CN113365996A - 咪唑吡啶衍生化合物以及其应用 - Google Patents

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金元政
金知淑
宋芝英
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Abstract

本公开的一个实施例提供一种选自式1的化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐的化合物，其对离胺酸特异性去甲基化酶‑1(LSD1)具有抑制活性，其中所述化合物有效地预防或治疗由离胺酸特异性去甲基化酶‑1的异常激活引起的疾病。

Description

咪唑吡啶衍生化合物以及其应用
技术领域
本公开涉及一种咪唑吡啶衍生化合物以及其应用，且更具体而言，涉及一种对离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(LSD1)具有抑制活性的咪唑吡啶衍生化合物或其互变异构体、立体异构体或溶剂合物以及一种包含所述咪唑吡啶衍生化合物的药物组成物。
背景技术
癌症干细胞或癌症引发细胞具有一些多能干细胞特性，所述多能干细胞特性有助于癌细胞的异质性。该些特性可使癌细胞对传统疗法(例如化学疗法或放射疗法)更具抗性，因而导致在治疗后会复发。因此，仍在继续努力开发较传统化学疗法或放射疗法更先进的抗癌药物。
表观遗传学是对基因表达模式及活性被改变的现象进行研究，且基因表达模式及活性被下一代继承而不改变脱氧核糖核酸序列。表观遗传学研究集中在例如DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑等机制上。表观遗传修饰被发现是各种疾病发作的主要原因。发现表观遗传修饰的发生及维持会涉及DNA甲基化、组蛋白修饰及与非编码核糖核酸(ncRNA)相关的遗传修饰，且许多表观遗传调节基因经常发生突变，或者表观遗传调节基因的表达在许多癌症中异常。
离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(LSD1，亦被称为KDM1A)可终止甲基，从而调节在癌症的发展及细胞增殖方面非常重要的基因表达(支(Shi)、Y.等，由核胺氧化酶同源物LSD1介导的组蛋白去甲基化作用(Histone demethylation mediated by the nuclearamine oxidase homolog LSD1)，细胞(Cell)，2004年，119(7)：第941-53页)。
迄今为止研究的LSD1抑制剂对LSD1没有表现出足够的选择性抑制活性，或者具有副作用，例如对药物显示出抗性或对正常细胞显示出毒性，因此，存在LSD1抑制剂不能有效地用于治疗癌症及肿瘤疾病的问题。
[先前技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)WO2016007722
(专利文献2)WO2012135113
[非专利文献]细胞，2004年，119(7)：第941-53页
发明内容
技术问题
提供一种对离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(Lysine-specific histonedemethylase-1:LSD1)具有足够的抑制活性的新颖咪唑吡啶衍生化合物。
提供所述新颖化合物用于预防或治疗由LSD1的异常激活引起的疾病的药物应用。
问题的解决方案
本公开的实施例提供
一种由式1表示的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003186332490000021
本公开的另一实施例提供一种用于预防或治疗由离胺酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)的异常激活引起的疾病的药物组成物，所述药物组成物包含：作为活性成分的由式1表示的化合物或者其互变异构体、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体。
本公开的另一实施例提供一种治疗由LSD1的异常激活引起的疾病的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的由式1表示的化合物或者其互变异构体、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。
本公开的有利效果
根据本公开实施例的选自式1的化合物以及其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐的化合物或者根据本公开另一实施例的包含其的药物组成物可抑制离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(Lysine-specific histone demethylase-1:LSD1)。
具体实施方式
将进一步详细地阐述本公开。
除非另外定义，否则本文所用的全部用语(包括技术用语及科学用语)皆具有与本发明所属技术中具有通常知识者所通常理解的含义相同的含义。尽管本文列出示范性方法或材料，但其他类似或等效方法或材料亦处于本发明的范围内。此外，除非明确说明，否则本文所述的数值被认为包括“约”的含义。本文中作为参考文献公开的所有出版物全文并入供参考。
本公开的实施例提供
一种由式1表示的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003186332490000031
本文所用的用语“烷基”是指饱和单价烃自由基。例如，C1至C20烷基是指C1至C20直链或支链烃。烷基的实例包括甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、异丙基(i-propyl)、正丁基(n-butyl)、异丁基(i-butyl)及第三丁基(t-butyl)，但实施例不限于此。本文所用的用语“烷氧基(alkoxy)”是指-O-烷基。本文所用的用语“烷硫基(alkylthio)”是指-S-烷基。用语“烷基羰基”是指与上述定义相同而经由羰基(-C(＝O)-)键结的烷基。
本文所用的用语“烯基(alkenyl)”是指包括一或多个碳-碳双键(C＝C)的单价烃自由基。例如，C2至C20烯基是指C2至C20直链或支链烃。每个双键可具有E-或Z-立体构型。烯基的实例为乙烯基(vinyl)、2-丙烯基(2-propenyl)及2-丁烯基(2-butenyl)，但不限于此。
本文所用的用语“炔基(alkynyl)”是指具有一或多个碳-碳三键(C≡C)的单价烃自由基。例如，C2至C20炔基是指2至20个碳原子的(C2至C20)直链或支链烃。炔基的实例为乙炔基(ethynyl)、2-丙炔基(2-propynyl)及2-丁炔基(2-butynyl)，但实施例不限于此。
烯基的双键及炔基的三键可各自位于对应基团的任何位置，其中只要每种化合物足够稳定且适合于期望的目的(例如用作医药物质)，经取代的烷基、经取代的烯基及经取代的炔基即可在任何位置被取代。本文所用的用语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，但不限于此。本文所用的用语“卤代C1至C6烷基”是指卤素原子取代的C1至C6烷基，例如三氟甲基。
本文所用的用语“C1至C6烷氧基”是指其中“C1至C6烷基”的末端键结至氧原子的基团。其实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基及2-甲基戊氧基。
本文所用的用语“C1至C3烷氧基C1至C6烷基”是指经C1至C3烷氧基取代的C1至C6烷基。烷氧基的取代位置可为烷基末端处的碳原子，但不限于此。其实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基及6-甲氧基己基。
本文所用的用语“胺”或“胺基”是指未经取代或经取代的-NH2。本文所用的用语“烷基胺基”是指经由至少一个烷基与母体分子部分键结的胺基。烷基胺基是指其中-NH2的氮键结至至少一个烷基(例如C1至C15烷基)的化合物的基团。烷基胺基的实例为苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基苯乙基胺基及环丙基-甲基-胺基。本文所用的用语“二烷基胺基”是指其中-NH2的氮键结至另外两个烷基的基团。二烷基胺基的实例为二甲基胺基及二乙基胺基。
本文所用的用语“羧基”是指未经取代或经取代的-CO2H。例如，经C1至C20烷基取代的羧基可为羧基酯基(-C(＝O)OR1)(此处，R1指C1至C20烷基)。
本文所用的用语“碳环基(carbocyclic group)”、“碳环(carbocyclic)”、“碳环状环(carbocycle)”及“碳环基(carbocyclyl)”可为可交换的。本文所用的用语“C3至C30碳环基”是指各自仅包括碳作为成环原子的C3至C30单环、双环或多环基。本文所用的用语“双碳环基”是指双环碳环基。C3至C30碳环基可为芳族碳环基或非芳族碳环基。例如，C3至C30碳环基可为例如苯等环、例如苯基等单价基或例如亚苯基等二价基。在一或多个实施例中，根据连接至C3至C30碳环基的取代基的数目，C3至C30碳环基可以各种方式变成例如三价基或四价基。例如，C3至C20碳环基是指C2至C20芳族或非芳族的饱和或不饱和烃。碳环基可为例如C3至C15碳环基、C3至C20环烷基、C3至C20环烯基、C3至C20环炔基或C6至C20芳基。碳环基的实例为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.1.1]庚基、双[2.2.2]辛烷、金刚烷、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、吲哚、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻吩、喹啉、苯并噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并二恶英、苯并吡喃、二氢茚、萘及蒽，其中该些基团中的每一者的碳环基可独立地经本申请案中所述的至少一个取代基取代。
本文所用的用语“杂环基(heterocyclic)”、“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”及“杂环状环”可为可交换的。本文所用的用语“C1至C30杂环基”是指具有与C3至C30碳环基相同的结构且除碳(碳原子数可为1至30)之外，具有选自N、O、P及S的至少一个杂原子作为成环原子的基团。杂环基可为例如C1至C20杂环烷基、C1至C15杂环烷基、C2至C20杂环烯基、C3至C20杂环炔基或C2至C20杂芳基，且可根据循环的数目被分类为例如单环基、双环基或三环基。单杂环基的实例是哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂卓基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、三唑基、恶唑基、恶唑啶基、异恶唑啉基、异恶唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、异噻唑基、异噻唑啶基、呋喃基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、噻吩基、恶二唑基、2-氧杂哌嗪基、2-氧杂哌啶基、2-氧杂吡咯啶基、2-氧杂氮杂卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜及噻吗啉基砜。
本文所用的用语“杂双环”是指如上所述定义且与杂环或者一或多个其他环稠合的杂环。杂双环基的实例为吲哚基、二氢吲哚基、八氢吲哚、八氢异吲哚、苯并噻唑基、苯并恶嗪基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、喹喹宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、氮杂双环辛烷基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹恶啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基及酞嗪基。杂三环基的实例为咔唑基、二苯并氮杂卓基、二噻吩并氮杂卓基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、啡恶嗪基、啡噻嗪基、呫吨基及咔啉基。
本文所用的用语“环烷基(cycloalkyl)”是指经取代或未经取代的环状烷基。例如，C3至C20环烷基可为具有3至20个碳原子的单价饱和烃环状系统。环烷基可为单环或多环(例如，双环或三环)。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基，但不限于此。用语“环烷氧基(cycloalkoxy)”是指-O-环烷基。例如，C3至C9环烷氧基可包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。
本文所用的用语“C3至C20环烯基(cycloalkenyl)”是指具有3至20个碳原子及至少一个碳-碳双键(C＝C)的单价非芳族烃环状系统。其实例为环戊烯基、环己烯基及环庚烯基，但不限于此。
本文所用的用语“C3至C20环炔基(cycloalkynyl)”是指具有3至20个碳原子及至少一个碳-碳三键的单价非芳族烃环状系统。其实例为环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基及环庚炔基，但不限于此。
本文所用的用语“杂环烷基(heterocycloalkyl)”是指具有至少一个杂原子(例如1至4个杂原子(例如，O、N、P或S))的单环或双环或更多环经取代或未经取代的单价不饱和烃环状系统。例如，C1至C20杂环烷基可包括具有至少一个杂原子及2至20个碳原子的环烷基。例如，杂环烷基可包括5至8元单环系统、8至12元双环系统或11至14元三环系统。单杂环烷基的实例为哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吗啉基、咪唑啶基、四氢呋喃基、二氮杂双环辛烷基、二氮杂螺环辛烷基以及与该些基团类似的基团，但不限于此。
本文所用的用语“C2至C20杂环烯基(heterocycloalkenyl)”是指具有至少一个杂原子(例如O、N、P或S)及至少一个碳-碳双键(C＝C)的单价不饱和烃环状系统。例如，杂环烯基可为非芳族5至8元单环系统、8至12元双环系统或11至14元三环系统。
本文所用的用语“C2至C20杂环炔基(heterocycloalkynyl)”是指具有至少一个杂原子(例如O、N、P或S)及至少一个碳-碳三键(C≡C)的单价不饱和烃环状系统。杂环炔基的实例为环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基及环庚炔基，但不限于此。
本文所用的用语“芳基(aryl)”是指例如，通过自母体芳族环状系统中的单个碳原子移除单个氢原子而诱导的C6至C20单价芳族烃。芳基可包括包含与部分不饱和环稠合的芳族环的饱和双环自由基。芳基的实例为由苯(苯基)、经取代的苯基、经取代的联苯基、经取代的萘基、经取代的甲苯基、经取代的萘基、经取代的蒽基、经取代的茚基及经取代的二氢茚基诱导的自由基。用语“芳氧基(aryloxy)”是指-O-芳基。用语“芳硫基(arylthio)”是指-S-芳基。
本文所用的用语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子(例如独立地选自氮、氧、磷及硫的1至4个杂原子)的单环或双环或更多环芳族基。单环或双环杂芳基的实例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基及苯并呋喃基。用语“杂芳氧基(heteroaryloxy)”是指-O-杂芳基。用语“杂芳硫基(heteroarylthio)”是指S-杂芳基。杂芳基可包括例如5元、6元或7元环的稠环系统(其中至少一者为芳族的)。
用语“碳环、杂环、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基或胺”可各自独立地经本申请案中所述的至少一个取代基取代。
除非另有定义，否则本文所用的用语“杂”是指在对应的式中包含选自N、O、S及P的至少一个杂原子。
除非另有定义，否则本文所用的用语“螺环(spiro)”是指共用一个原子的两个环，其中所述两个环经由桥彼此连接。除非另有定义，否则用语“螺环烷基(spirocyclealkyl)”是指形成两个环的饱和碳环，其中所述两个环共用单个碳原子作为环的一部分。螺环环烷基的实例为7至12元螺环环烷基，例如二氮杂螺环[3.5]壬烷基、二氮杂螺环[4.4]壬烷基、二氮杂螺环[4.5]癸烷基及二氮杂螺环[5.5]十一烷基，但不限于此。除非另有定义，否则用语“杂螺环环烷基(hetero spirocyclealkyl)”是指含有选自O、N及S的至少一个杂原子的螺环环烷基。除非另有说明，否则用语“螺环链”是指共用一个原子的连接基。
除非在本申请案中另有定义，否则本文所用的用语“取代”是指以选自以下中的取代基取代至少一个氢原子：卤素原子(例如，F、Cl、Br或I)、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、亚胺基、叠氮基、脒基、肼基、腙基、氧代基、羰基、胺甲酰基、酯基、醚基、羧基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸或其盐，
C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、卤代C2至C6炔基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C20烷硫基、C3至C20碳环基(例如，C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C9环烯基、卤代C3至C9环烯基、C1至C9杂环烷基、卤代C1至C9杂环烷基、C2至C9杂环烯基、卤代C2至C9杂环烯基)、C1至C20杂环基(例如，C6至C20芳基、C6至C20芳氧基、C6至C20芳硫基、C2至C20杂芳基、C2至C20杂芳氧基、C2至C20杂芳硫基)、-N(Qa)(Qb)、-C(＝O)(Qa)、-N-C(＝O)(Qa)、-N-C(＝O)-N(Qa)(Qb)、-O-C(＝O)(Qa)、-S(＝O)(Qa)、-S(＝O)2(Qa)、-P(＝O)(Qa)(Qb)及-N-C(＝NH)-N(Qa)(Qb)，
Qa及Qb可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、羧酸基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、卤代C2至C6炔基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C9环烯基、卤代C3至C9环烯基、C1至C9杂环烷基、卤代C1至C9杂环烷基、C2至C9杂环烯基、卤代C2至C9杂环烯基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、-N(Qc)(Qd)、-N-C(＝O)(Qc)、-N-C(＝O)-N(Qc)(Qd)及-N-C(＝NH)-N(Qc)(Qd)中的任一者，且
Qc及Qd可各自独立地为选自氢、卤素、羟基、硫醇基、胺基、羧酸基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基胺基、C1至C6二烷基胺基、C3至C6环烷基、卤代C3至C6环烷基、C1至C12杂环烷基、卤代C1至C12杂环烷基、C1至C6烷氧基及卤代C1至C6烷氧基中的任一者。
在一个实施例中，CA中的A是指经取代或未经取代的烃中的碳原子数，且在经取代的烃的情况下，碳原子数包括经取代的基团的碳原子数。例如，在经取代的C3至C20碳环、经取代的C1至C20杂环、经取代的C1至C20烷基、经取代的C1至C20烷氧基、经取代的C2至C20烯基、经取代的C2至C20炔基、经取代的C3至C20环烷基、经取代的C3至C20环烷氧基、经取代的C3至C20环烯基、经取代的C1至C20杂环烷基、经取代的C1至C20杂环烯基、经取代的C6至C20芳基、经取代的C6至C20芳氧基、经取代的C6至C20芳硫基、经取代的C2至C20杂芳基、经取代的C2至C20杂芳氧基或经取代的C2至C20杂芳硫基的情况下，包括经取代的取代基的碳原子的碳原子数可为20或小于20。
本发明人已作出巨大努力来通过将离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(LSD1)作为癌症疗法的重要靶标，开发新的抗癌药物，且已开发出能够充分抑制LSD1的由式1表示的新颖咪唑吡啶衍生化合物，所述LSD1会涉及自表观遗传学角度对癌症进展及细胞增殖重要的几个基因的转录。
在一个实施例中，在式1中，
Figure BDA0003186332490000061
可为C3至C14碳环基或C1至C14杂环基；
R1可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者；
R2可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、C3至C9环烯基、-N(Q5)(Q6)、-C(O)N(Q5)(Q6)、-O-(C1至C6烷基)-N(Q5)(Q6)、C3至C9杂环烷基、C3至C9杂双环烷基及C3至C9杂环烯基中的任一者，
就此而言，Q5及Q6可各自独立地为选自氢、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C1至C6烷氧基及C3至C6环烷基中的任一者，其各自可未经取代或经独立地选自卤素、羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的一至四个取代基取代，
就此而言，Q5及Q6可与其所键结的氮原子一起形成C3至C8杂环基或C6至C14杂双环基，且所述C3至C8杂环基或所述C6至C14杂双环基可未经取代或经选自卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、C1至C3烷氧基二(C1至C3烷基)胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C3至C6环烷基及卤代C3至C6环烷基中的任一取代基取代；
Figure BDA0003186332490000071
可为选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环C5至C14环基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)、吡咯并吡啶基、氮杂双环C8至C10烷基及二氮杂双环C8至C12环基中的任一者；
R6可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、卤代C2至C6炔基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基中的任一者；
k可为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1可彼此相同或不同；
m可为0至8的整数，其中，当m为2或大于2时，二或更多个R2可彼此相同或不同；
n可为0至10的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6可彼此相同或不同；且
所述杂环基、所述杂环烷基、所述杂环烯基及所述杂双环基各自是指其中成环碳经选自O、N、P及S中的至少一个原子取代的经取代的基团。
在一个实施例中，式1中的
Figure BDA0003186332490000072
可为C3至C14碳环基或C1至C14杂环基，且例如为C3至C12碳环基、C1至C12杂环基、C7至C14双碳环基或双环C5至C14杂环基。在一个实施例中，可为选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[2,3-b]吡啶基)、苯并咪唑基(例如苯并[d]噻唑基)、苯并吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)(例如呋喃并[3,4-c]吡咯基)、四氢-呋喃并[3,4-c]吡咯基(tetrahydro-furo[3,4-c]pyrrolyl)、苯并呋喃基、苯并二恶英基、苯并吡喃基、二氢茚基、茚基、二氢茚基(dihydroindene)、萘基、环戊基、环己基及环庚基中的任一者。
在一个实施例中，式1中的R1可为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、经取代或未经取代的C1至C3烷基及经取代或未经取代的C1至C3烷氧基中的任一者，且就此而言，所述取代基可为选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基及胺基中的任一者。在一个实施例中，R1可为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者。在一个实施例中，R1可为选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的任一者。
在一个实施例中，式1中的R2可为选自以下中的任一者：氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、经取代或未经取代的C1至C6烷基、经取代或未经取代的C2至C6烯基、经取代或未经取代的C2至C6炔基、经取代或未经取代的C1至C6烷氧基、经取代或未经取代的C3至C9环烷基、经取代或未经取代的C3至C9环烷氧基、经取代或未经取代的C3至C9环烯基、-N(Q5)(Q6)、-C(O)N(Q5)(Q6)、-O-(C1至C6烷基)-N(Q5)(Q6)、经取代或未经取代的C3至C9杂环烷基、经取代或未经取代的双环C3至C9杂环烷基以及经取代或未经取代的C3至C9杂环烯基。就此而言，所述取代基可为选自卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的任一者。
在一个实施例中，R2可包括选自以下中的任一者：氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、C3至C9环烯基、-N(Q5)(Q6)、-C(O)N(Q5)(Q6)、-O-(C1至C6烷基)-N(Q5)(Q6)、C3至C9杂环烷基、双环C3至C9杂环烷基及C3至C9杂环烯基。
Q5及Q6可各自独立地为选自氢、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C1至C6烷氧基及C3至C6环烷基中的任一者，其各自可未经取代或经独立地选自卤素、羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的一至四个取代基取代。
就此而言，Q5及Q6可与其所键结的氮原子一起形成C3至C8杂环基或双环C6至C14杂环基，且所述C3至C8杂环基或所述双环C6至C14杂环基可未经取代或经选自卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、C1至C3烷氧基二(C1至C3烷基)胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C3至C6环烷基及卤代C3至C6环烷基中的任一个取代基取代。
在一个实施例中，R2可为选自以下中的任一者：氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、C1至C3烷氧基二(C1至C3烷基)胺基、C1至C3环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C6烷氧基、C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、C3至C9环烯基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3烷基)-吗啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、
Figure BDA0003186332490000081
就此而言，哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、
Figure BDA0003186332490000082
Figure BDA0003186332490000083
可未经取代或经选自以下中的任一个取代基取代：
卤素、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基及C1至C3烷氧基C1至C3烷基。
在一个实施例中，
Figure BDA0003186332490000091
可为选自以下中的任一者：哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环C5至C14环基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、呋喃基(例如，呋喃并[3,4-c]吡咯基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基)、吡咯并吡啶基(例如，吡咯并[2,3-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶基)、氮杂双环C8至C10烷基及二氮杂双环C8至C12环基。
在一个实施例中，式1中的R6可为选自以下中的任一者：氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、卤代C2至C6炔基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基。
在一个实施例中，在式1中，k可为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1可彼此相同或不同；m可为0至8的整数，其中，当可为2或大于2时，二或更多个R2可彼此相同或不同；并且n可为0至10的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6可彼此相同或不同。
在一个实施例中，式1中的所述杂环基、所述杂环烷基、所述杂环烯基及所述杂双环基各自是指其中成环碳经选自O、N、P或S中的至少一个原子取代的基团。
在一个实施例中，在式1中，
Figure BDA0003186332490000092
可为选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,4-c]-吡咯基、二氢茚基、茚基及环己基中的任一者；
R1可各自独立地为选自氢、卤素、羟基、硫醇基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者；
R2可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C6环烷氧基、C3至C6环烷基胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、-C(O)-吗啉基及-O-(C1至C3烷基)-吗啉基中的任一者，或者
选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、
Figure BDA0003186332490000093
Figure BDA0003186332490000094
中的任一个杂环化合物，
所述杂环化合物可未经取代或经选自卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基及C1至C3烷氧基C1至C3烷基中的任一个取代基取代；
Figure BDA0003186332490000101
可为选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环庚烷基、二氮杂螺环壬烷基、二氮杂螺环癸烷基、二氮杂螺环十一烷基、二氮杂双环壬烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶基及氮杂双环C8至C10烷基中的任一者；
R6可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、胺基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基中的任一者；
k可为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1可彼此相同或不同；
m可为0至4的整数，其中，当m为2或大于2时，二或更多个R2可彼此相同或不同；
n可为0至6的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6可彼此相同或不同。
在一个实施例中，在式1中，
Figure BDA0003186332490000102
可为选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲唑基、二氢茚基、苯并噻唑基、四氢呋喃并[3,4-c]吡咯基及环己基中的任一者；
R1可各自独立地为选自氢、卤素、羟基、硫醇基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者；
R2可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C1至C6烷基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、C1至C3烷氧基二(C1至C3烷基)胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、卤代C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷氧基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3烷基)-吗啉基及
Figure BDA0003186332490000103
中的任一者；
就此而言，所述哌啶基、所述吡咯啶基、所述哌嗪基、所述氮杂环丁烷基、所述吗啉基、所述-C(O)-吗啉基、所述-O-(C1至C3烷基)-吗啉基或所述
Figure BDA0003186332490000104
可未经取代或经选自以下中的任一个取代基取代：
卤素、羟基、乙酰氧基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基、C1至C3烷氧基C1至C6烷基、C3至C6环烷基及卤代C3至C6环烷基；
Figure BDA0003186332490000105
可形成哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环[3,3]庚烷基、二氮杂螺环[3.5]壬烷基、二氮杂螺环[4.4]壬烷基、二氮杂螺环[4.5]癸烷基、二氮杂螺环[5.5]十一烷基、二氮杂双环壬烷基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基及二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
R6可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基中的任一者；
k可为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1可彼此相同或不同；
m可为0至4的整数，其中，当m为2或大于2时，二或更多个R2可彼此相同或不同；
n可为0至6的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6可彼此相同或不同。
在一个实施例中，式1中的R2可各自独立地选自氢、卤素、呋喃并吡咯基、甲氧基N-吡咯啶基、N-哌啶基及环丙基中的任一者。
本文所用的呋喃并吡咯基是指其中呋喃或氢呋喃与吡咯或氢吡咯邻位稠合的任何有机杂双环化合物。
在一个实施例中，式1中的R2可为其中呋喃或氢呋喃与吡咯或氢吡咯邻位稠合的杂双环基。在一个实施例中，式1中的R2可为选自二氢呋喃并吡咯基、四氢呋喃并吡咯基及六氢呋喃并吡咯基中的任一者。例如，R2可为选自
Figure BDA0003186332490000111
Figure BDA0003186332490000112
中的任一者。在一个实施例中，式1中的R2可为N-六氢呋喃并吡咯基。例如，R2可为六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯基或六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯基。
在一个实施例中，在式1中，
Figure BDA0003186332490000113
可为哌啶基或氮杂环庚烷基；
R6可各自独立地为氢或胺基；
Figure BDA0003186332490000114
可为苯基；
R1可各自独立地为氢或卤素；且
R2可各自独立地为选自氢、卤素、N-六氢呋喃并吡咯基、甲氧基N-吡咯啶基、N-哌啶基及环丙基中的任一者。
在一个实施例中，所述化合物可选自由式2表示的化合物以及其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。
[式2]
Figure BDA0003186332490000115
其中，在式2中，
Figure BDA0003186332490000121
可为选自哌啶基、吡咯啶基、氮杂环庚烷基、呋喃并[3,4-c]-吡咯基、吡咯并[2,3-c]吡啶基及氮杂双环C8至C10烷基中的任一者；
Ra可各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、C1至C3烷基或C1至C3烷氧基；
Rb可各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、C1至C6烷基羟基、C2至C6烯基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C3至C6环烷基、C3至C6环烷氧基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3烷基)-吗啉基、
Figure BDA0003186332490000122
-N(Q13)(Q14)、-C(O)N(Q13)(Q14)及-O-(C1至C6烷基)-N(Q13)(Q14)中的任一者，
就此而言，Q13及Q14可各自独立地为选自氢、C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷基胺基、C2至C6烯基胺基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C3至C6环烷基及C3至C6杂环烷基中的任一者，其各自可未经取代或经选自羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的任一个取代基取代；
就此而言，当Rb为哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3烷基)-吗啉基或
Figure BDA0003186332490000123
时，
所述哌啶基、所述吡咯啶基、所述哌嗪基、所述氮杂环丁烷基、所述吗啉基、所述-C(O)-吗啉基、所述-O-(C1至C3烷基)-吗啉基或所述
Figure BDA0003186332490000124
可未经取代或经选自卤素、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基及C1至C3烷氧基C1至C3烷基中的任一个取代基取代；
就此而言，当Rb为C1至C6烷基、C2至C6烯基或-N(Q13)(Q14)时，二或更多个Rb可与其所连接的苯基稠合以形成
Figure BDA0003186332490000125
Rc可各自独立地为选自氢、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷基羟基、C3至C9环烷基胺基及C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基中的任一者；
Rd可各自独立地为氢、C1至C3烷基或卤代C1至C6烷基；
s可为0至2的整数；
t可为1至2的整数；且
u可为0至6的整数。
在本公开的一个实施例中，由式1表示的化合物的实例如下，且本公开的范围包括其异构体(包括互变异构体及立体异构体)、其溶剂合物及其药学上可接受的盐。
1)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(p-tolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
2)4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(4-(7-(3-aminopyrrolidine-1-yl)-3-(4-cyclopropylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
3)4-(7-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(4-(7-(4-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyclopropylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
4)4-(3-(4-环丙基苯基)-7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(4-(3-(4-cyclopropylphenyl)-7-(3-(methylamino)piperidine-1-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
5)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyclopropylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
6)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-fluoro-phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
7)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
8)4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminoazepane-1-yl)-3-(4-cyclopropylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
9)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(piperidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
10)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(piperidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
11)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyclopropyl-2-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
12)2-氟-4-(7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(7-(3-(methylamino)piperidine-1-yl)-3-(4-(pyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
13)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(pyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
14)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(二甲基胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(dimethylamino)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
15)4-(7-(3-胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)-3-(p-tolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
16)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(o-tolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
17)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(m-tolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
18)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-2,6-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyclopropyl-2,6-difluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
19)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2,6-difluoro-4-(pyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
20)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
21)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(二乙基胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(diethylamino)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
22)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(环丙基(甲基)胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(cyclopropyl(methyl)amino)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
23)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
24)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
25)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
26)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(3,3-difluoropyrrolidine-1-yl)-2-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
27)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(pyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
28)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(p-tolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
29)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
30)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环戊氧基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyclopentyloxy)-2-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
31)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxyazetidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
32)1-(4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯(1-(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-2-(4-cyano-3-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-3-yl)-3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-yl acetate)
33)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-吗啉苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-morpholinophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
34)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-甲基哌嗪-1基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-methylpiperazine-1yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
35)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-羟基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-hydroxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
36)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3-氯吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(3-chloropyrrolidine-1-yl)-2-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
37)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吗琳基-4-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(morpholino-4-carbonyl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
38)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吗琳基-4-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(morpholino-4-carbonyl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
39)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-3-乙氧基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-3-ethoxypyrrolidine-1-yl)-2-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
40)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
41)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyanophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
42)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2,3-dihydro-1H-indene-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
43)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-异丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-isopropylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
44)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-5基)-3H-咪唑并(4,5-b)吡啶-2-基)-2氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(1-methyl-1H-indole-5yl)-3H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-yl)-2fluorobenzonitrile)
45)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(5-methylpyridine-2-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
46)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环己基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-cyclohexylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
47)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-乙烯基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(3-vinylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
48)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)(甲基)胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-((3-methoxypropyl)(methyl)amino)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
49)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrole-5(3H)-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
50)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-环己基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-cyclohexyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
51)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-己基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-hexylphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
52)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-3-fluorobenzonitrile)
53)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-3-methoxybenzonitrile)
54)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
55)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(1-methyl-1H-indazole-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
56)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-3-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-3-methoxypiperidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
57)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(4-(3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl)-2-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
58)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(benzo[d]thiazole-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
59)4-(7-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
60)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,8-二氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
61)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(octahydro-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-6-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
62)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopiperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
63)4-(7-(3-胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
64)4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminopyrrolidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
65)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,7-二氮杂螺环[4.4]壬烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
66)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
67)4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminoazepane-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
68)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrole-5(3H)-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
69)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
70)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
71)4-(7-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
72)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈(2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-7-(4-methylpiperazine-1-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)benzonitrile)
73)4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-aminoazepane-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrole-5(3H)-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
74)4-(7-(胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(aminoazepane-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxymethyl)pyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
75)4-(7-(3-(胺基甲基)哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈(4-(7-(3-(aminomethyl)piperidine-1-yl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)-2-fluorobenzonitrile)
76)1-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)哌啶-2-甲腈(1-(2-(4-cyano-3-fluorophenyl)-3-(2-fluoro-4-(3-methoxypyrrolidine-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-yl)piperidine-2-carbonitrile)。
本公开的另一实施例提供一种用于预防或治疗由LSD1的异常激活引起的疾病的药物组成物，所述药物组成物包含：作为活性成分的式1或式2的化合物，或者其互变异构体、立体异构体(例如几何异构体及光学异构体)或溶剂合物或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体。
用语“衍生物”包括由母体化合物通过例如氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等至少一种化学反应制成的化合物或分子。用语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列及配位不同的化合物，且包括结构异构体及立体异构体。
本文所用的用语“结构异构体”是指具有相同分子式且具有不同原子序列的化合物。用语“互变异构体”为结构异构体中的一种，且亦被称为“互变异构体(tauto-isomers或tautomers)”，其中质子自化合物的一个原子转移至其另一原子，在两个异构体之间往复运动并改变其结构。
本文所用的用语“立体异构体”是指对于本公开的给定化合物可能存在的各种立体异构体构型中的任一者，且包括几何异构体及光学异构体。
然而，本文所用的用语“非对映异构体”是指具有二或更多个不对称原子的立体异构体，所述二或更多个不对称原子彼此之间不为镜像。
本文所用的用语“几何异构体(geoisomer)”是指在碳原子之间具有双键的平面结构中，与双键的碳原子连接的原子或官能基的空间位置不同的异构体。用语“光学异构体”是指本公开的化合物可能存在的各种立体异构体构型中的任一者，且包括几何异构体。根据本公开的式1及式2的化合物可具有不对称的碳中心(不含碳)，因此以对映异构体(R或S异构体)、外消旋物、非对映异构体或其任何混合物的形式存在。所有该些异构体及混合物皆落在本公开的范围内。
用语“对映体”或对映体是指作为互不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物被称为“外消旋”混合物。
本文所用的用语“溶剂合物”是指根据本公开的化合物及一或多种药学上可接受的溶剂分子，且其实例包括分子错合物，包括乙醇或水。
本文所用的用语“药学上可接受的盐”是指保留根据本公开的化合物的生物有效性及性质的盐，且在生物学或其他实施例中不为不期望的盐。例如，此种盐包括但不限于无毒的无机及有机碱或酸加成盐。
本文公开的化合物可以包括互变异构体的结构异构体、包括几何异构体或光学异构体的立体异构体、或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的形式存在。所有此类混合物皆旨在处于所公开的本发明的范围内。
在示例性实施例中，为预防或治疗由LSD1的异常激活引起的疾病，药物组成物可与药学上可接受的额外药物组合使用。在示例性实施例中，药物组成物可被配制成药学上可接受的形式，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆、乳剂及微乳剂。
在本说明书中，可参与重要组蛋白修饰的LSD1是一种自表观遗传学的观点看在转录调节机制方面起关键作用的酶。LSD1包括N端SWIRM域(Swi3p、Rsc8p及莫伊拉(Moira))，LSD1的两种类型的转录变型的存在可能是由选择性剪接引起的，且LSD1与聚胺氧化酶及单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)具有结构相似性及胺基酸一致性/同质性。此外，LSD1同时使H3K4去甲基化，抑制转录，并使H3K9去甲基化以激活核激素受体错合物(例如，雄激素受体)的基因表达。此表明LSD1可以情况相依性方式调节替代性基因表达，乃因LSD1的底物特异性取决于相关因子。
此外，随着癌细胞迅速分裂及生长，实体肿瘤内部的血管收缩，因而造成低氧环境。被认为是在此种低氧环境中促进癌症发生转移的低氧诱导因子-1(hypoxia inducedfactor-1，HIF-1)蛋白的表达可根据由LSD1引起的甲基化来调节。LSD1亦可参与例如E2F、STAT3、Tat及肌球蛋白磷酸酶靶亚组1(myosin phosphatase target subset 1，MYPT1)等一些蛋白质的激活，所述蛋白质不是在癌症中起重要作用的组蛋白，例如p53及DNMT1。此表明肿瘤发生机制归因于调节染色质重塑中的LSD1问题。此外，LSD1可增加另一表观遗传调节剂(例如，DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)及组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)错合物)的活性。LSD1亦可有助于各种生物学过程，包括细胞增殖、上皮间质转变(epithelial mesenchymal transition，EMT)及干细胞生物学(胚胎干细胞及癌症干细胞)或自我更新及体细胞转化。
此外，由于LSD1通过改变组蛋白及非组蛋白上的表观遗传标记物来促进肿瘤发生，因此LSD1的异常激活可导致各种癌症。
根据本文所述的实验例1的结果，发现由式1或式2表示的化合物对LSD1具有显著的酶活性抑制作用。
此外，如上所述，由于LSD1通过改变组蛋白及非组蛋白上的表观遗传标记物来促进肿瘤发生，因此LSD1抑制活性可使基因表达正常化，从而诱导分化程式以变为成熟细胞类型，减少细胞增殖，并促进癌细胞的雕亡。因此，由式1或式2表示的化合物可用于预防或治疗由LSD1的异常激活引起的各种疾病。
在示例性实施例中，药物组成物可包含药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂。本公开的药物组成物可根据传统方法配制，且可被配制成各种口服剂型，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆、乳剂及微乳剂；或肠胃外剂型，例如肌内、静脉内或皮下施用。
当本公开的药物组成物被制备成口服制剂的形式时，要使用的添加剂或载体的实例包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、明胶、滑石、界面活性剂、悬浮液、乳化剂及稀释剂。当本公开的药物组成物被制备成注射形式时，添加剂或载体的实例为水、盐溶液、葡萄糖水溶液、伪糖溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性剂、悬浮液及乳化剂。
作为活性成分的药物组成物的剂量为对受试者或患者进行治疗或预防的有效量。根据需要，所述化合物可口服或肠胃外施用。当所述化合物口服施用时，活性成分可以每天每千克(kilogram，kg)体重介于0.01毫克(milligram，mg)至1,000毫克、更具体而言0.1毫克至300毫克范围的量施用。当所述化合物肠胃外施用时，活性成分可以每天每千克体重介于0.01毫克至100毫克、更具体而言0.1毫克至50毫克范围内的量施用一次至几次。应根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、疾病严重程度等来确定特定受试者或患者的剂量。应理解，所述剂量可由执业医生适当地调整。所述剂量不旨在以任何方式限制本公开的范围。
本公开的再一实施例提供一种治疗由LSD1的异常激活引起的疾病的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的由式1或式2表示的化合物或者其光学异构体、溶剂合物或互变异构体或者药学上可接受的盐。
预防或治疗方法的细节可与上文参考根据本公开的实施例的药物组成物所述的相同。此外，在预防或治疗方法中使用的剂量为对受试者或患者的治疗或预防有效的量。药物组成物的剂量可不加任何改变地应用。
本文所用的用语“治疗(treating或treatment)”是指抑制疾病，例如，在已经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的受试者中抑制疾病、病症或障碍。换言之，用语“治疗(treating或treatment)”是指防止病理和/或症状的额外发生或改善疾病，例如，在已经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的受试者中改善疾病、病症或障碍。换言之，用语“治疗(treating或treatment)”是指使病理和/或症状逆转，例如降低疾病的严重性。
本文所用的用语“预防(preventing或prevention)”是指预防疾病，例如，在可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出疾病的病理或症状的受试者中预防疾病、病症或障碍。
本文所用的用语“受试者”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物及人类。
在本说明书中，通过使用用语“至”指示的数值范围是指包括在所述用语之前及之后所述的数值分别作为下限及上限的范围。
在下文中，将详细阐述制备本公开的化合物的方法。
以下制备例、制备方法及实例中使用的缩写分别指示：
保护基(protecting group，PG)：保护基
Boc-：第三丁氧基羰基
POCl3：磷酰氯
NaCO3：碳酸钠
Ce2CO3：碳酸铯
Na2SO4：硫酸钠
MPLC：中压液相层析(medium pressure liquid chromatography)
NEt3(TEA)：三乙胺(triethyl amine)
TLC：薄层层析(thin layer chromatography)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
FeCl3：氯化铁(III)
Celite：硅藻土
CF3CO2H：三氟乙酸酯
N,N-二甲基甲酰胺(N,N-Dimethyl formamide)：二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
正己烷(n-Hexane)：己烷
乙酸乙酯(ethyl acetate，EA)：乙酸乙酯
CH2Cl2：二氯甲烷
Toluene：甲苯
THF：四氢呋喃(tetrahydrofuran)
DMSO：二甲亚砜(dimethyl sulfoxide)
根据本公开的咪唑吡啶衍生物的合成可使用反应流程1中制备的中间物或市售的中间物来进行。所获得的咪唑吡啶衍生物的质量分析通过使用得自沃特世公司(Waters)的微质量(MicroMass)ZQTM进行。氢的结构分析是通过使用得自布鲁克公司(Bruker)的300百万赫兹的核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)进行的。
包含作为活性成分的根据制备方法合成的由式1或式2表示的化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐的药物组成物可用于预防及治疗可通过调节LSD1来治疗的疾病。
制备由式1或式2表示的化合物的方法可如反应流程1所示。
反应流程1
Figure BDA0003186332490000231
其中，在反应流程1中，可通过参考式1中对A、B、R1、R2、R6、k、m及n的说明来分别理解A、B、R1、R2、R6、k、m及n。
在反应流程2中，胺保护基(PG)可为丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(benzyloxycarbonyl，Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基、苯甲酰基或甲苯磺酰基，但实施例不限于此。
将详细阐述根据示例性实施例的方法的步骤。
(步骤I)
将3-硝基吡啶-2,4-二醇(1当量，标准当量)溶解在2.0±0.02v/v的磷酰氯中，且将内部温度升至130±10℃。在130±10℃下将混合物搅拌(2.0±0.5)小时后，通过TLC监测识别出反应完成。然后，将温度降至室温。在0±5℃的温度下，使用滴液漏斗将饱和碳酸钠水溶液滴加至反应混合物溶液中进行中和。然后，向其中添加了乙酸乙酯及水(2:1＝v/v)3±1次，以分离有机层。用50v/v的软水将分离的有机层洗涤了两次。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥并过滤，且在减压下对过滤的有机层进行了浓缩。使用MPLC(乙酸乙酯:己烷＝30:70(v/v))对所获得的残余物进行了纯化，由此获得所期望的化合物。
(步骤II)
将在步骤I中获得的2,4-二氯-3-硝基吡啶(1当量，标准当量)及第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯(1.0±0.1当量)及三乙胺(1.5±0.2当量)溶解在16±2v/v的乙醇中，然后在室温下搅拌了3.0±0.5小时，且通过TLC监测识别出反应完成。在减压下对反应混合物溶液进行了浓缩，而不进行任何过滤制程。使用乙酸乙酯及己烷(1:25，v/v)对获得的残余物进行了凝固。然后，过滤固体，且在减压下对滤液进行了浓缩并通过MPLC(乙酸乙酯:己烷)进行了纯化，由此获得所期望的化合物。
(步骤III)
将在步骤II中获得的第三丁基(R)-(1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯(1当量，标准当量)、对甲苯胺(1.5±0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.1±0.02当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.1±0.02当量)及碳酸铯(3.0±0.5当量)溶解在(10v/v)甲苯中。然后，使用超音波发生器在室温下将混合物溶液中的气体移除了2分钟。在100±10℃的温度下将混合物搅拌2.0±0.5小时后，通过TLC监测识别出反应完成。然后，将温度冷却至室温。使用硅藻土过滤反应混合物溶液，且使用乙酸乙酯(200v/v)将硅藻土层洗涤了三次。用软水(300体积)将过滤的滤液洗涤了两次，且使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥，过滤，并在减压下浓缩。在不纯化残余物的情况下，进行了以下反应。
(步骤IV)
将在步骤III中获得的第三丁基(R)-(1-(3-硝基-2-(对甲苯基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯(1当量，标准当量)及铁(3.2±0.2当量)溶解在10±1v/v的乙酸酯中。在40±5℃的温度下将混合物搅拌1.5±0.25小时后，通过TLC监测识别出反应完成。然后，将温度冷却至室温。使用饱和碳酸氢钠水溶液中和了反应混合物溶液，并使用硅藻土过滤，且使用乙酸乙酯(100v/v)将硅藻土层洗涤了两次。使用软水(100v/v)将过滤的滤液洗涤了两次，且使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。过滤后，在减压下对有机层进行了浓缩，且通过MPLC(二氯甲烷:甲醇)对所得残余物进行了纯化，由此获得所期望的化合物。
(步骤V)
将在步骤IV中获得的第三丁基(R)-(1-(3-硝基-2-(对甲苯基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯(1当量，标准当量)、4-甲酰基苄腈(1.0±0.1当量)及氯化铁(III)(0.03±0.002当量)溶解在二甲基甲酰胺(10v/v)中。在120±10℃的温度下将混合物搅拌1.5±0.25小时后，通过TLC监测识别出反应完成。然后，将温度冷却至室温。向反应混合物溶液中添加了乙酸乙酯及水(200体积，1:1＝v/v)，且自其中分离出有机层。用50v/v的软水将分离的有机层洗涤了四次。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥并过滤，且在减压下对过滤的有机层进行了浓缩。使用MPLC(二氯甲烷:甲醇)对所获得的残余物进行了纯化，由此获得所期望的化合物。
(步骤VI)
将在步骤V中获得的第三丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯(1当量，标准当量)及三氟乙酸酯(2.0±0.2v/v)溶解在二氯甲烷(6.0±0.5v/v)中。在室温下将混合物搅拌1小时后，通过TLC监测识别出反应完成。使用饱和碳酸氢钠水溶液中和了反应混合物溶液。然后，向反应混合物溶液中添加了二氯甲烷(100v/v)及水(100v/v)，且自其中分离出有机层。用软水(100v/v)将分离的有机层洗涤了两次。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥，且在减压下对过滤的有机层进行了浓缩。使用MPLC(二氯甲烷:甲醇)对所获得的残余物进行了纯化，由此获得所期望的化合物。
根据制备例1制备了化合物1。
制备例1：制备4-环丙基苯胺
Figure BDA0003186332490000241
步骤1)制备1-环丙基-4-硝基苯
Figure BDA0003186332490000251
将3.0克(14.9毫摩尔)4-溴硝基苯及1.7克(19.4毫摩尔)环丙基硼酸分别溶解于40毫升甲苯及4毫升水中。向其中添加了133毫克(0.6毫摩尔)乙酸钯(Pd(OAc)2)、418毫克(1.49毫摩尔)三环己基膦(P(C6H11)3)及6.8克(49.2毫摩尔)碳酸钾(K2CO3)。用氩气吹扫了30分钟，并加热至介于100℃至110℃范围内的温度，然后反应了三小时。通过TLC监测识别出反应完成，且在减压下进行了硅藻土过滤。然后，在减压下对过滤的有机层进行了浓缩。通过管柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:9(v/v))对通过浓缩获得的残余物进行了纯化，由此获得2.1克所期望的化合物(产率：86％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,2H),7.17(d,2H),1.96(m,1H),1.12(m,2H),0.82(m,2H)
步骤2)制备4-环丙基苯胺
Figure BDA0003186332490000253
将2.1克(12.8毫摩尔)1-环丙基-4-硝基苯溶解在混合比率为1:1的20毫升四氢呋喃及乙醇中。向其中添加了200毫克铂触媒(PtO2)，然后在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。通过TLC监测识别出反应完成，然后在减压下进行了硅藻土过滤。在减压下对过滤的有机层进行了浓缩，由此获得1.3克所期望的化合物(产率：76％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.97(d,2H),6.57(d,2H),3.52(br,2H),1.82(m,1H),0.84(m,2H),0.58(m,2H)
制备例2：制备2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯胺
Figure BDA0003186332490000252
在室温下，将7.70克(24.99毫摩尔)第三丁基(4-溴-2,6-二氟苯基)胺甲酸酯、8.3毫升(99.96毫摩尔)吡咯啶、561毫克(2.50毫摩尔)乙酸钯、2.89克(5.00毫摩尔)4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨及15.29克(49.98毫摩尔)碳酸铯溶解在77毫升甲苯中。然后，用氩气吹扫了5分钟，并加热至90℃的温度，然后反应了12小时。通过TLC监测识别出反应完成，且在减压下进行了硅藻土过滤。然后，在减压下对过滤的有机层进行了浓缩。通过管柱层析对通过浓缩获得的残余物进行了纯化，由此获得4.56克所期望的化合物(产率：61％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.05(d,2H),5.63(br,1H),3.21(m,4H),2.00(m,4H),1.48(s,9H)
Figure BDA0003186332490000261
将4.56克(15.29毫摩尔)第三丁基(2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺甲酸酯溶解在二氯甲烷中。向其中添加了3毫升三氟乙酸盐，然后在室温下搅拌了三小时。在减压下通过TLC监测识别出反应完成。将浓缩的残余物溶解在二氯甲烷中，且使用饱和碳酸氢钠水溶液进行了中和。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且在减压下对过滤的溶液进行了浓缩并使用己烷进行了再结晶，由此获得2.47克所期望的化合物(产率：82％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.08(d,2H),3.16(m,6H),1.98(m,4H)
制备例3：制备N-环丙基-N-甲基苯-1,4-二胺
Figure BDA0003186332490000262
步骤1)制备N-环丙基-N-甲基-4-硝基苯胺
Figure BDA0003186332490000263
在0℃的温度下，将1.50克(8.417毫摩尔)N-环丙基-4-硝基苯胺溶解于50毫升二甲基甲酰胺中。然后是0.4克(9.258毫摩尔)氢化钠(60％)。向其中添加了0.58毫升(9.258毫摩尔)甲基碘，然后在室温下反应了7小时。在减压下通过TLC监测识别出反应完成。将浓缩的残余物溶解在乙酸乙酯中，且使用饱和碳酸氢钠水溶液进行了中和。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且通过硅胶管柱分离了过滤的溶液，由此获得1.61克所期望的化合物(产率：99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.14(d,2H),6.89(d,2H),3.09(s,3H),2.66(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.73(m,2H)
步骤2)制备N-环丙基-N-甲基苯-1,4-二胺
Figure BDA0003186332490000271
将2.33克(41.879毫摩尔)铁及0.12克(3.350毫摩尔)浓盐酸溶解在50％的乙醇/水中，然后搅拌并在110℃的温度下加热了1小时。向其中添加了1.61克(8.375毫摩尔)N-环丙基-N-甲基-4-硝基苯胺，然后搅拌并在110℃的温度下加热了1.5小时。通过TLC监测识别出反应完成，且进行了硅藻土过滤。将浓缩的残余物溶解在乙酸乙酯中，且使用饱和碳酸氢钠水溶液进行了中和。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且通过硅胶管柱分离了过滤的溶液，由此获得1.26克所期望的化合物(产率：93％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99(m,2H),6.70(m,2H),2.97(m,3H),2.26-2.22(m,1H),0.82(m,2H),0.64(m,2H)
实例1：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
Figure BDA0003186332490000272
步骤1)制备2,4-二氯-3-硝基吡啶
在室温下，将10克(64.10毫摩尔)3-硝基吡啶-2,4-二醇溶解于20毫升磷酰氯中，且将温度升至130℃。在130℃的温度下将混合物搅拌了三小时。通过TLC监测识别出反应完成，且将温度降至室温。向反应混合物溶液中添加了200毫升碳酸钠水溶液，然后添加了2升乙酸乙酯及1升水以分离有机层。用500毫升软水将分离的有机层洗涤了两次。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且在减压下对过滤的溶液进行了浓缩。通过MPLC(乙酸乙酯:己烷＝30:70(v/v))对残余物进行了纯化，由此获得3.4克所期望的化合物(产率：27％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,1H),8.03(d,1H).
质谱(mass spectrum，MS)(电喷雾离子化(electrospray ionization，ESI)+)：[M+H]+m/z＝193
步骤2)制备第三丁基(R)-(1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯
在室温下，将1.02克(5.29毫摩尔)2,4-二氯-3-硝基吡啶、1.06克(5.29毫摩尔)第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯及1.1毫升(7.94毫摩尔)三乙胺溶解于16毫升乙醇中。然后，在室温下将混合物搅拌了两小时。通过TLC监测识别出反应完成，且在减压下对反应混合物溶液进行了浓缩。使用20毫升乙酸乙酯及500毫升己烷对残余物进行了凝固，然后过滤。在减压下对过滤的滤液进行了浓缩并通过MPLC(乙酸乙酯:己烷＝25:75(v/v))进行了纯化，由此获得1.3克所期望的化合物(产率：69％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,1H),7.16(d,1H),6.97(m,1H),3.37(m,2H),2.97(m,1H),2.83(m,1H),1.77(m,2H),1.43(m,11H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝357
步骤3)制备第三丁基(R)-(1-(3-硝基-2-(对甲苯基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基) 胺甲酸酯
在室温下将150毫克(0.42毫摩尔)第三丁基(R)-(1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯、68毫克(0.63毫摩尔)对甲苯胺、38毫克(0.04毫摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、24毫克(0.04毫摩尔)4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨及410毫克(1.20毫摩尔)碳酸铯溶解在1.5毫升甲苯中。使用超音波发生器将混合物溶液中的气体移除了两分钟。然后，在100℃的温度下将混合物搅拌了两小时。通过TLC监测识别出反应完成，且将温度降至室温。使用硅藻土过滤反应混合物溶液，且使用200毫升乙酸乙酯将硅藻土层洗涤了三次。用300毫升软水将过滤的滤液洗涤了两次。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且在减压下对过滤的溶液进行了浓缩。在不纯化残余物的情况下，进行了以下反应。
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝428
步骤4)制备第三丁基(R)-(1-(3-胺基-2-(对甲苯基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基) 胺甲酸酯
在室温下，将224毫克(0.52毫摩尔)第三丁基(R)-(1-(3-硝基-2-(对甲苯基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯及100毫克(1.68毫摩尔)铁溶解在2.5毫升乙酸酯中。在40℃的温度下将混合物搅拌1.5小时后，通过TLC监测识别出反应完成，且将温度降至室温。使用饱和碳酸氢钠水溶液中和了反应混合物溶液，并使用硅藻土过滤，且使用300毫升乙酸乙酯将硅藻土层洗涤了两次。用200毫升软水将过滤的滤液洗涤了两次。然后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且在减压下对过滤的溶液进行了浓缩。通过MPLC(二氯甲烷:甲醇＝95:5(v/v))对残余物进行了纯化，由此获得113毫克所期望的化合物(产率：54％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.59(s,1H),7.44(m,3H),7.02(m,3H),6.47(m,1H),4.56(s,2H),3.62(m,1H),3.04(m,1H),2.82(m,1H),2.40(m,2H),2.21(s,3H),1.98(m,2H),1.79(m,1H),1.32(m,11H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝398
步骤5)制备第三丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯
在室温下，将113毫克(0.28毫摩尔)第三丁基(R)-(1-(3-胺基-2-(对甲苯基胺基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯、37毫克(0.28毫摩尔)4-甲酰基苄腈及2毫克(0.01毫摩尔)氯化铁(III)溶解在1.5毫升二甲基甲酰胺中。在120℃的温度下将混合物搅拌1.5小时后，通过TLC监测识别出反应完成，且将温度降至室温。向反应混合物溶液中添加了150毫升乙酸乙酯及50毫升水，以分离有机层。用50毫升软水将混合物洗涤四次后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且在减压下对过滤的溶液进行了浓缩。通过MPLC(二氯甲烷:甲醇＝97:3(v/v))对残余物进行了纯化，由此获得61毫克所期望的化合物(产率：43％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,1H),7.81(d,2H),7.67(d,2H),7.30(m,4H),6.97(m,1H),6.63(d,1H),4.75(m,2H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),3.09(m,1H),2.38(s,3H),1.89(m,2H),1.54(m,2H),1.38(m,11H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝509
步骤6)制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-基)苄腈
在室温下，将60毫克(0.12毫摩尔)第三丁基(R)-(1-(2-(4-氰基苯基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺甲酸酯及0.3毫升三氟乙酸酯溶解在1毫升二氯甲烷中。在室温下将混合物搅拌1小时后，通过TLC监测识别出反应完成。使用饱和碳酸氢钠水溶液中和了反应混合物溶液。然后，向反应混合物溶液中添加了200毫升二氯甲烷及100毫升水，且自其中分离出有机层。用100毫升软水将混合物洗涤两次后，使用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。自有机层中过滤出无水硫酸钠，且在减压下对过滤的溶液进行了浓缩。通过MPLC(二氯甲烷:甲醇＝95:5(v/v))对残余物进行了纯化，由此获得43毫克所期望的化合物(产率：88％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.89(d,1H),7.84(d,2H),7.66(d,2H),7.32(m,2H),7.26(m,2H),4.86(m,1H),4.60(m,1H),3.16(m,1H),2.80(m,2H),2.37(s,3H),1.95(m,2H),1.91(m,1H),1.73(m,1H),1.26(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝409
实例2：制备(R)-4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-吡咯啶-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，且在实例1的步骤3)中使用4-环丙基苯胺代替对甲苯胺之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000291
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ.89(m,3H),7.70(m,2H),7.26(m,4H),6.30(m,1H),4.00(m,2H),3.25(m,2H),2.42(m,2H),2.05(m,2H),1.85(m,1H),1.05(m,2H),0.79(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝421
实例3：制备4-(7-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-哌啶-4-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，且在实例1的步骤3)中使用4-环丙基苯胺代替对甲苯胺之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000301
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(m,3H),7.66(d,2H),7.26(m,4H),6.63(d,1H),4.78(m,2H),2.88(m,2H),2.49(m,2H),2.00(m,1H),1.85(m,2H),1.31(m,2H),1.02(m,2H),0.76(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝435
实例4：制备(R)-4-(3-(4-环丙基苯基)-7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基哌啶-4-基胺甲酸酯第三丁基(R)-甲基(哌啶-3-基)基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯且在实例1的步骤3)中使用4-环丙基苯胺代替对甲苯胺之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000302
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.89(m,3H),7.65(d,2H),7.26(m,4H),6.61(d,1H),4.86(m,1H),4.62(m,1H),3.25(m,2H),2.99(m,1H),2.49(m,2H),2.36(s,3H),1.98(m,2H),1.95(m,1H),1.45(m,1H),1.22(m,1H),1.00(m,2H),0.75(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝449
实例5：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用-环丙基苯胺代替对甲苯胺之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000303
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(m,3H),7.66(d,2H),7.21(m,4H),6.61(d,1H),4.86(m,1H),4.62(m,1H),2.99(m,2H),1.88(m,3H),1.75(m,1H),1.50(m,1H),1.21(m,1H),1.02(m,2H),0.99(m,2H),0.73(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝435
实例6：制备(R)-4-(7-(3-哌啶-1-基)-3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-氟苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000311
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.49(m,2H),7.36(m,3H),7.24(d,2H)6.50(d,1H),4.63(m,1H),4.52(m,1H),3.30(m,2H),3.01(m 1H),1.92(m,4H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝431
实例7：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-甲基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000312
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.62(d,1H),7.52(m,2H),7.43(m,1H),7.17(d,1H),7.05(m,1H),6.55(d,1H),4.61(m,1H),4.21(m,1H),3.65(m,1H),3.37(m,2H),2.42(s,3H),1.92(m,4H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝445.2
实例8：制备(R)-4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用4-环丙基苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000313
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.48(m,3H),7.22(s,4H),6.37(d,1H),4.74(d,1H),4.12(m,2H),3.57(m,2H),3.12(m,1H),1.97(m,2H),1.50(s,2H),1.27(m,2H),1.05(m,2H),0.77(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝467.2
实例9：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-(哌啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000321
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.58(d,1H),7.50(m,2H),7.14(dd,2H),7.02(dd,2H),6.50(d,1H),4.69(d,1H),4.43(d,1H),3.48(m,2H),3.24(m,4H),2.14(m,4H),1.74(m,4H),1.45(m,3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝496.3
实例10：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，在制备例2中使用第三丁基(2-氟-4-碘苯基)胺甲酸酯代替第三丁基(4-溴-2,6-二氟苯基)胺甲酸酯合成且使用哌啶代替吡咯啶，并且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000322
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.54(m,3H),7.24(s,1H),6.79(d,1H),6.68(dd,1H),6.50(d,1H),4.52(m,1H),3.48(m,2H),3.24(m,4H),2.14(m,4H),1.74(m,4H),1.45(m,3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝514.3
实例11：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用制备例1的步骤1)中的4-环丙基-2-氟-1-硝基苯代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000331
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15(d,1H),7.53(m,2H),7.42(q,1H),7.29(t,1H),7.05(d,1H),6.91(dd,1H),6.51(d,1H),4.63(m,1H),4.51(bs,1H),3.27(m,2H),3.11(m,1H),1.94(m,1H),1.75(m,3H),1.42(m,1H),1.08(m,2H),0.77(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝471.2
实例12：制备(R)-2-氟-4-(7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-甲基-(哌啶-3-基)胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用4-(吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000332
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.62(d,1H),7.51(m,2H),7.12(d,2H),6.63(d,2H),6.48(d,1H),4.89(d,1H),4.45(d,1H),3.29(m,6H),2.80(m,1H),2.61(s,3H),2.06(m,4H),1.54(m,4H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝496
实例13：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-(吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000341
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.62(d,1H),7.52(m,2H),7.12(d,2H),6.64(d,2H),6.48(d,1H),4.62(d,1H),4.54(d,1H),3.28(m,4H),3.18(m,3H),2.07(m,4H),1.83(m,2H),1.46(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝482
实例14：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(二甲基胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用N,N-二甲基苯-1,4-二胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000342
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.53(m,3H),7.12(d,2H),6.78(d,2H),6.49(d,1H),4.63(d,1H),4.42(d,1H),3.30(m,2H),3.09(m,1H),3.02(s,3H),1.96(m,2H),1.63(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝456
实例15：制备4-(7-(3-胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000343
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.51(m,2H),7.37(m,3H),7.24(m,2H),6.40(d,1H),3.48(q,1H),3.30(m,1H),2.34(m,2H),2.21(m,2H),1.60(m 2H),1.23(m,3H),0.87(m,1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝453.2
实例16：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用邻甲苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000351
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.46(m,4H),7.38(m,2H),7.24(m,1H),6.50(d,1H),4.59(m,2H),3.22(m,3H),2.03(m,2H),1.97(s,3H),1.78(m,5H),1.44(m,1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝427.2
实例17：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用间甲苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000352
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.48(m,2H),7.41(m,3H),7.16(s,1H),7.10(d,1H),6.50(d,1H),4.64(d,1H),4.53(d,1H),3.26(m,2H),3.00(m,1H),2.41(s,3H),1.91(m,5H),1.25(m,1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝427.2
实例18：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-2,6-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用制备例1的步骤1)中的4-环丙基-2-氟-1-硝基苯代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000361
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.58(m,2H),7.44(d,1H),6.79(m,2H),6.53(s,1H),4.63(d,1H),4.52(d,1H),3.49(m 1H),3.27(m 2H),3.11(m,1H),1.94(m,1H),1.75(m,3H),1.42(m,1H),1.08(m,2H),0.77(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝489.2
实例19：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用在制备例3中合成的2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000362
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.62(m,3H),6.50(d,1H),6.19(d,2H),4.64(d,1H),4.52(d,1H),3.30(m,4H),3.17(m,2H),2.18(m,2H),2.06(m,4H),1.88(m,2H),1.48(m,1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝518
实例20：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用3-氟-4-甲氧基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000363
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.50(m,2H),7.41(d,1H),7.11(m,3H),6.52(d,1H),4.67(d,1H),4.43(d,1H),3.98(s,3H),3.23(m,2H),3.17(m,1H),2.44(m,2H),2.11(m,1H),2.08(m,1H),1.96(m,1H),1.61(m,1H),
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝461.2
实例21：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(二乙基胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用N,N-二乙基苯-1,4-二胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000371
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.51(m,3H),7.08(d,2H),6.71(d,2H),6.47(d,1H),4.63(d,1H),4.53(d,1H),3.41(m,5H),3.22(m,2H),3.08(m,1H),2.03(m,1H),1.89(m,1H),1.77(m,1H),1.46(m,1H),1.21(m,6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝483.3
实例22：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(环丙基(甲基)胺基))苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用在制备例3中合成的N-环丙基-N-甲基苯-1,4-二胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000372
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.59(m,3H),7.15(d,2H),7.06(d,2H),6.50(d,1H),4.69(d,1H),4.43(d,1H),3.43(m,4H),3.03(s,3H),2.51(m,1H),2.08(m,4H),1.28(m,1H),0.88(m,2H),0.71(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝482.2
实例23：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
通过在制备例2的步骤1)中使用第三丁基(4-溴-2-氟苯基)胺甲酸酯代替第三丁基(4-溴-2,6-二氟苯基)胺甲酸酯且使用3-甲氧基吡咯啶代替吡咯啶制备了2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺。除了在实例1的步骤3)中使用上述2-氟-4-(甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000381
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.65(d,1H),7.54(m,2H),7.21(t,1H),6.48(m,2H),6.35(d,1H),4.58(m,2H),4.13(m,1H),3.31(m,10H),2.07(m,6H),1.36(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530
实例24：制备4-(7-((R)3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在制备例2的步骤1)中使用第三丁基(4-溴-2-氟苯基)胺甲酸酯代替第三丁基(4-溴-2,6-二氟苯基)胺甲酸酯，且使用(R)-3-甲氧基吡咯啶代替吡咯啶之外，以与制备例2实质上相同的方式获得了2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺。除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000382
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.67(d,1H),7.55(m,2H),7.22(m,1H),6.50(m,2H),6.38(m,1H),4.65(m,2H),4.12(s,1H),3.51(m,2H),3.38(s,6H),3.21(m,2H),2.22(m,4H),1.91(m,2H),1.54(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530.2
实例25：制备4-(7-((R)3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在制备例2的步骤1)中使用第三丁基(4-溴-2-氟苯基)胺甲酸酯代替第三丁基(4-溴-2,6-二氟苯基)胺甲酸酯，且使用(S)-3-甲氧基吡咯啶代替吡咯啶之外，以与制备例2实质上相同的方式获得了2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺。除了在实例1的步骤3)中使用上述2-氟-4-((S)甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000391
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.06(d,1H),7.64(d,1H),7.54(m,2H),7.20(t,1H),6.49(d,2H),6.45(d,1H),6.35(d,1H),4.60(m,2H),4.12(m,1H),3.30(m,10H),2.05(m,6H),1.44(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530
实例26：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-氟苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000392
1H-NMR(300MHz,CDC13):δ8.07(d,1H),7.62(m,3H),7.24(m,1H),6.49(m,1H),6.43(m,1H),6.38(m,1H),4.66(m,1H),4.51(m,1H),3.71(t,2H),3.56(t,2H),3.28(m,2H),3.11(m,1H),2.59(m,2H),1.92(m,1H),1.89(m,2H),1.25(t,1H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝536.2
实例27：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000401
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.59(m,3H),7.19(t,1H),6.46(m,2H),6.34(d,1H),4.63(d,1H),4.52(m,1H),3.35(m,4H),1.95(m,2H),1.34(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝500
实例28：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000402
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.36(m,5H),7.15(m,2H),6.50(d,1H),4.61(m,1H),4.21(m,1H),3.65(m,1H),3.37(m,2H),2.42(s,3H),1.92(m,4H)
实例29：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000403
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.36(m,5H),7.15(m,2H),6.50(d,1H),4.61(m,1H),4.21(m,1H),3.65(m,1H),3.37(m,2H),2.42(s,3H),1.92(m,4H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝427
实例30：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环戊氧基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤4)中使用4-(环戊氧基)-2-氟苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000411
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.92(m,2H),7.63(d,1H),7.58-7.48(m,2H),7.07(d,1H),7.02(d,1H),6.65(d,1H),4.95(m,1H),4.80(m,1H),4.65(m,1H),3.13(m,2H),2.94-2.80(m,2H),1.99(m,4H),1.94-1.64(m,5H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝515.2
实例31：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000412
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.90(m,2H),7.67(d,1H),7.51(d,1H),7.35(t,1H),6.61(d,1H),6.41(m,2H),4.65(m,1H),4.60(m,1H),4.37(m,1H),4.15(m,2H),3.71(m,2H),3.38(m,3H),3.12(m,2H),2.93(m,2H),2.26-1.29(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝516.2
实例32：制备(S)-1-(4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-1-(4-胺基-3-氟苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000413
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99(t,1H),7.90(d,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.37(t,1H),6.61(d,1H),6.62-6.51(m,3H),5.38(m,1H),4.64(m,1H),4.60(m,1H),3.61-2.79(m,6H),2.30-2.24(m,3H),1.93(s,3H),1.89-1.08(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝558.2
实例33：(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-吗啉苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-吗啉基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000421
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99(t,1H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.51-7.47(m,2H),6.91(m,2H),6.63(d,1H),5.38(m,1H),4.64(m,1H),3.26(m,4H),3.23(m,2H),2.92-2.77(m,2H),1.92-1.22(m,5H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝516.2
实例34：(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-甲基哌嗪-1基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤4)中使用2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000422
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.91(m,2H),7.69(d,1H),7.52(d,1H),7.41(m,1H),6.97(m,2H),6.64(d,1H),4.74(m,2H),3.29(m,4H),3.04(s,3H),3.01-2.89(m,2H),2.46(m,4H),1.95-1.77(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝529.2
实例35：制备4-(7-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤1)中使用第三丁基(S)-哌啶-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000431
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.04-7.97(m,2H),7.86-7.82(d,1H),7.53-7.50(dd,1H),7.38-7.32(t,1H),6.71-6.69(d,1H),6.54-6.50(m,2H),4.44-4.37(m,1H),4.12(s,1H),3.45-3.29(m,8H),3.29(s,3H),2.14-2.10(m,3H),1.91-1.88(m,1H),1.88-1.68(s,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530.2
实例36：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-((S)-3-氯吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-4-(3-氯吡咯啶-1-基)-氟苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000432
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.88(m,2H),7.71(d,1H),7.53(d,1H),7.38(m,1H),6.62-6.51(m,3H),4.92(m,1H),4.62(m,2H),3.53(m,1H),3.40-3.38(m,3H),2.92-2.85(m,2H),2.26(m,1H),1.93-1.22(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝534.2
实例37：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用3-(2-吗啉基乙氧基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000433
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.95-7.90(m,2H),7.61(d,1H),7.47(m,2H),7.12(d,1H),7.09(s,1H),6.95(d,1H),6.65(d,1H),4.63(m,2H),4.06(t,2H),3.52(m,4H),3.00(m,2H),2.64(m,2H),2.50(m,4H),1.89-1.22(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝542.2
实例38：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吗啉基-4-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(4-胺基苯基(吗啉基)甲酮代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000441
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.95-7.90(m,2H),7.60-7.50(m,5H),7.48(d,2H),6.66(d,1H),4.80-4.62(m,2H),3.49(m,4H),3.12(m,2H),2.96-2.84(m,3H),1.89-1.22(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝526.2
实例39：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(S)-3-乙氧基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-4-(3-乙氧基吡咯啶-1-基)-氟苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000442
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.00-7.91(m,2H),7.75-7.71(dd,1H),7.54-7.51(d,1H),7.39-7.33(m,1H),6.64-6.62(d,1H),6.53-6.49(m,2H),4.71-4.63(m,2H),4.22(s,1H),3.54-3.45(m,8H),3.09-2.91(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.97-1.62(m,2H),1.57-1.33(m,2H),1.15-1.11(t,3H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝544.2
实例40：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-羟基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000451
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.53(d,1H),7.43(m,2H),6.96(d,2H),6.68(d,2H),6.54(d,1H),4.71(m,1H),4.57(m,1H),3.76(m,1H),3.61(m,1H),3.39(m,2H),2.18(m,2H),1.96(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝429.2
实例41：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-氰基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000452
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.84(d,2H),7.52(m,4H),7.30(d,1H),6.56(d,1H),4.68(d,1H),4.34(d,1H),3.52(m,1H),3.36(m,2H),3.08(br,2H),2.11(m,1H),1.96(m,1H),1.74(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝438.3
实例42：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2,3-二氢-1H-茚-5-胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000453
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.57(d,1H),7.54(d,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),7.20(s,1H),7.05(d,1H),6.51(d,1H),4.64(d,1H),4.61(d,1H),3.48(m,1H),3.22(m,1H),3.11(m,1H),2.99(m,4H),2.18(m,2H),2.13(m,1H),2.08(m,1H),2.05(m,1H),1.85(m,1H),1.27(m,1H),1.23(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝453.2
实例43：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-异丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-异丙基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000461
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91(m,2H),7.51(s,1H),7.49(d,1H),7.35(d,2H),7.31(d,2H),6.61(d,1H),4.81(d,1H),4.60(d,1H),3.18(m,2H),3.00(m,4H),1.90(m,2H),1.76(m,1H),1.24(m,6H),1.22(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝455.2
实例44：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-5基)-3H-咪唑并(4,5-b)吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用1-甲基-1H-吲哚-5胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000462
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.06(t,2H),7.62(d,1H),7.45(m,5H),6.50(d,1H),4.64(d,1H),4.61(d,1H),4.00(s,3H)3.48(m,1H),3.22(m,1H),3.11(m,1H),2.99(m,4H),2.18(m,2H),2.13(m,1H),2.08(m,1H),2.05(m,1H),1.85(m,1H),1.27(m,1H),1.23(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝466.2
实例45：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(5-甲基吡啶-2基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用5-甲基吡啶-2-胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000471
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.38(d,1H),7.77(m,1H),7.52(m,3H),7.35(dd,1H),6.57(d,1H),5.03(d,1H),4.34(t,1H),4.20(m,2H),3.78(m 1H),3.71(m,2H),2.44(s,3H),1.90(m,2H),1.88(m 2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝428.21
实例46：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环己基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-环己基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000472
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.89(m,2H),7.49(d,2H),7.46(d,2H),7.31(d,2H),6.61(d,1H),4.82(d,1H),4.60(d,1H),3.15(m,3H),1.81(m,8H),1.42(m,4H),1.22(s,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝495.3
实例47：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-乙烯基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用3-乙烯基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例3实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000481
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(d,1H),7.59(d,1H),7.49(m,3H),7.36(m,2H),7.17(d,1H),6.68(m,2H),5.75(d,1H),5.33(d,1H),4.60(d,1H),4.42(d,1H),3.80(m,2H),3.48(m,1H),2.09(m,2H),1.84(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝439.2
实例48：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)(甲基)胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用N1-(3-甲氧基丙基)-N1-甲基苯-1,4-二胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000482
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.47(m,3H),7.04(d,2H),6.72(d,2H),6.52(d,1H),4.58(d,1H),4.13(d,1H),3.61(m,2H),3.28(m,3H),3.24(s,3H),2.94(s,3H),2.03(m,2H),1.80(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝514.3
实例49：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000483
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.89(m,2H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.33(m,1H),6.63-6.54(m,3H),4.69-4.60(m,2H),3.83(m,2H),3.57(m,2H),3.47(m,3H),3.25(m,1H),3.18(m,3H),2.87(m,1H),2.25-1.32(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝542.2
实例50：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-环己基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用环己基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例3实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000491
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.78(m,1H),7.58(m,2H),6.46(d,1H),4.52(d,1H),4.41(m,1H),4.23(m,1H),3.13(m,3H),2.79(m,2H),2.18(m,1H),2.03(m,4H),1.74(m,2H),1.41(m,4H),1.30(s,2H),0.89(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝419.2
实例51：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-己基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用4-己基苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例3实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000492
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.46(m,3H),7.40(m,2H),7.23(m,2H),6.49(d,1H),4.63(d,1H),4.50(d,1H),3.30(m,2H),3.12(m,1H),2.68(m,2H),2.09(m,1H),2.04(m,1H),1.38(m,2H),1.26(s,8H),1.24(s,2H),0.89(m,3H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝497.3
实例52：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用3-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000501
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.73(t,1H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.13(m,1H),6.51(d,1H),6.33(d,1H),6.22(d,1H),4.53(d,1H),4.37(d,1H),4.09(m,1H),3.39(m,2H),3.38(m,3H),3.36(s,3H),3.14(m,1H),2.15(m,2H),2.06(m,1H),1.89(m,1H),1.47(m,2H),1.25(s,3H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530.3
实例53：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用4-甲酰基-3-甲氧基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000502
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.71(d,1H),7.32(d,1H),6.99(s,2H),6.48(d,1H),6.27(s,1H),4.51(d,1H),4.40(m,1H),4.07(m,1H),3.58(s,3H),3.48(m,2H),3.35(s,3H),3.25(m,4H),3.09(m,1H),2.21(m,3H),1.87(m,1H),1.76(m,1H),1.45(m,1H),1.25(s,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝542.3
实例54：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000503
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H),8.12(d,1H),8.04(s,1H),7.58(d,1H),7.48(d,1H),7.33(d,2H),6.53(m,2H),4.61(m,2H),3.93(s,3H),3.24(m,2H),3.10(m,1H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.80(m,1H),1.25(s,3H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝467.2
实例55：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000511
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,2H),8.06(s,1H),7.74(d,2H),7.54(t,1H),7.32(m,1H),7.28(m,1H),6.53(d,1H),4.69(d,1H),4.62(d,1H),4.17(s,3H),3.38(m,1H),3.27(m,1H),3.12(m,1H),2.08(m,1H),1.99(m,1H),1.81(m,2H),1.50(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝467.2
实例56：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(S)-3-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000512
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.02-7.97(m,2H),7.81-7.78(d,1H),7.54-7.50(dd,1H),7.40-7.34(t,1H),6.99-6.91(m,2H),6.71-6.69(d,1H),4.45-4.38(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.59-3.32(m,11H),3.32-3.05(m,2H),2.07(s,1H),1.98-1.88(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.67-1.54(m,2H),1.50-1.45(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝544.2
实例57：制备4-(7-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用1-(4-胺基-3-氟苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000521
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.53(m,3H),7.15(m,1H),6.38(m,3H),4.50(d,1H),4.25(m,1H),3.33(m,8H),3.01(m,1H),2.39(s,6H),2.27(m,1H),1.95(m,3H),1.69(m,3H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝543.3
实例58：制备(R)-4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用苯并[d]噻唑-5-胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000522
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),8.16(d,1H),7.58(d,1H),7.53(m,2H),7.41(d,1H),6.55(d,1H),4.69(d,1H),4.55(d,1H),3.33(m,2H),3.16(m,1H),2.12(m,1H),1.99(m,1H),1.52(m,1H),1.27(s,2H),0.90(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝470.2
实例59：制备4-(7-(R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000531
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.64(d,1H),7.57(m,2H),7.22(m,1H),6.51(d,1H),6.46(dd,1H),6.36(dd,1H),4.65(d,1H),4.55(m,1H),3.33(m,12H),2.69(m,1H),2.18(m,1H),1.84(m,4H),1.48(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝544.3
实例60：制备(S)-2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,8-二氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基2,8-二氮杂螺环[4,5]癸烷-2-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000532
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00(t,1H),7.95(d,1H),7.68(d,1H),7.49(d,1H),7.34(t,1H),6.64(d,1H),6.53(m,2H),4.11-3.90(m,5H),3.48(m,1H),3.32(m,3H),3.16(t,2H),2.86(s,2H),2.11(m,2H),1.83(m,6H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝570.2
实例61：制备2-氟-4-(3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基八氢-1H-吡咯并[2,3]吡啶-1-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000533
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00(t,1H),7.97(d,1H),7.68(d,1H),7.50(d,1H),7.37(t,1H),6.64(d,1H),6.54(m,3H),4.40(m,1H),4.06(m,2H),3.69(m,2H),3.46(m,1H),3.32(m,3H),3.18(m,2H),2.95(m,1H),2.76(m,1H),2.73(m,1H),2.26(m,2H),2.11-2.09(m,3H),1.87(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝556.2
实例62：制备4-(7-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(S)-哌啶-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000541
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.04-7.97(m,2H),7.86-7.82(d,1H),7.53-7.50(dd,1H),7.38-7.32(t,1H),6.71-6.69(d,1H),6.54-6.50(m,2H),4.44-4.37(m,1H),4.12(s,1H),3.45-3.29(m,8H),3.29(s,3H),2.14-2.10(m,3H),1.91-1.88(m,1H),1.88-1.68(s,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530.2
实例63：制备4-(7-(3-胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000542
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.00-7.85(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.54-7.51(dd,1H),7.37-7.34(m,1H),6.56-6.49(m,3H),4.12(s,1H),3.49-3.17(m,11H),2.42-2.32(m,2H),2.11-1.97(m,6H),1.54-1.49(m,2H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝556.2
实例64：制备4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基吡咯啶-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000551
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03-8.01(m,1H),7.68-7.64(d,1H),7.53-7.50(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.46-6.43(d,1H),6.37-6.32(d,1H),6.22-6.19(m,1H),4.27-4.23(m,1H),4.13-4.12(m,2H),3.82-3.79(s,1H),3.52-3.37(m,7H),2.29-2.07(m,6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝516.2
实例65：制备2-氟-4-(3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,7-二氮杂螺环[4.4]壬烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基2,7-二氮杂螺环[4,4]壬烷-2-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000552
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97(t,1H),7.83(d,1H),7.66(d,1H),7.51(d,1H),7.34(t,1H),6.48(m,2H),6.25(d,1H),4.11(m,1H),3.46(m,2H),3.42(m,5H),2.92(s,3H),2.87(m,2H),2.78(m,2H),2.08(m,2H),1.98(m,2H),1.77(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝556.2
实例66：制备(S)-2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基2,7-二氮杂螺环[3,5]壬烷-2-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000561
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.93(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.70(d,1H),7.51(d,1H),7.35(t,1H),6.67(d,2H),6.52-6.47(m,2H),4.08(m,2H),3.96(m,4H),3.45-3.42(m,3H),3.24(m,4H),3.16(m,3H),2.26(m,2H),2.08(m,4H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝556.2
实例67：制备4-(7-((R)-3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000562
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(t,1H),7.85(d,2H),7.69(d,1H),7.52(d,1H),7.38(m,1H),6.53(m,3H),4.59-4.39(m,2H),4.11(m,1H),3.54-3.35(m,9H),3.16(m,2H),2.40-1.22(m,9H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝544.2
实例68：制备2-氟-4-(3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000571
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97(t,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.35(m,1H),6.52-6.48(m,2H),6.34(d,1H),4.10-3.83(m,7H),3.62(m,2H),3.47-3.35(m,3H),3.31(m,3H),3.08(m,2H),2.09(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝543.2
实例69：制备(S)-2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基2,6-二氮杂螺环[3,3]庚烷-2-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000572
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03-8.01(m,1H),7.68-7.64(d,1H),7.53-7.50(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.46-6.43(d,1H),6.37-6.32(d,1H),6.22-6.19(m,1H),4.27-4.23(m,1H),4.13-4.12(m,2H),3.82-3.79(s,1H),3.52-3.37(m,7H),2.29-2.07(m,6H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝528.2
实例70：制备(S)-2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基3,9-二氮杂螺环[5,5]十一烷-3-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000581
1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.02-7.93(m,2H),7.71-7.67(dd,1H),7.50-7.47(dd,1H),7.40-7.39(d,1H),7.37-7.34(t,1H),6.71-6.70(d,1H),6.56-6.51(m,2H),4.12-4.02(m,7H),3.29(s,3H),3.29-3.11(m,5H),2.14-2.08(m,2H),1.69-1.67(m,8H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝584.2
实例71：制备4-(7-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000582
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.24-8.23(d,1H),7.62-7.56(m,3H),7.23-7.167(m,1H),6.63-6.61(d,1H),6.46-6.43(d,1H),6.38-6.34(d,1H),4.91-4.87(d,1H),4.60-4.56(d,1H),4.14-4.11(m,1H),3.81-3.70(m,2H),3.59-3.37(m,13H),2.39(s,2H),2.23-2.19(m,4H)
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝556.2
实例72：制备(S)-2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用1-甲基哌嗪代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈，且不执行步骤6)之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000591
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.10(d,1H),7.68(d,1H),7.55(m,2H),7.22(m,1H),6.49(m,2H),6.35(d,1H),4.13(m,1H),4.07(m,4H),3.71(s,1H),3.49(m,2H),3.38(s,3H),2.69(d,1H),2.66(m,4H),2.40(m,3H),2.16(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝530.3
实例73：制备4-(7-((R)-3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000592
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.59(m,3H),7.24(m,1H),6.52(m,1H),6.42(m,2H),4.71(t,1H),4.03(m,3H),3.74(m,2H),3.55(m,5H),3.31(m,2H),3.13(m,2H),2.11(m,1H),1.91(m,6H),1.53(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝556.3
实例74：制备4-(7-((R)-3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000601
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.57(m,3H),7.21(m,1H),6.45(m,1H),6.35(m,2H),4.72(t,1H),4.06(m,1H),3.49(m,11H),3.16(m,1H),2.69(m,1H),2.13(m,4H),1.90(m,4H),1.50(m,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝558.3
实例75：制备4-(7-((S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
除了在实例1的步骤2)中使用第三丁基(R)-(哌啶-3-基甲基)胺甲酸酯代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000602
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.16(t,1H),7.55(m,1H),7.44(m,1H),7.09(m,1H),6.57(m,1H),6.38(m,1H),6.28(m,1H),4.92(m,1H),4.11(m,1H),3.76(m,1H),3.70(m,1H),3.47(m,3H),3.38(s,3H),3.37(m,2H),3.12(m,1H),3.01(m,1H),2.46(m,1H),2.17(m,3H),1.84(m,4H),1.62(m,2H),1.25(s,2H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝544.3
实例76：制备1-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(2-氟-4-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)哌啶-2-甲腈。
除了在实例1的步骤2)中使用哌啶-3-甲腈代替第三丁基(R)-哌啶-3-基胺甲酸酯，在实例1的步骤3)中使用(S)-2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯胺代替对甲苯胺，且在实例1的步骤5)中使用2-氟-4-甲酰基苄腈代替4-甲酰基苄腈之外，以与实例1实质上相同的方式获得了所期望的化合物。
Figure BDA0003186332490000611
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H),7.66(d,1H),7.59(d,2H),7.23(m,1H),6.52(d,1H),6.47(m,1H),6.38(m,1H),4.76(m,1H),4.12(m,3H),3.63(m,1H),3.47(m,8H),3.00(m,1H),2.12(m,5H),1.83(m,1H).
MS(ESI+)：[M+H]+m/z＝540.2
根据实例1至实例76获得的化合物的结构示于表1中。
[表1]
Figure BDA0003186332490000612
Figure BDA0003186332490000621
Figure BDA0003186332490000631
Figure BDA0003186332490000641
Figure BDA0003186332490000651
Figure BDA0003186332490000661
Figure BDA0003186332490000671
Figure BDA0003186332490000681
Figure BDA0003186332490000691
如下对在实例中制备的化合物进行了生物测定。
实验例1：LSD1组蛋白去甲基化酶抑制剂的生化分析
测量了合成的化合物对LSD1的生物化学抑制活性。使用LSD1荧光分析试剂盒(kit)(得自BPS生物科学有限公司(BPS Bioscience Co.,Ltd.)，目录编号(Catalog No)：50106)进行了活性测量。此分析试剂盒被设计成测量LSD1酶的活性。在通过LSD1对组蛋白H3的Lys4部分去甲基化时产生的H2O2与HRP/安普莱斯(Amplex)红色试剂反应以形成用此试剂盒测量的荧光试卤灵(Resorufin)，由此确认去甲基化。每种化合物对LSD1的活性抑制示于表2中。
结果以IC50值来表达。关于对照组，使用GSK2879552(得自美国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline USA))。
[表2]
实例 LSD1(IC<sub>50</sub>，nM) 实例 LSD1(IC<sub>50</sub>，nM) 实例 LSD1(IC<sub>50</sub>，nM)
对照组 311 13 23 32 38
1 56 14 26 35 45
2 162 18 38 36 26
3 53 19 29 39 25
4 44 21 27 49 30
5 101 23 17 60 100
7 26 24 19 61 38
8 23 25 38 62 36
9 38 26 29 64 24
10 40 27 37 67 30
11 21 28 40 73 28
12 24 31 30
实验例2：细胞生长抑制测试
对合成的化合物对NCI-H1417细胞的细胞生长抑制作用进行了识别。用合成的化合物将细胞处理了10天。然后，为测试细胞生长抑制，使用细胞滴度-Glo发光细胞活力测定(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(得自美国普洛麦格公司(Promega,USA))。此测试是基于固定量的三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate，ATP)来测量与ATP的数目成比例的发射信号，所述信号表示代谢活性细胞的存在，由此确定活细胞的数目。化合物对NCI-H1417细胞的50％抑制示于表2中。结果以GI50值来表达。关于对照组，使用GSK2879552(得自美国葛兰素史克公司)。
[表3]
Figure BDA0003186332490000701

Claims (13)

1.一种化合物，选自由式1表示的化合物以及其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0003186332480000011
其中，在式1中，
Figure FDA0003186332480000012
为C3至C14碳环基或C1至C14杂环基；
R1各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者；
R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、经C1至C3烷氧基取代的C1至C6烷基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、C3至C9环烯基、-N(Q5)(Q6)、-C(O)N(Q5)(Q6)、-O-(C1至C6亚烷基)-N(Q5)(Q6)、C3至C9杂环烷基、C3至C9杂双环烷基及C3至C9杂环烯基中的任一者，
其中Q5及Q6各自独立地为选自氢、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C1至C6烷氧基及C3至C6环烷基中的任一者，其各自未经取代或经独立地选自卤素、羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的一至四个取代基取代，或
Q5及Q6与其所键结的氮原子一起形成C3至C8杂环基或C6至C14杂双环基，且所述C3至C8杂环基或所述C6至C14杂双环基未经取代或经选自卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、经C1至C3烷氧基取代的二(C1至C3烷基)胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基、经C1至C3烷氧基取代的C1至C6烷基、C3至C6环烷基及卤代C3至C6环烷基中的任一取代基取代；
Figure FDA0003186332480000013
为选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环C5至C14环基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、呋喃吡咯基、吡咯并吡啶基、氮杂双环C8至C10烷基及二氮杂双环C8至C12环基中的任一者；
R6各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C2至C6炔基、卤代C2至C6炔基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基中的任一者；
k为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1彼此相同或不同；
m为0至8的整数，其中，当m为2或大于2时，二或更多个R2彼此相同或不同；
n为0至10的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6彼此相同或不同；且
所述杂环基、所述杂环烷基、所述杂环烯基及所述杂双环基各自是指成环碳经选自O、N、P及S中的至少一个原子取代的经取代的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003186332480000021
为选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并吡咯基、苯并呋喃基、苯并二恶英基、苯并吡喃基、二氢茚基、茚基、萘基、环戊基、环己基及环庚基中的任一者。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的任一者。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、经C1至C3烷氧基取代的二(C1至C3烷基)胺基、C1至C3环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C6烷氧基、C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、C3至C9环烯基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、
Figure FDA0003186332480000022
及
Figure FDA0003186332480000023
中的任一者，
其中所述哌啶基、所述吡咯啶基、所述哌嗪基、所述氮杂环丁烷基、所述吗啉基、所述
Figure FDA0003186332480000024
所述
Figure FDA0003186332480000025
或所述
Figure FDA0003186332480000026
未经取代或经选自以下中的任一个取代基取代：
卤素、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基及经C1至C3烷氧基取代的C1至C3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003186332480000027
为选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环C7至C12环基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、呋喃并[3,4-c]吡咯基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、氮杂双环C8至C10烷基及二氮杂双环C8至C12环基中的任一者。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003186332480000028
为选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、呋喃并[3,4-c]-吡咯基、二氢茚基、茚基及环己基中的任一者；
R1各自独立地为选自氢、卤素、羟基、硫醇基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者；
R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C2至C6烯基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、经C1至C3烷氧基取代的C1至C6烷基、C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷基、C3至C6环烷氧基、C3至C6环烷基胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、-C(O)-吗啉基及-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基中的任一者，或者
选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、
Figure FDA0003186332480000031
Figure FDA0003186332480000032
及
Figure FDA0003186332480000033
中的任一个杂环化合物，
所述杂环化合物未经取代或经选自卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基及经C1至C3烷氧基取代的C1至C3烷基中的任一个取代基取代；
Figure FDA0003186332480000034
为选自哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环庚烷基、二氮杂螺环壬烷基、二氮杂螺环癸烷基、二氮杂螺环十一烷基、二氮杂双环壬烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶基及氮杂双环C8至C10烷基中的任一者；
R6各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、胺基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基中的任一者；
k为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1彼此相同或不同；
m为0至4的整数，其中，当m为2或大于2时，二或更多个R2彼此相同或不同；且
n为0至6的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6彼此相同或不同。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003186332480000035
为选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲唑基、二氢茚基、苯并噻唑基、四氢呋喃并[3,4-c]吡咯基及环己基中的任一者；
R1各自独立地为选自氢、卤素、羟基、硫醇基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷氧基及卤代C1至C3烷氧基中的任一者；
R2各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、硝基、胺基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C1至C6烷基、经C1至C3烷氧基取代的C1至C6烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基(C1至C6烷基)胺基、经C1至C3烷氧基取代的二(C1至C3烷基)胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C3至C9环烷基、C3至C9环烷氧基、卤代C3至C9环烷基、卤代C3至C9环烷氧基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基及
Figure FDA0003186332480000036
中的任一者，
其中所述哌啶基、所述吡咯啶基、所述哌嗪基、所述氮杂环丁烷基、所述吗啉基、所述-C(O)-吗啉基、所述-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基或所述
Figure FDA0003186332480000041
未经取代或经选自以下中的任一个取代基取代：
卤素、羟基、乙酰氧基、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基、经C1至C3烷氧基取代的C1至C6烷基、C3至C6环烷基及卤代C3至C6环烷基；
Figure FDA0003186332480000042
形成哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺环[3,3]庚烷基、二氮杂螺环[3.5]壬烷基、二氮杂螺环[4.4]壬烷基、二氮杂螺环[4.5]癸烷基、二氮杂螺环[5.5]十一烷基、二氮杂双环壬烷基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基及二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
R6各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、胺基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C3至C6环烷基胺基及卤代C1至C3烷基胺基中的任一者；
k为0至4的整数，其中，当k为2或大于2时，二或更多个R1彼此相同或不同；
m为0至4的整数，其中，当m为2或大于2时，二或更多个R2彼此相同或不同；且
n为0至6的整数，其中，当n为2或大于2时，二或更多个R6彼此相同或不同。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由式2表示的化合物以及其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐：
[式2]
Figure FDA0003186332480000043
其中，在式2中，
Figure FDA0003186332480000044
为选自哌啶基、吡咯啶基、氮杂环庚烷基、呋喃并[3,4-c]-吡咯基、吡咯并[2,3-c]吡啶基及氮杂双环C8至C10烷基中的任一者；
Ra各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、C1至C3烷基或C1至C3烷氧基；
Rb各自独立地为选自氢、卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、硫醇基、C1至C6烷基、卤代C1至C6烷基、C2至C6烯基、C1至C6烷基羟基、C2至C6烯基羟基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C3至C6环烷基、C3至C6环烷氧基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基、
Figure FDA0003186332480000045
-N(Q13)(Q14)、-C(O)N(Q13)(Q14)及-O-(C1至C6烷基)-N(Q13)(Q14)中的任一者，
其中Q13及Q14各自独立地为选自氢、C1至C6烷基、C2至C6烯基、卤代C1至C6烷基、C1至C6烷基羟基、C1至C6烷基胺基、C2至C6烯基胺基、C1至C6烷氧基、卤代C1至C6烷氧基、C3至C6环烷基及C3至C6杂环烷基中的任一者，其各自能够未经取代或经选自羟基、胺基、C1至C3烷基及C1至C3烷氧基中的任一个取代基取代；
当Rb为哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)-吗啉基、-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基或
Figure FDA0003186332480000051
时，
所述哌啶基、所述吡咯啶基、所述哌嗪基、所述氮杂环丁烷基、所述吗啉基、所述-C(O)-吗啉基、所述-O-(C1至C3亚烷基)-吗啉基或所述
Figure FDA0003186332480000052
未经取代或经选自卤素、C1至C3烷基、卤代C1至C3烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷氧基、卤代C1至C3烷氧基及经C1至C3烷氧基取代的C1至C3烷基中的任一个取代基取代；
其中，当Rb为C1至C6烷基、C2至C6烯基或-N(Q13)(Q14)时，二或更多个Rb与其所连接的苯基稠合以形成
Figure FDA0003186332480000053
Rc各自独立地为选自氢、胺基、C1至C3烷基、卤代C1至C6烷基、C1至C3烷基胺基、C1至C3二烷基胺基、C1至C3烷基羟基、C3至C9环烷基胺基及C3至C6环烷基(C1至C3烷基)胺基中的任一者；
Rd各自独立地为氢、C1至C3烷基或卤代C1至C6烷基；
s为0至2的整数；
t为1至2的整数；且
u为0至6的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1至化合物76以及其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐：
1)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
2)4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
3)4-(7-(4-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
4)4-(3-(4-环丙基苯基)-7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
5)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
6)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
7)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
8)4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
9)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
10)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
11)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
12)2-氟-4-(7-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
13)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
14)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(二甲基胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
15)4-(7-(3-胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
16)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
17)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
18)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-2,6-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
19)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
20)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
21)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(二乙基胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
22)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(环丙基(甲基)胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
23)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
24)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
25)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
26)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
27)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
28)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
29)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
30)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环戊氧基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
31)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
32)1-(4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯
33)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-吗啉苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
34)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-甲基哌嗪-1基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
35)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-羟基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
36)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3-氯吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
37)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吗琳基-4-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
38)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(吗琳基-4-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
39)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-3-乙氧基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
40)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
41)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
42)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
43)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-异丙基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
44)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-5基)-3H-咪唑并(4,5-b)吡啶-2-基)-2氟苄腈
45)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
46)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-环己基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
47)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(3-乙烯基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
48)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)(甲基)胺基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
49)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
50)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-环己基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
51)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-己基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
52)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氟苄腈
53)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苄腈
54)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
55)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
56)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-3-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
57)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
58)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
59)4-(7-3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
60)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,8-二氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
61)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
62)4-(7-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
63)4-(7-(3-胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
64)4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
65)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,7-二氮杂螺环[4.4]壬烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
66)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
67)4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
68)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
69)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
70)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
71)4-(7-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
72)2-氟-4-(3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苄腈
73)4-(7-(3-胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
74)4-(7-(胺基氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
75)4-(7-(3-(胺基甲基)哌啶-1-基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-氟苄腈
76)1-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(2-氟-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)哌啶-2-甲腈。
10.一种药物组成物，用于预防或治疗由离胺酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)的异常激活引起的疾病，所述药物组成物包含：作为活性成分的如权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物选自所述化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组成物，其中由离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(LSD1)的异常激活引起的所述疾病为癌症或肿瘤疾病。
12.根据权利要求10所述的药物组成物，其中所述药物组成物与额外的药学上可接受的药物组合使用，以用于预防或治疗由离胺酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(LSD1)的异常激活引起的所述疾病。
13.根据权利要求10所述的药物组成物，其中所述药物组成物被配制成片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆、乳剂或微乳剂。
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