LNCaPSRαF876L细胞培养成3-D球状体并扩增，之后在动物的侧腹皮下注射(提供快速去势)。简而言之，在24-孔板的铺板500μL＝2×105个细胞/孔之前，将5mls培养基中的细胞+5mL的cultrex预混。将板@37℃下培育30分钟，然后在顶部上添加完整的培养基并培养3-D菌落的生长。7天后，移除培养基，冷冻板，并将每个孔的内容物、500μL的cultrex和细胞注射至受体小鼠的侧腹。每周监测肿瘤体积(长×宽2/2)。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，将动物随机分入治疗组。治疗期间，每两周监测肿瘤体积。在研究结束时，计算肿瘤生长抑制(TGI)：100–(处理的/对照*100)。研究结束时收集肿瘤并且贮存供进一步分析。
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (35)

1.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S或O；
R1选自氯、甲基、甲氧基、二氟甲基和三氟甲基；
R2a和R2b独立地为C1-6烷基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的或取代的C3-C10环烷基，或未取代的或取代的C3-C10杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基；其中所述取代的C10环烷基或取代的C3-C10杂环基任选独立地被C1-3烷基或环丙基取代基取代；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-6烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基、氰基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；以及-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(C6-10芳基)，其中C6-10芳基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-6烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为S。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为氯、甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为氯或三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a和R2b各独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y为N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-6烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自甲氧基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-3烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中G选自g1和g2
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中G为g1
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，并且其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中G为g1
其中R3选自氢和甲基。
14.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-4烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-4烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
15.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯、甲基或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自甲氧基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；
使得在C1-3烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
16.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C或N；
Y为C或N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
17.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C；
Y为N；
G选自g1和g2
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
18.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C；
Y为N；
G为g1
其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
19.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
Z为S；
R1为氯或三氟甲基；
R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；
X为C；
Y为N；
G为g1
其中R3选自氢和甲基；
其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。
20.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式，
所述化合物选自
5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
3-甲基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈；
4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-[4,4-二甲基-5-氧代-3-[2-(4-哌啶基氧)嘧啶-5-基]-2-硫代-咪唑啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(4,4-二甲基-3-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈；
2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈；
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈盐酸盐；
2-氯-4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈；
4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(8-氧-5-(2-(哌啶-4-基氧)嘧啶-5-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)嘧啶-5-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
2-甲基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
2-甲基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
2-甲氧基-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
2-甲氧基-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
2-氯-4-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧)苯基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
2-氯-4-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
2-氯-4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈；
以及
2-氯-4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲腈。
21.权利要求18的化合物，所述化合物选自4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈、4-(4,4-二甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈、4-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧)吡啶-3-基)-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈和4-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或20所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求21所述的化合物和药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
26.一种药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物和醋酸阿比特龙。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，所述药物组合物还包含泼尼松。
28.一种通过向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式治疗对其有需要的受试者中的疾病、综合征、病症或紊乱的方法，其中所述疾病、所述综合征、所述病症或所述紊乱受一种或多种雄性激素受体类型的拮抗作用影响。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或紊乱选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或紊乱为前列腺癌。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或紊乱为去势难治性前列腺癌。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或紊乱为转移性去势难治性前列腺癌。
33.一种治疗紊乱的方法，所述紊乱选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物。
34.根据权利要求1中所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗疾病、综合征、病症或紊乱，所述疾病、综合征、病症或紊乱选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌。
35.根据权利要求1中所述的化合物作为一种方法用于治疗对其有需要的受试者中的疾病、综合征、病症或紊乱的用途，所述疾病、综合征、病症或紊乱选自前列腺癌、去势难治性前列腺癌和转移性去势难治性前列腺癌。
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