KR20130106358A - 피라졸로퀴놀린 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 PDE9 저해 작용을 가지며, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명자들은 PDE9 저해 작용을 가지며, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대해서 검토하여, 피라졸로퀴놀린 화합물이 PDE9 저해 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 피라졸로퀴놀린 화합물은 PDE9 저해 작용을 가지며, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

피라졸로퀴놀린 화합물{PYRAZOLOQUINOLINE COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 특히 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 피라졸로퀴놀린 화합물에 관한 것이다.

배뇨 기능의 중요한 역할은 축뇨와 배뇨인데, 이는 방광과 요도의 협조 작용에 의해 조절되고 있다. 즉, 축뇨시에는 방광 평활근이 이완하고, 요도 괄약근이 수축함으로써 요도 저항이 높은 상태가 유지되어 배뇨 자제(urinary continence)가 유지된다. 한편, 배뇨시에는 방광 평활근이 수축함과 동시에 요도 평활근은 이완하고, 외요도 괄약근의 수축도 억제된다. 배뇨 기능의 장애로는 축뇨시에 뇨를 유지할 수 없는 과활동 방광 등의 축뇨 장애와, 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 배뇨시에 충분히 뇨를 배출할 수 없는 배뇨 장애가 있다. 이 2가지 장애는 겹쳐서 발현되는 경우도 있다.

과활동 방광 등의 축뇨 장애의 치료에 있어서는 항콜린제가 많이 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 충분한 치료 효과를 얻을 수 없으며, 항콜린 작용에 기초하는 부작용(구내 건조, 소화기 증상, 졸음 증상, 부정맥 등)이 나타나서, 종종 투여를 중단하는 경우가 있다. 또한 항콜린제는 방광 수축력도 저하시키기 때문에, 전립선 비대증 등의 요도 폐색에 수반되는 빈뇨·요실금에는 금기이다.

배뇨 장애는 배뇨시의 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 야기된다. 요도 저항의 증가를 야기하는 질환으로는 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장애가 잘 알려져 있으며, 이것은 전립선 조직의 결절성 비대에 의해 요도가 폐색되는 것을 특징으로 한다. 현재 α₁ 수용체 길항약이 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장애의 치료 목적으로서 사용되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조). 요도 저항의 증가는 그 외에도, 당뇨병, 노화, 척수 손상, 골반내 수술 등의 신경 장애에 의한 배뇨시의 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전 등의 기능적 폐색이 요인이 된다. 이러한 질환의 환자에게는 α₁ 수용체 길항약이 무효한 예가 많이 존재한다. 한편, 저활동 방광, 무수축 방광 또는 신경인성 방광 등으로 불리는 배뇨시의 방광 수축력 저하에 의해서도 배뇨 장애는 야기된다. 이 배뇨시 방광 수축력을 저하시키는 요인으로는 노화, 당뇨병, 파킨슨병이나 다발성 경화증 등의 신경질환, 척수 손상, 골반내 수술에 의한 신경 장애가 알려져 있다. 배뇨시 방광 수축력 저하에 대한 치료약으로는, 무스카리닉 수용체 자극약인 염화베타네콜 또는 콜린에스테라아제 저해약인 브롬화디스티그민이 있다. 어느 약제든 부작용이 있으며, 치료약으로서의 만족도가 낮다(예를 들면, 비특허문헌 2 및 3을 참조). 이상과 같은 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 야기되는 배뇨 장애에 있어서는 배뇨 후의 잔뇨가 관찰된다. 증가한 잔뇨는 유효 방광 용량의 저하를 야기하여, 빈뇨 등의 과활동 방광 증상이나, 수신증과 같은 위독한 증상을 야기하는 경우가 있기 때문에, 현행 치료약보다 유효한 치료약이 요망되고 있다.

평활근에는 일산화질소(NO)에 의한 이완계가 존재하는 것이 알려져 있으며, 신경 종말 또는 국소에서 생산된 NO는 평활근 세포 내에 존재하는 가용성 구아닐산 시크라아제를 활성화시킨다. 활성화된 구아닐산 시크라아제는 세포내 환상 구아노신1인산(cGMP)을 상승시킨다. 한편, cGMP는 그의 분해 효소인 포스포디에스테라아제(PDE)에 의해 5'-GMP로 분해된다. 세포내 cGMP 농도의 상승은 평활근 이완에 크게 기여하는 것으로 생각된다. 그 때문에, NO-cGMP계의 저하는 평활근의 이완 부전을 야기한다. 예를 들면, 상술한 전립선 비대증에서의 요도 폐색을 나타내는 환자 또는 노령자에게서는, 현저히 NO 생산이 저하되어 있다고 보고되어 있다(비특허문헌 4 및 5).

cGMP를 특이적으로 분해하는 PDE의 서브 타입(subtype)으로서 PDE5, PDE6 및 PDE9가 알려져 있으며, 그 중에서도 PDE9는 PDE5 및 PDE6에 비해 높은 기질 친화성을 갖고 있다(비특허문헌 6). 또한, 각종 조직에서의 발현 분포에 있어서, PDE9는 인간 전립선부에 높은 발현이 관찰되는 점에서(비특허문헌 7) 하부 요로 조직에서의 평활근 이완에 중요한 역할을 하고, 그의 저해약은 상기 조직에서의 cGMP를 통해 요도의 이완을 항진한다. 그 때문에, PDE9 저해약은 요도 저항의 증가에 의한 배뇨 장애에 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 동 저해약은 요도 저항을 감소시키기 때문에, 방광 수축력이 저하된 배뇨 장애에도 효과를 기대할 수 있다. 또한, 이러한 배뇨 장애의 개선에 따른 잔뇨의 감소는 빈뇨 등의 과활동 방광 증상의 개선 또는 신장 장애의 회피로 이어진다. 그 때문에, PDE9 저해약은 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각된다.

예를 들면, PDE5 및/또는 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서, 특허문헌 1 및 2에는 각각 하기 화학식 (A) 및 (B)로 표시되는 퀴녹살린 유도체가 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 3 및 4에는 각각 PDE5 및/또는 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서, 티에노피리미딘 유도체 및 퀴나졸린 유도체가 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 5 내지 12에는 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서, 피라졸로피리딘 유도체가 개시되어 있다.

또한, 특허문헌 13 내지 17에는 하기 화학식 (C) 내지 (G)로 표시되는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않으며, 또한 이들 화합물이 PDE9 저해 작용을 갖는 점이나 배뇨 기능의 장애의 치료에 사용할 수 있는 점은 기재되어 있지 않다.

(화학식에서의 기호는 각각 해당 공보를 참조할 것)

국제 공개 제2008/072779호 공보 국제 공개 제2008/072778호 공보 국제 공개 제2006/135080호 공보 국제 공개 제2008/018306호 공보 국제 공개 제2010/026214호 공보 국제 공개 제2010/084438호 공보 국제 공개 제2009/068617호 공보 국제 공개 제2009/121919호 공보 국제 공개 제2008/139293호 공보 국제 공개 제2004/018474호 공보 국제 공개 제2003/037432호 공보 국제 공개 제2003/037899호 공보 국제 공개 제2005/028474호 공보 일본 특허 공개 제2006-45118호 공보 국제 공개 제2007/115232호 공보 일본 특허 공개 (평)5-132484호 공보 유럽 공개 특허 제476544호 공보

Thiyagarajan, M., Pharmacology, 65: pp.119-128(2002) Shah, P. J. R., et al., Br. J. Urol., 55: pp.229-232(1983) Finkbeiner, A. E., J. Urol., 134: pp.443-449(1985) Bloch, W., et al., Prostate, 33: pp.1-8(1997) Toprakqi, M., et al., Int. J Clin. Lab. Res., 30: pp.83-85(2000) Fisher, D. A., et al., J. Biol. Chem., 273: pp.15559-15564(1998) Rentero, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 301: pp.686-692(2003)

본 발명자들은 PDE9 저해 작용을 가지며, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 및 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 화학식 (I)의 화합물이 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

(화학식에서, R¹과 R²는, 한쪽이 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 다른 쪽이 화학식 (II)의 기이고,

R³은 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶은 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고,

R^a와 R^b는 동일 또는 상이하며, 수소, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환이고, 또는

R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있음)

또한, 본 발명은 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염.

(화학식에서, R¹¹과 R²¹은, 한쪽이 수소, 할로겐, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 다른 쪽이 화학식 (II-1)의 기이고,

R³¹은 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환이고,

R⁴¹, R⁵¹ 및 R⁶¹은 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고,

R^a1과 R^b1는 동일 또는 상이하며, 수소, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환이고, 또는

R^a1과 R^b1은 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있음)

또한 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에 있어서 어느 한 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 상기 의약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 또는 치료제를 포함한다.

또한, 본 발명은 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염의 사용; 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염의 사용; 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료용을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염; 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한 "대상"이란, 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이고, 어떤 양태로서는 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.

또한, 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 따라서, 본 명세서에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 설명은 화학식 (I-1)의 화합물의 설명도 포함한다.

본 명세서에서 "축뇨 장애"란, 축뇨시에 뇨를 유지할 수 없는 "축뇨 기능 장애(storage dysfunction)"를, "배뇨 장애"란 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 배뇨시에 충분히 뇨를 배출할 수 없는 "배뇨 기능 장애(voiding dysfunction)"를 나타낸다(문헌 [Neurourol Urodynam, 21: pp.167-178(2002)]).

본 명세서에서, "방광·요로계 질환"은 "하부 요로 기능 장애(lower urinary tract dysfunction)" 및 하부 요로 기능 장애에 기인해서 발생하는 증상인 "하부 요로 증상(lower urinary tract symptoms: LUTS)"(문헌 [Neurourol Urodynam, 21: pp.167-178(2002)])을 포함하는 것으로서 사용된다. 따라서, "방광·요로계 질환"에는 "축뇨 장애" 및 "배뇨 장애"를 포함하는 것으로서 사용된다.

본 발명에서, 방광·요로계 질환에는 어떤 양태로서 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 과활동 방광, 및 이들에 있어서의 하부 요로 증상, 및 전립선 비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로결석, 및 이에 따른 하부 요로 증상 등이 포함된다.

별도의 양태로서 방광·요로계 질환에는, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 및 이들에 있어서의 하부 요로 증상, 및 전립선 비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로결석, 및 이에 따른 하부 요로 증상 등이 포함된다.

또한 별도의 양태로서 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 및 이들에 있어서의 하부 요로 증상, 및 전립선 비대증이나 그에 따른 하부 요로 증상 등이 포함된다.

또한 다른 양태로서는 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 및 이들에 있어서의 하부 요로 증상, 및 전립선 비대증 및 그에 따른 하부 요로 증상 등이 포함된다.

본 발명에서, 축뇨 장애에는 구체적으로 예를 들면 과활동 방광, 및 요의절박감, 빈뇨, 절박성 요실금, 야간 빈뇨 등의 과활동 방광 증상 등이 포함된다.

본 발명에서, 배뇨 장애에는 요도 저항의 증가에 의한 배뇨 장애 및 방광 수축력 저하에 의한 배뇨 장애가 포함된다. 어떤 양태로서 구체적으로 예를 들면 저활동 방광에서의 배뇨 장애, 저긴장성 방광에서의 배뇨 장애, 무수축 방광에서의 배뇨 장애, 신경인성 방광에서의 배뇨 장애, 배뇨근 저활동에서의 배뇨 장애, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에서의 배뇨 장애, 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애, 만성 전립선염에 따른 배뇨 장애, 요로결석에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염에 따른 배뇨 장애, 배뇨근 저활동에 따른 배뇨 장애 등이 포함된다.

별도의 양태로서 배뇨 장애에는, 저활동 방광에서의 배뇨 장애, 저긴장성 방광에서의 배뇨 장애, 무수축 방광에서의 배뇨 장애, 배뇨근 저활동에서의 배뇨 장애, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에서의 배뇨 장애, 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애 등이 포함된다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 PDE9 저해 작용을 가지며, PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예를 들면 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환, 별도의 양태로는 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 과활동 방광, 및 이들에 있어서의 하부 요로 증상, 및 전립선 비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로결석, 및 이에 따른 하부 요로 증상 등의 질환, 또한 별도의 양태로는 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 신경인성 방광, 배뇨근 저활동, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로결석 등의 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

"저급 알킬"이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C_{1 -6}이라고 약기함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, n-헥실 등이다. 별도의 양태로는 C_{1 -4} 알킬이고, 또 다른 양태로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.

"저급 알킬렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C_{1 -6}의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다.

"할로겐"은 F, Cl, Br, I를 의미한다.

"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 별도의 양태로는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로는 트리플루오로메틸이다.

"시클로알킬"이란, C_{3 -10}의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 별도의 양태로는 C_{3 -8} 시클로알킬이고, 또 다른 양태로는 C_3-6 시클로알킬이고, 또 다른 양태로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.

"아릴"이란, C_{6 -14}의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이고, C_{5 -8} 시클로알켄과 그의 이중 결합 부위에서 축합된 환기를 포함한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 1-테트라히드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루오레닐 등이다. 별도의 양태로는 페닐, 1-테트라히드로나프틸이다.

"헤테로환"이란, i) 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의, 별도의 양태로는 5 내지 7원의 단환 헤테로환, 및 ii) 상기 단환 헤테로환이 단환 헤테로환, 벤젠환, C_{5 -8} 시클로알칸 및 C_{5 -8} 시클로알켄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로환에서 선택되는 환기를 의미하며, 스피로환기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.

"헤테로환"으로서 이하의 양태를 들 수 있다.

(1) 단환식 포화 헤테로환

(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐 등;

(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;

(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오페닐 등;

(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사티올라닐 등;

(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;

(2) 단환식 불포화 헤테로환기

(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;

(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;

(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐 등;

(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 디히드로옥사티오피라닐 등;

(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 푸릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴 등;

(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기

(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 퀴누클리디닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로피롤로피롤릴 등;

(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 트리티아디아자인데닐, 디옥솔로이미다졸리디닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸 등;

(c) 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 2, 6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일 등;

(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기

(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐(2,3-디히드로인돌릴), 이소인돌리닐(1,3-디히드로이소인돌릴), 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 디히드로피롤로피리딜, 디히드로피롤로피리미디닐, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 테트라히드로나프틸리디닐, 테트라히드로피리도피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로피롤로피라지닐, 헥사히드로피롤로피라지닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로피리도나프틸리디닐, 테트라히드로피리도인돌릴, 헥사히드로피리도인돌릴, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로카르볼리닐, 테트라히드로트리아졸로피라지닐 등;

(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로피리도옥사지닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로옥사졸로피리딜, 테트라히드로티아졸로피리딜, 테트라히드로이속사졸로피리딜 등;

(c) 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조티에닐, 벤조디티오피라닐, 디벤조티에닐 등;

(d) 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;

(e) 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 디벤조푸라닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등;

(5) 스피로환기

(a) 포화 결합만으로 이루어지는 것, 예를 들면 아자스피로[4,4]노닐, 아자스피로[4,5]데실, 디아자스피로[4,5]데실, 트리아자스피로[4,5]데실, 아자스피로[5,5]운데실, 디아자스피로[5,5]운데실, 옥사아자스피로[4,5]데실 등;

(b) 불포화 결합을 갖는 것, 예를 들면 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜], 스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딜], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딜], 3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-피페리딜], 1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리딜] 등;

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 다환식 질소 함유 헤테로환의 치환기에서의 "헤테로환", 또는 R^a 및 R^b에서의 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로환"에서의 "헤테로환"의 구체적인 예로는, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 단환식 질소 함유 헤테로환의 치환기에서의 "헤테로환"의 구체적인 예로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오페닐, 인돌리닐(2,3-디히드로인돌릴), 디히드로퀴놀릴 등을 들 수 있다. 또한 다른 양태로는 피리딜을 들 수 있다.

R³에서의 "포화 헤테로환"이란, 상기한 "헤테로환"의 (1) 단환식 포화 헤테로환 및 (3) 축합 다환식 포화 헤테로환에 기재된 기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 별도의 양태로는 단환식 포화 헤테로환이고, 또한 다른 양태로는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜이다.

R³에서의 "포화 헤테로환"의 구체적인 예로는 "산소 함유 포화 헤테로환", "단환식 질소 함유 포화 헤테로환"을 들 수 있다.

R³에서의 "포화 헤테로환"의 예인 "산소 함유 포화 헤테로환"이란, 상기한 "헤테로환"의 (1)(b), (1)(d), (1)(e), (3)(b), (3)(c) 등 중, 적어도 1개의 산소 원자를 포함하고 있는 포화 헤테로환을 말한다. 별도의 양태로는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 단환식 포화 헤테로환이며, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등이다.

R³에서의 "포화 헤테로환"의 예인 "산소 함유 포화 헤테로환"의 구체적인 예로는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐을 들 수 있다. 별도의 양태로는 테트라히드로피라닐을 들 수 있으며, 또한 별도의 양태로는 테트라히드로푸라닐을 들 수 있다.

R³에서의 "포화 헤테로환"의 예인 "단환식 질소 함유 포화 헤테로환"이란, 상기한 "헤테로환"의 (1)(a), (1)(b) 등에 기재한 기와 같이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하며, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 더 포함하고 있을 수도 있는 단환식 포화 헤테로환을 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 별도의 양태로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐 또는 디아제파닐이다.

R³에서의 "포화 헤테로환"의 예인 "단환식 질소 함유 포화 헤테로환"의 구체적인 예로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐을 들 수 있다. 별도의 양태로는 피롤리디닐 또는 피페리딜을 들 수 있다.

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "단환식 질소 함유 헤테로환"이란, 상기한 "헤테로환"의 (1)(a), (1)(b), (2)(a) 및 (2)(b) 등에 기재한 기와 같이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하며, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 더 포함하고 있을 수도 있는 단환식 포화 헤테로환 또는 단환식 불포화 헤테로환으로서, 질소 원자에 결합손을 갖는 기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 별도의 양태로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐 또는 디아제파닐이다.

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "단환식 질소 함유 헤테로환"의 구체적인 예로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 들 수 있다. 별도의 양태로는 피페리딜 또는 피페라지닐을 들 수 있다. 또한 별도의 양태로는 피페리딜을 들 수 있다. 또한 다른 양태로는 피페라지닐을 들 수 있다.

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "다환식 질소 함유 헤테로환"이란, 상기한 "헤테로환"의 (3)(a), (3)(b), (4)(a) 및 (4)(b) 등에 기재한 기와 같이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하며, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자를 더 포함하고 있을 수도 있는 2 내지 3환식의 축합 다환식 포화 헤테로환 또는 2 내지 3환식 축합 다환식 불포화 헤테로환으로서, 질소 원자에 결합손을 갖는 기를 의미한다. 또한, 상기한 "헤테로환"의 (5) 스피로환에 기재한 기 중, 1개 이상의 질소 원자를 갖는 기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 별도의 양태로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 디히드로피롤로피리미디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로피리도옥사지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로피리도피리미디닐, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로옥사졸로피리딜, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로피롤로피라지닐, 헥사히드로피롤로피라지닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피라지닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 테트라히드로티아졸로피리딜, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로피리도나프티리디닐, 헥사히드로피리도인돌릴, 테트라히드로이속사졸로피리딜, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로피리도인돌릴, 테트라히드로트리아졸로피라지닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜], 1H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딜], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딜], 디아자스피로[4,5]데실, 디아자스피로[5,5]운데실이다.

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "다환식 헤테로환"의 구체적인 예로는, 인돌리닐(2,3-디히드로인돌릴), 이소인돌리닐(1,3-디히드로이소인돌릴), 디히드로피롤로피리딜, 헥사히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로피롤로피라지닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜], 스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딜], 디아자스피로[4,5]데실, 또는 디아자스피로[5,5]운데실, 옥사아자스피로[4,5]데실, 옥타히드로피롤로피롤릴을 들 수 있다.

별도의 양태로는 인돌리닐(2,3-디히드로인돌릴), 이소인돌리닐(1,3-디히드로이소인돌릴), 디히드로피롤로피리딜, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자스피로[5,5]운데실, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜], 스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딜], 옥사아자스피로[4,5]데실, 옥타히드로피롤로피라지닐, 옥타히드로피롤로피롤릴을 들 수 있다.

또한 별도의 양태로는 디아자비시클로[2.2.1]헵틸을 들 수 있다.

"보호된 카르복시"기는 이하의 기를 포함할 수 있다.

(1) 에스테르기, 구체적으로는 -CO-O-저급 알킬, -CO-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -CO-O-저급 알킬렌-아릴, -CO-O-저급 알킬렌-O-아릴 등을 들 수 있다. 별도의 양태로는 -CO-O-저급 알킬을 들 수 있다.

(2) 카르바모일기, 구체적으로는 -CO-NH₂, -CO-NH-저급 알킬, -CO-N(저급 알킬)₂, -CO-N(저급 알킬)-아릴, -CO-N(저급 알킬)-헤테로환, -CO-N(저급 알킬)-(저급 알킬렌-아릴), -CO-NH-저급 알킬렌-OH, -CO-NH-헤테로환 등을 들 수 있다. 별도의 양태로는 -CO-NH₂, -CO-NH-저급 알킬 또는 -CO-N(저급 알킬)₂, -CO-NH-헤테로환을 들 수 있다.

본 명세서에서 "치환되어 있을 수도 있다"란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수도 있다.

R¹과 R²에서의 "각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬"에서의 치환기로는, 예를 들면 -OH, -O-저급 알킬, -NH₂, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂ 및 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬"에서의 치환기의 별도의 양태로는 -O-저급 알킬이다.

R³에서의 "각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환"에서의 치환기로는, 예를 들면 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 할로겐, 저급 알킬, 산소 함유 포화 헤테로환, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴, -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬을 들 수 있다.

R³에서의 "치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬"에서의 치환기의 별도의 양태로는, 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 또는 산소 함유 포화 헤테로환을 들 수 있다. 또한 별도의 양태로는 시클로프로필 또는 시클로부틸을 들 수 있다. 또한 다른 양태로는 할로겐으로 치환된 시클로알킬을 들 수 있다. 또한 또 다른 양태로는 할로겐으로 치환된 시클로부틸을 들 수 있다. 또한 별도의 양태로는 테트라히드로피라닐을 들 수 있다.

R³에서의 "치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬"에서의 치환기의 별도의 양태로는 할로겐 또는 -O-저급 알킬을 들 수 있다.

또한 별도의 양태로는 할로겐을 들 수 있다.

또한 다른 양태로는 -O-저급 알킬을 들 수 있다.

R³에서의 "치환되어 있을 수도 있는 포화 헤테로환"에서의 치환기의 별도의 양태로는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴, -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬을 들 수 있다.

또한 별도의 양태로는 저급 알킬을 들 수 있다.

R^a 및 R^b에서의 "각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환"에서의 치환기로는, 예를 들면 할로겐; -OH; 저급 알킬; -O-저급 알킬; 할로게노 저급 알킬; -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환 및 -N(저급 알킬)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -NH₂; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)₂; -N(저급 알킬)(시클로알킬); -N(저급 알킬)(아릴); G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -CO-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 또는 -CO-N(저급 알킬)(헤테로환)을 들 수 있다.

R^a 및 R^b에서의 "치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬"에서의 치환기의 별도의 양태로는 -OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환 및 -N(저급 알킬)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -NH₂; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)₂; -N(저급 알킬)(시클로알킬); -N(저급 알킬)(아릴); G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 또는 -CO-N(저급 알킬)(헤테로환)을 들 수 있다.

R^a 및 R^b에서의 "치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬"에서의 치환기의 별도의 양태로는, G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환을 들 수 있다. 또한 별도의 양태로는 헤테로환을 들 수 있다.

R^a 및 R^b에서의 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로환"에서의 치환기의 별도의 양태로는, 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴)을 들 수 있다. 또한 별도의 양태로는 저급 알킬렌-아릴을 들 수 있다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "각각 치환되어 있을 수도 있는, 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기란, 예를 들면 할로겐; -OH; 옥소(=O); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 시아노; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, -OH, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OH, -COOH, 보호된 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로환, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬; -COOH; 보호된 카르복시; -NH₂; -NH-저급 알킬; -N(할로게노 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬)₂; -O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -O-시클로알킬; -CO-저급 알킬; -CO-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -CO-NH-헤테로환을 들 수 있다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 별도의 양태로는, -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시클로알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 또는 -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 또 다른 양태로는, 할로겐; -OH; 옥소(=O); 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 할로겐, -OH, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -COOH; 보호된 카르복시; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); -N(할로게노 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬)₂; -O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -O-시클로알킬; -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -CO-NH-헤테로환; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OH, -COOH, 보호된 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로환, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 또 다른 양태로는, 할로겐; -OH; 옥소(=O); 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 할로겐, -OH, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -COOH; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-(저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-O-(아릴); 저급 알킬렌-O-(헤테로환); 저급 알킬렌-O-(시클로알킬); -N(할로게노 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬)₂; -O-(-COOH로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -O-(할로겐 또는 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -O-시클로알킬; -CO-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -CO-NH-헤테로환; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OH, -COOH, 시아노, 아릴, 헤테로환, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 또 다른 양태로는, -OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 또 다른 별도의 양태로는, -OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 아릴; 할로겐 및 저급 알킬에서 선택되는 기로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 피리딜; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 추가의 별도의 양태로는, 할로겐 또는 시클로알킬로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 또 다른 별도의 추가 양태로는, 할로겐으로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 별도의 양태로는, 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 또는 -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고, 또한 다른 양태로는 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-시클로알킬; 또는 -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 또다른 별도의 양태로는, G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-O-저급 알킬이다.

R^a 및 R^b가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 추가의 또 다른 양태로는, 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이다.

G₁군은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -O-헤테로환, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-헤테로환, -O-할로게노 저급 알킬, -N(저급 알킬)₂, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂, 저급 알킬렌-헤테로환, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환, -COOH 및 보호된 카르복시이다.

별도의 양태로는 -O-헤테로환, -O-저급 알킬렌-헤테로환, -N(저급 알킬)₂, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂, 저급 알킬렌-헤테로환, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂ 및 헤테로환이다.

또한 별도의 양태로는 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -COOH 및 보호된 카르복시이다.

G₂군은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-헤테로환, -O-할로게노 저급 알킬, 시아노, -N(저급 알킬)₂, -NH-CO-저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬, 저급 알킬렌-헤테로환, 아릴, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환-COOH, 및 보호된 카르복시이다.

별도의 양태로는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 아릴 및 헤테로환이다.

또한 별도의 양태로는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 시아노, -N(저급 알킬)₂, -NH-CO-저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬, 저급 알킬렌-헤테로환 및 헤테로환이다. 또한 다른 양태로는 할로겐 또는 저급 알킬이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 임의의 양태를 이하에 나타내었다.

(1)

(1-1) R¹이 화학식 (II)의 기인, 화합물 또는 그의 염.

(1-2) R¹이 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로는 R¹이 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염. 또한 별도의 양태로서, R¹이 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, -O-저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 양태로는 R¹이 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로는 R¹이 메틸인, 화합물 또는 그의 염.

(2)

(2-1) R²가 화학식 (II)의 기인, 화합물 또는 그의 염.

(2-2) R²가 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로는 R²가 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

(3)

(3-1) R³이 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R³이 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), 또는 저급 알킬렌-산소 함유 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염. 또한 별도의 양태로는 R³이 저급 알킬렌-시클로프로필 또는 저급 알킬렌-시클로부틸인, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 양태로는 R³이 저급 알킬렌-(할로겐으로 2개 치환된 시클로부틸)인, 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로는 R³이 저급 알킬렌-테트라히드로피라닐인, 화합물 또는 그의 염.

(3-2) R³이 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R³이 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염. 또한 별도의 양태로는 R³이 시클로부틸 또는 시클로펜틸인, 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로는 R³이 할로겐으로 2개 치환된 시클로헥실인, 화합물 또는 그의 염.

(3-3) R³이 치환되어 있을 수도 있는 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염. 또한 별도의 양태로는 R³이 산소 함유 포화 헤테로환 또는 저급 알킬로 치환된 단환식 질소 함유 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 양태로는 R³이 저급 알킬로 치환된 피페리딜 또는 저급 알킬로 치환된 피롤리디닐인, 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 별도의 양태로는 R³이 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐인, 화합물 또는 그의 염.

(3-4) R³이 저급 알킬렌-(시클로알킬), 저급 알킬렌-(할로겐으로 2개 치환된 시클로알킬), 시클로알킬, 할로겐으로 2개 치환된 시클로알킬, 산소 함유 포화 헤테로환 또는 저급 알킬로 치환된 단환식 질소 함유 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서, R³이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 디플루오로시클로부틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 디플루오로로 치환된 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 메틸로 치환된 피페리딜 또는 메틸로 치환된 피롤리디닐인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로서, R³이 시클로알킬 또는 산소 함유 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 양태로서, R³이 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일인, 화합물 또는 그의 염.

또한 또 다른 양태로서, R³이 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 시클로부틸인, 화합물 또는 그의 염.

(4) R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로는 R⁴가 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

(5) R⁵가 수소인, 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로는 R⁵가 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

(6) R⁶이 수소인, 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로는 R⁶이 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

(7)

(7-1) R^a가 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a가 -OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환 및 -N(저급 알킬)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -NH₂; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)₂; -N(저급 알킬)(시클로알킬); -N(저급 알킬)(아릴); G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 및 -CO-N(저급 알킬)(헤테로환)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

(7-2) R^a가 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a가 G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로는 R^a가 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.

(7-3) R^a가 치환되어 있을 수도 있는 아릴인, 화합물 또는 그의 염.

(7-4) R^a가 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a가 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴)로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로는 R^a가 저급 알킬렌-아릴로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.

(8) R^b가 수소 또는 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^b가 수소인, 화합물 또는 그의 염.

(9) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 이것이 할로겐; -OH; 옥소(=O); 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 할로겐, -OH, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -COOH; 보호된 카르복시; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); -N(할로게노 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬)₂; -O-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -O-시클로알킬; -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -CO-NH-헤테로환; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OH, -COOH, 보호된 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로환, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 이것이 -OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있다 헤테로환); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(10-1) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 아제티디닐을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 아제티디닐을 형성하며, 이것이 -O-저급 알킬; 할로겐 및 저급 알킬에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; -N(할로게노 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬)₂-O-(아릴); 저급 알킬; 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(10-2) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리닐을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리닐을 형성하며, 이것이 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; 헤테로환; 및 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(10-3) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피롤리디닐을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피롤리디닐을 형성하며, 이것이 -OH; 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; -O-아릴; 할로겐 또는 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(10-4) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜을 형성하며, 이것이 할로겐; -OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; -COOH; 보호된 카르복시; -COOH 또는 보호된 카르복시로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(-COOH로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-헤테로환; 저급 알킬렌-O-헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -N(저급 알킬)₂; -O-(-COOH로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); -O-(할로겐 또는 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -O-시클로알킬; -CO-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); -CO-NH-헤테로환; -OH, -COOH, 보호된 카르복시, -O-시클로알킬 및 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜을 형성하며, 이것이 -OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(10-5) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페라지닐을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로서, R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페라지닐을 형성하며, 이것이 옥소(=O); 할로겐, -OH, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 할로겐 또는 -COOH로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-(저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-O-아릴; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OH, -COOH, 보호된 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로환, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 및 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페라지닐을 형성하며, 이것이 G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; 저급 알킬 및 할로겐에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(10-6) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐을 형성하며, 이것이 할로겐 또는 시클로알킬로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(11) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있다. 별도의 양태로는 상기 다환식 질소 함유 헤테로환은 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-시클로알킬; -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

또한 다른 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(12)

(12-1) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 2환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고, 별도의 양태로는 스피로 결합을 갖는 2환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는, 디히드로인돌리닐, 디히드로이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

또한 별도의 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자스피로[5,5]운데실, 옥사아자스피로[4,5]데실을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

또한 다른 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 디아자비시클로[2.2.1]헵틸을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(12-2) R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 3환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고, 별도의 양태로는 스피로 결합을 갖는 3환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 양태로는 R^a 및 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜]을 형성하는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(13) 상기 (1) 내지 (12)에 기재된 기 중 2개 이상의 조합인, 화합물 또는 그의 염.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에는, 상기 (13)에 기재한 바와 같은, 상기 (1) 내지 (12)에 기재된 기 중 1개 또는 2개 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이 포함되는데, 그의 구체예를 포함해서 이하의 양태도 들 수 있다.

(14) R¹이 화학식 (II)의 기이며 R²가 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 또는 (d) -O-저급 알킬이고, R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(15) (14)에서, R³이 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환이고, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소인, 화합물 또는 그의 염.

(16) R¹이 화학식 (II)의 기이고, R²가 수소, 할로겐, -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 또는 -O-저급 알킬이고, R³은 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환; 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,

R⁴, R⁵ 및 R ⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; 아릴; 헤테로환; 및 -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬에서 선택되는 1 내지 3의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.(여기서, 아릴은 G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고, 헤테로환은 G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음).

(17) R¹이 화학식 (II)의 기이고,

R²가 수소, 할로겐, -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고,

R³은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 또는 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 인돌리닐, 이소인돌리닐 및 디히드로피롤로피리딜에서 선택되는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 화합물로서, 상기 다환식 질소 함유 헤테로환은 할로겐, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬에서 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(18) R¹이 화학식 (II)의 기이고,

R²가 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 또는 (d) -O-저급 알킬이고,

R³이 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환; 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시클로알킬; 아릴; 헤테로환; 저급 알킬렌-아릴; 저급 알킬렌-헤테로환; 및 -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염(여기서, 아릴은 G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고, 헤테로환은 G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음).

(19) R¹이 화학식 (II)의 기이고,

R²가 수소 또는 저급 알킬이고,

R³이 시클로부틸 또는 테트라히드로피라닐이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르포릴에서 선택되는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염으로서, 상기 단환식 질소 함유 헤테로환은 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 및 저급 알킬에서 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(20) R¹이 수소 또는 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³은 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환, 또는 시클로알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시클로알킬; 보호된 카르복시; 아릴; 헤테로환; 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂; 저급 알킬렌-아릴; 저급 알킬렌-헤테로환; 저급 알킬렌-시클로알킬; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)₂; -O-아릴; -O-헤테로환; -CO-저급 알킬; -CO-헤테로환; 또는 -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염(여기서, 아릴은 G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고, 헤테로환은 G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음).

(21) R¹이 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³은 테트라히드로피라닐이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐에서 선택되는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염으로서, 상기 단환식 질소 함유 헤테로환은 -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환, 저급 알킬렌-(할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 아릴), 저급 알킬렌-헤테로환, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)₂, -O-저급 알킬, -O-헤테로환, -N(저급 알킬)₂, -CO-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환), 및 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(22) R¹과 R²가, 한쪽이 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이고,

다른 쪽이 화학식 (II)의 기이고,

R³이 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-산소 함유 포화 헤테로환; 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 산소 함유 포화 헤테로환; 또는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 포화 헤테로환이고,

R⁴ 및 R⁵가 수소이고,

R⁶이 수소 또는 저급 알킬이고,

R^a와 R^b가, 한쪽이 수소이고, 다른 쪽이, 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 또는 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴)으로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환이고, 또는

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있고, 또는 할로겐; -O-저급 알킬; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬; 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있는 것인, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염.

(23) R¹이 수소, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³이 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-산소 함유 포화 헤테로환; 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 산소 함유 포화 헤테로환; 또는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 포화 헤테로환이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(24) R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 단환식 질소 함유 헤테로환이 피페리딜 또는 피페라지닐인, (23)의 화합물 또는 그의 염.

(25) R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐이,

-OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, (24)에 기재된 화합물 또는 그의 염.

(26) R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐이,

할로겐 또는 시클로알킬로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, (25)에 기재된 화합물 또는 그의 염.

(27) R¹이 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³이 저급 알킬렌-(시클로알킬), 저급 알킬렌-(할로겐으로 2개 치환된 시클로알킬), 시클로알킬, 할로겐으로 2개 치환된 시클로알킬, 산소 함유 포화 헤테로환, 또는 저급 알킬로 치환된 단환식 질소 함유 포화 헤테로환이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐을 형성하며, 이것이,

-OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(28) R¹이 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³이 시클로알킬 또는 산소 함유 포화 헤테로환이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐을 형성하며, 이것이,

할로겐 또는 시클로알킬로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(29) 상기 (27)에서, R³이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 디플루오로시클로부틸메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 디플루오로로 치환된 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 메틸로 치환된 피페리딜, 또는 메틸로 치환된 피롤리디닐인, 화합물 또는 그의 염.

(30) 상기 (28)에서, R³이 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일인, 화합물 또는 그의 염.

(31) R¹이 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³이 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 시클로부틸이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐을 형성하며, 이것이,

할로겐으로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬

로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.

(32) R¹이 수소 또는 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³이 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-산소 함유 포화 헤테로환; 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 산소 함유 포화 헤테로환; 또는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 포화 헤테로환이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는, 한쪽이 수소이고, 다른 쪽이, (a) -OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환 및 -N(저급 알킬)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -NH₂; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)₂; -N(저급 알킬)(시클로알킬); -N(저급 알킬)(아릴); G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 및 -CO-N(저급 알킬)(헤테로환)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, (b) 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, (c) 저급 알킬렌-아릴로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.

(33) R¹이 저급 알킬이고,

R²가 화학식 (II)의 기이고,

R³은 테트라히드로피라닐 또는 시클로알킬이고,

R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,

R^a와 R^b는, 한쪽은 수소이고, 다른 쪽은, (a) -OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환 및 -N(저급 알킬)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; -NH₂; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)₂; -N(저급 알킬)(시클로알킬); -N(저급 알킬)(아릴); G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; -CO-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 및 -CO-N(저급 알킬)(헤테로환)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

7-메틸-8-[(4-프로폭시피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-[(4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-{[4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2,2-디플루오로-3-메톡시프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로부틸-8-{[(3S)-4-(4-메톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

및 이들의 염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예의 별도의 양태로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

8-[(4-에톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(4-에톡시부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(시클로부틸옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-[(4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-[(4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로부틸-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-8-{[4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-[(4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({4-[(시클로프로필옥시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로펜틸-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

및 이들의 염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예의 또 다른 별도의 양태로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

8-{[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(3-에톡시프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로부틸-8-{[4-(3-에톡시프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로부틸-8-{[4-(4-메톡시부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(4-메톡시부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2,2-디플루오로에톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로프로필메틸)-8-{[4-(4-메톡시부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로부틸-7-메틸-8-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2,2-디플루오로-3-메톡시프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2-에톡시에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-({4-[3-(트리플루오로메톡시)프로필]피페라진-1-일}카르보닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2,2-디플루오로프로폭시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[(3S)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[(3R)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[(2S,5R)-4-(4-메톡시부틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-8-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로펜틸-8-{[(3S)-4-(4-메톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로프로필메틸)-8-{[(2S,5R)-4-(4-메톡시부틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로프로필메틸)-8-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로부틸메틸)-8-{[(2S,5R)-4-(4-메톡시부틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로부틸메틸)-8-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2,2-디플루오로프로폭시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-8-{[(3S)-4-(4-메톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로프로필메틸)-8-{[(3S)-4-(4-메톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-8-[(4-프로폭시피페리딘-1-일)카르보닐]-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2-에톡시에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(시클로부틸옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-8-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로프로필메틸)-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로부틸메틸)-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(4-에톡시부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로부틸메틸)-7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로펜틸-7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-({4-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[(3S)-4-에틸-3-페닐피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(시클로프로필옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-8-({4-[3-(트리플루오로메톡시)프로필]피페라진-1-일}카르보닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-시클로부틸-7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-(시클로부틸메틸)-8-({(3S)-4-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-3-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({4-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({4-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({(3S)-4-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-3-메틸피페라진-1-일}카르보닐)-1-(시클로프로필메틸)-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-(시클로프로필옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({4-[3-(시클로프로필옥시)프로필]피페라진-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({4-[3-(시클로프로필옥시)프로필]피페라진-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-({4-[(시클로프로필옥시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

8-{[4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-8-{[(3S)-4-(4-메톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,

및 이들의 염.

화학식 (I)의 화합물에는 치환기의 종류에 따라서 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있는데, 본 발명은 그 외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, 문헌["의약품의 개발"(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라서 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, 트로메타민, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신(acetylleucine) 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.

(제조법)

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 상기 관능기를 원료에서 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 상기 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로는, 예를 들면 문헌[우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택해서 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료에서 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 상기 설명에 붙인 참고 문헌을 참조해서 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되지는 않다.

(제1 제조 방법)

(화학식에서, R^a, R^b, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기한 의미를 나타낸다. R은 저급 알킬을 나타낸다. 이하 마찬가지로 한다)

본 발명 화합물 (I)은 화합물 (1a)와 화합물 (1b)의 반응에 의해 얻을 수 있다.

이 반응에서는 화합물 (1a)와 화합물 (1b)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을 축합제의 존재하에, 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 120℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드, 염화포스포릴을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니며, 또한 축합제를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(바이오타지사(Biotage AB), 스웨덴)를 이용할 수도 있다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 마이크로웨이브 반응 장치(바이오타지사)를 이용하면 반응이 원활히 진행되는 경우가 있다. 경우에 따라서는, 반응 종료 후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(바이오타지사, 스웨덴) 등을 이용할 수도 있고, 또한 반응 종료 후의 과잉의 카르복실산, 상술한 첨가제를 제거할 목적으로 4급 암모늄염을 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(바이오타지사, 스웨덴) 등을 이용할 수도 있다.

또한, 카르복실산 (1a)를 반응성 유도체로 변환한 후에 아민 (1b)와 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 염화포스포릴, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (1b)의 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하에 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.

또한, 에스테르 (1c)에, 트리메틸알루미늄과 아민 (1b)를 반응시켜 얻어지는 알루미늄아미드 시약을 작용시키는 방법도 사용할 수 있다.

이들 공정은 문헌[S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년; 일본화학회 편저 "실험 화학강좌(제5판)" 16권(2005년)(마루젠)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

또한, 화학식 (I)로 표시되는 몇 가지의 화합물은 이상과 같이 제조된 본 발명 화합물로부터, 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호, 할로겐화 등의 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정(문헌[일본화학회 편저 "실험 과학강좌(제5판)"(2005년)(마루젠)] 등을 참조)을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 이들 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정은 제조 중간체에 대해서도 적용할 수 있다.

(원료 합성 1)

단계 1-1로 표시되는 공정은 화합물 (2a)와 (디메톡시메틸)디메틸아민 또는 그의 등가체의 반응에 의해 화합물 (2b)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (2a)와 등량 또는 과잉량의 (디메톡시메틸)디메틸아민 또는 그의 등가체를 이용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하에서 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 20℃ 내지 200℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 등가체의 예로는, 메톡시비스(디메틸아미노)메탄, (비스-에틸술파닐메틸)디메틸아민, 비스(디메틸아미노)모노메티늄퍼클로라이드, N,N-디메틸포름아미드디에틸아세탈, 3-(디메틸아미노)-2-아자프로프-2-엔-1-일리덴 디메틸암모늄클로라이드, 2-아자-1,3-비스(디메틸아미노)-3-메톡시-1-프로펜 등이 알려져 있다. 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴, N-에틸피롤리돈, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

이들 공정은 문헌[Bredereck, H. 등, Chemische Berichte, 97, 3397(1964); Ivanova, I.A. 등, Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science, 1965, 2143; Arnold, Z., Zemlicka, J., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 25, 1302(1960); Meerwein, H. 등, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 641, 1(1961); Lin, Yang-i, Lang, Stanley, A., Journal of Organic Chemistry, 45(24), 4857(1980), Cherif, Souheir El, Rene, Loic, Synthesis, (1988) 2, 138; Gupton, John T., Colon, Cesar 등, Journal of Organic Chemistry, 45(22), 4522(1980), Kantlehner, Willi, Hauber, Michael, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 103(12), 697(1994); Gorobets, Nikolay Yu. 등, Tetrahedron, 60(39), 8633(2004)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

단계 1-2는 화합물 (2b)와 알킬히드라진 또는 그의 염을 이용한 반응에 의해 화합물 (2c)를 얻는 공정이다. 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 하에, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 산성 조건하, 중성 조건하, 염기성 조건하 중 어느 조건하에서도 행할 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, N-에틸피롤리돈, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 항상 명백히 나타나는 것은 아니지만, 몇 가지의 경우에 있어서 상기 반응의 합성 중에 위치 이성체가 생기는 경우가 있다. 그러나, 이러한 위치 이성체의 혼합물은 예를 들면 분취 HPLC, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피, 재결정 등에 의해 분리할 수 있다. 이 공정은 문헌[Tanaka, Akira 등, Journal of Medicinal Chemistry, 41(13), 2390(1998); Hernandez, Susana 등, Journal of Organic Chemistry, 75(2), 434(2010); Adams, Nicholas D. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 53(10), 3973(2010); Speake, Jason D. 등, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1183(2006)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

단계 1-3으로 표시되는 공정은 화합물 (2c)의 환원 반응에 의해 화합물 (2d)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 반응에 불활성인 용매 중에서, 화합물 (2c)를 금속 존재하에 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 금속으로는 철, 아연, 주석 등이 바람직하게 이용된다. 이 반응은 통상 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 행해진다. 이 반응은 통상 산성 조건하에서 행하는데, 아연 분말을 이용하는 경우에는 중성 또는 염기성 조건하에서도 환원시킬 수 있다. 또한 이 반응은 화합물 (2c)에 대하여 등량 내지 과잉량의 히드라진 1수화물을 이용하여 행할 수도 있다. 이 반응에서는 반응에 불활성인 용매 중에서 활성탄-염화철(III) 등의 철 촉매 존재하에, 통상 0.5시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 통상 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 행할 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 공정은 문헌[일본화학회 편저 "실험 화학강좌(제4판)" 20권(1992년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

단계 1-4는 화합물 (2d)와 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐과의 환화 반응에 의해 화합물 (2e)를 얻는 공정이다. 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 아민 또는 염기 존재하에, 냉각 하 내지 가열 하에서, 바람직하게는 80℃ 내지 200℃에서, 보다 바람직하게는 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다.

또한, 이 반응은 아민 또는 염기 부재하에서도 행할 수 있다. 여기서 이용되는 아민 또는 염기의 예로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 이미다졸 등을 들 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,2-디클로르벤젠 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 아세트산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이 공정은 문헌[J. Med. Chem., 34(9), 2671(1991)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

단계 1-5로 표시되는 공정은, 팔라듐 촉매 존재하에, 화합물 (2e)와 일산화탄소 및 알코올을 반응시킴으로써 화합물 (2f)를 얻는 반응이다. 이 공정은 문헌[Nicolaou, K. C. 등, Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442(2005), "Topics in Organometallic Chemistry, Vol.14, Palladium in Organic Synthesis(2005)"]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

단계 1-6으로 표시되는 공정은 화합물 (2f)의 가수분해 반응에 의해 화합물 (2g)를 얻는 반응이다. 여기서, 가수분해 반응은 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.

(원료 합성 2)

(화학식에서, P¹, P²는 적어도 한쪽이 보호기를 나타냄)

단계 2-1로 표시되는 공정은 화합물 (3a)의 아미노기에 보호기를 도입하여 화합물 (3b)를 얻는 반응이다. 아미노기의 보호에 이용되는 보호기는 카르바메이트, 우레아, 아미드, 술폰아미드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 아세틸, 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐을 이용한다. 이 반응은 상기한 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.

단계 2-2로 표시되는 공정은 화합물 (3b)와 (디메톡시메틸)디메틸아민 또는 그의 등가체와의 반응에 의해 화합물 (3c)를 얻는 반응이다. 이 공정에서는 (원료 합성 1)의 단계 1-1에서 사용한 방법을 원용할 수 있다.

단계 2-3으로 표시되는 공정은 화합물 (3c)와 알킬히드라진 또는 그의 염을 이용한 환화 반응에 의해 화합물 (3d)를 얻는 공정이다. 이 공정에서는 (원료 합성 1)의 단계 1-2에서 사용한 방법을 원용할 수 있다.

단계 2-4로 표시되는 공정은 화합물 (3d)의 보호기를 탈보호하여 화합물 (2d)를 얻는 반응이다. 이 반응은 상기한 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.

(원료 합성 3)

(화학식에서, R'는 저급 알킬을 나타냄)

단계 3-1은 화합물 (4a)와 화합물 (4e)의 축합에 의해 화합물 (4b)를 얻는 공정이다.

이 반응에서는 질소 분위기하에서, 반응에 불활성인 용매 중에 화합물 (4a)와 화합물 (4e)를 금속 또는 금속염과, 당량 또는 과잉량의 아민 또는 염기의 존재하에서 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 통상 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 행해진다. 여기서 이용되는 금속 또는 금속염의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 마그네슘, 마그네슘에톡시드, 염화마그네슘, 염화사마륨 등을 들 수 있다. 여기서 이용되는 아민 또는 염기의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 트리에틸아민, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들의 공정은 문헌[Arnould, J. C. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 35(14), 2631(1992); Sato, Masayuki 등, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 31(6) 1896(1983)]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.

단계 3-2는 화합물 (4b)를 탈탄산시켜 화합물 (4c)를 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 질소 분위기하에 반응에 불활성인 용매 중에서, 촉매량 내지 과잉량의 산을 이용하여 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 통상 냉각 하 내지 가열 하에서 행해진다. 여기서 이용되는 산의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 염산, 브롬화수소, 황산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, D-캄포술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 물, 아세트산, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 화합물 (4b)를 디메틸술폭시드 중, 염화나트륨을 이용하여 화합물 (4c)를 얻는 방법도 사용할 수 있다. 이들 공정은 문헌[WO2004/63197 A1; Cegne-Laage, Emmanuelle 등, Chemistry-A European Journal, 10(6), 1445(2004)]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.

단계 3-3은 화합물 (4c)와 알킬히드라진 또는 그의 염을 이용한 반응에 의해 화합물 (4d)를 얻는 공정이다. 이 공정은 (원료 합성 1)의 단계 1-2에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 유리(遊離) 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 통상법의 조염 반응에 의해서 제조할 수도 있다.

단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용해서 행해진다.

각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도되는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1: PDE9 저해 활성

(1) PDE9의 취득

본 실험에서 사용한 PDE9는 귀포니(Guipponi) 등 및 피셔(Fisher) 등의 방법에 따라서 발현·정제를 행하였다(문헌[Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273:pp.15559-15564(1998); Guipponi, M., et al., Hum. Genet., 103:pp.386-392(1998)]).

(2) PDE9 저해 활성의 평가

PDE9 저해 활성은 이하의 방법으로 측정하였다. 즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄-염산(40mM, pH 8.0), 염화마그네슘(5mM) 및 2-머캅토에탄올(4mM)을 포함하는 완충액에, cGMP(1μM) 및 ³H-cGMP(0.33μCi/ml)를 가한 것을 기질 완충액으로 하였다.

이것에 피검 물질 용액 및 최적 농도로 조정한 효소 용액을 첨가하여, 30℃에서 반응시켰다. 효소 반응은 5mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 포함하는 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay, SPA) 비드(퍼킨엘머사, 미국)를 가하여 정지시켰다. 효소 활성은 SPA 비드에 결합한 반응 분해물인 5'-GMP 양을 TopCount 마이크로플레이트 리더(휴렛팩커드사, 미국)로 측정하였다.

저해율은 피검 물질을 포함하지 않는 대조군의 방사 활성을 (A), 효소를 포함하지 않는 블랭크의 방사 활성을 (B), 그리고 피검 물질의 방사 활성을 (C)로 하여, 이하의 수학식을 이용해서 산출하였다.

저해율=100-{(C)-(B)/(A)-(B)}×100(%)

또한, 얻어진 결과로부터 로지스틱(Logistic) 회귀법으로부터 50% 억제하는 화합물 농도를 IC₅₀치로서 산출하였다.

(3) 기타 PDE 저해 활성의 평가

PDE1에 대해서는 재조합체 효소를 구입하였다(BPS 바이오 사이언스사, 미국). PDE2는 양(Yang) 등의 방법(문헌[Yang, Q., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205:pp.1850-1858(1994)])에 따라서, 또한 PDE4는 네모즈(Nemoz) 등의 방법(문헌[Nemoz, G., et al., FEBS Lett., 384:pp.97-102(1996)])에 따라서, 각각 발현·정제를 행하였다. PDE3, PDE5 및 PDE6은 각각 토끼 심근, 토끼 전립선 및 래트 망막으로부터 정제하였다. 즉, 각 상기 동물로부터 목적 조직을 적출하고, 비스(2-히드록시에틸)이미노트리스(히드록시메틸)아미노메탄(20mM), 디티오트레이톨(dithiothreitol)(5mM), 글리콜에테르디아민 4아세트산(2mM) 및 아세트산나트륨(50mM)을 포함하는 완충액 내에서 세단한 후, 포리트론(Poritoron) 균질기를 이용해서 세포를 파쇄하였다. 각 조직 호모지네이트는 초원심 분리(100,000×g, 4℃, 60분간)한 후, 상청을 Q 세파로오스 컬럼에 첨가하고, 0.05-1.2M 아세트산나트륨, 염화나트륨(140mM), 염화칼륨(5mM), 글루코오스(5mM) 및 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(10mM)을 포함하는 완충액의 농도 구배에 의해 이온 교환적으로 용출시켜, 각각의 효소원이 되는 분획물을 얻었다. 용출액의 각 분획물은 효소학적 성질 및 선택적 저해약에 대한 감수성에 따라 PDE 서브 타입을 동정하였다.

PDE 효소 활성은 상기 PDE9와 마찬가지의 방법으로, cAMP 또는 cGMP에 대한 분해능을 SPA 비드에 결합한 반응 분해물인 5'-AMP 또는 5'-GMP 양에 의해 측정하였다.

화학식 (I)의 화합물에 대해서, 상기 시험법에 의해 PDE9 저해 활성 작용을 확인하였다. 몇 가지의 화합물의 PDE9 저해 활성 작용(IC₅₀치:nM)을 표 1에 나타낸다. 단, Ex는 후술하는 실시예 번호를 나타낸다(이하 동일).

또한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 "R²가 화학식 (II)의 기이고, R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 화합물"에 포함되는 실시예 화합물의 대부분에 대해서는 선택적인 PDE9 저해 활성을 갖는 것을 확인하였다. 선택적인 PDE9 저해 활성이란, 특히 PDE1, PDE3, PDE6에 대한 저해 활성보다 강력한 저해 활성을 갖는 것을 말하며, 예를 들면 PDE1, PDE3, PDE6 중 어느 것과 비교하더라도 IC₅₀치(nM)가 1/10 이하인 경우이며, 바람직하게는 PDE1, PDE3, PDE6 중, 1개, 2개 또는 모두와 비교하여 IC₅₀치(nM)가 1/50 이하인 경우이고, 더욱 바람직하게는 PDE1, PDE3, PDE6 중의 1개, 2개 또는 모두와 비교하여 IC₅₀치(nM)가 1/100 이하인 경우이다.

시험예 2: 세포내 PDE9 저해 활성의 평가

HEK293 세포에 상기 PDE9 유전자 및 환상 AMP 응답 서열(CRE; cyclic AMP response element) 유전자에 루시페라아제(luc) 유전자를 연결시킨 CRE-luc 유전자를 일과성으로 도입하여, PDE9 및 CRE-luc 공발현 세포를 제작하였다. 다음날, 이 세포에 대해 0.5mM의 IBMX 및 피검 물질 용액을 첨가하여 37℃에서 6시간 배양한 후, 배양 상청을 제거하고, 0.2% Triton X-100 함유 인산 완충액을 첨가하여 세포를 파쇄하였다. 파쇄하여 얻어진 세포액에 루시페린 기질액을 첨가하여 형광·발광 플레이트 리더로 루시페라아제 활성을 측정함으로써 세포내 PDE9 저해 활성을 평가하였다.

그 결과, 화학식 (I)의 화합물 중에는 유효한 활성을 나타내는 것이 있음을 확인하였다.

시험예 3: 래트 방광 수축·요도 이완 반응 동시 측정 모델에서의 작용

래트를 이용한 방광 수축 및 요도 이완 반응의 동시 측정은 위벌리(Wibberley) 등의 방법(문헌[Wibberley, A., et al., Br. J. Pharmacol., 136:pp. 399-414(2002)])을 일부 개변해서 실시하였다. 즉, Spraque-Dawley(SD)계 자성 래트(닛본 찰스리버사)를 우레탄 마취하에, 하복부를 정중선으로 절개하여 방광을 노출시켰다. 방광 꼭대기부로부터 더블루멘 캐뉼러(double lumen cannula)(PE190과 PE50에 의한 이중 구조의 캐뉼러)를 방광 내에 삽입하여, 선단이 근위 요도부에 다다랐을 때 방광 꼭대기부와 캐뉼러를 봉합실에 의해 고정하였다. 외측의 캐뉼러를 통해 요도 내로 생리 식염수를 주입하면서 내측의 캐뉼러를 통해 압 트랜스듀서에 의해 요도내압을 측정하였다. 한편, 방광 꼭대기부로부터 방광 내로 싱글 캐뉼러(PE50)를 삽입하여 유치하였다. 이 캐뉼러를 통해 방광내압을 측정하였다. 수술 후 안정 기간을 거친 후, 방광 꼭대기부의 캐뉼러를 통해 방광 내에 생리 식염수를 주입함으로써 방광 수축 반응을 야기하여, 이 방광 수축 반사에 수반되는 요도 이완 반응을 유발하였다. 피검 물질은 정맥 내 또는 십이지장 내에 투여하였다.

그 결과, 화학식 (I)의 화합물 중에는 유효한 활성을 나타내는 것이 있음을 확인하였다. 몇 가지의 화학식 (I)의 화합물에 대해서, 1mg/kg의 투여량으로 배뇨시 요도 이완 시간을 연장한 비율(용매 투여군에 대한 연장(vs vehicle)(%))을 표 2에 나타낸다.

시험예 4: 래트 약물 유발 배뇨 장애 모델에서의 작용

SD계 웅성 래트(닛본 에스엘씨사)를 이소플루란 마취하에, 방광 및 경정맥에 캐뉼러를 유치시킨 후, 보르만 케이지 내에서 각성시켰다. 수술 후 안정 기간을 거친 후, 방광에 생리 식염수를 주입하여 배뇨를 야기시켰다. 배뇨와 동시에 생리 식염수의 주입을 중단하고, 배출된 뇨량을 보르만 케이지 아래에 설치한 윗접시 천칭을 이용하여 측정하였다. 배뇨 종료 후, 방광에 유치한 캐뉼러를 통해 잔뇨를 자연 낙하에 의해 채취하여 중량을 측정하였다. 또한, 방광내압은 방광 캐뉼러를 통해 압 트랜스듀서에 의해 측정하였다. 배뇨 장애를, 항콜린약, α₁ 수용체 자극약 및 NO 생산 저해약의 단독 또는 그 조합을 정맥내 투여함으로써 야기하여, 이들 약물 투여 후부터 배뇨 동태를 관찰하였다. 피검 물질은 정맥내, 경구 또는 위 내에 투여하였다.

그 결과, 화학식 (I)의 화합물 중에는 유효한 활성을 나타내는 것이 있음을 확인하였다.

상기 시험의 결과, 몇 가지의 화학식 (I)의 화합물은 PDE9 저해 작용을 갖는 것이 확인되었고, 또한 몇 가지의 화학식 (I)의 화합물은 동물 모델에서도 배뇨시 요도 이완 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예를 들면 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환, 별도의 양태로는 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 과활동 방광, 및 이들에 있어서의 하부 요로 증상, 및 전립선 비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로결석, 및 이에 따른 하부 요로 증상 등, 또한 별도의 양태로는 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 신경인성 방광, 배뇨근 저활동, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로 결석 등의 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 중, R²가 화학식 (II)의 기이고, R⁴ 내지 R⁶이 수소이고, R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 일부의 화합물은 선택적인 PDE9 저해 활성을 가지므로, 다른 PDE 서브 타입에 대한 작용에서 유래되는 부작용을 회피할 수 있는 점에서, 보다 안전성이 우수한 치료약이 될 수 있다. 예를 들면, PDE3 저해 작용에서 유래되는 심혈 관계의 리스크나, PDE6 저해 작용에서 유래되는 색각 이상 리스크를 회피할 수 있다(문헌[A. M. Laties Drug Safety 2009; 32, 1-18/J. B. Shipley et al., Am. J. Med. Sci., 1996; 311, 286-291/T. M. Vinogradova et al., Circ.Res., 2008; 102, 761-769]).

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 상기 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌약제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태라도 좋다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서 불활성인 첨가제, 예를 들면 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라서 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막될 수도 있다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁해서 사용할 수도 있다.

외용제로는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되며, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 통기를 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용될 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단일회 또는 다수회의 투여용일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 분출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.

통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제는 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.

투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라서 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량%, 어떤 양태로는 0.01 내지 50중량%의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.

화학식 (I)의 화합물은 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 상기 병용은 동시 투여 또는 별개로 연속해서, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 나타낸 구체적 실시예의 제조법으로만 한정되는 것이 아니라, 화학식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

또한, 당업자에게 자명한 조염 반응에 대해서는 이하에 나타낸 구체적 실시예 또는 제조예의 제조법에 추가하는 경우나 생략하는 경우가 있다. 또한, 반응 온도는 화합물의 반응 속도나 부생성물의 생산 등을 고려하여, 당업자에게 자명한 범위에서 변경하는 경우가 있다.

실시예, 제조예 및 후술하는 표에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다. tert-: 제3급, Pr: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Structure: 구조식, Syn: 제조법(숫자는 해당 실시예 화합물이 그 실시예 번호의 화합물과 마찬가지의 제조법으로 제조된 것을 나타냄), Data: 물리 화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 (M+H)⁺), ESI-: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 (M-H)^-), EI+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 EI, 언급이 없는 경우 (M)⁺를 나타냄), FAB+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 FAB, 언급이 없는 경우 (M+H)⁺), FAB-: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 FAB, 언급이 없는 경우 (M-H)^-), APCI+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 APCI, 언급이 없는 경우 (M+H)⁺), APCI/ESI+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행한다. 언급이 없는 경우 (M+H)⁺), APCI/ESI-: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행한다. 언급이 없는 경우 (M-H)^-), mp: 융점(℃), dec.: 분해, NMR: ¹H NMR에서의 δ(ppm), s: 1중선(스펙트럼), d: 2중선(스펙트럼), t: 3중선(스펙트럼), q: 4중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: br s). 또한, 구조식 중의 HCl은 염산염(HCl의 앞의 숫자는 몰비)을 나타낸다. 또한, 농도의 [M]은 [mol/L]를 나타낸다. 구조식 중에 "Chiral"의 표기가 있는 것은 그 실시예 화합물이 광학 활성체인 것을 나타내는데, 입체 화학에 대해서는 결정되지 않은 경우가 있다. 구조식 중에 "Chiral"의 표기가 없는 경우에는 기하 이성체의 혼합물 또는 라세미체인 것을 나타낸다. 따라서, 입체 화학의 표기가 있고 "Chiral"의 표기가 없는 것은 그의 상대 배치를 갖는 디아스테레오머의 라세미 혼합물인 것을 나타내고, 입체 화학의 표기도 "Chiral"의 표기도 없는 것은 기하 이성체의 혼합물 또는 광학 이성체의 혼합물인 것을 나타낸다.

제조예 1

5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-시클로펜틸-1H-피라졸 980mg의 테트라히드로푸란 9.8mL, 에탄올 19.6mL, 물 2.9mL의 혼합액에 염화암모늄 102mg을 가하고, 70℃로 가열하였다. 환원철 1.03g을 가하여 4시간 가열 환류하고, 실온까지 냉각시켰다. 불용물을 셀라이트 여과로 분리하고, 여액을 농축하고, 클로로포름/물의 혼합액을 가하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 5-브로모-2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)아닐린 815mg을 얻었다.

제조예 2

질소 분위기하에, (2E)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 1.15g의 아세트산 9.2mL 용액에 시클로펜틸히드라진염산염 1.05g을 가하여, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액을 물/아세트산에틸의 혼합액에 옮기고, 6M 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-시클로펜틸-1H-피라졸 940mg을 얻었다.

제조예 3

5-브로모-2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-일)아닐린 100mg의 N-메틸피롤리돈 2.5mL 용액에 CDI 105mg를 가하고, 마이크로웨이브 장치를 이용하여, 150℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시켜 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 7-브로모-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 73mg을 얻었다.

제조예 4

질소 분위기하에, 1-(4-브로모-2-니트로페닐)에타논 3.62g과 (디메톡시메틸)디메틸아민 5.3g의 혼합물을 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압하에 건조시켜 (2E)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 3.93g을 얻었다.

제조예 5

7-브로모-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 735mg의 디메틸술폭시드 6mL 용액에 아세트산팔라듐 49mg, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 91mg, 트리에틸아민 0.62mL, 메탄올 3mL를 순차 가하고, 반응 용기 내를 일산화탄소로 치환하였다. 혼합물을 70℃에서 7시간 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 물과 아세트산에틸의 혼합액에 옮겼다. 수층을 분리하고, 유기층을 희염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-카르복실산메틸 551mg을 얻었다.

제조예 6

질소 분위기하에, 1-(2-아미노-5-브로모-4-메틸페닐)에타논 6.95g과 트리에틸아민 8.5mL의 테트라히드로푸란 104mL 용액에 염화아세틸 3.25mL를 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 물/아세트산에틸의 혼합액에 옮기고, 30분 교반하였다. 6M 염산으로 pH3으로 조정하고, 수층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, N-(2-아세틸-4-브로모-5-메틸페닐)아세트아미드 6.33g을 얻었다.

제조예 7

질소 분위기하에, N-(2-아세틸-4-브로모-5-메틸페닐)아세트아미드 6.33g을 (디메톡시메틸)디메틸아민 3.3g과 톨루엔 19mL의 혼합액에 가하여, 120℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 농축시키고, 디이소프로필에테르를 가하여 현탁시켰다. 분말을 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 N-{4-브로모-2-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메틸페닐}아세트아미드 6.92g을 얻었다.

제조예 8

테트라히드로-2H-피란-4-일히드라진 염산염 3.37g의 에탄올 120mL 용액에 분말 탄산칼륨 3.82g을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 N-{4-브로모-2-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-메틸페닐}아세트아미드 6g을 가하고, 80℃에서 16시간 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물/아세트산에틸의 혼합액에 옮기고, 수층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, N-{4-브로모-5-메틸-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]페닐}아세트아미드 3.96g을 얻었다.

제조예 9

N-{4-브로모-5-메틸-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]페닐}아세트아미드 3.96g을 12M 염산 18mL에 현탁시키고, 120℃에서 40분 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액/아세트산에틸의 혼합액에 옮기고, 6M 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-브로모-5-메틸-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아닐린 3.36g을 얻었다.

제조예 10

7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산메틸 2.63g의 메탄올 52mL 혼합물에, 3M 수산화나트륨 수용액 10.2mL를 가하여, 60℃에서 20시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 진한 염산으로 pH2로 한 후, 그대로 1시간 교반하였다. 석출된 분말을 여과 취출하고, 감압하에 건조시켜 7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산 2.49g을 분말로서 얻었다.

제조예 11

질소 분위기하에, 1-(4-브로모-2-니트로페닐)부탄-1,3-디온 1.0g의 아세트산 용액 10ml에 시클로펜틸히드라진 염산염 501mg을 가하여, 100℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸 770mg을 얻었다.

제조예 12

질소 분위기하에, 2-(4-브로모-2-니트로벤조일)-3-옥소부탄산 tert-부틸 4.95g의 디클로로메탄 30mL 용액에 트리플루오로아세트산 20mL를 빙냉하에 가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시켜서 2.5시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-(4-브로모-2-니트로페닐)부탄-1,3-디온 2.7g을 얻었다.

제조예 13

질소 분위기하에, 실온에서 염화마그네슘 2.28g의 테트라히드로푸란 50mL 현탁액에 3-옥소부탄산 tert-부틸 3.80g을 가하였다. 혼합물을 -8℃로 냉각시키고, 피리딘 3.9mL를 가하여 동 온도에서 30분간 교반하고, 실온까지 승온시켜 30분간 더 교반하였다. 혼합물을 -8℃로 냉각시키고, 4-브로모-2-니트로벤조일클로라이드 5.3g의 테트라히드로푸란 20mL 용액을 가하였다. 동 온도에서 1시간 교반하고, 실온까지 승온시켜 1.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸의 혼합액에 옮기고, 진한 염산으로 pH3으로 조정하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 2-(4-브로모-2-니트로벤조일)-3-옥소부탄산 tert-부틸 4.95g을 얻었다.

제조예 14

1-(벤질피롤리딘-3-일)-8-브로모-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 1.60g의 디메틸술폭시드 80mL 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.27g, 트리에틸아민 2.04mL, 메탄올 3mL를 가하였다. 반응 용기 내를 일산화탄소로 치환하여, 70℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 물을 가하고 클로로포름/메탄올로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 가열 세정한 후, 실온에서 10분간 교반하여, 고체를 여과 취출하고, 감압 건조시켜 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-7메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산메틸 1.33g을 얻었다.

제조예 15

4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 4.3g, 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 66mg 및 아세트산팔라듐 45mg을 부틸비닐에테르 50mL에 가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 75℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-[(비닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 4.4g을 얻었다.

제조예 16

4-브로모-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)아닐린 3.23g의 N-메틸피롤리돈 32mL 혼합물에 DIPEA 2.6mL와 CDI 1.8g을 가하고 150℃에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉한 후, 디이소프로필에테르/아세트산에틸(4/1), 얼음을 가하여 교반하고, 석출된 고체를 여취하여, 물, 디이소프로필에테르/아세트산에틸(4/1)로 세정하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르/아세트산에틸(4/1)로 가열 세정한 후, 실온에서 10분간 교반하고, 고체를 여과 취출하여, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 건조시켜 8-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 2.95g을 얻었다.

제조예 17

1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 11.6g의 아세토니트릴 60mL와 디에틸에테르 230mL의 혼합물에 Amberlyst(등록상표) 15 2.85g을 가하고, 빙욕하에 N-브로모숙신산이미드 10.1g을 3회로 나누어 가하였다. 그대로 빙욕하에 30분 교반한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 불용물을 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액에 물과 아세트산에틸을 가하여 분액하였다. 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-[2-아미노-5-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 10.36g을 얻었다.

제조예 18

테트라히드로-2H-피란-4-일히드라진 2염산염 6.0g의 N-메틸피롤리돈 175mL 혼합물에 DIPEA 11mL를 가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-[4-브로모-2-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 8.86g을 가하여 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산이소프로필로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 디에틸에테르/노르말헥산으로 고체화하여 N-{4-브로모-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 4.19g을 얻었다.

제조예 19

질소 분위기하에, 빙냉 하에서 (3S)-3-페닐피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 330mg의 DMF 3.5mL 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄오일 포함) 75.4mg을 가하고, 30분 교반하였다. 혼합물에 2-브로모에틸메틸에테르 0.27mL를 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 수소화나트륨(40% 미네랄오일 포함) 75.4mg, 2-브로모에틸메틸에테르 0.6mL를 가하여, 8시간 더 교반하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸의 혼합액에 옮기고, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (3S)-4-(2-메톡시에틸)-3-페닐피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 330mg을 얻었다.

제조예 20

p-톨루엔술폰산 4-에톡시부틸 3g, (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 2.65g, 트리에틸아민 3.07mL의 아세토니트릴 30mL 혼합물을 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (3R)-4-(4-에톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 3.1g을 얻었다.

제조예 21

4-[3-(피리딘-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 420mg의 메탄올 6mL 용액에 4M 염화수소-디옥산 용액 2mL를 가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 1-[3-(피리딘-3-일)프로필]피페라진 3염산염 395mg을 얻었다.

제조예 22

4-[(시클로프로필옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 2.0g의 디클로로메탄 20mL 용액에 트리플루오로아세트산 3.0mL를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 4-[(시클로프로필옥시)메틸]피페리딘 756mg을 얻었다.

제조예 23

질소 분위기하에, 수소화리튬알루미늄 693mg, 테트라히드로푸란 30mL의 혼합물에, 빙냉하에서 1-(피페리딘-1-일)시클로부탄카르보니트릴 1.0g의 테트라히드로푸란 18mL 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 빙냉하에, 물 1.5mL, 15% 수산화나트륨 수용액 1.5mL를 적하하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 반응액을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 1-[1-(피페리딘-1-일)시클로부틸]메탄아민 932mg을 얻었다.

제조예 24

질소 분위기하에, 빙냉하에서 4-[3-(피리딘-3-일)프로파노일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 1.5g의 테트라히드로푸란 25mL 용액에 1M 보란/테트라히드로푸란 용액 7mL를 가하였다. 혼합물을 6시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각시키고, 메탄올 10mL를 가하여 16시간 더 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸의 혼합액을 가하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 4-[3-(피리딘-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 1.43g을 얻었다.

제조예 25

(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올 3.9g에 톨루엔 40mL를 가하였다. 실온에서 트리페닐포스핀 10.2g을 가하여 잠시 교반하였다. 혼합물을 빙냉하고, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 7.2g을 내온도 10 내지 15℃ 정도로 유지하면서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 디-tert-부틸 1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]히드라진-1,2-디카르복실레이트 10.7g을 얻었다.

제조예 26

4-히드록시피리딘 1.5g, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 7.6g, (2S)-2-플루오로-1-프로판올 1.4g의 톨루엔 20mL 용액을 105℃에서 철야 교반하였다. 잔사에 1M 염산, 아세트산에틸을 가하고, 수층을 분리하였다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=11로 하고, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피리딘 2.2g을 얻었다.

제조예 27

(3R)-1-메틸피롤리딘-3-올의 테트라히드로푸란 35mL 혼합물에 트리페닐포스핀 18.2g을 가하고, 빙냉하에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 13.2g의 테트라히드로푸란 용액 10mL를 적하하여, 그대로 1시간 교반하였다. 또한 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6M 염산 40mL를 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물 40mL를 가하고, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거한 후, 디클로로메탄 20mL를 가하여 분액하였다. 얻어진 수층에 디클로로메탄 20mL를 가하고, 분액하는 것을 2회 반복해서 수층을 분리하였다. 수층으로부터 물을 감압 증류 제거하고, 이소프로판올을 가하여 공비 탈수시켰다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 감압 건조시켜서 (3S)-3-히드라지노-1-메틸피롤리딘 2염산염 7.92g을 얻었다.

제조예 28

2,2-디플루오로-3-메톡시프로피온산메틸 357mg의 테트라히드로푸란 7mL 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 2.7mL를 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산 3.0mL를 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 1,2-디클로로에탄 7mL, DMF 25μL를 가하고, 빙냉하에 염화옥살릴 219μL를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다.

반응액을 빙냉하고, 트리에틸아민 1.9mL, 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 560mg을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-(2,2-디플루오로-3-메톡시프로파노일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 500mg을 얻었다.

제조예 29

질소 분위기하에, -40℃에서 디에틸아연(1.0M 헥산 용액) 63mL를 1,2-디클로로에탄 92mL에 가하고, 계속해서 4-[(비닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 2.5g의 1,2-디클로로에탄 134mL 용액을 가하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 클로로요오드 메탄 7.5mL를 가한 후, 온도를 -40℃에서 -15℃로 승온시키면서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 소량씩 가하고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-[(시클로프로필옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 2.0g을 얻었다.

제조예 30

4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피리딘 2.2g을 아세트산 22mL, 메탄올 22mL 용액에 가하고, 아르곤 분위기하에 10% 팔라듐탄소(wet품) 500mg을 가하였다. 반응액을 3기압의 수소 분위기하에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘 988mg을 얻었다.

제조예 31

6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 500mg, (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 580mg, 나트륨 tert-부톡시드 506mg, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 61mg의 톨루엔 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 48mg을 가하여, 110℃에서 3시간 교반하였다. 방냉한 후, 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (3R)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 780mg을 얻었다.

제조예 32

3-(시클로프로필옥시)프로판올 500mg의 디클로로메탄 5mL 혼합물에, 빙냉하에서 트리에틸아민 1.2mL와 p-톨루엔술폰산클로라이드 1.3g을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여, p-톨루엔술폰산 3-(시클로프로필옥시)프로필 522mg을 얻었다.

제조예 33

1-[2-아미노-5-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 12.8g의 디클로로메탄 190mL 용액에 트리에틸아민 8.82mL를 가하고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 무수물 7.66mL의 디클로로메탄 5mL 용액을 10분간에 걸쳐 적하하여 그대로 30분간 교반하였다. 또한, 빙냉하에서 트리에틸아민 2.65mL, 트리플루오로아세트산 무수물 2.3mL를 적하하여 그대로 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액/얼음(1/1), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분별한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 N-[2-아세틸-4-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 18g을 얻었다.

제조예 1의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 1-1 내지 1-2의 화합물을, 제조예 2의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 2-1의 화합물을, 제조예 3의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 3-1 내지 3-13의 화합물을, 제조예 5의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 5-1 내지 5-19의 화합물을, 제조예 6의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 6-1 내지 6-2의 화합물을, 제조예 7의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 7-1 내지 7-3의 화합물을, 제조예 8의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 8-1 내지 8-18의 화합물을, 제조예 9의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 9-1 내지 9-17의 화합물을, 제조예 10의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 10-1 내지 10-21의 화합물을, 제조예 14의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 14-1 내지 14-2의 화합물을, 제조예 16의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 16-1 내지 16-8의 화합물을, 제조예 17의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 17-1 내지 17-2의 화합물을, 제조예 19의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 19-1 내지 19-16의 화합물을, 제조예 20의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 20-1 내지 20-3의 화합물을, 제조예 21의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 21-1 내지 21-39의 화합물을, 제조예 24의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 24-1 내지 24-2의 화합물을, 제조예 25의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 25-1 내지 25-4의 화합물을, 제조예 26의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 26-1 내지 26-2의 화합물을, 제조예 28의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 28-1의 화합물을, 제조예 30의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 30-1 내지 30-2의 화합물을, 제조예 31의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 31-1 내지 31-2의 화합물을, 후술하는 실시예 7의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 34-1 내지 34-14의 화합물을, 후술하는 실시예 4의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 35-1 내지 35-6의 화합물을, 후술하는 실시예 2의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 36의 화합물을, 후술하는 실시예 5의 방법과 마찬가지로 하여 제조예 37-1 내지 37-2의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 이용해서 제조하였다.

제조예 화합물의 구조를 표 3 내지 26에, 제조예 화합물의 물리 화학 데이터를 후술하는 표 27 내지 34에 각각 나타낸다.

실시예 1

질소 분위기하에, 0℃에서 5-클로로인돌린 148mg의 톨루엔 1mL 용액에 1.8M 트리메틸알루미늄 톨루엔 용액 0.54mL를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다(용액 A). 질소 기류하에, 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-카르복실산메틸 100mg의 톨루엔 3mL 혼합물에 상기 용액 A를 가하고, 70℃에서 8시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 희염산을 가하고, 혼합물을 물과 아세트산에틸의 혼합액에 옮겼다. 28% 암모니아수로 pH를 10으로 조정하고, 불용물을 여과 분별하였다. 수층을 분리하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-92/8)로 정제하여 7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 65mg을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 2

7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산 120mg의 DMF 2.4mL 혼합물에 1-(피리딘-3-일메틸)피페라진 130mg, DIPEA 0.19mL 및 TBTU 177mg을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-92/8)로 정제하여, 백색 분말을 얻었다. 그 분말을 1mL의 메탄올에 현탁시키고, 4M 염화수소-아세트산에틸 용액 0.37mL를 가하여, 30분간 교반하였다. 얻어진 분말을 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압 건조시켜 7-메틸-8-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 2염산염 82mg을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3

7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산 8.2mg, 1-(2-아미노에틸)피페리딘 3.8mg, DIPEA 13.1μL 및 DMF 0.4mL의 혼합물에, HATU 9.8mg 및 DMF 0.1mL의 혼합물을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 분취용 HPLC(메탄올/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 7-메틸-4-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복사미드 3.6mg을 얻었다.

실시예 4

1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 염산염 224mg의 메탄올 혼합물에 10% 수산화팔라듐/탄소 분말 23mg을 가하고, 3기압 수소 분위기하에 실온에서 20시간 교반하였다. 상압으로 복귀시키고, 아르곤 치환한 후, 불용물을 여과로 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 역상 실리카 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=0/100-35/65)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 4mL에 용해시키고, 4M 염화수소-아세트산에틸 용액 1mL를 가하여 1시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 고체를 여과 취출해서 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 건조시켜 8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-피롤리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 염산염 180mg을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 5

1-시클로펜틸-7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산 110mg의 DMF 4.4mL 혼합물에 1-(2-이소프로폭시에틸)피페라진 73mg, DIPEA 121μL, HATU 202mg을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 메탄올 2mL, 4M 염화수소-아세트산에틸 용액 265μL를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 메탄올 0.5mL와 디에틸에테르 3mL를 가해 실온에서 교반하여 분말화하고, 여과 취출하고, 감압 건조시켜서 1-시클로펜틸-8-{[4-(2-이소프로폭시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 염산염을 백색 분말로서 140mg을 얻었다.

실시예 6

(3R)-1-{[7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복실산에틸 95mg에 에탄올 5mL와 3M 수산화나트륨 수용액 200μL를 가하여, 70℃에서 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉하고, 물, 아세트산에틸을 가하여 분액하였다. 수층을 1M 염산 1mL로 약 pH4로 조정한 후, 톨루엔 공비에 의해 용액을 농축시키고, 석출된 분말을 여과 취출하였다. 얻어진 분말을 감압 건조시켜, (3R)-1-{[7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복실산을 백색 분말로서 71mg 얻었다.

실시예 7

8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-피롤리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 염산염 33mg의 1,2-디클로로에탄 0.66mL, 아세트산 0.26mL 혼합물에 37% 포름알데히드 수용액 210μL, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 44mg을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 1M 수산화나트륨 수용액에 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-90/10)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 1mL에 용해시키고, 4M 염화수소-아세트산에틸 용액 20μL를 가하여 15분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 건조시켜 8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 염산염 24mg을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 8

7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산 8.2mg, 3-피페리딘-4-일-벤조산메틸 1염산염 7.7mg, 1-히드록시벤조트리아졸 3.4mg, 트리에틸아민 7.0μL 및 DMF 1.0mL의 혼합물에, PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(바이오타지사) 100mg을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에, 실온에서 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(바이오타지사) 75mg, PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(바이오타지사) 50mg 및 DMF 0.5mL를 가하여, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올 0.5mL, 테트라히드로푸란 0.5mL 및 1M 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 1M 염산 0.5mL를 가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 LC-MS(메탄올/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 3-(1-{[7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-일]카르보닐}피페리딘-4-일)벤조산 5.8mg을 얻었다.

실시예 9

7-메틸-8-(피페라진-1-일카르보닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 11.9mg, 6-(1-피롤리디닐)니코틴알데히드 15.9mg, 1,2-디클로로에탄 0.3mL 및 아세트산 30μL의 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 19.1mg을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(메탄올/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 7-메틸-8-[(4-{[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 9.7mg을 얻었다.

실시예 10

(3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 6.0mg, 6-모르폴리노피리딘-2-카르발데히드 17.3mg, 1,2-디클로로에탄 0.3mL 및 아세트산 5.2μL의 혼합물에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 19.1mg을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 메탄올 300μL 및 4M 염화수소-아세트산에틸 용액 100μL를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-카르복실산 8.2mg, DIPEA 26.1μL 및 DMF 0.4mL를 가하였다. 이어서 HATU 9.5mg 및 DMF 0.1mL의 혼합물을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 분취용 HPLC(메탄올/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여, 7-메틸-8-{[(3S)-3-메틸-4-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]메틸}피페라진-1-일]카르보닐}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 11mg을 얻었다.

실시예 1 내지 10의 방법과 마찬가지로 하여, 후술하는 표에 나타내는 실시예 11 내지 677의 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물의 구조를 표 35 내지 104에, 실시예 화합물의 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 105 내지 142에 각각 나타낸다.

또한, 표 143 내지 표 146에, 화학식 (I)의 화합물의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 용이하게 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 PDE9 저해 작용을 가지며, PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예를 들면 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 신경인성 방광, 배뇨근 저활동, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로 결석 치료용 의약 조성물 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (16)

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
   

   

   
   (화학식에서,
   R¹과 R²는, 한쪽이 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 다른 쪽이 화학식 (II)의 기이고,
   

   

   
   R³은 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환이고,
   R⁴, R⁵ 및 R⁶은 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고,
   R^a와 R^b는 동일 또는 상이하며, 수소, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환이고, 또는
   R^a와 R^b는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있음)
2. 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염.
   

   

   
   (화학식에서,
   R¹¹과 R²¹은, 한쪽이 수소, 할로겐, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 다른 쪽이 화학식 (II-1)의 기이고,
   

   

   
   R³¹은 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 포화 헤테로환이고,
   R⁴¹, R⁵¹ 및 R⁶¹은 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고,
   R^a1과 R^b1은 동일 또는 상이하며, 수소, 또는 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환이고, 또는
   R^a1과 R^b1은 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있음)
3. 제1항에 있어서,
   R¹과 R²가, 한쪽이 수소, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬이고,
   다른 쪽이 화학식 (II)의 기이고,
   R³이 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-산소 함유 포화 헤테로환; 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 산소 함유 포화 헤테로환; 또는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 포화 헤테로환이고,
   R⁴ 및 R⁵가 수소이고,
   R⁶이 수소 또는 저급 알킬이고,
   R^a와 R^b가, 한쪽이 수소이고, 다른 쪽이, 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 또는 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴)로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환이고, 또는
   R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있고, 또는 할로겐; -O-저급 알킬; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴); 저급 알킬; 및 저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.
4. 제1항에 있어서,
   R¹이 수소, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고,
   R²가 화학식 (II)의 기이고,
   R³이 저급 알킬렌-(할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬); 저급 알킬렌-산소 함유 포화 헤테로환; 할로겐 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬; 산소 함유 포화 헤테로환; 또는 저급 알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 -CO-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 포화 헤테로환이고,
   R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소이고,
   R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.
5. 제4항에 있어서,
   R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 단환식 질소 함유 헤테로환이, 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐인, 화합물 또는 그의 염.
6. 제5항에 있어서,
   R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐이,
   -OH; 할로게노 저급 알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; G₁군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴; G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; -O-(G₂군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환); 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-O-저급 알킬
   로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.
7. 제6항에 있어서,
   R^a와 R^b가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜 또는 피페라지닐이,
   할로겐 또는 시클로알킬로 1개 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 -O-저급 알킬; 저급 알킬렌-O-시클로알킬; -O-시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1개 이상 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌-O-저급 알킬
   로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것인, 화합물 또는 그의 염.
8. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   R¹이 저급 알킬이고,
   R³이 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-(할로겐으로 2개 치환된 시클로알킬), 시클로알킬, 할로겐으로 2개 치환된 시클로알킬, 산소 함유 포화 헤테로환, 또는 저급 알킬로 치환된 단환식 질소 함유 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.
9. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   R¹이 저급 알킬이고,
   R³이 시클로알킬 또는 산소 함유 포화 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.
10. 제1항에 있어서,
    7-메틸-8-[(4-프로폭시피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-[(4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-{[4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-{[4-(2,2-디플루오로-3-메톡시프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    1-시클로부틸-8-{[(3S)-4-(4-메톡시부틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-[(4-에톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-{[4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-{[4-(4-에톡시부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-{[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-{[4-(시클로부틸옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-[(4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-[(4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    1-시클로부틸-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-8-{[4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-[(4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-1-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    8-({4-[(시클로프로필옥시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-7-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    1-시클로펜틸-8-{[(3S)-4-(3-메톡시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온,
    또는 이들의 염인, 화합물 또는 그의 염.
11. 제1항의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
12. 제11항에 있어서,
    축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물인, 의약 조성물.
13. 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
14. 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
15. 제1항에 있어서,
    축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료를 위한 것인, 화합물 또는 그의 염.
16. 제1항의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료 방법.