JP5813855B2 - Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン - Google Patents
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Description
本発明は、リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1、BHC110としても知られる)の阻害剤である新規なシクロプロピルアミン、それらを含有する医薬組成物、および癌治療のための治療法におけるそれらの使用に関する。
クロマチン修飾は、転写制御において極めて重要な役割を担っている(T. Kouzarides, 2007, Cell 128: 693-705)。DNAメチル化、ヒストンアセチル化、およびヒストンメチル化を含むこのような修飾は、腫瘍中にて調節解除される。このエピジェネティックな調節解除は、癌における腫瘍抑制因子のサイレンシングおよび癌遺伝子の過剰発現において重要な役割を担っている(M. Esteller, 2008, N Engl J Med 358:1148-59、P. Chi et al, 2010, Nat Rev Canc 10:457-469)。ヒストンメチル化を制御する酵素は、ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデメチラーゼである。
R1は、C1‐C6アルキル、−NSO2Me、−NSO2Ph、アリールアルコキシ、C3‐C7シクロアルキル、−NC(O)Ra、1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、置換アミノ、および−C(O)ORaからなる群より選択され、
R2は、水素またはCOOHであり、
各R3は、アリール、ヘテロアリール、水素、C1‐C6アルキル、−SO2Ra、−NC(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、置換アミノ、アミノ、ウレア、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Raは、水素、フェニル、フェニルメチル、3,5‐ジメチルイソキサゾール‐4‐イル、1,2‐ジメチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル、C3‐C7シクロアルキル、C1‐C6アルキル、C1‐C4アルコキシ、C1‐C3アルキルアミノ、または−NHPhであり、
Rbは、水素もしくはC1‐C3アルキルであるか、または同じ原子と結合している場合、または、
RaおよびRbは、一緒になって、5もしくは6員環へテロシクロアルキル環を形成し、
R4は、C1‐C4アルキル、アシル、−C(O)CF3、または水素であり、
Wは、−(CH2)1‐4または−CH(Rc)(CH2)0‐3であり、ここで、Rcは、CNまたはC1‐C4アルキルであり、
Yは、NまたはCであり、
Xは、NまたはCであり、
Zは、Oまたは(CH2)qであり、ここで、qは、0〜2であり、qが0である場合、Zは結合を表し、
mは、0〜3であり、nは、0〜3であり、
但し、ZがOである場合、Yは、Nであり、Xは、Cであり、
また、但し、XがCである場合、Xと結合したR3基の少なくとも一つは、水素ではない。
Zは、(CH2)qであり、ここで、qは、0〜2であり、qが0である場合、Zは結合を表し、
mは、0〜3、好ましくは、0〜1であり、
Xは、CまたはNであり、
W、R1、R3、およびR4は、式(I)に定義された通りである。
Zは、Oまたは(CH2)qであり、ここで、qは、0〜2であり、qが0である場合、Zは結合を表し、
mは、0〜3、好ましくは、0〜1であり、
Xは、CまたはNであり、
W、R1、R3、およびR4は、式(I)に定義された通りである。
R1およびWは、式(I)に定義された通りであり、
sは、1〜2であり、mは、0〜1であり、
各R5は、−COOH、C1‐C4アルコキシ、−C(O)OC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、ハロゲン、CN、テトラゾリル、−NSO2Me、−SO2Me、−C(O)N(CH2)OH、−C(O)NSO2Me、−OCH2COOHからなる群より独立して選択される。
R1およびWは、式(I)に定義された通りであり、
sは、1〜2であり、mは、0〜1であり、
各R5は、−COOH、アルコキシ、−C(O)OC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、ハロゲン、CN、テトラゾリル、−NSO2Me、−SO2Me、−C(O)N(CH2)OH、−C(O)NSO2Me、−OCH2COOHからなる群より独立して選択される、
式(I)、(II)、もしくは(III)のいずれか一つに従う化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
1,1‐ジメチルエチル4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート、
1;1‐ジメチルエチル4‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート、
1,1‐ジメチルエチル4‐({[(1S,2R)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート、
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル](4‐ピペリジニルメチル)アミン、
[(1S,2R)‐2‐フェニルシクロプロピル](4‐ピペリジニルメチル)アミン、
[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル](4‐ピペリジニルメチル)アミン、
trans‐N‐(シクロヘキシルメチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]{[1‐(フェニルメチル)‐4‐ピペリジニル]メチル}アミン、
1,1‐ジメチルエチル[trans‐4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバメート、
trans‐4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサナミン、
2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エタノール、
N‐フェニル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシアミド、
フェニル(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メタノン、
1‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エタノン、
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル](3‐ピペリジニルメチル)アミン、
N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド、
ベンジル4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート、
4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン、
[(1‐メチル‐4‐ピペリジニル)メチル][trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミン、
1,1‐ジメチルエチル4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ヘキサヒドロ‐1H‐アゼピン‐1‐カルボキシレート、もしくはその薬理学的に許容可能な塩、
N‐(ヘキサヒドロ‐1H‐アゼピン‐4‐イルメチル)‐trans‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル][2‐(4‐ピペリジニル)エチル]アミン、
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル][1‐(4‐ピペリジニル)エチル]アミン、
N‐(2‐モルホリニルメチル)‐trans‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)酢酸、
4‐{[(3R)‐3‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピロリジニル]メチル}安息香酸、
4‐{[(3S)‐3‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピロリジニル]メチル}安息香酸、
4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐{3‐[4‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}安息香酸、
trans‐N‐((1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐(2‐メトキシエチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐(ピリジン‐4‐イルメチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐(2‐フルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
1,1‐ビス(2‐フルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムクロリド、
trans‐N‐((1‐(3‐フルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
1,1‐ビス(3‐フルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムクロリド、
trans‐N‐((1‐(4‐フルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
1,1‐ビス(4‐フルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムクロリド、
trans‐N‐((1‐(2,4‐ジフルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
1,1‐ビス(2、4‐ジフルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムブロミド、
エチル4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート、
trans‐N‐((1‐(4‐(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
1‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブタン‐2‐オール、
2‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾニトリル、
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐(2‐(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐((5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)メチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐((1H‐ピラゾール‐4‐イル)メチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐エチルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
ジエチル(3‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ホスホネート、
ジエチル((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ホスホネート、
3‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸、
4‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブタン酸、
N‐(4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)アセトアミド、
4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール‐1(3H)‐オール、
5‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール‐1(3H)‐オール、
(4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)ボロン酸、
2‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
3‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(3,4‐ジクロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(3,4‐ジメトキシフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐ベンズアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
1,1‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムヨウ化物(ium Iodide)、
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐フェニルピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン、
エチル4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート、
trans‐4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
3‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸、
trans‐N,N‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサナミン、
N‐(trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド、
N‐(trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド、
4‐(((trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)メチル)安息香酸、
4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン、
trans‐N‐メチル‐2‐フェニル‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
trans‐N‐メチル‐N‐((1‐メチルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐(1‐シクロヘキシルエチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐メチル4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
trans‐4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
4‐(((trans‐2‐(4‐ベンズアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
4‐(((trans‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
trans‐2‐(3‐フルオロ‐2‐メトキシフェニル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐(2‐(ベンジルオキシ)‐3‐フルオロフェニル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐(3,5‐ジフルオロフェニル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐(2,5‐ジフルオロフェニル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)シクロプロパナミン、
N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)アセトアミド、
N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、
N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)ベンズアミド、
(trans)‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
N‐エチル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシアミド、
N‐シクロプロピル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシアミド、
N、N‐ジメチル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシアミド、
(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)(ピロリジン‐1‐イル)メタノン、
trans‐N‐((1‐(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐(イソプロピルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐((3,5‐ジメチルイソキサゾール‐4‐イル)スルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐((1‐((1,2‐ジメチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)スルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
(trans)‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
6‐(4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチン酸、
trans‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐フェニルピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐3‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
trans‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリミジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン、
trans‐N‐(2‐(1‐(2‐メトキシエチル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
trans‐N‐(2‐(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
2‐フルオロ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
3‐フルオロ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
3‐クロロ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
3‐メトキシ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
2‐クロロ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)安息香酸、
4‐{3‐[4‐({[(trans))‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}安息香酸、
4‐(4‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブチル)安息香酸、
4‐(4‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブチル)安息香酸、
4‐(2‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エチル)安息香酸、
4‐(2‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エチル)安息香酸、
6‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐2‐ナフトエ酸、
6‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐2‐ナフトエ酸、
(trans)‐N‐((1‐(4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド)酢酸、
N‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
(trans)‐N‐((1‐(3‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)プロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン、
4‐((4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
2,2‐ジメチル‐3‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸、
6‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ニコチン酸、
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)酢酸、
2‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)オキサゾール‐4‐カルボン酸、
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
N‐(メチルスルホニル)‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド、
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((trans)‐2‐(((1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸、
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
1‐メチル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸、
4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸、
1‐ベンジル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸、
2‐クロロ‐4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸、
3‐(3‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)安息香酸、
4‐(3‐(2‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)モルホリノ)プロピル)安息香酸、
4‐((2‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)モルホリノ)メチル)安息香酸、
3‐(3‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパン酸、
2‐(4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)酢酸、および、
3‐((R)‐3‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパン酸、
もしくはその薬理学的に許容可能な塩、
のいずれか一つ、もしくはいずれかのサブグループにも関する。
用語は、その認められた意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図しており、限定することを意図するものではない。
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形であってよい。そのような単位は、式(I)の化合物もしくはその塩の治療有効用量、または所望される治療有効用量を達成するために任意の時間に複数の単位剤形が投与され得るような治療有効用量の一部を含有してよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書にて上記で挙げるように、活性成分の1日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
式(I)の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与(co-administering)」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で述べるLSD1阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが公知である1もしくは複数のさらなる活性成分の同時投与、またはいずれかの形の別個の順次投与を意味する。1もしくは複数のさらなる活性成分の用語は、本明細書で用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与されると、有利な特性を示すか、もしくはそのことが公知であるいかなる化合物または治療薬剤も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一つの化合物は、局所投与してよく、別の化合物は、経口投与してもよい。
1.ボリノスタット、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007)、 Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)
ボリノスタットは、以下の化学構造および名称を有する:
ロミデプシンは、以下の化学構造および名称を有する:
パノビノスタットは、以下の化学構造および名称を有する:
バルプロ酸は、以下の化学構造および名称を有する:
モセチノスタットは、以下の化学構造および名称を有する:
ボルテゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
ジスルフィラムは、以下の化学構造および名称を有する。
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および名称を有する。
サリノスポラミドAは、以下の化学構造および名称を有する。
カーフィルゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
17‐AAG(ゲルダナマイシン)は、以下の化学構造および名称を有する。
ラディシコールは、以下の化学構造および名称を有する。
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038
スキーム
式(I)の化合物は、以下のスキーム1に概略的に示される方法によって作製してよい。
1,1‐ジメチルエチル4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート
1,1‐ジメチルエチル4‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート
1,1‐ジメチルエチル4‐({[(1S,2R)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル](4‐ピペリジニルメチル)アミン
[(1S,2R)‐2‐フェニルシクロプロピル](4‐ピペリジニルメチル)アミン
[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル](4‐ピペリジニルメチル)アミン
trans‐N‐(シクロヘキシルメチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]{[1‐(フェニルメチル)‐4‐ピペリジニル]メチル}アミン
1,1‐ジメチルエチル[trans‐4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバメート
trans‐4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサナミン
2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エタノール
クロロホルム(5mL)中のtert‐ブチル4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(実施例1、600mg、1.816mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(0.759mL、5.45mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.282mL、1.997mmol)をゆっくり添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌した。1M Na2CO3(2mL)を添加し、続いてジクロロメタンの2mLを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。tert‐ブチル4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(700mg、1.559mmol、収率86%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ7.29‐7.37(m,2H),7.27(d,J=7.33Hz,1H),7.07(d,J=7.07Hz,2H),4.13(d,J=1.26Hz,2H),3.21‐3.63(m,2H),3.09‐3.18(m,1H),3.00‐3.08(m,1H),2.68(t,J=12.25Hz,2H),2.29‐2.43(m,1H),1.84‐2.03(m,J=3.66,7.47,7.47,11.21Hz,1H),1.57‐1.72(m,2H),1.48‐1.56(m,1H),1.45‐1.49(m,9H),1.19(td,J=3.66,12.06Hz,2H)、LC‐MS Rt=1.27分、MS(ESI):426.7[M+H]+
クロロホルム(2mL)中のtert‐ブチル4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(700mg、1.641mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(2mL、26.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応物を蒸発させ、次に2mLの1M Na2CO3(2mL)を添加し、続いて酢酸エチルの10mLを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(450mg、1.310mmol、収率80%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ7.30‐7.38(m,2H),7.27(d,J=7.33Hz,1.5H),7.08(d,J=7.33Hz,1.5H),3.35‐3.49(m,1.7H),3.10‐3.22(m,2H),2.97‐3.09(m,0.8H),2.52‐2.67(m,2H),2.30‐2.44(m,0.8H),1.75‐2.10(m,2.3H),1.59‐1.75(m,2.4H),1.39‐1.58(m,2H),1.13‐1.38(m,2.5H)、LC‐MS Rt=0.70分、MS(ESI):327.2[M+H]+
アセトニトリル(10mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(60mg、0.184mmol)の溶液へ、炭酸カリウム(76mg、0.552mmol)を添加し、続いて2‐ブロモエタノール(29.9mg、0.239mmol)を添加した。この反応混合物を、密封管中、80℃にて4時間加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、蒸発させた。2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(2‐ヒドロキシエチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(40mg、0.103mmol、収率55.8%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.07‐7.37(m,5H),3.75‐3.87(m,2H),3.57‐3.66(m,1H),3.49‐3.57(m,1H),3.46(t,J=6.06Hz,1H),3.36‐3.41(m,3H),3.19(t,J=3.79Hz,1H),2.78‐3.04(m,2H),2.56‐2.76(m,1H),2.48(ddd,J=3.54,6.51,10.17Hz,1H),1.96‐2.15(m,1H),1.87(td,J=2.91,10.80Hz,2H),1.63(dt,J=5.24,10.23Hz,1H),1.39‐1.57(m,3H)、LC‐MS Rt=0.76分、MS(ESI):371.2[M+H]+
エタノール(2mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(2‐ヒドロキシエチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(40mg、0.108mmol)の溶液へ、1M NaOH(1mL、1.000mmol)を添加した。この反応物を1時間80℃に加熱した。次に、酢酸エチルの10mLを添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。オイルを、分取用HPLC(0.1%ギ酸改質剤を含有する5から70% AcCN:H2O勾配)で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、NH4OH水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エタノール(10mg、0.035mmol、収率32.1%)を、無色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.19‐7.28(m,2H),7.10‐7.16(m,1H),7.03‐7.09(m,2H),3.70(t,J=6.32Hz,2H),2.95‐3.08(m,2H),2.61(d,J=6.82Hz,2H),2.54(t,J=6.19Hz,2H),2.25‐2.37(m,1H),2.02‐2.16(m,2H),1.92(ddd,J=3.28,5.87,9.28Hz,1H),1.69‐1.85(m,2H),1.49‐1.64(m,J=3.54,7.48,7.48,14.84Hz,1H),1.20‐1.36(m,2H),1.08(dt,J=4.77,9.41Hz,1H),1.01(dt,J=5.59,7.26Hz,1H)、LC‐MS Rt=0.48分、MS(ESI):275.2[M+H]+
N‐フェニル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシアミド
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐(フェニルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン
フェニル(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メタノン
1‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エタノン
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル](3‐ピペリジニルメチル)アミン
N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド
クロロホルム(5mL)中のtert‐ブチル4‐((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(実施例1、80mg、0.242mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(0.067mL、0.484mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(0.022mL、0.315mmol)を添加した。この溶液を1時間攪拌し、続いて水(5ml)を添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。次に、溶液を蒸発させた。tert‐ブチル4‐((N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(80mg、0.198mmol、収率82%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ7.30‐7.37(m,2H),7.21‐7.28(m,1H),7.08(d,J=7.07Hz,2H),4.03‐4.25(m,2H),3.53(dd,J=7.58,13.64Hz,1H),3.06‐3.25(m,1H),2.78‐2.87(m,1H),2.61‐2.77(m,2H),2.22(td,J=2.65,4.86Hz,1H),2.18(s,3H),1.82‐1.98(m,1H),1.54‐1.72(m,2H),1.47(s,9H),1.36‐1.45(m,2H),1.06‐1.25(m,2H)、LC‐MS Rt=1.09分、MS(ESI):373.0[M+H]+
クロロホルム(3mL)中のtert‐ブチル4‐((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(80mg、0.215mmol)の溶液、およびトリフルオロ酢酸(TFA)(1mL)を、1時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、オイルを、1M Na2CO3とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(48mg、0.159mmol、収率73.8%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.27‐7.39(m,2H),7.11‐7.26(m,3H),3.51(dd,J=7.71,13.52Hz,1H),3.28(dd,J=6.95,13.52Hz,1H),3.04‐3.18(m,2H),2.92‐3.02(m,1H),2.53‐2.71(m,2H),2.33(ddd,J=3.54,6.51,9.92Hz,1H),2.18(s,3H),1.84‐2.00(m,1H),1.63‐1.82(m,2H),1.37‐1.60(m,2H),1.02‐1.38(m,2H)、LC‐MS Rt=0.60分、MS(ESI):273.3[M+H]+
ベンジル(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン
[(1‐メチル‐4‐ピペリジニル)メチル][trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミン
1,1‐ジメチルエチル4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ヘキサヒドロ‐1H‐アゼピン‐1‐カルボキシレート
N‐(ヘキサヒドロ‐1H‐アゼピン‐4‐イルメチル)‐trans‐2‐フェニルシクロプロパナミン
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル][2‐(4‐ピペリジニル)エチル]アミン
クロロホルム(5mL)中の[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミン(668mg、5.02mmol)、1,1‐ジメチルエチル4‐(2‐オキソエチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート(1.04g、4.58mmol)、およびAcOH(1μL、0.017mmol)の混合物を、室温にて18時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.03g、4.86mmol)を添加し、攪拌を18時間継続した。完了後、飽和NaHCO3をこの反応混合物へ添加し、この混合物をTHF‐CHCl3で抽出した(2×50mL)。有機部分を一つにまとめ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ISCO Companion上でのカラムクロマトグラフィによって精製して(勾配0〜100% 80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3、12gカラム)、所望される生成物を得た。この生成物を、Gilson上での逆相カラムクロマトグラフィによってさらに精製し((C18カラム:0.1%ギ酸 H2O/CH3CN、95〜5%)、表題の化合物を黄色オイルとして得た(222mg、収率13%):LC‐MS(ES)m/z=345(M+H)+
tert‐ブチル4‐(2‐((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(161mg、0.467mmol)を入れた200mL丸底フラスコへ、クロロホルム(50mL)を投入した。HCl/1,4‐ジオキサン(1mL、4.00mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。完了後、残渣をシリカ上へ直接吸着させ、ISCO Companion上でのカラムクロマトグラフィによって精製した(勾配0〜100% 80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3、4gカラム)。画分を回収し、溶媒を除去し、得られた残渣をMeOH(2mL)に取り出した。Et2O中の2M HClを過剰に添加し、この溶液を10分間攪拌した。溶媒を除去して、所望される生成物の2HClを褐色固体として得た(35mg、収率22%):LC‐MS(ES)m/z=245(M+H)+、1H NMR(400MHz,MeOH‐d4)δ ppm 1.39(br.s.,1H)1.51(br.s.,4H)1.79(br.s.,3H)2.00(br.s.,2H)2.61(br.s.,1H)3.02(br.s.,3H)3.29(br.s.,1H)3.35‐3.53(m,2H)7.17‐7.28(m,3H)7.28‐7.36(m,2H)
[trans‐2‐フェニルシクロプロピル][1‐(4‐ピペリジニル)エチル]アミン
1,1‐ジメチルエチル4‐(1‐{[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)‐1‐ピペリジンカルボキシレート(67mg、0.194mmol)を入れた200mL丸底フラスコへ、クロロホルム(5mL)を投入して懸濁液を得た。HCl/1,4‐ジオキサン(1.5mL、6.00mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。完了後、溶媒を除去し、MeOH(1mL)を添加し、この混合物を、Gilson上での逆相カラムクロマトグラフィによって精製して((C18カラム:0.1%ギ酸 H2O/CH3CN、95〜5%)、表題の化合物を白色固体として得た。LC‐MS(ES)m/z=245(M+H)+、1H NMR(400MHz,MeOD‐d4)δ ppm 1H NMR(400MHz,MeOD)d 7.93(s,1H),7.31‐7.39(m,2H),7.17‐7.30(m,3H),3.46‐3.59(m,3H),2.95‐3.14(m,3H),2.50‐2.63(m,1H),2.17‐2.28(m,1H),1.94‐2.05(m,3H),1.59‐1.76(m,3H),1.48(t,J=7.71Hz,1H),1.39(d,J=6.82Hz,3H)
N‐(2‐モルホリニルメチル)‐trans‐2‐フェニルシクロプロパナミン
1,1‐ジメチルエチル2‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐4‐モルホリンカルボキシレート(330mg、0.993mmol)を入れた200mL丸底フラスコへ、クロロホルム(5mL)を投入して懸濁液を得た。HCl/1,4‐ジオキサン(6.20mL、24.82mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。完了後、飽和NaHCO3をこの反応混合物へ添加し、この混合物をTHF‐CHCl3で抽出した(2×50mL)。有機部分を一つにまとめ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ISCO Companion上でのカラムクロマトグラフィによって精製した(勾配0〜100% 80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3、12gカラム)。化合物を、Gilson上での逆相カラムクロマトグラフィによってさらに精製し((C18カラム:0.1%ギ酸 H2O/CH3CN、95〜5%)、表題の化合物を琥珀色オイルとして得た。LC‐MS(ES)m/z=233(M+H)+、1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ ppm 1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)d 7.22(t,J=7.58Hz,2H),7.11(t,J=7.33Hz,1H),7.03(d,J=8.08Hz,2H),3.63‐3.73(m,1H),3.35‐3.43(m,2H),2.73‐2.81(m,1H),2.52‐2.70(m,4H),2.25‐2.35(m,2H),2.22(qd,J=2.40,4.59Hz,1H),1.76(ddd,J=2.91,5.94,9.09Hz,1H),0.86‐1.01(m,2H)
4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)酢酸
tert‐ブチル2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)アセテート
アセトニトリル(5mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(200mg、0.613mmol、実施例11b)の溶液へ、炭酸カリウム(254mg、1.838mmol)を添加し、続いてtert‐ブチル2‐ブロモアセテート(155mg、0.797mmol)を添加した。この反応混合物を80℃にて4時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、蒸発させた。このオイルを、2mLのジオキサンおよび2mLの1M NaOHに懸濁した。この溶液を1時間攪拌し、次に分取用HPLC(5から30% AcCN:H2O、0.1%ギ酸改質剤含有)に注入した。画分を回収した。一つにまとめた画分をNH4OHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。tert‐ブチル2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)アセテート(55mg、0.152mmol、収率24.75%)を無色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ 7.20‐7.31(m,2H),7.09‐7.17(m,1H),6.99‐7.09(m,2H),3.12(s,2H),2.91‐3.03(m,2H),2.62(d,J=7.07Hz,2H),2.28‐2.36(m,1H),2.11‐2.23(m,2H),1.92(ddd,J=3.28,5.87,9.28Hz,1H),1.68‐1.83(m,2H),1.52‐1.63(m,1H),1.44‐1.52(m,9H),1.31(qd,J=3.92,12.34Hz,2H),1.08(dt,J=4.86,9.47Hz,1H),1.02(dt,J=5.59,7.26Hz,1H)、LC‐MS Rt=0.58分、MS(ESI):345.3[M+H]+
2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)酢酸
HCl‐1M(5mL、165mmol)中のtert‐ブチル2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)アセテート(40mg、0.116mmol)の溶液を、50℃にて24時間攪拌した。この溶液を蒸発させた。このオイルをアセトニトリル中に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。2‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)酢酸(25mg、0.073mmol、収率63.0%)を白色固体として単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.30‐7.38(m,2H),7.17‐7.29(m,3H),4.13(s,2H),3.74(dd,J=1.52,3.79Hz,2H),3.11‐3.29(m,4H),3.05(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.61(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.15(d,J=14.91Hz,3H),1.73(d,2H),1.62(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.37‐1.49(m,1H)、LC‐MS Rt=0.39分、MS(ESI):289.3[M+H]+
4‐{[(3R)‐3‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピロリジニル]メチル}安息香酸
二塩酸塩
4‐{[(3S)‐3‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピロリジニル]メチル}安息香酸
二塩酸塩
Chiralpak AS‐H、5ミクロン
(30mm×250mm)
240nm UV
45mL/分 20℃
95:5:0.1 アセトニトリル:IPA:イソプロピルアミン(均一溶媒)
二塩酸塩
二塩酸塩
MS(ES)[M+H]+ 351.3
キラルHPLC>99%ee
4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
tert‐ブチル4‐((4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
tert‐ブチル4‐(ブロモメチル)ベンゾエート(1g、3.13mmol)およびピペリジン‐4‐イルメタノール(0.361g、3.13mmol)を、アセトニトリル(25mL)に溶解した。K2CO3(1.300g、9.40mmol)を添加し、この反応混合物を20分間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチル(50mL)と1M HCl(50mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を廃棄した。水層を、8M NaOHによりpH約10に塩基性化し、50mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。tert‐ブチル4‐((4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(0.95g、2.99mmol、収率95%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ 7.95(d,J=8.34Hz,2H),7.39(d,J=8.08Hz,2H),3.56(s,2H),3.51(d,J=6.57Hz,2H),2.90(d,J=11.37Hz,2H),1.94‐2.04(m,2H),1.73(d,J=14.15Hz,2H),1.61(s,9H),1.40‐1.56(m,2H),1.30‐1.37(m,2H)、LC‐MS Rt=0.67分、MS(ESI):306.2[M+H]+
tert‐ブチル4‐((4‐ホルミルピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
ジクロロメタン(5mL)中の塩化オキサリル(0.408mL、4.67mmol)の溶液へ、−60℃にて、15mLのジクロロメタン中のDMSO(0.508mL、7.15mmol)の溶液を30分間かけて添加した。この反応物を−60℃にて30分間攪拌した。5mLのジクロロメタン中のtert‐ブチル4‐((4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(950mg、3.11mmol)の溶液を、−60℃にて10分間かけて添加した。この反応混合物を−60℃にて3時間攪拌し、次にトリエチルアミン(2.168mL、15.55mmol)を添加し、10分後、10mLの水を添加した。この反応混合物を室温まで加温した。層を分離した。水層のpHを、1M HClを用いて約7に調節し、次に20mLのジクロロメタンで抽出した。一つにまとめた有機層を、水および鹹水で洗浄し、次にMgSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、EtOAcで溶出することによってシリカカラム上で精製して、tert‐ブチル4‐((4‐ホルミルピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(550mg、1.722mmol、収率55.4%)を黄色オイルとして得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ9.67(d,J=1.26Hz,1H),7.96(d,J=8.34Hz,2H),7.38(d,J=8.34Hz,2H),3.56(s,2H),2.75‐2.92(m,2H),2.21‐2.35(m,1H),2.14(t,J=10.48Hz,2H),1.91(dd,J=2.78,13.14Hz,2H),1.65‐1.81(m,2H),1.58‐1.64(m,9H)、LC‐MS Rt=0.69分、MS(ESI):304.2[M+H]+,322.2[M+H2O]+,336.6[M+Na]+
tert‐ブチル4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
メタノール(50mL)中のtert‐ブチル4‐((4‐ホルミルピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(6.7g、22.08mmol)の溶液へ、(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロパナミン(3.53g、26.5mmol)を添加した。この反応混合物を5分間還流し、次に室温まで冷却した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(2.082g、33.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。水(50mL)を添加した。この反応物を濃縮し、50mLのジクロロメタンを添加した。層を分離した。有機部分を10%酢酸(50mL)で洗浄した。層を分離し、50mLの鹹水を、固体を析出させながらゆっくり添加した。この固体をろ過し、イソプロパノールに懸濁した。懸濁液を超音波処理し、ろ過した。tert‐ブチル4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(5.8g、13.65mmol、収率61.8%)を、白色固体として単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ8.07(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,J=8.08Hz,2H),7.28‐7.37(m,2H),7.10‐7.28(m,3H),4.43(br.s.,2H),3.54(d,J=10.86Hz,2H),3.08‐3.26(m,4H),3.03(dt,J=3.76,7.39Hz,1H),2.54‐2.71(m,1H),2.03‐2.29(m,3H),1.67‐1.84(m,2H),1.58‐1.67(m,10H),1.40(q,J=6.82Hz,1H)、LC‐MS Rt=0.76分、MS(ESI):421.4[M+H]+
4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
HCl‐1M(80mL、80mmol)中のtert‐ブチル4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(5.8g、13.79mmol)の懸濁液を、2時間89℃(内部温度)に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、氷浴中に1時間保持し、次にろ過した。4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸(3.8g、8.25mmol、収率59.8%)を、白色固体として単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.72(d,J=8.59Hz,2H),7.29‐7.37(m,2H),7.14‐7.28(m,3H),4.45(br.s.,2H),3.55(d,J=10.36Hz,2H),3.07‐3.29(m,4H),3.04(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.61(ddd,J=3.66,6.57,10.23Hz,1H),1.98‐2.31(m,3H),1.72(br.s.,2H),1.62(ddd,J=4.42,6.51,10.55Hz,1H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)、LC‐MS Rt=0.49分、MS(ESI):365.3[M+H]+
4‐{3‐[4‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}安息香酸 2HCl
trans‐N‐((1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
trans‐N‐((1‐(2‐メトキシエチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐(ピリジン‐4‐イルメチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン
trans‐N‐((1‐(2‐フルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
1,1‐ビス(2‐フルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムクロリド
trans‐N‐((1‐(3‐フルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
1,1‐ビス(3‐フルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムクロリド
trans‐N‐((1‐(4‐フルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
1,1‐ビス(4‐フルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムクロリド
trans‐N‐((1‐(2,4‐ジフルオロベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
1,1‐ビス(2,4‐ジフルオロベンジル)‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムブロミド
エチル4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
trans‐N‐((1‐(4‐(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
1‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブタン‐2オール
2‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾニトリル
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐(2‐(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン
trans‐N‐((1‐((5‐メチルイソキサゾール‐3‐イル)メチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
trans‐N‐((1‐((1H‐ピラゾール‐4‐イル)メチル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
trans‐N‐((1‐エチルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
ジエチル(3‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ホスホネート
ジエチル((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ホスホネート
3‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸
4‐(4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブタン酸
N‐(4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)アセトアミド
4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール‐1(3H)‐オール
5‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール‐1(3H)‐オール
(4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)ボロン酸
2‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
3‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(3,4‐ジクロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(3,4‐ジメトキシフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐ベンズアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
1,1‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムヨウ化物
得られたオイルを、分取用HPLC(5から70% AcCN:水、0.1%ギ酸含有)で精製した。画分を一つにまとめ、蒸発させた。得られたオイルを、2mLのエタノールに溶解し、1mLの1M NaOHを添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、次に蒸発させた。固体をアセトニトリルに懸濁し、シリンジフィルターを通してろ過した。母液を蒸発させた。1,1‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イウムヨウ化物(28mg、0.065mmol、収率21.29%)を無色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.30‐7.40(m,2H),7.18‐7.29(m,3H),3.64‐3.72(m,1H),3.64‐3.81(m,0H),3.53‐3.64(m,2H),3.46(td,J=3.28,12.88Hz,2H),3.29(d,J=6.82Hz,2H),3.23(s,3H),3.18(s,3H),3.05(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.63(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.14‐2.29(m,J=3.73,3.73,3.73,7.63,15.30Hz,1H),2.02‐2.11(m,2H),1.80‐1.97(m,2H),1.64(ddd,J=4.55,6.57,10.61Hz,1H),1.43(q,J=6.82Hz,1H)、LC‐MS Rt=0.41分、MS(ESI):259.3[M+H]+
trans‐2‐フェニル‐N‐((1‐フェニルピペリジン‐4‐イル)メチル)シクロプロパナミン
エチル4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
trans‐4‐((4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)シクロへキサンカルボン酸
Rt=0.50分、MS(ESI):371.3[M+H]+
3‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸
この固体を、1M HClに懸濁し、10分間加熱して還流し、蒸発させた。この固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。3‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸(500mg、1.319mmol、収率13.84%)を白色固体として単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.29‐7.38(m,2H),7.14‐7.29(m,3H),3.68(d,J=12.13Hz,2H),3.44(t,J=7.07Hz,2H),3.22(d,J=6.57Hz,2H),3.00‐3.16(m,3H),2.90(t,J=7.20Hz,2H),2.63(ddd,J=3.66,6.57,10.23Hz,1H),2.02‐2.30(m,3H),1.54‐1.79(m,3H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)、LC‐MS Rt=0.42分、MS(ESI):303.3[M+H]+
trans‐N,N‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサナミン
1,1‐ジメチルエチル[trans‐4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバメート
1,2‐ジクロロエタン(DCE)(20mL)および酢酸(0.151mL、2.64mmol)中の1,1‐ジメチルエチル(trans‐4‐ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(500mg、2.200mmol)の溶液へ、trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミン(448mg、2.64mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1399mg、6.60mmol)を添加し、この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、飽和NH4Clで反応停止した。水(10mL)を、続いてジクロロメタン(30mL)を添加した。層を分離し、有機部分を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。形成した固体を、ジエチルエーテル中に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。1,1‐ジメチルエチル[trans‐4‐({[trans‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルバメート(400mg、1.103mmol、収率50.1%)を、白色固体として単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ9.88(br.s.,2H),7.29‐7.34(m,2H),7.25(d,J=7.07Hz,1H),7.16‐7.22(m,2H),3.21‐3.48(m,1H),2.81‐3.07(m,3H),2.58‐2.80(m,1H),2.12(dd,J=2.15,12.76Hz,2H),1.97‐2.07(m,2H),1.93(ddd,J=4.55,6.25,10.42Hz,2H),1.31‐1.51(m,9H),1.20‐1.34(m,1H),0.94‐1.20(m,4H)、LC‐MS Rt=0.88分、MS(ESI):345.3[M+H]+
N‐((trans‐4‐アミノシクロヘキシル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)
クロロホルム(15mL)中のtert‐ブチル(trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(400mg、1.161mmol)の溶液へ、トリエチルアミン(0.486mL、3.48mmol)を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸(0.180mL、1.277mmol)をゆっくり添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌した。1M Na2CO3(20mL)を、続いてジクロロメタンの20mLを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを10mLのクロロホルムに溶解し、5mLのTFAを添加した。この反応混合物を3時間攪拌した。この溶液を蒸発させた。1M Na2CO3(20mL)を、続いて20mLのDCMを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。N‐((trans‐4‐アミノシクロヘキシル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(310mg、0.911mmol、収率78%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.27‐7.34(m,2H),7.09‐7.27(m,3H),3.48(t,J=6.44Hz,1H),3.06‐3.19(m,1H),2.52‐2.64(m,1H),2.38‐2.50(m,1H),1.85‐1.97(m,2H),1.66‐1.83(m,3H),1.55‐1.65(m,1H),1.43‐1.55(m,1H),1.33(s,1H),0.95‐1.23(m,4H)、LC‐MS Rt=0.86分、MS(ESI):341.2[M+H]+
trans‐N,N‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサナミン
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中のN‐((trans‐4‐アミノシクロヘキシル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(100mg、0.294mmol)の懸濁液へ、ホルムアルデヒド(0.044mL、0.588mmol)を添加した。この反応混合物を30間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(187mg、0.881mmol)を添加し、この溶液を1時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、得られたオイルを10mLのジクロロメタンに溶解した。有機層を、1M Na2CO3で抽出し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成したオイルを、分取用HPLC(5から40% AcCN:水、改質剤として0.1%ギ酸含有)で精製した。画分を一つにまとめ、蒸発させた。得られたオイルを、6mLのEtOHおよび3mLの1M NaOHに溶解した。この反応混合物を20分間攪拌し、次に濃縮した。続いて、得られた溶液を、2mLの水と5mLのEtOAcとに分配した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを2mLのアセトニトリルに溶解し、0.5mLの4M HCl/ジオキサンを添加した。この懸濁液を30分間攪拌し、次に5mLのジエチルエーテルを添加し、固体をろ過した。trans‐N,N‐ジメチル‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサナミン(28mg、0.086mmol、収率29.3%)を白色固体として単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.29‐7.39(m,2H),7.09‐7.30(m,3H),3.20‐3.30(m,1H),3.12(d,J=6.82Hz,2H),3.01(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.87(s,6H),2.59(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.19(dd,J=2.78,12.63Hz,2H),2.09(d,J=13.39Hz,2H),1.78‐1.93(m,1H),1.55‐1.68(m,3H),1.40(q,J=6.82Hz,1H),1.27(qd,J=3.03,12.80Hz,2H)、LC‐MS Rt=0.48分、MS(ESI):27
3.3[M+H]+
N‐(trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
N‐(trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド
4‐(((trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)メチル)安息香酸
4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン
trans‐N‐メチル‐2‐フェニル‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン
trans‐N‐メチル‐N‐((1‐メチルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
次に、得られたオイルを、2mLのジオキサンおよび1mLの1M HClに溶解した。この反応混合物を、15分間加熱して還流し、次にこれを蒸発させた。この黄色オイルを10mLのジクロロメタンに溶解した。有機層を、1M Na2CO3で抽出し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、テトラヒドロフラン(THF)(4mL)に溶解し、ホルムアルデヒド−37%水溶液(0.038mL、0.514mmol)を添加し、この反応混合物を30間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(109mg、0.514mmol)を添加し、この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、生成したオイルを10mLのジクロロメタンに溶解した。有機層を、1M Na2CO3で抽出し、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、分取用HPLCで精製した(2から10% AcCN:水、改質剤として0.1%ギ酸含有。画分を一つにまとめ、蒸発させた。trans‐N‐メチル‐N‐((1‐メチルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン(18mg、0.056mmol、収率21.84%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ7.19‐7.29(m,2H),7.10‐7.18(m,1H),7.01‐7.10(m,2H),3.40‐3.68(m,2H),2.98(d,J=6.82Hz,2H),2.86(s,3H),2.43‐2.55(m,2H),2.39(s,3H),1.99‐2.13(m,2H),1.77‐1.99(m,3H),1.28‐1.49(m,2H),1.09(dt,J=4.77,9.41Hz,1H),0.96‐1.05(m,1H)、LC‐MS Rt=0.39分、MS(ESI):259.2[M+H]+
trans‐N‐(1‐シクロヘキシルエチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
trans‐メチル4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans‐4‐(((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
trans‐4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
4‐(((trans‐2‐(4‐ベンズアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
4‐(((trans‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
trans‐2‐(3‐フルオロ‐2‐メトキシフェニル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)シクロプロパナミン,塩酸塩
1,4‐ジオキサン(5mL)中のtert‐ブチル4‐(((trans)‐2‐(3‐フルオロ‐2‐メトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(200mg、0.529mmol)の溶液へ、1,4‐ジオキサン(30mL)中の4N HClを添加し、室温にて8時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ジエチルエーテル(50mL)、EtOAc(20mL)で研和し、高真空下にて乾燥して、(trans)‐2‐(3‐フルオロ‐2‐メトキシフェニル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)シクロプロパナミン,塩酸塩(130mg、88%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES) m/e 279.45(M+H)+、95.34%、(DMSO‐d6)δppm 9.53(bs,2H),8.88(bs,1H),8.69(bs,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.09‐7.07(m,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.29(d,2H),3.0(bs,3H),2.79‐2.89(m,3H),2.05(bs,1H),1.96(d,J=13.6Hz,2H),1.63(m,1H),1.38‐1.47(m,2H),1.24‐1.29(m,1H)
N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)アセトアミド,塩酸塩
tert‐ブチル((trans)‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)カルバメート
ジクロロメタン(5mL)中のtert‐ブチル((trans)‐2‐(4‐アミノフェニル)シクロプロピル)カルバメート(1g、4.03mmol)の冷却溶液へ、TEA(0.842mL、6.04mmol)、塩化アセチル(0.315mL、4.43mmol)を添加し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、氷冷水(50mL)で希釈し、DCMで抽出した(2×50mL)。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィを用いて精製し、化合物をDCM中2% MeOHで溶出して、tert‐ブチル((trans)‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)カルバメート(900mg、収率77%)を褐色固体として得た。
LCMS(ES) m/e 289.26(M+H)+
N‐(4‐((trans)‐2‐アミノシクロプロピル)フェニル)アセトアミド
工程1のtert‐ブチル((trans)‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)カルバメート(900mg、3.10mmol)へ、1,4‐ジオキサン中の4M HCl(3.444mL、13.78mmol)を添加し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(10mL)で研和し、真空乾燥して、N‐(4‐((trans)‐2‐アミノシクロプロピル)フェニル)アセトアミド,塩酸塩(700mg、収率99%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(ES) m/e 190.2(M+H)
tert‐ブチル4‐((((trans)‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
ジクロロメタン(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物中のN‐(4‐((trans)‐2‐アミノシクロプロピル)フェニル)アセトアミド,塩酸塩(150mg、0.662mmol)の溶液へ、tert‐ブチル4‐ホルミルピペリジン‐1‐カルボキシレート(141mg、0.662mmol)を添加し、5分間攪拌し、次に、Na(OAc)3BH(210mg、0.992mmol)を添加し、30分間攪拌した。この粗物質を、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)中に注ぎ入れた。分離した有機層を、水(20mL)、鹹水溶液(20mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィを用い、DCM中MeOHで溶出して精製した。化合物をDCM中4% MeOHで溶出して、tert‐ブチル4‐((((trans)‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(150mg、0.387mmol、収率58.5%)を得た。LCMS(ES) m/e 387.96(M+H)、95.06%
N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)アセトアミド,塩酸塩
1,4‐ジオキサン中のtert‐ブチル4‐((((trans)‐2‐(4‐アセトアミドフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(130mg、0.335mmol)へ、1,4‐ジオキサン中の4M HCl(5mL、20.00mmol)を添加し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(10mL)、ジエチルエーテル(10mL)、およびn‐ペンタン(20mL)で研和し、高真空下で乾燥して、N‐(4‐((trans)‐2‐((ピペリジン‐4‐イルメチル)アミノ)シクロプロピル)フェニル)アセトアミド,HCl塩(100mg、収率92%)を褐色固体として得た。LCMS(ES) m/e 288.32(M+H). 1H NMR(400MHz,D2O)δ7.40(d,J=8.8Hz,2H)7.23(d,J=8.8Hz,2H),3.68(s,1H),3.51(d,J=13.6Hz,2H),3.25(d,J=7.2Hz,2H),2.99‐3.09(m,3H),2.55‐2.60(m,1H),2.18(s,4H),2.06‐2.09(d,2H),1.43‐1.61(m,4H)
(trans)‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド
DCM(10mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド,TFA塩(300mg、0.92mmol)の溶液へ、TEA(0.385mL、2.76mmol)を添加し、0℃に冷却した。次に、MsCl(0.106mL、1.38mmol)を添加し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、氷で反応停止し、DCM(30mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×25mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗化合物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)を用い、35% 酢酸エチル/pet‐エーテルを溶出液とするカラムクロマトグラフィで精製して、所望される生成物2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(150mg、40.4%)を無色オイルとして単離した。LCMS(ES+):405.4[M+H]+
(trans)‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン
MeOH(6mL)およびH2O(4mL)の混合物中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(150mg、0.37mmol)の溶液へ、KOH(62mg、1.11mmol)を0℃にて添加し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解し、50% HClで酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。一つにまとめた有機層を、水(25m)、鹹水(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、所望される生成物(trans)‐N‐((1‐(メチルスルホニル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン(57mg、51.8%)を無色ガム状オイルとして得た。HPLC‐97.64%、m/z 309.35(M+H)+. H1 NMR(CDCl3)δppm 7.23‐7.25(m,2H),7.16‐7.13(m,1H),7.02(d,J=7.2Hz,2H),3.81(d,J=11.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.60‐2.66(m,4H),2.30‐2.34(m,1H),1.82‐1.88(m,3H),1.52‐1.56(m,2H),1.29‐1.36(m,2H),0.95‐1.06(m,2H)
(trans)‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,2HCl
tert‐ブチル4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
DCM(50mL)中のtert‐ブチル4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(2.5g、7.26mmol)の攪拌溶液へ、TEA(3.03mL、21.77mmol)を、続いてTFAA(1.538mL、10.89mmol)を0℃にて添加し、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、水(3×50mL)および鹹水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、100〜200メッシュシリカゲルを用い、pet‐エーテル中15% 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、tert‐ブチル4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.5g、収率42.2%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES) m/e 441.04(M+H)+
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)アセトアミド),トリフルオロ酢酸塩
DCM(20mL)中のtert‐ブチル4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(1.8g、4.09mmol)の攪拌溶液へ、TFA(2mL、26.0mmol)を0℃にて添加し、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下にて乾燥して、2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)アセトアミド),トリフルオロ酢酸塩(1.5g、収率71.8%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES) m/e 341.45(M+H)+
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド
メタノール(25mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)アセトアミド),トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.881mmol)の攪拌溶液へ、触媒量の酢酸(0.505μL、8.81μmol)を添加した。10分後、ホルムアルデヒド(1.214mL、17.63mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(560mg、2.64mmol)を25℃にて添加し、4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥し、濃縮して、2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(200mg、収率64.0%)を無色液体として得た。LCMS(ES) m/e 355.21(M+H)+
(trans)‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,2HCl
メタノール(15mL)および水(15mL)の混合物中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド、6(200mg、0.564mmol)の攪拌溶液へ、KOH(31.7mg、0.564mmol)を0℃にて添加し、室温まで加温した。反応混合物を濃縮し、2N HCl(15mL)を用いてpHを約1〜2に調節し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。次に、水層のpHを、飽和NaHCO3溶液(15mL)を用いて約8〜9に調節し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、100mgの表題の化合物(遊離塩基)を黄色ガムとして得た。この化合物は、それほど低品質というわけではなかったため、1,4‐ジオキサン(10mL)中の4M HClを用いてその対応するHCl塩に変換し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し(5×10mL)、乾燥して、(trans)‐N‐(2‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)エチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,2HCl(50mg、収率25.9%)を黄色固体として得た。(ES) m/e 259.43(M+H)+.1H NMR(D2O中400MHz)δppm 7.409‐7.446(t,J=7.2Hz,2H),7.334‐7.371(t,J=7.2Hz1H),7.244‐7.261(d,J=6.8Hz,2H),3.458‐3.537(m,2H),3.29‐3.31(t,J=8Hz,2H),2.818(s,3H)2.944‐3.018(m,3H)2.541‐2.58(m,1H),2.046‐2.080(d,J=16Hz,2H),1.747‐1.778(t,J=7.6Hz,3H),1.438‐1.591(m,4H)
(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン
エチル2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)アセテート
DMF(40mL)中のエチル2‐(ピペリジン‐4‐イル)アセテート,塩酸塩(2.0g、9.63mmol)の攪拌溶液へ、K2CO3(3.99g、28.9mmol)を、続いて2‐ブロモピリジン(1.521g、9.63mmol)を添加し、130℃にて16時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一つにまとめた有機層を水(2×100mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、100〜200のシリカゲルを用い、石油エーテル中20% 酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、エチル2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)アセテート(600mg、収率19.86%)を無色液体として得た。LCMS(ES) m/e 249.20(M+H)+
2‐(4‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐1‐イル)アセトアルデヒド
トルエン(20mL)中のエチル2‐(4‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐1‐イル)アセテート(600mg、2.416mmol)の攪拌溶液へ、DIBAL‐H(3.62mL、3.62mmol、トルエン中1M)を−78℃にて添加し、−78℃にて3時間攪拌した。この反応混合物を、メタノール(0.5mL)で反応停止し、次に鹹水(10mL)を添加した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、2‐(4‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐1‐イル)アセトアルデヒド(400mg、収率77%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ES) m/e 205.16(M+H)+
(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン
1,2‐ジクロロエタン(20mL)中の2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)アセトアルデヒド、8(500mg、2.448mmol)の攪拌溶液へ、酢酸(0.420mL、7.34mmol)を、続いて(trans)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,塩酸塩(623mg、3.67mmol)を添加し、25℃にて1時間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1556mg、7.34mmol)を添加し、25℃にて1時間攪拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および鹹水(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用い、石油エーテル中70% 酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、エチル(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン(400mg、収率38.3%)を淡黄色固体として得た。単離された化合物の純度が低かったため、精製の目的のために、対応するBoc誘導体へ変換した。LCMS(ES) m/e 322.52(M+H)+
tert‐ブチル((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)カルバメート
DCM(10mL)中の(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン(400mg、1.244mmol)の攪拌溶液へ、0℃にてトリエチルアミン(0.520mL、3.73mmol)を添加した。次に、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート(0.318mL、1.369mmol)を0℃にて添加し、この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。この反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(3×20mL)および鹹水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、100〜200のシリカゲルを用い、石油エーテル中20% 酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、tert‐ブチルtert‐ブチル((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)カルバメート(400mg、収率76%)を黄色ガムとして得た。
LCMS(ES) m/e 322.28(M+H)+、99.42%
(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン,塩酸塩
エーテル‐HCl(4mL、16.00mmol)を、tert‐ブチル((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)カルバメート、9(350mg、0.830mmol)へ添加し、25℃にて4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥し、残渣を、エーテル(2×25mL)および酢酸エチル(2×25mL)で研和し、乾燥して、(trans)‐2‐フェニル‐N‐(2‐(1‐(ピリジン‐2‐イル)ピペリジン‐4‐イル)エチル)シクロプロパナミン,塩酸塩(230mg、収率76%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ES) m/e 322.46(M+H)+. 1H NMR(D2O中400MHz)δppm 7.94‐7.98(m,1H),7.82‐7.83(m,1H)7.39‐7.43(t,J=16Hz,2H),7.31‐7.35(t,J=16Hz,1H),7.24(d,J=12Hz,2H),6.89‐6.92(t,J=12Hz,1H),4.09(d,J=16Hz,2H),3.22‐3.34(m,4H),2.99‐3.03(m,1H),2.53‐2.58(m,1H),1.93(d,J=12Hz,2H),1.80‐1.88(m,1H),1.72‐1.79(m,2H),1.52‐1.58(m,1H),1.36‐1.49(m,3H)
6‐(4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチン酸,塩酸塩
メチル6‐(4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチネート
N,N‐ジメチルアセトアミド(10mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩(1g、2.206mmol)の攪拌溶液へ、マイクロ波バイアル中にて、メチル6‐ブロモニコチネート、13(0.476g、2.206mmol)およびCsF(2.68g、17.64mmol)を添加した。この反応容器を密封し、CEM Discover中、マイクロ波条件下にて45分間100℃に加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。一つにまとめた有機層を水(2×30mL)、鹹水(1×50mL)で洗浄し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用い、pet‐エーテル中30% 酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、メチル6‐(4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチネート(500mg、収率27.3%)を黄色ガムとして得た。LCMS(ES) m/e 476.14(M+H)+
6‐(4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチン酸,塩酸塩
メタノール(3mL)および水(1mL)の混合物中の6‐(4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチネート(400mg、0.841mmol)の攪拌溶液へ、KOH(236mg、4.21mmol)を添加し、60℃にて4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、3N HClを用いてpH約5に酸性化し、析出した固体をろ過し、乾燥した。この残渣を、ジエチルエーテル(2×25mL)、酢酸エチル(2×25mL)で研和し、乾燥することで150mgの生成物が得られ、これをさらに分取用HPLCで精製した。得られた生成物を、エーテル‐HCl(5mL)で15分間再度処理し、減圧濃縮し、この残渣を乾燥して、6‐(4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)ニコチン酸,塩酸塩(31mg、0.075mmol、収率8.92%)を黄色ガムとして得た。LC/MS(ES) m/e 366.24(M+H)+、97.24%. 1H NMR(D2O中400MHz)δppm 8.41(s,1H),8.30(d,J=8Hz,1H)7.39‐7.43(t,J=16Hz,2H),7.32‐7.35(t,J=16Hz,1H),7.24(d,J=16Hz,2H),4.18(d,J=16Hz,2H),3.30‐3.36(m,4H),2.99‐3.02(m,1H)2.53‐2.57(m,1H)1.88‐2.01(m,3H),1.73‐1.78(m,2H),1.52‐1.56(m,1H),1.39‐1.49(m,3H)
3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸,二塩酸塩
メチル3‐シアノ‐4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
DMF(25mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩(1g、2.271mmol)およびメチル4‐(ブロモメチル)‐3‐シアノベンゾエートの攪拌溶液へ、室温にてK2CO3(0.941g、6.81mmol)を添加した。次に、この反応混合物を65℃にて3時間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(3×100mL)。一つにまとめた有機層を水(3×60mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗残渣(1.8g)を得た。粗化合物を、60〜120のシリカゲルを用い、0〜25% EtOAc:pet‐エーテルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、メチル3‐シアノ‐4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート、13(1.2g、収率73.0%)を単離した。LCMS(ES) m/e 500.12(M+H)+
カリウム3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
メタノール(15mL)および水(2mL)の混合物中のメチル3‐シアノ‐4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(1.2g、2.402mmol)の攪拌溶液へ、KOH(0.404g、7.21mmol)を室温にて添加した。次に、この反応混合物を65℃にて3時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、(粗)カリウム3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(1g、収率107%)を得た。これを、次の工程でそのまま用いた。
精製を容易にするために、この化合物を、そのBoc誘導体へ変換した。
4‐((4‐(((tert‐ブトキシカルボニル)((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐3‐シアノ安息香酸
THF(20mL)および水(4mL)の混合物中のカリウム3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(1g、2.57mmol)の攪拌溶液へ、Na2CO3(0.680g、6.42mmol)、Boc‐無水物(0.715mL、3.08mmol)を室温にて添加した。次に、この反応混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クエン酸(水)溶液でpHを調節し(約6)、次にEtOAcで抽出した(3×70mL)。一つにまとめた有機層を鹹水(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗残渣(1.2g)を得た。粗物質を、分取用HPLCでさらに精製して、4‐((4‐(((tert‐ブトキシカルボニル)((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐3‐シアノ安息香酸(400mg、0.812mmol、収率31.6%)を単離した。LCMS(ES) m/e 490.11(M+H)+
3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸,二塩酸塩
DCM(5mL)中の4‐((4‐(((tert‐ブトキシカルボニル)((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐3‐シアノ安息香酸(400mg、0.817mmol)の攪拌溶液へ、ジエチルエーテル中のHCl(5mL、0.817mmol)を0℃で添加し、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで研和し(2×10mL)、乾燥して、3‐シアノ‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸,二塩酸塩(250mg、0.538mmol、収率65.9%)を白色固体として得た。LCMS(ES) m/z:390.09(M+H)+. 1H NMR(D2O中400MHz):δ8.489(bs,1H)8.342(d,J=8Hz,1H),7.866(d,J=8Hz,1H),7.400‐7.291(m,3H),7.209(d,J=8Hz,2H),4.624(s,2H),3.683(d,J=10.8Hz,2H),3.269‐3.214(m,4H),2.979‐2.997(m,1H),2.526‐2.577(m,1H),2.107(d,J=14.8,3H),1.528‐1.618(m,3H),1.434(m,1H)
4‐{3‐[4‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}安息香酸 2HCl
実施例118
4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)安息香酸,二塩酸塩
エチル4‐{3‐[4‐(ヒドロキシメチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}ベンゾエート
エチル4‐[3‐(4‐ホルミル‐1‐ピペリジニル)プロピル]ベンゾエート
エチル4‐(3‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエート
および
エチル4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエート
メタノール(50mL)中の(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロパナミン(1.051g、7.89mmol)、エチル4‐(3‐(4‐ホルミルピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエート(1.9g、6.26mmol)を、5分間加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.590g、9.39mmol)を添加した。この反応物を室温にて16時間攪拌した。この反応物を濃縮し、DCMを添加し、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を、Biotage(0%から100% EtOAc:Hex、エチル4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエートを溶出、次に0%から20% MeOH:DCMによりエチル4‐(3‐(4‐((((1R,2S)‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエートを溶出 50g‐HP‐シリカゲルカラム)で精製した。1.18gのエチル4‐(3‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエートを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 0.90‐1.18(m,2H),1.20‐1.36(m,2H),1.40(t,J=7.07Hz,4H),1.66‐1.80(m,2H),1.81‐2.02(m,5H),2.24‐2.45(m,3H),2.56‐2.79(m,4H),2.95(d,J=10.86Hz,2H),4.38(q,J=7.24Hz,2H),6.99‐7.10(m,2H),7.10‐7.20(m,1H),7.21‐7.38(m,5H),7.97(d,2H)、[M+H]+ 421.3
470mgのエチル4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエートを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 0.93‐1.14(m,2H),1.21(ddd,J=9.09,4.93,4.67Hz,1H),1.41(t,J=7.20Hz,4H),1.47‐1.73(m,3H),1.77‐2.04(m,10H),2.10(ddd,J=9.28,6.00,2.91Hz,1H),2.36(t,J=6.82Hz,2H),2.56‐2.80(m,3H),2.98(br.s.,2H),3.46(ddd,J=10.67,7.26,3.28Hz,1H),4.39(q,J=7.07Hz,2H),7.00‐7.11(m,2H),7.15‐7.24(m,1H),7.16‐7.20(m,1H),7.24‐7.36(m,5H),7.98(d,J=8.34Hz,2H)、[M+H]+ 446.3
実施例30
4‐{3‐[4‐({[(1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}安息香酸 2HCl
実施例118
4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)安息香酸,二塩酸塩
エチル4‐(3‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエート(230mg、0.516mmol)の溶液へ、1N 水酸化ナトリウム(1mL、1.000mmol)を添加し、室温にて16時間攪拌した。追加の1N 水酸化ナトリウム(1mL、1.000mmol)を添加し、室温にて16時間攪拌した。濃縮し、HPLC精製(逆相)を行った。214nmにてUV検出を行う7分間の勾配操作(0% AcCN/H2O、0.1%TFA、から40% ACN/H2O、0.1%TFA)を用いた。生成物を含有する画分に1N HClの1mLを添加し、Genevacを用いて濃縮乾固した。80mgを得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.30‐1.43(m,2H),1.47(ddd,J=10.29,6.25,4.42Hz,1H),1.60(ddd,J=10.29,6.13,4.29Hz,1H),1.68‐1.95(m,4H),2.03‐2.31(m,9H),2.32‐2.50(m,3H),2.56(ddd,J=9.98,6.57,3.41Hz,1H),2.80(t,J=7.58Hz,4H),2.90(ddd,J=7.33,4.04,3.79Hz,1H),2.95‐3.00(m,1H),3.00‐3.21(m,4H),3.69(t,J=11.87Hz,2H),4.58(dd,J=5.56,2.27Hz,1H),7.12‐7.24(m,3H),7.25‐7.33(m,2H),7.37(d,J=8.08Hz,2H),7.97(d,J=8.34Hz,2H)、[M+H]+=418.3
4‐{3‐[4‐({[(trans))‐2‐フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)‐1‐ピペリジニル]プロピル}安息香酸 2HCl
4‐(4‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブチル)安息香酸,二塩酸塩
4‐(4‐(4‐(シアノ(((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)ブチル)安息香酸,二塩酸塩
4‐(2‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エチル)安息香酸
4‐(2‐(4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)エチル)安息香酸
6‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐2‐ナフトエ酸,二塩酸塩
6‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)‐2‐ナフトエ酸,二塩酸塩
(trans)‐N‐((1‐(4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,二塩酸塩
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド)酢酸,二塩酸塩
メチル2‐(4‐ホルミルベンズアミド)アセテート
ジメチルスルホキシド(DMSO)(30mL)中の4‐ホルミル安息香酸(1g、6.66mmol)、メチル2‐アミノアセテート,塩酸塩(1.045g、8.33mmol)、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール(1.813g、13.32mmol)、およびEDC(2.55g、13.32mmol)の溶液へ、N‐メチルモルホリン(2.93mL、26.6mmol)を添加した。室温にて16時間攪拌した。水を添加し、DCMで抽出した。DCM抽出液を一つにまとめ、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにてDCMを除去した。この残渣を、Biotage(0%から75%勾配 EtOAc:Hex、25g‐HP‐シリカゲルカラム)で精製した。570mgを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 3.83(s,3H),4.28(d,J=5.05Hz,2H),7.98(s,4H),10.10(s,1H)、[M+H]+=222.1
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド)酢酸,二塩酸塩
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(190mg、0.582mmol)、メチル2‐(4‐ホルミルベンズアミド)アセテート(129mg、0.582mmol)、および1,2‐ジクロロエタン(DCE)(60mL)の溶液を、室温にて5分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(247mg、1.164mmol)を添加した。室温にて16時間攪拌した。1gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、2時間攪拌した。水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を3mLのMeOHに溶解し、1N 水酸化ナトリウム(1mL、1.000mmol)を添加し、室温にて16時間攪拌した。濃縮し、HPLC精製(逆相)を行った。214nmでのUV検出を用いた7分間の勾配(0% AcCN/H2O、0.1%ギ酸、から11% ACN/H2O、0.1%ギ酸)を実施した。生成物を含有する画分に1N HClの1mLを添加し、濃縮した。65mgを得た。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.40(q,J=6.82Hz,1H),1.57(ddd,J=10.67,6.63,4.42Hz,3H),2.10(d,J=14.15Hz,3H),2.56(ddd,J=10.17,6.63,3.66Hz,1H),3.01(ddd,J=7.71,4.04,3.92Hz,1H),3.05‐3.25(m,4H),3.43‐3.63(m,2H),4.07‐4.19(m,2H),4.42(s,2H),7.13‐7.27(m,3H),7.27‐7.35(m,2H),7.68(d,J=8.34Hz,2H),7.98(d,2H)、[M+H]+=422.3
N‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド,二塩酸塩
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(4‐(メチルスルホンアミド)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド,塩酸塩
1,2‐ジクロロエタン(DCE)(40mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(185mg、0.567mmol)、N‐(4‐ホルミルフェニル)メタンスルホンアミド(124mg、0.624mmol)の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(180mg、0.850mmol)を添加した。室温にて16時間攪拌した。100mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温にて16時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮した。水を添加し、DCMで抽出した。DCM抽出液を一つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、DCMをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をBiotage(0%から100% EtOAc:Hex、次に、0%から20% MeOH:DCM 25g‐HP‐シリカゲルカラム)で精製した。210mgを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 1.47(br.s.,H),1.90(br.s.,4H),2.08‐2.27(m,3H),2.39(br.s.,1H),2.65(s,1H),3.04(br.s.,4H),3.23‐3.76(m,3H),4.14(br.s.,2H),6.99‐7.15(m,2H),7.2‐7.3(m3H),7.46(br.s.,23H),7.63(br.s.,2H),9.05(br.s.,1H),11.69(br.s.,1H)
N‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド,二塩酸塩
メタノール(3mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1‐(4‐(メチルスルホンアミド)ベンジル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(170mg、0.334mmol)の溶液へ、1M 水酸化ナトリウム(1mL、1.000mmol)を添加し、室温にて16時間攪拌した。濃縮し、HPLC精製(逆相)を、Gemini NX 5u C18 110A、AXIA 100×30.00mm 5ミクロンにより、Trilutionソフトウェアを用いたオープンアクセスGilsonで行った。214nmにてUV検出を行う7分間の勾配操作(0% AcCN/H2O、0.1%ギ酸、から40% ACN/H2O、0.1%ギ酸)を用いた。生成物を含有する画分に1N HClの1mLを添加し、蒸発させた。101mgを得た。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.39(q,J=6.82Hz,1H),1.51‐1.75(m,3H),1.93‐2.26(m,4H),2.59(ddd,J=10.36,6.69,3.66Hz,1H),2.95‐3.12(m,7H),3.18(d,J=6.82Hz,2H),3.54(d,J=11.62Hz,2H),4.30(s,2H),7.14‐7.27(m,4H),7.27‐7.39(m,5H),7.49‐7.57(m,2H)、[M+H]+=414.3
(trans)‐N‐((1‐(3‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)プロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,二塩酸塩
N‐((1‐(3‐シアノプロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド
アセトニトリル(25mL)中のN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(0.353mL、2.022mmol)、2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(220mg、0.674mmol)の溶液へ、4‐ブロモブタンニトリル(100mg、0.674mmol)を添加し、16時間加熱して還流した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をBiotage(0%から100% EtOAc:Hex、次に、0%から20% MeOH:DCMによりさらに生成物を溶出:10g‐HP‐シリカゲルカラム)で精製した。
260mg(オイル)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 1.39‐1.53(m,5H),1.70(d,J=11.37Hz,2H),1.83‐1.99(m,4H),2.17(br.s.,1H),2.31‐2.38(m,1H),2.39‐2.48(m,2H),2.59(br.s.,1H),2.94‐3.08(m,3H),3.35‐3.45(m,1H),3.46‐3.55(m,1H),7.05(d,J=7.33Hz,2H),7.19‐7.26(m,5H),7.28‐7.36(m,7H)
N‐((1‐(3‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)プロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド
N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)中のN‐((1‐(3‐シアノプロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(260mg、0.661mmol)、ナトリウムアジド(129mg、1.982mmol)、塩化アンモニウム(159mg、2.97mmol)の混合物を、16時間110°に加熱した。ナトリウムアジド(129mg、1.982mmol)および塩化アンモニウム(159mg、2.97mmol)を添加し、16時間110°に加熱した。濃縮し、HPLC精製(逆相)を行った。7分間の勾配(10% AcCN/H2O、0.1%ギ酸、から50% ACN/H2O、0.1%ギ酸)を実施した。36mg N20984‐94‐2(オイル)を得た。[M+H]+=437.3
(trans)‐N‐((1‐(3‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)プロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2‐フェニルシクロプロパナミン,二塩酸塩
メタノール(5mL)中のN‐((1‐(3‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)プロピル)ピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド(36mg、0.082mmol)、1N 水酸化ナトリウム(1mL、1.000mmol)の溶液を、室温にて45分間攪拌した。濃縮し、HPLC精製(逆相)を行った。7分間の勾配(0% AcCN/H2O、0.1%ギ酸、から20% ACN/H2O、0.1%ギ酸)を実施した。生成物を含有する画分に1N HClの1mLを添加し、濃縮した。25mgを得た。1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.41(q,J=6.82Hz,1H),1.58‐1.83(m,3H),2.08‐2.25(m,3H),2.27‐2.40(m,2H),2.62(ddd,J=10.11,6.57,3.54Hz,1H),3.00‐3.16(m,5H),3.22(d,J=6.57Hz,2H),3.70(d,J=11.87Hz,2H),7.18‐7.28(m,3H),7.29‐7.38(m,2H)
4‐((4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
tert‐ブチル4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
tert‐ブチル4‐(2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)エチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(2‐(ピペリジン‐4‐イル)エチル)アセトアミド
4‐((4‐(2‐(((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
2,2‐ジメチル‐3‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロパン酸
6‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ニコチン酸
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)酢酸
2‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)オキサゾール‐4‐カルボン酸
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェノキシ)酢酸
メチル2‐(4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェノキシ)アセテート
1,2‐ジクロロエタン(DCE)(2mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(100mg、0.306mmol)の溶液へ、メチル2‐(4‐ホルミルフェノキシ)アセテート(71.4mg、0.368mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97mg、0.460mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。この反応物を水(3mL)で反応停止し、DCMで抽出した(3×)。この抽出液を、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0から100% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、86mgの生成物を淡黄色オイルとして得た。MS:(M+H)+=505.3.1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.27‐1.52(m,3H),1.54‐1.75(m,3H),1.76‐1.91(m,1H),1.94‐2.13(m,2H),2.40‐2.52(m,1H),2.92(br.s.,2H),3.08‐3.19(m,1H),3.39‐3.61(m,4H),3.77‐3.86(m,3H),6.90(d,J=8.59Hz,2H),7.08‐7.37(m,7H)
2‐(4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェノキシ)酢酸
メタノール(2mL)中のメチル2‐(4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェノキシ)アセテート(84mg、0.166mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム(1M、1mL、1.000mmol)を添加し、この混合物を室温にて3時間攪拌した。次に、この混合物を、酸性条件下、逆相HPLCを用いて精製して、生成物のTFA塩を得た。次に、このTFA塩を、ACN(2mL)に溶解し、1N HCl(水溶液)で処理し、濃縮した。残渣をさらに真空乾燥して、56mgの生成物(HCl塩)を白色固体として得た。MS:(M+H)+=395.3.1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.37‐1.50(m,1H),1.59(m,3H),2.02‐2.19(m,3H),2.58(m,1H),2.98‐3.11(m,3H),3.20(m,2H),3.51‐3.60(m,2H),4.29(s,2H),4.75(s,2H),7.04‐7.09(m,2H),7.18‐7.29(m,3H),7.30‐7.36(m,2H),7.45‐7.55(m,2H)
N‐(メチルスルホニル)‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド
4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
1,2‐ジクロロエタン(DCE)(4mL)中の2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1S,2R)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド(243mg、0.745mmol)の溶液へ、4‐ホルミル安息香酸(134mg、0.894mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(252mg、1.191mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。この反応物を水(4mL)で反応停止し、CH2Cl2で抽出した(3×)。この抽出液を、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0から5% MeOH/EtOAc)を用いて精製して、180mgの生成物を淡黄色固体として得た。MS:(M+H)+=461.3.1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ ppm 1.12‐1.32(m,2H),1.35‐1.47(m,1H),1.53‐1.82(m,3H),1.88‐2.05(m,2H),2.81(br.s.,2H),3.09‐3.22(m,2H),3.26‐3.41(m,2H),3.27‐3.43(m,2H),7.09‐7.35(m,5H),7.39‐7.50(m,2H),7.86‐7.94(m,2H)
N‐(メチルスルホニル)‐4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド
N,N‐ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中の4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸(150mg、0.326mmol)の溶液へ、メタンスルホンアミド(37.2mg、0.391mmol)、EDC(74.9mg、0.391mmol)、およびDMAP(39.8mg、0.326mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。この反応物を、10% NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した(3×)。この抽出液を、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0から100% EtOAc/へキサン)を用いて精製して、82mgの生成物をオフホワイト色固体として得た。MS:(M+H)+=538.3.1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.38‐1.74(m,4H),1.91‐2.22(m,3H),2.47(m,1H),2.98‐3.11(m,2H),3.21(d,J=6.82Hz,1H),3.37‐3.66(m,7H),4.39(s,2H),7.04‐7.38(m,5H),7.67(d,J=8.34Hz,2H),8.03(d,J=8.08Hz,2H)
N‐(メチルスルホニル)‐4‐((4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド
メタノール(2mL)中のN‐(メチルスルホニル)‐4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(trans‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンズアミド(80mg、0.149mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム(6M、0.5mL、0.500mmol)を添加し、この混合物を室温にて2時間攪拌した。この混合物を、酸性条件下、逆相HPLCを用いて精製し、生成物を含有する画分を1N HClで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、36mgの生成物を淡黄色固体として得た。MS:(M+H)+=442.3.1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ ppm 1.19‐1.36(m,1H),1.48‐1.72(m,3H),1.91‐2.09(m,2H),1.93‐2.10(m,3H),2.85‐3.26(m,5H),4.30‐4.53(m,2H),7.12‐7.39(m,5H),7.76(d,J=8.34Hz,2H),7.71‐7.82(m,2H),7.98‐8.09(m,2H)
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
メチル4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
メタノール(7mL)中のtrans‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロパナミン(420mg、1.621mmol)の溶液へ、メチル4‐((4‐ホルミルピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(466mg、1.783mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(204mg、3.24mmol)、および酢酸(0.028mL、0.486mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。次に、この混合物を飽和NaHCO3水溶液(2mL)で反応停止し、濃縮した。残渣を水(4mL)で処理し、DCMで抽出した(3×)。この抽出液を、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0から10% MeOH/EtOAc)を用いて精製して、241mgの生成物を淡黄色固体として得た。MS:(M+H)+=505.3.1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 0.97‐1.16(m,2H),1.19‐1.38(m,2H),1.46‐1.63(m,1H),1.71‐1.92(m,3H),2.00‐2.10(m,2H),2.29(ddd,J=7.45,4.42,3.28Hz,1H),2.56‐2.65(m,2H),2.86‐2.98(m,2H),3.56‐3.66(m,2H),3.89‐3.98(m,3H),6.80‐6.92(m,2H),7.43‐7.62(m,4H),7.94‐8.05(m,2H)
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
メタノール(2mL)中のメチル4‐((4‐(((trans‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート(50mg、0.099mmol)の溶液へ、水酸化ナトリウム(6M、0.5mL、0.500mmol)を添加し、この混合物を室温にて18時間攪拌した。この混合物を、逆相HPLCを用いて精製した。生成物を含有する一つにまとめた画分を、1N HClで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、25mgの生成物(HCl塩)を黄色固体として得た。MS:(M+H)+=491.3.1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ ppm 1.19‐1.33(m,1H),1.51‐1.70(m,3H),1.88‐2.09(m,3H),2.96(br.s.,4H),3.12(br.s.,1H),4.34(br.s.,2H),6.98‐7.10(m,2H),7.62‐7.81(m,4H),8.01(d,J=8.34Hz,2H)
4‐((trans)‐2‐(((1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
tert‐ブチル4‐((((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
tert‐ブチル4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド
N‐((1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐(4‐ヨードフェニル)シクロプロピル)アセトアミド
4‐(trans‐2‐(N‐((1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)メチル)‐2,2,2‐トリフルオロアセトアミド)シクロプロピル)安息香酸
4‐((trans)‐2‐(((1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
tert‐ブチル4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐(4‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)フェニル)シクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐(4‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)フェニル)シクロプロピル)‐N‐(ピペリジン‐4‐イルメチル)アセトアミド
メチル4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐(4‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)フェニル)シクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
tert‐ブチル((trans)‐2‐(4‐シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)カルバメート
(trans)‐2‐(4‐シクロプロピルフェニル)シクロプロパナミン
メチル4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
4‐((4‐((((trans)‐2‐(4‐シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
1‐メチル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸
1‐tert‐ブチル4‐メチル4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1,4‐ジカルボキシレート
メチル4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐4‐カルボキシレート
メチル1‐メチル‐4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐4‐カルボキシレート
1‐メチル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸
4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸
1‐ベンジル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸
メチル1‐ベンジル‐4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐4‐カルボキシレート
1‐ベンジル‐4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐カルボン酸
2‐クロロ‐4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
メチル2‐クロロ‐4‐((4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)ベンゾエート
2‐クロロ‐4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸
3‐(3‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)安息香酸
メチル3‐(3‐(4‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)ベンゾエート
3‐(3‐(4‐((((trans)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)プロピル)安息香酸
4‐(3‐(2‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)モルホリノ)プロピル)安息香酸
tert‐ブチル2‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)モルホリン‐4‐カルボキシレート
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(モルホリン‐2‐イルメチル)‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド
エチル4‐(3‐(2‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)モルホリノ)プロピル)ベンゾエート
4‐(3‐(2‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)モルホリノ)プロピル)安息香酸
4‐((2‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)モルホリノ)メチル)安息香酸
3‐(3‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパン酸
tert‐ブチル3‐(3‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパノエート
3‐(3‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパン酸
2‐(4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)フェニル)酢酸
3‐((R)‐3‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパン酸
(R)‐tert‐ブチル3‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
MS:(M+Na)+=435.2
1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.39‐1.54(m,10H),1.55‐1.85(m,2H),1.96‐2.13(m,2H),2.20‐2.54(m,1H),2.65(dt,J=14.34,7.36Hz,1H),2.99‐3.23(m,2H),3.40‐3.83(m,4H),7.09‐7.37(m,5H)
2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)‐N‐((S)‐ピロリジン‐3‐イルメチル)アセトアミド
MS:(M+H)+=313.1
1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.21‐1.55(m,2H),1.58‐1.86(m,2H),2.15‐2.29(m,1H),2.45‐2.55(m,1H),2.70‐3.02(m,2H),3.19‐3.30(m,2H),3.36‐3.48(m,2H),3.62‐3.87(m,2H),7.11‐7.40(m,5H)
tert‐ブチル3‐((S)‐3‐((2,2,2‐トリフルオロ‐N‐((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アセトアミド)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパノエート:
MS:(M+H)+=441.3
1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.38‐1.68(m,11H),1.91‐2.08(m,1H),2.22‐2.51(m,4H),2.55‐2.91(m,6H),3.45‐3.85(m,2H),7.06‐7.37(m,5H)
3‐((R)‐3‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン‐1‐イル)プロパン酸
MS:(M+H)+=289.2
1H NMR(400MHz,メタノール‐d4)δ ppm 1.43(q,1H),1.59‐1.71(m,1H),1.92‐2.09(m,1H),2.42(dq,J=13.83,6.84Hz,1H),2.58‐2.71(m,1H),2.82‐3.01(m,3H),3.06(dt,J=7.71,3.98Hz,1H),3.38‐3.63(m,6H),3.72(d,J=9.85Hz,1H),7.16‐7.40(m,5H)
LSD‐1発光アッセイは、25mM Tris、pH7.5、50mM 塩化カリウム、0.02% 熱変性BSA、2mM CHAPS、およびmilliQ超純水を含有するバッファー中にて行う。30nM LSD‐1(社内製)を含有する酵素溶液をこのバッファーで作製し、ならびに30uM ヒストンH3K4ジメチル化ペプチド(H‐ART[K‐Me2]QTARKSTGGKAPRKQLAGG‐OH、市販品)を含有する基質溶液も作製した。2マイクロリットルの酵素溶液を、試験化合物の100% DMSO希釈物の50nLを注入しておいたホワイトGreiner低容量384ウェルプレート(カタログ番号 784075)の各ウェルに添加する。この酵素および試験化合物を、室温にて30分間一緒にインキュベートする。次に、2マイクロリットルの基質ミックスをプレートの各ウェルに添加し、反応を開始する。プレートをカバーし、光を遮り、室温にて2時間インキュベートする。次に、4uLのHyPerBlu過酸化物検出発光試薬(ルミジェン/ベックマンコールター(Lumigen/Beckman Coulter)、カタログ番号 HPB‐00005)を各ウェルに添加してデメチラーゼの反応を停止し、過酸化物依存発光シグナルを発生させる。次に、プレートを、室温にて暗所で15〜30分間インキュベートし、その後、Perkin Elmer Viewluxプレートリーダーを用いて発光の読み取りを行う。阻害パーセントを、化合物も酵素も含まないコントロールに基づいて算出し、続いて、阻害曲線をプロットして、PIC50値を決定する。
MAO‐B FLINTアッセイは、milliQ超純水中、50mM リン酸カリウム、pH 7.4、を含有するバッファーで行う。0.23IU/mLのMAO‐B(ジェンテスト‐BDバイオサイエンス(Gentest-BD Biosciences)、カタログ番号 456284)および2IU/mLのタイプXII西洋ワサビペルオキシダーゼ(シグマアルドリッチ、カタログ番号 P8415)を含有する酵素溶液をこのバッファーで作製し、ならびに200uM ベンジルアミン(シグマアルドリッチ、カタログ番号 B‐5136)および100uM アンプレックスレッド(モレキュラープローブ‐インビトロジェン(Molecular Probes-Invitrogen)、カタログ番号 A‐12222)を含有する基質溶液も作製する。5マイクロリットルの酵素溶液を、試験化合物の100% DMSO希釈物の100nLを注入しておいたブラックGreiner低容量384ウェルプレート(カタログ番号 784076)の各ウェルに添加する。この酵素および試験化合物を、室温にて30分間一緒にインキュベートする。次に、5マイクロリットルの基質ミックスをプレートの各ウェルに添加し、反応を開始する。プレートをカバーし、光を遮り、室温にて1時間インキュベートする。60分後、Perkin Elmer Viewluxプレートリーダーを用いて、プレートのレゾルフィン蛍光(励起:525、発光598)を読み取る。阻害パーセントを、化合物も酵素も含まないコントロールに基づいて算出し、続いて、阻害曲線をプロットして、PIC50値を決定する。
本発明の例示化合物を上記のアッセイに従って試験したところ、LSD1の阻害剤であることが見出された。PIC50値は、約4.7〜8.3の範囲であった。より活性である化合物のPIC50値は、約7.5〜8.3の範囲である。最も活性である化合物は、8.0以上である。
Claims (4)
- 下記式により表される4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸である化合物またはその薬理学的に許容可能な塩:
- 下記式により表される4‐((4‐((((1R,2S)‐2‐フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン‐1‐イル)メチル)安息香酸である、請求項1に記載の化合物:
- 請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物および薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
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