ES2846951T3 - Composiciones que comprenden un inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina, que tiene un anillo de pirimidina, y su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Young K Chen
Toufike Kanouni
Stephen W Kaldor
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Paula Alessandra Tavares-Greco
Matthew Michael Kreilein
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Abstract

Una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se encuentra en forma cristalina.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden un inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina, que tiene un anillo de pirimidina, y su uso en el tratamiento del cáncer
Solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos n.° 62/251.507, presentada el 5 de noviembre de 2015.
Campo de la invención
En el presente documento se describe el inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo y sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables del mismo.
Antecedentes de la invención
Existe la necesidad en la técnica médica de un tratamiento eficaz para el cáncer y las enfermedades neoplásicas. La desmetilasa-1 específica para lisina se ha relacionado con diversas patologías, tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, glioblastoma y leucemia, así como con otras enfermedades o afecciones. El documento WO 2015/107493 describen derivados de 1-piridazin-/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirrolidina y composiciones de los mismos para inhibir la actividad de SHP2. Yi-chao Zheng et al., Medicinal Research Reviews vol. 35, n.° 5, 2015 (documento XP 055381011) describe una revisión sistemática de la desmetilasa 1 específica para lisina de histonas y sus inhibidores. El documento WO 2015/168466 con derechos anteriores describe inhibidores de desmetilasa-1 específica para lisina.
Sumario de la invención
En el presente documento se describe 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (entre los que se incluyen hidratos) farmacéuticamente aceptables, polimorfos y fases amorfas del mismo y métodos de uso del mismo. La presente invención divulga una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, una forma cristalina 1 de acuerdo con la reivindicación 4, la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma amorfa de acuerdo con la reivindicación 9 y una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10. En las reivindicaciones dependientes se proporcionan realizaciones preferidas.
En un aspecto, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se encuentra en forma cristalina. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es sal de besilato, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se encuentra en forma cristalina.
En un aspecto, en el presente documento se describe una forma cristalina 1 de la sal de besilato del 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo que se caracteriza por que tiene:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la FIG. 1;
(b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 4,9° 2-Teta, 9,7° 2-Teta, 13,4° 2-Teta, 18,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta;
(c) un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio a aproximadamente 317 °C; (d) un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la FIG. 2; o
(e) combinaciones de los mismos.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo y al menos un ingrediente adicional seleccionado entre vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es una sal de besilato. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para administración oral a un mamífero. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica oral sólida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma cristalina.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo como se describe en el presente documento y al menos un ingrediente adicional seleccionado entre vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye la forma 1 de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para administración oral a un mamífero. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica oral sólida. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de un comprimido, píldora o cápsula. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de una cápsula. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de un comprimido. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de un comprimido recubierto con una barrera contra la humedad. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma cristalina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma cristalina.
En el presente documento también se describe la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo que se encuentra en forma amorfa. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende sal de besilato de 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo amorfa y al menos un ingrediente adicional seleccionado entre vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para administración oral a un mamífero. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica oral sólida.
En un aspecto, en el presente documento se describe el uso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en el tratamiento del cáncer en un mamífero. En otro aspecto, en el presente documento se describe el uso de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma cristalina en el tratamiento del cáncer en un mamífero. En otro aspecto, en el presente documento se describe el uso de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma amorfa en el tratamiento del cáncer en un mamífero. En algunas realizaciones, el cáncer es susceptible al tratamiento con un inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, glioblastoma o leucemia.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, se usa una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la actividad de desmetilasa-1 específica para lisina.
También se describe un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende administrar al mamífero una sal cristalina farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. En algunas realizaciones, la sal cristalina farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es la sal de besilato. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, glioblastoma o leucemia.
También se proporciona el uso de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer en un ser humano. Además se proporciona el uso de la sal de besilato de 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer en un ser humano, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, glioblastoma o leucemia. En algunas realizaciones, la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es cristalina.
Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en el presente documento resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 ilustra el XRPD de la forma 1 de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma cristalina.
La FIG. 2 ilustra el termograma de DSC de la forma 1 de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma cristalina.
La FIG. 3 ilustra el XRPD de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en forma amorfa.
Descripción detallada
La epigenética es el estudio de los cambios heredables en la expresión génica provocados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que tienen un papel en la regulación epigenética incluyen la metilación del ADN y modificaciones de la cromatina/histonas.
Los genomas de organismos eucariotas están muy organizados en el núcleo de la célula. Se requiere una extraordinaria compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula. La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteínico de la cromatina, que actúan como una canilla sobre la que se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por proteínas de unión distintas de las histonas. Se conocen varias clases de enzimas que modifican las histonas en diversos sitios.
Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) que se organizan en dos grupos: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consta de aproximadamente 147 pares de bases de a Dn enrolladas alrededor del octámero de histonas central, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
Posteriormente, las unidades básicas del nucleosoma se organizan adicionalmente y se condensan mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas, formando una estructura de cromatina altamente condensada. Son posibles una serie de diferentes estados de condensación y el grado de compactación de la estructura de la cromatina varía a lo largo del ciclo celular, encontrándose en el punto más compactado durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina desempeña un papel crucial en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de la cromatina altamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por diversas modificaciones postraduccionales en las proteínas histona, principalmente las histonas H3 y H4 y con mayor frecuencia en las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones son acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desimidación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también puede modificarse. Las modificaciones de las histonas son una parte integral de diversos procesos biológicos, tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación de los cromosomas.
La metilación de las histonas es una de las marcas de la cromatina más importantes; estas tienen papeles importantes en la regulación de la transcripción, la respuesta al daño en el ADN, la formación y el mantenimiento de la heterocromatina y la inactivación del cromosoma X. Un reciente descubrimiento también reveló que la metilación de histonas afecta al resultado del corte y empalme del pre-ARNm afectando al reclutamiento de reguladores del corte y empalme. La metilación de las histonas incluye la mono di y trimetilación de las lisinas y la monometilación y dimetilación simétrica y asimétrica de las argininas. Estas modificaciones pueden ser una marca de activación o de represión, dependiendo del sitio y el grado de metilación.
Histona desmetilasas
Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se cita en el presente documento, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de un polipéptido. Las desmetilasas comprenden un dominio JmjC y puede ser una desmetilasa de metil-lisina o metil-arginina. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una desmetilasa de histona H3 o H4. Por ejemplo, una desmetilasa de H3 puede desmetilar una o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Como alternativa, una desmetilasa de H4 puede desmetilar a la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar un sustrato mono, di y/o trimetilado. Además, las histona desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histona central metilada, un sustrato de mononucleosoma, un sustrato de dinucleosoma y/o un sustrato de oligonucleosoma, un sustrato peptídico y/o la cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).
La primera lisina desmetilasa descubierta fue la desmetilasa 1 específica para lisina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 tanto mono como dimetilada, usando flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de dominio Jumonji C (JmjC) que contiene histona desmetilasas y se confirmó cuando se descubrió una H3K36 desmetilasa usando un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó histona desmetilasa 1 que contiene dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).
Posteriormente se identificaron más proteínas que contienen el dominio JmjC y pueden agruparse filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y solo el dominio JmjC.
LSD-1
La desmetilasa 1 específica para lisina (LSD1) es una histona lisina desmetilasa que desmetila específicamente la histona H3 monometilada y dimetilada en K4 y también desmetila la histona H3 dimetilada en K9. Aunque la diana principal de LSD1 parece ser las lisinas de las histonas mono y dimetiladas, específicamente H3K4 y H3K9, en algunas referencias se ha demostrado que LSD1 puede desmetilar las lisinas metiladas en proteínas distintas de histonas, tales como p53, E2F1, Dnmtl y STAT3.
LSD1 tiene un grado sustancial de similitud estructural y de identidad/homología de aminoácidos con las poliamina oxidasas y las monoamina oxidasas, todas las cuales (es decir, MAO-A, MAO-B y LSD1) son amina oxidasas dependientes de flavina que catalizan la oxidación de los enlaces nitrógeno-hidrógeno y/o los enlaces nitrógenocarbono. LSD1 también incluye un dominio SWRIM N-terminal. Existen dos variantes de transcrito de LSD1 producidas mediante corte y empalme alternativo.
En algunas realizaciones, el 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es capaz de inhibir la actividad de LSD1 en una muestra biológica poniendo en contacto la muestra biológica con 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. En algunas realizaciones, el 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es capaz de modular el nivel de metilación de la lisina 4 de la histona 3 en la muestra biológica. En algunas realizaciones, el 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es capaz de modular los niveles de metilación de la lisina-9 de la histona-3 en la muestra biológica.
Una realización proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente el compuesto 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente el compuesto 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una composición que comprende 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una composición que comprende besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. Una realización adicional es el método para tratar el cáncer en un sujeto, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, glioblastoma y leucemia. Una realización adicional es el método para tratar el cáncer en un sujeto, en donde el cáncer se selecciona entre leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), cáncer de pulmón microcítico (CPM), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), neuroblastoma, tumores de células pequeñas redondas azules, glioblastoma o cáncer de mama ER(-).
4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
La expresión "4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo" se refiere al compuesto con la siguiente estructura:
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El 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo se describe en el compuesto WO 2015/168466.
Las sales farmacéuticamente aceptables del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo incluyen, pero sin limitación, sales de adición de ácido, formadas haciendo reaccionar el compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y similares.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal del ácido p-toluenosulfónico (también conocida como tosilato), sal del ácido sulfúrico, sal del ácido metanosulfónico (también conocida como mesilato), sal del ácido bencenosulfónico (también conocida como besilato), sal del ácido fosfórico o sal del ácido benzoico. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido sulfúrico. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido metanosulfónico. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido bencenosulfónico. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido fosfórico. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido benzoico.
Fase amorfa
En algunas realizaciones, la sal de besilato del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1.6- dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es amorfa. En algunas realizaciones, la fase amorfa de la sal de besilato del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo tiene un patrón de XRPD que muestra falta de cristalinidad.
Forma 1
En algunas realizaciones, la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1.6- dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es cristalina. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina 1 de la sal de besilato del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. En algunas realizaciones, la forma 1 de la sal de besilato del 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo se caracteriza por que tiene:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la FIG. 1;
(b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 4,9° 2-Teta, 9,7° 2-Teta, 13,4° 2-Teta, 18,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta;
(c) un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio a aproximadamente 317 °C; (d) un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la FIG. 2; o
(e) combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, la forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la FIG. 1.
En algunas realizaciones, la forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 4,9° 2-Teta, 9,7° 2-Teta, 13,4° 2-Teta, 18,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta.
En algunas realizaciones, la forma 1 tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) después del almacenamiento a 40 °C y una HR del 75 % durante al menos una semana.
En algunas realizaciones, la forma 1 tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) después del almacenamiento a 25 °C y una HR del 96 % durante al menos una semana.
En algunas realizaciones, la forma 1 tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio a aproximadamente 317 °C.
En algunas realizaciones, la forma 1 tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la FIG. 2.
En algunas realizaciones, la forma 1 se caracteriza por que tiene las propiedades (a), (b), (c) y (d) o cualquier combinación de las mismas.
Preparación de formas cristalinas
En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, se prepara como se expone en los ejemplos. Obsérvese que los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentados en el presente documento pueden variar.
Disolventes adecuados
Los agentes terapéuticos que pueden administrarse a mamíferos, tales como seres humanos, han de prepararse siguiendo guías de las autoridades reguladoras. Digas guías reguladas por el gobierno se denominan buenas prácticas de fabricación (GMP, por sus siglas en inglés). Las guías de GMP detallan los niveles de contaminación aceptables de los agentes terapéuticos activos, tal como, por ejemplo, la cantidad de disolvente residual en el producto final. Los disolventes preferidos son aquellos que son adecuados para su uso en instalaciones conformes a las GMP y conformes con las indicaciones de seguridad industrial. Se definen categorías de disolventes en, por ejemplo, la International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (noviembre de 2005).
Los disolventes se clasifican en tres clases. Los disolventes de clase 1 son tóxicos y deben evitarse. Los disolventes de clase 2 son disolventes cuyo uso debe limitarse durante la fabricación del agente terapéutico. Los disolventes de clase 3 son disolventes con un bajo potencial tóxico y que presentan un menor riesgo para la salud humana. Los datos para disolventes de clase 3 indican que son menos tóxicos en estudios breves o de corta duración y negativos en estudios de genotoxicidad.
Los disolventes de clase 1, que deben evitarse, incluyen: benceno; tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano; 1,1-dicloroeteno; y 1,1,1-tricloroetano.
Los ejemplos de disolventes de clase 2 son: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno y xileno.
Los disolventes de clase 3, que tienen baja toxicidad, incluyen: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetílico (MTBE), cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, incluyen una cantidad residual de uno o más disolventes orgánicos. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, incluyen una cantidad detectable de uno o más disolventes orgánicos. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, incluyen una cantidad residual de un disolvente de clase 3. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un disolvente de clase 3. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 3 se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetílico, cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 3 es etanol.
Los métodos y composiciones descritos en el presente documento incluyen el uso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. Además, las formas cristalinas de la sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
Terminología específica
El término "cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de una manera no controlada y, en algunos casos, a metastatizar (propagarse).
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, moderar o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, retrasar la progresión de la afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección o detener los síntomas de la enfermedad o afección, ya sea de forma profiláctica y/o terapéutica. En algunas realizaciones, el tratamiento incluye prolongar la supervivencia sin progresión. En algunas realizaciones, el tratamiento incluye reducir el riesgo relativo de progresión de la enfermedad en comparación con otras opciones de tratamiento.
Le expresión "supervivencia sin progresión" es la cantidad de tiempo durante y después del tratamiento de una enfermedad, tal como el cáncer, que un paciente convive con la enfermedad pero no empeora. En un ensayo clínico, la medición de la supervivencia sin progresión es una técnica para determinar la eficacia del tratamiento.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un material, tal como un vehículo, diluyente, estabilizante, agente dispersante, agente de suspensión, agente espesante, etc. que permite procesar el principio activo farmacéutico (API) en una forma adecuada para su administración a un mamífero. En un aspecto, el mamífero es un ser humano. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se refieren a materiales que no suprimen sustancialmente la actividad biológica deseada o las propiedades deseadas del compuesto (es decir, el API) y son relativamente no tóxicos, es decir, el material se administra a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseados o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
El "principio activo farmacéutico" o API se refiere a un compuesto que posee una actividad biológica deseada o propiedades deseadas. En algunas realizaciones, un API es una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo. En algunas realizaciones, el API es besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo cristalino. En algunas realizaciones, el API tiene una pureza mayor del 90 %, mayor del 95 %, mayor del 96 %, mayor del 97 %, mayor del 98 %, mayor del 98 % o mayor del 99 %.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3 -fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, excipientes, etc. La composición farmacéutica facilita la administración de la composición a un mamífero.
"Cantidad detectable" se refiere a una cantidad que es medible usando métodos analíticos convencionales (por ejemplo, cromatografía de iones, espectrometría de masas, RMN, HPLC, cromatografía de gases, análisis elemental, espectroscopía IR, espectrometría de emisión atómica de plasma acoplada inductivamente, el método II USP<231>, etc.) (ICH guidances, Q2A Text on Validation o f Analytical Procedures (marzo de 1995) y Q2B Validation o f Analytical Procedures: Methodology (noviembre de 1996)).
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto que se esté tratando.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente que se administra que alivia, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se esté tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o de cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulgan el presente documento necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. La cantidad eficaz se seleccionará basándose en el paciente individual y el grado de la enfermedad. Se entiende que una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" varía de un sujeto a otro, debido a diferencias en el metabolismo del fármaco, la edad, el peso, el estado general del sujeto, la afección que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando y el criterio del médico que lo prescribe. En una realización, una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual se determina usando técnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis.
Los términos "kit" y "artículo de fabricación" se usan como sinónimos.
El término "modular", como se usa en el presente documento, significa interactuar con una diana, ya sea directa o indirectamente, a fin de alterar la actividad de la diana, lo que incluye, solo a modo de ejemplo, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o prolongar la actividad de la diana. El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. En un aspecto, el mamífero es un ser humano.
Composiciones/formulaciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas se formulan usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, lo que comprende excipientes y agentes adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmacéuticamente. Las técnicas, vehículos y excipientes adecuados incluyen, pero sin limitación, los que se encuentran en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice o f Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, se formula para administración oral a un mamífero. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, se formula en una forma farmacéutica oral. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como besilato de 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, se formula en una forma farmacéutica oral sólida. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como besilato de 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, se formula en un comprimido, polvo, píldora, cápsula y similares, para la ingestión oral por un mamífero.
Las composiciones farmacéuticas contempladas proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, lo que hace posible, por ejemplo, la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas proporcionan una cantidad eficaz de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, lo que posibilita la administración una vez al día.
Cantidades de dosis
En una realización, las dosis diarias adecuadas para una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal.
Kits/artículos de fabricación
Para su uso en los métodos de uso terapéuticos descritos en el presente documento, también se describen en el presente documento kits/artículos de fabricación. Dichos kits incluyen un vehículo, envase o recipiente que está opcionalmente dividido para contener una o más dosis de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, para su uso en un método descrito en el presente documento. Los kits proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos incluyen, pero sin limitación, los descritos en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos n.° 5.323.907. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero sin limitación, envases de tipo blíster, frascos, tubos, bolsas, recipientes, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación y un modo de administración y de tratamiento seleccionado. Se contempla una gran variedad de formulaciones de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo y composiciones del mismo, así como diversos tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno o afección que se beneficiaría del tratamiento con un inhibidor de LSD-1.
Un kit incluye normalmente etiquetas con una lista del contenido y/o instrucciones de uso y prospectos con instrucciones de uso. Normalmente también se incluirá un conjunto de instrucciones.
En una realización, una etiqueta se encuentra sobre o asociada con el recipiente. En una realización, hay una etiqueta sobre un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se unen, moldean o graban en el recipiente; una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente en un receptáculo o contenedor que también contiene al recipiente, por ejemplo, en forma de un prospecto. En una realización, se usa una etiqueta para indicar que el contenido se va a usar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también indica instrucciones de uso del contenido, tal como en los métodos descritos en el presente documento.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se presentan en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento. El paquete, por ejemplo, contiene papel metálico o de plástico, tal como un envase de tipo blíster. En una realización, el paquete o dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para la administración. En una realización, el paquete o dispensador también va acompañado de una nota asociada con el contenedor en la forma indicada por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por el organismo de la forma del fármaco para la administración veterinaria o a seres humanos. Dicha nota, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos para fármacos con receta o el prospecto de producto aprobado. En una realización, también se preparan composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, tal como el besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, formulada en un vehículo farmacéutico compatible, se disponen en un recipiente adecuado y se marcan para el tratamiento de una afección indicada.
Ejemplos
Métodos
Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
BrukerAXS C2 GADDS
Los patrones de difracción de rayos X de polvo se recogieron en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiación de Cu Ka (40 kV, 40 mA), gradilla XYZ automatizada, video microscopio láser para el posicionado automático de la muestra y un detector de área bidimensional HiStar. La óptica de rayos X consistía en un solo espejo multicapa Gobel acoplado a un colimador de microorificio de 0,3 mm.
La divergencia del haz, es decir, el tamaño eficaz del haz de rayos X sobre la muestra, fue de aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de escaneo continuo de 09 - 0 con una distancia de muestra - detector de 20 cm que proporciona un intervalo de 20 eficaz de 3,2° -29,7°. Normalmente, se expuso a la muestra al haz de rayos X durante 120 segundos. El programa informático usado para la recogida de datos fue GADDS para XP/20004.1.43 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
Condiciones ambientales
Todas las muestras (húmedas o secas) se analizaron en condiciones ambientales como especímenes planos. Se prensaron ligeramente 1 - 2 mg de la muestra sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana.
Condiciones no ambientales (experimentos a temperatura variable)
Las muestras analizadas en condiciones no ambientales se montaron sobre una oblea de silicio con compuesto conductor del calor. Posteriormente se calentó la muestra hasta la temperatura adecuada a razón de 10°C/min y posteriormente se mantuvo de manera isotérmica durante 1 minuto antes de iniciarse la recogida de datos.
Bruker AXS D8 Advance
Los patrones de difracción de rayos X de polvo se recogieron en un difractómetro Bruker D8 usando radiación de Cu Ka (40 kV, 40 mA), un goniómetro de 0 - 20 y divergencia de V4 y ranuras receptoras, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. Se evalúa el rendimiento del instrumento usando un patrón de corindón certificado (NIST 1976). El programa informático usado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
Las muestras se analizaron en condiciones ambientales en forma de especímenes de placa plana usando el polvo tal cual se recibió. La muestra se envasó cuidadosamente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida con fondo cero (510). La muestra se rotó sobre su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recogida de datos son:
Rango angular: de 2 a 42° 20
Tamaño de etapa: 0,05° 20
Tiempo de recogida: 0,5 s/etapa
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Los espectros de RMN se recogieron en un instrumento Bruker de 400 MHz equipado con un automuestreador y controlado mediante una consola DRX400. Se adquirieron experimentos automatizados usando ICON-NMR v4.0.7 que funciona con Topspin v1.3 usando los experimentos cargados por Bruker convencionales. Las muestras se prepararon en DMSO-d6 y se llevó a cabo un análisis sin conexión usando ACD Spectrus Processor 2012.
Calorimetría diferencial de barrido (CDB)
Los datos de DSC se recogieron en un dispositivo Mettler DSC 823E equipado con un automuestreador de 34 posiciones. Se calibró la energía y temperatura del instrumento usando indio certificado. Normalmente, se calentaron 0,9-6 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio perforada, a 10 °C/min desde 25 °C hasta 350 °C. Sobre esta muestra se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min. El programa informático de control y análisis de datos del instrumento fue STARe v12.1.
Análisis term ogravim étrico (TGA)
Los datos de TGA se recogieron en un aparato TA Instruments Q500 TGA, equipado con un automuestreador de dieciséis posiciones. Se calibró la temperatura del instrumento usando alumel y níquel certificados. Normalmente, se cargaron 8 mg -11 mg de cada muestra sobre una bandeja para DSC de aluminio previamente tarada y se calentó a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta 350 °C. Sobre esta muestra se mantuvo una purga de nitrógeno a 60 ml/min. El programa informático de control del instrumento fue Advantage for Q Series v2.5.0.256 y Thermal Advantage v5.5.3 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.5A.
Determinación del agua mediante valoración de Karl Fischer (KF)
El contenido de cada muestra se midió en un procesador de muestras de estufa Metrohm 874 a 150 °C con un colorímetro 851 Titrano usando reactivo de estufa Hydranal Coulomat AG y purga de nitrógeno. Las muestras sólidas pesadas se introdujeron en un vial de muestra sellado. Se usaron aproximadamente 10 mg de muestra por cada valoración y se efectuaron determinaciones por duplicado. Recogida de datos y análisis usando Tiamo v2.2.
Determinación del contenido de cloro mediante análisis tritim étrico
El método para el análisis del cloro es mediante la combustión de la muestra en un matraz con oxígeno. Una vez que se habían producido la combustión y la absorción en la solución, se valoraron las muestras usando una solución de nitrato de mercurio calibrada. Las muestras se analizaron junto con un blanco y reactivos de patrón analítico para garantizar la precisión. La precisión con este método es de ± 0,3 % absoluta con un límite de detección del 0,10 %.
Determinación de la pureza química mediante HPLC
El análisis de la pureza se efectuó en un sistema Agilent HP1100 Series equipado con un detector de matriz de diodos y usando el programa informático ChemStation vB.04.03 usando el método detallado a continuación:
T l 1 - M HPL r l rmin i n r z ími
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000012_0002
Sorción de vapor gravimétrica (GVS)
Se obtuvieron isotermas de sorción usando un analizador de sorción de humedad SMS DVS Intrinsic, controlado mediante el programa informático DVS Intrinsic Control v1.0.1.2 (o v 1.0.1.3). La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 200 ml/min. La humedad relativa se midió mediante una sonda Rotronic calibrada (intervalo dinámico de HR del 1,0 -100 %), ubicada cerca de la muestra. El cambio de peso, (relajación de la masa) de la muestra en función del % de HR se controló de manera constante mediante el microequilibrio (precisión ± 0,005 mg).
Se colocaron aproximadamente 13 mg de muestra en una canasta de malla de acero inoxidable tarada en condiciones ambientales. La muestra se cargó y descargó con una HR del 40 % y 25 °C (condiciones ambientales típicas). Se efectuó una isoterma de sorción de humedad como se indica a continuación (dos barridos proporcionaron un ciclo completo). La isoterma del patrón se efectuó a 25 °C a intervalos de HR del 10 % a lo largo de un intervalo de HR del 0 - 90 %. El análisis de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel usando DVS Analysis Suite v6.2 (o 6.1 o 6.0). Se recuperó la muestra tras completar la isoterma y se volvió a analizar mediante XRPD.
T l 2 - M r l x rim n M D In rin i
Figure imgf000012_0003
Determinación y predicción del pKa
Los datos se recogieron en un instrumento Sirius GLpKa con un complemento D-PAS. Las mediciones se efectuaron a 25 °C en mezclas de metanol/agua mediante potenciometría. Se ajustó la fuerza iónica del medio de valoración (ISA) con KCl 0,15 M (ac). Los valores observados en las mezclas de metanol/agua se corrigieron a un 0 % de codisolvente mediante una extrapolación de Yasuda-Shedlovsky. Los datos se refinaron usando el programa informático Refinement Pro v2.2.3. La predicción de los valores de pKa se efectuó usando ACD/Labs Percepta 2012.
Determinación y predicción del Log P
Los datos se recogieron mediante valoración potenciométrica en un instrumento Sirius GLpKa usando tres relaciones de octanol: agua con ajuste de la fuerza iónica (ISA) para generar los valores de Log P, Log Pion y Log D. Los datos se refinaron usando el programa informático Refinement Pro v2.2.3. La predicción de los valores de Log P se efectuó usando ACD/Labs Percepta 2012.
Solubilidad termodinámica en FeSSiF
La solubilidad se determinó suspendiendo suficiente compuesto en líquido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF) para obtener una concentración final máxima de > 3 mg/ml de la forma libre precursora del compuesto. La suspensión se equilibró a 25 °C durante 24 horas y después se midió el pH. Después se filtró la suspensión a través de un filtro C de fibra de vidrio. El residuo se analizó mediante XRPD en forma de un sólido húmedo. El filtrado se diluyó en un factor adecuado antes del análisis mediante HPLC. La cuantificación mediante HPLC se efectuó por referencia a una solución patrón de aproximadamente 0,2 mg/ml en DMSO. Se inyectaron diferentes volúmenes de las soluciones de patrón, diluidas y no diluidas. La solubilidad se determinó usando las áreas de pico determinadas mediante la integración del pico observado en el mismo tiempo de retención que el pico principal en la inyección de patrón. El análisis se efectuó en un sistema Agilent HP1100 Series equipado con un detector de matriz de diodos y usando el programa informático ChemStation vB.04.03.
T l - M HPL r l m i i n l ili rm in mi
Figure imgf000013_0002
Cromatografía iónica (IC)
Se recogieron los datos en un Metrohm 861 Advanced Compact IC usando el programa informático IC Net v2.3. Se prepararon muestras adecuadamente pesadas como soluciones madre en una solución de disolución adecuada y se diluyeron de manera adecuada antes de su análisis. La cuantificación se logró mediante comparación con soluciones de patrón de concentración conocida del ion que se estaba analizando.
-
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 1: Estudio de la sal de 4-r2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1.6-dihidro-pirim idin-4-ill-2-fluorobenzonitrilo
Se efectuó una investigación de las formas salinas para descubrir formas salinas cristalinas y no higroscópicas de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo adecuadas para su uso como producto farmacéutico.
Caracterización de la base libre y la sal de monoclorhidrato
La base libre de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo es cristalina y tiene una pureza mediante HPLC >96 %, mostró una endoterma de DSC a 203,5 °C (AH = -89 J/g) y una solubilidad en FeSSIF de 0,28 mg/ml. Los análisis de DSC, TGA y KF sugieren que este material contiene agua débilmente adsorbida.
El clorhidrato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2 fluorobenzonitrilo era un monoclorhidrato cristalino débil (forma 1 de HCL). Se dedujo la presencia de contenido amorfo en la muestra a partir de la presencia de un halo en el difractograma de XRPD y el posible evento de recristalización en el termograma de DSC. El material era higroscópico, con una captación del 14 % a una HR del 90 % mediante GVS. Una histéresis reversible a una HR del 60 %-90 % mediante GVS se asoció con la formación de una nueva forma de hidrato. Se confirmó mediante XRPD la cristalización parcial de una nueva forma después de 14 días de almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %. La endoterma de DSC a 290,6 °C (AH = -84 J/g) coincide con el inicio de la degradación, por lo que la endoterma no indica la fusión de una muestra pura. La pureza por HPLC del 97,6 % para la sal de clorhidrato era comparable con la de la base libre, mientras que la solubilidad en FeSSIF fue mayor, a 0,75 mg/ml.
Materiales
Se adquirieron compuestos químicos y disolventes comerciales de Aldrich o Fluka. Las soluciones madre de ácido usadas en el estudio se prepararon como se describe en la tabla 5:
Figure imgf000014_0001
Evaluación de la viabilidad de la sal
La evaluación de la solubilidad del material se efectuó como se indica a continuación: se trató la base libre de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo ( l0 mg) con volúmenes crecientes de disolvente hasta que el material se diluyó por completo o hasta que se habían usado un máximo de 70 vol. Después de cada adición de disolvente, se calentó suavemente el sistema hasta 50 °C y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 min antes de la adición de una nueva alícuota de disolvente.
Para evaluar la viabilidad de la formación de sal en diferentes disolventes, se trataron las muestras de la evaluación de solubilidad con 1,1 eq. de ácido p-toluenosulfónico (25 pl de solución de ácido 1 M en THF) a 50 °C, se mantuvieron durante 30 min y después se enfriaron hasta 5 °C a 0,1 °C/min. Las muestras se agitaron a 5 °C durante 12 h, se filtraron o se evaporaron a sequedad y se analizaron mediante XRPD.
Procedimiento de análisis de IPA
Se suspendió base libre de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (30 mg) en 1,2 ml de IPA a 50 °C y se añadieron 1,1 eq de solución de contraión. Las muestras se agitaron a esta temperatura durante 30 min y después se enfriaron hasta 5 °C a 0,1 °C/min. Se empleó a lo largo de los experimentos una velocidad de agitación de 400 revoluciones por minuto (rpm). Después de permanecer a 5 °C durante hasta 48 h, se calentaron rápidamente las muestras a 50 °C, se mantuvieron durante 2 h y después se enfriaron hasta temperatura ambiente. También se efectuó un experimento de control sin contraión añadido. Los sólidos se filtraron a temperatura ambiente, se secaron al vacío (30 °C) durante hasta 24 h y se analizaron mediante XRPD.
Procedimiento de análisis en 1,4-dioxano
Se disolvió base libre de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (30 mg) en 1,5 ml de 1,4-dioxano a 50 °C para obtener una solución saturada y se añadieron 1,1 eq de solución de contraión. Las muestras se agitaron a esta temperatura durante 30 min y después se enfriaron hasta 5 °C a 0,1 °C/min. Se empleó a lo largo del experimento una velocidad de agitación de 400 rpm. Después de permanecer a 5 °C durante 18 h, se calentaron rápidamente las muestras a 50 °C, se mantuvieron durante 2 h y después se enfriaron hasta temperatura ambiente. Se efectuó un experimento de control sin contraión añadido. Los sólidos se filtraron a temperatura ambiente, se secaron al vacío (30 °C) durante 18 h y se analizaron inicialmente mediante XRPD.
Procedimiento de análisis de diclorometano
Se disolvió base libre de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (30 mg) en 0,3 ml de diclorometano a 35 °C y se añadieron 1,1 eq de solución de contraión. Las muestras se agitaron a esta temperatura durante 30 min y después se enfriaron hasta 5 °C a 0,1 °C/min. Se empleó a lo largo del experimento una velocidad de agitación de 400 rpm. Después de permanecer a 5 °C durante 18 h, se filtraron los sólidos a temperatura ambiente, se secaron al vacío (30 °C) durante 72 h o se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. Se efectuó un experimento de control sin contraión añadido.
Resumen de los resultados
Los resultados de XRPD de la exploración de sal usando los procedimientos descritos anteriormente se resumen en las tablas 6-10. Cada patrón se marcó con el contraión y un número, por ejemplo, ácido metanosulfónico - MSA como MSA1, MSA 2.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
________ ________
continuación
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
________ _______
Figure imgf000018_0001
continuación
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
_______ _______
Los experimentos de exploración usando tres disolventes (IPA, 1,4-dioxano y DCM) y doce contraiones proporcionaron veintiséis nuevas formas sólidas.
Se aisló una forma sólida (SO4-1) de la exploración usando ácido sulfúrico en los tres disolventes. Los experimentos usando solo ácido tartárico proporcionaron una forma cristalina (TAR 1) con IPA y sólidos amorfos de las exploraciones en 1,4-dioxano y DCM. Se obtuvieron al menos dos formas sólidas para cada uno de los diez contraiones restantes.
Se analizaron muestras representativas para las veintiséis formas mediante RMN/IC y DSC. La estabilidad de las muestras después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 % también se evaluó mediante XRPD. Se determinó la solubilidad en medio FeSSIF para muestras seleccionadas. Las tablas 6-10 muestran un resumen de la caracterización preliminar de las nuevas formas. Los datos de RMN para todas las formas mostraron desplazamientos de picos coherentes con la formación de sal y según corresponda, se obtuvo la equivalencia del contraión y el disolvente. Se empleó IC para determinar la equivalencia molar para los contraiones inorgánicos, sulfato y fosfato.
La temperatura de inicio para los eventos de DSC proporciona una indicación de la estabilidad térmica de las formas. Las muestras pTSA 1, SO4 1, MSA 1, BSA 1, PHOA 1 y BA 1 muestran buena estabilidad térmica. Los inicios de los eventos de DSC son mayores de 200 °C; estos datos son coherentes con sólidos cristalinos no solvatados. Las veinte formas restantes tienen eventos térmicos que se producen a partir de tan solo ~30 °C. Estos pueden ser formas solvatadas/hidratadas.
Las formas no solvatadas se mantuvieron sin cambios según la XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, mientras que las demás formas mostraron cambios de patrón. La solubilidad en FeSSiF para estas seis formas (0,72 -1,01 mg/ml) es comparable con el valor de la sal de HCl de 0,74 mg/ml.
Se ha identificado que los siguientes tienen una estabilidad y solubilidad mejoradas cuando se comparan con la sal de HCl: pTSA 1, SO4-1, MSA 1, BSA1, PHOA 1 y BA 1.
Ejemplo 2: Preparación de besilato de 4-r2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1.6-dihidro-pirim idin-4-ill-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: Preparación de 2,5,6-tricloropirim idin-4-ol
Figure imgf000020_0002
A una solución de 2,4,5,6-tetracloropirimidina (1 kg, 4,63 mol) en THF (6 l) se le añadió NaOH 1 N (6 l, 6,0 mol) gota a gota y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con DCM (3x). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron al vacío. Los sólidos se suspendieron en Et2O durante 30 min, se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron para dar 635 g (69 %) del compuesto del título. CLEM (columna C18, tamaño de la columna: 4,6*50 mm; fase móvil: 20 %-40 %, Acetonitrilo-Agua - NH4OAc al 0,02 %): Tr= 2,785 min; [M+H] Calculado para C4HChN2O, 199; Observado, 199.
Etapa 2: Preparación de 2,5,6-tricloro-3-metil-3-hidropirimidin-4-ona
Figure imgf000021_0001
Se agitó una solución de 2,5,6-tricloropirimidin-4-ol (670 g, 3,38 mol) y K2CO3 (560 g, 4,06 mol) en DMF (5 l) a temperatura ambiente durante 15 min y después se enfrió a 0 °C. Se añadió yodometano (528 g, 3,72 mol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 447 g (62%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 83,74 (s, 3 H). CLEM (columna C18; tamaño de la columna: 4,6*50 mm; fase móvil: 20 %-95 %, Acetonitrilo-Agua - NH4OAc al 0,02 %): Tr= 2,986 min; [M+H] Calculado para C s ^ C h ^ O , 213; Observado, 213.
Etapa 3: Preparación de N-[1-(5,6-dicloro-3-metil-4-oxo(3-hidropirimidm-2-M))(4-piperidil)](íercbutoxi)carboxamida
Figure imgf000021_0002
Una solución de 2,5,6-tricloro-3-metil-3-hidropirimidin-4-ona (532 g, 2,51 mol), DIEA (648 g, 5,02 mol) y (ferc-butoxi)-N-(4-piperidil)carboxamida (502 g, 2,51 mol) en DMF (800 ml) se calentó a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE:EA, 1:1) para dar 751 g (80%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 1,45 (s, 9H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 3,48 (s, 3 H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 4,52 (s, 1H). CLEM (columna C18; tamaño de la columna: 4,6*50 mm; fase móvil: 20 %-95 %, Acetonitrilo-Agua - NH4OAc al 0,02%): Tr= 4,006 min; [M+H] Calculado para C1aH22Cl2N4O3, 377; Observado, 321 (MW-tBu).
Etapa 4: Preparación de 1-(5-cloro-4-(3-fluoro-4-cianofeml)-1-metM-6-oxo-1,6-dihidropirimidm-2-il)piperidm-4-ilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0003
A una solución de N-[1-(5,6-dicloro-3-metil-4-oxo(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](terc-butoxi)carboxamida (150 g, 0,40 mol) en ACN (4 l), en atmósfera de N2, se le añadió ácido 3-fluoro-4-cianofenilborónico (65,8 g, 0,40 mol), Pd(Ph3P)4 (9,3 g, 8 mmol) y Na2CO30,4 N (2 l, 0,80 mol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 l) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (PE:EA, 3:1) para dar 95 g (57 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 81,45 (s, 9 H), 1,54-1,61 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,53-3,58 (s, 5H), 3,70 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68-7,80 (m, 3 H). CLEM (columna C18; tamaño de la columna: 4,6*50 mm; fase móvil: 5 %-95 %, Acetonitrilo-Agua - TFA al 0,1 %): Tr= 4,443 min; [M+H] Calculado para C22H25CFN5O3, 462; Observado, 462.
Etapa 5: Preparación de N-[1-[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxopirimidin-2 il]piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000022_0001
Una mezcla de (terc-butoxi)-N-{1-[5-cloro-6-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-metil-4-oxo(3-hidropirimidin-2-il)](4-piperidil)}carboxamida (295,8 g, 640 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxi bencenoborónico (217,7 g, 1281 mmol), pd(Ph3p)4 (18,5 g, 16,0 mmol) y K2CO3 (265,5 g, 1921 mmol) en dioxano desgasificado:H2O (3:1, 3550 ml:887 ml) se agitó, en atmósfera de N2, a 80 °C hasta que se completó la reacción (al menos 2 h). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (11 l) y la suspensión se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con agua (4 l) y se lavaron con MeOH;agua (1:1, 4 l). La torta se agitó en MeOH (4 l) durante 10 min. La suspensión se filtró y los sólidos se enjuagaron con MeOH (4 l) y se lavaron con MTBE (4 l). Los sólidos se recogieron en DCM (16 l) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Después se añadió etilsulfuro de 2-mercaptoetilo sílice (400 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de N2, durante al menos 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite en un filtro de frita y los sólidos se enjuagaron con DCM (1 l). El volumen del filtrado de DCM se redujo hasta casi sequedad. Se añadió MeOH (4 l) y se redujo el disolvente a sequedad. Los sólidos se recogieron en MeOH (4 l) y la suspensión se enfrió a 15 °C. La suspensión se filtró y la torta se lavó con MeOH (0,7 l), se lavó con MTBE (0,7 l) y se secó hasta un peso constante al vacío a 45 °C para dar 324,6 g (91,9%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,46 (s, 9 H), 1,60 (d, J=10,11 Hz, 2 H), 2,11 (d, J=11,62 Hz, 2 H), 3,06 (t, J=12,00 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,60 (d, J=13,64 Hz, 2 H), 3,72 (s a, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,52 (s a, 1 H), 6,79 - 6,89 (m, 2 H), 6,97 (d, J=12,38 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 7,42 (s a, 1 H). Cl Em (columna C18; tamaño de la columna: 4,6*50 mm; fase móvil: 5 %-95 %, Acetonitrilo-Agua -T fA al 0,1 %): TR= 6,979; [M+H] Calculado para C29H31F2N5O4, 552; Observado, 552.
Etapa 6: Preparación de 4-[2-(4-ammo-piperidm-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-feml)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirim idin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo, sal de besilato
Figure imgf000022_0002
Se agitó una solución de N-[1-[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxopirimidin-2-il]piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (5,0 g, 9,06 mmol) y monohidrato del ácido bencenosulfónico (1,9 g, 10,9 mmol) en ácido fórmico (41,5 ml) a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La solución se filtró a través de un filtro de 0,45 |jm. Se añadió agua (25 ml) a la solución en ácido fórmico. Se introdujeron semillas de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo, sal de besilato (0,05 g) y la solución se dejó madurar durante 30 minutos. Se añadió agua (hasta 50 ml) a la mezcla a lo largo de 6 h. Después se dejó madurar el lote durante al menos 12 h. Se filtró el lote y la torta se lavó con agua/ácido fórmico 80/20 (v/v) y se secó a 40-50 °C en una estufa de vacío con un sangrado de nitrógeno para dar el compuesto del título (5,25 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 1,69 (c, 2H, J= 11,4 Hz), 2,00 (d, 2H, J= 10,2 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 12,3 Hz), 3,31 (s a, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,72 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,81 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H, 1,2 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 10,5, 1,2 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,1, 7,2 Hz), 7,92 (s a, 1 H), 7,92 (s a, 2h ). CLEM (columna: Agilent Zorbax SB-C8, 4,6 x 50 mm, tamaño de partícula de 3,5 um; fase móvil: 5 %-95 %, Acetonitrilo-Agua - TFA al 0,1 %): TR= 3,854; [M+H] Calculado para C24H23F2N5O2, 452; Observado, 452. Se efectuó una segunda recristalización a partir de agua/ácido fórmico 80/20 como se ha descrito anteriormente para proporcionar un material puro en más de un 99 %, como se determinó mediante análisis de CL.
El termograma de DSC del compuesto del título se proporciona en la FIG. 2.
El patrón de XRPD de la forma 1 del compuesto del título se proporciona en la FIG. 1. Los picos de difracción característicos incluyen 4,9°2-Teta, 9,7°2-Teta, 13,4°2-Teta, 18,0° 2-Teta y 18,5° 2-Teta.
Ejemplo 3: Preparación de besilato de 4-r2-(4-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡n-5-(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-1-met¡l-6-oxo-1.6-dihidro-pirim idin-4-ill-2-fluorobenzonitrilo amorfo
Se preparó besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo amorfo mediante molienda con un molino de bolas de la forma 1 cristalina de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo durante 99 min a 30 Hz. Se observó que el material resultante era amorfo mediante análisis de XRPD, como se muestra en la FIG. 3.
Ejemplo 4: Composición farmacéutica - Formulación en cápsula
En una realización, se preparan formulaciones en cápsulas de sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo cristalina para su administración a seres humanos, con los siguientes ingredientes:
Tabla 11. Com onentes de la formulación en cá sulas
Figure imgf000023_0001
El proceso para preparar la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo cristalina en una cápsula es como se indica a continuación: Se pesa la cantidad necesaria de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, se añade a una cápsula del tamaño adecuado y se cierra la cápsula.
Los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento son ilustrativos y deben incluirse en la presente divulgación diversas modificaciones o cambios sugeridos para los expertos en la materia. Como apreciarán los expertos en la materia, los componentes específicos listados en los ejemplos anteriores pueden reemplazarse con otros componentes funcionalmente equivalentes, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, cargas y similares.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se encuentra en forma cristalina.
2. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal del ácido p-toluenosulfónico, sal del ácido sulfúrico, sal del ácido metanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal del ácido fosfórico o sal del ácido benzoico.
3. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal del ácido bencenosulfónico.
4. Una forma cristalina 1 de la sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo, que se caracteriza por que tiene:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la FIG. 1;
(b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 4,9° 2-Teta, 9,7° 2-Teta, 13,4° 2-Teta, 18,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta;
(c) un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio a aproximadamente 317 °C; (d) un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la FIG. 2;
o
(e) combinaciones de los mismos.
5. La forma cristalina de la reivindicación 4, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la FIG. 1.
6. La forma cristalina de la reivindicación 4, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 4,9° 2-Teta, 9,7° 2-Teta, 13,4° 2-Teta, 18,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta.
7. La forma cristalina de la reivindicación 4, en donde la forma cristalina tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) después del almacenamiento a 40 °C y una HR del 75 % durante al menos una semana o
en donde la forma cristalina tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) después del almacenamiento a 25 °C y una HR del 96 % durante al menos una semana.
8. La forma cristalina de la reivindicación 4, en donde la forma cristalina tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio a aproximadamente 317 °C.
9. La sal de besilato de 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo que se encuentra en forma amorfa.
10. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o que comprende una forma amorfa de la reivindicación 9 y al menos un ingrediente adicional seleccionado entre vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para la administración oral a un mamífero.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica oral sólida, preferentemente se encuentra en forma de un comprimido, una cápsula o una píldora.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 para su uso como medicamento.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero.
15. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, glioblastoma y leucemia.
16. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer es cáncer de próstata.
17. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), cáncer de pulmón microcítico (CPM), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), neuroblastoma, tumores de células pequeñas redondas azules, glioblastoma o cáncer de mama ER(-).
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