KR102412632B1 - 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 양상은 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 저해 활성을 갖는 화학식 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물을 제공하며, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 예방 또는 치료하는데 효과가 있다.

Description

이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도{Imidazopyridine derivative compound and use thereof}
본 발명은 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 히스톤 데메틸라제인 라이신 특이적 데메틸라제-1(Lysine-specific histone demethylase-1: LSD1)에 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 줄기세포 또는 암 개시 세포는 암세포의 이질성에 기여하는 일부 다능성 줄기세포 특성을 가진다. 이러한 특징은 암세포를 전통적인 요법, 예컨대 화학요법 또는 방사선요법에 대해 더 저항성으로 만들고, 이어서 치료 후 재발을 발생시킬 수 있다. 따라서, 기존의 화학요법 또는 방사선요법보다 진화한 항암제를 개발하려는 노력이 계속되고 있다.
후성 유전학은 DNA 염기서열의 변화 없이도 유전자 발현 패턴 및 활성이 변화되고 이것이 다음 세대로 유전되는 현상을 연구하는 학문이다. 이러한 후성유전학 연구는 DNA 메틸화, 히스톤 변형, 크로마틴 리모델링과 같은 기전들을 중심으로 진행되고 있다. 후성적 변형은 다양한 질병의 발생에서 주요 원인인 것으로 밝혀져 왔다. 후성적 변화의 개시 및 유지에는 DNA 메틸화, 히스톤 변형 및 비코딩 RNA (ncRNA)와 관련된 유전자 변형이 포함되며, 다수의 후성적 조절 유전자가 종종 돌연변이되거나 또는 그들 자신의 발현이 다수의 암에서 비정상적이라는 것이 발견되었다.
한편, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)(KDM1A라고도 함)은 메틸기를 제거하여 암의 진행과 세포 증식에 중요한 여러 유전자의 발현을 조절한다(Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53).
현재까지 연구된 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)저해제는 라이신 특이적 데메틸라제-1 (LSD1)에 대해 충분히 선택적인 저해 활성을 보이지 못하거나, 약제에 대해 내성을 보이거나 또는 정상세포에 대해 독성을 나타내는 등의 부작용이 존재하여, 암 및 신생물성 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 없는 문제가 있다.
WO2016007722 WO2012135113
Cell, 2004. 119(7): p. 941-53
본 발명의 일 양상은 히스톤 데메틸라제인　라이신 특이적 데메틸라제-1(Lysine-specific histone demethylase-1: LSD1)에 대해 충분히 저해 활성이 있는 신규한 이미다조피리딘 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 신규 화합물의, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020010376137-pat00001
본 발명의 다른 일 양상은 유효 성분으로서 상기 화학식 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 라이신 특이적 데메틸라제-1(Lysine-specific histone demethylase-1: LSD1)를 억제할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020010376137-pat00002
본 명세서에서 용어 "알킬(alkyl)"은 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-C20알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(C1-C20)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 말한다. 알킬기의 예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), i-프로필(i-propyl), n-부틸(n-butyl), i-부틸(i-butyl), t-부틸(t-butyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -O-알킬을 말한다. 용어 “알킬티오(alkylthio)”는 -S-알킬을 말한다. 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기(-C(=O)-)를 통해 부착된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "알켄일(alkenyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 포함하는 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C2-C20알켄일은 2 내지 20개 탄소 원자(C2-C20)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 말한다. 각각의 이중결합은 E- 또는 Z-입체배치형태를 가질 수 있다. 알켄일기의 예는 비닐(vinyl), 2-프로페닐(2-propenyl) 및 2-부테닐(2-butenyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "알킨일(alkynyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중결합(C≡C)을 포함하는 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C2-C20알킨일은 2 내지 20개 탄소 원자 (C2-C20)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 말한다. 알킨일기의 예는 에틴일(ethynyl), 2-프로핀일(2-propynyl) 및 2-부틴일(2-butynyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알켄일기와 알킨일기의 이중결합 및 삼중결합 각각은 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 각각의 화합물이 충분히 안정적이고, 의약 물질로서의 용도와 같이 원하는 목적에 적합하기만 하다면, 치환된 알킬기, 알켄일기 및 알킨일기는 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어　"할로C1-C6알킬" 은 상기 정의된 할로겐 원자로 치환되는 C1-C6알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "C1-C6알콕시기"는 "C1-C6알킬기"의 말단에 산소 원자가 결합하여 형성되는 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기 및 2-메틸펜톡시기 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "C1-C3알콕시C1-C6알킬기"는 C1-C6알킬기에 C1-C3알콕시기가 치환된 기를 말한다. 알콕시기의 치환 위치는 알킬기의 말단의 탄소 원자에 치환된 것일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 3-메톡시프로필기, 3-에톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기 및 6-메톡시헥실기 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "아민" 또는 "아미노"는 비치환 또는 치환 -NH2를 말한다. 용어 "알킬아미노기"는 적어도 1개의 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노기를 말한다. 상기 알킬아미노기는 -NH2의 질소가 적어도 1개의 알킬기 예를 들어 1개 내지 15개의 탄소 원자(C1-C15)로 이루어진 알킬기에 결합하고 있는 화합물들의 기들을 포함한다.　예시적인 알킬아미노기는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 페네틸아미노, 사이클로프로필-메틸-아미노기 등을 들 수 있다. 용어 "디알킬아미노"는 -NH2의 질소가 2개의 추가 알킬기에 결합하고 있는 기들을 포함한다. 예시적인 디알킬아미노기는 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 들 수 있다.
본 명세서에서 용어 "카르복실"은 비치환 또는 치환된 -CO2H를 말한다. 예를 들어 C1-C20알킬로 치환된 카르복실기는 카르복실에스테르기(-C(=O)OR1)(여기서, R1은 C1-C20알킬을 나타낸다)를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "카보사이클릭(carbocyclic)기", "카보사이클(carbocycle)", "카보사이클릴(carbocyclyl)", 및 "카보사이클릭　환"은 호환되어 사용될 수 있다. 본 명세서에서 C3-C30카보사이클릭기란, 고리 형성 원자로서 탄소만을 포함한 탄소수 3 내지 30의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭기를 의미한다. 본 명세서에서 "바이카보사이클릭기"는 바이사이클릭 카보사이클릭기를 말한다. 상기 C3-C30카보사이클릭기는 방향족 카보사이클릭기 또는 비방향족 카보사이클릭기일 수 있다. 예를 들어, 상기 C3-C30카보사이클릭기는 벤젠과 같은 고리, 페닐기와 같은 1가 그룹 또는 페닐렌기와 같은 2가 그룹일 수 있다. 또는, 상기 C3-C30카보사이클릭 그룹에 연결된 치환기에 개수에 따라, 상기 C3-C30카보사이클릭 그룹은 3가 그룹 또는 4가 그룹일 수 있는 등 다양한 변형이 가능하다. 예를 들어, C3-C20카보사이클릭기는 탄소수 2 내지 20의 방향족 또는 비방향족의, 포화 또는 불포화 탄화수소를 말한다. 상기 카보사이클릭기는 예를 들어, C3-C15카보사이클릭기, C3-C20사이클로알킬기, C3-C20사이클로알켄일기, C3-C20사이클로알킨일기, 또는 C6-C20아릴기를 포함한다. 예시적인 카보사이클릭기로는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵텐, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이 [2.2.2]옥탄, 아다만탄, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 피라졸, 인돌, 피라졸로피리딘, 피롤로피리딘, 벤조이미다졸, 벤조피라졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 벤조티아졸, 인다졸, 벤조푸란, 벤조디옥신, 벤조피란, 인단, 나프탈렌, 안트라센 등을 들 수 있으며, 이들 카보사이클릭기는 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릭(heterocyclic)기", "헤테로사이클(heterocycle)", "헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 및 "헤테로사이클릭　환"은 호환되어 사용될 수 있다. 본 명세서 중 C1-C30헤테로사이클릭기란, 상기 C3-C30카보사이클릭기와 동일한 구조를 갖되, 고리 형성 원자로서, 탄소(탄소수는 1 내지 30일 수 있음) 외에, N, O, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 기를 말한다. 상기 헤테로사이클릭기는 예를 들어, C1-C20헤테로사이클로알킬기, C1-C15헤테로사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클로알켄일기, C3-C20헤테로사이클로알킨일기, 또는 C2-C20헤테로아릴기를 포함하며, 환의 개수에 따라 예를 들어 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭으로 구분할 수 있다. 예시적인 모노헤테로사이클릭기로는 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세탄일, 피라졸린일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리딘일, 이속사졸린일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리딘일, 이소티아졸릴, 이소티아졸리딘일, 푸릴, 테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl), 티엔일, 옥사디아졸릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤로딘일, 2-옥소아제핀일, 4-피페리돈일, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 테트라히드로피란일(tetrahydropyranyl), 모르폴린일, 티아모르폴린일, 티아모르폴린일 술폭시드, 티아모르폴린일 술폰 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "헤테로바이사이클릭"은 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클인 하나 이상의 기타 사이클릭에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 말한다. 예시적인 헤테로바이사이클릭기로는 인돌일, 디히드로인돌일, 옥타히드로인돌, 옥타히드로이소인돌, 벤조티아졸일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일, 벤조티아진일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 테트라히드로퀴놀린일, 데카히드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 데카히드로이소퀴놀린일, 아자바이사이클로옥탄일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마린일, 벤조피란일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딘일, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸린일, 프탈라진일 등을 들 수 있다. 예시적인 헤테로트리사이클릭기로는 카르바졸릴, 디벤조아제핀일, 디티에노아제핀일, 벤즈인돌릴, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 페녹사진일, 페노티아진일, 크산테닐, 카르볼린일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 용어　"사이클로알킬(cycloalkyl)"은 치환 또는 비치환될 수 있는 환상 알킬을 말하며, 예를 들어 C3-C20사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 사이클로알킬기는 단일고리형 또는 다중고리형(예컨대 이중고리형, 삼중고리형)일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "사이클로알콕시(cycloalkoxy)"는 -O-사이클로알킬을 말한다. 예를 들어, C3-C9사이클로알콕시는 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어　"C3-C20사이클로알켄일(cycloalkenyl)"은 3 내지 20개의 탄소 원자및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합(C=C) 을 갖는 1가 비-방향족 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어, 사이클로펜텐일, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "C3-C20사이클로알킨일(cycloalkynyl)"은 3 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 비-방향족 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어, 사이클로프로핀일, 사이클로부틴일, 사이클로펜틴일, 사이클로헥신일 및 사이클로헵틴일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 헤테로원자, 구체적으로 1개 내지 4개의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P 또는 S)를 함유하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환 또는 비치환될 수 있는 1가 불포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어, C1-C20헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 헤테로 원자와 2 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 환상 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 8원의 단일고리, 8 내지 12원의 이중고리, 또는 11 내지 14원의 삼중고리계를 포함한다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 디아자바이사이클로옥탄일, 디아자스피로옥탄일, 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어　"C2-C20헤테로사이클로알켄일(heterocycloalkenyl)"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P 또는 S) 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 갖는 1가 불포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어 상기 헤테로사이클로알켄일은 비방향족 5 내지 8원 단일고리, 8 내지 12원 이중고리, 또는 11 내지 14원 삼중고리계를 나타낸다.
본 명세서에서 용어 "C2-C20헤테로사이클로알킨일(heterocycloalkynyl)"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P 또는 S) 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합(C≡C)을 갖는 1가 불포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어 상기 헤테로사이클로알킨일은 사이클로프로핀일, 사이클로부틴일, 사이클로펜틴일, 사이클로헥신일 및 사이클로헵틴일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "아릴(aryl)"은 모 방향족 환 시스템 내 하나의 탄소 원자에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 예를 들어 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가의 방향족 탄화수소를 말한다. 상기 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 환과 융합된 방향족 환을 포함하는 이중고리 라디칼을 포함할 수 있다. 예시적인 아릴 그룹은, 벤젠(페닐)으로부터 유도된 라디칼, 치환된 페닐, 바이페닐, 나프틸, 톨일, 나프탈렌일, 안트라센일, 인덴일, 인단일등을 들 수 있다. 용어 “아릴옥시(aryloxy)”는 -0-아릴을 말한다. 용어 “아릴티오(arylthio)”는 -S-아릴을 말한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸, 이소티아졸릴, 푸릴, 티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 들 수 있다. 용어 “헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)”는 -0-헤테로아릴을 말한다. 용어 “헤테로아릴티오(heteroarylthio)”는 S- 헤테로아릴을 말한다. 헤테로아릴은 예를 들어 5, 6, 또는 7 원 환의 융합된 환 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족인)을 포함할 수 있다.
상기 용어 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 또는 아민은독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "헤테로"는 본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 화학식 내에 N, O, S 및 P 중 적어도 하나의 헤테로 원자가 적어도 하나 포함된 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "스피로(spiro)"는 다른 언급이 없으며, 1개의 원자를 공유하는 2개의 고리를 지칭하며, 2개의 고리가 다리(브릿지)로　연결되어 있지 않는 경우를 말한다. 본 명세서에서 용어 "스피로사이클로알킬(spirocycloalkyl)"은 다른 언급이 없으면, 두 개의 고리를 이루는 포화 카보사이클로서, 양 고리가 하나의 탄소 원자만을 고리의 일부로서 공유하는 카보사이클을 가리킨다. 스피로사이클로알킬의 예로는 7 내지 12 원의 스피로사이클로알킬 예컨대 디아자스피로[3.5]노난일기, 디아자스피로[4.4]노난일기, 디아자스피로[4.5]데칸일기, 디아자스피로[5.5]운데칸일기 등을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "헤테로스피로사이클로알킬(hetero spirocycloalkyl)"은 다른 언급이 없으면 O, N, 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 스피로사이클로알킬을 말한다. 용어 "스피로 연결"은 다른 언급이 없으며, 1개의 원자를 공유하는 연결기를 말한다.
본 명세서에서 용어 "치환"은 본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자(예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I), 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 아미노기, 이미노기, 아지도기, 아미디노기, 히드라지노기, 히드라조노기, 옥소기, 카르보닐기, 카르바밀기, 에스테르기, 에테르기, 카르복실기 또는 그것의 염, 술폰산기 또는 그것의 염, 인산이나 그것의 염,
C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, 할로C2-C6알킨일기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C20알킬티오기, C3-C20카보사이클릭이기(예컨대 C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알켄일기, 할로C3-C9사이클로알켄일기, C1-C9헤테로사이클로알킬기, 할로C1-C9헤테로사이클로알킬기, C2-C9헤테로사이클로알켄일기, 할로C2-C9헤테로사이클로알켄일기), C1-C20헤테로사이클릭이기(예컨대 C6-C20아릴기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴티오기, C2-C20헤테로아릴기, C2-C20헤테로아릴옥시기, C2-C20헤테로아릴티오기), -N(Qa)(Qb), -C(=O)(Qa), -N-C(=O)(Qa), -N-C(=O)-N(Qa)(Qb), -O-C(=O)(Qa), -S(=O)(Qa), -S(=O)2(Qa), -P(=O)(Qa)(Qb), 및 -N-C(=NH)-N(Qa)(Qb)중에서 선택될 수 있고,
상기 Qa 및 Qb는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 카르복실산기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C2-6알켄일기, 할로C2-6알켄일기, C2-6알킨일기, 할로C2-6알킨일기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알켄일기, 할로C3-C9사이클로알켄일기, C1-C9헤테로사이클로알킬기, 할로C1-C9헤테로사이클로알킬기, C2-C9헤테로사이클로알켄일기, 할로C2-C9헤테로사이클로알켄일기, C1-6알콕시기, 할로C1-6알콕시기, -N(Qc)(Qd), -N-C(=O)(Qc), -N-C(=O)-N(Qc)(Qd), 및 -N-C(=NH)-N(Qc)(Qd) 중에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 Qc 및 Qd은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 티올기, 아미노기, 카르복실산기, C1-6알킬기, 할로C1-6알킬기, C1-6알킬아미노기, C1-6디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬기, 할로C3-C6사이클로알킬기, C1-C12헤테로사이클로알킬기, 할로C1-C12헤테로사이클로알킬기, C1-6알콕시기, 및 할로C1-6알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
또한, CA에서 A는 치환 또는 비치환된 탄화수소의 탄소수를 말하며, 치환된 탄화수소의 경우 치환기의 탄소수를 포함한다. 예를 들어, 치환된 C3-C20카보사이클릭, 치환된 C1-C20헤테로사이클릭, 치환된 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 치환된 C2-C20알켄일, 치환된 C2-C20알킨일, 치환된 C3-C20사이클로알킬, 치환된 C3-C20사이클로알콕시, 치환된 C3-C20사이클알켄일, 치환된 C1-C20헤테로사이클로알킬, 치환된 C1-C20헤테로사이클로알켄일, 치환된 C6-C20아릴, 치환된 C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴티오, C2-C20헤테로아릴, C2-C20헤테로아릴옥시, 또는 C2-C20헤테로아릴티오는 치환된 치환기의 탄소수까지 포함된 탄소수가 20개 이내이다.
본 발명자들은 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)을 암 치료를 위한 중요한 표적으로 하여 새로운 항암제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과 후성유전학적 관점에서 암의 진행과 세포 증식에 중요한 여러 유전자의 전사에 관여하는 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)를 충분히 억제할 수 있는 화학식 1로 표시되는 신규한 이미다조피리딘 유도체 화합물을 개발하게 되었다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112020010376137-pat00003
는 C3-C14카보사이클릭기 또는 C1-C14헤테로사이클릭기이고;
각각의 R1은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알콕시기, C3-C9사이클로알켄일기, -N(Q5)(Q6), -C(O)N(Q5)(Q6), -O-(C1-C6알킬)-N(Q5)(Q6), C3-C9헤테로사이클로알킬기, C3-C9헤테로바이사이클로알킬기, 및 C3-C9헤테로사이클로알켄일기 중에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서 상기 Q5 및 Q6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, C1-C6알콕시기, 및 C3-C6사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
이 때 상기 Q5 및 Q6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C3-C8헤테로사이클릭기 또는 C6-C14헤테로바이사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 C3-C8헤테로사이클릭기이고 또는 C6-C14헤테로바이사이클릭기는 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시(C1-C6알킬)아미노기, C1-C3알콕시디(C1-C3알킬)아미노기 C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 및 할로C3-C6사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
상기
Figure 112020010376137-pat00004
는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로C5-C14사이클릭기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 인돌일기, 디히드로인돌일기, 옥타히드로인돌일기, 옥타히드로이소인돌일기, 푸로피롤일(furopyrrolyl)기, 피롤로피리딘일기, 아자바이사이클로C8-C10알칸일기, 및 디아자바이사이클로C8-C12사이클릭기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, 할로C2-C6알킨일기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
m은 0 내지 8의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고;
n은 0 내지 10의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클로알킬기, 헤테로사이클로알켄일기, 및 헤테로바이사이클릭기는 고리를 구성하는 탄소가 O, N, P 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 기를 나타낸다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중, 상기
Figure 112020010376137-pat00005
는 C3-C14카보사이클릭기 또는 C1-C14헤테로사이클릭기일 수 있고, 예컨대 C3-C12카보사이클릭기, C1-C12헤테로사이클릭기, C7-C14바이카보사이클릭기, 또는 바이사이클릭 C5-C14헤테로사이클릭기일 수 있다. 다른 일 구체예에서, 상기
Figure 112020010376137-pat00006
는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피라졸로피리딘일기, 피롤로피리딘일기(예컨대 피롤로[2,3-b]피리딘일기), 벤조이미다졸일기(예컨대 벤조[d]티아졸일기), 벤조피라졸일기, 벤조티오펜일기, 퀴놀린일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 푸로피롤(furopyrrole)일기(예컨대 푸로[3,4-c]피롤일기), 테트라히드로-푸로[3,4-c]피롤(tetrahydro-furo[3,4-c]pyrrole)일기, 벤조푸란일기, 벤조디옥신일기, 벤조피란일기, 인단일기, 인덴일기, 디히드로인덴(dihydroindene)일기, 나프틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 및 사이클로헵틸기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 중, 상기 R1은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 및 아미노기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 다른 일 구체예에서, 상기 R1은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 다른 일 구체예에서, 상기 R1은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 및 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 중, 상기 R2은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알킨일기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C9사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C9사이클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C9사이클로알켄일기, -N(Q5)(Q6), -C(O)N(Q5)(Q6), -O-(C1-C6알킬)-N(Q5)(Q6), 치환 또는 비치환된 C3-C9헤테로사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 바이사이클릭C3-C9헤테로사이클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C3-C9헤테로사이클로알켄일기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 여기서 상기 치환기는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
다른 일 구체예에서, 상기 R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알콕시기, C3-C9사이클로알켄일기, -N(Q5)(Q6), -C(O)N(Q5)(Q6), -O-(C1-C6알킬)-N(Q5)(Q6), C3-C9헤테로사이클로알킬기, 바이사이클릭C3-C9헤테로사이클로알킬기, 및 C3-C9헤테로사이클로알켄일기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
여기서 상기 Q5 및 Q6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, C1-C6알콕시기, 및 C3-C6사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
이 때 상기 Q5 및 Q6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C3-C8헤테로사이클릭기이고 또는 바이사이클릭 C6-C14헤테로사이클릭기를 형성할 수 있고, 상기 C3-C8헤테로사이클릭기이고 또는 바이사이클릭 C6-C14헤테로사이클릭기는 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시(C1-C6알킬)아미노기, C1-C3알콕시디(C1-C3알킬)아미노기 C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 및 할로C3-C6사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
다른 일 구체예에서, 상기 R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시(C1-C6알킬)아미노기, C1-C3알콕시디(C1-C3알킬)아미노기, C1-C3사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C6알콕시기, C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알콕시기, C3-C9사이클로알켄일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기,
Figure 112020010376137-pat00007
,
Figure 112020010376137-pat00008
, 및
Figure 112020010376137-pat00009
으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기,
Figure 112020010376137-pat00010
,
Figure 112020010376137-pat00011
, 또는
Figure 112020010376137-pat00012
은
할로겐, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
일 구체예에서 상기
Figure 112020010376137-pat00013
는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로C5-C14사이클릭기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 인돌일기, 디히드로인돌일기, 옥타히드로인돌일기, 옥타히드로이소인돌일기, 푸로일기(예컨대 푸로[3,4-c]피롤일기, 테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤일기), 피롤로피리딘일기(예컨대 피롤로[2,3-c]피리딘일기, 옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘일기), 아자바이사이클로C8-C10알칸일기, 및 디아자바이사이클로C8-C12사이클릭기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 중, R6은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, 할로C2-C6알킨일기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 중, k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고; m은 0 내지 8의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고; n은 0 내지 10의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 중, 상기 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클로알킬기, 헤테로사이클로알켄일기, 및 헤테로바이사이클릭기는 고리를 구성하는 탄소가 O, N, P 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 기를 나타낸다.
다른 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112020010376137-pat00014
는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피라졸로피리딘일기, 피롤로[2,3-b]피리딘일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 푸로[3,4-c]피롤일(furo[3,4-c]-pyrrolyl)기, 인단일기, 인덴일기, 및 사이클로헥실기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R1은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시기, 티올기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C3-C6사이클로알콕시기, C3-C6사이클로알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, -C(O)-모르폴린일기, 및 -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기 중에서 선택되는 어느 하나이거나, 또는
피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기,
Figure 112020010376137-pat00015
,
Figure 112020010376137-pat00016
, 및
Figure 112020010376137-pat00017
으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 헤테로고리 화합물이고,
상기 헤테로고리 화합물은 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 아세틸옥시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
상기
Figure 112020010376137-pat00018
는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로헵탄일기, 디아자스피로노난일기, 디아자스피로데칸일기, 디아자스피로운데칸일기, 디아자바이사이클로노난일기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤일기, 옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘일기, 및 아자바이사이클로C8-C10알칸일기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, 아미노기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
m은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고,
n은 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하다.
다른 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112020010376137-pat00019
는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피롤로[2,3-c]피리딘일기, 인다졸일기, 인단일기, 벤조티아졸일기, 테트라히드로푸로[3,4-c]피롤일기, 및 사이클로헥실기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R1은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시기, 티올기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C1-C6알킬기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시(C1-C6알킬)아미노기, C1-C3알콕시디(C1-C3알킬)아미노기, C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알콕시기, 할로C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알콕시기, 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 및
Figure 112020010376137-pat00020
중에서 선택되는 어느 하나이고;
이 때 상기 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 또는
Figure 112020010376137-pat00021
는
할로겐, 히드록시기, 아세틸옥시기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기 및 할로C3-C6사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
상기
Figure 112020010376137-pat00022
는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로[3,3]헵탄일기, 디아자스피로[3.5]노난일기, 디아자스피로[4.4]노난일기, 디아자스피로[4.5]데칸일기, 디아자스피로[5.5]운데칸일기, 디아자바이사이클로노난일기, 테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤일기, 옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘일기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일기, 및 디아자바이사이클로[3.3.1]노난일기를 형성할 수 있고;
각각의 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
m은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고;
n은 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하다.
일 다른 구체예에서, 상기 화학식 1 중, 각각의 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 푸로피롤일(furopyrrolyl)기, 메톡시 N-피롤리딘일(methoxy　N-pyrrolidinyl)기, N-피페리딘일(N-piperidinyl)기, 및 사이클로프로필기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에서 푸로피롤일(furopyrrolyl)기는 푸란(furan) 또는 하이드로푸란이 피롤(pyrrole) 또는 하이드로피롤과 오르토 융합된(ortho-fused) 임의의 유기 헤테로 바이사이클 화합물을 말한다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중, R2는 푸란 또는 하이드로푸란이 피롤 또는 하이드로피롤과 오르토 융합된 헤테로바이사이클기일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화학식 1 중, R2는 디히드로푸로피롤일(dihydrofuropyrrolyl)기, 테트라히드로푸로피롤일(tetrahydrofuropyrrolyl)기, 및 헥사히드로푸로피롤일(hexahydrofuropyrrolyl)기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대 R2는
Figure 112020010376137-pat00023
,
Figure 112020010376137-pat00024
,
Figure 112020010376137-pat00025
,
Figure 112020010376137-pat00026
,
Figure 112020010376137-pat00027
, 및
Figure 112020010376137-pat00028
중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화학식 1 중, R2는 N-헥사히드로푸로피롤일일 수 있다. 예컨대 R2는 헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤일기, 헥사히드로-2H-푸로[2,3-c]피롤일기, 헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤일기, 헥사히드로-2H-푸로[3,2-b]피롤일기일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112020010376137-pat00029
는 피페리딘일기 또는 아제판일기이고;
각각의 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 아미노기이며;
Figure 112020010376137-pat00030
는 페닐기이고;
각각의 R1은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
각각의 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, N-헥사히드로푸로피롤일(N-hexahydrofuropyrrolyl)기, 메톡시 N-피롤리딘일(methoxy　N-pyrrolidinyl)기, N-피페리딘일(N-piperidinyl)기, 및 사이클로프로필기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
다른 일 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물을 제공할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112020010376137-pat00031
상기 화학식 2 중,
Figure 112020010376137-pat00032
는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 아제판일(azepinyl)기, 푸로[3,4-c]피롤일(furo[3,4-c]-pyrrolyl)기, 피롤로[2,3-c]피리딘일기, 및 아자바이사이클로C8-C10알칸일기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 Ra는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C3알킬기, 또는 C1-C3알콕시기이고;
각각의 Rb는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, C1-C6알킬히드록시기, C2-C6알켄일히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기, C3-C6사이클로알콕시기, 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기,
Figure 112020010376137-pat00033
, -N(Q13)(Q14), -C(O)N(Q13)(Q14), 및 -O-(C1-C6알킬)-N(Q13)(Q14) 중에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서 상기 Q13 및 Q14은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록기, C1-C6알킬아미노기, C2-C6알켄일아미노기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기, C3-C6헤테로사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나이고, 이들은 각각 히드록시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 및 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
여기서 Rb가 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 또는 또는
Figure 112020010376137-pat00034
인 경우,
할로겐, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될수 있고;
여기서 Rb가 C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 또는 -N(Q13)(Q14)인 경우, 2 이상의 Rb는 이들이 연결되어 있는 페닐기와 융합되어
Figure 112020010376137-pat00035
,
Figure 112020010376137-pat00036
,
Figure 112020010376137-pat00037
,
Figure 112020010376137-pat00038
또는
Figure 112020010376137-pat00039
를 형성할 수 있고;
각각의 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알킬히드록시기, C3-C9사이클로알킬아미노기, 및 C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C3알킬기, 또는 할로C1-C6알킬기이고;
s는 0 내지 2의 정수이고;
t는 1 내지 2의 정수이고,
u는 0 내지 6의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 다음과 같으며, 본 발명의 범위에는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체를 포함하는 이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물이 포함된다.
1) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조니트릴
2) 4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
3) 4-(7-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
4) 4-(3-(4-사이클로프로필페닐)-7-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
5) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
6) 4-(7-(3-아미노피레리딘-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
7) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
8) 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
9) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
10) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
11) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
12) 2-플루오로-4-(7-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
13) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
14) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
15) 4-(7-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
16) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(o-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
17) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(m-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
18) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
19) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
20) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
21) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(디에틸아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
22) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
23) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
24) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
25) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
26) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
27) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
28) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
29) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
30) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시클로펜틸옥시)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
31) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
32) 1-(4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트
33) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
34) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸피페라진-1일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
35) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
36) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3-클로로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
37) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(모르폴리노-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
38) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(모르폴리노-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
39) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
40) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
41) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
42) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
43) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-이소프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
44) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인돌-5일)-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-2-일)-2플로로벤조니트릴
45) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-메틸피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
46) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로헥실페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
47) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-비닐페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
48) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
49) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
50) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-사이클로헥실-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
51) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-헥실페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
52) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-플루오로벤조니트릴
53) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-메톡시벤조니트릴
54) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
55) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
56) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-3-메톡시피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
57) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
58) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
59) 4-(7-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플로로-4-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
60) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
61) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
62) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
63) 4-(7-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
64) 4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
65) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
66) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
67) 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
68) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
69) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,6-디아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일) 벤조니트릴
70) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(3,9-디아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일) 벤조니트릴
71) 4-(7-(3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
72) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
73) 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플로로-4-(테트라하이드로-1H-플로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
74) 4-(7-(아미노아제판-1-일)-3-(2-플로로-4-(3-메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
75) 4-(7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
76) 1-(2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피페리딘-2-카보니트릴.
본 발명의 다른 일 양상은 유효 성분으로서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 기하이성질체와 광학이성질체를 포함하는 입체이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "유도체(derivative)"는 산화, 수소화, 알킬화, 에스테르화, 할로겐화 등에 의한 것과 같은 하나 이상의 화학 반응에 의하여 모화합물(parent compound)로부터 만들어진 화합물 또는 분자를 포함한다. 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 배위가 상이한 화합물들을 말하며, 구조이성질체와 입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “구조이성질체”는 같은 분자식을 가지며 단지 원자들의 배열순서가 다른 화합물을 말한다. 용어 “호변이성질체”는 구조이성질체 중 하나로서, “토토이성질체” 또는 “토토머(tautomer)”라고도 하며, 화합물의 하나의 원자에서 다른 원자로 양성자 이동이 진행되어, 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 “입체이성질체”는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 말하며, 기하이성질체와 광학이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "부분입체이성질체(diastereomer)"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 말한다.
본 명세서에서 용어 “기하이성질체”는 탄소 사이에 이중결합을 가진 평면 구조에서 이중 결합의 탄소원자에 연결된 원자 또는 작용기의 공간적 위치가 다른 이성질체를 지칭한다. 용어 "광학이성질체(optical isomer)" 는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 말하고, 기하이성질체를 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 2의 화합물들은 비대칭 탄소중심(부재탄소)을 가질 수 있으므로 거울상이성질체(R 또는 S 이성질체), 라세미체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 용어 "광학이성질체(enantiomer)" 또는 거울상이성질체란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체를 말한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물로 지칭된다.
본 명세서에서 용어 “용매화물”은 본 발명에 따른 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자를 말하며, 예를 들어 에탄올 또는 물을 포함하는 분자 복합체를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 본 발명에 따른 상기 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하면서 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아닌 염을 말한다. 예를 들어, 상기 염은 무독성의 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 화합물은 호변이성질체를 포함하는 구조이성질체, 또는 기하 이성질체 또는 광학 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 또는 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 그러한 모든 혼합물이 개시된 발명의 범위 안에 있는 것으로 의도된다.
일 구체예에서 상기 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 약학적으로 허용된 추가적인 약제와 병용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 약학적 조성물은 제제학적으로 허용된 형태 예컨대 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼으로 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)는 중요한 히스톤 변형에 관여할 수 있으며, 후성유전학적 관점에서 전사 조절기전에 핵심적인 역할을 하는 효소이다. 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 N-말단 SWRIM 도메인 (Swi3p, Rsc8p 및 Moira)을 포함하고, 선택적 스플라이싱에 의해 만들어진 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 2종의 전사 변이체가 존재하며, 폴리아민 옥시다제(polyamine oxidases) 및 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase: MAO)와 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 가진다. 또한, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 H3K4를 탈메틸화하고 전사를 억제하며 동시에 핵호르몬 수용체 복합체(예를 들어, 안드로겐 수용체)에서 유전자 발현을 활성화하기 위해 H3K9를 탈메틸화할 수 있다. 이는 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 기질 특이성이 관련된 인자에 의해 결정됨으로써 상황 의존적 방식으로 대안의 유전자 발현을 조절할 수 있다는 것을 시사한다.
또한, 암세포는 빠르게 분열, 성장하기 때문에 고형 종양 내부에서는 혈관이 부족해져 저산소 환경이 되는데, 이러한 저산소 상황에서 암 발생·전이를 촉진하는 것으로 알려진 히프원(Hypoxia induced factor-1: HIF-1) 단백질의 발현이 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)에 의한 메틸화(methylation) 여부에 따라 조절될 수 있다. 또한 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 암에서 중요한 역할을 담당하는 p53 및 DNMT1과 같이 히스톤이 아닌 E2F, STAT3, Tat 및 미오신 포스파타제 표적 서브세트 1(MYPT1)와 같은 일부 단백질의 활성에도 관여할 수 있다. 이는 염색질 리모델링을 조절함에 있어서의 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1) 이상으로 인한 종양 형성 메카니즘을 시사한다. 또한, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 다른 후성적 조절자, 예컨대 DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 복합체와 관련하여 활성을 증가시킬 수 있다. 또한 세포 증식, 상피간엽이행(EMT), 및 줄기 세포 생물학(배아 줄기 세포와 암 줄기 세포) 또는 자기재생 및 체세포의 세포 형질전환을 포함하는 다양한 생물학적 과정에 기여할 수 있다.
또한, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 히스톤 및 비-히스톤 단백질 상에서 후성적 마커를 변경시킴으로써 종양 발생에 기여하므로, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 비정상적 활성화는 다양한 암을 발생시킬 수 있다.
본 명세서에서 시험예 1의 실험 결과에 따르면 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)에 대한 효소 활성 억제 효과가 탁월한 것으로 나타났다.
또한, 상술한 바와 같이 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 히스톤 및 비-히스톤 단백질 상에서 후성적 마커를 변경시킴으로써 종양 발생에 기여하고, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1) 억제 활성은 유전자 발현을 정상화함으로써 분화 프로그램을 성숙 세포 유형으로 유도하고, 세포 증식을 감소시키며, 암 세포에서 세포자멸사를 촉진한다는 것이 공지되어 있으므로, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 다양한 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
일 구체예에서 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 다른 일 양상은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 LSD1의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 예방 또는 치료하는 방법의 상세는 본 발명의 일 양상에 따른 약학 조성물에 대한 상기 설명이 그대로 적용될 수 있다. 또한, 상기 예방 또는 치료하는 방법에 사용되는 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서 상기 약학 조성물의 투여량에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 “개체” 또는 “환자”는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 말한다.
본 명세서에서 용어 “내지”를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 “내지” 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.
이하의 제조예, 제조방법 및 실시예에서 사용되는 약어는 각각 다음을 의미한다.
Protecting group (PG): 보호기
Boc-: tert-부톡시카르보닐기
POCl3: 염화포스포릴
NaCO3: 탄산나트륨
Ce2CO3: 탄산세슘
Na2SO4: 황산나트륨
MPLC: 중압 액체 크로마토그래피 (mediumpressure liquid chromatography)
NEt3(TEA): 트리에틸아민
TLC: 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography)
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0)
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 잔텐
FeCl3: 염화철(III)
Celite: 셀라이트
CF3CO2H: 트리플루오로아세트산
N,N-Dimethylformamide: 디메틸포름아미드
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
n-Hexane: 헥산
Ethyl acetate(EA): 에틸아세테이트
CH2Cl2: 디클로로메탄
Toluene: 톨루엔
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸 설폭사이드
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 합성은, 하기 반응식 1에서 제조된 중간체 또는 상업적으로 구매가 가능한 중간체를 사용하여 수행될 수 있으며, 수득된 이미다조피리딘 유도체의 질량 분석은 워터스(Waters)사의 MicroMass ZQTM를 사용하여 진행할 수 있으며, 수소의 구조 분석은 브루커(Bruker)사의 300 MHz의 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR)을 사용하여 분석하였다.
이러한 제조 방법에 의해 합성된 화학식 1의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 조절에 의한 치료를 할 수 있는 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
상기 일 구체예의 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020010376137-pat00040
상기 반응식 1에서 A, B, R1, R2, R6, k, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 아민 보호기는 부톡시카르보닐기(Boc), 벤질옥시카르보닐기(Cbz), 9-플루오렌일메톡시카르보닐기(Fmoc), 아세틸기, 벤조일기, 또는 토실기일 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 일 구체예에 따른 제조방법을 단계별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(Ⅰ-단계)
3-니트로피리딘-2,4-디올(1 당량, 기준 당량)을 염화포스포릴 2.0±0.02 v/v에 용해한 뒤 내부 온도 130±10℃로 승온하였다. 130±10℃에서 (2.0±0.5)시간 교반한 뒤, TLC 모니터링을 통해 반응 종료를 확인하고 상온으로 냉각 하였다. 0±5℃ 온도 하에서 반응 혼합 용액에 포화 탄산나트륨 수용액을 점적깔때기를 이용하여 적가하여 중화를 시킨 후, 아세트산에틸과 물(2:1 = v/v)을 3±1회 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층은 연수 50 v/v로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 여과된 유기층은 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC(아세트산에틸:헥산=30:70(v/v))로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(II-단계)
I-단계에서 수득된 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 (1 당량, 기준 당량)과 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트(1.0±0.1 당량), 트리에틸아민(1.5±0.2 당량)을 에탄올 16±2 v/v에 용해한 뒤, 상온에서 3.0±0.5시간 교반하고, TLC 모니터링을 통해서 반응이 종료됨을 확인하였다. 반응 혼합용액은 다른 여과과정 없이 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사는 아세트산에틸과 헥산(1:25, v/v)을 이용하여 고체화한 후, 고체를 여과하고, 여과액은 감압 하에 농축한 후, MPLC(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(III-단계)
II-단계에서 수득된 tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트(1 당량, 기준 당량)과 p-톨루이딘(1.5±0.2 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, 0.1±0.02 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos, 0.1±0.02 당량) 및 탄산세슘(3.0±0.5 당량)을 톨루엔(10 v/v)에 용해한 뒤, 혼합 용액의 가스를 초음파 분쇄기로 상온에서 2분간 제거하였다. 그 후, 100±10℃에서 2.0±0.5시간 교반한 뒤에 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해, 확인하고 상온으로 냉각 하였다. 반응 혼합용액은 셀라이트를 이용하여 여과하고, 셀라이트층을 아세트산에틸(200 v/v)로 3회 세척하였다. 여과된 여과액은 연수(300 vol)로 2회 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한뒤, 감압 하에 농축하였다. 잔사의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
(IV-단계)
III-단계에서 수득된 tert-부틸 (R)-(1-(3-니트로-2-(p-톨일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트(1 당량, 기준당량) 및 철(3.2±0.2 당량)을 아세트산 10±1 v/v에 용해한 뒤, 40±5℃에서 1.5±0.25시간 교반한 뒤에 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인하고, 상온으로 냉각 하였다. 반응 혼합용액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 셀라이트층을 아세트산에틸(100 v/v)로 2회 세척하였다. 여과된 여과액은 연수(100 v/v)로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한뒤, 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사는 MPLC(디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(V-단계)
IV-단계에서 수득된 tert-부틸 (R)-(1-(3-니트로-2-(p-톨일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트(1 당량, 기준 당량)와 4-포밀벤조니트릴(1.0±0.1 당량) 및 염화철(Ш)(0.03±0.002 당량)을 디메틸포름아미드(10 v/v)에 용해한 뒤, 120±10℃에서 1.5±0.25시간 교반하고, 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인하고 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합용액에 아세트산에틸과 물(200 vol, 1:1=v/v)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 연수 50 v/v로 4회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한뒤, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC(디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(VI-단계)
V-단계에서 수득된 tert-부틸 (R)-(1-(2-(4-시아노페닐)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)카바메이트(1당량, 기준 당량)와 트리플루오로아세트산(2.0±0.2 v/v)을 디클로로메탄(6.0±0.5 v/v)에 용해한 뒤, 상온에서 1시간 교반하고, 반응 종료를 TLC 모니터링을 통해 확인하였다. 반응 혼합 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 반응 혼합 용액에 디클로로메탄(100 v/v)과 물(100 v/v)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 연수(100 v/v)로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 뒤, 유기층은 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC(디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
화합물 1을 하기 제조예 1에 따라 제조하였다.
제조예 1 : 4-사이클로프로필아닐린의 제조
Figure 112020010376137-pat00041
단계 1) 1-사이클로프로필-4-니트로벤젠의 제조
Figure 112020010376137-pat00042
4-브로모니트로벤젠(3.0 g, 14.9 mmol)과 사이클로프로필보론산(1.7 g, 19.4 mmol)을 톨루엔 40 mL, 물 4 mL에 용해하였다. 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2, 133 mg, 0.6 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(P(C6H11)3, 418 mg, 1.49 mmol), 탄산칼륨(K2CO3, 6.8g, 49.2mmol)을 가했다. 아르곤 분위기로 30분간 치환한 뒤 100~110℃로 가열하고 3시간 반응시켰다. 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인한 뒤, 감압 하에 셀라이트 여과하고, 여과된 유기층은 감압 하에 농축하였다. 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산 = 1:9(v/v))로 정제하여 목적 화합물(2.1 g, 86%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)
단계 2) 4-사이클로프로필아닐린의 제조
Figure 112020010376137-pat00043
1-사이클로프로필-4-니트로벤젠 (2.1 g, 12.8 mmol)을 테트라히드로푸란: 에탄올 = 1 : 1 (20 mL)에 용해하였다. 백금 촉매(PtO2)200 mg을 가한뒤 상온에서 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인한 뒤, 감압하에 셀라이트 여과하고, 여과된 유기층은 감압하에 농축하여, 목적 화합물(1.3 g, 76%)을 수득 하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 3.52 (br, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)
제조예 2 : 2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린의 제조
Figure 112020010376137-pat00044
단계 1) tert -부틸 (2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)카바메이트의 제조
Figure 112020010376137-pat00045
tert-부틸 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)카바메이트(7.70 g, 24.99 mmol), 피롤리딘(8.3 mL, 99.96 mmol), 아세트산팔라듐(561 mg, 2.50 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(2.89 g, 5.00 mmol) 및 탄산세슘(15.29 g, 49.98 mmol)을 상온에서 톨루엔 77 mL에 용해한 뒤, 아르곤 분위기로 5분간 치환하고 90℃로 가열하여 12시간 반응시켰다. 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인한 뒤, 감압하에 셀라이트 여과하고, 여과된 유기층은 감압 하에 농축하였다. 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(4.56 g, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.05 (d, 2H), 5.63 (br, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
단계 2) 2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린의 제조
Figure 112020010376137-pat00046
tert-부틸 (2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)카바메이트(4.56 g, 15.29 mmol)을 디클로로메탄에 용해하고 트리플루오로아세트산(3 mL)을 가한 뒤 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인한 뒤, 감압하였다. 농축된 잔사를 디클로로메탄으로 녹이고 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 감압 하에 농축하고 헥산으로 재결정하여 목적 화합물(2.47 g, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.08 (d, 2H), 3.16 (m, 6H), 1.98 (m, 4H)
제조예 3 : N -사이클로프로필- N -메틸벤젠-1,4-디아민의 제조
Figure 112020010376137-pat00047
단계 1) N -사이클로프로필- N -메틸-4-니트로아닐린의 제조
Figure 112020010376137-pat00048
N-사이클로프로필-4-니트로아닐린(1.50 g, 8.417 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아마이드 50 mL에 용해한 뒤, 수소화나트륨(60%, 0.4 g, 9.258 mmol)을 첨가하였다. 그리고 요오드화메틸(0.58 mL, 9.258 mmol)을 첨가하고 실온에서 7시간 반응시켰다. 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인한 뒤, 감압하였다. 농축된 잔사를 아세트산에틸로 녹이고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 실리카 컬럼으로 분리하여 목적 화합물(1.61 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)
단계 2) N -사이클로프로필- N -메틸벤젠-1,4-디아민의 제조
Figure 112020010376137-pat00049
철(2.33 g, 41.879 mmol)과 진한 염산(0.12 g, 3.350 mmol)을 50% 에탄올/물에 용해하고 110℃에서 1 시간 교반 가열하였다. N-사이클로프로필-N-메틸-4-니트로아닐린(1.61 g, 8.375 mmol)를 첨가한 뒤, 110℃에서 1.5 시간 추가로 교반 가열하였다. 반응이 종료됨을 TLC 모니터링을 통해 확인한 뒤, 셀라이트에 여과하였다. 농축된 잔사를 아세트산에틸로 녹이고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 실리카 컬럼으로 분리하여 목적 화합물(1.26 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
실시예 1: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-( p -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020010376137-pat00050
단계 1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘의 제조
3-니트로피리딘-2,4-디올(10 g, 64.10 mmol)을 상온에서 염화포스포릴 20 mL에 용해한 뒤 130℃로 승온하였다. 130℃에서 3시간 교반한 뒤 TLC 모니터링을 통해 반응이 종료됨을 확인하고 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합 용액에 탄산나트륨 수용액 200 mL를 첨가한 후, 이어서 아세트산에틸 2 L, 물 1 L를 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 연수 500 mL로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MPLC(아세트산에틸:헥산 =30:70(v/v))로 정제하여 목적 화합물(3.4 g, 27 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 193
단계 2) tert -부틸 (R) -(1-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트의 제조
2,4-디클로로-3-니트로피리딘(1.02 g, 5.29 mmol)과 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트(1.06 g, 5.29 mmol), 트리에틸아민(1.1 mL, 7.94 mmol)을 상온에서 에탄올 16 mL에 용해한 뒤, 상온에서 2시간 교반한 뒤, TLC 모니터링을 통해 반응이 종료됨을 확인하고, 반응 혼합용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸 20 mL와 헥산 500 mL를 이용하여 고체화 한 후, 여과하였다. 여과된 여과액을 감압 하에 농축한 후, MPLC(아세트산에틸:헥산 = 25:75(v/v))로 정제하여 목적 화합물(1.3 g, 69 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 11H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 357
단계 3) tert -부틸 (R) -(1-(3-니트로-2-( p -톨일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-3-일) 카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트(150 mg, 0.42 mmol)와 p-톨루이딘(68 mg, 0.63 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(38 mg, 0.04 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(24 mg, 0.04 mmol) 및 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol)을 상온에서 톨루엔 1.5 mL에 용해한 뒤, 혼합 용액의 가스를 초음파 분쇄기로 상온에서 2분간 제거하였다. 그 후, 100℃에서 2시간 교반한 뒤에 TLC 모니터링을 통해 반응이 종료됨을 확인하고 상온으로 냉각 하였다. 반응 혼합용액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 셀라이트층을 에틸아세테이트 200 mL로 3회 세척하였다. 여과된 여과액을 연수 300 mL로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사의 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 428
단계 4) tert -부틸 (R) -(1-(3-아미노-2-( p -톨일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-3-일) 카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-(1-(3-니트로-2-(p-톨일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트(224 mg, 0.52 mmol)와 철(100 mg, 1.68 mmol)을 상온에서 아세트산 2.5 mL에 용해한 뒤, 40℃에서 1.5시간 교반한 뒤에 TLC 모니터링을 통해 반응이 종료 됨을 확인하고 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합용액을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 셀라이트층을 아세트산에틸 300 mL로 3회 세척하였다. 여과된 여과액을 연수 200 mL로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MPLC(디클로로메탄:메탄올 = 95:5(v/v))로 정제하여 목적 화합물(113 mg, 54 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 6.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.32 (m, 11H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 398
단계 5) tert -부틸 (R) -(1-(2-(4-시아노페닐)-3-( p -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-(1-(3-아미노-2-(p-톨일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트(113 mg, 0.28 mmol)와 4-포밀벤조니트릴(37 mg, 0.28 mmol), 염화철(Ш)(2 mg, 0.01 mmol)을 상온에서 디메틸포름아미드 1.5 mL에 용해한 뒤, 120℃에서 1.5시간 교반한 뒤에 TLC 모니터링을 통해 반응이 종료됨을 확인하고 상온으로 냉각 하였다. 반응 혼합용액에 아세트산에틸 150 mL 와 물 50 mL를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 연수 50 mL로 4회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MPLC(디클로로메탄:메탄올 = 97:3(v/v))로 정제하여 목적 화합물(61 mg, 43 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.91 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (m, 11H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 509
단계 6) (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-( p -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
tert-부틸 (R)-(1-(2-(4-시아노페닐)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피 페리딘-3-일)카바메이트(60 mg, 0.12 mmol)와 트리플루오로아세트산 0.3 mL를 상온에서 디클로로메탄 1 mL에 용해한 뒤, 상온에서 1시간 교반한 뒤에 TLC 모니터링을 통해 반응이 종료됨을 확인하였다. 반응 혼합용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 뒤, 반응 혼합 용액에 디클로로메탄 200 mL와 물 100 mL를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 연수 100 mL로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층에서 무수 황산나트륨을 여과한 뒤, 여과된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MPLC(디클로로메탄:메탄올 = 95:5(v/v))로 정제하여 목적 화합물(43 mg, 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.89 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.26 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 409
실시예 2: (R) -4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것과, 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-사이클로프로필아닐린을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00051
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ .89 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.79 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 421
실시예 3: 4-(7-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3 H -이미다조 [4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-사이클로프로필아닐린을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00052
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.63 (d, 1H), 4.78 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 435
실시예 4: (R)- 4-(3-(4-사이클로프로필페닐)-7-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-사이클로프로필아닐린을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00053
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.89 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.61 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 449
실시예 5: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-사이클로프로필아닐린을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00054
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.61 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 435
실시예 6: (R) -4-(7-(3-아미노피레리딘-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-플루오로아닐린을 이용하는것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00055
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 3H),7.24 (d, 2H) 6.50 (d, 1H), 4.63 (m, 1H),4.52 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.01 (m 1H),1.92 (m, 4H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 431
실시예 7: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-메틸아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다
Figure 112020010376137-pat00056
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (m, 4H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 445.2
실시예 8: (R)- 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-아제판-3-일 카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-사이클로프로필아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다
Figure 112020010376137-pat00057
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.22 (s, 4H), 6.37 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.12(m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.12(m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.27 (m, 2H),1.05 (m, 2H), 0.77(m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 467.2
실시예 9: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-(피페리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00058
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.14 (dd, 2H), 7.02 (dd, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.45 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 496.3
실시예 10: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 제조예 2)에서 tert-부틸 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신 tert-부틸 (2-플루오로-4-아이오도페닐)카바메이트, 피롤리딘 대신 피페리딘을 통해 합성한 2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00059
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.45 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 514.3
실시예 11: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 제조단계 1)에서 4-사이클로프로필니트릴벤젠 대신에 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-니트로벤젠을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00060
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.77 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 471.2
실시예 12: (R)- 2-플루오로-4-(7-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는것 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00061
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.29 (m, 6H), 2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (m, 4H), 1.54 (m, 4H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 496
실시예 13: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00062
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.46 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 482
실시예 14: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 N,N-디메틸벤젠-1,4-디아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00063
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 456
실시예 15: 4-(7-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-( p -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트를 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00064
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 3.48 (q, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.60 (m 2H), 1.23 (m, 3H), 0.87 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 453.2
실시예 16: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-( o -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 o-톨루이딘을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00065
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.78 (m, 5H), 1.44 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 427.2
실시예 17: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-( m -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 m-톨루이딘을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00066
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (m, 5H), 1.25 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 427.2
실시예 18: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 제조단계 1)에서 4-사이클로프로필니트릴벤젠 대신에 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-니트로벤젠을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00067
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.49 (m 1H), 3.27 (m 2H), 3.11 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 3H),1.42 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.77 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 489.2
실시예 19: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 제조예 3)를 통해 합성한 2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00068
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 6.19 (d, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.48 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 518
실시예 20: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00069
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.61 (m, 1H),
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 461.2
실시예 21: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(디에틸아미노)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 N,N-디에틸벤젠-1,4-디아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00070
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.41 (m, 5H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.21 (m, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 483.3
실시예 22: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 제조예 3)를 통해 합성한 N-사이클로프로필-N-메틸벤젠-1,4-디아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00071
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 482.2
실시예 23: 4-(7- ((R) -3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
제조예 2)의 단계 1)에서 tert-부틸 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신 tert-부틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고 피롤리딘 대신 3-메톡시피롤리딘을 사용하여 2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 제조하였다. 실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신, 위에서 제조한 2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00072
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.31 (m, 10H), 2.07 (m, 6H), 1.36 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530
실시예 24: 4-(7-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
제조예 2)의 단계 1)에서 tert-부틸 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신 tert-부틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)카바메이트, 피롤리딘 대신 (R)-3-메톡시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 2)와 동일한 방법으로 2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 수득하였다. 실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00073
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22(m, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.21 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530.2
실시예 25: 4-(7 -((R)- 3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4- ((S)- 3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
제조예 2)의 단계 1에서 tert-부틸 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신 tert-부틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 피롤리딘 대신 (S)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여 제조예 2)와 동일한 방법으로 2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 제조하였다. 실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신, 위에서 제조한 2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00074
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.49 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.30 (m, 10H), 2.05 (m, 6H), 1.44 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530
실시예 26: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 P-톨루이딘 대신 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-플루로로아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀베노니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00075
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.07 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.51 (m, 1 H), 3.71 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.25 (t, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 536.2
실시예 27: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00076
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 500
실시예 28: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-( p -톨일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴 을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00077
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (m, 4H)
실시예 29: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-페닐-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴 을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00078
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (m, 4H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 427
실시예 30: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시클로펜틸옥시)-2-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-(시클로펜틸옥시)-2-플루오로아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00079
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99-7.92 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.94-1.64 (m, 5H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 515.2
실시예 31: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00080
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.98-7.90 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.41 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.26-1.29 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 516.2
실시예 32: (S) -1-(4-(7-(( R )-3-아미노피페리딘-1-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트를 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00081
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.62-6.51 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.61-2.79 (m, 6H), 2.30-2.24 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89-1.08 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 558.2
실시예 33: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-모르폴리노아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00082
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 1.92-1.22 (m, 5H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 516.2
실시예 34: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸피페라진-1일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00083
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99-7.91 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.95-1.77 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 529.2
실시예 35: 4-(7-(( S )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (S)-피페리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00084
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.04-7.97 (m, 2H), 7.86-7.82 (d, 1H), 7.53-7.50 (dd, 1H), 7.38-7.32 (t, 1H), 6.71-6.69 (d, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.45-3.29 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.88-1.68 (s, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530.2
실시예 36: 4-(7-( (R)- 3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-( (S) -3-클로로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-4-(3-클로로피롤리딘-1-일)-2-플루오로아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00085
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99-7.88 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.62-6.51 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.93-1.22 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 534.2
실시예 37: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 3-(2-모르폴리노에톡시)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00086
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.89-1.22 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 542.2
실시예 38: (R)- 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(모르폴리노-4-카보닐)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (4-아미노페닐)(모르폴리노)메탄온을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00087
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.48 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.80-4.62 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 3H), 1.89-1.22 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 526.2
실시예 39: 4-(7-(( R )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-( S )-3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-4-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-플루오로아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00088
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.75-7.71 (dd, 1H), 7.54-7.51 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.64-6.62 (d, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.54-3.45 (m, 8H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 2H), 1.57-1.33 (m, 2H), 1.15-1.11 (t, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 544.2
실시예 40: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-히드록시아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00089
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 429.2
실시예 41: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시아노페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-시아노아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00090
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 438.3
실시예 42: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00091
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.61 (d, 1H) , 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 453.2
실시예 43: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-이소프로필페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-이소프로필아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00092
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.91 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.24 (m, 6H), 1.22 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 455.2
실시예 44: ( R )-4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1 H -인돌-5일)-3 H -이미다조(4,5- b )피리딘-2-일)-2플로로벤조니트릴제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 1-메틸-1H-인돌-5아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00093
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40(d, 1H), 8.06(t, 2H), 7.62(d, 1H), 7.45(m, 5H), 6.50(d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.61 (d, 1H) ,4.00(s, 3H) 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 466.2
실시예 45: ( R )-4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-메틸피리딘-2-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 5-메틸피리딘-2-아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00094
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.38(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.52(m, 3H), 7.35(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.34(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.78(m 1H), 3.71(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.88(m 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 428.21
실시예 46: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로헥실페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-사이클로헥실 아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00095
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.89 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.15 (m, 3H), 1.81 (m, 8H), 1.42 (m, 4H), 1.22 (s, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 495.3
실시예 47: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-비닐페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 3-비닐아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00096
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 439.2
실시예 48: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 N 1-(3-메톡시프로필)-N 1-메틸벤젠-1,4-디아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00097
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 514.3
실시예 49: 4-(7-(( R )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(테트라히드로-1 H -푸로[3,4- c ]피롤-5(3 H )-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00098
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.98-7.89 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 3H), 4.69-4.60 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.25-1.32 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 542.2
실시예 50: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-사이클로헥실-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 사이클로헥실아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00099
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.30 (s, 2H), 0.89 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 419.2
실시예 51: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-헥실페닐)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 4-헥실아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00100
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 8H), 1.24 (s, 2H), 0.89 (m, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 497.3
실시예 52: 4-(7-( (R) -3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-( (S) -3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-3-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 3-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00101
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530.3
실시예 53: 4-(7-( (R) -3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-( (S) -3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-3-메톡시벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 4-포밀-3-메톡시벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00102
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (s, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 542.3
실시예 54: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00103
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.53 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 467.2
실시예 55: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)-3 H- 이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 1-메틸-1H-인다졸-5-아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00104
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 467.2
실시예 56: 4-(7-(( R )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-( S )-3-메톡시피페리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00105
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.02-7.97 (m, 2H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.54-7.50 (dd, 1H), 7.40-7.34 (t, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.71-6.69 (d, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.59-3.32 (m, 11H), 3.32-3.05 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.50-1.45(m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 544.2
실시예 57: 4-(7-(( R )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00106
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.38 (m, 3H), 4.50 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.33 (m, 8H), 3.01 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.27 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.69 (m, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 543.3
실시예 58: (R) -4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(벤조[ d ]티아졸-5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 벤조[d]티아졸-5-아민을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00107
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.27 (s, 2H), 0.90 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 470.2
실시예 59: 4-(7-( R )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플로로-4-(( S )-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00108
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 12H), 2.69 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.48 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 544.3
실시예 60: (S) -2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4,5]데칸-2-카복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00109
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.53 (m, 2H), 4.11-3.90 (m, 5H), 3.48 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (m, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 570.2
실시예 61: 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(옥타히드로-6 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-6-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00110
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 3H), 1.87 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 556.2
실시예 62: 4-(7-(( S )-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (S)-피페리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00111
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.04-7.97 (m, 2H), 7.86-7.82 (d, 1H), 7.53-7.50 (dd, 1H), 7.38-7.32 (t, 1H), 6.71-6.69 (d, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.45-3.29 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.88-1.68 (s, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530.2
실시예 63: 4-(7-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00112
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.00-7.85 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.54-7.51 (dd, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.56-6.49 (m, 3H), 4.12 (s, 1H), 3.49-3.17 (m, 11H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 6H), 1.54-1.49 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 556.2
실시예 64: 4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00113
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.68-7.64 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.46-6.43 (d, 1H), 6.37-6.32 (d, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.82-3.79 (s, 1H), 3.52-3.37 (m, 7H), 2.29-2.07 (m, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 516.2
실시예 65: 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4,4]노난-2-카복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00114
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.42 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 556.2
실시예 66: (S) -2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3,5]노난-2-카복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00115
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.93 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.16 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.08 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 556.2
실시예 67: 4-(7-(( R )-3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00116
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.98 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.53 (m, 3H), 4.59-4.39 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 9H), 3.16 (m, 2H), 2.40-1.22 (m, 9H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 544.2
실시예 68: 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(테트라히드로-1 H -푸로[3,4- c ]피롤-5(3 H )-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤을 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00117
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.10-3.83 (m, 7H), 3.62 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 543.2
실시예 69: (S)- 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,6-디아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일) 벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 2,6-디아자스파이로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00118
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.68-7.64 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.46-6.43 (d, 1H), 6.37-6.32 (d, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.82-3.79 (s, 1H), 3.52-3.37 (m, 7H), 2.29-2.07 (m, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 528.2
실시예 70: (S)- 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(3,9-디아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일) 벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 3,9-디아자스파이로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00119
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.02-7.93 (m, 2H), 7.71-7.67 (dd, 1H), 7.50-7.47 (dd, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 7.37-7.34 (t, 1H), 6.71-6.70 (d, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.12-4.02(m, 7H), 3.29 (s, 3H), 3.29-3.11(m, 5H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 8H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 584.2
실시예 71: 4-(7-(3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00120
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24-8.23 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.23-7.167 (m, 1H), 6.63-6.61 (d, 1H), 6.46-6.43 (d, 1H), 6.38-6.34 (d, 1H), 4.91-4.87 (d, 1H), 4.60-4.56(d, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.59-3.37 (m, 13H), 2.39 (s, 2H), 2.23-2.19 (m, 4H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 556.2
실시예 72: (S) -2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 1-메틸피페라진을 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것과 단계 6)을 실시하지 않는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00121
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.71 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.69 (d, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 2.16 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 530.3
실시예 73: 4-(7-(( R )-3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플루오로-4-(테트라히드로-1 H -푸로[3,4- c ]피롤-5(3 H )-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 2-플루오로-4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00122
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.71 (t, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 6H), 1.53 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 556.3
실시예 74: 4-(7-(( R )-3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3- (메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00123
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.49 (m, 11H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.50 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 558.3
실시예 75: 4-(7-( (S) -3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-( (S) -3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-(피페리딘-3-일메틸)카바메이트를 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00124
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (s, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 544.3
실시예 76: 1-(2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(( S )-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-7-일)피페리딘-2-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 2)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 피페리딘-3-카보니트릴을 이용하는 것과 단계 3)에서 p-톨루이딘 대신 (S)-2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)아닐린을 이용하는 것과 단계 5)에서 4-포밀벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-포밀벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112020010376137-pat00125
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.47(m, 8H), 3.00 (m, 1H), 2.12 (m, 5H), 1.83 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z = 540.2
[표 1]
Figure 112020010376137-pat00126
Figure 112020010376137-pat00127
Figure 112020010376137-pat00128
Figure 112020010376137-pat00129
Figure 112020010376137-pat00130
Figure 112020010376137-pat00131
Figure 112020010376137-pat00132
Figure 112020010376137-pat00133
Figure 112020010376137-pat00134
Figure 112020010376137-pat00135
Figure 112020010376137-pat00136
Figure 112020010376137-pat00137
Figure 112020010376137-pat00138
Figure 112020010376137-pat00139
Figure 112020010376137-pat00140
Figure 112020010376137-pat00141
시험예 1: LSD1 히스톤 데메틸라제 저해제 생화학적 분석
상기 합성 화합물들의 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)에 대한 생화학적 저해 활성을 측정하였다. 활성 측정은 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1) 형광 분석 키트 (BPS Bioscience사, 카달로그 번호 50106)를 이용하였다. 이 분석 키트는 재조합 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1) 효소의 활성을 측정하도록 설계 되었는데 LSD1이 히스톤 H3의 Lys4 잔기를 탈메틸화 할 때 생성되는 H2O2를 HRP/Amplex Red 시약과 반응시켜 생기는 형광성의 레소루핀(Resorufin)을 측정함으로써 탈메틸화를 확인하는 방법이다.
하기 표 2에 화합물의 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)에 대한 활성 억제를 나타내었으며, 이때 결과는 IC50 로 나타내었다. 대조물질로서는 GSK2879552 (미국GSK사)를 사용하였다.
[표 2]
Figure 112020010376137-pat00142
시험예 2: 세포 성장 억제 시험
상기 합성 화합물에 대하여 NCI-H1417 세포에 대한 세포 성장 억제를 확인하였다. 상기 합성 화합물을 10일 동안 세포에 처리한 후 세포 성장 억제 확인 시험에는 발광 세포 능력 분석 장치 (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay; Promega, USA)를 이용하였다. 이 시험은 대사적 활성 세포의 존재를 나타내는 ATP 정량을 바탕으로 ATP의 양에 따라 비례하는 발광 신호를 측정함으로써 생존 세포 수를 결정하는 시스템이다. 하기 표 3에 화합물의 NCI-H1417세포를 50% 억제하는 것에 대한 결과(GI50)를 나타내었으며 대조물질로서는 GSK2879552를 사용하였다.
[표 3]
Figure 112020010376137-pat00143

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112022017632849-pat00144

    상기 화학식 1 중,
    Figure 112022017632849-pat00145
    는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피라졸로피리딘일기, 피롤로피리딘일기, 벤조이미다졸일기, 벤조피라졸일기, 벤조티오펜일기, 퀴놀린일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 푸로피롤일(furopyrrolyl)기, 벤조푸란일기, 벤조디옥신일기, 벤조피란일기, 인단일기, 인덴일기, 나프틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 및 사이클로헵틸기 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    각각의 R1은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아세틸옥시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C1-C6알킬기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시(C1-C6알킬)아미노기, C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C3-C9사이클로알킬기, C3-C9사이클로알콕시기, 할로C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알콕시기, 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 및
    Figure 112022017632849-pat00173
    중에서 선택되는 어느 하나이고;
    이 때 상기 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 또는
    Figure 112022017632849-pat00174
    는
    할로겐, 히드록시기, 아세테이트기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기 및 할로C3-C6사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    상기
    Figure 112022017632849-pat00146
    는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로C5-C14사이클릭기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 인돌일기, 디히드로인돌일기, 옥타히드로인돌일기, 옥타히드로이소인돌일기, 푸로피롤일(furopyrrolyl)기, 피롤로피리딘일기, 아자바이사이클로C8-C10알칸일기, 및 디아자바이사이클로C8-C12사이클릭기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C2-C6알켄일기, 할로C2-C6알켄일기, C2-C6알킨일기, 할로C2-C6알킨일기, C3-C9사이클로알킬기, 할로C3-C9사이클로알킬기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
    m은 0 내지 8의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고;
    n은 0 내지 10의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하다.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 및 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나인 화합물.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기
    Figure 112020010376137-pat00154
    는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로C7-C12사이클릭기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 푸로[3,4-c]피롤일기, 피롤로[2,3-c]피리딘일기, 아자바이사이클로C8-C10알칸일기, 및 디아자바이사이클로C8-C12사이클릭기 중에서 선택되는 어느 하나인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    Figure 112022017632849-pat00155
    는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피라졸로피리딘일기, 피롤로[2,3-b]피리딘일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 푸로[3,4-c]피롤일(furo[3,4-c]-pyrrolyl)기, 인단일기, 인덴일기, 및 사이클로헥실기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 R1은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시기, 티올기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    Figure 112022017632849-pat00159
    는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로헵탄일기, 디아자스피로노난일기, 디아자스피로데칸일기, 디아자스피로운데칸일기, 디아자바이사이클로노난일기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤일기, 옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘일기, 및 아자바이사이클로C8-C10알칸일기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, 아미노기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
    m은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고,
    n은 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하다.
  7. 청구항 1에 있어서,
    Figure 112022017632849-pat00160
    는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피롤로[2,3-c]피리딘일기, 인다졸일기, 인단일기, 벤조티아졸일기, 테트라히드로푸로[3,4-c]피롤일기, 및 사이클로헥실기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 R1은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시기, 티올기, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 및 할로C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기
    Figure 112022017632849-pat00163
    는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제판일기, 디아자스피로[3,3]헵탄일기, 디아자스피로[3.5]노난일기, 디아자스피로[4.4]노난일기, 디아자스피로[4.5]데칸일기, 디아자스피로[5.5]운데칸일기, 디아자바이사이클로노난일기, 테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤일기, 옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘일기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일기, 및 디아자바이사이클로[3.3.1]노난일기를 형성할 수 있고;
    각각의 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록시기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C3-C6사이클로알킬아미노기, 및 할로C1-C3알킬아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
    m은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하고;
    n은 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하다.
  8. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 2으로 표시되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112022017632849-pat00164

    상기 화학식 2 중,
    Figure 112022017632849-pat00165
    는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 아제판일(azepinyl)기, 푸로[3,4-c]피롤일(furo[3,4-c]-pyrrolyl)기, 피롤로[2,3-c]피리딘일기, 및 아자바이사이클로C8-C10알칸일기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 Ra는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C3알킬기, 또는 C1-C3알콕시기이고;
    각각의 Rb는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 티올기, C1-C6알킬기, 할로C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기, C3-C6사이클로알콕시기, 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기,
    Figure 112022017632849-pat00166
    , 아미노기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시(C1-C6알킬)아미노기, C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기, 및 -N(Q13)(Q14) 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 Q13 및 Q14은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, C2-C6알켄일기, 할로C1-C6알킬기, C1-C6알킬히드록기, C1-C6알킬아미노기, C2-C6알켄일아미노기, C1-C6알콕시기, 할로C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기, 및 C3-C6헤테로사이클로알킬기 중에서 선택되는 어느 하나이고, 이들은 각각 히드록시기, 아미노기, C1-C3알킬기, 및 C1-C3알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    여기서 Rb가 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제티딘일기, 모르폴린일기, -C(O)-모르폴린일기, -O-(C1-C3알킬)-모르폴린일기, 또는
    Figure 112022017632849-pat00167
    인 경우,
    할로겐, C1-C3알킬기, 할로C1-C3알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알콕시기, 할로C1-C3알콕시기, 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환 또는 비치환될수 있고;
    여기서 Rb가 C1-C6알킬기 또는 C2-C6알켄일기인 경우에는, 2 이상의 Rb는 이들이 연결되어 있는 페닐기와 융합되어
    Figure 112022017632849-pat00168
    또는
    Figure 112022017632849-pat00169
    를 형성할 수 있고,
    여기서 Rb가 -N(Q13)(Q14)인 경우에는, 2 이상의 Rb가 이들이 연결되어 있는 페닐기와 융합되어
    Figure 112022017632849-pat00175
    ,
    Figure 112022017632849-pat00176
    또는
    Figure 112022017632849-pat00177
    를 형성하는 것이고;
    각각의 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아미노기, C1-C3알킬기, 아미노C1-C3알킬기, 할로C1-C6알킬기, C1-C3알킬아미노기, C1-C3디알킬아미노기, C1-C3알킬히드록시기, C3-C9사이클로알킬아미노기, 및 C3-C6사이클로알킬(C1-C3알킬)아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
    각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소, C1-C3알킬기, 또는 할로C1-C6알킬기이고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    t는 1 내지 2의 정수이고,
    u는 0 내지 6의 정수인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물 1 내지 76으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물:
    1) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조니트릴
    2) 4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    3) 4-(7-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    4) 4-(3-(4-사이클로프로필페닐)-7-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    5) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    6) 4-(7-(3-아미노피레리딘-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    7) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    8) 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(4-사이클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    9) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    10) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    11) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    12) 2-플루오로-4-(7-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    13) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    14) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    15) 4-(7-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    16) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(o-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    17) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(m-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    18) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    19) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    20) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    21) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(디에틸아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    22) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    23) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    24) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    25) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    26) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    27) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    28) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(p-톨일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    29) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    30) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시클로펜틸옥시)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    31) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    32) 1-(4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트
    33) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    34) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-메틸피페라진-1일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    35) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    36) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3-클로로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    37) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(모르폴리노-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    38) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(모르폴리노-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    39) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    40) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    41) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    42) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    43) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-이소프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    44) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인돌-5일)-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-2-일)-2플로로벤조니트릴
    45) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(5-메틸피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
    46) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-사이클로헥실페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    47) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-비닐페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    48) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    49) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    50) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-사이클로헥실-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    51) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-헥실페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    52) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-플루오로벤조니트릴
    53) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-메톡시벤조니트릴
    54) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    55) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    56) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-3-메톡시피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    57) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    58) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(벤조[d]티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
    59) 4-(7-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플로로-4-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-
    3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
    60) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    61) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(옥타히드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    62) 4-(7-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    63) 4-(7-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    64) 4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    65) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    66) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    67) 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    68) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    69) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(2,6-디아자스파이로[3.3]헵탄-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일) 벤조니트릴
    70) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(3,9-디아자스파이로[5.5]운데칸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일) 벤조니트릴
    71) 4-(7-(3,7-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    72) 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
    73) 4-(7-(3-아미노아제판-1-일)-3-(2-플로로-4-(테트라하이드로-1H-플로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
    74) 4-(7-(아미노아제판-1-일)-3-(2-플로로-4-(3-메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플로로벤조니트릴
    75) 4-(7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
    76) 1-(2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피페리딘-2-카보니트릴.
  10. 유효 성분으로서 청구항 1, 3, 및 5 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 암 또는 신생물성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 청구항 10에 있어서, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 암 또는 신생물성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 약학적으로 허용되는 추가적인 약제와 병용되는 약학적 조성물.
  13. 청구항 10에 있어서, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼으로 제제화되는 약학적 조성물.
KR1020200011623A 2019-02-01 2020-01-31 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 KR102412632B1 (ko)

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