ES2919083A2

ES2919083A2 - Métodos de tratamiento de cáncer de próstata

Info

Publication number: ES2919083A2
Application number: ES202130518A
Authority: ES
Inventors: Alvaro Juan De; Josep Lluis Parra-Palau; Zariana Nikolova; Marino Jorge Di; Ellen Filvaroff; Ida Aronchik; Martina Malatesta
Original assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Current assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Priority date: 2020-06-29
Filing date: 2021-06-04
Publication date: 2022-07-21
Also published as: ES2919083R1

Abstract

La presente solicitud se refiere generalmente a métodos para tratar cáncer de próstata con un inhibidor de la demetilasa-1 específica de lisina (LSD-1), en donde el inhibidor de la demetilasa1 específica de lisina 1 (LSD-1) resensibiliza a las células de cáncer de próstata al tratamiento con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos (ARPI).

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar cáncer de próstata

Campo

La presente solicitud se refiere generalmente a composiciones y a métodos para tratar cáncer de próstata con un inhibidor de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD-1), en donde el inhibidor de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD-1) resensibiliza a las células de cáncer de próstata al tratamiento con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos (ARPI).

Antecedentes

El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte relacionada con cáncer y el cáncer diagnosticado más comúnmente en hombres. Los tumores de cáncer de próstata están compuestos principalmente por células epiteliales luminales de la próstata. La diferenciación de las células epiteliales luminales de la próstata está controlada, en parte, por la expresión dirigida por el receptor de andrógenos (AR) de marcadores específicos de la próstata. Los AR son receptores esteroideos que funcionan como factores de transcripción que controlan la supervivencia de las células a través de mecanismos que no están claros. La depleción de andrógenos causa la muerte de las células epiteliales luminales de la próstata normales, lo que demuestra el papel crítico de la ruta del AR en su supervivencia. Las células de la próstata cancerosas continúan expresando AR y su supervivencia también depende de la presencia de andrógenos, lo que hace que la deprivación de andrógenos sea la terapia elegida para los pacientes con cánceres de próstata avanzados. Los tratamientos de primera línea para el cáncer de próstata tienen como objetivo reducir los niveles de andrógenos circulantes a través del uso de terapias de deprivación de andrógenos (ADT). Aunque la ADT es efectiva inicialmente para reducir el crecimiento del cáncer de próstata, después de dos a tres años de tratamiento, la mayoría de los pacientes progresan a cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) y el crecimiento tumoral continuará incluso en presencia de niveles de castración de andrógeno. En este punto de progresión de la enfermedad, el número de opciones terapéuticas se vuelve muy limitado.

Casi todos los tipos de cánceres de próstata son adenocarcinomas. Estos cánceres se desarrollan a partir de las células de la glándula de la próstata, las células que constituyen el fluido de la próstata que se añade al semen. Hay otros tipos de cánceres que se originan en la próstata, y algunos están definidos por el tejido en el que se originan y otros están definidos por su resistencia a las terapias.

El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) está definido por la progresión de la enfermedad a pesar de la terapia de depleción de andrógenos (ADT) y puede presentarse como una elevación continua de los niveles séricos de antígeno específico de la próstata, la progresión de una enfermedad preexistente, y/o la aparición de nuevas metástasis. Las terapias hormonales potentes como abiraterona y enzalutamida pueden ser tratamientos efectivos para los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Sin embargo, casi todos los hombres desarrollan eventualmente resistencia farmacológica a estos agentes.

Las células neuroendocrinas son una de las poblaciones epiteliales en la próstata. El cáncer prostático neuroendocrino (NEC) se considera como un tipo especial de diferenciación neuroendocrina de los neoplasmas epiteliales prostáticos. La definición de carcinomas prostáticos neuroendocrinos está todavía emergiendo e incluye una variedad de subtipos.

Así, todavía existe una necesidad de tratamientos más efectivos para el cáncer de próstata, y esta descripción satisface esta necesidad.

Resumen

La presente solicitud se refiere generalmente a composiciones y a métodos para tratar cáncer de próstata. Los métodos comprenden administrar un inhibidor de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el inhibidor de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD-1) resensibiliza a las células del cáncer de próstata al tratamiento con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos (ARPI). En algunas realizaciones, estos métodos comprenden administrar un inhibidor de LSD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos (ARPI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los aspectos y realizaciones de la presente descripción proporcionan métodos y composiciones farmacéuticas para tratar sujetos con cáncer de próstata, tal como cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC), cáncer de próstata resistente a antiandrógenos, cáncer de próstata resistente a enzalutamida, cáncer de próstata resistente a abiraterona, cáncer de próstata resistente a fármacos inducido por ARPI. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata metastásico. Al menos una realización proporciona un método para tratar cáncer de próstata donde la administración del ARPI aumenta el efecto terapéutico mediante la resensibilización de las células de cáncer de próstata al ARPI.

En un aspecto, se proporciona un método para tratar cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

En algunas realizaciones, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra (a) oralmente; y/o (b) a la dosis de aproximadamente 60 mg; y/o (c) una vez a la semana; y/o (d) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días.

En algunas realizaciones, la terapia con ARPI anterior ha fracasado en el sujeto. En algunas realizaciones, la terapia con ARPI anterior es enzalutamida.

En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de administrar un ARPI y un corticosteroide, tal como prednisona, en combinación con el inhibidor de LSD-1. En algunas realizaciones, la terapia con ARPI anterior ha fracasado en el sujeto y el ARPI es bien diferente o el mismo que el ARPI anterior. En algunas realizaciones, la terapia con ARPI anterior es enzalutamida.

En algunas realizaciones, el ARPI es abiraterona. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra (a) oralmente; y/o (b) a la dosis de aproximadamente 1.000 mg; y/o (c) una vez al día; y/o (d) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En algunas realizaciones, el corticosteroide es prednisona. En algunas realizaciones, la prednisona se administra (a) oralmente; y/o (b) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o (c) cada 12 horas; y/o (d) dos veces al día; y/o (e) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día; y/o (f) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En un aspecto, se proporciona un método para tratar mCRPC en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

linaje.

En algunas realizaciones, la prednisona se administra (a) oralmente; y/o (b) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o (c) cada 12 horas; y/o (d) dos veces al día; y/o (e) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día; (f) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar mCRPC en un sujeto en el que ha fracasado la terapia anterior con enzalutimida que comprende: una primera etapa de administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

en un ciclo de 28 días:

(a) oralmente; y/o

(b) a la dosis de aproximadamente 60 mg; y/o

(c) una vez a la semana; y/o

(d) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días,

en donde el inhibidor de LSD-1 revierte la resistencia a la castración debido a un cambio de linaje, posteriormente

una segunda etapa de administración concomitante del inhibidor de LSD-1, abiraterona, y prednisona, en donde el inhibidor de LSD-1 se administra en un ciclo de 28 días:

(e) oralmente; y/o

(f) a la dosis de aproximadamente 60 mg, 40 mg, o 20 mg; y/o

(g) una vez a la semana; y/o

(h) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días,

en donde la abiraterona se administra:

(i) oralmente; y/o

(j) a la dosis de aproximadamente 1.000 mg; y/o

(k) una vez al día; y/o

(l) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días, y

en donde la prednisona se administra:

(m) oralmente; y/o

(n) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o

(o) cada 12 horas; y/o

(p) dos veces al día; y/o

(q) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día;

(r) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En algunas realizaciones, se ha reducido el tamaño del tumor, o han disminuido los niveles del antígeno específico de la próstata (PSA) en comparación con la línea base.

Tanto el resumen anterior como la descripción siguiente de los dibujos y descripción detallada son ejemplares y explicativos. Se pretende que proporcionen detalles adicionales de la invención, pero no deben considerarse como limitantes. Otros objetos, ventajas, y nuevas características serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Breve descripción de los dibujos

Las FIGS. 1A y 1B muestran células PC3 tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A durante 3 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 3, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 2A y 2B muestran células LNCaP-AR CRISPRi TP53/RB1 tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida 10uM en el Día 0 y en el Día 3 durante un total de 6 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 6, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 3A y 3B muestran células TKO tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida 10uM en el Día 0 y en el Día 3 durante un total de 6 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 6, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 3C y 3D muestran células TKO tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida 10uM en el Día 0 y en el Día 6 durante un total de 14 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 14, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 4A y 4B muestran células DKO tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida 10uM en el Día 0 y en el Día 6 durante un total de 14 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 14, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 5A y 5B muestran células TKO y DKO tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida (10uM) durante 8 días. La expresión del gen Krt8 se determinó por qPCR.

Las FIGS. 6A y 6B muestran células LNCaP-AR tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida durante 3 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 3, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 7A y 7B muestran células VCaP tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y Enzalutamida 10uM durante 3 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 3, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

Las FIGS. 8A y 8B muestran células LNCaP tratadas con las concentraciones indicadas del Compuesto A y enzalutamida 10uM durante 6 días. La proliferación se midió tanto en el Día 0 como en el Día 6, y el porcentaje de crecimiento se determinó usando un ensayo luminiscente CellTiter Glo.

La FIG. 9 muestra el diseño global del estudio del Ejemplo 2.

Descripción detallada

I. Visión general

La presente invención está dirigida a métodos de tratamiento del cáncer de próstata y/o síntomas relacionados. Los métodos comprenden administrar un inhibidor de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita, en donde el inhibidor de LSD-1 resensibiliza a las células de cáncer de próstata a un inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos (ARPI). En algunos casos, la terapia con ARPI anterior ha fracasado en el sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita un inhibidor de LSD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un ARPI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Esta descripción reconoce que, en las realizaciones descritas en la presente memoria, el método aumenta los efectos terapéuticos del ARPI mediante la resensibilización de las células de cáncer de próstata al ARPI, el inhibidor de LSD-1 bloquea y/o revierte la transformación del linaje de las células de cáncer de próstata, y/o el bloqueo o reversión da lugar a la prolongación de la efectividad del ARPI, impactando de esta manera positivamente en el tratamiento del cáncer de próstata.

Como se detalla en el Ejemplo 1, un inhibidor de LSD-1 tal como el Compuesto A puede usarse en combinación con al menos un ARPI para tratar células de carcinoma de próstata y para prolongar la durabilidad de la terapia con antiandrógenos clínicamente beneficiosa en células de CRPC y NEPC. El modelo de ARPI usado en el Ejemplo 1 es enzalutamida (ENZA). En particular, los datos del Ejemplo 1 demuestran que el inhibidor de LSD-1, Compuesto A, puede resensibilizar a las células de cáncer de próstata neuroendocrino y/o resistente a la castración al tratamiento con un ARPI. Además, se encontró que el inhibidor de LSD-1, Compuesto A, aumenta la respuesta a ARPI en células de carcinoma de próstata.

El cáncer de próstata es la segunda malignidad más común en los hombres en los EE. UU. La atención médica estándar actual consiste en la terapia de depleción de andrógenos (ADT), pero después de una rápida remisión, las células cancerosas adquieren eventualmente resistencia y progresa el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). El CRPC se trata con ARPI de última generación, incluyendo, pero no limitado a, enzalutamida. En la mayor parte de los casos, después de una respuesta inicial, la enfermedad recurre como CRPC dependiente de andrógenos. Un subconjunto de pacientes desarrolla, sin embargo, una enfermedad independiente del receptor de andrógenos (AR) caracterizada por un fenotipo neuroendocrino (NE) después del tratamiento con ARPI. Los mecanismos que dan lugar a la resistencia a fármacos y al desarrollo de un fenotipo NE todavía no se entienden completamente, pero estudios recientes sugieren que la plasticidad celular y la readquisición de propiedades semejantes a las de las células madre pueden dar lugar a resistencia.

Se usaron varios modelos celulares y animales para evaluar la efectividad del tratamiento anticanceroso utilizando el Compuesto A solo, un ARPI solo, y una combinación del Compuesto A un ARPI. Las líneas celulares utilizadas incluyeron: (i) células VCaP, que presentan características de carcinoma de próstata clínico incluyendo la expresión del Antígeno Específico de la Próstata (PSA) y receptor de andrógenos (AR); (ii) células de cáncer de próstata PC3, que son un modelo celular de NEPC ampliamente aceptado; (iii) células LNCaP-AR deplecionadas para la Proteína Tumoral 53 (TP53) y la Proteína de retinoblastoma 1 (RB1); (iv) células DKO (con doble inactivación) y células TKO (triple inactivación), de modelos de ratón preparados por ingeniería genética delecionados para el Homólogo de Fosfatasa y Tensina (Pten), Rb1, y Trp53, que se usan para estudiar el fenotipo NEPC.

El inhibidor de LSD-1 ARPI muestra una inhibición significativa de las células PC3: las células de cáncer de próstata PC3 son un modelo celular de cáncer de próstata NE (NEPC) humano ampliamente aceptado. Para ensayar si un inhibidor de LSD-1 puede afectar el crecimiento celular de NEPC, las células PC3 se trataron con el Compuesto A y un ARPI modelo, ENZA. Estas células, como se ha descrito previamente, y como se muestra en las FIGS. 1A y 1B, son resistentes a ENZA. Además, el Compuesto A como un agente único no afecta la proliferación celular de las células PC3. Sorprendentemente, el cotratamiento con el Compuesto A y Enzalutamida dio lugar a un 47 % de inhibición del crecimiento de las células PC3 (FIGS. 1A y 1B).

El cotratamiento con un inhibidor de LSD-1 puede resensibilizar al NEPC al tratamiento con ARPI: los estudios exhaustivos de secuenciación de última generación que comparan adenocarcinoma de próstata con NEPC han identificado alteraciones genéticas clave. Se encontró la amplificación del protooncogén MYCN en el 40 % de las muestras de NEPC, RB1 se perdió en el 70-90 % de los casos, y TP53 se perdió en el 56-67 % de los casos. Además, la pérdida de RB1 y la mutación o deleción de TP53 se encontraron conjuntamente en el 50 % del tumor de NEPC. Recientemente, un estudio reportó que la depleción de TP53 y RB1 en células LNCaP que sobreexpresan AR, promovía la plasticidad de linaje incrementando la expresión de marcadores basales y neuroendocrinos y reduciendo la expresión de marcadores luminales. Además, el silenciamiento de TP53 y RB1 fue suficiente para conferir resistencia a las células de próstata LNCaP-AR sensibles a antiandrógenos.

Para corroborar adicionalmente la capacidad del inhibidor de LSD-1 para resensibilizar al NEPC a ENZA, se trataron células LNCaP_AR deplecionadas para TP53 y RB1 usando la técnica de interferencia de CRISPR (CRISPRi) (LNCaP_AR guía TP53/RB1) con el Compuesto A y ENZA como agentes únicos y en combinación. Los resultados mostraron que el Compuesto A o ENZA solos no afectaron la proliferación de estas células (FIGS. 2A y 2B). Sin embargo, sorprendentemente, el cotratamiento con el Compuesto A y ENZA mostró una disminución del 27 % en la proliferación celular (FIGS. 2A y 2B).

Los perfiles de expresión génica han mostrado que los tumores derivados de ratones delecionados para el homólogo de fosfatasa y tensina (Pten), Rb1, y Trp53 se asemejan a las variantes neuroendocrinas del cáncer de próstata humano. Se han usado modelos de ratón preparados por ingeniería genética delecionados para Pten, y Rb1 (doble inactivación_ratones DKO), o delecionados para Pten, Rb1 y Trp53 (triple inactivación _ratones TKO) para estudiar el NEPC. Para ensayar si un inhibidor de LSD1 puede afectar la proliferación de estas células de NEPC derivadas de ratón, se trataron células DKO y TKO con el Compuesto A como un agente único y en combinación con ENZA. El Compuesto A solo mostró un efecto leve en la proliferación celular tanto de TKO como de DKO (FIGS.3A, 3B, 4A, y 4B). Sin embargo, cuando el Compuesto A y el modelo ARPI ENZA se combinan, se observa una mayor disminución de la proliferación. Específicamente, en las células TKO se consiguió un 55 % de reducción en la proliferación celular 6 días después del tratamiento, y se observó un 65 % después de 14 días de tratamiento (FIGS.

3A, 3B, 3C, y 3D). En las células DKO se consiguió una parada del crecimiento celular con > 3uM del Compuesto A y una mayor concentración del Compuesto A indujo la muerte celular (FIGS.

4A y 4B).

Para conformar adicionalmente que la inhibición de LSD1 puede tener un papel en la plasticidad de NEPC mediante la reversión del fenotipo NE en un estado epitelial dirigido por AR, se trataron las células DKO y TKO con el Compuesto A solo y en combinación con ENZA. El Compuesto A como agente único indujo la expresión de un marcador del linaje luminal Krt8 en las células DKO, y cuando se combinó con el tratamiento de ENZA la inducción de la expresión de Queratina8 (Krt8) es incluso más pronunciada (1,5 veces y 4,5 veces, respectivamente) (FIGS. 5A y 5B). Además, las células TKO expresan altos niveles de marcadores neuroendocrinos y se ha mostrado que son más resistentes a ADT. En las células TKO, el Compuesto A como agente único fue capaz de inducir la expresión de Krt8 incluso a concentración menor > 1uM (FIGS. 5A y 5B).

Estos resultados muestran que los inhibidores de LSD-1 tales como el Compuesto A son capaces de resensibilizar a NEPC al tratamiento con ARPI cambiando la transformación del linaje.

El inhibidor de LSD-1, Compuesto A, Resensibiliza Células de Cáncer de Próstata Resistentes a la Castración al tratamiento con ARPI.

La atención médica estándar actual para CRPC consiste en tratamiento con ARPI. La sobreexpresión de AR se ha usado previamente como un modelo de CRPC dependiente de AR. Para ensayar si la inhibición de LSD-1 puede resensibilizar a las células de CRPC dependiente de AR que han adquirido resistencia a un ARPI tal como ENZA, se trataron células LNCaP_AR con el Compuesto A y ENZA. Se encontró que el Compuesto A como un agente único no tenía efecto en la proliferación celular; sin embargo, cuando se acopló con ENZA se observó una reducción del 50 % en el crecimiento celular (FIGS. 6A y 6B).

De manera similar a lo que se ha descrito en las células de NEPC, estos datos muestran que un inhibidor de LSD-1 tal como el Compuesto A puede resensibilizar a las células de CRPC resistentes a un ARPI, tal como enzalutamida.

El inhibidor de LSD-1, Compuesto A, Aumenta la Respuesta a Enzalutamida en Células de Carcinoma de Próstata

Los ARPI tales como enzalutamida se usan actualmente como una atención médica estándar en el cáncer de próstata. Para ensayar si la inhibición de LSD-1 puede incrementar la sensibilidad a la terapia con enzalutamida, se trataron dos modelos de células de cáncer de próstata bien caracterizados, VCaP y LNCaP, con el Compuesto A solo y en combinación con enzalutamida. Los resultados muestran que el Compuesto A como un agente único no afectó la proliferación de las células VCaP o LNCaP (FIGS. 7A, 7B, 8A, y 8B). Sin embargo, se encontró que el cotratamiento con un ARPI tal como ENZA potenciaba el efecto de ENZA en ambas líneas celulares dando lugar a la muerte celular en las células VCaP, y causando una reducción del 60 % en la proliferación celular en las células LNCaP (FIGS. 7A, 7B, 8A, y 8B).

II. Inhibidor de LSD-1

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el inhibidor de LSD-1 es un compuesto que tiene la estructura:

4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, con una fórmula química C23H21F2N5O2, peso molecular 437,44, y número CAS 1821307-10-1. El 4-[2-(4-amino-piperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo se describe en la Solicitud de patente de EE. UU. No.

14/701.304 (Patente de EE. UU. No. de Pat. No. 9.255.097).

III. Inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos (ARPI)

El receptor de andrógenos (AR) es un miembro de la superfamilia de receptores esteroides y nucleares. Entre esta gran familia de proteínas, solo se conocen cinco receptores esteroides de vertebrados e incluyen el receptor de andrógenos, receptor de estrógenos, receptor de progesterona, receptor de glucocorticoides, y receptor de mineralocorticoides. El AR es una proteína soluble que funciona como un factor de transcripción intracelular. La función del AR está regulada por la unión de andrógenos, que inicia cambios conformacionales secuenciales del receptor que afectan las interacciones receptor-proteína y las interacciones receptor-ADN.

Los ejemplos de ARPI incluyen, pero no están limitados a, abiraterona, orteronel, bicalutamida, nilutamida, flutamida, hidroxiflutamida, enzalutamida (también conocida como MDV3100; No. CAS: 915087-33-1), apalutamida, darolatamida, galeterona, triptofenolida, dehidroepiandrosterona (DHEA), Acetato de ciproterona, espironolactona, RU58841, EPI-001, Andarina, ARN-509 (No. CAS 956104-40-8), RD162 (No. CAS 915087-27-3) y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el ARPI puede ser enzalutamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El nombre químico de la enzalutamida es 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfanilidenimidazolidin-1 -il}-2-fluoro-N-metilbenzamida. La estructura de la enzalutamida se muestra a continuación:

y tiene el peso molecular 464,44 y la fórmula molecular C21H16F4N4O2S.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el ARPI puede ser abiraterona. En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el ARPI puede ser abiraterona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como el acetato. El nombre químico de la abiraterona es (3p)-17-(piridin-3-il)androsta-5,16-dien-3-ol. La estructura de la abiraterona se muestra a continuación:

El acetato de abiraterona tiene el peso molecular 391,55 y la fórmula molecular C26H33NO2.

En algunas realizaciones, el ARPI se administra con un corticosteroide. Los ejemplos de corticosteroides adecuados incluyen, pero no están limitados a, prednisona, metilprednisolona, hidrocortisona y dexametasona. En algunas realizaciones, el corticosteroide es prednisona.

Métodos de Tratamiento

La presente solicitud proporciona métodos para el tratamiento de cáncer de próstata usando un inhibidor de LSD-1 en combinación con al menos un ARPI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento del cáncer de próstata es con 4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo coadministrado o administrado secuencialmente con al menos un ARPI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento del cáncer de próstata es con un inhibidor de LSD-1 y el ARPI enzalutamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento del cáncer de próstata es con 4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo y enzalutamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento del cáncer de próstata es con un inhibidor de LSD-1 y el ARPI abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento del cáncer de próstata es con 4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento de un ARPI es en combinación con un corticosteroide, tal como prednisona.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, se usa una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de LSD-1 y/o del ARPI. En algunas realizaciones, el inhibidor de LSD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aumenta el beneficio terapéutico del ARPI. En algunas realizaciones, el inhibidor de LSD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bloquea y/o revierte la transformación del linaje de las células de cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el bloqueo o reversión da lugar a la prolongación de la efectividad del ARPI, impactando de esta manera positivamente en el tratamiento del cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el inhibidor de LSD-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una cantidad que induce sustancialmente la parada del ciclo celular del cáncer de próstata.

En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende dos fases: una primera fase en la que el inhibidor de LSD-1 se administra en primer lugar como una monoterapia en el primer ciclo de 28 días; y una segunda fase en la que el inhibidor de LSD-1 se administra en combinación con al menos un ARPI (con o sin un corticosteroide) en el segundo y posteriores ciclos de 28 días. Si la dosis del inhibidor de LSD-1 no se tolera cuando se administra en combinación con el al menos un ARPI, entonces la dosis del inhibidor de LSD-1 se ajusta a una dosis menor (p. ej., de 60 mg a 40 mg o 20 mg por día). Por ejemplo, si una dosis de aproximadamente 60 mg de inhibidor de LSD-1 no se tolera en combinación con el ARPI, tal como abiraterona, entonces la dosis del inhibidor de LSD-1 se disminuye hasta una dosis de aproximadamente 20 mg o aproximadamente 40 mg.

En algunas realizaciones, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra oralmente. En algunas realizaciones, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra a la dosis de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, incluyendo aproximadamente 20 mg, 40 mg, y 60 mg. En algunas realizaciones, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra a la dosis de aproximadamente 60 mg. En algunas realizaciones, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra una vez a la semana. En algunas realizaciones, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra en los Días 1,8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días.

En algunas realizaciones, la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior ha fracasado en el sujeto. Tal y como se usa en la presente memoria, el fracaso de una terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior puede definirse como progresión tumoral (incremento en tamaño), ausencia de reducción del tamaño tumoral, o/y progresión del antígeno específico de la próstata (PSA) en comparación con la línea base. La progresión tumoral puede evaluarse por progresión radiográfica de la enfermedad de tejido blando por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumor Sólido (RECIST), Versión 1.1 o metástasis ósea con 2 o más nuevas lesiones óseas documentadas en un escáner óseo con o sin progresión de PSA. La progresión de PSA se define por un mínimo de 3 niveles de PSA al alza con un intervalo de >1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en el cribado debe ser >1 pg/L (1 ng/mL) si el PSA es la única indicación de progresión; los sujetos en tratamiento con glucocorticoides sistémicos para el control de los síntomas deben tener progresión documentada de PSA por los criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata (PCWG3) (Scher et al., J Clin Oncol., 34:1402-1418 (2016)) mientras estén en tratamiento con glucocorticoides sistémicos antes de comenzar el tratamiento de monoterapia con un inhibidor de LSD-1. En algunas realizaciones, la progresión de PSA se define como un incremento en PSA mayor de aproximadamente el 25 % y > aproximadamente 2 ng/ml por encima de nadir, confirmado por la progresión en 2 puntos temporales separados por al menos 3 semanas.

En algunas realizaciones, la terapia con ARPI anterior es enzalutamida.

En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de administrar un inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos y un corticosteroide, tal como prednisona, en combinación con el inhibidor de LSD-1. En algunas realizaciones, la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior ha fracasado en el sujeto y el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos es bien diferente o el mismo que el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior. En algunas realizaciones, la terapia con el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior es enzalutamida.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos es abiraterona. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra oralmente. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra a una dosis de aproximadamente 250 a aproximadamente 2.000 mg o de aproximadamente 250 a aproximadamente 1.000 mg, incluyendo aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.500 mg, aproximadamente 1.750 mg, aproximadamente 2.000 mg. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra a una dosis de aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra una o dos veces al día. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra una vez al día. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra a una dosis de aproximadamente 1.000 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En algunas realizaciones, el corticosteroide es prednisona. En algunas realizaciones, la prednisona se administra oralmente. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10 mg. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg. En algunas realizaciones, la prednisona se administra cada 12 horas. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg cada 12 horas. En algunas realizaciones, la prednisona se administra una o dos veces al día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra dos veces al día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis total de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10 mg por día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En un aspecto, también se proporciona a método para tratar cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

en donde, el inhibidor de LSD-1 revierte la resistencia a la castración debida a cambio de linaje.

La evaluación de la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje puede determinarse por uno cualquiera de los siguientes como se describe en el Ejemplo 2 o cualquier combinación de los mismos: (i) datos de imagenología de la captación de 18-fluoro-desoxiglucosa (FDG/FDHT); (ii) datos de biomarcadores en biopsias, en ADN tumoral circulante (ADNct), células tumorales circulantes (CTC), péptidos neuroendocrinos PD (NEPD), y antígeno específico de la próstata (PSA); y (iii) respuesta clínica. Véase, Berger, Nat Rev Clin Oncol., 15(6): 353-365 (2018).

La reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje puede definirse por uno o más de los siguientes: (a) al menos un incremento del 30 % desde FDHT-PET de la línea base como se describe en el Ejemplo 2; y/o (b) un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en las células tumorales circulantes (CTC); y/o (c) un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en análisis de ADN tumoral circulante (ADNct); y/o (d) un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en marcadores séricos de Péptido Neurorndocrino PD (NEPD), que incluyen, pero no están limitados a, Pro-GRP, CgA, SYP y NSE; y/o (e) un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en los niveles del receptor de andrógenos de biopsias tumorales como se determina por la evaluación de marcadores de ADN y ARN del receptor de andrógenos.

En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por al menos un incremento del 10 %, al menos un incremento del 15 %, al menos un incremento del 20 %, al menos un incremento del 25 % desde FDHT-PET de la línea base como se describe en el Ejemplo 2. En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por al menos un incremento del 30 % desde FDHT-PET de la línea base como se describe en el Ejemplo 2. Un protocolo ejemplar para usar imagenología FDHT-PET se describe en Kelloff, Clin Cáncer Res. 2005 abr 15;11(8):2785-808 y Wahl, J. Nucí. Med, 2009 May; 50 Supl 1:122S-50S.

En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en las células tumorales circulantes (CTC). En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, o aproximadamente el 90 % en las células tumorales circulantes (CTC). Un protocolo ejemplar para usar células tumorales circulantes se describe en Krebs, Ther Adv Med Oncol. 2010; 2(6):351-365.

En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en los análisis de ADN tumoral circulante (ADNct). En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, o aproximadamente el 90 % en el análisis de ADN tumoral circulante (ADNct). Un protocolo ejemplar para usar el análisis de ADN tumoral circulante se describe en Donaldson, Annu RevMed. 2018 ene 29; 69:223-234.

En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en marcadores séricos de Péptido Neuroendocrino PD (NEPD). En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, o aproximadamente el 90 % en marcadores séricos de Péptido Neuroendocrino PD (NEPD). Los marcadores ejemplares NEPD incluyen, pero no están limitados a, Pro-GRP, CgA, SYP y NSE.

En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % en los niveles del receptor de andrógenos de biopsias tumorales como se determina por la evaluación de marcadores de ADN y ARN del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, la reversión de la resistencia a la castración debida a cambio de linaje se define por un cambio de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, o aproximadamente el 90 % en los niveles del receptor de andrógenos de biopsias tumorales como se determina por la evaluación de marcadores de ADN y ARN del receptor de andrógenos.

En algunas realizaciones, el ARPI es abiraterona. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra oralmente. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra a la dosis de aproximadamente 250 a aproximadamente 2.000 mg o de aproximadamente 250 a aproximadamente 1.000 mg, incluyendo aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.500 mg, aproximadamente 1.750 mg, aproximadamente 2.000 mg. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra a la dosis de aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra una o dos veces al día. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra una vez al día. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra a la dosis de aproximadamente 1.000 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la abiraterona se administra en los Días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En algunas realizaciones, la prednisona se administra oralmente. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg. En algunas realizaciones, la prednisona se administra cada 12 horas. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg cada 12 horas. En algunas realizaciones, la prednisona se administra una o dos veces al día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra dos veces al día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis total de aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10 mg por día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día. En algunas realizaciones, la prednisona se administra en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en un sujeto en el que ha fracasado la terapia anterior con enzalutimida que comprende:

una primera etapa de administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

en un ciclo de 28 días:

(a) oralmente; y/o

(b) a la dosis de aproximadamente 60 mg; y/o

(c) una vez a la semana; y/o

(d) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días,

en donde el inhibidor de LSD-1 revierte la resistencia a la castración debida a cambio de linaje, posteriormente

(e) oralmente; y/o

(f) a la dosis de aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 20 mg; y/o

(g) una vez a la semana; y/o

(h) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días,

en donde la abiraterona se administra:

(i) oralmente; y/o

(j) a la dosis de aproximadamente 1.000 mg; y/o

(k) una vez al día; y/o

en donde la prednisona se administra:

(m) oralmente; y/o

(n) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o

(o) cada 12 horas; y/o

(p) dos veces al día; y/o

(q) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día;

En algunas realizaciones, el fracaso de la terapia con ARPI anterior se define como progresión tumoral (incremento en tamaño), ausencia de reducción del tamaño tumoral, o/y progresión de PSA en comparación con la línea base como se describe en la presente memoria.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria reducen el tamaño de un tumor y/o disminuyen los niveles del antígeno específico de la próstata (PSA) en comparación con la línea base.

En un aspecto de los métodos descritos en la presente memoria, los métodos dan lugar a una inducción sustancial de la parada del ciclo celular de la célula de cáncer de próstata, en donde “sustancial” se define como una parada del ciclo celular de la célula de cáncer de próstata de al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %. El porcentaje de parada del ciclo celular de las células de cáncer de próstata puede medirse usando cualquier técnica clínicamente aceptable.

En otro aspecto, los métodos dan lugar a una inducción completa de la parada del ciclo celular del cáncer de próstata. La parada del ciclo celular de las células de cáncer de próstata puede medirse usando cualquier técnica clínicamente aceptable.

Finalmente, en otro aspecto de los métodos descritos en la presente memoria, los métodos dan lugar a una inducción de la apoptosis de las células del cáncer independiente de andrógenos. Por ejemplo, los métodos pueden dar lugar a una inducción de la apoptosis de las células del cáncer independiente de andrógenos de aproximadamente el 20 % o más, aproximadamente el 25 % o más, aproximadamente el 30 % o más, aproximadamente el 35 % o más, aproximadamente el 40 % o más, aproximadamente el 45 % o más, aproximadamente el 50 % o más, aproximadamente el 55 % o más, aproximadamente el 60 % o más, aproximadamente el 65 % o más, aproximadamente el 70 % o más, aproximadamente el 75 % o más, aproximadamente el 80 % o más, aproximadamente el 85 % o más, aproximadamente el 90 % o más, aproximadamente el 95 % o más, o aproximadamente el 100 %. La apoptosis de las células del cáncer independiente de andrógenos puede medirse usando cualquier técnica clínicamente aceptable.

En un aspecto, se proporciona un método para tratar cáncer de próstata en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una composición que comprende inhibidor de LSD-1, un ARPI, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En cualquiera de las realizaciones, descritas en la presente memoria, el cáncer de próstata es CPRC, cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC), cáncer de próstata resistente a antiandrógenos, cáncer de próstata resistente a enzalutamida, cáncer de próstata resistente a abiraterona, cáncer de próstata resistente a fármacos inducido por ARPI, cáncer de próstata metastásico, o cualquier combinación de los mismos.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el método da lugar a (a) una reducción de la proliferación de las células cancerosas de al menos aproximadamente el 40 %; (b) una reducción de la proliferación de las células cancerosas de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 99 %; y/o (c) una reducción de la proliferación de las células cancerosas de aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, o aproximadamente el 99 %. En algunas realizaciones, el método da lugar a una reducción de la proliferación de las células cancerosas de al menos aproximadamente el 40 %. En algunas realizaciones, el método da lugar a una reducción de la proliferación de las células cancerosas de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 99 %. En algunas realizaciones, el método da lugar a una reducción de la proliferación de las células cancerosas de aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, o aproximadamente el 99 %.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el método da lugar a (a) una reducción del tamaño tumoral de al menos aproximadamente el 40 %; (b) una reducción del tamaño tumoral de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 99 %; y/o (c) una reducción del tamaño tumoral de aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, o aproximadamente el 99 %. En algunas realizaciones, el método da lugar a una reducción del tamaño tumoral de al menos aproximadamente el 40 %. En algunas realizaciones, el método da lugar a una reducción del tamaño tumoral de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 99 %. En algunas realizaciones, el método da lugar a una reducción del tamaño tumoral de aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, o aproximadamente el 99 %.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el método proporciona una mayor reducción de la proliferación de las células cancerosas y/o del tamaño tumoral en comparación con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1 como un agente único. En algunas realizaciones, el método proporciona una mayor reducción de la proliferación de las células cancerosas en comparación con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1 como un agente único. En algunas realizaciones, el método proporciona una mayor reducción del tamaño tumoral en comparación con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1 como un agente único.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, la reducción de la proliferación de las células cancerosas y/o del tamaño tumoral puede ser al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos un 95 %, o al menos aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, la reducción en la proliferación de las células cancerosas y/o del tamaño tumoral puede ser de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, la reducción en la proliferación de las células cancerosas y/o del tamaño tumoral es aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

En algunas realizaciones, la reducción en la proliferación de las células cancerosas es al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos

menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos

menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos

menos un 95 %, o al menos un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

En algunas realizaciones, la reducción en la proliferación de las células cancerosas es de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único. En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, la reducción en la proliferación de las células cancerosas y/o el tamaño tumoral es aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

En algunas realizaciones, la reducción en el tamaño tumoral es al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 %, o al menos un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

En algunas realizaciones, la reducción en el tamaño tumoral es de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único. En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, la reducción en la proliferación de las células cancerosas y/o el tamaño tumoral es aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 % mayor que la observada con la administración del ARPI o del inhibidor de LSD-1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente único.

IV. Las Directrices de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)

Como se describe en la presente memoria, los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) pueden usarse para medir cómo responde un paciente con cáncer al tratamiento. La siguiente información se ha extraído/resumido de Eisenhauer, 2009, New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: Revised RECIST Guideline (Version 1.1) (Eur J Cáncer. 2009 ene;45(2):228-47.)

En el cribado, se categorizarán las lesiones tumorales/nódulos linfáticos como mensurables o no mensurables.

Enfermedad mensurable: las lesiones tumorales pueden medirse exactamente en al menos una dimensión (se registra el diámetro más largo en el plano de la medición) con un tamaño mínimo de:

• 10 mm por escaneo CT (grosor del corte de escaneo CT no mayor de 5 mm)

• 10 mm con medición de calibrador por examen clínico (las lesiones que no pueden medirse exactamente con calibradores deben registrarse como no mensurables)

• 20 mm por rayos X torácicos

Nódulos Linfáticos Malignos: para ser considerado patológicamente agrandado y mensurable, un nódulo linfático dese tener un eje corto > 15 mm cuando se evalúa por escaneo CT (el grosor del corte de escaneo CT recomendado no es mayor de 5 mm). En la línea base y en el seguimiento, solo se medirá y se seguirá el eje corto.

Enfermedad no mensurable: todas las demás lesiones, incluyendo las lesiones pequeñas (diámetro más largo <10 mm o nódulos linfáticos patológicos con eje corto > 10 a < 15 mm), así como las lesiones verdaderamente no mensurables. Las lesiones consideradas verdaderamente no mensurables incluyen enfermedad leptomeníngea, ascites, efusión pleural o pericárdica, enfermedad de pecho inflamatoria, implicación linfangítica de la piel o pulmón, se identifican masas abdominales/organomegalia abdominal por examen físico que no es mensurable por técnicas de imagenología reproducibles.

Evaluación de la Respuesta Tumoral: lesiones diana: cuando está presente más de una lesión tumoral mensurable en la línea base, entonces todas las lesiones hasta un máximo de cinco lesiones en total (y un máximo de 2 lesiones por órgano) representativas de todos los órganos implicados pueden identificarse como lesiones diana y pueden registrarse y medirse en la línea base. Las lesiones diana deben seleccionarse sobre la base de su tamaño (lesiones con el diámetro más largo), ser representativas de todos los órganos implicados, pero, además, deben ser aquellas que contribuyen por sí mismas a mediciones repetidas reproducibles. Obsérvese que los nódulos patológicos deben cumplir el criterio mensurable de un eje corto >15 mm por escaneo CT y solo el eje corto de estos nódulos contribuirá a la suma de la línea base. Todos los demás nódulos patológicos (aquellos con eje corto > 10 mm pero < 15 mm) se consideran lesiones no diana. Los nódulos que tienen un eje corto < 10 mm se consideran no patológicos y no se registran o siguen. En la línea base, puede registrarse la suma de las lesiones diana (diámetro más largo de las lesiones tumorales más eje corto de los nódulos linfáticos: máximo global de 5).

Después del cribado, se proporciona un valor en el eCRF para todas las lesiones diana identificadas para cada evaluación, incluso si son muy pequeñas. Si las lesiones extremadamente pequeñas y débiles no pueden medirse exactamente, pero se considera que están presentes, puede usarse un valor por defecto de 5 mm. Si las lesiones son demasiado pequeñas para ser medidas y, de hecho, se cree que están ausentes, puede usarse un valor por defecto de 0 mm.

Lesiones no diana: todas las lesiones (o sitios de enfermedad) no mensurables más cualesquiera lesiones mensurables sobre y por encima de las listadas como lesiones diana se consideran lesiones no diana. No se requieren mediciones, pero estas lesiones pueden indicarse en el Cribado y deberían seguirse como “presente”, “ausente”, o “progresión inequívoca”.

Criterios de Respuesta: las lesiones diana y no diana pueden evaluarse para la respuesta separadamente, y entonces puede evaluarse la carga tumoral como un todo como la respuesta global.

Respuesta de las Lesiones Diana: las lesiones diana se evalúan como sigue:

• Respuesta Completa (CR). Desaparición de todas las lesiones diana. Cualesquiera nódulos linfáticos patológicos (ya sean diana o no diana) deben tener una reducción en el eje corto hasta < 10 mm.

• Respuesta Parcial (PR). Al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros en la línea base.

• Enfermedad Progresiva (PD). Un incremento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma en el Cribado si es la suma más pequeña en el estudio). Además del incremento relativo del 20 %, la suma también debe demostrar un incremento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más nuevas lesiones también se considera progresión).

• Enfermedad Estable (SD). Ni suficiente encogimiento para calificar para PR ni suficiente incremento para calificar para PD, tomando como referencia la suma de diámetros más pequeña en el estudio.

Respuesta de Lesiones No Diana: las lesiones no diana se evaluarán como sigue:

• Respuesta Completa (CR). Desaparición de todas las lesiones no diana y normalización del nivel de marcadores tumorales. Todos los nódulos linfáticos deben tener un tamaño no patológico (eje corto < 10 mm).

• No CR/No PD. Persistencia de una o más lesiones no diana y/o mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los límites normales.

• Enfermedad Progresiva (PD). Progresión inequívoca (véanse los comentarios más adelante) de lesiones no diana existentes. (Nota: la aparición de una o más nuevas lesiones también se considera progresión).

Cuando el sujeto también tiene enfermedad mensurable: en este entorno, para conseguir “progresión inequívoca” sobre la base de la enfermedad no diana, debe haber un nivel global de empeoramiento sustancial en la enfermedad no diana tal que, incluso en presencia de SD o PR en la enfermedad diana, la carga tumoral global se ha incrementado lo suficiente como para merecer la interrupción de la terapia. Un “incremento” modesto del tamaño de una o más lesiones no diana no es habitualmente suficiente como para calificar para el estado de progresión inequívoca. La designación de progresión global solamente sobre la base del cambio en la enfermedad no diana a la vista de SD o PR de la enfermedad diana, será, por lo tanto, extremadamente raro.

Cuando el sujeto solo tiene enfermedad no mensurable: esta circunstancia surge en algunos ensayos de Fase 3 cuando tener enfermedad mensurable no es un criterio para la entrada en el estudio. Los mismos conceptos generales se aplican aquí como se ha indicado anteriormente; sin embargo, en este caso, no hay evaluación de enfermedad mensurable para tenerla en cuenta en la interpretación de un incremento en la carga de enfermedad no mensurable. Como el empeoramiento en la enfermedad no diana no puede cuantificarse fácilmente (por definición: si todas las lesiones son verdaderamente no mensurables), un ensayo útil que puede aplicarse cuando se evalúa a sujetos para progresión inequívoca es considerar si el incremento en la carga de la enfermedad global sobre la base del cambio en la enfermedad no mensurable es comparable en magnitud con el incremento que se requeriría para declarar PD para enfermedad mensurable: es decir, un incremento en la carga tumoral que representa un incremento adicional del 73 % en “volumen” (que es equivalente a un incremento del 20 % del diámetro en una lesión mensurable). Los ejemplos incluyen un incremento en una efusión pleural de “traza” a “grande”, un incremento en enfermedad linfangítica de localizada a extendida, o puede describirse en los protocolos como “suficiente como para requerir un cambio en la terapia”. Si se observa “progresión inequívoca”, debe considerarse que el sujeto ha tenido PD global en este punto. Aunque sería ideal tener criterios objeticos para aplicar a la enfermedad no mensurable, la propia naturaleza de esta enfermedad lo imposibilita: por lo tanto, el incremento debe ser sustancial.

Respuesta global: la respuesta global debe evaluarse según la Tabla A para sujetos con lesiones diana, y la Tabla B para sujetos solo con lesiones no diana.

CR = respuesta completa, PR = respuesta parcial, SD = enfermedad estab e, PD = enfermedad progresiva, NE = no evaluable.

CR = respuesta completa, PR = respuesta parcial, SD = enfermedad estable, PD = enfermedad progresiva, NE = no evaluable.

aNo CR/no PD” se prefiere sobre “enfermedad estable” para la enfermedad no diana ya que SD se usa cada vez más como punto final para la evaluación de la eficacia en algunos ensayos de manera que no se recomienda asignar esta categoría cuando no se pueden medir las lesiones.

Deterioro Sintomático: los sujetos con un deterioro global del estado de salud que requiere la interrupción del tratamiento sin evidencia objetiva de progresión de la enfermedad en ese momento deberían reportarse como ‘deterioro sintomático’. El deterioro sintomático no es un descriptor de una respuesta objetiva: es una razón para parar la terapia del estudio. El estado de respuesta objetiva de dichos sujetos debe determinarse por la evaluación de la enfermedad diana y no diana.

V. Definiciones

Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la comprensión de determinados términos usados a lo largo de esta memoria descriptiva.

Los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los significados entendidos comúnmente por un experto en la técnica, a no ser que se defina otra cosa. Cualesquiera materiales y/o metodologías adecuadas conocidos para los expertos en la técnica pueden utilizarse para llevar a cabo los métodos descritos en la presente memoria.

Tal y como se usan en la descripción de la invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” se usan indistintamente y se pretende que incluyan también las formas plurales y se encuentran en cada significado, a no ser que el contexto indique claramente otra cosa. También, tal y como se usa en la presente memoria, “y/o” se refiere a y engloba cualquiera y todas las combinaciones posibles de uno o más de los ítems enumerados, así como la ausencia de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa (“o”).

Tal y como se usa en la presente memoria, “aproximadamente” lo entenderán los expertos en la técnica y variará en algún grado en el contexto en el que se usa. Si hay usos del término que no están claros para los expertos en la técnica dado el contexto en el que se usa, “aproximadamente” significará hasta más o menos el 10 % del término particular.

El término “administrar”, tal y como se usa en la presente memoria, incluye prescribir para administración, así como administrar realmente, e incluye administrar físicamente por el sujeto que se está tratando o por otro.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "inhibidor de AR ", “inhibidor de la ruta de AR” (ARPI) o "antagonista de AR" se usan indistintamente en la presente memoria y se refieren a un agente que inhibe o reduce al menos una actividad del receptor de andrógenos (AR). Las actividades ejemplares de AR incluyen, pero no están limitadas a, unión a coactivatores, unión a ADN, unión a ligando, o translocación nuclear.

Tal y como se usa en la presente memoria “sujeto”, “paciente”, o “individuo” se refiere a cualquier sujeto, paciente, o individuo, y los términos se usan indistintamente en la presente memoria. A este respecto, los términos “sujeto”, “paciente”, e “individuo” incluyen mamíferos, y, en particular seres humanos. Cuando se usa conjuntamente con “que lo necesita,” el término “sujeto”, “paciente”, o “individuo” está destinado a cualquier sujeto, paciente, o individuo que tiene o está en riesgo de un síntoma o trastorno especificado.

Tal y como se usa en la presente memoria, la expresión “terapéuticamente efectiva” o “efectiva” en el contexto de una “dosis” o “cantidad” significa una dosis o cantidad que proporciona el efecto farmacológico específico para el que el compuesto o compuestos se están administrando. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente efectiva no será siempre efectiva para conseguir el efecto pretendido en un sujeto dado, incluso si se considera que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la técnica. Solo por conveniencia, en la presente memoria se proporcionan dosificaciones ejemplares. Los expertos en la técnica pueden ajustar dichas cantidades según los métodos descritos en la presente memoria para tratar a un sujeto específico que padece un síntoma o trastorno especificado. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar sobre la base de la ruta de administración y la forma de dosificación.

Los términos “tratamiento”, “tratar”, o cualquier variación de los mismos incluyen reducir, mejorar, o eliminar (i) uno o más síntomas especificados y/o (ii) uno o más síntomas o efectos de un trastorno especificado. Los términos “prevención”, “prevenir”, o cualquier variación de los mismos incluyen reducir, mejorar, o eliminar el riesgo de desarrollar (i) uno o más síntomas especificados y/o (ii) uno o más síntomas o efectos de un trastorno especificado.

“Sal farmacéuticamente aceptable” incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en la presente memoria englobe cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en la presente memoria son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable incluye la sal besilato.

“Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres, que no son biológicamente o de otra forma indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanedioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales ejemplares incluyen así sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos (besilatos o besilatos), toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos, y galacturonatos (véase, p. ej., Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de compuestos básicos, en algunas realizaciones, se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal según los métodos y las técnicas con los que está familiarizado un experto en la técnica.

“Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otra forma indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, en algunas realizaciones, se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, A/-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares.

Ejemplos

Tal y como se usa en los siguientes ejemplos, Compuesto A se refiere a 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo, incluyendo la sal besilato.

La siguiente lista muestra las abreviaturas usadas en los siguientes ejemplos.

• ADT Terapia de depleción de andrógenos

• CRPC Cáncer de próstata resistente a la castración

• ARPI Inhibidores de la ruta del receptor de andrógenos

• AR Receptor de andrógenos

• NE Neuroendocrino

• NEPC Cáncer de próstata neuroendocrino

• ENZA Enzalutamida

• RB1 Retinoblastoma 1

• TP53 Proteína tumoral 53

• CRISPRi Interferencia de CRISPR

• Pten Homólogo de fosfatasa y tensina

• DKO Doble inactivación

• TKO Triple inactivación

• LSD1 Histona desmetilasa 1 específica de lisina

• Krt8 Queratina8

Ejemplo 1

El propósito de este ejemplo fue evaluar la efectividad de un método para tratar cáncer de próstata que comprende una combinación de un ARPI y un compuesto inhibidor de LSD-1.

Los experimentos descritos en la presente memoria demuestran cómo el Compuesto A puede resensibilizar a las células de cáncer de próstata neuroendocrino y/o resistente a la castración al tratamiento con un ARPI, tal como enzalutamida. Además, el Compuesto A se evaluó para observar si podría aumentar la respuesta a ARPI en células de carcinoma de próstata.

Materiales y Métodos

Cultivo celular: se obtuvieron las líneas celulares de cáncer VCaP, LNCaP, y PC3. Las células VCaP se cultivaron en medio DMEM suplementado con FBS al 8 %, las células LNCaP se cultivaron en medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10 %, y las células PC3 se cultivaron en medio F12K suplementado con FBS al 10 %. Las células LNCaP_AR, y LNCaP_AR CRISPRi gTP53/RB1 se obtuvieron del laboratorio de Charles L. Sawyers y se cultivaron en RPMI1640 suplementado con FBS al 10 % L-Glutamina 2mM Piruvato de Sodio 1mM Hepes 10mM. Las células DKO y TKO se obtuvieron del laboratorio de David W. Goodrich y se cultivaron en medio DMEM suplementado con FBS tratado con carbón al 2,5 % 5 ^g/mL de insulina/transferrina/selenio (ITS) 10 ^g/mL de extracto de pituitaria bovina (BPE) 10 ^g/mL de factor de crecimiento epidérmico 1 pg/mL de toxina del cólera. Las células DKO se han derivado de ratones intactos, de manera que también se cultivaron en presencia de R1881 1nM.

Ensayo de proliferación: las células se sembraron en placas en un formato de 384 pocillos y se dejó que se adhirieran 24h antes del tratamiento. Los fármacos se titularon 1:3 de 10 pM a 0,1nM con 9 dosis en triplicado. La proliferación celular se midió en el día de tratamiento (Día 0) y en el Día 3 o Día 6 o Día 14 usando reactivo Cell Titer-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. El crecimiento celular normalizado respecto al control de vehículo DMSO y al Día 0 se ajustó por regresión no lineal usando GraphPad Prism 7.03 (GraphPad Software, Inc.).

Análisis de la expresión génica: se purificó ARN de células usando el kit RNeasy (Qiagen) según las instrucciones del fabricante. Se realizó RTPCR cuantitativa usando el ensayo TaqMan (Thermo Fisher Scientific) en el Sistema de PCR en Tiempo Real ABI QuantStudio 7 Flex.

Resultados

Estudios en las líneas celulares PC3, VCaP, LNCaP-AR modelo de células PC3: las células de cáncer de próstata PC3 son un modelo de células de cáncer de próstata NE (NEPC) humano ampliamente aceptado. Para ensayar si un inhibidor de LSD-1 afecta el crecimiento celular de NEPC, las células PC3 se trataron con el Compuesto A y enzalutamida (ENZA). El Compuesto A como un agente único no afectó la proliferación celular de las células PC3. Sorprendentemente, se encontró que el cotratamiento con el Compuesto A y enzalutamida dio lugar a un 47 % de inhibición del crecimiento de las células PC3 (FIGS. 1A y 1B).

La sobreexpresión de AR se ha usado previamente como un modelo de CRPC dependiente de AR. Para ensayar si una inhibición de LSD-1 resensibiliza a las células de CRPC dependiente de AR que han adquirido resistencia a enzalutamida, se encontró que las células LNCaP-AR, se trataron en primer lugar con el Compuesto A solo no tenía efecto en la proliferación celular; sin embargo, cuando se añadió enzalutamida después de que las células se expusieron al Compuesto A, se observó una reducción del 50 % en el crecimiento celular (FIGS. 6A y 6B).

Las líneas celulares de células humanas bien caracterizadas usadas comúnmente como modelos de células de cáncer de próstata, VCaP y LNCaP, se trataron con el Compuesto A solo y en combinación con enzalutamida. Se encontró que el Compuesto A como un agente único no tenía efecto en la proliferación de las células VCaP o LNCaP (FIGS. 7A, 7B, 8A, y 8B). Sin embargo, se encontró que el tratamiento con la combinación del Compuesto A y enzalutamida potenciaba el efecto de la enzalutamida en ambas líneas celulares dando lugar a la muerte celular en VCaP, y causando una reducción del 60 % en la proliferación celular en las células LNCaP (FIGS. 7A, 7B, 8A, y 8B).

Plasticidad tumoral: Modelo de células LNCaP-AR deplecionadas para TP53 y RB1: los fármacos dirigidos al receptor de andrógenos (AR) son inicialmente eficaces, pero la mayoría de los tumores se vuelven eventualmente resistentes. Particularmente, las células de cáncer de próstata escapan de los efectos de ADT a través de un cambio en la identidad del linaje. Los estudios exhaustivos de secuenciación de última generación que comparan adenocarcinoma de próstata con NEPC han identificado alteraciones genéticas clave en los tumores resistentes a ADT. Se encontró la amplificación del protooncogén MYCN en el 40 % de las muestras de NEPC, el Retinoblastoma 1 (RB1) se perdió en el 70-90 % de los casos, y la proteína tumoral 53 (TP53) se perdió en el 56-67 % de los casos. Además, se encontraron conjuntamente la pérdida de RB1 y la mutación o deleción de TP53 en el 50 % del tumor NEPC. La pérdida funcional de los supresores tumorales TP53 y RB1 promovió un desplazamiento de células epiteliales luminales dependientes de AR a células semejantes a basales independientes de AR. Esta plasticidad de linaje se posibilita por la pérdida de las funciones de TP53 y RB1. Así, las líneas celulares LNCaP-AR deplecionadas para TP53 y RB1 sirven como un modelo adicional para tipos de células tumorales resistentes a ADT.

Para corroborar adicionalmente la capacidad del inhibidor de LSD-1 para resensibilizar a NEPC a enzalutamida, las células LNCaPAR deplecionadas para TP53 y RB1 usado la técnica de interferencia de CRISPR (CRISPRi) (LNCaP_AR guía TP53/RB1) se trataron con el Compuesto A y enzalutamida como agentes únicos y en combinación. Los resultados mostraron que el Compuesto A solo y la enzalutamida sola no afectaron la proliferación de las células LNCaPAR deplecionadas para TP53 y RB1. (FIGS. 2A y 2B). Sin embargo, sorprendentemente, se encontró que el cotratamiento con el Compuesto A y enzalutimada mostró una disminución del 27 % en la tasa de proliferación de las células LNCaPAR deplecionadas para TP53 y RB1. (FIGS. 2A y 2B).

Modelos en ratón: los perfiles de expresión génica han mostrado que los tumores derivados de ratones delecionados para el homólogo de fosfatasa y tensina (Pten), Rb1, y Trp53 se asemejan a las variantes neuroendocrinas del cáncer de próstata humano. Los modelos de ratones preparados por ingeniería genética delecionados para Pten, y Rb1 (doble inactivación_ratones DKO), o delecionados para Pten, Rb1 y Trp53 (triple inactivación _ratones TKO) se han usado para estudiar NEPC. Para ensayar si el inhibidor de la histona desmetilasa 1 específica de lisina (LSD-1) está afectando la proliferación de estas células de NEPC derivadas de ratón, las células DKO y TKO se han tratado con el Compuesto A como un agente único y en combinación con Enzalutamida. El Compuesto A solo muestra un efecto leve en la proliferación celular tanto de TKO como de DKO (FIGS. 3A, 3B, 4A, y 4B). Sin embargo, cuando el Compuesto A y enzalutamida se combinan, se observa un mayor efecto en la proliferación. En TKO, se consigue un 55 % de reducción en la proliferación celular 6 días después del tratamiento, y se observa un 65 % después de 14 días de tratamiento (FIGS. 3A, 3B, 3C, y 3D). En DKO, se consigue una parada completa (100 %) del crecimiento celular con > 3uM del Compuesto A y una mayor concentración del Compuesto A induce la muerte celular (FIGS. 4A y 4B).

Para confirmar adicionalmente que la inhibición de LSD-1 puede tener un papel en la plasticidad de NEPC revirtiendo el fenotipo NE en un estado epitelial dirigido por AR, las células DKO y TKO se trataron con el Compuesto A solo y en combinación con Enzalutamida y se midió la expresión del marcador del linaje luminal Krt8. El Compuesto A como agente único induce la expresión de un marcador del linaje luminal Krt8 en las células DKO, y cuando el Compuesto A se combinó con enzalutamida, la inducción de la expresión de Queratina8 (Krt8) es incluso más pronunciada (1,5 veces y 4,5 veces, respectivamente) (FIGS. 5A y 5B). Además, las células TKO expresan mayores niveles de marcadores neuroendocrinos y se ha mostrado que son más resistentes a ADT. En las células TKO, el Compuesto A como agente único fue capaz de inducir la expresión de Krt8 incluso a una concentración menor > 1 uM (FIGS. 5A y 5B).

Ejemplo 2

Tal y como se usa en el siguiente ejemplo, Compuesto A se refiere a 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo, incluyendo la sal besilato.

Objetivos del Estudio: el objetivo primario será establecer si el Compuesto A revierte la biología de la resistencia a la castración, debida a cambio de linaje, en sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en los que la enzalutamida ha fracasado como la última terapia anterior, seguido de un estudio de determinación de la dosis del Compuesto A combinado con abiraterona y prednisona.

Los objetivos secundarios son: (1) evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto A como un agente único en mCRPC; (2) evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto A en combinación con abiraterona y prednisona y determinar la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) del Compuesto A para la combinación con abiraterona y prednisona; (3) evaluar la actividad antitumoral preliminar del Compuesto A en combinación con abiraterona y prednisona; y (4) evaluar la cinética del antígeno específico de la próstata (PSA) durante el tratamiento.

Los objetivos exploratorios son: (1) caracterizar el perfil farmacocinético (PK) del Compuesto A cuando se proporciona en combinación con abiraterona y prednisona; (2) evaluar los efectos farmacodinámicos (PD) del Compuesto A en la expresión génica en sangre periférica y si están disponibles, en muestras tumorales; (3) evaluar los efectos PD del Compuesto A en neuropéptido secretado (tal como Pro-GRP, CgA, SYP y NSE) en la sangre; (4) explorar la relación entre la dosis del Compuesto A, exposición plasmática, y puntos finales clínicos seleccionados (p. ej., mediciones de toxicidades, actividad preliminar, y/o biomarcadores); y (5) explorar la relación entre Cribado, en tratamiento, y/o cambios en la expresión génica en muestras tumorales (si están disponibles), niveles de neuropéptidos secretados en la sangre, ADN tumoral circulante (ADNct) y análisis de células tumorales circulantes (CTC), cambios en la captación de 18-fluorodesoxiglucosa (FDG/FDHT) y respuesta clínica.

Los puntos finales del estudio se presentan a continuación en la Tabla 1.

AE = Evento adverso; AR = Receptor de andrógenos; CTC = Célula tumoral circulante; CTCAE = Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos; DLT = Toxicidad limitante de la dosis; FDG/FDHT = 18-Fluoro-desoxiglucosa; FDHT = tomografía de emisión de positrones de 16p-[18F]-Fluoro-5a dihidrotestosterona; ICF = Form de consentimiento informado; PCWG3 = Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata; PSA = Antígeno específico de la próstata

Diseño del Estudio Este estudio será un estudio abierto, de prueba de biología (POB) de imagenología de tomografía de emisión de positrones (PET) para determinar si el Compuesto A revierte, mediante la inducción de la expresión del receptor de andrógenos (AR), la resistencia a la castración debida a cambio de linaje, en sujetos con mCRPC en los que la enzalutamida ha fracasado como última terapia anterior. Además de la regulación al alza de los marcadores neuroendocrinos, la actividad de LSD-1 puede dar lugar a la regulación a la baja de los niveles de AR en los tumores de próstata. Este estudio tiene como objetivo evaluar si el Compuesto A puede inducir la expresión de AR y, consecuentemente, resensibilizar a los tumores a terapia antihormonal.

El Periodo de Cribado empezará 28 días (±3 días) antes de la primera dosis del Compuesto A. El formulario de consentimiento informado (ICF) debe ser firmado y fechado por el sujeto y el personal responsable de la administración antes del comienzo de cualesquiera otros procedimientos específicos del estudio. Todos los ensayos y procedimientos de cribado deben completarse en los 28 días (±3 días) anteriores a la primera dosis del Compuesto A.

Se tratarán aproximadamente 10 sujetos evaluables con la monoterapia del Compuesto A a 60 mg PO QW, durante 4 semanas en el Ciclo 1. Al final del Ciclo 1, los sujetos se someterán a imagenología FDG/FDHT PET que se comparará con una evaluación en el Cribado para determinar el cambio en la expresión de AR. Los sujetos deben tomar un mínimo de 3 dosis del Compuesto A durante el Ciclo 1 para ser considerados evaluables. A partir del Ciclo 2 en adelante, la desescalada de la dosis se diseña para explorar niveles de dosis menores del Compuesto A, 40 mg y 20 mg, en el caso de que 60 mg QW no se tolere en combinación con abiraterona, a 1.000 mg PO QD, y prednisona, 5 mg PO cada 12 horas (10 mg QD) por nivel de abiraterona. La ventana para la evaluación de DLT será de 4 semanas (28 días). Los sujetos deben haber tomado un mínimo de 3 dosis del Compuesto A durante el periodo de evaluación de DLT para ser evaluables para DLT. Se utilizará un Diseño de Determinación de la Dosis con Intervalo Bayesiano, método de intervalo de probabilidad de toxicidad modificado-2 (mTPI 2) (Guo et al., Contemp Clin Triáis. 2017 Jul;58:23-33) para ayudar en la guía de las decisiones de desescalada de la dosis del Compuesto A en combinación con abiraterona y prednisona. Las decisiones sobre el nivel de dosis final se harán por el SRC. Una tabla de decisión de las decisiones óptimas (Tabla 2) se calcula previamente sobre la base de la asunción de que la tasa de toxicidad (^pt) es menor que o cercana a un nivel diana 0,3 con el intervalo equivalente de (0,25, 0,35) para tener en cuenta las variabilidades en las estimaciones de la toxicidad. Son necesarios al menos 3 sujetos evaluables para la toxicidad limitante de la dosis (DLT) para tomar una decisión de desescalada de la dosis. La dosis con una tasa DLT estimada más cercana al 30 % y con al menos 6 sujetos evaluables tratados se determinará como una RP2D.

E = Escalar a la siguiente dosis más alta, sin embargo, si la dosis actual es 60 mg, permanecer a 60 mg; S = Permanecer en la dosis actual; D = Desescalar a la siguiente dosis más baja, sin embargo, si la dosis actual es 20 mg, parar el ensayo; DU = Desescalar a la siguiente dosis más baja y excluir la dosis o dosis más alta del ensayo debido a una toxicidad inaceptable; DLT = toxicidad limitante de la dosis;

Después del Ciclo 1 y Ciclo 3, los sujetos se someterán a imagenología FDG/FDHT PET se compararán con el Cribado y para determinar el cambio en la expresión de AR, establecida según la definición de MSKCC local sobre la base del análisis por imagenología PET. Desde el Ciclo 2 en adelante, los sujetos se seguirán sobre la base de los criterios PCWG3. Se obtendrán biopsias, cuando sea seguro y factible, para realizar análisis de PD antes y durante el tratamiento. El tratamiento del estudio puede interrumpirse si hay evidencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o el sujeto/médico deciden el abandono del estudio.

La FIG. 9 muestra el diseño global del estudio.

Población/Número de Sujetos en el Estudio Este será un estudio en un único centro, abierto en el que se incluirán aproximadamente 10 sujetos evaluables.

Criterios de Inclusión Los sujetos cumplirán con los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio: (1) el sujeto es un hombre de > 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF). (2) Adenocarcinoma de la próstata confirmado histológicamente. (3) Castrado quirúrgicamente o médicamente, con niveles de testosterona < 50 ng/dL (<2,0 nM). Si el sujeto está siendo tratado con agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (sujeto que no ha sido sometido a orquiectomía), esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del Ciclo 1 Día 1 y debe haberse continuado a lo largo del estudio. (4) La terapia con enzalutamida anterior debe haber fracasado en los sujetos (a) Ha completado al menos 12 semanas de terapia continua anterior con enzalutamida; y (b) No ha estado sin tratamiento con enzalutamida durante >15 días antes del inicio del tratamiento del estudio. (5) Los sujetos que han recibido abiraterona antes de enzalutamida son elegibles. (6) Se permite una o dos líneas de quimioterapia basada en taxanos anterior. Si se usa quimioterapia con docetaxel más de una vez, esto se considerará como un régimen. (7) Progresión de cáncer de próstata documentada según se evalúa por el investigador con uno de los siguientes: (a) Progresión de PSA definida por un mínimo de 3 niveles de PSA al alza con un intervalo de >1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en el cribado debe ser >1 pg/L (1 ng/mL) si el PSA es la única indicación de progresión; los sujetos en tratamiento con glucocorticoides sistémicos para el control de los síntomas deben tener progresión de PSA documentada por criterios PCWG3 mientras están en tratamiento con glucocorticoides sistémicos antes de comenzar el Ciclo 1 Día 1 de tratamiento; y (b) Progresión radiográfica de enfermedad de tejido blando por RECIST 1.1 o metástasis ósea con 2 o más nuevas lesiones óseas documentadas en un escaneo óseo con o sin progresión de PSA. (8) Los sujetos deben tener lesión FDHT >2 cm, lesión que tiene un SUVmáx de 2,9 o menos en hueso, o 2,4 o menos en tejido blando, o dos o más lesiones más pequeñas que cumplen estos criterios. (9) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el Cribado. (10) Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio: (a) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento durante 7 días (14 días si el sujeto recibió pegfilgastrim); (b) Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL (> 90 g/L o > 5,59 mmoles/L); (c) Recuento de plaquetas (plt) > 100 x 109/L; (d) Concentración de potasio sérico en el rango normal, o corregible con suplementos; (e) AST/SGOT y ALT/SGPT séricas < 3,0 x Límite Superior de Normal (ULN) o < 5,0 x ULN si están presentes metástasis hepáticas; (f) Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN (< 2 x ULN en el caso de Gilbert documentado); (g) Los sujetos deben tener albúmina sérica >3,0 g/dL; (h) Creatinina sérica < 1,5 x ULN, o tasa de filtración glomerular (GFR) medida > 60 mL/min/1,73m2 usando un marcador de filtración exógeno tal como iohexol, inulina, 51Cr EDTA o 125I iotalamato. En los casos en los que la creatinina sérica es < 1,5xULN, no es necesario calcular la GFR; (i) PT (o INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) (i) en el rango normal y <1,5 ULN.pág

Periodo de Cribado La ventana de Cribado comienza 28 días (± 3 días) antes de la primera dosis del Compuesto A. No se concederán exenciones del protocolo durante la realización del ensayo, en ninguna circunstancia. Los análisis de laboratorio de seguridad se realizarán localmente. Los valores de laboratorio de cribado deben demostrar la elegibilidad del sujeto, pero pueden repetirse dentro de la ventana de cribado, si es necesario.

Productos de Investigación (Abiraterona) La abiraterona (nombre comercial Zytiga™) es un comprimido de 250 mg blanco a blanquecino.

La abiraterona se prescribirá, obtendrá y administrará localmente como atención médica estándar. La gestión (es decir, manejo, almacenamiento, administración, y eliminación) de la abiraterona será según las directrices locales relevantes y el prospecto.

Productos de Investigación (Prednisona) Esta descripción es para el comprimido de 2 mg. La prednisona es un comprimido blanco amarillento.

La prednisona se prescribirá, obtendrá y administrará localmente como atención médica estándar. La gestión (es decir, manejo, almacenamiento, administración, y eliminación) de la prednisona será según las directrices locales relevantes y el prospecto.

Administración y Esquema del Tratamiento El Compuesto A se administrará PO QW a 60 mg en un Ciclo de 4 semanas. El Compuesto A se administrará con al menos 240 mL de agua. Los sujetos deben ayunar durante un mínimo de 4 horas antes de la administración del Compuesto A y abstenerse de tomar cualquier alimento durante hasta 1 hora después de la dosificación.

Como la combinación con abiraterona y prednisona no se ha ensayado antes, se utilizará un Diseño de Determinación de Dosis con Intervalo Bayesiano, método de intervalo de probabilidad de toxicidad modificado-2 (mTPI-2) (Guo, Contemp Clin Trials. 2017 jul; 58:23-33) para ayudar en la guía de la desescalada de la dosis del Compuesto A a un nivel de dosis menor, 40 mg y 20 mg, en el caso de que 60 mg del Compuesto A no se toleren en combinación con abiraterona y prednisona, tomándose las decisiones finales por el SRC.

En los días del estudio en los que se requieren evaluaciones de PK, el Compuesto A se administrará en la clínica después de completar cualesquiera evaluaciones predosis. En todos los demás días del estudio, los sujetos se administrarán ellos mismos sus dosis asignadas en casa, y registrarán los tiempos de dosificación y el periodo de ayuno.

El tratamiento del estudio puede interrumpirse si hay evidencia de progresión de la enfermedad clínicamente significativa, toxicidad inaceptable o decisión del sujeto/médico de abandonar.

La dosis recomendada para abiraterona es 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) PO QD que no debe tomarse con alimento (Tabla 3). Los comprimidos deben tomarse al menos dos horas después de comer y no debe tomarse alimento durante al menos una hora después de tomar los comprimidos. Estos deben ser tragados enteros con agua. La toma de los comprimidos con alimento incrementa la exposición sistémica a la abiraterona.

La dosis de prednisona es 5 mg PO cada 12 horas (10 mg QD) (Tabla 3). La administración empezará con el primer día de abiraterona y continuando hasta la interrupción de la abiraterona.

PO = administrado oralmente; QD = diariamente

Análisis Primario y de Eficacia Los análisis de eficacia se basarán en la población evaluable. El punto final primario para prueba de biología es el porcentaje de cambio del nivel de AR, evaluado usando imagenología FDG/FDHT PET, en la semana 4 para el periodo de monoterapia y en la semana 12 a partir del Cribado para el periodo de terapia combinada del Compuesto A con Abiraterona y Prednisona. El punto final de eficacia adicional que se va a analizar incluye la Respuesta de Tejido Blando Objetiva, Tasa de respuesta global (ORR) (definida como el porcentaje de sujetos cuya mejor respuesta es respuesta completa o respuesta parcial), la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS) (definida como el tiempo desde la primera dosis del Compuesto A hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiográfica o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes, para todos los sujetos tratados con enfermedad de tejido blando y/u ósea como el tiempo desde la primera dosis del Compuesto A) y supervivencia libre de progresión (PFS) (definida como el tiempo desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes) evaluada por los investigadores según los criterios PCWG3 para la combinación del Compuesto A con abiraterona y prednisona. Los puntos finales primarios y de eficacia se analizarán descriptivamente sobre la base de los sujetos tratados. Se reportarán estimaciones puntuales e intervalos de confianza (IC) bilaterales al 95 % exactos de Clopper-Pearson.

Respuesta Objetiva de Tejido Blando: la tasa de respuesta objetiva de tejido blando se define como la proporción de sujetos que consigue una mejor respuesta de respuesta parcial o mejor (PR o CR) según los criterios PCWG3. El análisis de la respuesta objetiva de tejido blando se basará en la población tratada y en la población evaluable que tiene enfermedad del tejido blando. Se presentará el número y porcentaje de sujetos en las siguientes categorías de respuesta: respuesta parcial (PR), respuesta completa (CR), respuesta global (CR+PR), enfermedad estable (SD), enfermedad progresiva (PD), y no evaluable (NE).

También se proporcionará el IC al 95 % exacto de Clopper-Pearson correspondiente para cada categoría de respuesta.

Duración de la Respuesta: la duración de la respuesta para la enfermedad de tejido blando se define como el tiempo desde la fecha más temprana de respuesta de tejido blando documentada (criterios PR o CR PCWG3) hasta la primera progresión de la enfermedad de tejido blando documentada o muerte, lo que ocurra antes. La duración de la respuesta se resumirá usando las estimaciones de Kaplan-Meier por nivel de dosis. La población de análisis se confina a aquellos que han respondido. Los sujetos que no han progresado ni muerto en una fecha de corte de datos se excluyen en la fecha de su última evaluación de tumor de tejido blando adecuada.

Proporción de Sujetos Vivos y que No han Progresado: La proporción de sujetos vivos y que no han progresado se define como la proporción de sujetos vivos que no han progresado a los 6 meses de seguimiento, definiéndose la progresión según los criterios PCWG3. La proporción de sujetos vivos y que no han progresado a los 6 meses se estimará usando el método de Kaplan-Meier para la población tratada.

Supervivencia Libre de Progresión: la duración de PFS se calculará para todos los sujetos tratados definida como el tiempo desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. La progresión de la enfermedad se define como enfermedad progresiva por PCWG3. Las convenciones para la exclusión se describirán en el plan de análisis estadístico (SAP). La PFS se estimará usando el método de Kaplan-Meier para la población tratada.

Supervivencia Libre de Progresión Radiográfica: la duración de rPFS se calculará para todos los sujetos tratados con enfermedad de tejido blando y/u ósea como el tiempo desde la primera dosis del Compuesto A hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiográfica o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. La progresión de la enfermedad radiográfica se define como enfermedad progresiva por PCWG3. Las convenciones para la exclusión se describirán en el plan de análisis estadístico (SAP). La rPFS se estimará usando el método de Kaplan-Meier para la población tratada.

Supervivencia Global: la Supervivencia Global (OS) se define como el tiempo desde la primera dosis del Compuesto A hasta la muerte por cualquier causa. Los sujetos que todavía están vivos en la fecha de corte clínica para el análisis se excluirán en la última fecha conocida en la que estaban vivos. La tasa de OS a los 12 meses y a los 24 meses se resumirá usando el método de Kaplan-Meier para la población tratada.

Aunque se han ilustrado y descrito determinadas realizaciones, debe entenderse que pueden hacerse cambios y modificaciones en la presente memoria según con la técnica habitual en la técnica sin apartarse de la tecnología en sus aspectos más amplios como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

2. El método de la reivindicación 1, en donde, en un primer ciclo de 28 días, el inhibidor de LSD-1 se administra:

(a) oralmente; y/o

(b) a la dosis de aproximadamente 60 mg; y/o

(c) una vez a la semana; y/o

(d) en los Días 1,8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior ha fracasado en el sujeto.

4. El método de la reivindicación 1, en donde la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior es enzalutamida.

5. El método de la reivindicación 1 que comprende además la etapa de administrar un inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos y prednisona en combinación con el inhibidor de LSD-1.

6. El método de la reivindicación 5, en donde la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior ha fracasado en el sujeto y el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos es bien diferente o el mismo que el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior.

7. El método de la reivindicación 5, en donde la terapia con el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior es enzalutamida.

8. El método de la reivindicación 6, en donde el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos es abiraterona.

9. El método de la reivindicación 8, en donde la abiraterona se administra:

(a) oralmente; y/o

(b) a la dosis de aproximadamente 1.000 mg; y/o

(c) una vez al día; y/o

(d) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

10. El método de la reivindicación 5, en donde la prednisona se administra:

(a) oralmente; y/o

(b) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o

(c) cada 12 horas; y/o

(d) dos veces al día; y/o

(e) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día;

(f) en los Días 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 de un ciclo de 28 días.

11. El método de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de LSD-1 revierte la resistencia a la castración debida a cambio de linaje.

12. El método de la reivindicación 11 que comprende además la etapa de administrar un inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos y prednisona en combinación con el inhibidor de LSD-1.

13. El método de la reivindicación 11, en donde la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior ha fracasado en el sujeto y el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos es bien diferente o el mismo que el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior.

14. El método de la reivindicación 11, en donde la terapia con inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos anterior es enzalutamida.

15. El método de la reivindicación 12 en donde el inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos es abiraterona.

16. El método de la reivindicación 15, en donde la abiraterona se administra:

(a) oralmente; y/o

(b) a la dosis de aproximadamente 1.000 mg; y/o

(c) una vez al día; y/o

17. El método de la reivindicación 12, en donde la prednisona se administra:

(a) oralmente; y/o

(b) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o

(c) cada 12 horas; y/o

(d) dos veces al día; y/o

(e) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día;

18. Un método para tratar cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en un sujeto en el que ha fracasado la terapia con enzalutimida anterior que comprende: una primera etapa de administrar al sujeto una sal besilato de un compuesto inhibidor de LSD-1 que tiene la estructura:

en un ciclo de 28 días:

(a) oralmente; y/o

(b) a la dosis de aproximadamente 60 mg; y/o

(c) una vez a la semana; y/o

(d) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días,

(e) oralmente; y/o

(f) a la dosis de aproximadamente 60 mg, 40 mg, o 20 mg; y/o

(g) una vez a la semana; y/o

(h) en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días,

en donde la abiraterona se administra:

(i) oralmente; y/o

(j) a la dosis de aproximadamente 1.000 mg; y/o

(k) una vez al día; y/o

en donde la prednisona se administra:

(m) oralmente; y/o

(n) a una dosis de aproximadamente 5 mg; y/o

(o) cada 12 horas; y/o

(p) dos veces al día; y/o

(q) a una dosis total de aproximadamente 10 mg por día;

19. El método de la reivindicación 18, en donde se ha reducido el tamaño del tumor, o los niveles de PSA han disminuido en comparación con la línea base.