RS62874B1 - Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 - Google Patents

Inhibitori lizin specifične demetilaze-1

Info

Publication number
RS62874B1
RS62874B1 RS20220059A RSP20220059A RS62874B1 RS 62874 B1 RS62874 B1 RS 62874B1 RS 20220059 A RS20220059 A RS 20220059A RS P20220059 A RSP20220059 A RS P20220059A RS 62874 B1 RS62874 B1 RS 62874B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
oxo
fluoro
benzonitrile
piperidin
Prior art date
Application number
RS20220059A
Other languages
English (en)
Inventor
Young K Chen
Toufike Kanouni
Stephen W Kaldor
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Quanticel Research Inc filed Critical Celgene Quanticel Research Inc
Publication of RS62874B1 publication Critical patent/RS62874B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA
[0001] Ova patentna prijava zahteva prioritet iz US privremene patentne prijave br. 61/987,354, podnete 01. maja 2014. godine.
STANJE TEHNIKE
[0002] U stanju tehnike postoji potreba za efikasnim lečenjem karcinoma i neoplastičnih bolesti. US 7 767 669 B2 se odnosi na inhibitore malih molekula fosfotidilinozitol (PI) 3-kinaze i farmaceutske formulacije koje sadrže takve inhibitore.
SUŠTINA PRONALASKA
[0003] Ovde su obezbeđeni supstituisani heterociklični derivati jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju navedena jedinjenja. Predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni za inhibiciju lizin specifične demetilaze-1 (LSD-1). Shodno tome, predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje kancera, na primer, akutne mijeloidne leukemije (AML), akutne limfoblastne leukemije (ALL), sitnoćelijskog karcinoma pluća (SCLC), nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), neuroblastoma, tumora malih okruglih plavih ćelija, glioblastoma, kancera prostate, kancera dojke, kancera mokraćne bešike, kancera pluća i/ili melanoma. Ovde opisana jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata su zasnovana na sistemu sa centralnim heterocikličnim prstenom, na primer, pirimidinonu, ili slično. Navedeni pirimidinon prstenasti sistem je dalje supstituisan sa 4-cijanofenil grupom i dodatnim grupama, na primer, aril, heteroaril ili heterocikličnim grupama.
[0004] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
W je N, C-H, ili C-F;
X je vodonik, halogen, -CN, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani karbociklilalkinil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril;
Y je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili opciono supstituisani cikloalkilalkil;
Z je opciono supstituisana grupa odabrana od alkila, karbociklila, C-vezanog heterociklila, N-vezanog heterociklila, heterociklilalkila, heterociklilalkenila, -O-heterociklila, -N(R)-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(R)-heterociklilalkila, - N(R)(C1-C4alkilen)-NR2, -O(C1-C4alkilen)-NR2, i R je vodonik ili C1-C4alkil.
[0005] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (Ia), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0006] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu kao leka za lečenje kancera.
DETALJAN OPIS PRONALSKA
[0007] Kako se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine na engleskom jeziku "a," "and," i "the" uključuju reference množine osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca za "sredstvo" uključuje mnoštvo takvih sredstava, i referenca za "ćeliju" uključuje referencu za jednu ili više ćelija (ili za mnoštvo ćelija) i njihove ekvivalente koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike, i tako dalje. Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, na primer, molekulsku masu, ili hemijska svojstva, na primer, hemijsku formulu, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifična tehnička rešenja u njima treba da budu uključena. Termin "oko" kada se odnosi na broj ili numerički opseg podrazumeva da je broj ili numerički opseg na koji se odnosi aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i zato će broj ili numerički opseg varirati između 1% i 15% od navedenog broja ili brojčanog opsega. Termin "koji obuhvata" (i srodni termini, na primer, "obuhvataju" ili "obuhvata" ili "koji ima" ili "koji uključuje") nema za cilj da isključi da se u drugim određenim tehničkim rešenjima, na primer, tehničko rešenje bilo kog predmeta pronalska, kompozicije, metode, ili postupka, ili slično, koje je ovde opisano, "sastoji od" ili "sastoji se suštinski od" opisanih karakteristika.
Definicije
[0008] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju značenje navedeno u nastavku.
[0009] "Amino" se odnosi na ―NH2radikal.
[0010] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0011] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
[0012] "Oksa" se odnosi na -O- radikal.
[0013] "Okso" se odnosi na =O radikal.
[0014] "Tiokso" se odnosi na =S radikal.
[0015] "Imino" se odnosi na =N-H radikal.
[0016] "Oksimo" se odnosi na =N-OH radikal.
[0017] "Hidrazino" se odnosi na =N-NH2radikal.
[0018] "Alkil" se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jednog do petnaest atoma ugljenika (npr., C1-C15alkil). U određenim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U određenim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan atom uljenika (npr., C1alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata pet do petnaest atoma ugljenika (npr., C5-C15alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata tri do pet atoma ugljenika npr., C3-C5alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil grupa je odabrana od metila, etila, 1-propila (n-propila), 1-metiletila (izo-propila), 1-butila (n-butila), 1-metilpropila (sekbutila), 2-metilpropila (izo-butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n-pentila). Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0019] "Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule - O-alkil, gde alkil je alkil lanac kako je gore definisano.
[0020] "Alkenil" se odnosi na radikalsku grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim tehničkim rešenjima, alkenil obuhvata dva do osam atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, alkenil obuhvata dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0021] "Alkinil" se odnosi na radikalsku grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim tehničkim rešenjima, alkinil obuhvata dva do osam atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, alkinil obuhvata dva do šest atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, alkinil obuhvata dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0022] "Alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi na ravan ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula sa radikalskom grupom, koja se sastoji isključivo od ugljenika i vodonika, koja ne sadrži nezasićenje i ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n -butilen. Alkilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze i za radikalnu grupu preko jednostruke veze. Tačke vezivanja alkilenskog lanca za ostatak molekula i za radikalsku grupu su preko jednog ugljenika u alkilenskom lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do pet atoma ugljenika npr., C1-C5alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan atom ugljenika (npr., C1alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkilen). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0023] "Alkinilen" ili "alkinilenski lanac" se odnosi na ravan ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula sa radikalskom grupom, koja se sastoji isključivo od ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. Alkinilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze i za radikalsku grupu preko jednostruke veze. U određenim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do osam atoma ugljenika (npr., C2-C8alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do tri atoma ugljenika (npr., C2-C3alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva atoma uljenika (npr., C2alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkinilen). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0024] "Aril" se odnosi na radikal izveden iz aromatičnog monocikličnog ili multicikličnog sistema ugljovodoničnih prstenova uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika u prstenu. Aromatični monociklični ili multiciklični ugljovodonični sistem prstenova sadrži samo vodonik i ugljenik od pet do osamnaest atoma ugljenika, pri čemu najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova je potpuno nezasićen, tj., sadrži ciklični, delokalizovan (4n+2) π― elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Sistem prstena iz kojeg su izvedene aril grupe uključuje grupe, na primer, benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termi "aril" ili prefiks "ar-" (, na primer, u "aralkil") podrazumeva da uključuje aril radikale opciono supstituisane jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinil, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c->C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0025] "Aralkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-aril gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano, na primer, metilen, etilen. Deo alkilenskog lanca aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu.
[0026] "Aralkenil" se odnosi na radikal formule -R<d>-aril gde R<d>je alkenilenski lanac kao što je gore definisano. Arilni deo aralkenil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu. Deo alkenilenskog lanca aralkenil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkenilen grupu.
[0027] "Aralkinil" se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, gde R<e>je alkinilenski lanac kao što je gore definisano. Arilni deo aralkinil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu. Deo alkinilenskog lanca aralkinil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkinilen grupu.
[0028] "Aralkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-aril gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano, na primer, metilen, etilen. Deo alkilenskog lanca aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu.
[0029] "Karbociklil" se odnosi na stabilan nearomatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji uključuje fuzionisane ili premoštene sisteme prstenova, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim tehničkim rešenjima, karbociklil obuhvata tri do deset atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, karbociklil obuhvata pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Karbociklil je zasićen (tj., sadrži samo jednostruke C-C veze) ili nezasićen (tj., sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza). Potpuno zasićeni karbociklil radikal se takođe naziva "cikloalkil." Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe naziva "cikloalkenil." Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr., ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i ciklooktenil. Policiklični karbociklil radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetilbiciklo[2.2.1]heptanil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, termin "karbociklil" podrazumeva karbociklil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c->C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0030] "Karbociklilalkil" se odnosi na radikal formule ―R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilenski lanac kako je gore definisano. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani kao što je gore definisano.
[0031] "Karbociklilalkinil" se odnosi na radikal formule ―R<c>-karbociklil gde R<c>je alkinilenski lanac kao što je gore definisano. Alkinilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani kako je gore definisano.
[0032] "Karbociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule ―O-R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilenski lanac kako je gore definisano. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani kao što je gore definisano.
[0033] Kako se ovde koristi, "bioizoster karboksilne kiseline" se odnosi na funkcionalnu grupu ili deo koji pokazuje slična fizička, biološka i/ili hemijska svojstva kao deo karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline uključuju,
[0034] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
[0035] "Fluoroalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što je gore definisano, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil. U nekim tehničkim rešenjima, alkilni deo fluoroalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkil grupu.
[0036] "Heterociklil" se odnosi na stabilan 3- do 18-člani nearomatski prstenasti radikal koji obuhvata dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma odabranih između azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični prstenasti sistem, koji opciono uključuje kondenzovane ili premoštene prstenaste sisteme. Heteroatomi u heterociklil radikalu su opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri takvih heterocikličnih radikala uključuju dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termin "heterociklil" podrazumeva da uključuje heterociklil radikale kao što je gore definisano, koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c->C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0037] "N-heterociklil" ili "N-vezan heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je gore definisano koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklil radikalu. N-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala uključuju 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, i imidazolidinil.
[0038] "C-heterociklil" ili "C-vezan heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je gore definisano koji sadrži najmanje jedan heteroatom i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih C-heterociklil radikala uključuju 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil.
[0039] "Heterociklilalkil" se odnosi na radikal formulu ―R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heterociklil grupu.
[0040] "Heterociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule ―O-R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilenski lanac kako je gore definisano. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heterociklil grupu.
[0041] "Heteroaril" se odnosi na radikal izveden od 3- do 18-članog aromatičnog radikala u prstenu koji obuhvata dva do sedamnaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, heteroaril radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2) π― elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Heteroaril uključuje spojene ili premoštene sisteme prstenova. Heteroatom(i) u heteroaril radikalu je opciono oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri heteroarila uključuju, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b] [1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj. tienil). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termin "heteroaril" podrazumeva da uključi heteroaril radikale kako je gore definisano koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c->C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0042] "N-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je gore definisano koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroaril radikalu. N-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heteroaril radikale.
[0043] "C-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kako je gore definisan i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroaril radikalu. C-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heteroaril radikale.
[0044] "Heteroarilalkil" se odnosi na radikal formule ―R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heteroaril, heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota.
[0045] Alkilenski lanac heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroaril alkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heteroaril grupu.
[0046] "Heteroarilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule ―O-R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heteroaril, hetroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilakoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono susptituisan kao što je gore definisano za heteroaril grupu.
[0047] Jedinjenja koja su ovde otkrivena, u nekom tehničkom rešenju, sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako dovode do enantiomera, dijastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji su definisani, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Osim ako nije drugačije navedeno, predviđeno je da svi stereoizomerni oblici ovde otkrivenih jedinjenja budu obuhvaćeni ovim otkrićem. Kada ovde opisano jedinjenje sadrži alkenske dvostruke veze, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da ovo otkriće uključuje i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans.) Isto tako, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, i svi tautomerni oblici takođe treba da budu uključeni. Termin "geometrijski izomer" se odnosi na E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) alkenske dvostruke veze. Termin "pozicioni izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, na primer, orto-, meta-, i para- izomere oko benzenskog prstena.
[0048] "Tautomer" se odnisi na molekul gde je moguć pomak protona sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Ovde predstavljena jedinjenja, u određenim tehničkim rešenjima, postoje kao tautomeri. U okolnostima u kojima je moguća tautomerizacija, postoji hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač, i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže uključuju:
[0049] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kiselo- i bazno-adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od supstituisanih heterocikličnih derivata ovde opisanih jedinjenja je namenjena da obuhvati bilo koje ili sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive kiselo-adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazno-adicione soli.
[0050] "Farmaceutski prihvatljiva kiselo-adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, fosfornom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, fluorovodoničnom kiselinom, fosforastom kiselinom. Takođe su uključene soli koje formiraju sa organskim kiselinama, na primer, alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil supstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, alkandionske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i. aromatične sulfonske kiseline, i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cimetnu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu. Primeri soli prema tome uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartrate, metansulfonate. Takođe se razmatraju soli amino kiselina, na primer, arginati, glukonati, i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. i sar., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Kiselo-adicione soli baznih jedinjenja su, u nekim tehničkim rešenjima, pripremljene dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline da se proizvede so prema postupcima i tehnikama sa kojima je stručnjak iz date oblasti tehnike upoznat.
[0051] "Farmaceutski prihvatljiva bazno-adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Farmaceutski prihvatljive bazno-adicione soli, u nekim tehničkim rešenjima, formirane sa metalima ili aminima, na primer, alkalnim i zemnoalkalnim metalima ili organskim aminima. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dieilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole. Videti Berge i sar., supra.
[0052] Kao što se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje," ili "ublažavanje" ili "poboljšanje" se koriste naizmenično. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod "terapijskom koristi" podrazumeva se iskorenjavanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže iskorenjavanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što je pacijent još uvek pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, kompozicije se, u nekim tehničkim rešenjima, administriraju pacijentu sa rizikom od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavi jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti nije postavljena.
Supstituisani heterociklični derivati jedinjenja
[0053] Ovde su opisani supstituisani heterociklični derivati jedinjenja koja su inhibitori lizinspecifične demetilaze-1. Ova jedinjenja, i kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, su korisna za lečenje kancera i neoplastičnih bolesti.
[0054] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
W je N, C-H, ili C-F;
X je vodonik, halogen, -CN, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani karbociklilalkinil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril;
Y je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili opciono supstituisani cikloalkilalkil;
Z je opciono supstituisana grupa odabrana od alkila, karbociklila, C-vezanog heterociklila, N-vezanog heterociklila, heterociklilalkila, heterociklilalkenila, -O-heterociklila, -N(R)-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(R)-heterociklilalkila, - N(R)(C1-C4alkilen)-NR2, -O(C1-C4alkilen)-NR2, i R je vodonik ili C1-C4alkil.
pri čemu,
W je N, C-H, ili C-F;
X je vodonik, halogen, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani karbociklilalkinil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril;
Y je vodonik, opciono supstituisani alkil, ili opciono supstituisani cikloalkil; i
Z je opciono supstituisana grupa odabrana od N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila.
[0055] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je C-H. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je C-F. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu W je N.
[0056] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je vodonik. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je halogen. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je opciono supstituisani alkinil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je opciono supstituisani karbociklilalkinil.
[0057] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je opciono supstituisani aril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je opciono supstituisani fenil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je opciono supstituisani heteroaril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X je odabran od opciono supstituisanog piridinila, opciono supstituisanog pirazolila, ili opciono supstituisanog indazolila.
[0058] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je vodonik. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je opciono supstituisani cikloalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je opciono supstituisani alkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je opciono supstituisani C1-C3alkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je opciono supstituisani C1alkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Y je metil grupa.
[0059] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil.
[0060] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac.
[0061] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0062] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklklalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac.
[0063] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0064] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima fomulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac.
[0065] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0066] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani N-heterociklil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z je 4-, 5-, 6-, ili 7-člani N-heterociklil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z je 6-člani N-heterociklil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani piperidin. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Z je opciono supstituisani 4-aminopiperidin.
[0067] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje supstituisanog heterocikličnog derivata opisanog u Formuli (I), (Ia), ili (Ib) ima strukturu datu u Tabeli 1.
TABELA 1
[0068] U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisani supstituisani heterociklični derivat jedinjenja ima strukturu obezbeđenu u Tabeli 2.
Pripremanje supstituisanih heterocikličnih derivata jedinjenja
[0069] Jedinjenja koja se koriste u ovde opisanim reakcijama su napravljena prema tehnikama organskih sinteza koje su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, polazeći od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Commercially available chemical" se dobijaju iz standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Kanada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Nemačka), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0070] Odgovarajuće referentne knjige i studije koje detaljno opisuju sinteze reaktanata korisnih za pripremanje ovde opisanih jedinjenja, ili daju reference na članke koji opisuju pripremanje, uključuju na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Njujork; S. R. Sandler i sar., "Organic Functional Group Preparations," 2. izdanje, Academic Press, Njujork, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2. izdanje, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2. izdanje, John Wiley & Sons, Njujork, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. izdanje, Wiley-Interscience, Njujork, 1992. Dodatne odgovarajuće referentne knjige i studije koje detaljno opisuju sinteze reaktanata korisnih za pripremanje ovde opisanih jedinjenja, ili daju reference na članke koji opisuju pripremanje, uključuju na primer, Fuhrhop, J. i Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised i Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2. izdanje (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4. izdanje (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7. izdanje (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2. izdanje (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0071] Specifični i analogni reaktanti se opciono idenetifikuju preko indeksa poznatih hemikalija koje je pripremila Služba hemijskih apstrakata Američkog hemijskog društva, koja je dostupna u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem on-line baza podataka (za više informacija kontaktirati Američko hemijsko društvo, Vašington). Hemikalije koje su poznate, ali nisu komercijalno dostupne u katalozima, opciono pripremaju kuće za hemijske sinteze po porudžbini, gde mnoge od standardnih kuća za snabdevanje hemikalijama (npr. one gore navedene) pružaju usluge sinteze po porudžbini. Referenca za pripremanje i izbor farmaceutskih soli ovde opisanih supstituisanih heterocikličnih derivata jedinjenje je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, 2002.
[0072] Supstituisani heterociklični derivati jedinjenja su pripremljeni opštim sintetičkim putem opisanim u nastavku na Shemi 1.
Pozivajući se na Shemu 1, jedinjenje A se selektivno hidrolizuje da se dobije jedinjenje B. Jedinjenje C se dobija N-alkilacijom jedinjenja B sa različitim alkil halidima R1-X. Selektivna zamena trihloridnog jedinjenja C je izvedena sa različitim aminima HN(R2)(R2') pod baznim uslovima da se formira jedinjenje D. Jedinjenje E je pripremljeno od jedinjenja D pod uslovima unakrsnog kuplovanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama, npr. R3-B(OH)2, ili boronskim estrima. Jedinjenje F je pripremljeno od jedinjenja E pod uslovima unakrsnog kuplovanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama, npr. R3-B(OH)2, ili boronskim estrima.
Farmaceutske kompozicije supstituisanih heterocikličnih derivata jedinjenja
[0073] U određenim tehničkim rešenjima, ovde opisani supstituisani heterociklični derivat jedinjena se administrira kao čista hemikalija. U drugim tehničkim rešenjima, ovde opisani supstituisani heterociklični derivat jedinjena je kombinovan sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (koji se ovde takođe naziva farmaceutski pogodni (ili prihvatljivi) ekscipijens, fiziološki pogodnim (ili prihvatljivim) ekscipijensom, ili fiziološki pogodnim (ili prihvatljivim) nosačem) odabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse kao što je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21. izdanje Mack Pub. Co., Iston, PA (2005)).
[0074] Ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata najmanje jedan supstituisani heterociklični derivat jedinjenja, ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač(i) (ili ekscipujens(i)) je prihvatljiv ili pogodan ako je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za primaoca (tj., subjekta) kompozicije.
[0075] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvaljiv ekcipijens. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (Ia), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvaljiv ekcipijens. Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvaljiv ekcipijens.
[0076] U određenim tehničkim rešenjima, supstituisani heterociklični derivat jedinjenja koji je opisan Formulom (I) je suštinski čist, jer sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0.1%, drugih malih organskih molekula, na primer, neizreagovalih intermedijera ili nusproizvoda sinteze koji se stvaraju, na primer, u jednom ili više koraka postupaka sinteze.
[0077] Pogodni oralni dozni oblici uključuju, na primer, tablete, pilule, sašete, ili kapsule od tvrdog ili mekog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala koji se lako rastvara u digestivnom traktu. U nekim tehničkim rešenjima, primenjuju se pogodni netoksični čvrsti nosači, na primer, farmaceutske klase manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat. (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21. izdanje Mack Pub. Co., Iston, PA (2005)).
[0078] Doza kompozicije koja obuhvata najmanje jedan supstituisani heterociklični derivat jedinjenja kao što je ovde opisano razlikuje se, u zavisnosti od stanja pacijenta (npr. čoveka) odnosno stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog statusa, starosti i drugih faktora.
[0079] Farmaceutske kompozicije se administriraju na način koji odgovara bolesti koja se leči (ili prevenira). Odgovarajuća doza i odgovarajuće trajanje i učestalost administracije biće određeni faktorima kao što su stanje pacijenta, tip i težina pacijentove bolesti, poseban oblik aktivnog sastojka i način administracije. Generalno, odgovarajuća doza i režim lečenja obezbeđuju kompoziciju(e) u količini koja je dovoljna da obezbedi terapijsku i/ili profilaktičku korist (npr. poboljšani klinički ishod, na primer, češće potpune ili delimične remisije, ili duže slobodno i/ili ukupno preživljavanje bolesti, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze se generalno određuju primenom eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza zavisi od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[0080] Oralne doze su obično u opsegu od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jednom do četiri puta, ili više dnevno.
Primena supstituisanih heterocikličlnih derivata jedinjenja
[0081] Epigenetika je proučavanje naslednih promena u ekspresiji gena izazvanih drugim mehanizmima osim osnovne DNK sekvence. Molekularni mehanizmi koji igraju ulogu u epigenetskoj regulaciji uključuju metilaciju DNK i modifikacije hromatina/histona.
[0082] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar jezgra ćelije. Neophodno je ogromno sabijanje da bi se 3 milijarde nukleotida ljudskog genoma spakovalo u jezgro ćelije. Hromatin je kompleks DNK i proteina koji čine hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, koji deluju kao kalemovi oko kojih se namotava DNK. Na promene u strukturi hromatina utiču kovalentne modifikacije histonskih proteina i proteini koji se ne vezuju za histon. Poznato je nekoliko klasa enzima koji modifikuju histone na različitim mestima.
[0083] Postoji ukupno šest klasa histona (HI, H2A, H2B, H3, H4, i H5) organizovanih u dve grupe: histoni jezgra (H2A, H2B, H3, i H4) i histoni linkera (HI i H5). Osnovna jedinica hromatina je nukleozom, koji se sastoji od oko 147 baznih parova DNK omotanih oko jezgra histonskog oktamera, koji se sastoji od po dve kopije histona jezgra H2A, H2B, H3, i H4.
[0084] Osnovne nukleozomske jedinice se zatim dalje organizuju i kondenzuju agregacijom i savijanjem nukleozoma da bi se formirala visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguća su različita stanja kondenzacije, i čvrstoća strukture hromatina varira tokom ćelijskog ciklusa, najkompaktnija je tokom procesa ćelijske deobe.
[0085] Struktura hromatina igra ključnu ulogu u regulisanju transkripcije gena, koja se ne može efikasno desiti od visoko kondenzovanog hromatina. Sruktura hromatina je kontrolisana nizom posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, posebno histona H3 i H4, i najčešće unutar repova histona koji se protežu izvan strukture nukleozoma jezgra. Ove modifikacije su acetilacija, metilacija, fosforilacija, ribozilacija sumoilacija, ubikvitinacija, citrulinacija, deiminacija, i biotinilacija. Jezgro histona H2A i H3 takođe može biti modifikovano. Modifikacije histona su sastavni deo različitih bioloških procesa, na primer, regulacije gena, popravke DNK, i kondenzacije hromozoma.
[0086] Metilacija histona je jedna od najvažnijih oznaka hromatina; oni igraju važnu ulogu u regulaciji transkripcije, odgovoru na oštećenje DNK, formiranju i održavanju heterohromatina, i inaktivaciji X-hromozoma. Nedavno otkriće je takođe obelodanilo da metilacija histona utiče na ishod spajanja pre-mRNK tako što utiče na regrutovanje regulatora spajanja. Metilacija histona uključuje mono-, di-, i tri-metilaciju lizina, i mono-, simetričnu di-, i asimetričnu di-metilaciju arginina. Ove modifikacije mogu biti ili aktivirajuća ili potiskujuća oznaka, u zavisnosti od mesta i stepena metilacije.
Histon demetilaze
[0087] "Demetilaza" ili "proteinska demetilaza," kako se ovde navodi, odnosi se na enzim koji uklanja najmanje jednu metil grupu iz polipeptida. Demetilaze obuhvataju JmjC domen, i mogu biti metil-lizin ili metil-arginin demetilaza. Neke demetilaze deluju na histone, npr., deluju kao histonska H3 ili H4 demetilaza. Na primer, H3 demetilaza može demetilovati jedan ili više H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 i/ili H3K79. Alternativno, H4 demetilaza može demetilovati histon H4K20. Poznate su demetilaze koje mogu da demetiluju ili mono-, di- i/ili trimetilovani supstrat. Dalje, histon demetilaze mogu delovati na supstrat metilovanog jezgra histona, supstrat mononukleozoma, supstrat dinukleozoma i/ili supstrat oligonukleozoma, supstrat peptida i/ili hromatina (npr., u testu zasnovanom na ćelijama).
[0088] Prva otkrivena lizin demetilaza bila je lizin specifična demetilaza 1 (LSD1/KDM1), koja demetiluje i mono- i di-metilovani H3K4 ili H3K9, primenom flavina kao kofaktora. Predviđena je druga klasa Jumonji C (JmjC) domena koji sadrži histonske demtilaze, i potvrđena kada je H3K36 demetilaza pronađena primenom testa oslobađanja formaldehida, koji je nazvan JmjC domen koji sadrži histon demetilazu 1 (JHDM1/KDM2A).
[0089] Kasnije je identifikovano još proteina koji sadrže JmjC domen i oni se mogu filogenetski grupisati u sedam podfamilija: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, i samo JmjC domen.
LSD-1
[0090] Lizin-specifična demetilaza 1 (LSD1) je histonska lizin demetilaza koja specifično demetiluje monometilovani i dimetilovani histon H3 na K4 i takođe demetiluje dimetilovani histon H3 na K9. Iako se čini da su glavna meta LSD1 mono- i di-metilovani histonski lizini, posebno H3K4 i H3K9, postoje dokazi u literaturi da LSD 1 može da demetiluje metilovane lizine na nehistonskim proteinima kao što su p53, E2F1, Dnmtl i STAT3.
[0091] LSD 1 ima priličan stepen strukturne sličnosti i aminokiselinskog identiteta/homologije sa poliamin oksidazama i monoamin oksidazama, od kojih sve (tj., MAO-A, MAO-B i LSD1) su amin oksidaze zavisne od flavina koje katalizuju oksidaciju azot-vodonik veza i/ili azot-ugljenik veza. LSD1 takođe uključuje N-terminalni SWRIM domen. Postoje dve varijante transkripta LSD1 proizvedene alternativnim spajanjem.
[0092] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena su sposobna da inhibiraju LSD1 aktivnost u biološkom uzorku dovodeći biološki uzorak u kontakt sa supstituisanim heterocikličnim jedinjenjem kako je ovde otkriveno. U nekim tehničkim rešenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kako je ovde otkriveno je sposobno da moduliše nivo histon 4 lizin 3 metilacije u biološkom uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kako je ovde otkriveno je sposobno da moduliše nivoe histon-3 lizin-9 metilacije u biološkom uzorku.
[0093] Supstituisana heterociklična jedinjenja koja su ovde otkrivena nemaju značajnu MAO-A ili MAO-B inhibitorsku aktivnost. U nekim tehničkim rešenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kako je ovde otkriveno inhibira LSD1 inhibitorsku aktivnost u većoj meri nego MAO-A i/ili MAO-B inhibitorsku aktivnost.
[0094] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak regulacije transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin-specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (I). Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak regulacije transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1izlaganjem enzima lizina-specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (Ia). Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak regulacije transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin-specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (Ib).
Kompozicije za primenu u lečenju
[0095] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje I za lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno, koje obuhvata administriranje pacijentu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0096] Otkriveno je takođe jedinjenje I za lečenje kancera kod subjekta pri čemu kancer je odabran od kancera prostate, kancera dojke, kancera mokraćne bešike, kancera pluća ili melanoma. U sledećem tehničkom rešenju je postupak za lečenje kancera kod subjekta pri čemu kancer je odabran od akutne mijeloidne leukemije (AML), akutne limfoblastne leukemije (ALL), sitnoćelijskog kancera pluća (SCLC), nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), neuroblastoma, tumora malih okruglih plavih ćelija, ili glioblastoma.
PRIMERI
I. Hemijska sinteza
[0097] Osim ako nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači su korišćeni onako kako su primljeni od komercijalnih dobavljača. Anhidrovani rastvarači i stakleno posuđe sušeno u peći se koriste za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Vremena reakcije su približna i nisu optimizovana. Kolonska hromatografija i tankoslojna hromatografija (TLC) su izvedene na silika gelu osim ako nije drugačije naznačeno. Spektri su dati u ppm (δ) i konstante kuplovanja, J su prikazane u hercima. Za protonske spektre, pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
Pripremanje 1A: 2,5,6-trihloropirimidin-4-ol
[0098]
[0099] U rastvor 2,4,5,6-tetrahloropirimidina (5 g, 22.9 mmol) u THF (50 mL) je dodat u kapima 1N NaOH (31 mL, 31.2 mmol), i smaša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je zakiseljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa DCM (3x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni, i koncentrovani u vakuumu. Čvrste supstance su suspendovane u Et2O tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, filtrirane, oprane sa Et2O, i osušene da se dobije 3.0 g (66%) jedinjenje iz naslova.
[M+H] Izračunato za C4HCl3N2O, 201; Nađeno, 201.
Pripremanje 1B: 2,5,6-trihloro-3-metil-3-hidropirimidin-4-on
[0101] U smešu 2,5,6-trihloropirimidin-4-ola (1 g, 5.0 mmol) i K2CO3(759 mg, 5.5 mmol) u THF (50 mL) na 0 °C je dodat u kapima jodometan (714 mg, 5.0 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (EA). Organska faza je oprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10:1, PE:EA) da se dobije 760 mg (71%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3 H). [M+H] Izračunato za C5H3Cl3N2O, 213; Nađeno, 213.
Pripremanje 1C: N-[1-(5,6-dihloro-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](tercbutoksi)karboksamid
[0102]
[0103] Rastvor 2,5,6-trihloro-3-metil-3-hidropirimidin-4-ona (426 mg, 2.0 mmol), DIEA (536 mg, 4.0 mmol) i terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (400 mg, 2 mmol) u DMF (10 mL) je zagrevan na 120 °C tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:1, PE:EA) da se dobije 550 mg (73%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H),1.50-1.58 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.48 (s, 3 H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 4.52 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C15H22Cl2N4O3, 213; Nađeno, 213.
Pripremanje 1D: terc-butil 1-(5-hloro-4-(4-cijanofenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-ilkarbamat
[0105] Smeša N-[1-(5,6-dihloro-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](tercbutoksi)karboksamida (500 mg, 1.3 mmol), 4-cijanofenilboronske kiseline (195 mg, 1.3 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (81 mg, 0.13 mmol) i K2CO3(359 mg, 2.6 mmol) u DMF (10 mL) je isprana sa azotom i mešana na 85 °C tokom 2 h. Voda je dodata, i smeša je ekstrahovana sa EA (3x). Organski slojevi su kombinovani, oprani sa vodom, oprani sa slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (1:1, EA:PE) da se dobije 250 mg (40%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.48-3.56 (s, 5H), 3.70 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C22H26ClN5O3, 444; Nađeno, 444.
Pripremanje 1E: terc-butil 1-(4-(4-cijanofenil)-1-metil-6-okso-5-p-tolil-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-ilkarbamat
[0106]
[0107] Smeša terc-butil 1-(5-hloro-4-(4-cijanofenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-ilkarbamata (200 mg, 0.45 mmol), p-tolilboronske kiseline (123 mg, 0.90 mmol), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (28 mg, 0.045mol) i K2CO3(124 mg, 0.90 mmol) u DMF (10 mL) je isprana azotom i mešana na 85 °C tokom 2 h. Voda je dodata, i smeša je ekstrahovana sa EA (3x). Organski slojevi su kombinovani, oprani sa vodom, oprani sa slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (1:1, EA:PE) da se dobije 50 mg (22%) jedinjenja iz naslova. [M+H] Izračunato za C29H33N5O3, 500; Nađeeno, 500.
Primer 1: 4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-6-okso-5-p-tolil-1,6-dihidropirimidin-4-il)benzonitril, HCl so
[0108]
[0109] U rastvor terc-butil 1-(4-(4-cijanofenil)-l-metil-6-okso-5-p-tolil-1,6-dihidro pirimidin-2-il)piperidin-4-ilkarbamata (50 mg, 0.1 mmol) u EA (10 mL) je dodat 4N rastvor HCl u EA (5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 20 mg (46%) jedinjenja iz naslova u obliku hidrohlordne soli.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.74-1.79 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.29-3.03 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O, 400; Nađeno, 400.
Primer 2: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitril
[0110]
[0111] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so u ukupnom prinosu od 5% prema opštem postupku za pripremanje u Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.74-1.78 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O2, 416; Nađeno, 416.
Primer 3: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitril
[0112]
[0113] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so u ukupnom prinosu od 11% prema opštem postupku za pripremanje u Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.87-1.95 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.93-3.98 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 7.46 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C23H24N6O2, 417; Nađeno, 417.
Primer 4: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitril
[0114]
[0115] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so u ukupnom prinosu od 4% prema opštem postupku za pripremanje u Primeru 1.<1>H NMR (400
[0116] MHz, CD3OD): δ 1.79-1.80 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C23H24N6O, 401; Nađeno, 401.
Primer 5: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitril
[0117]
[0118] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so u ukupnom prinosu od 7% prema opštem postupku za pripremanje u Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.89-1.95 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.88-3.90 (m, 5H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H24FN5O2, 434; Nađeno, 434.
Primer 6: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0119]
[0120] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so u ukupnom prinosu od 5% prema opštem postupku za pripremanje u Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.83-1.89 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H)<,>7.53-7.56 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C24H24FN5O2, 434; Nađeno, 434.
[0121]
[0122] Smeša N-[1-(5,6-dihloro-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](tercbutoksi)karboksamida (150 g, 0.40 mol), 3-fluoro-4-cijanofenilborne kiseline (65.8 g, 0.40 mol), Pd(Ph3P)4(9.3 g, 8 mmol) i 0.4 N Na2CO3(2 L, 0.80 mol) u ACN (4 L) isprana je sa azotom i mešana na 85 °C tokom 2 h. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EA (3x). Organske materije su kombinovane, isprane sa vodom, isprane sa koncentrovanim rastvorom soli, osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:1, EA:PE) da se dobije 95 g (57%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H),1.54-1.61 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.53-3.58 (s, 5H), 3.70 (s, 1H), 4.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 3 H).
Pripremanje 7B: terc-butil N-[1-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopirimidin-2-il]piperidin-4-il] karbamat
[0123]
[0124] Smeša (terc-butoksi)-N-{1-[5-hloro-6-(4-cijano-3-fluorofenil)-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il)](4-piperidil)}karboksamida (1 g, 2.169 mmol), 3-fluoro-4-metoksi benzenborne kiseline (740 mg, 4.338 mmol), Pd(dppf)Cl2(480 mg, 0.651 mmol) i Na2CO3(690 mg, 6.51 mmol) u dioksan:H2O (3:1, 15 mL) isprana je sa azotom, zatvorena i mešana na 145 °C tokom 2 h u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana a ostatak je prečišćen sa FC (1:1, EA:PE) da se dobije 800 mg (71%) jedinjenja iz naslova. [M+H] Izračunato za C29H31F2N5O4, 552; Nađeno, 552.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.46 (s, 9 H), 1.60 (d, J=10.11 Hz, 2 H), 2.11 (d, J=11.62 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=12.00 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.60 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 3.72 (br. s., 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2 H), 6.97 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H). Primer 7: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0125] U rastvor terc-butil N-[1-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1metil-6-oksopirimidin-2-il]piperidin-4-il]karbamata (5.2 g, 9.44 mmol) u EA (20 mL) dodata je 1N HCl u EA (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu da se dobije naslovni proizvod kao so HCl (4.05 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.79 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 2H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H) , 7.46-7.50 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C24H23F2N5O2, 452; Nađeno, 452.
Primer 8: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0126]
[0127] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa ukupnim prinosom od 6% u skladu sa opštom procedurom za pripremanje primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.79-1.83 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.21 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H23FN6O2, 435; Nađeno, 435.
Primer 9: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0128]
[0129] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa ukupnim prinosom od 8% u skladu sa opštom procedurom za pripremanje primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H23FN6O, 419; Nađeno, 419.
Primer 10: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-etil-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitril
[0130]
[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa ukupnim prinosom od 7% u skladu sa opštom procedurom za pripremanje primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.30 (t, J= 4.0 Hz, 3H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C24H26N6O, 415; Nađeno, 415.
Primer 11: 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitril
[0132]
[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa ukupnim prinosom od 7% u skladu sa opštom procedurom za pripremanje primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)<,>3.06-3.12 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.54-7.58 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26FN5O2, 448; Nađeno, 448.
Primer 12: 2-fluoro-4-[5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitril
[0134]
[0135] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa ukupnim prinosom od 7% u skladu sa opštom procedurom za pripremanje primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.78-1.88 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)<,>3.05-3.11 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 2H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.55-7.589 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C25H25F2N5O2, 466; Nađeno, 466.
Pripremanje 13A: 2,6-dihloro-3-etil-3H-pirimidin-4-on
[0136]
[0137] Rastvor 2,6-dihloro-pirimidin-4-ola (1.0 g, 6.1 mmol) i K2CO3(1.1 g, 7.9 mmol) u DMF (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, i jodoetan (1.1 mL, 6.7 mmol) je dodat u kapima. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EA, isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (20:1, EA:PE) da se dobije 330 mg (28%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C6H6C12N2O, 193, 195, 197; Nađeno, 193, 195, 197.
Pripremanje 13B: terc-butil estar [1-(4-hloro-1-etil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
[0138]
[0139] Rastvor 2,6-dihloro-3-etil-3H-pirimidin-4-ona (320 mg, 1.64 mmol), DIEA (423 mg, 3.28 mmol) i (terc-butoksi)-N-(4-piperidil)karboksamida (328 mg, 1.64 mmol) u DMF (10 mL) je zagrevan na 120 °C tokom 1 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:5, EA:PE) da se dobije 210 mg (36%) jedinjenja iz naslova kao žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.32 (m 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 4.30 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 4.44 (br, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.95 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C16H25ClN4O3, 357, 359; Nađeno, 357, 359.
Pripremanje 13C: terc-butil estar {1-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-etil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0140]
[0141] Smeša terc-butil estra [1-(4-hloro-1-etil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (210 mg, 0.59 mmol) u CH3CN (10 mL), 3-fluoro-4-cijanofenilborne kiseline (126 mg, 0.77 mmol), Pd(PPh)4(14 mg, 0.012 mmol) i 0.4 M Na2CO3(4.5 mL, 1.77 mmol) je mešana na 90 °C preko noći pod atmosferom N2. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu, a vodeni ekstrahovana sa DCM (2x). Kombinoavani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:2, EA:PE) da se dobije 185 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao žute čvrste susptance. [M+H] Izračunato za C23H28FN5O3, 442; Nađeno, 442. Primer 13: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-etil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0142] Smeši terc-butil estra {1-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-etil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (180 mg, 0.41 mmol) u EA (5 mL) dodat je 4 M rastvor HCl u EA (3 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Rastvarač je uparen u vakuumu da se dobije 150 mg jedinjenja iz naslova (97 %) kao žute čvrste supstance (HCl so).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 6.81 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.85-4.88 (m, 2 H), 6.95 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H). [M+H] Izračunato za C18H20FN5O, 342; Nađeno, 342.
Pripremanje 14A: terc-butil estar {1-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-ciklopentiletinil-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}- karbaminske kiseline
[0143]
[0144] Smeša terc-butil 1-(5-hloro-4-(3-fluoro-4-cijanofenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-ilkarbamata (200 mg, 0.43 mmol), etinil-ciklopentana (82 mg, 0.87 mmol), Pd(MeCN)2Cl2(4.5mg, 0.017mmol), X-Phos (10 mg, 0.022 mmol) i K2CO3(120 mg, 0.87 mmol) u ACN (15 mL) je mešana preko noći na 95 °C u zapečaćenoj epruveti. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:2, EA:PE) da se dobije 100 mg (45%) jedinjenja iz naslova. [M+H] Izračunato za C29H34FN5O3, 519; Nađeno, 519.
Primer 14: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-ciklopentiletinil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0146] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa ukupnim prinosom od 70% u skladu sa opštom procedurom za pripremanje primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.74 (m, 8H), 1.94-1.99 (m, 4H), 2.88-3.01 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.60 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H). [M+H] Izračunato za C24H26FN5O, 419; Nađeno, 419.
Pripremanje 15A: metil estar (2,4,5-trihloro-6-okso-6H-pirimidin-1-il)-sirćetne kiseline [0147]
[0148] U rastvor 2,5,6-trihloro-3H-pirimidin-4-ona (20.0 g, 0.1 mol) u DMF (150 mL) dodat je NaH (60 % u mineralnom ulju, 6.0 g, 0.12 mol) u delovima na 0 °C i smeša je mešana tokom 30 min. Metil estar bromosirćetne kiseline (18.3 g, 0.12 mol) je zatim dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen sa vodom (800 mL) i ekstrahovan sa EA (200 mL, 3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (800 mL, 3x), isprani sa koncentrovanim rastvorom soli (500 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:50, EA:PE) da se dobije 6.0 g naslovnog proizvoda (22%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (s, 3H), 5.04 (s, 2H). [M+H] Izračunato za C7H5Cl3N2O3, 271; Nađeno, 271.
Pripremanje 15B: metil estar [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-4,5-dihloro-6-okso-6H-pirimidin-l-il]-sirćetne kiseline
[0149]
[0150] U rastvor metil estra (2,4,5-trihloro-6-okso-6H-pirimidin-1-il)-sirćetne kiseline (6.0 g, 22.4 mmol) i terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (4.9 g, 24.4 mmol) u DMF (50 mL) dodat je DIPEA (5.7 g, 44.3 mmol) u kapina na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (500 mL), i čvrste materije su sakupljene filtracijom. Čvrste materije su zatim rastvorene u DCM (100 mL), isprane sa vodom (100 mL, 3x), isprane sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:2 do 1:1, DCM:PE) da se dobije 6.3 g naslovnog proizvoda (64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.42-4.44 (m, 3H), 4.84 (s, 2H). [M+H] Izračunato za C17H24Cl2N4O5, 435; Nađeno, 435. Pripremanje 15C: metil estar [2-(4-tercbutoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-5-hloro-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline
[0151] Smeša metil estra [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-4,5-dihloro-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline (5.76 g, 13.2 mmol), 4-cijano-3-fluoro benzenborne kiseline (2.24 g, 16.1 mmol), Pd(PPh3)4(306 mmol, 0.26 mmol) i Na2CO3(2.8 g, 26.5 mmol) u DMF:H2O (50 mL:10 mL) je mešana na 65 °C preko noći pod atmosferom azota. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:20 do 1:0, EA:PE) da se dobije 2.4 g naslovnog proizvoda (43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27-1.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H). [M+H] Izračunato za C24H27ClFN5O5, 520; Nađeno, 520.
Pripremanje 15D: metil estar [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline
[0152]
[0153] Rastvor metil estra [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-5-hloro-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline (2.2 g, 4.2 mmol), p-metoksiborne kiseline (1.9 g, 12.7 mmol), Pd-118 (274 mg, 0.42 mmol) i K2CO3(1.2 g, 8.4 mmol) u DMF (50 mL) je mešan na 145 °C tokom 6 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 600 mg naslovnog proizvoda (24%). [M+H] Izračunato za C31H34FN5O6, 592; Nađeno, 592.
Pripremanje 15E: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-ciklopropilmetil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0154]
[0155] U rastvor metil estra [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline (600 mg, 1.02 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 2N rastvor NaOH (5 mL). Nakon završetka reakcije, rastvor je zakišeljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa EA (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 240 mg naslovnog proizvoda kao žute čvrste supstance (41%). [M+H] Izračunato za C30H32FN5O6, 578; Nađeno, 578. Primer 15: [2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluorofenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il] -sirćetna kiselina
[0156] U rastvor [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline (100 mg, 0.15 mmol) u EA (10 mL) dodat je 5N rastvor HCl u EA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 25 mg naslovnog proizvoda kao HCl soli (32%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.53-1.56 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.70 (s, 2H),4.76-4.77 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.2, 8.0 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C25H24FN5O4, 478; Nađeno, 478. Pripremanje 16A: terc-butil estar {1-[1-karbamoilmetil-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0157] U rastvor [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline (120 mg, 0.2 mmol) u DMF (5 mL) dodati su NH4Cl (17 mg , 0.3mmol), HATU (95 mg,0.25 mmol) i DIEA (25 mg, 0.4 mmol). Nakon završetka reakcije, rastvor je razblažen sa H2O i ekstrahovan sa DCM za (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 50 mg naslovnog proizvoda kao žute čvrste supstance (43%). [M+H] Izračunato za C30H33FN6O5, 577; Nađeno, 577.
Primer 16: 2-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-acetamid
[0158]
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao hidrohloridna so sa prinosom od 96 % u skladu sa procedurom za pripremanje primera 15.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.49-1.53 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.75-4.78 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 0.8, 10.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C25H25FN6O3, 477; Nađeno, 477.
Pripremanje 17A: 2,6-dihloro-3-(3-metoksi-propil)-3H-pirimidin-4-on
[0160]
[0161] U rastvor 2,6-dihloro-3H-pirimidin-4-ona (600 mg, 3.65 mmol) u DMF (10 mL) dodat je K2CO3(1.0 g, 7.3 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je u kapima dodat 1-bromo-3-metoksi-propan (101 mg, 7.3 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. DMF je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 400 mg jedinjenja iz naslova (47%). [M+H] Izračunato za; Izračunato za C8H10Cl2N2O2, 237; Nađeno, 237.
Pripremanje 17B: terc-butil estar {1-[4-hloro-1-(3-metoksi-propil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0162]
[0163] Rastvor 2,6-dihloro-3-(3-metoksi-propil)-3H-pirimidin-4-ona (400 mg, 1.68 mmol), tercbutil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (405 mg, 2 mmol) i DIEA (260 mg, 2.0 mmol) u DMF (20 mL) je mešan na 85 °C tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 500 mg jedinjenja iz naslova (75%). [M+H] Izračunato za C18H29ClN4O4, 400; Nađeno, 400. Pripremanje 17C: terc-butil estar {1-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1-(3-metoksi-propil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0164] Smeša terc-butil estra {1-[4-hloro-1-(3-hidroksi-propil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (200 mg, 0.5 mmol), 4-cijano-3-fluorofenil borne kiseline (107 mg, 0.65 mmol), Pd(PPh3)4(12 mg, 0.01 mmol) i 0.4M rastvora Na2CO3(4 mL) u ACN je mešana na 85 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (3x).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 240 mg naslovnog proizvoda (99%). [M+H] Izračunato za C25H32FN5O4, 485; Nađeno, 485.
Primer 17: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-(3-hidroksi-propil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0165]
[0166] U rastvor terc-butil estra {1-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-(3-metoksi-propil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (200 mg, 0.41 mmol) u DCM dodat je 1M BBr3(4 mL) na -78 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i gašena na 0 °C sa MeOH. Rastvor je ispran sa vodenim zasićenim NaHCO3. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 35 mg naslovnog proizvoda kao hidrohloridne soli (23%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.65-1.69 (m, 2H), 1.97-2.19 (m, 4H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.73 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.94-4.95 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.88-8.05 (m, 3H). [M+H] Izračunato za C19H22FN5O2, 371; Nađeno, 371.
Pripremanje 18A: terc-butil estar {1-[5-benzofuran-5-il-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0167]
[0168] Smeša terc-butil estra {1-[5-hloro-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (200 mg, 0.45 mmol), benzofuran-5-borne kiseline (120 mg, 0.68 mmol), Pd(PPh3)4(26 mg, 0.05 mmol) i 2M Na2CO3(0.9 mL) u 1,4-dioksanu (200 mL) je refluksovana preko noći pod atmosferom N2. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 100 mg naslovnog proizvoda (42%). [M+H] Izračunato za C30H30FN5O4, 543; Nađeno, 543.
Primer 18: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-benzofuran-5-il-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0169]
[0170] U rastvor pripremanja 18A (60 mg, 0.11 mmol) u EA (20 mL) dodat je 4M rastvor HCl u EA (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu da se dobije 43 mg naslovnog proizvoda kao hidrohloridne soli (53%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.85-1.92 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 3.10 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 6.65-7.21 (m, 3H), 7.38-7.76 (m, 4H), 7.76 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H22FN5O2, 443; Nađeno, 443.
Pripremanje 19A: terc-butil ester {1-[5-cijano-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0171]
[0172] Smeša terc-butil estra {1-[5-hloro-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (460 mg, 1 mmol), Zn(CN)2(175 mg , 1.5 mmol) i Pd(PPh3)4(116 mg, 0.0.1 mmol) u DMF (5 mL) je mešana tokom 4 h na 150 °C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 150 mg naslovnog proizvoda kao žute čvrste supstance (33%). [M+H] Izračunato za C23H25FN6O3, 453; Nađeno, 453.
Primer 19: 2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-karbonitril
[0173]
[0174] U rastvor terc-butil estra {1-[5-cijano-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (150 mg, 0.33 mmol) u EA (5 mL) dodat je 5N rastvor HCl u EA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i rastvarač je koncentrovan u vakuumu da se dobije 120 mg naslovnog proizvoda kao soli HCl (94%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3H). [M+H] Izračunato za C18H17FN6O, 353; Nađeno, 353.
Primer 20: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-hloro-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril
[0176] U rastvor terc-butil estra {1-[5-hloro-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (150 mg, 0.33 mmol) u EA (5 mL) dodat je 5N rastvor HCl u EA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a rastvarač je koncentrovan u vakuumu da se dobije 120 mg naslovnog proizvoda kao soli HCl (94%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3H). [M+H] Izračunato za C18H17FN6O, 353; Nađeno, 353.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ ppm 1.73 - 1.91 (m, 2 H), 2.18 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=12.76 Hz, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.83 (d, J=13.14 Hz, 2 H), 7.75 - 7.93 (m, 3 H).
δ , 9
z,
: ),
δ
2
),
,
Pripremanje 120A: terc-butil ester [1-(5-hloro-4-cijano-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
[0177]
[0178] Smeša N-[1-(5,6-dihloro-3-metil-4-okso(3-hidropirimidin-2-il))(4-piperidil)](tercbutoksi)karboksamida (2.4 g, 6.38 mmol), Zn(CN)2(388 mg, 3.32 mmol) i Pd(PPh3)4(740 mg, 0.64 mmol) u DMF (20 mL) je mešana na 130 °C tokom 5 h pod atmosferom N2. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 200 mg naslovnog proizvoda (9%). [M+H] Izračunato za C16H22ClN5O3, 368; Nađeno, 368. Pripremanje 120B: terc-butil ester{1-[4-cijano-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0179] Smeša terc-butil estra [1-(5-hloro-4-cijano-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (200 mg, 0.54 mmol), 3-fluoro-4-metoksibenzenborne kiseline (278 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)2Cl2(119 mg, 0.16 mmol), i Na2CO3(173 mg, 1.63 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) je degazirana sa N2i mešana na 145 °C u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu a ostatak prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 110 mg željenog proizvoda (45%).
[M+H] Izračunato za C23H28FN5O4, 458; Nađeno, 458.
Primer 120: 2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karbonitril
[0180]
[0181] Smeši terc-butil estra {1-[4-cijano-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (100 mg, 0.23 mmol) u EA (5 mL) je dodat 5N rastvor HCl u EA (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu da se dobije 85 mg naslovnog proizvoda kao soli HCl (93 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.71-1.75 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-2.01 (m, 2H).
[M+H] Izračunato za C18H20FN5O2, 358; Nađeno, 358. Pripremanje 121A: terc-butil estar {1-[5cijano-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0182] Smeša terc-butil estra {1-[5-hloro-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (460 mg, 1 mmol), Zn(CN)2(175 mg , 1.5 mmol) i Pd(PPh3)4(116 mg, 0.0.1 mmol) u DMF (5 mL) je mešana 4 h na 150 °C pod atmosferom N2. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 150 mg naslovnog proizvoda kao žute čvrste supstance (33%). [M+H] Izračunato za C23H25FN6O3, 453; Nađeno, 453.
Primer 121: 2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5 -karbonitril
[0183]
[0184] U smešu terc-butil estra {1-[5-cijano-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (150 mg, 0.33 mmol) u EA (5 mL) dodat je 5 N rastvor HCl u EA (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu da se dobije 120 mg naslovnog proizvoda kao soli HCl (94%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3H). [M+H] Izračunato za C18H17FN6O, 353; Nađeno, 353.
Pripremanje 122A: 4-cijano-3-fluoro-benzoil hlorid
[0186] Smeša 4-cijano-3-fluoro-benzoeve kiseline (2.0 g, 12.12 mmol) u SOCl2(20 mL) je refluksovana tokom 2 h, i SOCl2je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-cijano-3-fluorobenzoil hlorid (2.2 g, 99%). Sirova materija je preneta u naredni korak bez daljeg prečišćavanja.
Pripremanje 122B: metil estar 3-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-3-oksopropionske kiseline
[0187]
[0188] U rastvor (4-metoksi-fenil)-sirćetne kiseline (2.18 g, 12.12 mmol) u THF (20 mL) dodat je LiHMDS (18.2 mL, 18.18 mmol) na -78°C i smeša je mešana tokom 30 min. Rastvor 4-cijano-3-fluoro-benzoil hlorida (2.2 g, 12 mmol) u THF je dodat u kapima na -78°C; i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Dodat je vodeni NH4Cl i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:5, EA: PE) da se dobije 1.8 g (45%) jedinjenja iz naslova. [M+H] Izračunato za C18H14FNO4, 328; Nađeno, 328.
Pripremanje 122C: terc-butil estar {1-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline
[0189]
[0190] Smeša metil estra 3-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-3-okso-propionska kiseline (1.8 g, 5.5 mmol), terc-butil estra (1-karbamimidoil-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline (2.6 g, 9.2 mmol), DIEA (2.4 g, 18.3 mmol) u toluenu (50 mL) je refluksovana preko noći. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je suspendovan u MeOH i čvrste materije su odfiltrirane da se dobije 100 mg (4%) jedinjenja iz naslova. [M+H] Izračunato za C28H30FN5O4, 520; Nađeno, 520.
Primer 122: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitril
[0191]
[0192] U rastvor terc-butil estra {1-[4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (50 mg, 0.096 mmol) u EA (10 mL) dodat je 5M rastvor HCl u EA i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 18 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao hidrohloridne soli.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.81-1.87 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.61-4.64 (m, 2H), 6.86 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.74 (s,1H).
[M+H] Izračunato za C23H22FN5O2, 420; Nađeno, 420.
II. Biološka evaluacija
Primer 1a: In vitro esej inhibicije enzima - LSD-1
[0193] Ovaj esej određuje sposobnost test jedinjenja da inhibira aktivnost LSD1 demetilaze. E.coli koja eksprimira humani LSD1 pune dužine (pristupni broj 060341) kupljena je od kompanije Active Motif (Cat#31334).
[0194] Enzimski esej aktivnosti LSD1 zasnovan je na detekciji vremenski razloženog fluorescentno rezonantnog transfera energije (TR-FRET - Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer). Inhibiciona svojstva jedinjenja na LSD1 su određena u formatu ploče sa 384 bunarića pod sledećim reakcionim uslovima: 0.1-0.5 nM LSD1, 50 nM H3K4mel-biotinom obeleženog peptida (Anaspec kat # 64355), 2 µM FAD u puferu za ispitivanje od 50 mM HEPES, pH 7.3, 10 mM NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA. Reakcioni proizvod je kvantitativno određen pomoću TR-FRET nakon dodavanja reagensa za detekciju Phycolink Streptavidin-alofikocijanina (Prozyme) i evropijum obeleženog antitela koje prepoznaje histon H3 nemodifikovan na lizinu 4 (H3K4) (Europium-anti-unmodified histone H3 lysine 4 (H3K4) antibody) (PerkinElmer) u prisustvu LSD1 inhibitora kao što je 1.8mM tranilcipromin hidrohlorida (2-PCPA) u LANCE puferu za detekciju (PerkinElmer) do konačne koncentracije od 12.5 nM i 0.25 nM redom.
[0195] Reakcija eseja je izvedena u skladu sa sledećom procedurom: 2 µL smeše 150 nM H3K4me1-biotinom obeleženog peptida sa 2 µL serijskog razblaženog test jedinjenja u 11 tačaka u 3% DMSO dodato je u svaki bunarić ploče, praćeno dodavanjem 2 µL 0.3 nM LSD1 i 6 µL FAD da bi se pokrenula reakcija. Reakciona smeša je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi jedan sat, i prekinuta dodavanjem 6 µL 1.8 mM 2-PCPA u LANCE puferu za detekciju koji sadrži 25 nM Phycolink streptavidin-alofikocijanina i 0.5 nM evropijum obeleženog antitela koje prepoznaje histon H3 nemodifikovan na lizinu 4 (H3K4) (Europium-anti-unmodified H3K4 Antibody). Enzimska reakcija je prekinuta u roku od 15 minuta ako je 0.5 LSD1 enzima korišćeno u ploči. Ploče su očitane pomoću EnVision Multilabel čitača u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665 nm) nakon 1 sata inkubacije na sobnoj temperaturi. Odnos je izračunat (665/615) za svaki bunarić i podešen da odredi konstantu inhibicije (IC50).
[0196] Sposobnost jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti da inhibiraju aktivnost LSD1 je kvantifikovana i određena je odgovarajuća vrednost IC50. Tabela 3 daje IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti.
TABELA 3
Primer 2: In Vitro esej inhibicije enzima - selektivnost MAO
[0197] Humani rekombinantni monoamin oksidaza proteini MAO-A i MAO-B su dobijeni. MAO katalizuju oksidativnu deaminaciju primarnih, sekundarnih i tercijalnih amina. Da bi se pratile enzimske aktivnosti MAO i/ili njihova stopa inhibicije od strane inhibitora od interesa, izveden je fluorescentno-zasnovan (inhibitor)-skrining esej. 3-(2-Aminofenil)-3-oksopropanamin (kinuramin dihidrobromid, Sigma Aldrich), nefluorescentno jedinjenje je odabrano kao supstrat. Kinuramin je nespecifičan supstrat za aktivnosti obe MAO. Dok je podvrgnut oksidativnoj deaminaciji MAO aktivnostima, kinuramin se konvertuje u 4-hidroksihinolin (4-HQ), rezultujući fluorescentni proizvod.
[0198] Aktivnost monoamin oksidaze je procenjena merenjem konverzije kinuramina u 4-hidroksihinolin. Eseji su sprovedeni u crnim pločama sa 96 bunarića sa bistrim dnom (Corning) u konačnoj zapremini od 100 µl. Pufer za ispitivanje je bio 100 mM HEPES, pH 7.5. Svaki eksperiment je izveden u tri primerka u okviru istog eksperimenta.
[0199] Ukratko, fiksna količina MAO (0.25 µg za MAO-A i 0.5 µg za AO-B) je inkubirana na ledu tokom 15 minuta u puferu za reakciju, u odsustvu i/ili prisustvu različitih koncentracija jedinjenja kao što je ovde stavljeno na uvid (npr., od 0 do 50 µM, u zavisnosti od jačine inhibitora). Tranilcipromin (Biomol International) je korišćen kao kontrola za inhibiciju.
[0200] Nakon ostavljanja enzima u interakciji sa test jedinjenjem, 60 do 90 µM kinuramina je dodato u svaku reakciju za MAO-B i MAO-A esej, redom, i reakcija je ostavljena tokom 1 sata na 37 °C u mraku. Oksidativna deaminacija supstrata je zaustavljena dodavanjem 50 µl 2N NaOH. Konverzija kinuramina u 4-hidroksihinolin je praćena fluorescencijom (ekscitacija na 320 nm, emisija na 360 nm) korišćenjem čitača mikroploče (Infinite 200, Tecan). Za merenje nivoa fluorescencije proizvedene u odsustvu i/ili u prisustvu test jedinjenja korišćene su proizvoljne jedinice.
[0201] Maksimum aktivnosti oksidativne deaminacije dobijen je merenjem količine 4-hidroksihinolina nastalog deaminacijom kinuramina u odsustvu test jedinjenja i korigovan za pozadinsku fluorescenciju. Ki (IC50) svakog inhibitora je određen na Vmax/2. Primeri hemijske sinteze 1-94, 101-106, 108-117, i 120-122 su testirani u gore opisanom eseju i utvrđeno je da imaju IC50veći od 2 mikromola.
Primer 3: LSD1 CD11b ćelijski esej
[0202] Da bi se analizirala efikasnost LSD1 inhibitora u ćelijama, izvršena je CD11b protočna citometrija. Inhibicija LSD1 indukuje ekspresiju CD11b u THP-1 (AML) ćelijama što je mereno protočnom citometrijom. THP-1 ćelije su zasejane pri 100,000 ćelija/bunariću u 10% fetalnom goveđem serumu koji sadrži RPMI 1640 medijum u ploči sa 24 bunarića sa konačnom zapreminom od 500 µL po bunariću. LSD1 test jedinjenja su serijski razblažena u DMSO. Razblaženja su dodata u svaki bunarić u skladu sa konačnom koncentracijom od 0.2% DMSO. Ćelije su inkubirane na 37 stepeni Celzijusa u 5% CO2tokom 4 dana. 250 µL od svakog bunarića je prebačeno u bunarić u ploči sa okruglim dnom sa 96 bunarića. Ploča je centrifugirana na 1200 o/min na 4 stepena Celzijusa u Beckman Coulter Alegra 6KR centrifugi tokom 5 minuta. Medijum je uklonjen ostavljajući ćelije na dnu bunarića. Ćelije su isprane u 100 µL hladnog HBSS (Hankov balansirani rastvor soli) plus 2% rastvora BSA (goveđi serum albumin) i centrifugirane na 1200 o/min na 4 stepena Celzijusa tokom 5 minuta. Ispirane je uklonjeno. Ćelije su ponovo suspendovane u 100 µL HBSS plus 2% BSA koji sadrži 1:15 razblaženje APC konjugovanog mišjeg anti-CD11b antitela (BD Pharmingen Cat# 555751) i inkubirane na ledu tokom 25 minuta. Ćelije su centrifugirane i isprane dva puta u 100 µl HBSS plus 2% BSA. Posle završnog okretanja ćelije su ponovo suspendovane u 100 µL HBSS plus 2% BSA koji sadrži 1 ug/mL DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol). Ćelije su zatim analizirane protočnom citometrijom u BD FACSAria mašini. Ćelije su analizirane na ekspresiju CD11b. Procenat CD11b eksprimirajućih ćelija za svaku koncentraciju inhibitora je korišćen za određivanje IC50krive za svako analizirano jedinjenje.
[0203] Tabela 4 pruža ćelijske IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti.
TABELA 4
Hemijska sinteza THP-1 IC50
Naziv
Primer 4: Esej proliferacije ćelijske linije Kasumi-1 AML (Ćelijski-MTS esej)
[0204] Kolorimetrijski ćelijski esej za procenu sposobnosti inhibitora malih molekula LSD-1 da utiču na proliferaciju utvrđene ćelijske linije Kasumi-1 AML kancera.
Pozadina eseja
[0205] Pokazalo se da LSD-1 protein igra ključnu ulogu u biologiji raznih tipova kancera uključujući SCLC i AML. Da bi se demonstrirala inhibicija malih molekula LSD-1 kao potencijalne terapije protiv kancera, sproveden je esej za merenje stepena proliferativne inhibicije u uspostavljenoj ćelijskoj liniji kancera AML.
Princip eseja
[0206] Ovaj Cell-MTS esej je kolorimetrijski esej zasnovan na ploči od 7 dana koji kvantifikuje količinu novogenerisanog NADH u prisustvu i odsustvu test jedinjenja. Ovi nivoi NADH su korišćeni kao "proxy" promenljiva za kvantifikaciju proliferacije ćelija kancera.
Metoda eseja
[0207] Ustanovljena ćelijska linija kancera Kasumi-1 sa verifikovanom p53 mutacijom kupljena je od američke kolekcije kultura sojeva (ATCC) i rutinski pasažirana u skladu sa ATCC objavljenim protokolima. Za rutinski esej, ove ćelije su zasejane pri gustini od 20,000 ćelija po 96 bunarića. 24 sata nakon postavljanja u ploče, ćelije su dobile razblaženje u 11 tačaka test jedinjenja sa rasponom konačnih koncentracija od 100 µM do 2.0 nM. Ćelije su inkubirane u prisustvu jedinjenja tokom 168 sati na 37 °C, 5% CO2. Na kraju perioda inkubacije ovog jedinjenja, 80 µl medijuma je uklonjeno i dodato je 20 µl rastvora CellTiter 96® AQueous neradioaktivnog eseja proliferacije ćelija (Promega). Ćelije se inkubiraju dok OD490 ne bude >0.6. IC50vrednosti su izračunate korišćenjem IDES XLfit softverskog paketa i uključuju pozadinske oduzete OD490 vrednosti i normalizaciju na DMSO kontrole.
[0208] Tabela 5 pruža Kasumi-1 ćelijske IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti.
TABELA 5
Hemijska sinteza Kasumi-1
Naziv
Primer 5: In Vivo ksenograftska studija - MCF-7 ksenograft
[0209] Pelete sa vremenom oslobađanja koje sadrže 0.72 mg 17- β estradiola se subkutano implantiraju u nu/nu miševe. MCF-7 ćelije se uzgajaju u RPMI koji sadrži 10% FBS pri 5% CO2, 37 °C. Ćelije se centrifugiraju i ponovo suspenduju u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigel pri 1x10<7>ćelija/mL. MCF-7 ćelije se subkutano injektiraju (100 µL/životinji) na desni bok 2-3 dana nakon implantacije peleta a zapremina tumora (dužina x širine<2>/2) se prati na svake dve nedelje. Kada tumori dostignu prosečnu zapreminu od ~200 mm<3>životinje se randomiziraju i počinje lečenje. Životinje se tretiraju sa nosačem ili jedinjenjem dnevno tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna težina se prate svake dve nedelje tokom studije. Na kraju perioda lečenja, uzorci plazme i tumora se uzimaju za farmakokinetičku i farmakodinamičku analizu, redom.
Primer 6: In Vivo ksenograftska studija - LNCaP ksenograft
[0210] LNCaP ćelije sa stabilnim "knockdown-om" LSDl (shLSDl ćelije) ili kontrolne ćelije (kao što su shNTC ćelije) se inokuliraju u dorzalni bok golih miševa subkutanom injekcijom (kao što je 3 x 10<6>ćelija u 100 µl 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Težina miša i veličina tumora se mere jednom nedeljno a zapremina tumora se procenjuje korišćenjem formule (7i/6)(LxV), gde je L = dužina tumora i W = širina tumora. Izvršen je t-test sa dva uzorka da bi se odredile statističke razlike u srednjoj zapremini tumora između dve grupe.
[0211] Nemodifikovane LNCaP ćelije su inokulisane supkutanom injekcijom u dorzalni bok golih miševa (kao što je 3 x 10<6>ćelija u 100 µl 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Nakon tri nedelje, miševima se intraperitonealno ubrizgava jednom dnevno voda (kontrola), pargilin (0.53 mg ili 1.59 mg; 1 ili 3 mM konačna koncentracija, uz pretpostavku 70% bioraspoloživosti), ili XB154 (4 ili 20 µg; 1 ili 5 µl konačna koncentracija, pod pretpostavkom 70% bioraspoloživosti) ili se tretiraju sa test jedinjenjem (5 mg/kg svake nedelje ili 10 mg/kg svake nedelje). Tretman se nastavlja tri nedelje, tokom kojeg se meri težina miša i zapremina tumora kao što je gore navedeno.
[0212] shLSDl LNCaP ćelije ili kontrolne ćelije se ubrizgavaju golim miševima kao što je gore navedeno. Posle tri nedelje, miševi su tretirani sa 2.6 µg mitomicina C (predviđena konačna koncentracija od 1 µM pod pretpostavkom 40% bioraspoloživosti), olaparibom (na primer, oko 0.5 mg/kg do 25 mg/kg), ili nosačem intraperitonealno jednom dnevno tokom tri nedelje. U drugim primerima, nemodifikovane LNCaP ćelije se ubrizgavaju golim miševima kao što je gore navedeno.
[0213] Posle tri nedelje, miševi su tretirani test jedinjenjima, ili nosačem kao što je gore navedeno, plus MMC ili olaparibom. Tretman se nastavlja tri nedelje, tokom kojeg se meri težina miša i zapremina tumora kao što je gore navedeno.
[0214] Smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolom kod miševa kojima su ubrizgane shLSDl ćelije ukazuje na to da inhibicija LSD1 smanjuje rast tumora in vivo.
[0215] Slično, smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolom kod miševa kojima su injektirane LNCaP ćelije i tretirane jedinjenjem ovde stavljenim na uvid javnosti ukazuje da inhibicija LSDl smanjuje rast tumora in vivo. Konačno, smanjenje zapremine tumora kod miševa koji su ubrizgani sa LNCaP ćelijama i tretirani jedinjenjem ovde stavljenim na uvid javnosti plus olaparibom u poređenju sa miševima tretiranim samo jedinjenjem ovde stavljenim na uvid javnosti ukazuje na to da inhibicija LSDl plus inhibicija PARP smanjuje rast tumora in vivo.
[0216] Sakupljeno tkivo ksenografta se ispituje na dokaze o inhibiciji LSDl. Ovo se procenjuje pomoću Western blot-ova da bi se ispitali globalni nivoi 2MK4 i 2MK9 histonskih oznaka, ekspresija FA/BRCA gena, FANCD2 ubikvitinacija, i nivoi LSDl proteina u slučajevima shRNK ćelija. Smanjenje jednog ili više ovih parametara ukazuje na efektivnu inhibiciju LSD 1. Pored toga, efekti na popravku oštećenja DNK se procenjuju bojenjem za H2AX žarišta.
III. Pripremanje farmaceutskih doznih oblika
Primer 1: Oralna tableta
[0217] Tableta se priprema mešanjem 48% masenih jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, 45% masenih mikrokristalne celuloze, 5% masenih nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze, i 2% masenih magnezijum stearata. Tablete se pripremaju direktnom kompresijom. Ukupna masa komprimovanih tableta se održava na 250-500 mg.

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog,
    gde, W je N, C-H, ili C-F; X je vodonik, halogen, -CN, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani alkinil, po izboru supstituisani karbociklilalkinil, po izboru supstituisani aril, ili po izboru supstituisani heteroaril; Y je vodonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, ili po izboru supstituisani cikloalkilalkil; Z je po izboru supstituisana grupa odabrana od alkil, karbociklil, C-vezani heterociklil, N-vezani heterociklil, heterociklilalkil, heterociklilalkenil, -O-heterociklil, -N(R)-heterociklil, -O-heterociklilalkil, -N(R)-heterociklilalkil, -N(R)(C1-C4alkilen)-NR2, -O(C1-C4alkilen)-NR2; i R je vodonik ili C1-C4alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde W je C-H ili gde W je C-F.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde X je odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, po izboru supstituisanog alkin alkinila, po izboru supstituisanog karbociklilalkinila, po izboru supstituisanog arila i po izboru supstituisanog heteroarila.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde po izboru supstituisani aril je po izboru supstituisani fenil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde po izboru supstituisani heteroaril je odabran od po izboru supstituisanog piridinila, po izboru supstituisanog pirazolila, ili po izboru supstituisanog indazolila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od po izboru supstituisanog -O-heterociklilalkila, po izboru supstituisanog -N(H)-heterociklilalkila, po izboru supstituisanog - N(Me)-heterociklilalkila i po izboru supstituisanog N-vezanog heterociklila.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je po izboru supstituisani C1-C3alkilenski lanac, ili gde heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i R<c>je po izboru supstituisani C1alkilenski lanac, ili gde heterociklilalkil grupa ima formulu ―R<c>-heterociklil i heterociklil je po izboru supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde po izboru supstituisani N-vezan heterociklil je 4-, 5-, 6-, ili 7-člani N-vezan heterociklil, ili gde po izboru supstituisani N-vezan heterociklil je 6-člani N-vezani heterociklil, ili gde po izboru supstituisani N-vezan heterociklil je po izboru supstituisani piperidin.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde po izboru supstituisani piperidin je 4-aminopiperidin.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde Y je odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, po izboru supstituisanog cikloalkila i po izboru supstituisanog alkila.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde po izboru supstituisani alkil je po izboru supstituisani C1-C3alkil, ili gde po izboru supstituisani alkil je po izboru supstituisani C1alkil, ili gde po izboru supstituisani alkil je metil grupa.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koje ima bilo koju od sledećih struktura: (i)
    (ii)
    (iii)
    (iv)
    (v)
    ili (vi)
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koje ima sledeću strukturu:
  14. 14. Jedinjenje, prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koje ima bilo koju od sledećih struktura: 4-(2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-6-okso-5-p-tolil-1,6-dihidropirimidin-4-il)benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-etil-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-etil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-ciklopentiletinil-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila [2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-sirćetne kiseline 2-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-6-okso-6H-pirimidin-1-il]-acetamida 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-(3-hidroksi-propil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il] -2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-benzofuran-5-il-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-karbonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-hloro-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril 2-fluoro-4-[1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-(6-metil-piridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(2,8-diaza-spiro[4.5]dec-8-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-{2-(4-aminopiperidil)-1-metil-6-okso-5-[6-(trifluorometil)(3-piridil)] hidropirimidin-4-il1-2-fluorobenzenkarbonitrila 4-[2-(4-aminopiperidil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))-6-oksohidropirimidin-4-il]benzenkarbonitrila 4-[2-((3R)-3-aminopiperidil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksohidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzenkarb onitrila 4-[2-(4-aminopiperidil)-5-(5-fluoro-6-metoksi(3-5,6-dihidropiridi1))-1-metil-6-oksohidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzenkarbonitrila 4-[2-((3R)-3-aminopirolidinil)-5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksohidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzenkarbonitrila 4-[2-((3S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-((3S)-3-amino-pirolidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-((3R)-3-aminopiperidil)-5-(4-metoksifenil)-1-metil-6-oksohidro pirimidin-4-il]-2-fluorobenzenkarbonitrila 4-[2-((3S)-3-amino-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-4-metil-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidil)-1-metil-5-(1-metil(1H-indazol-5-il))-6-oksohidropirimidin-4-il]benzenkarbonitrila 4-{2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-6-okso-5-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il]-1,6-dihidro-pirimidin-4-il}-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-{2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-6-okso-5-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il]-1,6-dihidro-pirimidin-4-il}-benzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))-6-oksohidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzenkarbonitrila 4-[2-(4-aminopiperidil)-5-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksohidropirimidin-4-il]benzenkarbonitrila 4-[2-(4-aminopiperidil)-6-(4-cijano-3-fluorofenil)-3-metil-4-okso-3-hidropirimidin-5-il]benzoeve kiseline {4-[2-(4-aminopiperidil)-6-(4-cijanofenil)-3-metil-4-okso(3-hidro pirimidin-5-il)]-2-fluorofenil}-N-metilkarboksamida 4-[2-(4-aminopiperidil)-6-(4-cijanofenil)-3-metil-4-okso(3-hidro pirimidin-5-il)]-2-fluorobenzamida 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-6-okso-5-(1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 3-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il]-benzoeve kiseline 4-{5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-[(3S)-(pirolidin-3-ilmetil)-amino]-1,6-dihidro-pirimidin-4-il}-benzonitrila 4-{5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-[(3R)-(pirolidin-3-ilmetil)-amino]-1,6-dihidro-pirimidin-4-il}-benzonitrila 4-[2-[1,4]diazepan-1-il-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-piperazin-1-il-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-(piperidin-4-ilamino)-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-2'-dimetilamino-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-[5,5']bipirimidinil-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 5-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline metilamida 2-fluoro-4-{5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-[(3S)-(pirolidin-3-ilmetil)-amino]-1,6-dihidro-pirimidin-4-il}-benzonitrila 2-fluoro-4-{5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-[(3R)-(pirolidin-3-ilmetil)-amino]-1,6-dihidro-pirimidin-4-il}-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-2-(piperidin-4-ilamino)-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(metil-(3S)-pirolidin-3-ilmetil-amino)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(metil-piperidin-4-il-amino)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(metil-pirolidin-3-ilmetil-amino)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(4-dimetilamino-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-6-okso-5-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-[1,4]diazepan-1-il-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-[1,4]diazepan-1-il-5-(6-metoksi-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-[1,4]diazepan-1-il-5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(3-amino-azetidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-fluoro-4-[1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-[1,4]diazepan-1-il-1-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-[1,4]diazepan-1-il-5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-6-okso- 1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(3-aminometil-azetidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-fluoro-4-[5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-2-(3 -metilaminometil-azetidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-benzonitrila 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(1H-indol-5-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(1H-indol-6-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(1-metil-1H-indol-6-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(1H-indazol-6-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-((4R, 3S)-4-amino-3-fluoro-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-((4S, 3R)-4-amino-3-fluoro-piperidin-1-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(2-metil-2H-indazol-6-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2'-dimetilamino-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-[5,5']bipirimidinil-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1-metil-2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-5-(2H-indazol-6-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-deuterisanimetil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-deuterisanimetoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-fluoro-4-[1-metil-2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-5-(1-metilindazol-5-il)-6-oksopirimidin-4-il]benzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1H-indazol-5-il)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[5-(4-aminofenil)-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-5-[4-(metilamino)fenil]-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[3-fluoro-4-(metilamino)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-5-(6-metoksipiridin-3-il)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6-etoksi-5-fluoropiridin-3-il)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6-etoksipiridin-3-il)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(4-etoksifenil)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]benzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[4-(2-metoksietoksi)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[4-(2-hidroksietil)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[4-(hidroksimetil)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluorofenil)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3,5-difluorofenil)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3,4-difluorofenil)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(4-hlorofenil)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[4-(metoksimetil)fenil]-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-6-oksopirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-ciklopropilmetil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-ciklopropilmetil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila 2-( 4-amino-piperidin-1-il)-4-( 4-cijano-3-fluoro-fenil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-karbonitrila 4-[2-( 4-aminopiperidin-1-il)-5-( 4-metoksifenil)-6-okso-1 H-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrila Ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koje ima sledeću strukturu: 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  17. 17. Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 16 za primenu kao lek.
  18. 18. Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 16 za primenu kao lek za lečenje kancera.
  19. 19. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu prema patentnom zahtevu 18, gde je kancer akutna mijeloidna leukemija (AML), kancer prostate, i kancer dojke.
  20. 20. Jedinjenje formule (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu kao lek za lečenje akutne mijeloidne leukemije (AML), gde jedinjenje ima struktutu:
  21. 21. Jedinjenje formule (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu kao lek za lečenje kancera prostate gde jedinjenje ima strukturu:
  22. 22. Jedinjenje formula (I), u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu kao lek za lečenje kancera dojke, gde jedinjenje ima strukturu:
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220059A 2014-05-01 2015-04-30 Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 RS62874B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461987354P 2014-05-01 2014-05-01
PCT/US2015/028635 WO2015168466A1 (en) 2014-05-01 2015-04-30 Inhibitors of lysine specific demethylase-1
EP15785884.6A EP3137169B1 (en) 2014-05-01 2015-04-30 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62874B1 true RS62874B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=54354743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220059A RS62874B1 (sr) 2014-05-01 2015-04-30 Inhibitori lizin specifične demetilaze-1

Country Status (32)

Country Link
US (9) US9255097B2 (sr)
EP (1) EP3137169B1 (sr)
JP (1) JP6493890B2 (sr)
KR (1) KR102400920B1 (sr)
CN (1) CN106659914B (sr)
AR (1) AR100251A1 (sr)
AU (1) AU2015253040B2 (sr)
BR (1) BR112016025248B1 (sr)
CA (1) CA2947283C (sr)
CL (1) CL2016002736A1 (sr)
CY (1) CY1124959T1 (sr)
DK (1) DK3137169T3 (sr)
EA (1) EA036672B8 (sr)
ES (1) ES2903423T3 (sr)
HR (1) HRP20220096T1 (sr)
HU (1) HUE057895T2 (sr)
IL (1) IL248505B (sr)
LT (1) LT3137169T (sr)
MX (1) MX373373B (sr)
NI (1) NI201600165A (sr)
PE (1) PE20161438A1 (sr)
PH (1) PH12016502179A1 (sr)
PL (1) PL3137169T3 (sr)
PT (1) PT3137169T (sr)
RS (1) RS62874B1 (sr)
SA (2) SA516380201B1 (sr)
SG (1) SG11201609033TA (sr)
SI (1) SI3137169T1 (sr)
SM (1) SMT202200066T1 (sr)
TW (1) TWI676620B (sr)
WO (1) WO2015168466A1 (sr)
ZA (1) ZA201607613B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
PE20161438A1 (es) * 2014-05-01 2017-01-18 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa 1 especifica a lisina
PL3160956T3 (pl) * 2014-06-27 2020-11-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitory demetylazy-1 specyficznej dla lizyny
SMT202300205T1 (it) * 2014-07-03 2023-09-06 Celgene Quanticel Research Inc Inibitori della demetilasi lisina-specifica-1
US20180284095A1 (en) 2015-06-12 2018-10-04 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2824576T3 (es) * 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017079476A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
ES2846951T3 (es) * 2015-11-05 2021-07-30 Celgene Quanticel Res Inc Composiciones que comprenden un inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina, que tiene un anillo de pirimidina, y su uso en el tratamiento del cáncer
JP6510068B2 (ja) 2015-11-27 2019-05-08 大鵬薬品工業株式会社 新規なビフェニル化合物又はその塩
US9809541B2 (en) 2015-12-29 2017-11-07 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
CN109803660A (zh) * 2016-08-10 2019-05-24 细胞基因公司 复发性和/或难治性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗
EP3523290A4 (en) * 2016-09-30 2020-07-29 Novartis AG IMPROVED EFFICIENCY IMMUNE EFFICIENT CELL THERAPIES
US20190256929A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
US20190343836A1 (en) 2017-01-10 2019-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
JP7442439B2 (ja) 2017-03-30 2024-03-04 アルベルト－ルートヴィヒ－ユニバーシティー フライブルク Ｋｄｍ４阻害剤
RU2765152C2 (ru) * 2017-05-26 2022-01-26 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое соединение бифенила или его соль
TWI770925B (zh) * 2017-05-26 2022-07-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有新穎聯苯化合物之抗腫瘤效果增強劑
JP6915056B2 (ja) 2017-05-31 2021-08-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｉｎｓｍ１の発現に基づくｌｓｄ１阻害剤の治療効果の予測方法
CA3071804A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Oryzon Genomics, S.A. Use of a kdm1a inhibitor in the treatment of behavior alterations
CN112368272B (zh) * 2018-03-21 2023-04-21 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
CN109668987A (zh) * 2019-02-27 2019-04-23 浙江华贝药业有限责任公司 一种3-氨基哌啶二盐酸盐对映异构体测定分析方法
HRP20260110T1 (hr) 2019-03-20 2026-03-13 Oryzon Genomics, S.A. Vafidemstat za liječenje neagresivnih simptoma graničnog poremećaja osobnosti
CN113631164A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 奥莱松基因组股份有限公司 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
CA3143030A1 (en) 2019-06-13 2020-12-17 Celgene Corporation Methods of treating cancer by targeting cold tumors
JP2022537384A (ja) * 2019-06-20 2022-08-25 セルジーン コーポレーション ベネトクラクス、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、または白血病もしくは骨髄異形成症候群を治療するための他の化合物との組み合わせにおけるアザシチジン
JP2022546908A (ja) 2019-07-05 2022-11-10 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した小細胞肺がんの個別化された処置のためのバイオマーカーおよび方法
WO2021063821A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Pyrimidinedione derivatives
EP4058018A4 (en) 2019-11-13 2023-06-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. METHODS OF TREATING LSD1-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS WITH LSD1 INHIBITORS
BR112022017637A2 (pt) * 2020-03-06 2022-11-08 Celgene Quanticel Res Inc Métodos de tratamento do câncer de pulmão de células pequenas e/ou câncer de pulmão de células não pequenas
EP4161507A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 Celgene Quanticel Research, Inc. Methods of treating prostate cancer
CN117015540A (zh) * 2021-03-11 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 噻吩类化合物及其应用
CN117062813A (zh) * 2021-03-24 2023-11-14 四川汇宇制药股份有限公司 一种多环化合物及其应用
MX2023011779A (es) 2021-04-08 2023-11-22 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de lsd1 para el tratamiento de canceres mieloides.
CN119497613A (zh) 2022-05-09 2025-02-21 奥莱松基因组股份有限公司 使用lsd1抑制剂治疗nf1-突变肿瘤的方法
US20250275969A1 (en) 2022-05-09 2025-09-04 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
CN120529900A (zh) 2022-11-24 2025-08-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗癌症的LSD1抑制剂和Menin抑制剂的组合
CN120379982A (zh) 2022-12-02 2025-07-25 纽摩拉治疗公司 治疗神经障碍的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550147A (en) * 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN1312807A (zh) * 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
HUP0402352A2 (hu) * 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2412273T3 (es) * 2002-11-21 2013-07-10 Novartis Ag Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
US7183287B2 (en) * 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US8466163B2 (en) * 2006-12-11 2013-06-18 Bionomics Limited Furo[2,3-d]pyrimidines and related compounds and methods for treating disease states by inhibiting tubulin polymerization
KR20110041536A (ko) * 2008-07-29 2011-04-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 5-알키닐-피리미딘
TWI435874B (zh) * 2008-10-31 2014-05-01 Toray Industries 環己烷衍生物及其醫藥用途
EP2568812B1 (en) * 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
JP5813855B2 (ja) 2011-03-25 2015-11-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン
JP6195828B2 (ja) 2012-05-24 2017-09-13 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
MX2015012158A (es) 2013-03-11 2015-12-01 Abbvie Inc Inhibidores de bomodominio tetraciclicos fusionados.
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
AU2014337064B2 (en) 2013-10-18 2019-03-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
CA3161836A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
PE20161438A1 (es) * 2014-05-01 2017-01-18 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa 1 especifica a lisina
US20160022684A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Pharmacyclics Llc Bet inhibitor and bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations
CA2966452A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Samuel David Brown Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
ES2846951T3 (es) * 2015-11-05 2021-07-30 Celgene Quanticel Res Inc Composiciones que comprenden un inhibidor de desmetilasa-1 específica para lisina, que tiene un anillo de pirimidina, y su uso en el tratamiento del cáncer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015168466A8 (en) 2016-11-24
ES2903423T3 (es) 2022-04-01
IL248505A0 (en) 2016-12-29
SMT202200066T1 (it) 2022-03-21
CA2947283A1 (en) 2015-11-05
EA036672B8 (ru) 2021-01-13
HRP20220096T1 (hr) 2022-04-15
US20170349556A1 (en) 2017-12-07
JP2017514830A (ja) 2017-06-08
NI201600165A (es) 2017-03-13
US9255097B2 (en) 2016-02-09
PH12016502179A1 (en) 2017-02-13
CA2947283C (en) 2023-01-24
CN106659914A (zh) 2017-05-10
CY1124959T1 (el) 2023-01-05
EA036672B1 (ru) 2020-12-07
MX2016014253A (es) 2017-02-08
SA516380201B1 (ar) 2019-11-20
CL2016002736A1 (es) 2017-06-23
TWI676620B (zh) 2019-11-11
US9776974B2 (en) 2017-10-03
EP3137169A4 (en) 2018-01-10
US20220153706A1 (en) 2022-05-19
WO2015168466A1 (en) 2015-11-05
AU2015253040A1 (en) 2016-11-24
KR102400920B1 (ko) 2022-05-20
US20180325900A1 (en) 2018-11-15
US20170114024A1 (en) 2017-04-27
EP3137169A1 (en) 2017-03-08
US20160152595A1 (en) 2016-06-02
PL3137169T3 (pl) 2022-02-28
US10207999B2 (en) 2019-02-19
JP6493890B2 (ja) 2019-04-03
NZ725914A (en) 2023-09-29
AR100251A1 (es) 2016-09-21
BR112016025248A2 (pt) 2018-06-19
US9573930B2 (en) 2017-02-21
US20150315187A1 (en) 2015-11-05
SG11201609033TA (en) 2016-11-29
KR20160144506A (ko) 2016-12-16
SA519410025B1 (ar) 2022-06-01
MX373373B (es) 2020-05-12
US10654810B2 (en) 2020-05-19
US10023543B2 (en) 2018-07-17
AU2015253040A8 (en) 2017-06-15
EP3137169B1 (en) 2021-11-10
US20170349555A1 (en) 2017-12-07
BR112016025248B1 (pt) 2022-12-13
US20160130247A1 (en) 2016-05-12
ZA201607613B (en) 2017-11-29
LT3137169T (lt) 2022-04-11
PT3137169T (pt) 2022-01-25
EA201692079A1 (ru) 2017-04-28
AU2015253040B2 (en) 2020-04-09
US9771329B2 (en) 2017-09-26
HUE057895T2 (hu) 2022-06-28
IL248505B (en) 2021-01-31
DK3137169T3 (da) 2022-02-14
SI3137169T1 (sl) 2022-04-29
US11084793B2 (en) 2021-08-10
CN106659914B (zh) 2020-06-19
PE20161438A1 (es) 2017-01-18
US20200231549A1 (en) 2020-07-23
TW201623254A (zh) 2016-07-01
US11987560B2 (en) 2024-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11987560B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
RS60658B1 (sr) Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
HK1235332B (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1235332A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1231860A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1