KR20230035569A

KR20230035569A - 전립선암의 치료 방법

Info

Publication number: KR20230035569A
Application number: KR1020237000390A
Authority: KR
Inventors: 주앙 데 알바로; 조셉 루이스 파라-팔라우; 자리아나 니콜로바; 조르지 디 마르티노; 엘렌 필바로프; 아이다 아론칙; 마르티나 말라테스타
Original assignee: 셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2021-06-04
Publication date: 2023-03-14
Also published as: JP2023529367A; WO2021247977A1; CN116056707A; US20230241063A1; EP4161507A1

Abstract

본 출원은 일반적으로 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제를 사용하여 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제는 전립선암 세포를 안드로겐 수용체 경로 억제제 (ARPI) 치료에 대해 재감작화시킨다.

Description

전립선암의 치료 방법

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2020년 6월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/035,622를 우선권 주장하며, 그의 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.

<기술분야>

본 출원은 일반적으로 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제를 사용하여 전립선암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이며, 여기서 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제는 전립선암 세포를 안드로겐 수용체 경로 억제제 (ARPI) 치료에 대해 재감작화시킨다.

전립선암은 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이고, 남성에서 가장 흔히 진단되는 암이다. 전립선암 종양은 주로 전립선 관강내 상피 세포로 구성된다. 전립선 관강내 상피 세포의 분화는 부분적으로 전립선-특이적 마커의 안드로겐 수용체 (AR)-구동 발현에 의해 제어된다. AR은 불명확하게 유지되는 메카니즘을 통해 세포의 생존을 제어하는 전사 인자로서 기능하는 스테로이드 수용체이다. 안드로겐의 고갈은 정상 전립선 관강내 상피 세포의 사멸을 유발하며, 이는 그의 생존에서 AR 경로의 중요한 역할을 입증한다. 암성 전립선 세포는 계속 AR을 발현하고, 그의 생존은 또한 안드로겐의 존재에 의존하며, 이는 안드로겐 박탈이 진행성 전립선암을 갖는 환자를 위한 선택 요법이 되게 한다. 전립선암에 대한 1차 치료는 안드로겐 박탈 요법 (ADT)의 사용을 통해 순환 안드로겐 수준을 감소시키는 것을 목표로 한다. ADT는 초기에 전립선암 성장을 감소시키는 데 효과적이지만, 치료의 2 내지 3년 후에 대부분의 환자는 거세-저항성 전립선암 (CRPC)으로 진행되고, 종양 성장은 심지어 거세 수준의 안드로겐의 존재 하에서도 진행될 것이다. 질환 진행의 이 시점에서, 치료 옵션의 수는 매우 제한되게 된다.

거의 모든 유형의 전립선암은 선암종이다. 이들 암은 전립선 세포, 즉 정액에 첨가되는 전립선액을 만드는 세포로부터 발생한다. 전립선에서 기원하는 다른 유형의 암이 있고, 일부는 이들이 기원하는 조직에 의해 정의되고, 다른 것은 요법에 대한 그의 저항성에 의해 정의된다.

거세-저항성 전립선암 (CRPC)은 안드로겐 고갈 요법 (ADT)에도 불구한 질환 진행에 의해 정의되고, 혈청 전립선-특이적 항원 수준의 지속적인 상승, 기존 질환의 진행, 및/또는 새로운 전이의 출현으로서 나타날 수 있다. 아비라테론 및 엔잘루타미드와 같은 강력한 호르몬 요법은 거세-저항성 전립선암 (CRPC)을 갖는 남성에 대한 효과적인 치료일 수 있다. 그러나, 거의 모든 남성이 결국 이들 작용제에 대한 약물 내성을 발생시킨다.

신경내분비 세포는 전립선에서의 상피 집단 중 하나이다. 신경내분비 전립선암 (NEC)은 전립선 상피 신생물의 특별한 유형의 신경내분비 분화로 간주된다. 신경내분비 전립선 암종의 정의는 여전히 나타나고 있으며, 다양한 하위유형을 포함한다.

따라서, 전립선암에 대한 보다 효과적인 치료에 대한 필요가 남아있고, 본 개시내용은 이러한 필요를 충족시킨다.

본 출원은 일반적으로 전립선암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 방법은 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제는 전립선암 세포를 안드로겐 수용체 경로 억제제 (ARPI) 치료에 대해 재감작화시킨다. 일부 실시양태에서, 이들 방법은 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 안드로겐 수용체 경로 억제제 (ARPI) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용의 측면 및 실시양태는 전립선암, 예컨대 거세 저항성 전립선암 (CPRC), 신경내분비 전립선암 (NEPC), 항안드로겐 저항성 전립선암, 엔잘루타미드 저항성 전립선암, 아비라테론 저항성 전립선암, ARPI 유도된 약물 저항성 전립선암에 걸린 대상체를 치료하기 위한 방법 및 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다. 적어도 하나의 실시양태는 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 ARPI의 투여는 전립선암 세포를 ARPI에 재감작화시킴으로써 치료 효과를 증진시킨다.

한 측면에서, 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mCRPC를 치료하는 방법이 제공된다:

.

일부 실시양태에서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제는 (a) 경구로; 및/또는 (b) 약 60 mg의 용량으로; 및/또는 (c) 1주 1회; 및/또는 (d) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 선행 ARPI 요법에 실패하였다. 일부 실시양태에서, 선행 ARPI 요법은 엔잘루타미드이다.

일부 실시양태에서, 방법은 ARPI 및 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손을 LSD-1 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 ARPI 요법에 실패하였고, ARPI는 선행 ARPI와 상이하거나 또는 동일하다. 일부 실시양태에서, 선행 ARPI 요법은 엔잘루타미드이다.

일부 실시양태에서, ARPI는 아비라테론이다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 (a) 경구로; 및/또는 (b) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는 (c) 1일 1회; 및/또는 (d) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에 투여된다.

일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 (a) 경구로; 및/또는 (b) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는 (c) 12시간마다; 및/또는 (d) 1일 2회; 및/또는 (e) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로; 및/또는 (f) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에 투여된다.

한 측면에서 mCRPC의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mCRPC를 치료하는 방법이 제공되며:

;

여기서 LSD-1 억제제는 계열 변환으로 인한 거세 저항성을 역전시킨다.

일부 실시양태에서, 프레드니손은 (a) 경구로; 및/또는 (b) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는 (c) 12시간마다; 및/또는 (d) 1일 2회; 및/또는 (e) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로; (f) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에 투여된다.

또 다른 측면에서, 엔잘루티미드를 사용한 선행 요법에 실패한 대상체에서 mCRPC를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 다음을 포함한다: 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 28-일 사이클에서

(a) 경구로; 및/또는

(b) 약 60 mg의 용량으로; 및/또는

(c) 1주 1회; 및/또는

(d) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에

투여하고,

여기서 LSD-1 억제제는 계열 변환으로 인한 거세 저항성을 역전시키는 것인

제1 단계,

그 후에 LSD-1 억제제, 아비라테론, 및 프레드니손을 병용 투여하고, 여기서 LSD-1 억제제는 28-일 사이클에서

(e) 경구로; 및/또는

(f) 약 60 mg, 40 mg 또는 20 mg의 용량으로; 및/또는

(g) 1주 1회; 및/또는

(h) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에

투여되고,

여기서 아비라테론은

(i) 경구로; 및/또는

(j) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는

(k) 1일 1회; 및/또는

(l) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에

투여되고,

여기서 프레드니손은

(m) 경구로; 및/또는

(n) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는

(o) 12시간마다; 및/또는

(p) 1일 2회; 및/또는

(q) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로;

(r) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에

투여되는 것인

제2 단계.

일부 실시양태에서, 종양 크기가 감소되었거나, 또는 전립선 특이적 항원 (PSA) 수준이 기준선과 비교하여 감소되었다.

상기 요약 및 하기 도면의 설명과 상세한 설명은 둘 다 예시적이고 설명적이다. 이들은 본 발명의 추가의 세부사항을 제공하도록 의도되지만, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다른 목적, 이점 및 신규 특색은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

도 1a 및 1b는 3일 동안 지시된 농도의 화합물 A로 처리된 PC3 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 2a 및 2b는 총 6일 동안 제0일 및 제3일에 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 10 uM로 처리된 LNCaP-AR CRISPRi TP53/RB1 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제6일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 3a 및 3b는 총 6일 동안 제0일 및 제3일에 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 10 uM로 처리된 TKO 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제6일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 3c 및 3d는 총 14일 동안 제0일 및 제6일에 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 10 uM로 처리된 TKO 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제14일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 4a 및 4b는 총 14일 동안 제0일 및 제6일에 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 10 uM로 처리된 DKO 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제14일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 5a 및 5b는 8일 동안 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 (10 uM)로 처리된 TKO 및 DKO 세포를 나타낸다. Krt8 유전자 발현을 qPCR에 의해 결정하였다.
도 6a 및 6b는 3일 동안 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드로 처리된 LNCaP-AR 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 7a 및 7b는 3일 동안 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 10 uM로 처리된 VCaP 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 8a 및 8b는 6일 동안 지시된 농도의 화합물 A 및 엔잘루타미드 10 uM로 처리된 LNCaP 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제6일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 셀타이터 글로 발광 검정을 사용하여 결정하였다.
도 9는 실시예 2의 전체 연구 설계를 나타낸다.

I. 개요

본 발명은 전립선암 및/또는 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 리신 특이적 데메틸라제-1 (LSD-1) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 LSD-1 억제제는 전립선암 세포를 안드로겐 수용체 경로 억제제 (ARPI)에 재감작화시킨다. 일부 예에서, 대상체는 선행 ARPI 요법에 실패하였다. 일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 ARPI 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용은, 본원에 기재된 실시양태에서, 방법이 전립선암 세포를 ARPI에 재감작화시킴으로써 ARPI의 치료 효과를 증진시키고/거나, LSD-1 억제제가 전립선암 세포의 계열 형질전환을 차단 및/또는 역전시키고/거나, 차단 또는 역전이 ARPI의 유효성을 연장시켜 전립선암 치료에 긍정적으로 영향을 미친다는 것을 인식한다.

실시예 1에 상술된 바와 같이, LSD-1 억제제, 예컨대 화합물 A는 전립선 암종 세포를 치료하고 CRPC 및 NEPC 세포에서 임상적으로 유익한 항안드로겐 요법의 지속성을 연장시키기 위해 적어도 1종의 ARPI와 조합하여 사용될 수 있다. 실시예 1에서 사용된 모델 ARPI는 엔잘루타미드 (ENZA)이다. 특히, 실시예 1의 데이터는 LSD-1 억제제 화합물 A가 신경내분비 및/또는 거세 저항성 전립선암 세포를 ARPI로의 치료에 대해 재감작화시킬 수 있다는 것을 입증한다. 또한, LSD-1 억제제 화합물 A는 전립선 암종 세포에서 ARPI 반응을 증진시키는 것으로 밝혀졌다.

전립선암은 미국에서 남성에서 두 번째로 가장 흔한 악성종양이다. 현행 표준 관리는 안드로겐 고갈 요법 (ADT)으로 이루어지지만, 급속 완화 후 암 세포는 결국 저항성을 획득하고 거세 저항성 전립선암 (CRPC)이 진행된다. CRPC는 엔잘루타미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 차세대 ARPI로 치료된다. 대부분의 경우, 초기 반응 후에, 질환은 안드로겐-의존성 CRPC로서 재발한다. 대신 환자의 하위세트는 ARPI 치료 후 신경내분비 (NE) 표현형을 특징으로 하는 안드로겐 수용체 (AR)-비의존성 질환이 발생한다. 약물 저항성 및 NE 표현형의 발생을 유도하는 메카니즘은 여전히 완전히 이해되지 않지만, 최근 연구는 세포 가소성 및 줄기-세포 유사 특성의 재획득이 저항성을 유도할 수 있음을 시사한다.

다양한 세포 및 동물 모델을 사용하여 화합물 A 단독, ARPI 단독, 및 화합물 A + ARPI의 조합물을 이용한 항암 치료의 유효성을 평가하였다. 이용된 세포주는 다음을 포함하였다: (i) 전립선-특이적 항원 (PSA) 및 안드로겐 수용체 (AR)의 발현을 포함한 임상 전립선 암종의 특징을 나타내는 VCaP 세포; (ii) 널리 허용되는 NEPC 세포 모델인 전립선암 세포 PC3; (iii) 종양 단백질 53 (TP53) 및 망막모세포종 단백질 1 (RB1)이 고갈된 LNCaP-AR 세포; (iv) NEPC 표현형을 연구하는 데 사용되는, 포스파타제 및 텐신 상동체 (Pten), Rb1, 및 Trp53이 결실된 유전자 조작된 마우스 모델로부터의 DKO 세포 (이중 녹아웃) 및 TKO 세포 (삼중 녹아웃).

LSD-1 억제제 + ARPI는 PC3 세포의 유의한 억제를 나타낸다: 전립선암 세포 PC3은 널리 허용되는 인간 NE 전립선암 (NEPC) 세포 모델이다. LSD-1 억제제가 NEPC의 세포 성장에 영향을 미칠 수 있는지를 시험하기 위해, PC3 세포를 화합물 A 및 모델 ARPI, ENZA로 처리하였다. 앞서 기재된 바와 같이 및 도 1a 및 1b에 도시된 바와 같이, 이들 세포는 ENZA에 대해 저항성이다. 추가로, 단일 작용제로서의 화합물 A는 PC3 세포의 세포 증식에 영향을 미치지 않는다. 놀랍게도, 화합물 A 및 엔잘루타미드로의 공동-처리는 PC3 세포의 성장 억제의 47%를 유도하였다 (도 1a 및 1b).

LSD-1 억제제로의 공동-처리는 NEPC를 ARPI 처리에 대해 재감작화시킬 수 있다: 전립선 선암종을 NEPC와 비교하는 포괄적 차세대 서열분석 연구는 주요 유전자 변경을 확인하였다. 원종양유전자 MYCN 증폭은 NEPC 샘플의 40%에서 발견되었고, RB1은 사례의 70-90%에서 상실되었고, TP53은 사례의 56-67%에서 상실되었다. 또한, RB1 상실 및 TP53 돌연변이 또는 결실이 NEPC 종양의 50%에서 함께 발견되었다. 최근 연구는 AR을 과다발현하는 LNCaP 세포에서의 TP53 및 RB1의 고갈이 계열 가소성을 촉진하여 기저 및 신경내분비 마커의 발현을 증가시키고 관강내 마커의 발현을 감소시킨다고 보고하였다. 또한, TP53 및 RB1의 침묵은 항안드로겐-감수성 LNCaP-AR 전립선 세포에 저항성을 부여하기에 충분하였다.

NEPC를 ENZA에 대해 재감작화시키는 LSD-1 억제제의 능력을 추가로 확증하기 위해, CRISPR 간섭 (CRISPRi) 기술을 사용하여 TP53 및 RB1에 대해 고갈된 LNCaP_AR (LNCaP_AR 가이드TP53/RB1) 세포를 단일 작용제로서 및 조합물로서 화합물 A 및 ENZA로 처리하였다. 결과는 화합물 A 또는 ENZA 단독이 이들 세포의 증식에 영향을 미치지 않았음을 나타냈다 (도 2a 및 2b). 그러나, 놀랍게도 화합물 A 및 ENZA로의 공동-처리는 세포 증식의 27% 감소를 나타냈다 (도 2a 및 2b).

유전자 발현 프로파일은 포스파타제 및 텐신 상동체 (Pten), Rb1, 및 Trp53이 결실된 마우스로부터 유래된 종양이 인간 전립선암 신경내분비 변이체와 유사함을 나타내었다. Pten 및 Rb1이 결실된 (이중 녹아웃_DKO 마우스), 또는 Pten, Rb1 및 Trp53이 결실된 (삼중 녹아웃_TKO 마우스) 유전자 조작된 마우스 모델이 NEPC를 연구하기 위해 사용되었다. LSD1 억제제가 이들 마우스-유래 NEPC 세포의 증식에 영향을 미칠 수 있는지를 시험하기 위해, DKO 및 TKO 세포를 단일 작용제로서 및 ENZA와 조합하여 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A 단독은 TKO 및 DKO 세포 증식 둘 다에 대해 경미한 효과를 나타냈다 (도 3a, 3b, 4a 및 4b). 그러나, 화합물 A 및 모델 ARPI ENZA를 조합한 경우, 보다 큰 증식 감소가 관찰된다. 구체적으로, TKO 세포에서 세포 증식의 55%의 감소가 처리 6일 후에 달성되었고, 65%가 처리 14일 후에 관찰되었다 (도 3a, 3b, 3c, 및 3d). DKO 세포에서 세포 성장 정지는 >3 uM의 화합물 A 및 보다 고농도의 화합물 A 유도된 세포 사멸과 함께 달성되었다 (도 4a 및 4b).

LSD1 억제가 NE 표현형을 AR-유도된 상피 상태로 역전시키는 NEPC 가소성에서 역할을 할 수 있음을 추가로 확인하기 위해, DKO 및 TKO 세포를 화합물 A 단독으로 및 ENZA와 조합하여 처리하였다. 단일 작용제로서의 화합물 A는 DKO 세포에서 관강내 계열 마커 Krt8의 발현을 유도하였고, ENZA 처리와 조합되는 경우에 케라틴8 (Krt8) 발현의 유도는 훨씬 더 현저하였다 (각각 1.5배 및 4.5배) (도 5a 및 5b). 추가로, TKO 세포는 더 높은 수준의 신경내분비 마커를 발현하고, ADT에 대해 더 저항성인 것으로 나타났다. TKO 세포에서, 단일 작용제로서의 화합물 A는 심지어 ≥1 uM의 보다 낮은 농도에서도 Krt8의 발현을 유도할 수 있었다 (도 5a 및 5b).

이들 결과는 LSD-1 억제제, 예컨대 화합물 A가 계열 형질전환을 변화시킴으로써 NEPC를 ARPI 처리에 대해 재감작화시킬 수 있다는 것을 나타낸다.

LSD-1 억제제 화합물 A는 거세 저항성 전립선암 세포를 ARPI 치료에 대해 재감작화시킴.

CRPC에 대한 현행 표준 관리는 ARPI 치료로 이루어진다. AR의 과다발현은 이전에 AR-의존성 CRPC의 모델로서 사용되었다. LSD-1 억제가 ARPI, 예컨대 ENZA에 대한 획득 저항성을 갖는 AR-의존성 CRPC 세포를 재감작화시킬 수 있는지를 시험하기 위해, LNCaP_AR 세포를 화합물 A 및 ENZA로 처리하였다. 단일 작용제로서의 화합물 A는 세포 증식에 대해 어떠한 효과도 갖지 않는 것으로 밝혀졌지만; ENZA와 커플링된 경우에는 세포 성장의 50% 감소가 관찰되었다 (도 6a 및 6b).

NEPC 세포에서 기재된 것과 유사하게, 이들 데이터는 LSD-1 억제제, 예컨대 화합물 A가 ARPI, 예컨대 엔잘루타미드에 대해 저항성인 CRPC 세포를 재감작화시킬 수 있다는 것을 나타낸다.

LSD-1 억제제 화합물 A는 전립선 암종 세포에서 엔잘루타미드 반응을 증진시킴.

ARPI, 예컨대 엔잘루타미드는 현재 전립선암에서 표준 관리로서 사용된다. LSD-1 억제가 엔잘루타미드 요법에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는지를 시험하기 위해, 2가지 잘 특징화된 전립선암 세포 모델인 VCaP 및 LNCaP를 화합물 A 단독으로 및 엔잘루타미드와 조합하여 처리하였다. 결과는 단일 작용제로서의 화합물 A가 VCaP 또는 LNCaP 세포의 증식에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다 (도 7a, 7b, 8a 및 8b). 그러나, ARPI, 예컨대 ENZA로의 공동-처리는 두 세포주 모두에서 ENZA의 효과를 강화시켜 VCaP 세포에서 세포 사멸을 유도하고, LNCaP 세포에서 세포 증식을 60% 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (도 7a, 7b, 8a 및 8b).

II. LSD-1 억제제

본원에 기재된 실시양태에서, LSD-1 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

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상기 화합물의 화학 명칭은 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴이고, 화학식은 C₂₃H₂₁F₂N₅O₂이고, 분자량은 437.44이고, CAS 번호는 1821307-10-1이다. 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴은 미국 특허 출원 번호 14/701,304 (미국 특허 번호 9,255,097)에 기재되어 있다.

III. 안드로겐 수용체 경로 억제제 (ARPI)

안드로겐 수용체 (AR)는 스테로이드 및 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이러한 단백질의 거대 패밀리 중에서, 단지 5종의 척추동물 스테로이드 수용체가 공지되어 있고, 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 및 미네랄로코르티코이드 수용체를 포함한다. AR은 세포내 전사 인자로서 기능하는 가용성 단백질이다. AR 기능은 안드로겐의 결합에 의해 조절되며, 이는 수용체-단백질 상호작용 및 수용체-DNA 상호작용에 영향을 미치는 수용체의 순차적 입체형태적 변화를 개시한다.

ARPI의 예는 아비라테론, 오르테로넬, 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 히드록시플루타미드, 엔잘루타미드 (MDV3100으로도 공지됨; CAS 번호: 915087-33-1), 아팔루타미드, 다롤라타미드, 갈레테론, 트립토페놀리드, 데히드로에피안드로스테론 (DHEA), 시프로테론 아세테이트, 스피로노락톤, RU58841, EPI-001, 안다린, ARN-509 (CAS 번호 956104-40-8), RD162 (CAS 번호 915087-27-3) 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, ARPI는 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 엔잘루타미드에 대한 화학 명칭은 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-술파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 엔잘루타미드의 구조는 하기에 제시되어 있으며, 464.44의 분자량 및 C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S의 분자식을 갖는다:

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본원에 기재된 임의의 실시양태에서, ARPI는 아비라테론일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, ARPI는 아비라테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대, 아세테이트일 수 있다. 아비라테론의 화학 명칭은 (3β)-17-(피리딘-3-일)안드로스타-5,16-디엔-3-올이다. 아비라테론의 구조는 하기에 제시되어 있다:

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아비라테론 아세테이트의 분자량은 391.55이고, 분자식은 C₂₆H₃₃NO₂이다.

일부 실시양태에서, ARPI는 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 적합한 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손 및 덱사메타손을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.

IV. 치료 방법

본 출원은 LSD-1 억제제를 적어도 1종의 ARPI 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용하는 전립선암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전립선암의 치료는 1종 이상의 ARPI 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공-투여되거나 순차적으로 투여되는 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴을 사용한 것이다. 일부 실시양태에서, 전립선암의 치료는 LSD-1 억제제 및 ARPI 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 것이다. 일부 실시양태에서, 전립선암의 치료는 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 및 엔잘루타미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 것이다. 일부 실시양태에서, 전립선암의 치료는 LSD-1 억제제 및 ARPI 아비라테론, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 것이다. 일부 실시양태에서, 전립선암의 치료는 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 및 아비라테론, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 것이다. 일부 실시양태에서, ARPI의 치료는 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손과 조합된다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 치료 유효량의 LSD-1 억제제 및/또는 ARPI가 사용된다. 일부 실시양태에서, LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 ARPI의 치료 이익을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전립선암 세포의 계열 형질전환을 차단 및/또는 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 차단 또는 역전은 ARPI의 유효성을 연장시켜 전립선암 치료에 긍정적인 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전립선암의 세포 주기 정지를 실질적으로 유도하는 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 치료 방법은 2개의 단계를 포함한다: LSD-1 억제제가 제1 28-일 사이클에서 단독요법으로서 먼저 투여되는 제1 단계; 및 LSD-1 억제제가 제2 및 후속 28-일 사이클에서 적어도 1종의 ARPI (코르티코스테로이드와 함께 또는 없이)와 조합하여 투여되는 제2 단계. LSD-1 억제제의 용량이 적어도 1종의 ARPI와 조합하여 투여될 때 허용되지 않는 경우, LSD-1 억제제의 용량은 보다 낮은 용량 (예를 들어, 1일에 60 mg 내지 40 mg 또는 20 mg)으로 조정된다. 예를 들어, 약 60 mg 용량의 LSD-1 억제제가 ARPI, 예컨대 아비라테론과 조합 시 허용되지 않는 경우, LSD-1 억제제의 용량은 약 20 mg 또는 약 40 mg의 용량으로 감소된다.

한 측면에서 mCRPC의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mCRPC를 치료하는 방법이 제공된다:

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일부 실시양태에서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제는 약 20 mg, 40 mg 및 60 mg을 비롯한 약 20 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제는 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제는 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법에 실패하였다. 본원에 사용된 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법에 대한 실패는 기준선과 비교하여 종양 진행 (크기의 증가), 종양 크기의 감소 없음, 또는/및 전립선-특이적 항원 (PSA) 진행으로서 정의될 수 있다. 종양 진행은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST), 버전 1.1에 의한 연부 조직 질환의 방사선촬영상 진행, 또는 PSA 진행의 존재 또는 부재 하에 골 스캔 상의 2개 이상의 문서화된 새로운 골 병변을 갖는 골 전이에 의해 평가될 수 있다. PSA 진행은 각각의 결정 사이에 ≥1주의 간격으로 최소 3회의 상승 PSA 수준에 의해 정의된다. PSA가 진행의 유일한 지표인 경우에 스크리닝에서의 PSA 값은 ≥1 μg/L (1 ng/mL)이어야 하고; 증상의 제어를 위한 전신 글루코코르티코이드에 대한 대상체는 LSD-1 억제제로의 단독요법 치료를 시작하기 전에 전신 글루코코르티코이드에 대해 문서화하면서 전립선암 임상 시험 연구 그룹 (PCWG3) 기준 (문헌 [Scher et al., J Clin Oncol., 34:1402-1418 (2016)])에 의해 PSA 진행을 문서화해야 한다. 일부 실시양태에서, PSA 진행은, 적어도 3주 떨어진 2개의 시점에서의 진행에 의해 확인되는, PSA의 약 25% 초과 및 최저점보다 >약 2 ng/ml의 증가로서 정의된다.

일부 실시양태에서, 선행 ARPI 요법은 엔잘루타미드이다.

일부 실시양태에서, 방법은 안드로겐 수용체 경로 억제제 및 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손을 LSD-1 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법에 실패하였고, 안드로겐 수용체 경로 억제제는 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제와 상이하거나 또는 동일하다. 일부 실시양태에서, 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법은 엔잘루타미드이다.

일부 실시양태에서, 안드로겐 수용체 경로 억제제는 아비라테론이다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 약 1500 mg, 약 1750 mg, 약 2000 mg을 비롯한, 약 250 내지 약 2000 mg 또는 약 250 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 1일 1회 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에 투여된다.

일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 12시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 12시간마다 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일에 약 2.5 mg, 약 5 mg, 또는 약 10 mg의 총 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일에 약 10 mg의 총 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일 또는 제28일에 투여된다.

한 측면에서, 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mCRPC를 치료하는 방법이 또한 제공되며:

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계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전을 평가하는 것은 실시예 2에 기재된 바와 같은 다음 중 어느 하나 또는 그의 임의의 조합에 의해 결정될 수 있다: (i) 18-플루오로-데옥시글루코스 (FDG/FDHT) 흡수의 영상화 데이터; (ii) 생검, 순환 종양 DNA (ctDNA), 순환 종양 세포 (CTC), 신경내분비 펩티드 PD (NEPD), 및 전립선-특이적 항원 (PSA)에 대한 바이오마커 데이터; 및 (iii) 임상 반응. 문헌 [Berger, Nat Rev Clin Oncol., 15(6): 353-365 (2018)]을 참조한다.

계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 다음 중 하나 이상으로 정의될 수 있다: (a) 실시예 2에 기재된 바와 같이 기준선 FDHT-PET로부터의 적어도 30% 증가; 및/또는 (b) 순환 종양 세포 (CTC)에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화; 및/또는 (c) 순환 종양 DNA (ctDNA) 분석에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화; 및/또는 (d) Pro-GRP, CgA, SYP 및 NSE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈청 신경 내분비 펩티드 PD (NEPD) 마커에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화; 및/또는 (e) 안드로겐 수용체 DNA 및 RNA 마커를 평가함으로써 결정된 바와 같은 종양 생검으로부터의 안드로겐 수용체 수준에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화.

일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 실시예 2에 기재된 바와 같이 기준선 FDHT-PET로부터의 적어도 10% 증가, 적어도 15% 증가, 적어도 20% 증가, 적어도 25% 증가에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 실시예 2에 기재된 바와 같이 기준선 FDHT-PET로부터의 적어도 30% 증가에 의해 정의된다. FDHT-PET 영상화를 사용하기 위한 예시적인 프로토콜은 문헌 [Kelloff, Clin Cancer Res. 2005 Apr 15;11(8):2785-808 and Wahl, J. Nucl. Med., 2009 May; 50 Suppl 1:122S-50S]에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 순환 종양 세포 (CTC)에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 순환 종양 세포 (CTC)에서의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 순환 종양 세포를 사용하기 위한 예시적인 프로토콜은 문헌 [Krebs, Ther Adv Med Oncol. 2010; 2(6):351-365]에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 순환 종양 DNA (ctDNA) 분석에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 순환 종양 DNA (ctDNA) 분석에서의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 순환 종양 DNA 분석을 사용하기 위한 예시적인 프로토콜은 문헌 [Donaldson, Annu Rev Med. 2018 Jan 29; 69:223-234]에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 혈청 신경 내분비 펩티드 PD (NEPD) 마커에서의 약 10% 내지 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 혈청 신경 내분비 펩티드 PD (NEPD) 마커에서의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 예시적인 NEPD 마커는 Pro-GRP, CgA, SYP 및 NSE를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 안드로겐 수용체 DNA 및 RNA 마커를 평가함으로써 결정된 바와 같은 종양 생검으로부터의 안드로겐 수용체 수준의 약 10% 내지 약 90%의 변화에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 계열 변환으로 인한 거세 저항성의 역전은 안드로겐 수용체 DNA 및 RNA 마커를 평가함으로써 결정된 바와 같은 종양 생검으로부터의 안드로겐 수용체 수준의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%의 변화에 의해 정의된다.

일부 실시양태에서, ARPI는 아비라테론이다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 약 1500 mg, 약 1750 mg, 약 2000 mg을 비롯한, 약 250 내지 약 2000 mg 또는 약 250 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 1일 1회 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아비라테론은 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에 투여된다.

일부 실시양태에서, 프레드니손은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 12시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 12시간마다 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일에 약 2.5 mg, 약 5 mg, 또는 약 10 mg의 총 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 1일에 약 10 mg의 총 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프레드니손은 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일 또는 제28일에 투여된다.

또 다른 측면에서, 엔잘루티미드를 사용한 선행 요법에 실패한 대상체에서 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)을 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 다음을 포함한다:

대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 28-일 사이클에서

(a) 경구로; 및/또는

(b) 약 60 mg의 용량으로; 및/또는

(c) 1주 1회; 및/또는

(d) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에

투여하고,

제1 단계, 그 후

LSD-1 억제제, 아비라테론, 및 프레드니손을 병용 투여하고, 여기서 LSD-1 억제제는 28-일 사이클에서

(e) 경구로; 및/또는

(f) 약 60 mg, 약 40 mg, 또는 약 20 mg의 용량으로; 및/또는

(g) 1주 1회; 및/또는

(h) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에

투여되고,

여기서 아비라테론은

(i) 경구로; 및/또는

(j) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는

(k) 1일 1회; 및/또는

투여되고,

여기서 프레드니손은

(m) 경구로; 및/또는

(n) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는

(o) 12시간마다; 및/또는

(p) 1일 2회; 및/또는

(q) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로;

투여되는 것인

제2 단계.

일부 실시양태에서, 선행 ARPI 요법에 대한 실패는 본원에 기재된 바와 같이 기준선과 비교하여 종양 진행 (크기의 증가), 종양 크기의 감소 없음, 또는/및 PSA 진행으로서 정의된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 기준선과 비교하여 종양의 크기를 감소시키고/거나 전립선 특이적 항원 (PSA) 수준을 감소시킨다.

본원에 기재된 방법의 한 측면에서, 방법은 전립선암 세포의 세포 주기 정지를 실질적으로 유도하며, 여기서 "실질적으로"는 전립선암 세포의 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 100% 세포 주기 정지로서 정의된다. 전립선암 세포의 세포 주기 정지 퍼센트는 임의의 임상적으로 허용되는 기술을 사용하여 측정될 수 있다.

또 다른 측면에서, 방법은 전립선암의 세포 주기 정지를 완전히 유도한다. 전립선암 세포의 세포 주기 정지는 임의의 임상적으로 허용되는 기술을 사용하여 측정될 수 있다.

마지막으로, 본원에 기재된 방법의 또 다른 측면에서, 방법은 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스를 유도한다. 예를 들어, 방법은 안드로겐 비의존성 암 세포의 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 100% 아폽토시스를 유도할 수 있다. 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스는 임의의 임상적으로 허용되는 기술을 사용하여 측정될 수 있다.

한 측면에서, 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 LSD-1 억제제, ARPI, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 전립선암은 CPRC, 신경내분비 전립선암 (NEPC), 항안드로겐 저항성 전립선암, 엔잘루타미드 저항성 전립선암, 아비라테론 저항성 전립선암, ARPI 유발 약물 저항성 전립선암, 전이성 전립선암, 또는 그의 임의의 조합이다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 방법은 (a) 암 세포 증식의 적어도 약 40% 감소; (b) 암 세포 증식의 약 40% 내지 약 99% 감소; 및/또는 (c) 암 세포 증식의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포 증식의 적어도 약 40% 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포 증식의 약 40% 내지 약 99% 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포 증식의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 일으킨다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 방법은 (a) 종양 크기의 적어도 약 40% 감소; (b) 종양 크기의 약 40% 내지 약 99% 감소; 및/또는 (c) 종양 크기의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기의 적어도 약 40% 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기의 약 40% 내지 약 99% 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 일으킨다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 방법은 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제의 투여와 비교하여 암 세포 증식 및/또는 종양 크기의 보다 큰 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제의 투여와 비교하여 암 세포 증식의 보다 큰 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제의 투여와 비교하여 종양 크기의 보다 큰 감소를 제공한다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 암 세포 증식 및/또는 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 95% 또는 적어도 약 100% 더 클 수 있다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 암 세포 증식 및/또는 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 약 5% 내지 약 100% 더 클 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 암 세포 증식 및/또는 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 더 크다.

일부 실시양태에서, 암 세포 증식의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100% 더 크다.

일부 실시양태에서, 암 세포 증식의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 약 5% 내지 약 100% 더 크다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 암 세포 증식 및/또는 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 더 크다.

일부 실시양태에서, 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100% 더 크다.

일부 실시양태에서, 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 약 5% 내지 약 100% 더 크다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 암 세포 증식 및/또는 종양 크기의 감소는 단일 작용제로서 ARPI 또는 LSD-1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여로 관찰된 것보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 더 크다.

V. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 가이드라인

본원에 기재된 바와 같이, 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)은 암 환자가 치료에 어떻게 반응하는지를 측정하는 데 사용될 수 있다. 하기 정보는 문헌 [Eisenhauer, 2009, New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: Revised RECIST Guideline (Version 1.1) (Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47)]으로부터 발췌/요약된다.

스크리닝에서, 종양 병변/림프절은 측정가능한 또는 비-측정가능한 것으로서 분류될 것이다.

측정가능한 질환: 종양 병변은 하기 최소 크기를 갖는 적어도 하나의 치수 (측정 평면에서의 최장 직경이 기록됨)로 정확하게 측정될 수 있다:

ㆍ CT 스캔에 의해 10 mm (5 mm 이하의 CT 스캔 절편 두께)

ㆍ 임상 검사에 의해 10 mm 캘리퍼 측정치 (캘리퍼로 정확하게 측정될 수 없는 병변은 비-측정가능한 것으로서 기록되어야 함)

ㆍ 흉부 X선에 의해 20 mm

악성 림프절: 병리학적으로 확대되고 측정가능한 것으로 간주되기 위해, 림프절은 CT 스캔에 의해 평가될 때 단축에서 ≥15 mm이어야 한다 (CT 스캔 절편 두께는 5 mm 이하인 것이 권장됨). 기준선 및 추적에서, 단축만이 측정되고 추적될 것이다.

비-측정가능한 질환: 작은 병변 (최장 직경 <10 mm 또는 ≥10 내지 <15 mm 단축을 갖는 병리학적 림프절) 뿐만 아니라 진정으로 비-측정가능한 병변을 포함한 모든 다른 병변. 실제 비-측정가능한 것으로 간주되는 병변은 재현가능한 영상화 기술에 의해 측정가능하지 않은 신체 검사에 의해 확인된, 연수막 질환, 복수, 흉막 또는 심막 삼출액, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관성 침범, 복부 종괴/복부 기관비대를 포함한다.

종양 반응 평가: 표적 병변: 1개 초과의 측정가능한 종양 병변이 기준선에서 존재하는 경우, 모든 침범된 기관을 대표하는 총 최대 5개의 병변 (및 기관당 최대 2개의 병변)까지의 모든 병변이 표적 병변으로서 확인될 수 있고, 기준선에서 기록 및 측정될 수 있다. 표적 병변은 그의 크기에 기초하여 선택되어야 하고 (최장 직경을 갖는 병변), 모든 침범된 기관을 대표하여야 하지만, 또한 재현가능한 반복 측정에 적합한 것이어야 한다. 병리학적 결절은 CT 스캔에 의해 ≥15 mm의 단축의 측정가능한 기준을 충족시켜야 하고, 이들 결절의 단축만이 기준선 합계에 기여할 것임을 주목한다. 모든 다른 병리학적 결절 (단축 ≥10 mm, 그러나 <15 mm를 갖는 것)은 비-표적 병변으로 간주된다. 단축 <10 mm를 갖는 결절은 비-병리학적인 것으로 간주되고, 기록되거나 추적되지 않는다. 기준선에서, 표적 병변의 합 (종양 병변의 최장 직경 + 림프절의 단축: 전체 최대치 5)을 기록할 수 있다.

스크리닝 후, 매우 작더라도 각각의 평가를 위해 모든 확인된 표적 병변에 대한 값이 eCRF 상에 제공된다. 극히 작고 희미한 병변이 정확하게 측정될 수 없지만 존재하는 것으로 간주되는 경우, 5 mm의 디폴트 값이 사용될 수 있다. 병변이 측정하기에 너무 작고 실제로 부재하는 것으로 여겨지는 경우, 0 mm의 디폴트 값이 사용될 수 있다.

비-표적 병변: 모든 비-측정가능한 병변 (또는 질환 부위) + 표적 병변으로서 열거된 것에 비해 및 그 초과의 임의의 측정가능한 병변은 비-표적 병변으로 간주된다. 측정이 요구되지는 않지만, 이들 병변은 스크리닝 시에 주목될 수 있고, "존재", "부재" 또는 "명백한 진행"으로 추적되어야 한다.

반응 기준: 표적 및 비-표적 병변을 반응에 대해 개별적으로 평가할 수 있고, 이어서 전체로서의 종양 부담을 전체 반응으로서 평가할 수 있다.

표적 병변 반응: 표적 병변은 하기와 같이 평가된다:

ㆍ 완전 반응 (CR). 모든 표적 병변의 소멸. 임의의 병리학적 림프절 (표적이든 비-표적이든)은 단축에서 <10 mm로의 감소를 가져야 한다.

ㆍ 부분 반응 (PR). 기준선 합계 직경을 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 30% 감소.

ㆍ 진행성 질환 (PD). 연구 중 최소 합계를 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 20% 증가 (이는 연구 중 최소인 경우에 스크리닝 합계를 포함함). 20%의 상대 증가에 추가로, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증해야 한다. (주: 하나 이상의 새로운 병변의 출현 또한 진행으로 간주됨).

ㆍ 안정 질환 (SD). 연구 동안 직경의 최소 합계를 기준으로 하여, PR의 기준을 충족하기에 충분한 수축도 PD의 기준을 충족하기에 충분한 증가도 아님.

비-표적 병변 반응: 비-표적 병변은 하기와 같이 평가될 것이다:

ㆍ 완전 반응 (CR). 모든 비-표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 림프절은 크기가 비-병리학적이어야 한다 (<10 mm 단축).

ㆍ 비-CR/비-PD. 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계 초과의 종양 마커 수준의 유지.

ㆍ 진행성 질환 (PD). 기존의 비-표적 병변의 명백한 진행 (하기 설명 참조). (주: 하나 이상의 새로운 병변의 출현 또한 진행으로 간주됨).

대상체가 또한 측정가능한 질환을 갖는 경우: 이 설정에서 비-표적 질환에 기초한 "명백한 진행"을 달성하기 위해서는, 표적 질환에서의 SD 또는 PR의 존재 하에서도 전체 종양 부담이 요법의 중단에 이르기까지 충분히 증가하도록 비-표적 질환에서의 전체 수준의 실질적 악화가 있어야 한다. 하나 이상의 비-표적 병변의 크기의 보통의 "증가"는 일반적으로 명백한 진행 상태의 품질에 충분하지 않다. 따라서, 표적 질환의 SD 또는 PR에 직면한 비-표적 질환의 변화만을 기준으로 전체 진행을 지정하는 것은 극히 드물 것이다.

대상체가 단지 비-측정가능한 질환을 갖는 경우: 이 상황은 일부 3상 시험에서 측정가능한 질환을 갖는 것이 연구 참가의 기준이 아닌 경우에 발생한다. 동일한 일반적 개념이 상기 언급된 바와 같이 여기에 적용되지만; 이 경우에 비-측정가능한 질환 부담의 증가의 해석을 요인으로 포함하기 위한 측정가능한 질환 평가는 없다. 비-표적 질환의 악화는 용이하게 정량화될 수 없기 때문에 (정의에 의해: 모든 병변이 진정으로 비-측정가능한 경우), 명백한 진행에 대해 대상체를 평가할 때 적용될 수 있는 유용한 시험은 비-측정가능한 질환의 변화에 기초한 전체 질환 부담의 증가가 측정가능한 질환에 대해 PD를 선언하는 데 요구되는 증가와 규모가 대등한지, 즉 "부피"의 추가의 73% 증가를 나타내는 종양 부담의 증가 (이는 측정가능한 병변에서의 20% 직경의 증가와 등가임)를 고려하는 것이다. 예는 "미량"에서 "대량"으로의 흉막 삼출의 증가, 국부에서 광범위로의 림프관성 질환의 증가를 포함하거나, 또는 프로토콜에서 "요법의 변화를 요구하기에 충분한" 것으로 기재될 수 있다. "명백한 진행"이 관찰되는 경우, 대상체는 그 시점에 전체 PD를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 비-측정가능한 질환에 적용하기 위한 객관적 기준을 갖는 것이 이상적일 것이지만, 그 질환의 본질은 그렇게 하는 것을 불가능하게 하고: 따라서, 증가는 실질적이어야 한다.

전체 반응: 전체 반응은 표적 병변을 갖는 대상체에 대해 표 A에 따라, 및 비-표적 병변만을 갖는 대상체에 대해 표 B에 따라 평가되어야 한다.

CR = 완전 반응, PR = 부분 반응, SD = 안정 질환, PD = 진행성 질환, NE = 평가불가능.

CR = 완전 반응, PR = 부분 반응, SD = 안정 질환, PD = 진행성 질환, NE = 평가불가능. ^a"비-CR/비-PD"는 비-표적 질환에 대해 "안정한 질환"보다 바람직한데, 이는 SD가 일부 시험에서 효능의 평가를 위한 종점으로서 점점 더 많이 사용되고 있어 어떠한 병변도 측정될 수 없을 때 이러한 카테고리를 배정하는 것이 권고되지 않기 때문이다.

증상 악화: 그 시점에 질환 진행의 객관적 증거 없이 치료의 중단을 필요로 하는 건강 상태의 전반적 악화를 갖는 대상체는 '증상 악화'로서 보고되어야 한다. 증상 악화는 객관적 반응의 기재어가 아니다: 이는 연구 요법을 중단하기 위한 이유이다. 이러한 대상체의 객관적 반응 상태는 표적 및 비-표적 질환의 평가에 의해 결정되어야 한다.

VI. 정의

하기 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위해 제공된다.

본원에 사용된 기술 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법론이 본원에 기재된 방법을 수행하는 데 이용될 수 있다.

본 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 상호교환가능하게 사용되고, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하고 각각의 의미 내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 "및/또는"은 열거된 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합, 뿐만 아니라 대안 ("또는")으로 해석되는 경우에 조합의 결여를 지칭하고 포괄한다.

본원에 사용된 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고, 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않은 용어가 사용되는 경우, 사용되는 문맥을 고려하여 "약"은 특정한 용어의 플러스 또는 마이너스 10% 이하를 의미할 것이다.

본원에 사용된 용어 "투여하는"은 투여를 처방하는 것 뿐만 아니라 실제로 투여하는 것을 포함하고, 치료될 대상체에 의해 또는 또 다른 대상체에 의해 물리적으로 투여하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "AR 억제제", "AR 경로 억제제" (ARPI) 또는 "AR 길항제"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 안드로겐 수용체 (AR)의 적어도 하나의 활성을 억제하거나 감소시키는 작용제를 지칭한다. 예시적인 AR 활성은 보조-활성화제 결합, DNA 결합, 리간드 결합 또는 핵 전위를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 지칭하고, 상기 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. "그를 필요로 하는"과 함께 사용되는 경우, 용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 명시된 증상 또는 장애를 갖거나 그의 위험이 있는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 의도한다.

"용량" 또는 "양"과 관련하여 본원에 사용된 어구 "치료상 유효한" 또는 "유효한"은 화합물 또는 화합물들이 투여되는 특정 약리학적 효과를 제공하는 용량 또는 양을 의미한다. 이러한 용량이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 치료 유효량으로 간주되더라도, 치료 유효량은 주어진 대상체에서 의도된 효과를 달성하는 데 항상 효과적이지는 않을 것이라는 점이 강조된다. 단지 편의상, 예시적인 투여량이 본원에 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 증상 또는 장애를 앓고 있는 특정 대상체를 치료하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다. 치료 유효량은 투여 경로 및 투여 형태에 기초하여 달라질 수 있다.

용어 "치료", "치료하는" 또는 그의 임의의 변형은 (i) 하나 이상의 명시된 증상 및/또는 (ii) 명시된 장애의 1종 이상의 증상 또는 효과를 감소, 개선 또는 제거하는 것을 포함한다. 용어 "예방", "예방하는" 또는 그의 임의의 변형은 (i) 하나 이상의 명시된 증상 및/또는 (ii) 명시된 장애의 1종 이상의 증상 또는 효과가 발생할 위험을 감소, 개선 또는 제거하는 것을 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염은 임의의 및 모든 제약상 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 염기 부가염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 베실레이트 염을 포함한다.

"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니고, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 아이오딘화수소산, 플루오린화수소산, 아인산 등으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 또한, 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염이 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 -벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트 또는 베실레이트), 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성함으로써 제조된다.

"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은, 일부 실시양태에서, 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

<실시예>

하기 실시예에서 사용된 바와 같이, 화합물 A는 베실레이트 염을 비롯한 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴을 지칭한다.

하기 목록은 하기 실시예에서 사용된 약어를 나타낸다.

ㆍ ADT 안드로겐 고갈 요법

ㆍ CRPC 거세 저항성 전립선암

ㆍ ARPI 안드로겐 수용체 경로 억제제

ㆍ AR 안드로겐 수용체

ㆍ NE 신경내분비

ㆍ NEPC 신경내분비 전립선암

ㆍ ENZA 엔잘루타미드

ㆍ RB1 망막모세포종 1

ㆍ TP53 종양 단백질 53

ㆍ CRISPRi CRISPR 간섭

ㆍ Pten 포스파타제 및 텐신 동족체

ㆍ DKO 이중 녹아웃

ㆍ TKO 삼중 녹아웃

ㆍ LSD1 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1

ㆍ Krt8 케라틴8

실시예 1

본 실시예의 목적은 ARPI 및 LSD-1 억제제 화합물의 조합물을 포함하는 전립선암을 치료하는 방법의 유효성을 평가하는 것이었다.

본원에 기재된 실험은 화합물 A가 어떻게 신경내분비 및/또는 거세 저항성 전립선암 세포를 ARPI, 예컨대 엔잘루타미드로의 치료에 대해 재감작화시킬 수 있는지를 입증한다. 또한, 화합물 A를 평가하여 이것이 전립선 암종 세포에서 ARPI 반응을 증진시킬 수 있는지를 확인하였다.

물질 및 방법

세포 배양: VCaP, LNCaP, 및 PC3 암 세포주를 수득하였다. VCaP 세포를 8% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 배양하고, LNCaP 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하고, PC3 세포를 10% FBS가 보충된 F12K 배지에서 배양하였다. LNCaP_AR, 및 LNCaP_AR CRISPRi gTP53/RB1 세포를 찰스 엘. 소이어스(Charles L. Sawyers) 실험실로부터 입수하고, 10% FBS + 2 mM L-글루타민 + 1 mM 피루브산나트륨 + 10 mM Hepes로 보충된 RPMI1640에서 배양하였다. DKO 및 TKO 세포를 데이비드 더블유. 굿리치(David W. Goodrich) 실험실로부터 입수하고, 2.5% 목탄-스트리핑된 FBS + 5 μg/mL의 인슐린/전달/셀레늄 (ITS) + 10 μg/mL의 소 뇌하수체 추출물 (BPE)+ 10 μg/mL의 표피 성장 인자 + 1 μg/mL의 콜레라 독소로 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다. DKO 세포는 무손상 마우스로부터 유래되었고, 따라서 또한 1 nM R1881의 존재 하에 배양하였다.

증식 검정: 세포를 384-웰 포맷으로 플레이팅하고, 처리 24시간 전에 부착되도록 하였다. 약물을 10 μM에서 0.1 nM까지 1:3으로 9회 용량으로 삼중으로 적정하였다. 세포 증식을 처리일 (제0일) 및 제3일 또는 제6일 또는 제14일에 셀 타이터-글로 시약 (프로메가)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 측정하였다. DMSO 비히클 대조군 및 제0일에 대해 정규화된 세포 성장을 그래프패드 프리즘 7.03 (그래프패드 소프트웨어, 인크.)을 사용하여 비선형 회귀에 의해 피팅하였다.

유전자 발현 분석: RNeasy 키트 (퀴아젠)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 세포로부터 RNA를 정제하였다. 정량적 RTPCR을 ABI 퀀트스튜디오 7 플렉스(ABI QuantStudio 7 Flex) 실시간 PCR 시스템 상에서 택맨 검정 (써모 피셔 사이언티픽)을 사용하여 수행하였다.

결과

PC3, VCaP, LNCaP-AR 세포주 연구 PC3 세포 모델: 전립선암 세포 PC3은 널리 허용되는 인간 NE 전립선암 (NEPC) 세포 모델이다. LSD-1 억제제가 NEPC의 세포 성장에 영향을 미치는지 시험하기 위해, PC3 세포를 화합물 A 및 엔잘루타미드 (ENZA)로 처리하였다. 단일 작용제로서의 화합물 A는 PC3 세포의 세포 증식에 영향을 미치지 않았다. 놀랍게도, 화합물 A 및 엔잘루타미드로의 공동-처리는 PC3 세포의 성장 억제를 47% 유발한 것으로 밝혀졌다 (도 1a 및 1b).

AR의 과다발현은 이전에 AR-의존성 CRPC의 모델로서 사용되었다. LSD-1 억제가 엔잘루타미드에 대한 획득 저항성을 갖는 AR-의존성 CRPC 세포를 재감작화시키는지를 시험하기 위해, LNCaP-AR 세포를 먼저 화합물 A 단독으로 처리한 것은 세포 증식에 대한 효과를 갖지 않는 것으로 밝혀졌으나; 세포를 화합물 A에 노출시킨 후 엔잘루타미드를 첨가한 경우, 세포 성장의 50% 감소가 관찰되었다 (도 6a 및 6b).

전립선암 세포 모델로서 통상적으로 사용되는 인간 세포의 잘 특징화된 세포주인 VCaP 및 LNCaP를 화합물 A 단독으로 및 엔잘루타미드와 조합하여 처리하였다. 단일 작용제로서의 화합물 A는 VCaP 또는 LNCaP 세포의 증식에 대한 효과가 없는 것으로 밝혀졌다 (도 7a, 7b, 8a 및 8b). 그러나, 화합물 A 및 엔잘루타미드의 조합물로의 처리는 VCaP에서 세포 사멸을 유도하고 LNCaP 세포에서 세포 증식의 60% 감소를 유발하는, 두 세포주 모두에서 엔잘루타미드의 효과를 강화시키는 것으로 밝혀졌다 (도 7a, 7b, 8a 및 8b).

종양 가소성: TP53 및 RB1 세포 모델에 대해 고갈된 LNCaP-AR: 안드로겐 수용체 (AR)를 표적화하는 약물은 초기에 효과적이지만, 대부분의 종양은 결국 저항성이 된다. 특히, 전립선암 세포는 계열 동일성의 변화를 통해 ADT의 영향을 회피한다. 전립선 선암종을 NEPC와 비교하는 포괄적 차세대 서열분석 연구는 ADT 저항성 종양에서 주요 유전자 변경을 확인하였다. 원종양유전자 MYCN 증폭은 NEPC 샘플의 40%에서 발견되었고, 망막모세포종 1 (RB1)은 사례의 70-90%에서 상실되었고, 종양 단백질 53 (TP53)은 사례의 56-67%에서 상실되었다. 또한, RB1 상실 및 TP53 돌연변이 또는 결실이 NEPC 종양의 50%에서 함께 발견되었다. 종양 억제자 TP53 및 RB1의 기능 상실은 AR-의존성 관강내 상피 세포에서 AR-비의존성 기저-유사 세포로의 이동을 촉진하였다. 이러한 계열 가소성은 TP53 및 RB1 기능의 상실에 의해 가능해진다. 따라서, TP53 및 RB1에 대해 고갈된 LNCaP-AR 세포주는 ADT 저항성 종양 세포 유형에 대한 추가의 모델로서의 역할을 한다.

NEPC를 엔잘루타미드에 대해 재감작화시키는 LSD-1 억제제의 능력을 추가로 확증하기 위해, CRISPR 간섭 (CRISPRi) 기술을 사용하여 TP53 및 RB1에 대해 고갈된 LNCaPAR 세포 (LNCaP_AR 가이드TP53/RB1)를 단일 작용제로서의 및 조합된 화합물 A 및 엔잘루타미드로 처리하였다. 결과는 화합물 A 단독 및 엔잘루타미드 단독이 TP53 및 RB1에 대해 고갈된 LNCaPAR 세포의 증식에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타냈다 (도 2a 및 2b). 그러나, 놀랍게도, 화합물 A 및 엔잘루티마이드로의 공동-처리는 TP53 및 RB1에 대해 고갈된 LNCaPAR 세포의 증식률의 27% 감소를 나타낸 것으로 밝혀졌다 (도 2a 및 2b).

마우스 모델: 유전자 발현 프로파일은 포스파타제 및 텐신 동족체 (Pten), Rb1, 및 Trp53이 결실된 마우스로부터 유래된 종양이 인간 전립선암 신경내분비 변이체와 유사하다는 것을 나타냈다. Pten 및 Rb1이 결실된 (이중 녹아웃_DKO 마우스), 또는 Pten, Rb1 및 Trp53이 결실된 (삼중 녹아웃_TKO 마우스) 유전자 조작된 마우스 모델이 NEPC를 연구하기 위해 사용되었다. 리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1 (LSD-1) 억제제가 이들 마우스-유래 NEPC 세포의 증식에 영향을 미치는지 시험하기 위해, DKO 및 TKO 세포를 단일 작용제로서 및 엔잘루타미드와 조합하여 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A 단독은 TKO 및 DKO 세포 증식 둘 다에 대해 경미한 효과를 나타낸다 (도 3a, 3b, 4a 및 4b). 그러나, 화합물 A 및 엔잘루타미드가 조합되는 경우, 더 큰 증식 효과가 관찰된다. TKO에서, 세포 증식의 55%의 감소가 처리 6일 후에 달성되고, 65%가 처리 14일 후에 관찰된다 (도 3a, 3b, 3c, 및 3d). DKO에서 완전한 (100%) 세포 성장 정지는 >3 uM의 화합물 A로 달성되고, 보다 높은 농도의 화합물 A는 세포 사멸을 유도한다 (도 4a 및 4b).

LSD-1 억제가 NE 표현형을 AR-유도된 상피 상태로 역전시키는 NEPC 가소성에서 역할을 할 수 있음을 추가로 확인하기 위해, DKO 및 TKO 세포를 화합물 A 단독으로 및 엔잘루타미드와 조합하여 처리하고, 관강내 계열 마커 Krt8의 발현을 측정하였다. 단일 작용제로서의 화합물 A는 DKO 세포에서 관강내 계열 마커 Krt8의 발현을 유도하고, 화합물 A가 엔잘루타미드와 조합되었을 때 케라틴8 (Krt8) 발현의 유도가 훨씬 더 현저하였다 (각각 1.5배 및 4.5배) (도 5a 및 5b). 추가로, TKO 세포는 더 높은 수준의 신경내분비 마커를 발현하고, ADT에 대해 더 저항성인 것으로 나타났다. TKO 세포에서, 단일 작용제로서의 화합물 A는 심지어 ≥1 uM의 보다 낮은 농도에서도 Krt8의 발현을 유도할 수 있었다 (도 5a 및 5b).

실시예 2

연구 목적: 1차 목적은 화합물 A가 마지막 선행 요법으로서 엔잘루타미드에 실패한 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)을 갖는 대상체에서 계열 변환으로 인한 거세 저항성 생물학을 역전시키는지 여부를 확립하고, 이어서 아비라테론 및 프레드니손과 조합된 화합물 A의 용량 설정 연구를 확립하는 것일 것이다.

2차 목적은 (1) mCRPC에서 단일 작용제로서의 화합물 A의 안전성 및 내약성을 평가하는 것; (2) 아비라테론 및 프레드니손과 조합된 화합물 A의 안전성 및 내약성을 평가하고, 아비라테론 및 프레드니손과의 조합물에 대한 화합물 A의 권장 2상 용량 (RP2D)을 결정하는 것; (3) 아비라테론 및 프레드니손과 조합된 화합물 A의 예비 항종양 활성을 평가하는 것; 및 (4) 치료 동안 전립선-특이적 항원 (PSA) 동역학을 평가하는 것이다.

탐색적 목적은 다음과 같다: (1) 아비라테론 및 프레드니손과 조합하여 제공되는 경우의 화합물 A의 약동학 (PK) 프로파일을 특징화하는 것; (2) 말초 혈액에서 및 이용가능한 경우, 종양 샘플에서 유전자 발현에 대한 화합물 A의 약역학 (PD) 효과를 평가하는 것; (3) 혈액에서 분비된 뉴로펩티드 (예컨대, Pro-GRP, CgA, SYP 및 NSE)에 대한 화합물 A의 PD 효과를 평가하는 것; (4) 화합물 A 용량, 혈장 노출, 및 선택된 임상 종점 (예를 들어, 독성, 예비 활성, 및/또는 바이오마커의 척도) 사이의 관계를 탐구하는 것; 및 (5) 종양 샘플에서 (이용가능한 경우에) 스크리닝, 치료중, 및/또는 유전자 발현의 변화, 혈액에서 분비된 뉴로펩티드 수준, 순환 종양 DNA (ctDNA) 및 순환 종양 세포 (CTC) 분석, 18-플루오로-데옥시글루코스 (FDG/FDHT) 흡수의 변화 및 임상 반응 사이의 관계를 탐구하는 것.

연구 종점은 하기 표 1에 제시된다.

AE = 유해 사건; AR = 안드로겐 수용체; CTC = 순환 종양 세포; CTCAE = 유해 사건에 대한 통상 용어 기준; DLT = 용량-제한 독성; FDG/FDHT = 18-플루오로-데옥시글루코스; FDHT = 16β-[18F]-플루오로-5α 디히드로테스토스테론 양전자 방출 단층촬영; ICF = 사전 동의서; PCWG3 = 전립선암 임상 시험 연구 그룹; PSA = 전립선-특이적 항원

연구 설계 이 연구는 마지막 선행 요법으로서 엔잘루타미드에 실패한 mCRPC를 갖는 대상체에서 화합물 A가 안드로겐 수용체 (AR) 발현의 유도에 의해 계열 변환으로 인한 거세 저항성을 역전시키는지 여부를 결정하기 위한 개방-표지, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화 생물학 증거 (POB) 연구일 것이다. 신경내분비 마커의 상향-조절 이외에도, LSD-1 활성은 전립선 종양에서 AR 수준의 하향조절로 이어질 수 있다. 본 연구는 화합물 A가 AR 발현을 유도할 수 있고, 결과적으로 종양을 항호르몬 요법에 대해 재감작화시킬 수 있는지 여부를 평가하는 것을 목표로 한다.

스크리닝 기간은 화합물 A의 제1 용량 28일 (±3일) 전에 시작될 것이다. 사전 동의서 (ICF)는 임의의 다른 연구-구체적 절차의 시작 전에 대상체 및 투여 스태프에 의해 서명되고 날짜가 기입되어야 한다. 모든 스크리닝 검사 및 절차는 화합물 A의 제1 용량 전 28일 (±3일) 이내에 완료되어야 한다.

대략 10명의 평가가능한 대상체가 제1사이클에서 4주 동안 60 mg PO QW로 화합물 A 단독요법으로 치료될 것이다. 제1사이클의 말미에, 대상체는 AR 발현의 변화를 결정하기 위해 스크리닝 평가와 비교될 FDG/FDHT PET 영상화를 받을 것이다. 대상체는 평가가능한 것으로 간주되도록 제1사이클 동안 화합물 A의 최소 3회 용량을 복용해야 한다. 제2사이클부터는, 1000 mg PO QD의 아비라테론 및 아비라테론 표지당 매 12시간마다 5 mg PO (10 mg QD)의 프레드니손과 조합하여 60 mg QW가 허용되지 않는 경우, 화합물 A의 보다 낮은 용량 수준인 40 mg 및 20 mg을 탐구하기 위해 용량 감량을 설계하였다. DLT 평가를 위한 윈도우는 4주 (28일)일 것이다. 대상체는 DLT-평가가능하도록 DLT 평가 기간 동안 화합물 A의 최소 3회 용량을 복용해야 한다. 베이지안 구간 용량-설정 설계, 변형된 독성 확률 구간 방법-2 (mTPI 2) (문헌 [Guo et al., Contemp Clin Trials. 2017 Jul;58:23-33])가 아비라테론 및 프레드니손과 조합된 화합물 A 용량 감량 결정을 안내하는 것을 돕는 데 이용될 것이다. 최종 용량 수준 결정은 SRC에 의해 이루어질 것이다. 최적 결정의 결정 표 (표 2)는, 독성 속도 (p_T)가 독성 추정치에서의 가변성을 설명하기 위해 (0.25, 0.35)의 등가 간격으로 표적 수준 0.3보다 낮거나 또는 그에 근접한다는 가정을 기반으로 하여 사전계산된다. 적어도 3명의 용량-제한 독성 (DLT)-평가가능한 대상체가 용량 감량 결정을 내리는 데 필요하다. 30%에 가장 근접한 추정된 DLT 비율을 갖고 적어도 6명의 평가가능한 대상체가 치료된 용량이 RP2D로서 결정될 것이다.

E = 다음 더 높은 용량으로 증량하지만, 현재 용량이 60 mg인 경우 60 mg에서 유지; S = 현재 용량에서 유지; D = 다음 더 낮은 용량으로 감량하지만, 현재 용량이 20 mg인 경우 시험을 중단; DU = 다음 더 낮은 용량으로 감량하고, 허용되지 않는 독성으로 인해 본 용량 또는 더 높은 용량을 시험으로부터 제외함; DLT = 용량 제한 독성

제1사이클 및 제3사이클 후에 대상체는 FDG/FDHT PET 영상화를 받을 것이고, 스크리닝과 비교하여 AR 발현의 변화를 결정할 것이며, 이는 PET 영상화 분석에 기초한 국부 MSKCC 정의에 따라 확립된다. 제2사이클로부터, 대상체는 PCWG3 기준에 기초하여 추적될 것이다. 생검은 치료전 및 치료중 PD 분석을 수행하기 위해 안전하고 실현가능할 때마다 수득될 것이다. 연구 치료는 질환 진행의 증거, 허용되지 않는 독성, 또는 철회에 대한 대상체/의사의 결정이 존재하는 경우에 중단될 수 있다.

도 9는 또한 하기에 나타낸 전체 연구 설계를 도시한다.

연구 집단/대상체 수 이는 대략 10명의 평가가능한 대상체가 등록될 단일 기관, 개방-표지 연구일 것이다.

포함 기준 대상체는 연구에 등록될 하기 기준을 충족할 것이다: (1) 대상체는 사전 동의서 (ICF)에 서명할 때 ≥18세의 남성임. (2) 조직학적으로 확인된 전립선의 선암종. (3) ≤50 ng/dL (<2.0 nM)의 테스토스테론 수준을 갖는, 외과적으로 또는 의학적으로 거세됨. 대상체가 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제/길항제로 치료받고 있는 경우 (고환절제술을 받지 않은 대상체), 이 요법은 제1사이클 제1일의 적어도 4주 전에 개시되어야 하고, 연구 전반에 걸쳐 계속되어야 함. (4) 대상체는 엔잘루타미드로의 선행 요법에 실패했어야 함; (a) 적어도 12주의 엔잘루타미드로의 선행 연속 요법을 완료했음; 및 (b) 연구 치료의 개시 전 >15일 동안 엔잘루타미드 치료가 없었음. (5) 엔잘루타미드 이전에 아비라테론을 투여받았던 대상체는 적격임. (6) 선행 탁산-기반 화학요법의 1 내지 2개 라인(들)이 허용됨. 도세탁셀 화학요법이 1회 초과로 사용되는 경우, 이는 하나의 요법으로 간주될 것임. (7) 조사자에 의해 평가된 바와 같은, 문서화된 전립선암 진행: (a) 각각의 결정 사이에 ≥1주의 간격으로 최소 3회의 상승 PSA 수준에 의해 정의되는 PSA 진행. PSA가 진행의 유일한 지표인 경우, 스크리닝에서의 PSA 값은 ≥1 μg/L (1 ng/mL)이어야 하고; 증상의 제어를 위한 전신 글루코코르티코이드에 대한 대상체는 제1사이클 제1일 치료를 시작하기 전에 전신 글루코코르티코이드를 문서화하면서 PCWG3 기준에 의해 PSA 진행을 문서화해야 하고; (b) RECIST 1.1에 의한 연부 조직 질환의 방사선촬영상 진행, 또는 PSA 진행의 존재 또는 부재 하에 골 스캔 상에서 2개 이상의 문서화된 새로운 골 병변을 갖는 골 전이. (8) 대상체는 골에서 2.9 이하, 또는 연부 조직에서 2.4 이하의 SUV_max를 갖는 FDHT 병변 >2 cm 병변, 또는 이들 기준을 충족하는 2개 이상의 보다 작은 병변을 가져야 함. (9) 스크리닝에서 0 또는 1의 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태. (10) 대상체는 다음 실험실 값을 가져야 함: (a) 7일 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 계수 (ANC) ≥1.5 x 10⁹/L (대상체가 페그필가스트림을 받는 경우 14일); (b) 헤모글로빈 (Hgb) ≥9 g/dL (≥90 g/L 또는 >5.59 mmol/L); (c) 혈소판 계수 (plt) ≥100 x 10⁹/L; (d) 정상 범위 내의 또는 보충제로 보정가능한 혈청 칼륨 농도; (e) 혈청 AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤3.0 x 정상 상한치 (ULN) 또는 간 전이가 존재하는 경우 ≤5.0 x ULN; (f) 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 x ULN (문서화된 길버트의 경우에 ≤2 x ULN); (g) 대상체는 혈청 알부민 ≥3.0 g/dL를 가져야 함; (h) 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x ULN, 또는 외인성 여과 마커, 예컨대 아이오헥솔, 이눌린, ⁵¹Cr EDTA 또는 ¹²⁵I 이오탈라메이트를 사용하여 측정된 사구체 여과율 (GFR) ≥60 mL/분/1.73m². 혈청 크레아티닌이 <1.5xULN인 경우, GFR을 계산할 필요가 없음; (i) PT (또는 INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT) (i) 정상 범위 내 및 ≤1.5 ULN.

스크리닝 기간 스크리닝 윈도우는 화합물 A의 제1 용량 28일 (±3일) 전에 시작한다. 프로토콜에 대한 웨이버는 임의의 상황 하에 이 시험의 수행 동안 승인되지 않을 것이다. 안전성 실험실 분석은 지역에서 수행될 것이다. 스크리닝 실험실 값은 대상체 적격성을 입증해야 하지만, 필요한 경우에 스크리닝 윈도우 내에서 반복될 수 있다.

조사 제품 (아비라테론) 아비라테론 (상표명 자이티가(Zytiga)™)은 250 mg 백색 내지 회백색 정제이다.

아비라테론은 표준 관리로서 처방, 공급 및 국소 투여될 것이다. 아비라테론의 관리 (즉, 취급, 저장, 투여 및 처분)는 관련 지역 가이드라인 및 패키지 삽입물에 따를 것이다.

조사 제품 (프레드니손) 이 설명은 2 mg 정제에 대한 것이다. 프레드니손은 황색빛-백색 정제이다.

프레드니손은 표준 관리로서 처방, 공급 및 국소 투여될 것이다. 프레드니손의 관리 (즉, 취급, 저장, 투여 및 처분)는 관련 지역 가이드라인 및 패키지 삽입물에 따를 것이다.

치료 투여 및 스케줄 화합물 A는 4-주 사이클에서 60 mg으로 PO QW 투여될 것이다. 화합물 A는 적어도 240 mL의 물과 함께 투여될 것이다. 대상체는 화합물 A 투여 전 최소 4시간 동안 금식해야 하고, 투여 후 최대 1시간 동안 임의의 음식물 섭취를 삼가해야 한다.

아비라테론 및 프레드니손과의 조합은 이전에 시험되지 않았기 때문에, 베이지안 구간 용량-설정 설계, 변형된 독성 확률 구간 방법-2 (mTPI-2) (문헌 [Guo, Contemp Clin Trials. 2017 Jul; 58:23-33]가, SRC에 의해 이루어진 최종 결정으로 60 mg의 화합물 A가 아비라테론 및 프레드니손과의 조합에서 허용되지 않는 경우에 화합물 A의 용량 감량을 보다 낮은 용량 수준인 40 mg 및 20 mg으로 안내하는 것을 돕는 데 이용될 것이다.

PK 평가를 필요로 하는 연구일에, 화합물 A는 임의의 투여전 평가가 완료된 후에 클리닉에서 투여될 것이다. 모든 다른 연구일에, 대상체는 가정에서 그의 할당된 용량을 자가-투여할 것이고, 투여 시간 및 금식 기간을 기록할 것이다.

연구 치료는 임상적으로 유의한 질환 진행의 증거, 허용되지 않는 독성, 또는 철회에 대한 대상체/의사의 결정이 존재하는 경우에 중단될 수 있다.

아비라테론에 대한 권장 용량은 음식물과 함께 복용해서는 안되는 1000 mg (4개의 250 mg 정제) PO QD이다 (표 3). 정제는 식사 후 적어도 2시간에 섭취되어야 하고, 정제를 섭취한 후 적어도 1시간 동안 음식물을 섭취하지 않아야 한다. 이들은 물로 완전히 삼켜져야 한다. 정제를 음식물과 함께 섭취하는 것은 아비라테론에 대한 전신 노출을 증가시킨다.

프레드니손 용량은 12시간마다 5 mg PO (10 mg QD)이다 (표 3). 투여는 아비라테론 첫날에 시작하여 아비라테론이 중단될 때까지 계속될 것이다.

PO = 경구 투여; QD = 매일

1차 및 효능 분석 효능 분석은 평가가능한 집단에 기초할 것이다. 생물학의 증거에 대한 1차 종점은 단독요법 기간 동안 제4주에 및 화합물 A와 아비라테론 및 프레드니손의 조합 요법 기간 동안 스크리닝으로부터 제12주에 FDG/FDHT PET 영상화를 사용하여 평가된 AR 수준의 백분율 변화이다. 분석될 추가의 효능 종점은 객관적 연부 조직 반응, 전체 반응률 (ORR) (최고 반응이 완전 반응 또는 부분 반응인 대상체의 백분율로서 정의됨), 방사선촬영상 무진행 생존 (rPFS) (화합물 A의 제1 용량으로부터의 시간으로서 연부 조직 및/또는 골 질환을 갖는 모든 치료된 대상체에 대해 화합물 A의 제1 용량으로부터 방사선촬영상 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 제1 객관적 증거 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 정의됨) 및 아비라테론 및 프레드니손과 화합물 A의 조합물에 대한 PCWG3 기준에 따라 조사자에 의해 평가된 무진행 생존 (PFS) (연구 약물의 제1 용량으로부터 질환 진행의 제1 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 정의됨)을 포함한다. 1차 및 효능 종점은 치료된 대상체에 기초하여 기술적으로 분석될 것이다. 점 추정치 및 양측 95% 정확한 클로퍼-피어슨 신뢰 구간 (CI)이 보고될 것이다.

객관적 연부 조직 반응: 객관적 연부 조직 반응률은 PCWG3 기준에 따라 부분 반응 또는 보다 우수한 (PR 또는 CR)의 최상의 반응을 달성하는 대상체의 비율로서 정의된다. 객관적 연부 조직 반응의 분석은 연부 조직 질환을 갖는 치료된 집단 및 평가가능한 집단에 기초할 것이다. 다음 반응 카테고리에서의 대상체의 수 및 백분율이 제시될 것이다: 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (CR+PR), 안정 질환 (SD), 진행성 질환 (PD), 및 평가가능하지 않음 (NE).

각각의 반응 카테고리에 대한 상응하는 95% 정확한 클로퍼-피어슨 CI가 또한 제공될 것이다.

반응 지속기간: 연부 조직 질환에 대한 반응 지속기간은 문서화된 연부 조직 반응 (PR 또는 CR PCWG3 기준)의 초기 날짜로부터 최초 문서화된 연부 조직 질환 진행 또는 사망 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 정의된다. 반응 지속기간은 용량 수준에 의한 카플란-마이어 추정치를 사용하여 요약될 것이다. 분석 집단은 반응한 사람들에게 국한된다. 데이터 중단일까지 진행하지도 사망하지도 않은 대상체는 그의 마지막 적절한 연부 조직 종양 평가일에 검열될 것이다.

살아있고 진행되지 않은 대상체의 비율: 살아있고 진행되지 않은 대상체의 비율은 6개월 추적에서 진행되지 않은 살아있는 대상체의 비율로서 정의되며, 진행은 PCWG3 기준에 따라 정의된다. 6개월에 살아있고 진행되지 않은 대상체의 비율은 치료된 집단에 대해 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정될 것이다.

무진행 생존: PFS의 지속기간은 연구 약물의 제1 용량으로부터 질환 진행의 제1 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 정의되는 모든 치료된 대상체에 대해 계산될 것이다. 질환 진행은 PCWG3에 의해 진행성 질환으로서 정의된다. 검열에 대한 규정은 통계 분석 계획서 (SAP)에 기재될 것이다. PFS는 치료된 집단에 대해 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정될 것이다.

방사선촬영상 무진행 생존: rPFS의 지속기간은 연부 조직 및/또는 골 질환을 갖는 모든 치료된 대상체에 대해 화합물 A의 제1 용량으로부터 방사선촬영상 진행의 제1 객관적 증거 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 계산될 것이다. 방사선 질환 진행은 PCWG3에 의해 진행성 질환으로 정의된다. 검열에 대한 규정은 통계 분석 계획서 (SAP)에 기재될 것이다. rPFS는 처리된 집단에 대해 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정될 것이다.

전체 생존: 전체 생존 (OS)은 화합물 A의 제1 용량으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 분석을 위한 임상 중단일에 여전히 살아있는 대상체는 마지막으로 공지된 생존일에 검열될 것이다. 12개월 및 24개월에서의 OS 비율은 치료된 집단에 대해 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약될 것이다.

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특정 실시양태가 예시되고 기재되었지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 그의 보다 넓은 측면에서의 기술로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 따라 그 안에 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims

전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mCRPC를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 제1 28-일 사이클에서, LSD-1 억제제가
(a) 경구로; 및/또는
(b) 약 60 mg의 용량으로; 및/또는
(c) 1주 1회; 및/또는
(d) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에
투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법에 실패한 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법이 엔잘루타미드인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 수용체 경로 억제제 및 프레드니손을 LSD-1 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 대상체가 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법에 실패하였고, 안드로겐 수용체 경로 억제제가 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제와 상이하거나 또는 동일한 것인 방법.
제5항에 있어서, 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법이 엔잘루타미드인 방법.
제6항에 있어서, 안드로겐 수용체 경로 억제제가 아비라테론인 방법.
제8항에 있어서, 아비라테론이
(a) 경구로; 및/또는
(b) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는
(c) 1일 1회; 및/또는
(d) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 프레드니손이
(a) 경구로; 및/또는
(b) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는
(c) 12시간마다; 및/또는
(d) 1일 2회; 및/또는
(e) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로;
(f) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, LSD-1 억제제가 계열 변환(lineage switch)으로 인한 거세 저항성을 역전시키는 것인 방법.
제11항에 있어서, 안드로겐 수용체 경로 억제제 및 프레드니손을 LSD-1 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 대상체가 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법에 실패하였고, 안드로겐 수용체 경로 억제제가 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제와 상이하거나 또는 동일한 것인 방법.
제11항에 있어서, 선행 안드로겐 수용체 경로 억제제 요법이 엔잘루타미드인 방법.
제12항에 있어서, 안드로겐 수용체 경로 억제제가 아비라테론인 방법.
제15항에 있어서, 아비라테론이
(a) 경구로; 및/또는
(b) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는
(c) 1일 1회; 및/또는
(d) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 프레드니손이
(a) 경구로; 및/또는
(b) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는
(c) 12시간마다; 및/또는
(d) 1일 2회; 및/또는
(e) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로;
(f) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되는 것인 방법.
엔잘루티미드를 사용한 선행 요법에 실패한 대상체에서 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)을 치료하는 방법으로서,
(a) 대상체에게 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 28-일 사이클에서

(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 60 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 1주 1회; 및/또는
(iv) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에
투여하고,
여기서 LSD-1 억제제는 계열 변환으로 인한 거세 저항성을 역전시키는 것인
제1 단계, 그 후
(b) LSD-1 억제제, 아비라테론, 및 프레드니손을 병용 투여하고, 여기서 LSD-1 억제제는 28-일 사이클에서
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 60 mg, 40 mg 또는 20 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 1주 1회; 및/또는
(iv) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에
투여되고,
여기서 아비라테론은
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 1일 1회; 및/또는
(iv) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되고,
여기서 프레드니손은
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 12시간마다; 및/또는
(iv) 1일 2회; 및/또는
(v) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로;
(vi) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되는 것인
제2 단계
를 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 종양 크기가 감소되었거나, PSA 수준이 기준선과 비교하여 감소되었거나, 또는 그의 조합인 방법.
하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 포함하는, 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 mCRPC를 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물.
제20항에 있어서, 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 조성물.
엔잘루타미드를 사용한 선행 요법에 실패한 대상체에서 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 여기서 조성물은 하기 구조를 갖는 LSD-1 억제제 화합물의 베실레이트 염을 포함하고:

,
여기서 방법은 대상체에게 제약 조성물을 28-일 사이클에서
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 60 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 1주 1회; 및/또는
(iv) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에
투여하는 제1 단계를 포함하고,
여기서 LSD-1 억제제는 계열 변환으로 인한 거세 저항성을 역전시키고,
여기서 방법은 그 후에 LSD-1 억제제, 아비라테론, 및 프레드니손을 병용 투여하는 제2 단계를 포함하고, 여기서 LSD-1 억제제는 28-일 사이클에서
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 60 mg, 40 mg 또는 20 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 1주 1회; 및/또는
(iv) 28일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에
투여되고,
여기서 아비라테론은
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 1000 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 1일 1회; 및/또는
(iv) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되고,
여기서 프레드니손은
(i) 경구로; 및/또는
(ii) 약 5 mg의 용량으로; 및/또는
(iii) 12시간마다; 및/또는
(iv) 1일 2회; 및/또는
(v) 1일에 약 10 mg의 총 용량으로;
(vi) 28일 사이클의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 또는 제28일에
투여되는 것인
제약 조성물.